TWI607739B

TWI607739B - Ｓｐｅｃｔ多巴胺顯像定量分析技術與在腦多巴胺評估的用途

Info

Publication number: TWI607739B
Application number: TW105116606A
Authority: TW
Inventors: 許百靈
Original assignee: 許百靈
Priority date: 2016-05-27
Filing date: 2016-05-27
Publication date: 2017-12-11
Also published as: TW201637616A

Description

SPECT多巴胺顯像定量分析技術與在腦多巴胺評估的用途

本發明是關於一種腦圖像的定量分析技術，特別是關於一種單光子發射型電腦斷層顯像(single photon emission computed tomography，SPECT)或單光子發射型電腦斷層顯像/X線電腦斷層成像(SPECT/CT)的腦影像處理技術，可對於核醫學單光子多巴胺顯像藥物在腦內的絕對攝取程度進行量測，並進行定量指標的計算，包括：紋狀體(striatum)的特異攝取比值、尾(caudate)殼(putamen)比值與左右腦的對稱值，以及此技術方法在腦多巴胺活度評估方面的用途。

巴金森氏症(Parkinson’s disease，PD)或巴金森症候群(Parkinsonism，PM)為中樞神經內多巴胺(dopamine)神經傳導物質分泌不足或傳導運行不正常所引起的一種中樞神經型疾病，可造成不自主抖動、行動緩慢與僵硬等運動障礙問題，根據衛福部的統計，台灣的PD/PM的盛行率，大約每10萬人中有130到140人。台灣200萬老年人中，至少有3萬名以上的病人。因此屬於盛行率高的腦神經退化或損傷疾病。但臨床上不易區分PD/PM與其他原發性顫抖所導致的運動障礙，需要通過核醫學分子影像學的協助才能對兩者進行有效鑒別。近年來以^99mTc標記的多巴胺SPECT顯像藥物已經被實際應用，但現今的多巴胺SPECT顯像仍然存在諸多缺點，包括：顯像藥物注射劑量較低導致圖像雜訊高與其他物理因素對於圖像的干擾，使得多巴胺SPECT顯像的準確性變異大，經常無法有效對腦部紋狀體(striatum)內的多巴胺活度進行準確測量，因而降低多巴胺SPECT顯像的實際應用價值，並對於推廣應用發展產生嚴重的阻礙。

鑒於此，有需要發展一種多巴胺SPECT及SPECT/CT顯像的圖像定量分析技術方法，以實現多巴胺絕對攝取量測量與特異攝取比值(specific binding ratio)、尾(caudate)殼(putamen)比值(caudate-to-putamen ratio)與左右腦對稱性值(SBR symmetry,SBR-sym)等定量指標的測定方法，並能將定量指標實際用於腦多巴胺活度的評估。

本發明的目的是提供一種SPECT或SPECT/CT腦的多巴胺絕對攝取量與SBR、CPR和SBR-sym計算的定量分析方法，以克服傳統SPECT和SPECT/CT技術只能定性而無法定量分析的缺陷，並將這一新技術應用于腦多巴胺活度的評估。

本發明所採用的技術手段為一種SPECT或SPECT/CT腦的絕對定量圖像，能夠對腦內的多巴胺絕對攝取量進行準確測量與SBR、CPR和SBR-sym定量指標的計算，新技術方法共包含：(1)^99mTc核素物理衰變校正步驟，針對配備低能高解析度(low-energy high-resolution)或扇型(fan-beam)准直器的SPECT或SPECT/CT設備，根據SPECT探頭的轉動時間與核素的半衰期校正圖像的物理衰減(isotope decay)；(2)掃描中患者移動校正步驟：包括採用迭代性前投射(forward-projection)與最大關聯性進行各角度間患者移動向量的估算以校正掃描間患者移動；(3)散射校正步驟，利用散射能窗，對圖像中的散射(scatter)分量進行計算，並減去散射分量圖像而得到散射校正圖像；(4)組織衰減圖像產生步驟，通過腦部的多巴胺攝取SPECT圖像產生腦部位的組織衰減圖像；(5)組織衰減校正步驟，通過組織衰減圖像建立組織衰減矩陣，以迭代法重建去除SPECT圖像因腦部組織衰減所造成對多巴胺顯像藥物攝取量的低估；(6)圖像空間解析度恢復步驟，通過移動點源距離准直器表面的變化，於投射圖像中測量和距離相關的點擴散函數(point spread function，PSF)，並建立點擴散函數矩陣，並將點擴散函數矩陣用於迭代圖像重建而重新恢復空間解析度； (7)雜訊去除步驟，通過分析(analytic)或小波(wavelet)濾波器用於迭代圖像重建中，以去除圖像中的雜訊；(8)紋狀體絕對攝取濃度恢復步驟，通過腦部假體實驗，經過圖像分析分別取得紋狀體內(尾、殼)的部分容積效應(partial volume effect)係數與背景比值的關係，進而計算尾殼的絕對活度濃度的恢復係數矩陣；(9)定量指標計算步驟，經過圖像對位元、轉動、調形與調曲率將絕對定量的SPECT圖像進行歸一化(normalization)，通過標準化的磁共振腦部圖像與標準化的尾、殼與枕腦”感性趣區”3D範本，量測各區的攝取值，通過恢復係數矩陣恢復尾殼的絕對攝取濃度，並進行定量指標的計算，包括：特異攝取比值、尾殼比值與左右對稱性值；(10)評估步驟，通過定量指標量測腦部多巴胺的活度高低。

經本發明所採用的技術手段，解決了利用SPECT和SPECT/CT進行多巴胺圖像絕對定量與準確測量定量指標的難題，並能夠使該技術用於腦部多巴胺活度高低的評估。

例證一

圖7A顯示一臨床運動障礙症狀表現較不明顯患者，通過本技術方法所獲得歸一化後的絕對定量SPECT圖像(左邊)、歸一化絕對定量SPECT圖像與標準化3D磁共振圖像和感興趣區範本的融合圖像(中間)，量測尾、殼與枕腦的絕對攝取而算出左右SBR、左右CPR與SBR-sym值(右表)。

例證二

圖7B顯示一臨床運動障礙症狀表現較明顯患者，同樣通過本技術方法所獲得歸一化後的絕對定量SPECT圖像(左邊)、歸一化絕對定量SPECT圖像與標準化3D磁共振圖像和感興趣區範本的融合圖像，同樣量測尾、殼與枕腦的絕對攝取而算出左右SBR、左右CPR與SBR-sym值(右表)，將兩比對後可得知臨床症狀表現較明顯患者的SBR定量指標較低、CPR定量指標較低與SBR-sym定量指標較低，因此本發明的技術方法可評估腦部多巴胺活度高低。

1.圖1顯示依據本發明實施以自動校正掃描中患者移動的流程圖。

2.圖2顯示依據本發明實施以產生組織衰減圖像的流程圖。

3.圖3顯示依據本發明實施以產生組織衰減矩陣的流程圖。

4.圖4A顯示本發明實施中，無校正時的圖像。

5.圖4B顯示本發明實施中，經雜訊去除的圖像。

6.圖4C顯示本發明實施中，經雜訊去除、掃描中患者移動校正的圖像。

7.圖4D顯示本發明實施中，經雜訊去除、掃描中患者移動校正、組織衰減校正的圖像。

8.圖4E顯示本發明實施中，經雜訊去除、掃描中患者移動校正、組織衰減校正、散射校正的圖像。

9.圖4F顯示本發明實施中，經雜訊去除、掃描中患者移動校正、組織衰減校正、散射校正、空間解析度校正、核素物理衰變校正的圖像。

10.圖5顯示依據本發明實施獲得恢復尾殼的絕對攝取值曲線。

11.圖6顯示依據本發明實施SPECT圖像的歸一化步驟。

12.圖7顯示依據本發明實施得到兩位不同臨床症狀表現者，通過本技術方法所獲得歸一化後的絕對定量SPECT圖像(左邊)、歸一化絕對定量SPECT圖像與標準化3D磁共振圖像和感興趣區範本的融合圖像(中間)，通過量測尾、殼與枕腦的絕對攝取而算出左右SBR、左右CPR與SBR-sym值(右表)，顯示臨床症狀表現較明顯者的SBR定量指標較低、CPR定量指標較低與SBR-sym定量指標較低，因此本發明的技術方法可評估腦部多巴胺活度高低。

本發明提供一種SPECT與SPECT/CT腦多巴胺顯像的圖像定量分析技術，能夠獲得腦部對於多巴胺活度的攝取進行絕對定量，並進行定量指標的計算，包括SBR、CPR和SBR-sym。物理校正步驟為獲得定圖像定量的必要條件，也可獲得圖像品質的提升。

首先，核素物理衰變校正步驟，根據配備低能高解析度或扇型准直器的SPECT探頭所轉動的時間點與^99mTc核素的半衰期，校正圖像的物理衰變。當SPECT探頭環繞于患者時，于對應轉動角度的時間點進行計算，以指數衰變模組(exponential decay model)計算校正係數，從而重新調整原始投影圖像中的放射性計數。

掃描中患者移動校正步驟，校正掃描中的患者移動(Intra-scan patient motion)。掃描中的患者移動為患者在SPECT圖像採集間移動身體位置所造成的腦部錯位，因而影響後續影像重建的準確性。掃描中患者移動校正將患者的原始圖像進行重建獲得SPECT圖像，經過前投射(forward-projection)獲得前投射圖像，並在各角度將原始圖像平移並與前投射圖像進行比對，以最大關聯性取得移動校正向量，通過(重建-前投射-比對)的迭代過程，以校正掃描中的患者移動。圖1表示自動校正掃描中患者移動的流程圖。

散射校正步驟，利用主峰能窗(140±10% keV或126-154keV)的原始圖像與散射能窗(118±12% keV或110-125keV)的散射圖像，通過散射分量與主峰能窗的三角形近似關係估算原始圖像中的散射分量，並從原始圖像減去散射分量而進行散射校正。

組織衰減圖像產生步驟，將重建後的SPECT圖像從直角坐標轉換至球座標，通過射線追蹤(ray tracing)找出腦部的邊界，估算腦殼骨的位置，並將腦殼骨內的區域轉換為軟組織部位元，腦殼骨外的區域轉換為空氣部位，分別將代表三個區域的140keV衰減係數(腦殼骨：0.25cm^-1、腦軟組織：0.154cm^-1，空氣：0.0cm^-1)填入，並將圖像轉回直角坐標而獲得組織衰減圖像，圖2顯示產生組織衰減圖的流程圖。

組織衰減校正步驟，通過組織衰減圖像對應探頭轉動的位置，以指數模型(exponential model)與線積分(linear integration)計算每個圖元單元對應探頭的衰減值而創建一個組織衰減矩陣，並在迭代重建中使用組織衰減矩陣校正組織衰減，其中組織衰減矩陣以4個參數(x、y、z、θ)記錄每條對應線的光子衰減的幅度，圖3顯示產生組織衰減矩陣的流程圖。如上述，組織衰減校正前需完成掃描間中患者移動，以提高組織衰減校正的準確性。

圖像空間解析度恢復步驟，利用移動點源在原始投影資料中的半高寬(full width of half max)變化，獲得與准直器距離相關的點擴散函數(point spread function,PSF)而建立點擴散函數矩陣，並將點擴散函數矩陣用於迭代重建而重新恢復圖像的空間解析度。對於配置不同型號的SPECT和SPECT/CT，可分別測量出一組PSF矩陣。PSF可借助分析函數(analytic functions)而建模。PSF矩陣隨後可被用於迭代重建中的前投射步驟，通過迭代恢復圖像的空間解析度。

雜訊去除步驟，將分析(analytic)或小波(wavelet)濾波器予植入迭代集成重建，以去除圖像中的雜訊。圖像的雜訊利用等效分析濾波器(equivalent analytic filter)在迭代重建中比對濾波後的原始圖像和前投射圖像的步驟中而予以過濾雜訊。作為替代性方案，原始圖像與前投射圖像的雜訊亦可在迭代重建過程中使用小波濾波器，同樣在迭代重建中在比對濾波後的原始圖像和前投射圖像的步驟中而予以過濾雜訊，其中小波濾波器以固定模式(stationary mode)對圖像進行基底展開，在不同階層(order)的展開係數長條圖中再以固定窗寬排除高頻的展開係數，並使用分析函數對展開係數進行過濾，之後再進行圖像重組。圖4A至圖4F分別表示患者未經物理校正的圖像(圖4A)；經雜訊去除的圖像(圖4B)，顯示有效去除圖像雜訊；經雜訊去除、掃描中患者移動去除的圖像(圖4C)，顯示有效去除因掃描中患者移動所導致的圖像扭曲；經雜訊去除、掃描中患者移動去除、組織衰減校正圖像、(圖4D)，顯示圖像較均勻且背景較低；經雜訊去除、掃描中患者移動去除、組織衰減校正圖像、散射校正圖像(圖4E)，顯示進一步提升圖像的對比度；經雜訊去除、掃描中患者移動去除、組織衰減校正圖像、組織衰減校正圖像、散射校正圖像、空間解析度恢復及核素物理衰變去除的完整物理校正的圖像(圖4F)，顯示圖像對比度與解析度獲得提高，整體圖像品質獲得明顯的改善，更重要的是圖像叢非定量格式轉換為定量格式(圖元值單位：Bq/ml)。

紋狀體絕對攝取值恢復步驟，通過標準的腦部假體，假體模擬人腦包含尾、殼、枕腦與腦骨殼等部位，在尾、殼與枕腦分別填入符合實際情況的多組不同^99mTc核素濃度，經過 SPECT與CT顯像採集，SPECT以前述步驟進行定量重建，以產生定量格式的圖像(圖元值單位：Bq/ml)。將SPECT與CT準確融合，以CT勾畫出尾、殼與枕腦的感性趣區3D區域，分析圖像中尾、殼攝取值和真實核素濃度的低估程度，計算SPECT圖像中尾、殼攝取值與枕腦攝取值的標的比值(target-to-background ratio)，將低估程度與標的比值兩參數進行解析型函數(analytical function)的曲線回歸，獲得以標的比值為函數的恢復係數曲線，以校正因部份容積效應導致尾、殼絕對攝取值的低估，從而恢復尾、殼的絕對攝取值，圖5顯示恢復尾殼絕對攝取值的曲線。

定量指標計算步驟，採用一標準化且匹配的磁共振與組織衰減圖像，一組與磁共振圖像匹配的標準化尾、殼和枕腦模版，將患者的組織衰減圖像與標準化組織衰減圖像以12個參數模組，分別為：對位(x、y、z)、轉動(φ、θ、σ)、調形(a、b、c)與調曲率(i、j、k)進行最小化平方差計算而建立歸一化矩陣，並將歸一化矩陣用套用於SPECT圖像而產生與磁共振匹配的歸一化SPECT圖像，通過標準化尾、殼和枕腦模版套用於歸一化SPECT圖像，從而測量尾、殼和枕腦的攝取值，圖6顯示SPECT圖像歸一化的步驟。

多巴胺活度評估步驟，通過從腦部假體實驗獲得的恢復係數曲線，恢復尾、殼的絕對攝取值，並以[(尾-枕腦)/枕腦]公式計算SBR定量指標、[尾/殼]公式計算CPR定量指標、與[1-|左SBR-右SBR|/平均(左SBR+右SBR)]計算SBR-sym指標，通過SBR、CPR與SBR-sym評估腦的多巴胺活度。

SBR‧‧‧特異攝取比值(specific binding ratio)

CPR‧‧‧尾殼比值(caudate-to-putamen ratio)

SBR-sym‧‧‧左右腦對稱性值(SBR symmetry)

Claims

一種腦部多巴胺圖像絕對定量方法，基於配備低能高解析度或扇形准直器的SPECT或SPECT/CT相機，該腦部多巴胺圖像絕對定量方法包含產生一絕對定量的SPECT圖像可使用於測量腦部多巴胺顯像藥物的絕對攝取量與定量指標計算，該定量指標計算包括：腦部紋狀體的特異攝取比值、尾(caudate)殼(putamen)比值與左右腦的對稱性，該定量指標計算除了需使用該絕對定量的SPECT圖像(像素值單位：Bq/ml)，還需經由一紋狀(striatum)腦部假體實驗與多組標準化圖像，本發明方法包含以下步驟：腦部圖像核素物理衰變校正步驟，基於該SPECT或SPECT/CT相機的探頭轉動時間與一核素物理半衰期，以計算核素物理衰變校正係數，並將該物理衰變校正係數使用於校正從該SPECT或SPECT/CT相機所採集原始圖像；掃描中患者腦部移動校正步驟，通過迭代比對過程得到患者腦部移動的向量，並將該向量使用於校正該原始圖像中因掃描中患者移動所導致的問題；腦部圖像散射校正步驟，利用散射能窗取得一散射圖像，並使用該散射圖像對該原始圖像中的散射分量進行計算，並從該原始圖像中減去散射分量而得到經過散射校正的原始圖像；腦部圖像組織衰減圖像產生步驟，經由該原始圖像重建後得到一SPECT重建圖像，並利用影像的座標轉換、射線追蹤腦部邊界、腦部區域轉換與組織衰減係數指定的處理流程，從而獲得一腦部組織衰減圖像；腦部圖像組織衰減校正步驟，通過該腦組織衰減圖像建立組織一衰減矩陣，並將該組織衰減矩陣應用於一迭代重建中，以去除該SPECT圖像因腦部組織衰減所造成對多巴胺顯像藥物攝取量的低估問題；腦部圖像空間解析度恢復步驟，通過一移動點源，於投射圖像中測量和距離相關的點擴散函數，並建立點擴散函數矩陣，並將點擴散函數矩陣用於該迭代圖像重建中，以恢復該SPECT圖像中因準直器而喪失的空間解析度；腦部圖像雜訊去除步驟，通過一分析或一小波濾波器應用於該迭代重建中，以去除SPECT圖像中的雜訊；腦部紋狀體絕對攝取值恢復步驟，先通過該紋狀腦部假體實驗取得紋狀體內(尾、殼)的部分容積效應係數與標的比值(target-to-background ratio)兩者間的關係，進而產生尾與殼的絕對攝取值恢復係數曲線，並將該絕對攝取值恢復係數曲線應用於恢復尾與殼的對於腦多巴胺藥物的絕對攝取值；腦部定量指標計算步驟，採用一經過標準化的核磁共振圖像與該組織衰減圖，通過最小化平方差計算一歸一化矩陣(normalization matrix)，並將該標準化矩陣應用於該SPECT圖像，從而獲得一歸一化的SPECT圖像，並通過一標準化的3D尾、殼和枕腦模版，同時與該標準化的核磁共振圖像與該標準化的SPECT圖像進行三者融合，從而測量尾、殼和枕腦對於腦多巴胺藥物的絕對攝取值；腦部多巴胺活度評估步驟，使用該尾、殼和枕腦對於腦多巴胺藥物的絕對攝取值計算定量指標，包括：特異攝取比值、尾殼比值與左右對稱性，並通過該定量指標評估腦多巴胺活度。
如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該掃描中患者腦部移動校正步驟，需先將患者的該原始圖像進行重建獲得一腦部SPECT圖像，再經過前投射獲得前投射圖像，並在各角度將該原始圖像進行平移並與該前投射圖像進行比對，取得兩圖像中畫素重疊的的關聯性，並以最大化的關聯性時的平移量作為一移動校正向量，用於校正該原始圖像的患者移動。
如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該腦部圖像組織衰減圖產生步驟，需將重建後的SPECT圖像從直角坐標轉換至球座標，通過射線追蹤找出腦部的邊界，並將腦殼骨內的區域轉換為軟組織部位，腦殼骨外的區域轉換為空氣部位，再分別指定代表該軟組織部位、該腦殼骨與該空氣部位的140keV衰減係數而獲得一衰減係數指定圖像，並將該衰減係數指定圖像轉回直角坐標，從而獲得一腦部組織衰減圖像。
如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該腦部圖像組織衰減校正步驟，需借助申請專利範圍第3項中的該腦部組織衰減圖像，再通過腦部SPECT圖像的畫素單元對應探頭的位置，計算該每個圖像單元經過140keV衰減係數的線積分而獲得衰減值，再以指數模型計算每個圖像單元對應探頭的該衰減值而創建一個衰減矩陣，並在迭代重建中使用該衰減矩陣校正組織衰減。
如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該腦部圖像空間解析度恢復步驟，利用移動點源在投影圖像中的半高寬變化，獲得與准直器距離相關的點擴散函數而建立點一擴散函數矩陣，並將該點擴散函數矩陣用於迭代重建而重新恢復圖像的空間解析度，該點擴散函數借助一分析函數而建模，該點擴散函數矩陣被用於迭代重建中的前投射步驟，以迭代重建恢復腦部圖像的空間解析度。
如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該腦部圖像雜訊去除步驟，將分析或小波濾波器予植入迭代重建，該分析或小波濾波器在迭代重建中以比對濾波後的原始圖像和前投射圖像而予以過濾圖像中的雜訊，該分析或小波濾波器以固定模式對圖像進行基底展開，在不同階層的展開係數的長條圖中，以固定窗寬排除高頻的展開係數，並使用一分析函數對展開係數進行過濾，之後再進行圖像重組，同樣比對原始圖像和前投射圖像而予以過濾腦部圖像中的雜訊。
如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該腦部紋狀體絕對攝取值恢復步驟，需先通過一紋狀腦部假體實驗將尾、殼的絕對攝取值低估程度與標的比值兩參數進行一解析型函數的曲線回歸，以獲得以標的比值為函數的絕對攝取值恢復係數曲線，並將該恢復係數曲線應用於校正因部份容積效應導致尾、殼絕對攝取值的低估，從而恢復紋狀體(尾、殼)的絕對攝取值。
如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該腦部紋狀體絕對攝取值恢復步驟，還需先通過使用一標準的腦部假體模擬人腦包含尾、殼、枕腦與腦骨殼等部位，在尾、殼與枕腦分別填入符合人腦部實際情況的多組不同濃度的^99mTc核素，經由一SPECT或SPECT/CT設備進行圖像採集，再通過申請專利範圍1中的該腦部圖像核素物理衰變校正步驟、該腦部圖像散射校正步驟、該腦部圖像組織衰減圖像產生步驟、該腦部圖像空間解析度恢復步驟與該腦部圖像雜訊去除步驟進行腦部SPECT圖像的定量重建，以獲得一定量格式的腦部SPECT圖像(像素值單位：Bq/ml)。
如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該腦部定量指標計算步驟，需採用一組標準化且匹配的腦部磁共振與腦部組織衰減圖，一組與該標準化腦部磁共振圖像匹配的標準化3D尾、殼和枕腦模版，再將患者的腦部組織衰減圖與該標準化腦部組織衰減圖分別以對位、轉動、調形與調曲率等方式進行圖像調整，同時計算兩圖像的最小化平方差而建立一歸一化矩陣，並將該歸一化矩陣套用回患者的腦部SPECT圖像而產生與該標準化腦部磁共振圖像匹配的一歸一化腦部SPECT圖像，再通過該標準化尾、殼和枕腦模版套用於該歸一化該腦部SPECT圖像，從而測量尾、殼和枕腦的絕對攝取值(單位：Bq/ml)。
如申請專利範圍第1~9項中任一項，該腦部多巴胺圖像的絕對定量方法可適用於任何使用^99mTc標記多巴胺顯像藥物的SPECT或SPECT/CT顯像。