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TWI699206B - Ｎ-(５-氰基-４-((２-甲氧乙基)胺基)吡啶-２-基)-７-甲醯基-６-((４-甲基-２-側氧基哌-１-基)甲基)-３,４-二氫-１,８-萘啶-１(２ｈ)-甲醯胺之顆粒 - Google Patents

Ｎ-(５-氰基-４-((２-甲氧乙基)胺基)吡啶-２-基)-７-甲醯基-６-((４-甲基-２-側氧基哌-１-基)甲基)-３,４-二氫-１,８-萘啶-１(２ｈ)-甲醯胺之顆粒 Download PDF

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TWI699206B
TWI699206B TW105109283A TW105109283A TWI699206B TW I699206 B TWI699206 B TW I699206B TW 105109283 A TW105109283 A TW 105109283A TW 105109283 A TW105109283 A TW 105109283A TW I699206 B TWI699206 B TW I699206B
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Abstract

本發明係關於N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌

Description

N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之顆粒
本發明係關於N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0001-21
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之顆粒；製備該等顆粒之方法；及該等顆粒在醫藥組合物中之用途。
N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0001-22
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺為專利申請案PCT/IB2014/065585中所描述之選擇性且強效之FGFR4抑制劑。其潛在地適用於治療由FGFR4介導之疾病，諸如癌症，詳言之諸如肝癌。
PCT/IB2014/065585描述一種製備呈游離形式及呈醫藥學上可接受之鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0001-23
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺的方法。
在藥物開發期間，持續需要產生旨在改良原料藥之特性及/或特 徵之新方法。舉例而言，原料藥應呈易於處置且易於製成藥品之形式。原料藥之該等理想特性應該藉由具有可擴展性可重複性的方法實現。
本發明提供呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0002-24
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之顆粒；及一種製備該等顆粒之方法。該等顆粒可用於製造醫藥組合物且用於供治療、預防或改善癌症用之方法。本文中所描述之方法允許製備N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0002-25
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之顆粒，該等顆粒就可加工性之簡易性而言具有有益的特性。如本文中所提供之實施方式、實驗部分及圖式中更詳細展示，與藉由PCT/IB2014/065585中所描述之方法獲得之彼等顆粒相比，該等顆粒具有改良之流動特性。
本文中描述本發明之各種實施例。
本文提供一種用於製備呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0002-26
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之顆粒的方法。該方法包含以下步驟：a.將N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0002-27
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺溶解於丙酸中；b.添加檸檬酸至步驟a)中所獲得之溶液中，以獲得包含呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0002-28
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之懸浮液；及 c.自步驟b中所獲得之懸浮液分離呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0003-29
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之顆粒。
在一實施例中，本發明提供呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0003-30
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之顆粒，其可藉由本文中所描述之方法獲得。
本文亦提供呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0003-31
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之顆粒，其具有中值粒度(x50)係在200與300微米之間。
在另一實施例中，本發明提供呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0003-32
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之顆粒，其粒度分佈x10係在5與10微米之間。
在另一實施例中，本發明提供呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0003-33
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之顆粒，其粒度分佈x90在400與500微米之間。
在另一實施例中，本發明提供呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0003-34
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之初始顆粒，其粒度分佈x50係在10與20微米之間。
在另一實施例中，本發明提供呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0003-35
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之初始顆粒，其粒度分佈x10係在 1與5微米之間。
在另一實施例中，本發明提供呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0004-36
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之初始顆粒，其粒度分佈x90係在50與70微米之間。
在另一實施例中，本發明提供呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0004-37
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之結晶初始顆粒，其具有柱狀晶體形狀。
在另一實施例中，本發明提供一種包含呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0004-39
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之初始顆粒的凝聚物，該凝聚物之中值尺寸(x50)在300與400微米之間。
在另一實施例中，本發明係關於如本文中所描述呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0004-40
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之顆粒的用途，其用於製造包含呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0004-41
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺及視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
在另一實施例中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含如本文中所描述呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0004-42
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之顆粒及視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之載劑。
在另一實施例中，本文中所描述之醫藥組合物用作藥劑。在一 特定實施例中，其用於治療癌症。更特定言之，其用於治療選自以下各者之適應症：肝癌、乳癌、神經膠母細胞瘤、前列腺癌、橫紋肌肉瘤、胃癌、卵巢癌、肺癌、結腸癌。甚至更特定言之，其用於治療肝癌。
在一實施例中，本發明係關於一種治療癌症之方法，其包含向個體投與治療有效量之如本文中所描述之醫藥組合物。
在一實施例中，本發明係關於如本文中所描述之醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療癌症之藥劑。更特定言之，其用於治療選自以下各者之適應症：肝癌、乳癌、神經膠母細胞瘤、前列腺癌、橫紋肌肉瘤、胃癌、卵巢癌、肺癌、結腸癌。甚至更特定言之，其用於治療肝癌。
圖1為使用本發明方法獲得之顆粒之掃描電子顯微鏡(SEM)影像(標度20微米)。影像使用來自Zeiss之配備有Supra 40顯微鏡之SEM設備拍攝。其展示具有柱狀晶體形狀之初始顆粒。
圖2為使用PCT/IB2014/065585中所描述之方法獲得之顆粒的掃描電子顯微照片(SEM)(標度20微米)。影像使用來自Zeiss之配備有Supra 40顯微鏡之SEM設備拍攝。其展示針狀初始顆粒之簇群。
圖3為使用本發明方法獲得之顆粒之掃描電子顯微照片(SEM)(標度100微米)。影像使用來自Zeiss之配備有Supra 40顯微鏡之SEM設備拍攝。該圖展示初始顆粒之凝聚物。在凝聚物中，可見具有柱狀晶體形狀之初始顆粒。
圖4為使用本發明方法獲得之顆粒之掃描電子顯微照片(SEM)(標度500微米)。影像使用來自Zeiss之配備有Supra 40顯微鏡之SEM設備拍攝。該圖展示初始顆粒之凝聚物。
圖5展示使用本發明方法獲得之顆粒的XRPD及使用 PCT/IB2014/065585中所描述之方法獲得之顆粒的XRPD之重疊圖。重疊圖展示本發明之顆粒及使用PCT/IB2014/065585中所描述之方法獲得之顆粒兩者的相同標誌。
圖6展示使用本發明方法獲得之顆粒之粒度分佈。該圖展示隨粒度而變之分佈密度及累積分佈曲線。其展示顆粒含有粒度在0.5至150微米範圍內之初始顆粒與粒度在150至875微米範圍內之凝聚物的混合物。
圖7展示使用PCT/IB2014/065585中所描述之方法獲得之顆粒的粒度分佈。該圖展示隨粒度而變之分佈密度及累積分佈曲線。其展示顆粒之粒度在約0.5至30微米範圍內。
圖8為藉由本發明方法步驟a)及b)、亦即分離步驟之前獲得之顆粒的SEM(200微米)。影像用配備有相機DP25(序號SN8K08782)之Olympus BX51顯微鏡(序號SN8G30637)拍攝。用於成像之軟體為StreamStart。影像展示具有柱狀晶體慣態之結晶顆粒。
圖9展示如實例1及1a中所描述之本發明顆粒及使用PCT/IB2014/065585中所描述之方法獲得之顆粒(參考實例1)的基本流動能。該圖展示與藉由PCT/IB2014/065585中所描述之方法獲得之顆粒(參考實例1)相比，本發明顆粒需要更少的能量來流動，表明流動性改良。
圖10展示隨如實例1及1a中所描述之本發明顆粒及使用PCT/IB2014/065585中所描述之方法獲得之顆粒(參考實例1)的所施加正應力而變之可壓縮性百分比。該圖展示本發明顆粒具有更高的可壓縮性百分比，表明最終藥品中之較高的載藥量可藉由使用本發明顆粒來實現。
圖11展示剪應力隨如實例1及1a中所描述之本發明顆粒及使用PCT/IB2014/065585中所描述之方法獲得之顆粒(參考實例1)的施加正 應力而變之圖。此使得能夠計算壁摩擦角。該圖展示與使用PCT/IB2014/065585中所描述之方法獲得之顆粒(參考實例1)相比，本發明顆粒具有更低的壁摩擦角，表明本發明顆粒展現針對金屬表面不太發黏之行為及因此改良之可加工性。
定義
當定義溶液中化合物之濃度時，術語「%」係指w/w%，亦即化合物重量比溶液(亦即化合物+溶劑)重量。
除非另外定義，否則如本文中所使用之呈複數之術語「顆粒」係指大量的顆粒。除非另外定義，否則如本文中所使用之呈複數之術語「晶體」係指大量的晶體。
術語「顆粒」意欲涵蓋初始顆粒及凝聚物。
如本文中所使用，術語「初始顆粒」係指單個的實體。本發明之初始顆粒可見於例如圖1及8中。
如本文中所使用，術語「凝聚物」係指初始顆粒之簇集。如本文中所使用，關於初始顆粒之間的鍵之性質，術語「凝聚物」不意欲為限制性的，且可例如與術語「聚集體」互換使用。
如藉由雷射光繞射所量測，粒度係藉由以體積計之累積篩下物粒度分佈確定。舉例而言，中值粒度值(x50或d50)指示在樣品中存在50重量%顆粒所小於之尺寸。舉例而言，10微米之x50值指示50重量%顆粒之尺寸小於10微米。
類似地，x10或d10之粒度指示在樣品中存在10重量%顆粒所小於之尺寸。
類似地，x90或d90之粒度指示在樣品中存在90重量%顆粒所小於之尺寸。
應理解，本文中所給定之粒度視所使用之設備及方法而經歷變 化。技術人員將理解，此等值不為絕對值且可改變約+/- 10%。
在本說明書中，粒度係藉由雷射光繞射量測。用於雷射光繞射之設備為Sympatec Helos設備。所使用設備之細節及量測在實例3及4中給出。
如本文中所使用，縮寫「微米」對應於微米。
如本文中所使用，術語「柱狀」當提及本發明顆粒之晶體形狀時描述如例如圖1中所展示之晶體形狀。「柱狀」晶體形狀為琢面化三維生長晶體。柱狀晶體形狀亦可定義為板條。其可與晶體生長為單向之針晶體形狀(或針狀晶體)區別。
如本文中所使用，術語「醫藥學上可接受之載劑」包括任何及所有溶劑、分散介質、包衣、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如，抗細菌劑、抗真菌劑)、等張劑、吸收延緩劑、鹽、防腐劑、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料及其類似物及其組合，如熟習此項技術者所已知(參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版Mack Printing Company,1990，第1289-1329頁)。除非任何習知載劑與活性成分不相容，否則涵蓋其在治療或醫藥組合物中之用途。
術語本發明之化合物的「治療有效量」係指將誘發個體之生物學或醫學反應(例如酶或蛋白質活性之降低或抑制)或改善症狀、緩解病狀、減緩或延緩疾病進展或預防疾病等的本發明之化合物的量。在一個非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指當向個體投與時有效實現以下各者的本發明之化合物的量：(1)至少部分緩解、抑制、預防及/或改善病狀或病症或疾病，該病狀或病症或疾病(i)由FGFR4介導或(ii)與FGFR4活性相關或(iii)特徵為FGFR4之活性(正常或異常)；或(2)降低或抑制FGFR4之活性；或(3)減少或抑制FGFR4之表現。在另一非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指當向細胞或 組織或非細胞生物材料或介質投與時有效地至少部分降低或抑制FGFR4之活性的本發明之化合物的量。
如本文中所使用，術語「個體」係指動物。動物通常為哺乳動物。個體亦指例如靈長類動物(例如，人類，男性或女性)、奶牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥類及其類似物。在某些實施例中，個體為靈長類動物。在其他實施例中，個體為人類。
如本文中所使用，術語「抑制(inhibit/inhibition/inhibiting)」係指減少或抑制既定病狀、症狀或病症或疾病，或顯著降低生物活動或過程之基線活性。
如本文中所使用，術語「治療(treat/treating/treatment)」任何疾病或病症在一個實施例中係指改善疾病或病症(亦即，減緩或停滯或減少疾病或其至少一個臨床症狀之發展)。在另一實施例中，「治療」係指緩解或改善至少一個生理參數，包括患者可能無法辯別之生理參數。在又一實施例中，「治療」係指在身體上(例如，可辯別症狀之穩定化)、生理上(例如身體參數之穩定化)或在兩方面調節疾病或病症。在又一實施例中，「治療」係指預防或延緩疾病或病症之起始或發展或進展。
如本文中所使用，若個體將在生物學、醫學或生活品質上受益於治療，則該個體「需要」該治療。
如本文中所使用，除非本文中另外指示或與上下文明顯矛盾，否則本發明之上下文中(尤其在申請專利範圍之上下文中)所用的術語「一(a/an)」、「該(the)」及類似術語應解釋為涵蓋單數及複數兩者。
本發明係關於一種用於製備呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0009-43
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之顆粒的方法。呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2- 側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0010-44
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺具有以下結構：
Figure 105109283-A0202-12-0010-2
該方法包含步驟a)將呈游離形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0010-45
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺溶解於丙酸中。呈游離形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0010-46
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺可藉由例如實例1(步驟1至14)中所描述之方法獲得。丙酸中呈游離形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0010-47
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺的濃度可在5-15%(以重量計)之間，較佳為5-15%。在一個實施例中，丙酸中呈游離形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0010-48
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺的濃度為約5-10重量%。在一個實施例中，丙酸中呈游離形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0010-49
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺的濃度為約10-15重量%。在一個實施例中，其為約12重量%。在一個實施例中，其為約13重量%。用於本發明方法之丙酸較 佳為純淨的。「純淨」意謂丙酸為至少99%純。較佳地，丙酸為至少99.5%純。通常，用於將呈游離形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0011-50
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺溶解於丙酸中之溫度在50℃與80℃之間，較佳為約70℃。完全溶解所需之時間視所使用之溫度而定。通常，在約70℃下，所需時間在10-30分鐘之間，較佳為約20分鐘。完全溶解可由技術人員例如藉由視覺檢查容易地確定。
在本發明方法之步驟b)中，添加檸檬酸至步驟a)中所獲得之溶液中。檸檬酸可以固體形式、以溶液形式或以懸浮液形式添加。當以溶液或懸浮液形式添加時，濃度可自1至50 w/w%變化。通常，其以溶液或懸浮液形式添加。用於檸檬酸溶液之溶劑通常為呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0011-51
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺難溶於其中之溶劑。該溶劑可例如選自庚烷、甲基第三丁基醚、正己烷、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、丙酮、乙腈、甲苯、水或其混合物。在一實施例中，用於檸檬酸溶液/懸浮液之溶劑為丙酮。在一實施例中，用於檸檬酸溶液/懸浮液之溶劑為乙酸乙酯。在一實施例中，檸檬酸以於丙酮中之溶液形式添加至步驟a)中所獲得之溶液中。在一實施例中，丙酮中檸檬酸之濃度在1-50%之間，較佳在20-30%之間，更佳為約23%。在另一實施例中，丙酮中檸檬酸之濃度在1-10%之間，較佳在1-5%之間，更佳為約2.5%。
在一實施例中，檸檬酸以於乙酸乙酯中之溶液形式添加至步驟a)中所獲得之溶液中。在一實施例中，乙酸乙酯中檸檬酸之濃度在1-10%之間，較佳為1-5%，更佳為約1.3%。
該方法期間添加之檸檬酸的量視呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0011-52
-1- 基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之所需化學計量而定。在一較佳實施例中，呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0012-53
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之所需化學計量為1：1(檸檬酸：N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0012-54
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺)。在另一實施例中，呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0012-55
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之所需化學計量為0.5：1(檸檬酸：N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0012-56
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺)。熟習此項技術者能夠確定獲得所需化學計量所需之檸檬酸的量。可一次性或以若干等分試樣添加所需之檸檬酸的量。在一實施例中，一次性添加檸檬酸。在另一實施例中，以若干等分試樣添加檸檬酸。各等分試樣可針對形式而變化或可相同。舉例而言，在一個等分試樣中，檸檬酸可以固體形式添加。在另一等分試樣中，檸檬酸可以溶液形式添加。在另一等分試樣中，檸檬酸可以懸浮液形式添加。檸檬酸之各等分試樣可具有相同濃度或具有不同濃度。當以溶液或懸浮液形式添加時用於檸檬酸之各等分試樣之溶劑可相同或不同。可歷經1秒至10小時之間的時間段添加等分試樣。添加檸檬酸時之溫度可自20-80℃變化。較佳地，添加檸檬酸時之溫度為約55℃。檸檬酸添加時，形成包含呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0012-57
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之懸浮液。
在一實施例中，存在另一步驟：用包含呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0012-58
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之晶種懸浮液接種步 驟b)中所獲得之懸浮液。晶種懸浮液包含藉由本發明方法獲得的呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0013-59
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之顆粒。較佳地，用於晶種懸浮液中的呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0013-60
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之顆粒的化學計量為1：1(檸檬酸：N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0013-61
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺)。對於晶種懸浮液，呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0013-62
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之顆粒懸浮於諸如丙酮之溶劑中。可在添加各檸檬酸等分試樣之間或所需總量之檸檬酸已添加至反應混合物之後，添加晶種懸浮液。晶種懸浮液通常包含約0.005-5%、較佳0.01-1%之藉由本發明方法獲得的呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0013-63
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之顆粒。在一實施例中，晶種懸浮液包含0.5%之藉由本發明方法獲得的呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0013-64
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之顆粒。晶種懸浮液之溫度通常為約20℃。
通常將本發明方法之步驟b)中所獲得之懸浮液攪拌一時間段，此使得呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0013-65
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺自溶液結晶。通常，可攪拌懸浮液1分鐘至20小時。若前述步驟在高於20℃之溫度下進行，則可使所得懸浮液之溫度下降至約20℃。圖8展示步驟b)後獲得的呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0013-66
-1-基)甲基)- 3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之初始顆粒的顯微鏡影像。在圖8中，呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0014-67
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之初始顆粒在反應介質中呈懸浮液形式。
本發明方法中之步驟c)包括自前一步驟b)中所獲得之懸浮液分離呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0014-68
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之顆粒。此通常藉由過濾、洗滌及乾燥來進行。因此，在另一實施例中，本發明方法中之步驟c)包括：步驟c1)過濾步驟b)中所獲得之懸浮液，得到呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0014-69
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之顆粒；步驟c2)洗滌過濾步驟c1)後所獲得之顆粒；及步驟c3)乾燥步驟c2)中所獲得之顆粒。
可使用標準技術及設備來進行過濾。舉例而言，可使用玻璃過濾器/燒結器來進行過濾。可在真空下例如500毫巴下進行過濾。可在室溫下進行過濾。可在氮氣氛圍下進行過濾。
可用一個溶劑系統或用若干個溶劑系統進行洗滌。舉例而言，在一個實施例中，所使用溶劑系統可為室溫下丙酸與丙酮之1：1混合物。在另一實施例中，所使用溶劑系統亦可為室溫下丙酸與乙酸乙酯之1：1混合物。在一個實施例中，所使用溶劑系統亦可為室溫下單獨的丙酮。在一個實施例中，第一洗滌步驟用室溫下丙酸與丙酮之1：1混合物進行，隨後第二洗滌步驟用室溫下單獨的丙酮進行。在一個實施例中，第一洗滌步驟用室溫下丙酸與乙酸乙酯之1：1混合物進行，隨後第二洗滌步驟用室溫下單獨的乙酸乙酯進行。
通常，使用標準技術進行乾燥。舉例而言，所得顆粒可在烘箱 中，視情況在真空下例如在約5毫巴下乾燥。可在氮氣氛圍下進行乾燥。通常，在約40℃下進行乾燥。
在一實施例中，本發明涵蓋可藉由本文中所描述之本發明方法獲得之顆粒。
本發明顆粒之粒度使用如實例3中所描述之雷射光繞射量測，且因此基於因此獲得之體積加權粒度分佈。如例如圖6中所展示，粒度分佈由累積(篩下物)分佈曲線(Q3(x)%)及密度分佈曲線(q31g(x))表示。
因此，在一實施例中，本發明係關於呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0015-70
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之顆粒，其粒度分佈與圖6中所展示的粒度分佈實質上相同。在一實施例中，本發明係關於呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0015-71
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之顆粒，其累積篩下物分佈曲線與圖6中所展示的累積篩下物分佈曲線實質上相同。在一實施例中，本發明係關於呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0015-72
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之顆粒，其密度分佈曲線與圖6中所展示的密度分佈曲線實質上相同。
在本發明中，包括x10、x50及x90值之粒度較佳藉由雷射光繞射量測。
如圖6中所展示之粒度分佈圖中可見，使用本發明方法獲得之顆粒的以體積計之累積篩下物粒度分佈具有以下特徵值：5與10微米之間的x10值；200與300微米之間的x50值；400與500微米之間的x90值。
因此，在一實施例中，本發明係關於呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0016-73
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之顆粒，其x10值在5與10微米之間。較佳地，呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0016-74
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之顆粒的x10值為約7微米。在一實施例中，x10值可在+/- 10%內變化。因此，在一實施例中，呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0016-75
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之顆粒的x10值在4.5與11微米之間。作為比較，藉由PCT/IB2014/065585中所描述之方法獲得的呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0016-76
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺(參考實例1)之粒度x10或d10為約1微米(參見實例4及圖7)。
在一實施例中，本發明係關於呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0016-77
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之顆粒，其x50值在200與300微米之間。較佳地，呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0016-78
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之顆粒的x50值為約265微米。在一實施例中，x50值可在+/- 10%內變化。因此，在一實施例中，呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0016-79
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之顆粒的x50值在180與330微米之間。作為比較，藉由PCT/IB2014/065585中所描述之方法獲得的呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0016-80
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶- 1(2H)-甲醯胺(參考實例1)之中值粒度(x50或d50)為約3微米(參見實例4及圖7)。
在一實施例中，本發明係關於呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0017-81
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之顆粒，其x90值在400與500微米之間。較佳地，呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0017-82
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之顆粒的x90值為約450微米。在一實施例中，x10值可在+/- 10%內變化。因此，在一實施例中，呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0017-83
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之顆粒的x90值在360與550微米之間。作為比較，藉由PCT/IB2014/065585中所描述之方法獲得的呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0017-84
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺(參考實例1)之粒度x90或d90為約7微米(參見實例4及圖7)。
另外，如圖6中所展示之圖中可見，藉由本發明方法獲得之顆粒可分為粒度在0.5至150微米範圍內之初始顆粒，及粒度在150至875微米範圍內之凝聚物。
因此，在一實施例中，本發明顆粒包含呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0017-85
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之初始顆粒與呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0017-86
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之初始顆粒的凝聚物之混合物。
初始顆粒可藉由熟習此項技術者已知之方法(諸如篩分)與凝聚物 分離。
在一實施例中，本發明因此係關於呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0018-87
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之初始顆粒，其可藉由本文中所描述之本發明方法獲得。
在一實施例中，本發明係關於呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0018-88
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之初始顆粒，其粒度範圍為0.5至150微米。
在一實施例中，本發明係關於呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0018-89
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之初始顆粒，其具有中值粒度x50係在10與20微米之間，較佳為約15微米(參見實例3及圖6)。在一實施例中，x50值可在+/- 10%內變化。因此，在一實施例中，呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0018-90
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之初始顆粒的中值粒度x50係在9與22微米之間。
在一實施例中，本發明係關於呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0018-91
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之初始顆粒，其x10粒度係在1與5微米之間，較佳為約3微米(參見實例3及圖6)。在一實施例中，x10值可在+/- 10%內變化。因此，在一實施例中，呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0018-92
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之顆粒的x10值為0.9至5.5微米。
在一實施例中，本發明係關於呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2- 甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0019-93
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之顆粒，其粒度x90係在50與70微米之間，較佳為約60微米(參見實例3及圖6)。在一實施例中，x90值可在+/- 10%內變化。因此，在一實施例中，呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0019-94
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之顆粒的粒度x90係在45與77微米之間。
本發明之初始顆粒與藉由PCT/IB2014/065585中所描述之方法獲得的初始顆粒之間的粒度差異亦可分別見於圖1及圖2中所展示之掃描電子顯微術影像中。
在一實施例中，本發明之初始顆粒具有柱狀晶體形狀。此可見於圖1及圖8中。
在一實施例中，本發明係關於一種呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0019-95
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之結晶初始顆粒，其具有柱狀晶體形狀。柱狀晶體形狀描繪於例如圖1中。本發明之初始顆粒之晶體形狀不同於使用PCT/IB2014/065585中所描述之方法獲得且展示於圖2中之顆粒的晶體形狀。
有趣地，如圖5中可見，使用本發明方法或PCT/IB2014/065585中所描述之方法獲得以生成呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0019-96
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺的多晶型形式一致。
在另一態樣中，本發明亦關於一種凝聚物，其包含如本文中所描述之呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0019-97
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺的初始顆粒。本發明之凝聚物可見於圖3及圖4中。
因此，在一實施例中，本發明係關於一種凝聚物，其包含呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0020-98
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之初始顆粒，該凝聚物可藉由本文中所描述之本發明方法獲得。
在另一實施例中，本發明係關於一種凝聚物，其包含呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0020-99
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之初始顆粒，該等初始顆粒之中值粒度(x50或d50)為10至20微米，較佳為約15微米。在一實施例中，初始顆粒之x50值可在+-/- 10%內變化。因此，在一實施例中，本發明係關於一種凝聚物，其包含呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0020-100
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之初始顆粒，該等初始顆粒之中值粒度x50在9與22微米之間。凝聚物本身之中值尺寸(x50或d50)在300與400微米之間，較佳為約340微米。在一實施例中，凝聚物之x50值可在+/- 10%內變化。因此，在一實施例中，包含呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0020-101
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之初始顆粒的凝聚物之中值尺寸x50在270與440微米之間。
在另一實施例中，本發明係關於一種凝聚物，其包含呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0020-102
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之初始顆粒，該等初始顆粒之粒度(x10或d10)在1與5微米之間，較佳為約3微米。在一實施例中，初始顆粒之x10值可在+/- 10%內變化。因此，在一實施例中，本發明係關於一種凝聚物，其包含呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0020-103
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之初始顆 粒，該等初始顆粒之x10值為0.9至5.5微米。凝聚物本身之尺寸x10或d10在200與300微米之間，較佳為約230微米。在一實施例中，凝聚物之x10值可在+/- 10%內變化。因此，在一實施例中，包含呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0021-104
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之初始顆粒的凝聚物之尺寸x10在180與330微米之間。
在另一實施例中，本發明係關於一種凝聚物，其包含呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0021-105
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之初始顆粒，該等初始顆粒之粒度x90或d90係在50與70微米之間，較佳為約60微米。在一實施例中，初始顆粒之x90值可在+/- 10%內變化。因此，在一實施例中，本發明係關於一種凝聚物，其包含呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0021-106
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之初始顆粒，該等初始顆粒之粒度x90係在45與77微米之間。
凝聚物本身之尺寸x90或d90係在450與550微米之間，較佳為約490微米。在一實施例中，凝聚物之x90值可在+/- 10%內變化。因此，在一實施例中，包含呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0021-107
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之初始顆粒的凝聚物之尺寸x90係在405與605微米之間。
不希望受理論束縛，認為凝聚物在乾燥本發明方法之步驟b)中所獲得之初始顆粒時形成。凝聚物之形成可歸因於初始顆粒表面上之殘餘溶劑，其可誘導凝聚物之形成。
本文中所描述之顆粒可用於製造醫藥組合物。因此，在一個實施例中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含如本文中所描述之呈 檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0022-108
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺的顆粒，及視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之載劑。
在一實施例中，該醫藥組合物包含呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0022-109
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之顆粒，且無醫藥學上可接受之載劑。在一實施例中，該醫藥組合物包含治療有效量的呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0022-110
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之顆粒，及一或多種醫藥學上可接受之載劑。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0022-111
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之顆粒，及醫藥學上可接受之載劑。在另一實施例中，該組合物包含至少兩種醫藥學上可接受之載劑，諸如本文所描述之載劑。出於本發明之目的，除非另外指定，否則溶劑合物及水合物一般視為組合物。較佳地，醫藥學上可接受之載劑為無菌的。醫藥組合物可針對諸如經口投與、非經腸投與及經直腸投與等之特定投與途徑加以調配。另外，本發明之醫藥組合物可製成固體形式(包括但不限於膠囊、錠劑、丸劑、顆粒劑、散劑或栓劑)或液體形式(包括但不限於溶液、懸浮液或乳液)。可對醫藥組合物進行習知醫藥操作(諸如滅菌)及/或該等醫藥組合物可含有習知惰性稀釋劑、潤滑劑或緩衝劑以及佐劑(諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑及緩衝液等)。
通常，醫藥組合物為錠劑或明膠膠囊，其包含活性成分以及以下中之一或多者：a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維 素及/或甘胺酸；b)潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽及/或聚乙二醇；c)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮；d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、褐藻酸或其鈉鹽或發泡混合物；及e)吸附劑、著色劑、調味劑及甜味劑。
在一實施例中，醫藥組合物呈僅包含活性成分之膠囊形式。在另一實施例中，醫藥組合物呈包含活性成分與賦形劑之摻合物之膠囊形式。錠劑可根據此項技術中已知之方法而包覆薄膜衣或包覆腸溶包衣。
用於經口投與之適合組合物包括有效量之呈錠劑、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散性散劑或顆粒劑、乳液、硬或軟膠囊、或糖漿或酏劑、溶液或固態分散體形式的本發明化合物。欲用於經口使用之組合物根據此項技術中已知用於醫藥組合物之製造的任何方法來製備，且該等組合物可含有一或多種選自由以下各者組成之群的試劑：甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑，以提供醫藥學上精緻且可口之製劑。錠劑可含有活性成分與適合於製造錠劑的醫藥學上可接受之無毒賦形劑之混雜物。舉例而言，此等賦形劑為惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑及崩解劑，例如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑未經包覆或藉由已知技術包覆以延緩胃腸道中之崩解及吸收，且藉此提供歷經更長時間段之持續作用。舉例而言，可採用時間延緩材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用於經口使用之調配物可以硬明膠膠囊形式或軟明膠膠囊形式呈 現，在該等硬明膠膠囊中，活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合，在該等軟明膠膠囊中，活性成分與水或油介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
本發明之顆粒提供就可加工性之簡易性而言有益之特性。實際上，與使用PCT/IB2014/065585中所描述之方法獲得之顆粒(參考實例1)的流動特性相比，本發明之顆粒之流動特性經改良。
流動特性可藉由粉末流變測定法定量。粉末流變測定法允許量測原料藥之多個參數，諸如基本流動能、可壓縮性百分比、壁摩擦角。如圖9中可見，與使用PCT/IB2014/065585中所描述之方法獲得之顆粒相比，本發明之顆粒在基本流動能方面至少顯著不同。此表明本發明之顆粒就可加工性而言提供優勢。另外，如圖10中可見，與藉由PCT/IB2014/065585中所描述之方法獲得之顆粒相比，本發明之顆粒之可壓縮性百分比增加。此表明在藥品製造中載藥量可得到提高。
另外，如圖11中可見，本發明之顆粒與藉由PCT/IB2014/065585中所描述的方法獲得之顆粒之間的壁摩擦角不同。此表明顆粒之表面特徵不同，且表明本發明顆粒展現不太發黏之行為(與不鏽鋼不怎麼相互作用)。當使用本發明之顆粒時，此再次就可加工性而言提供優勢。
使用本發明顆粒促進藥品製造(例如膠囊填充)，給出更高產率(與使用藉由PCT/IB2014/065585中所描述之方法獲得之顆粒相比)。另外，使用本發明顆粒，有可能減少藥品製造所需之賦形劑的量，此就成本、時間及製程效率而言提供優勢。實際上，若原料藥發黏或不易於流動，則可能需要更多的賦形劑以改良該原料藥之處置。
對於約50-70kg之個體，本發明之醫藥組合物可呈以下單位劑量形式：約1-1000mg活性成分或約1-500mg或約1-250mg或約1-150mg或約0.5-100mg或約1-50mg活性成分。在一個實施例中，其為約50 mg活性成分。在另一實施例中，其為約100mg活性成分。在另一實施例中，其為約200mg活性成分。在另一實施例中，其為約300mg活性成分。醫藥組合物之治療有效劑量視個體之物種、體重、年齡及個人病狀、其受治療之病症或疾病或嚴重性而定。一般熟練之醫師、臨床師或獸醫可容易地確定預防、治療或抑制病症或疾病之進展所需的活性成分之有效量。
N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0025-112
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之活性展示於實例2中。
考慮到N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0025-113
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺作為FGFR4抑制劑之活性，本發明之醫藥組合物可適用於治療由FGFR4蛋白之活性介導之病狀(諸如癌症)及/或對FGFR4之抑制有反應(尤其意謂以治療有益之方式)之病狀，最尤其如下文中所提及之疾病或病症。
本發明之醫藥組合物可適用於治療癌症。特定言之，本發明之醫藥組合物可適用於治療選自以下各者之適應症：肝癌、乳癌、神經膠母細胞瘤、前列腺癌、橫紋肌肉瘤、胃癌、卵巢癌、肺癌、結腸癌。
因此，作為另一實施例，本發明提供醫藥組合物於療法中之用途，該醫藥組合物包含如本文中所描述之呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0025-114
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺的顆粒。在另一實施例中，療法係選自可藉由抑制FGFR4來治療之疾病。在另一實施例中，疾病係選自前面所提及之清單，適合地肝癌。
因此，作為另一實施例，本發明提供一種用於療法之醫藥組合 物，其包含如本文中所描述之呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0026-115
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺的顆粒。在另一實施例中，療法係用於可藉由抑制FGFR4來治療之疾病。在另一實施例中，疾病係選自前面所提及之清單，適合地肝癌。
在另一實施例中，本發明提供一種治療藉由抑制FGFR4來治療之疾病之方法，其包含投與治療有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含如本文中所描述之呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0026-116
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺的顆粒。在另一實施例中，疾病係選自前面所提及之清單，適合地肝癌。
因此，作為另一實施例，本發明提供如本文中所描述之呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0026-117
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺的顆粒之用途，其用於製造藥劑。在另一實施例中，藥劑用於治療可藉由抑制FGFR4來治療之疾病。在另一實施例中，疾病係選自前面所提及之清單，適合地肝癌。
本發明之醫藥組合物亦可適用於治療特徵為陽性FGFR4表現之實體惡性腫瘤。
本發明之醫藥組合物亦可適用於治療特徵為陽性KLB(beta-klotho)表現之實體惡性腫瘤。
本發明之醫藥組合物亦可適用於治療特徵為陽性FGF19表現之實體惡性腫瘤。
本發明之醫藥組合物亦可適用於治療特徵為陽性FGFR4及陽性KLB表現之實體惡性腫瘤。
本發明之醫藥組合物亦可適用於治療特徵為陽性FGFR4及陽性 FGF19表現之實體惡性腫瘤。
本發明之醫藥組合物亦可適用於治療特徵為陽性FGFR4、陽性KLB及陽性FGF19表現之實體惡性腫瘤。
如以上所描述之FGFR4、KLB及/或FGF19之任何陽性表現可藉由技術人員已知之方法來評估，該等方法諸如RT-qPCR、西方墨點法(Western blotting)、ELISA、免疫組織化學。
實例
以下實例意欲說明本發明，且不應解釋為對其進行限制。溫度以攝氏度形式給出。若不另外提及，則所有蒸發均在減壓下，通常在約15mm Hg與100mm Hg之間(=20-133毫巴)進行。最終產物、中間物及起始物質之結構藉由標準分析方法(例如微量分析)及光譜特徵(例如MS、IR、NMR)來確定。所使用之縮寫為此項技術中習知之縮寫。
用以合成本發明之化合物的所有起始物質、構築嵌段、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及催化劑均市售可得或可藉由一般熟習此項技術者已知之有機合成方法來產生。另外，本發明之化合物可藉由如以下實例中所示的一般熟習此項技術者已知之有機合成方法來產生。
縮寫
Figure 105109283-A0202-12-0027-3
Figure 105109283-A0202-12-0028-4
分析詳情
NMR：於Bruker Ultrashield TM 400(400MHz)、Bruker Ultrashield TM 600(600MHz)、400MHz DRX Bruker CryoProbe(400MHz)或500MHz DRX Bruker CryoProbe(500MHz)光譜儀上使用或不使用三甲基矽烷作為內標進行量測。以距四甲基矽烷之ppm低磁場報導化學位移(d值)，以單峰(s)、雙重峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)、多重峰、未分辨的或更多重疊訊號(m)、寬峰訊號(br)形式指示光譜分離圖案。溶劑在圓括號中給出。
DSC：使用配備有DSC冷藏冷卻系統(TA Instruments,New Castle, DE,USA)之DSC Q2000(TA Instruments,New Castle,DE,USA)進行DSC量測。數學上使用常駐Universal Analysis®軟體處理資料。用銦作為參考物質來進行對溫度及熔解熱之校準。在開口的鋁盤中分析樣品，且在氮氣淨化下以10℃/min之加熱速率自20至300℃掃描。
UPLC-MS3：
系統：具有Waters SQ偵測器之Waters Acquity UPLC。
管柱：Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm。
流速：1.0mL/min。管柱溫度：60℃。
梯度：在1.4min中5% B至98% B，A=水+0.05%甲酸+3.75mM乙酸銨，B=乙腈+0.04%甲酸。
UPLC-MS6：
系統：具有Waters SQ偵測器之Waters Acquity Ultra Performance。
管柱：Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm。
流速：1.0mL/min。管柱溫度：60℃。
梯度：在1.4min中5% B至98% B，A=水+0.05%甲酸+3.75mM乙酸銨，B=乙腈+0.04%甲酸。
ESI-MS：Water AcquityTM超高效LC
實例1-呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0029-118
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺(1：1)
Figure 105109283-A0202-12-0030-5
步驟1：2-(二甲氧甲基)-1,8-萘啶
使用J.Org.Chem.,2004,69(6)，第1959-1966頁中所描述之程序。將2-胺基吡啶-3-甲醛(1000g，8.19mol)、1,1-二甲氧基丙-2-酮(1257g，10.64mol)、乙醇(10L)及水(2L)置入20L4頸圓底燒瓶中。隨後在0-15℃下在攪拌下逐滴添加氫氧化鈉(409.8g，10.24mol)於水(1000mL)中之溶液。將溶液在0-20℃下攪拌3小時，且隨後在真空下濃縮。用3×1200mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。將混合物經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。用3×300mL己烷洗滌殘餘物且藉由過濾來收集固體。此產生呈黃色固體狀之標題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.11(dd,1H),8.53(d,1H),8.50(dd,1H),7.73(d,1H),7.67(dd,1H),5.44(s,1H),3.41(s,6H)。
步驟2：7-(二甲氧甲基)-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶
使用J.Org.Chem.,2004,69(6)，第1959-1966頁中所描述之程序。將2-(二甲氧甲基)-1,8-萘啶(200g，979mmol)、乙醇(3L)、PtO2(12g)置入5L壓力槽反應器(5atm)中。將反應器抽空，且用氮氣沖洗三次、隨後用氫氣沖洗。在23℃下在氫氣氛圍下攪拌混合物隔夜。將此反應重複四次。將固體過濾出且在真空下濃縮所得混合物以得到呈黃色固體狀之標題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.14(d, 1H),6.51(d,1H),6.47-6.41(m,1H),4.98(s,1H),3.28-3.19(m,2H),3.23(s,6H),2.64(t,2H),1.73-1.79(m,2H)。
步驟3：6-溴-7-(二甲氧甲基)-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶
將於乙腈(2L)中之7-(二甲氧甲基)-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶(114.6g，550.3mmol)置入3L 4頸圓底燒瓶中。隨後在25℃下在攪拌下逐份添加NBS(103g，578mol)。在25℃下攪拌所得溶液30分鐘。在真空下濃縮所得混合物且用1000mL乙醚稀釋殘餘物。用3×100mL冰/水洗滌混合物。用2×100mL乙醚萃取水相且合併有機層。將所得混合物用1×100mL鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮以得到呈淡黃色固體狀之標題化合物。LC-MS：(ES,m/z)：286.03[M+H]+。1H-NMR：(300MHz,CDCl3)δ 1.86-1.94(2H,m),2.70-2.74(2H,m),3.9-3.43(2H,m),3.47(6H,s),5.23(1H,s),5.58(1H,s),7.29(1H,s)。
步驟4：2-(二甲氧甲基)-5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-3-甲醛
在-78℃下在氬氣下向6-溴-7-(二甲氧甲基)-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶(15.0g，52.2mmol)於THF(400mL)中之溶液添加MeLi(1.6M於Et2O中，32.6mL，52.2mmol)，攪拌溶液5分鐘，隨後緩慢添加n-BuLi(1.6M於己烷中，35.9mL，57.5mmol)且攪拌溶液20分鐘。在-78℃下添加THF(100mL)至反應物中。隨後，添加n-BuLi(1.6M於己烷中，49.0mL，78mmol)且攪拌反應混合物20分鐘，隨後再次添加n-BuLi(1.6M於己烷中，6.53mL，10.45mmol)且在-78℃下攪拌混合物10分鐘。添加DMF(2.10mL，27.2mmol)且在-78℃下攪拌反應混合物45分鐘，隨後使其升溫至室溫，傾入至NH4Cl飽和水溶液中且用DCM萃取兩次。將經合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發，得到呈橙色油狀之標題化合物。(UPLC-MS 3)tR 0.63min；ESI-MS 237.2[M+H]+。
步驟5：2-((2-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)(甲基)胺基)乙酸乙酯
在0℃下添加溴乙酸乙酯(1.27mL，11.48mmol)至(2-(甲胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(2.0g，11.48mmol)、三乙胺(4.81mL)與THF(24mL)之混合物中。在室溫下攪拌24小時之後，將反應混合物分配於NaHCO3飽和水溶液與DCM之間，用DCM萃取2次，將有機層經Na2SO4乾燥且蒸發，得到呈透明淺黃色油狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.20(s,br,1H),4.18(q,2H),3.24(s,2H),3.22-3.16(m,2H),2.65-2.61(m,2H),2.38(s,3H),1.42(s,9H),1.24(t,3H)。
步驟6：2-((2-胺乙基)(甲基)胺基)乙酸乙酯二鹽酸鹽
在室溫下添加濃鹽酸(10mL)至2-((2-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)(甲基)胺基)乙酸乙酯(3.05g，11.13mmol)於THF(20mL)及EtOH(100mL)中之溶液中。在室溫下攪拌1小時後，蒸發反應混合物，添加乙醇(20mL)，蒸發，添加另外的乙醇(50mL)，且隨後在60℃下攪拌70分鐘。隨後蒸發經冷卻之反應混合物，得到呈淺黃色玻璃狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.58(s,br,3H),4.19(q,2H),4.26-4.15(m,2H),3.44(s,br,2H),3.21(s,br,2H),2.88(s,3H),1.21(t,3H)。
步驟7：1-((2-(二甲氧甲基)-5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-3-基)甲基)-4-甲基哌
Figure 105109283-A0202-12-0032-119
-2-酮
在室溫下添加三乙醯氧基硼氫化鈉(3.10g，14.61mmol)至2-(二甲氧甲基)-5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-3-甲醛(在步驟4中獲得，2.30g，9.74mmol)、2-((2-胺乙基)(甲基)胺基)乙酸乙酯二鹽酸鹽(在步驟6中獲得，2.6g，14.61mmol)及三乙胺(6.75mL，48.7mmol)於1,2-二氯乙烷(20mL)中之混合物中。在室溫下攪拌反應混合物21小時，且添加額外的三乙醯氧基硼氫化鈉(2.6g，9.74mmol)。在室溫下再攪拌4 小時後，再次添加額外的三乙醯氧基硼氫化鈉(1.3g，4.87mmol)，且將反應物維持在4℃下2.5天。隨後將反應混合物升溫至室溫，添加NaHCO3飽和水溶液，用DCM(3次)萃取混合物，將經合併之有機層經Na2SO4乾燥且蒸發。將殘餘物以DCM溶液形式施加於120g RediSep®二氧化矽管柱，且藉由正相層析法、用自DCM至含10% MeOH之DCM的梯度溶離而純化。將含有產物之溶離份合併且蒸發，得到呈橙色泡沫狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.08(s,1H),5.30(s,br,1H),5.20(s,1H),4.69(s,2H),3.44-3.34(m,2H),3.40(s,6H),3.22-3.15(m,2H),3.24(s,2H),2.71-2.64(m,2H),2.58-2.50(m,2H),2.31(s,3H),1.98-1.82(m,2H)。(UPLC-MS6)tR 0.33；ESI-MS 335.3[M+H]+。
步驟8：4-氟-5-碘吡啶-2-胺
用TFA(114g，1mol)處理4-氟吡啶-2-胺(336g，2.5mol)及NIS(745g，2.75mol)於MeCN(9L)中之懸浮液。隨後在室溫下攪拌反應混合物8小時。將反應混合物用EtOAc(10L)稀釋，用Na2S2O3飽和水溶液(2×5L)、鹽水(4×5L)洗滌。將經合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以得到粗產物。藉由自EtOAc/戊烷(1/10)再結晶來純化粗產物，獲得呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.14(d,1H),6.45(s,2H),6.33(d,1H)。
步驟9：6-胺基-4-氟菸鹼腈
在氮氣下將含4-氟-5-碘吡啶-2-胺(在步驟8中獲得，240g，1mol)、氰化鋅(125g，1.05mol)、鋅(13g，0.2mol)、Pd2(dba)3(25g，25mmol)及dppf(55g，0.1mol)之DMA(800mL)脫氣且饋入圓底燒瓶中。在100℃下攪拌混合物3小時。將反應混合物用5% NaHCO3(2L)稀釋，用EtOAc(4×600mL)萃取。將經合併之有機層用5% NaOH(1L)洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮至700mL。經由矽膠管柱使用 EtOAc(1.7L)溶離所得有機相。用2M HCl(3×800mL)洗滌經合併之有機濾液。將水相之pH用飽和NaHCO3調節至10。用DCM(3×500mL)萃取水相。將經合併之DCM經Na2SO4乾燥且濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(用戊烷：EtOAc 10：1至3：2溶離)進一步純化、隨後自戊烷/EtOAc 3/1再結晶，得到呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.40(d,1H),7.40(s,2H),6.34(d,1H)。
步驟10：(4-氯-5-氰基吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯
用氮氣使2,4-二氯-5-氰基吡啶(10g，57.8mmol)、胺基甲酸第三丁酯(8.2g，70.5mmol)、Pd(OAc)2(0.26g，1.1mmol)、Xantphos(1.34g，2.3mmol)及K2CO3(12g，87mmol)於THF(150mL)中之混合物脫氣3次。隨後將混合物在70℃下加熱4-5小時，且藉由層析監測，直至完全轉化。反應完成後，添加額外THF(100mL)，且在70℃下將混合物再加熱1小時，且隨後冷卻至室溫。隨後經由矽藻土墊過濾懸浮液以移除固體。隨後將濾液濃縮且與乙酸乙酯共沸地蒸餾，之後過濾，得到標題化合物。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 10.82(s,1H),8.79(s,1H),8.09(s,1H),1.49(s,9H)。
步驟11：N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯
在65-70℃下將(4-氯-5-氰基吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(在步驟10中獲得，9.8g，38.6mmol)、2-甲氧基乙胺(5.8g，77.3mmol)及DIPEA(6g，46.4mmol)於DMSO(80mL)中之混合物加熱24小時，且藉由層析監測直至完全轉化。隨後將溶液冷卻至室溫，且白色固體逐漸沈澱。隨後在1小時內緩慢地添加水(20mL)。將懸浮液再攪拌1小時，過濾且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 9.87(s,1H),8.18(s,1H),7.20(s,1H),6.86(s,9H),3.51(t,2H),3.36(t,2H),3.28(s,3H),1.47(s,9H)。
步驟12：6-胺基-4-((2-甲氧乙基)胺基)菸鹼腈
將6-胺基-4-氟菸鹼腈(在步驟9中獲得，1.10g，8.02mmol)於DMA(20mL)中之溶液用2-甲氧基乙胺(2.07mL，24.1mmol)及DIPEA(4.20mL，24.1mmol)處理，加熱至50℃且攪拌15小時。將反應混合物冷卻至室溫且濃縮。藉由正相層析法(24g矽膠濾筒，庚烷/EtOAc 100：0至0：100)純化粗物質。將含有產物之溶離份濃縮，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。
6-胺基-4-((2-甲氧乙基)胺基)菸鹼腈之替代合成概述於下文中：向N-{5-氰基-4-[(2-甲氧乙基)胺基]吡啶-2-基}胺基甲酸第三丁酯(在步驟11中獲得，7g)中添加30-36% HCl水溶液(40mL)，在室溫下將混合物攪拌30分鐘，且藉由層析監測直至完全轉化。隨後用20-30% NaOH溶液將溶液鹼化至pH=9-10，且過濾，得到白色固體。將固體添加至乙酸乙酯(15mL)且加熱至50-55℃以形成透明溶液。隨後將溶液冷卻至3-6℃，攪拌2-3小時且過濾。隨後乾燥濕濾餅，得到呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.92(s,1H),6.39(s,2H),6.15(t,1H),5.61(s,1H),3.46(t,2H),3.27(s,3H),3.24(q,2H)。(UPLC-MS3)tR 0.62；ESI-MS 193.1[M+H]+。
步驟13：N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧甲基)-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0035-120
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺
歷經10分鐘將6-胺基-4-((2-甲氧乙基)胺基)菸鹼腈(在步驟12中獲得，481mg，2.50mmol)於無水DMF(1.5mL)中之溶液逐滴添加至0℃下冷卻之二(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲酮(410mg，2.50mmol)與DMF(1.5mL)中之混合物中。在0℃下攪拌45分鐘之後，使反應混合物升溫至室溫，且在室溫下再攪拌90分鐘之後，添加1-((2-(二甲氧甲基)-5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-3-基)甲基)-4-甲基哌
Figure 105109283-A0202-12-0035-121
-2-酮(在步驟7中獲得，418mg，1.00mmol)於DMF(2mL)中之溶液。在室溫下將反應混合物 攪拌17.5小時，藉由添加MeOH淬滅且蒸發。將殘餘物以DCM溶液形式施加於80g RediSep®二氧化矽管柱，且藉由正相層析、用自DCM至含2% MeOH之DCM的梯度溶離而純化。將含有產物之溶離份合併且蒸發，得到呈橙色泡沫狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.50(s,1H),8.27(s,1H),7.52(s,1H),7.39(s,1H),6.93(t,1H),5.45(s,1H),4.65(s,2H),3.94-3.89(m,2H),3.54-3.50(m,2H),3.40-3.35(m,2H),3.38(s,6H),3.29(s,3H),3.20-3.16(m,2H),3.05(s,2H),2.86-2.80(m,2H),2.61-2.55(m,2H),2.22(s,3H),1.94-1.88(m,2H)。(UPLC-MS6)tR 0.72；ESI-MS 553.3[M+H]+。
步驟14：N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0036-122
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺
在室溫下添加濃鹽酸(0.40mL)至N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧甲基)-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0036-123
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺(在步驟13中獲得，470mg，0.808mmol)於THF(3mL)及水(1mL)中之溶液中。在室溫下攪拌3小時之後，添加NaHCO3飽和水溶液，用DCM(3次)萃取混合物，將有機層經Na2SO4乾燥且蒸發。將殘餘物用EtOAc(6mL)及戊烷(6mL)音波處理，且隨後過濾。隨後將所獲得的白色固體溶解於DCM(6mL)中，添加EtOAc(3mL)，使溶液升溫、密封且使其在室溫下靜置2小時。過濾且乾燥，提供呈白色固體狀之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0036-124
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.43(s,1H),10.06(s,1H),8.24(s,1H),7.49(s,1H),7.47(s,1H),6.96(t,br,1H),4.86(s,2H),3.96-3.90(m,2H),3.52-3.46(m,2H),3.39-3.33(m,2H),3.30-3.21(m,2H),3.37(s,3H),3.02(s,2H),2.93-2.86(m,2H),2.61-2.56(m,2H), 2.21(s,3H),1.95-1.85(m,2H)。(UPLC-MS6)tR 0.70；ESI-MS 507.2,[M+H]+。
步驟15：呈檸檬酸形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0037-125
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺(1：1)
在丙酸(29.3g，29.60mL)中在70℃下攪拌N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0037-126
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺(在步驟14中獲得，4g，7.896mmol)，直至完全溶解(20分鐘)。將溶液冷卻至55℃，且將檸檬酸於丙酮中之溶液(23% w/w)添加至其中。單獨地，藉由將丙酮(0.2g，0.252mL)添加至呈檸檬酸形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0037-127
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺(0.0185g，0.026mmol)中來製備晶種懸浮液。在50℃下將晶種懸浮液添加至溶液中，且在50℃下攪拌所得懸浮液40分鐘。歷經380分鐘將另一檸檬酸於丙酮中之溶液(26.6g，2.51% w/w，33.63mL)添加至反應物中。將所得懸浮液再攪拌120分鐘，且在攪拌下歷經4小時冷卻至20℃。再攪拌懸浮液12小時，之後在真空下過濾懸浮液，且在室溫下用丙酸：丙酮溶液(1：1，7g，7.96mL)洗滌所得固體。在室溫下用丙酮(7g，8.85mL)進一步洗滌固體。在烘箱中在40℃及5毫巴下乾燥所得固體，得到呈淡橙色固體狀之標題化合物(5.2g，7.443mmol)。(mw 698.70)，mp(DSC)168.8℃(開始)。
XRPD分析展示與藉由PCT/IB2014/065585中所描述之方法獲得之顆粒(參考實例1)相同的圖案-參見圖5。
實例1a
如實例1中所描述進行步驟1至14。
步驟15a：呈檸檬酸形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶- 2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0038-128
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺(1：1)
在丙酸(33.5g，33.84mL)中在60℃下攪拌N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0038-129
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺(在步驟14中獲得，5g，9.930mmol)。溶解N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0038-130
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺後，添加無水檸檬酸粉末(0.19g，0.9889mmol)。將所得懸浮液加熱至70℃，且音波處理5分鐘以確保完全溶解。將所得溶液冷卻至50℃，且歷經20分鐘添加檸檬酸於乙酸乙酯中之溶液(3.7g，1.3%檸檬酸於乙酸乙酯中)。將呈檸檬酸形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0038-131
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之晶種(0.02g)添加至溶液中，且使懸浮液老化15分鐘。歷經11.85小時將檸檬酸於乙酸乙酯中之另一等分試樣(128g，1.3%檸檬酸於乙酸乙酯中)添加至懸浮液中。歷經4小時攪拌懸浮液。隨後在真空(500毫巴)下過濾懸浮液，且將所得固體首先在室溫下用丙酸：乙酸乙酯溶液(1：1，7g，7.44mL)洗滌，且隨後在室溫下用乙酸乙酯(12g，13.38mL)洗滌。在烘箱中在40℃及5毫巴下乾燥所得固體，得到呈淡橙色固體狀之標題化合物(6.3g，9.074mmol)。
XRPD分析展示與藉由PCT/IB2014/065585中所描述之方法獲得之顆粒(參考實例1)相同的圖案-參見圖5。
參考實例1(描述於PCT/IB2014/065585中)-呈檸檬酸形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0038-132
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺(1：1)
如實例1中所描述進行步驟1至14。
參考步驟15-呈檸檬酸形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶- 2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0039-133
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺(1：1)
在室溫下製備檸檬酸(96.9mg)於丙酮(5ml)中之溶液(0.1M)。隨後將一部分0.1M檸檬酸於丙酮中之溶液(2mL)添加至N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0039-134
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺(100mg)於丙酮(4mL)中之懸浮液中，且將混合物音波處理1分鐘，隨後在55℃下在攪拌下加熱2小時，之後緩慢地冷卻至室溫。隨後將白色固體藉由過濾來收集，用丙酮(2mL)洗滌2次，且在40℃下在真空下乾燥18小時，得到標題鹽。
或者，將N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0039-135
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺(6.5g，12.83mmol)置於500ml 4燒瓶反應器中。添加49mL冰乙酸，且在23℃下攪拌所得懸浮液，直至獲得透明混合物。在單獨的燒瓶中，在50℃下將無水2-羥基丙烷-1,2,3-三甲酸(2.59g，13.47mmol，1.05當量)溶解於49mL冰乙酸中，直至獲得透明溶液。隨後在23℃下將此溶液添加至先前製備之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0039-136
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺溶液中。在23℃下將此混合物攪拌30分鐘，且隨後歷經1小時逐滴添加至192mL升溫至75℃之乙酸乙酯中。添加期間使溫度保持恆定。添加結束時，將混合物之溫度緩慢地冷卻至23℃，且在此溫度下在溫和攪拌下維持16小時。將懸浮液冷卻至5-10℃且過濾。用15mL乙酸乙酯及15mL丙酮洗滌濾餅。將濕濾餅(約8.5g)轉移至含有192mL無水丙酮之500mL燒瓶中。使所得懸浮液回流24小時。過濾懸浮液且用15mL無水丙酮洗滌濾餅2次，隨後在50℃下在真空下乾燥若干小時，得到標題鹽。
實例2-FGFR4之活體外生物化學激酶分析
所有分析均在384孔微量滴定培養盤中進行。各分析培養盤含有40種測試化合物之8點連續稀釋液，以及星形孢菌素之8點連續稀釋液作為參考化合物，加16個高對照及16個低對照。
液體處置及培育步驟在配備有機械臂(Thermo CatX,Caliper Twister II)及培育箱(Liconic STX40,Thermo Cytomat 2C450)之Innovadyne Nanodrop Express上進行。分析培養盤藉由每孔添加50nl化合物於90% DMSO中之溶液來製備。激酶反應藉由逐步添加4.5微升/孔肽/ATP溶液(50mM HEPES，pH 7.5，1mM DTT，0.02% Tween20，0.02% BSA，0.6% DMSO，10mM β-甘油磷酸酯及10μM原釩酸鈉，16mM MgCl2，1122μM ATP，4μM肽(5-Fluo-Ahx-KKKKEEIYFFFG-NH2，Biosyntan GmbH))及4.5微升/孔酶溶液(50mM HEPES，pH 7.5，1mM DTT，0.02% Tween20，0.02% BSA，0.6% DMSO，10mM β-甘油磷酸酯及10μM原釩酸鈉，16mM MgCl2，6nM FGFR4(GST-FGFR4(388-802)，藉由昆蟲細胞中之表現及親和層析法內部產生))來開始。在30℃下培育激酶反應物60分鐘，且隨後藉由添加16微升/孔停止液(100mM HEPES，pH 7.5，5% DMSO，0.1% Caliper包覆試劑，10mM EDTA及0.015% Brij35)來終止。將激酶反應終止之培養盤轉移至Caliper LC3000工作站用於讀取。使用Caliper微流體遷移偏移技術分離磷酸化與未磷酸化的肽。簡言之，將來自終止之激酶反應的樣品應用於晶片。藉由恆定緩衝液流動經由晶片輸送分析物，且受質肽之遷移藉由其標籤之螢光訊號監測。磷酸化肽(產物)及未磷酸化肽(受質)係藉由其荷/質比於電場中分離。由所形成之磷酸-肽的量計算激酶活性。IC50值藉由非線性回歸分析自不同化合物濃度下之抑制百分比值來測定。
製備化合物稀釋液
將測試化合物溶解於DMSO(10mM)中，且轉移至帶有獨特2D基質之1.4mL平底或V形基質管中。若不立即使用，則將儲備液儲存在+2℃下。用於測試程序時，將小瓶解凍且藉由掃描儀來鑑別，藉此產生引導後續工作步驟之工作表單。
在96孔培養盤中製得化合物稀釋液。此形式最大限度地實現在8種濃度(單點)下之40種個別測試化合物(包括4種參考化合物)之分析。稀釋方案包括產生「預稀釋培養盤」、「主培養盤」及「分析培養盤」。
預稀釋培養盤：使用96孔聚丙烯培養盤作為預稀釋培養盤。製備總共4個預稀釋培養盤，在培養盤位置A1-A10處各自包括10種測試化合物，在A11處為一種標準化合物，且在A12處為一個DMSO對照。所有稀釋步驟在HamiltonSTAR機器人上進行。
主培養盤：將30μL個別化合物稀釋液(包括標準化合物及4個「預稀釋培養盤」之對照)轉移至384「主培養盤」中，包括以下濃度1'810、362、72.5、54.6、14.5、2.9、0.58及0.12μM，分別於90% DMSO中。
分析培養盤：隨後相同「分析培養盤」係藉由藉助於HummingBird 384通道分配器將50nL的各「母培養盤」之化合物稀釋液吸至384孔「分析培養盤」中來製備。此等培養盤直接用於分析，該分析以9.05μL之總體積進行。此在分析中產生10、2.0、0.4、0.08、0.016、0.0032、0.00064及0.000128μM之最終化合物濃度及0.5%之最終DMSO濃度。
FGFR4之活體外細胞激酶分析
開發量測FGFR4上之酪胺酸磷酸化含量的分析作為細胞FGFR4激酶活性之讀出。就此而言，生成BaF3-Tel-FGFR4細胞株：使用編碼由融合至FGFR4之細胞質域(包括近膜域)的TEL(aa1-337)之胺基末端部 分組成之融合蛋白的反轉錄病毒穩定地轉導BaF3細胞。TEL域之存在藉由低聚合介導融合FGFR4激酶之構成性活化，且因此於酪胺酸位點上自體磷酸化。
開發基於MSD(Meso Scale Discovery)之捕獲ELISA且如下使用：
- 細胞處理：於96孔組織培養盤(Corning目錄號3359)中於40μL生長培養基(補充有10%胎牛血清、10mM HEPES、1mM丙酮酸鈉、2mM穩定麩醯胺酸及1×青黴素-鏈黴素的RPMI-1640(Amimed目錄號1-41F01-I))中接種250000個BaF3-Tel-FGFR4細胞/孔。使用液體處置裝置(Velocity 11 Bravo，Agilent)於DMSO中製備化合物之連續3倍稀釋液，將其預稀釋於生長培養基中，隨後轉移10微升/孔至細胞培養盤。在37℃/5% CO2下培育1小時之後，添加50μL溶解緩衝液(150mM NaCl，20mM Tris(pH 7.5)，1mM EDTA，1mM EGTA，1% Triton X-100，10mM NaF，補充有蛋白酶抑制劑(Complete Mini，Roche目錄號11836153001)及磷酸酶抑制劑(根據供應商說明書，Phosphatase Inhib I，SIGMA目錄號P2850；Phosphatase Inhib II，SIGMA目錄號P5726))，且於冰上在300rpm下震盪培育30分鐘。隨後將樣品培養盤冷凍且在-70℃下儲存。於冰上融化之後，使樣品培養盤在6℃下以1200rpm離心15分鐘。
- ELISA分析：在室溫下用25微升/孔於PBS/O中1：400稀釋之小鼠抗H-TEL抗體(Santa Cruz，目錄號sc-166835)塗佈多陣列96孔培養盤(MSD，目錄號L15XB-3)1小時。添加150μL含3% MSD阻斷劑A(目錄號R93BA-1)之TBS-T(50mM Tris，150mM NaCl，0.02% Tweeen-20)之後，在室溫下在震盪下培育培養盤1小時。隨後用200微升/孔TBS-T洗滌培養盤3次。隨後將50μL細胞溶解物轉移至經塗佈之培養盤且在4℃下培育15小時，隨後用200μl TBS-T/孔洗滌3次且添加25微升/孔於TBS-T+1% MSD阻斷劑A中1：250稀釋的MSD SULFOTAGGED PY20抗體(MSD目錄號R32AP-5)。在室溫下在震盪下培育1小時之後，用200μL TBS-T/孔洗滌孔3次。添加150μL用奈米水1：4稀釋之MSD讀取緩衝液(MSD，目錄號R92TC-2)儲備液之後，立即於SectorImager 6000(MSD)上定量所生成之電化學發光訊號。IC50計算：對於資料分析而言，於含有培養基及溶解緩衝液但無細胞之孔中確定分析背景，且自所有資料點減去對應值。特定測試化合物濃度對FGFR4磷酸化之效應表示為針對僅用媒劑(DMSO，0.2% f.c.)處理之細胞所獲得的經背景校正之電化學發光讀數之百分比，將其設定為100。藉由標準四參數曲線擬合(XLfit 5.4，IDBS)來確定產生半最大訊號抑制之化合物濃度(IC50)。
細胞增殖分析
亞甲基藍染色增殖分析(MBS)：使用HuH-7肝細胞癌細胞評估化合物對細胞增殖之效應，該等HuH-7肝細胞癌細胞獲自Japanese Collection of Research Bioresources Cell Bank(目錄號JCRB0403)，且在供應商推薦之培養基(DMEM高葡萄糖(Amimed目錄號1-26F01-I)、10%胎牛血清(Invitrogen目錄號16140-071)、1mM丙酮酸鈉(Amimed目錄號5-60F00-H)、1×青黴素/鏈黴素(Amimed目錄號4-01F00-H))中在含濕氣5% CO2培育箱中在37℃下培養。具體而言，於96孔組織培養盤(TPP目錄號92696)中以100微升/孔之總培養基體積接種5000個細胞/孔，且其後24小時，一式三份地添加增加之化合物稀釋液或DMSO。添加化合物後72小時，藉由添加25微升/孔之20%戊二醛(Sigma Aldrich目錄號G400-4)固定細胞，且在室溫下將其培育10分鐘。將細胞用200微升/孔H2O洗滌三次，且在室溫下用100微升/孔0.05%亞甲基藍(ABCR GmbH目錄號AB117904)染色10分鐘。將細胞用200微升/孔H2O洗滌3次，且隨後藉由在室溫下在震盪下添加200微升/孔之3% HCl(Fluka目錄號84422)來溶解30分鐘。在A650nm下量測光學密 度。使用XLFit軟體確定相對於經DMSO處理細胞提供50%增殖抑制之化合物之濃度(IC50)。
CellTiter Glo(CTG)分析：使用HuH-7肝細胞癌細胞評估化合物對細胞增殖之功能性效應，該等HuH-7肝細胞癌細胞獲自Japanese Collection of Research Bioresources Cell Bank(目錄號JCRB0403)，且在供應商推薦之培養基(DMEM高葡萄糖(Amimed目錄號1-26F01-I)、10%胎牛血清(Invitrogen目錄號16140-071)、1mM丙酮酸鈉(Amimed目錄號5-60F00-H)、1青黴素/鏈黴素(Amimed目錄號4-01F00-H))中在含濕氣5% CO2培育箱中在37℃下培養。化合物介導之細胞增殖/活力之抑制藉由使用CellTiter-Glo(CTG)試劑(Promega，目錄號G7573)定量細胞ATP水準來評估。簡言之，將3'000個細胞/孔/80μl新製培養基下之細胞接種於經組織培養物處理之96孔培養盤(Costar目錄號3904)中，隨後添加20μl含有為其最終預期濃度的5倍之化合物稀釋液之培養基。劑量反應效應由測試化合物之3倍連續稀釋液(以10μM開始)來評估。在37℃及5% CO2下培育細胞3天後，抑制劑對細胞活力之效應在添加50μl CTG及按照供應商手冊螢光量測(積分時間：500ms)後，使用相應配備之多模式盤讀取器(M200Pro,TECAN,Switzerland)來定量。對於資料分析，自所有資料點減去在含有培養基但無細胞之孔中確定的分析背景值。為使得能夠區別細胞毒性與細胞靜止化合物，相對於使用單獨細胞培養盤在化合物添加時觀測到之活細胞數(第0天)來評估活細胞數。特定測試化合物濃度對細胞增殖/活力之效應表示為針對僅用媒劑(DMSO，0.1% f.c.)處理之細胞所獲得的經背景及第0天校正之螢光讀數之百分比，將其設定為100%，而將僅含有培養基但無細胞之孔之螢光讀數設定為-100%。使用標準四參數曲線擬合(XLfit 5.2.，IDBS，UK)確定產生半最大生長抑制之化合物濃度(GI50)。
Figure 105109283-A0202-12-0045-6
比較資料
使用激酶域之所指示部分，以與上文所描述之FGFR4之活體外生物化學分析類似的方式進行針對FGFR1(407-822)、FGFR2(406-821)及FGFR3(411-806)之活體外生物化學分析。在生物化學FGFR1、FGFR2及FGFR3分析中，實例1產生之IC50值>10000nM。
實例3-實例1中所獲得之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0045-137
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之顆粒的雷射繞射量測
根據歐洲藥典(European Pharmacopoeia)第2.9.31章藉由雷射光繞射之粒度分析(Particle size analysis by laser light diffraction)中所描述之方法，分析實例1中所獲得之呈檸檬酸形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0045-138
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺(1：1)的粒度分佈。
對於量測，使用配備有濕式分散裝置比色管(Cuvette)(來自Sympatec GmbH,Germany)的來自Sympatec GmbH,Germany、焦距為500mm之Sympatec HELOS裝置。使用分散助劑(例如，StatsafeTM 6000，INNOSPEC Limited，約1%於白色石油腦中)，將測試物質分散於白色石油腦，Brenntag Schweizerhall AG,Switzerland(目錄號12200-150)中。
程序：在手動混合下將數滴分散助劑添加至實例1中所獲得之呈檸檬酸形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0045-139
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺(1：1)的粉末樣品中。在例如渦旋混合器上劇烈混合顆粒，以使物質徹底濕潤且形成光滑且均勻之糊狀物。用白色石油腦將糊狀物稀釋至幾 毫升之最終體積，且再次混合儲備分散液。
量測：針對適當光學濃度，藉由用白色石油腦稀釋儲備分散液來製備測試分散液，且根據說明書手冊使用雷射光繞射儀器確定累積體積分佈。在10秒、20秒、30秒音波處理之前及之後進行量測。參數設置如下：在來自Bandelin electronic GmbH & Co.KG之超音波處理裝置GM70上，30%振幅及80%循環時間，及約20秒之量測持續時間。
在無音波處理情況下自累積體積分佈評估10%、50%及90%之篩下物值下之粒度(x10、x50、x90)。音波處理對量測之粒度無顯著影響。
所得粒度分佈展示於圖6中。
實例4-參考實例1(描述於PCT/IB2014/065585中)中所獲得之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0046-140
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之顆粒的雷射繞射量測
根據歐洲藥典第2.9.31章藉由雷射光繞射之粒度分析中所描述之方法，分析參考實例1中所獲得之呈檸檬酸形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0046-141
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺(1：1)的粒度分佈。
對於量測，使用配備有濕式分散裝置比色管(來自Sympatec GmbH,Germany)的來自Sympatec GmbH,Germany之焦距為100mm之Sympatec HELOS裝置。使用分散助劑(例如，StatsafeTM 6000，INNOSPEC Limited，約1%於白色石油腦中)，將測試物質分散於白色石油腦，Brenntag Schweizerhall AG,Switzerland(目錄號12200-150)中。
程序：在手動混合下將數滴分散助劑添加至實例1中所獲得之呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0046-142
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺 (1：1)的粉末樣品中。在例如渦旋混合器上劇烈混合顆粒，以使物質徹底濕潤且形成光滑且均勻之糊狀物。用白色石油腦將糊狀物稀釋至幾毫升之最終體積，且再次混合儲備分散液。
量測：針對適當光學濃度，藉由用白色石油腦稀釋儲備分散液來製備測試分散液，且根據說明書手冊使用雷射光繞射儀器確定累積體積分佈。在音波處理之前及音波處理多達600秒之後進行量測。參數設置如下：在來自Telsonic AG之超音波處理裝置USGD-100上，50%振幅，及約20秒之量測持續時間。量測進行兩次。
240秒音波處理後自累積體積分佈評估10%、50%及90%之篩下物值下之粒度(x10、x50、x90)。此確定為表示初始顆粒尺寸。
所得粒度分佈展示於圖7中。
實例5-基本流動能量測
基本流動能(BFE)為在調節的精確體積之粉末中確立特定流型所需之能量。此流型為葉片之向下逆時針運動，在粉末中產生壓縮的相對高之應力流動模式。BFE由在使葉片經由粉末自容器頂部移動至底部時(亦即在向下穿越期間)所做之功計算。
在本發明實例中，使用來自Freeman Technology之FT4粉末流變儀在以下條件下量測基本流動能：容器尺寸：25mm；標準程式名稱：25mm_1C_Split_1T；起始輔助：23.5mm葉片；容器：25mm×25mL分離容器。結果繪製於圖9中。
對於藉由實例1a中所描述之方法獲得之顆粒，針對本發明顆粒之2個樣品所量測的基本流動能為39.17mJ；且對於藉由實例1中所描述之方法獲得之顆粒，為65.07mJ。
針對藉由PCT/IB2014/065585中所描述方法獲得之顆粒之樣品所量測的基本流動能為185.20mJ。
此等結果表明本發明之顆粒具有改良之流動特性，優於藉由 PCT/IB2014/065585中所描述之方法獲得之顆粒的流動特性。
實例6-可壓縮性量測
可壓縮性為密度如何隨所施加正應力而變化之量度。藉由定義，可壓縮性為壓縮後體積之變化百分比(%)。使用來自Freeman Technology之FT-4粉末流變儀進行量測。
將藉由本發明方法獲得之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0048-143
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺顆粒，及藉由PCT/IB2014/065585中所描述之方法獲得之顆粒置於容器中，且使用排氣活塞來壓縮顆粒。設計排氣活塞，以便自編織不鏽鋼網格構造壓縮面，且使得粉末中之經夾帶空氣穿過粉末床表面均勻地逸出。在8個以0.5kPa開始且以15kPa結束之連續壓縮步驟中施加正應力。在各步驟中，使正應力保持恆定60秒，且自動計算體積變化百分比形式之可壓縮性。結果繪製於圖10中。
對於本發明之顆粒，15kPa下量測之可壓縮性百分比為54.14%及54.63%。對於藉由PCT/IB2014/065585中所描述之方法獲得之顆粒，15kPa下量測之可壓縮性百分比為49.93%。
此等結果表明，與藉由PCT/IB2014/065585中所描述之方法獲得之顆粒相比，本發明之顆粒具有更好的可壓縮性，其將提供以下優勢：最終藥品中之較高的載藥量可藉由使用本發明之顆粒實現。
實例7-壁摩擦角量測
已開發壁摩擦測試方法以評估原料藥與不鏽鋼之間的相互作用。所使用設備為來自Freeman Technology之FT-4粉末流變儀。
將藉由本發明方法獲得之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
Figure 105109283-A0202-12-0048-144
-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺顆粒，及藉由PCT/IB2014/065585中所描述之方法獲得之顆粒置於含有樣品及壁摩擦頭之容器中，以誘導垂直及旋轉應力兩 者。藉由調節且隨後使用標準FT4葉片及排氣活塞預固結來製備粉末樣品。
配備有1.2微米平均粗糙度之316個不鏽鋼圓盤之壁摩擦頭向下移動至樣品表面，且在圓盤接觸樣品頂部時誘導正應力。該頭繼續向下移動，直至確立所需的正應力。隨後壁摩擦頭開始緩慢旋轉，誘導剪應力。在圓盤與樣品表面之間確立剪切平面。在粉末床阻止壁摩擦頭之旋轉時，扭矩增加直至最終克服阻力。此時，觀測到最大扭矩。壁摩擦頭繼續以18度/分鐘旋轉，持續5分鐘。量測維持此旋轉所需之扭矩，其使得能夠計算「穩態」剪應力。對於整個彼步驟中之各步驟，正應力在標靶施加應力下維持恆定。量測一系列標靶施加應力之一系列剪應力值。歸因於樣品性質及確切恆定旋轉扭矩不大可能實現之事實，軟體測定10%之剪切時間期間之平均值。隨後藉由經圖上之資料點繪製最佳擬合線來計算壁摩擦角，且量測在此最佳擬合線與水平面之間對向的角度。結果繪製於圖11中。
對於本發明之顆粒，所量測之壁摩擦角為34.58°及35.85°。對於藉由PCT/IB2014/065585中所描述之方法獲得之顆粒，壁摩擦角為43.18°。
此等結果表明，與藉由PCT/IB2014/065585中所描述之方法獲得之顆粒相比，本發明之顆粒展現對金屬表面不太發黏之行為，且具有因此改良之可加工性。
Figure 105109283-A0202-11-0002-1

Claims (15)

  1. 一種用於製備呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
    Figure 105109283-A0305-02-0052-1
    -1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之顆粒的方法，其包含以下步驟：a.將N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
    Figure 105109283-A0305-02-0052-2
    -1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺溶解於丙酸中；b.添加檸檬酸至步驟a)中所獲得之該溶液中，以獲得包含呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
    Figure 105109283-A0305-02-0052-3
    -1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之懸浮液；及c.自步驟b中所獲得之該懸浮液分離呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
    Figure 105109283-A0305-02-0052-4
    -1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之該等顆粒。
  2. 如請求項1之方法，其在步驟b)之後，包含以下步驟：用呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
    Figure 105109283-A0305-02-0052-5
    -1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之顆粒接種步驟b)中所獲得之該溶液，以獲得包含呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
    Figure 105109283-A0305-02-0052-6
    -1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之懸浮液。
  3. 如請求項2之方法，其中該檸檬酸係以檸檬酸於選自以下之溶劑中之溶液形式添加：庚烷、甲基第三丁基醚、正己烷、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、丙酮、乙腈、甲苯及水或其混合物。
  4. 一種呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2- 基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
    Figure 105109283-A0305-02-0053-7
    -1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之顆粒，其可藉由如請求項1至3中任一項之方法獲得。
  5. 一種呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
    Figure 105109283-A0305-02-0053-8
    -1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之顆粒，其具有中值粒度x50係在200與300微米之間。
  6. 一種呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
    Figure 105109283-A0305-02-0053-10
    -1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之顆粒，其具有粒度x10係在5與10微米之間。
  7. 一種呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
    Figure 105109283-A0305-02-0053-11
    -1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之顆粒，其具有粒度x90係在400與500微米之間。
  8. 一種呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
    Figure 105109283-A0305-02-0053-12
    -1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之初始顆粒，其具有中值粒度x50係在10與20微米之間。
  9. 一種呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
    Figure 105109283-A0305-02-0053-13
    -1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之結晶初始顆粒，其具有柱狀晶體形狀。
  10. 一種凝聚物，其包含呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
    Figure 105109283-A0305-02-0053-14
    -1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之初始顆粒，其中呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6- ((4-甲基-2-側氧基哌
    Figure 105109283-A0305-02-0054-15
    -1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之該等初始顆粒如請求項8或9所述。
  11. 一種凝聚物，其包含呈檸檬酸鹽形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
    Figure 105109283-A0305-02-0054-16
    -1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺之初始顆粒，該凝聚物具有中值尺寸x50係在300與400微米之間。
  12. 一種如請求項4至9中任一項之顆粒於製造醫藥組合物中之用途，該醫藥組合物包含治療有效量之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌-1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺，及視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之載劑。
  13. 一種醫藥組合物，其包含如請求項4至9中任一項之呈檸檬酸形式之N-(5-氰基-4-((2-甲氧乙基)胺基)吡啶-2-基)-7-甲醯基-6-((4-甲基-2-側氧基哌
    Figure 105109283-A0305-02-0054-17
    -1-基)甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲醯胺的顆粒，及視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之載劑。
  14. 一種如請求項13之醫藥組合物用於製造藥劑之用途，其中該藥劑係用於治療癌症。
  15. 如請求項14之用途，其中該癌症為肝癌、乳癌、神經膠母細胞瘤、前列腺癌、橫紋肌肉瘤、胃癌、卵巢癌、肺癌或結腸癌。
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