TWI695005B - 咪唑衍生物及其中間體的製備方法和晶型 - Google Patents
咪唑衍生物及其中間體的製備方法和晶型 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI695005B TWI695005B TW105118076A TW105118076A TWI695005B TW I695005 B TWI695005 B TW I695005B TW 105118076 A TW105118076 A TW 105118076A TW 105118076 A TW105118076 A TW 105118076A TW I695005 B TWI695005 B TW I695005B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- liters
- preparation
- preparing
- Prior art date
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 4
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 title abstract description 3
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 81
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 7
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 6
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 claims description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 206010062106 Respiratory tract infection viral Diseases 0.000 claims 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 26
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 13
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 12
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 11
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- -1 butyl-3-((2-bromophenyl)aminomethylacetoyl)azetidin-1-carboxylate Chemical group 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 5
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 4
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 4
- URTJDWJQNJEDTI-UHFFFAOYSA-N 1'-[[1-(4,4,4-trifluorobutyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-2-yl]methyl]spiro[azetidine-3,3'-indole]-2'-one Chemical compound FC(CCCN1C(=NC2=C1CCCC2)CN1C(C2(C3=CC=CC=C13)CNC2)=O)(F)F URTJDWJQNJEDTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GCDCOBYBHQJKDU-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluorobutyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCCCC(F)(F)F)C=C1 GCDCOBYBHQJKDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 3
- 206010061603 Respiratory syncytial virus infection Diseases 0.000 description 3
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 3
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 3
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 3
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 3
- ANQAHRBJLMNFAK-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-3-[[1-(3-hydroxypropyl)benzimidazol-2-yl]methyl]imidazo[4,5-c]pyridin-2-one Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCCO)C=1CN(C1=O)C2=CN=CC=C2N1C1CC1 ANQAHRBJLMNFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010087230 Sincalide Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 2
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 229940036185 synagis Drugs 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCADHSLPNSTDMJ-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(C(O)=O)C1 NCADHSLPNSTDMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-diethoxyethane Chemical compound CCOC(CBr)OCC LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOPBDRUWRLBSDB-UHFFFAOYSA-N 2-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1Br AOPBDRUWRLBSDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003771 C cell Anatomy 0.000 description 1
- OVBJWUPRIYESCO-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(N(C1)CC1(c(cccc1)c1N1Cc2nc(CCCC3)c3[nH]2)C1=O)=O Chemical compound CC(C)C(N(C1)CC1(c(cccc1)c1N1Cc2nc(CCCC3)c3[nH]2)C1=O)=O OVBJWUPRIYESCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMNNTQIOMPFTFY-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(N(C1)CC1(c(cccc1)c1N1Cc2nc(CCCC3)c3[n]2CCCC(F)(F)F)C1=O)=O Chemical compound CC(C)C(N(C1)CC1(c(cccc1)c1N1Cc2nc(CCCC3)c3[n]2CCCC(F)(F)F)C1=O)=O HMNNTQIOMPFTFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010024971 Lower respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- XLVALKXFDVIVJH-UHFFFAOYSA-N O.[Na].[Na].[Na].N1=C(N=C(N=C1S)S)S Chemical compound O.[Na].[Na].[Na].N1=C(N=C(N=C1S)S)S XLVALKXFDVIVJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- VJBCNMFKFZIXHC-UHFFFAOYSA-N azanium;2-(4-methyl-5-oxo-4-propan-2-yl-1h-imidazol-2-yl)quinoline-3-carboxylate Chemical compound N.N1C(=O)C(C(C)C)(C)N=C1C1=NC2=CC=CC=C2C=C1C(O)=O VJBCNMFKFZIXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- UHKPOGGUWJGGID-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;cesium Chemical compound [Cs].OC(O)=O UHKPOGGUWJGGID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical class NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- QTBFPMKWQKYFLR-UHFFFAOYSA-N isobutyl chloride Chemical compound CC(C)CCl QTBFPMKWQKYFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- INAAIJLSXJJHOZ-UHFFFAOYSA-N pibenzimol Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N=C(N2)C=3C=C4NC(=NC4=CC=3)C=3C=CC(O)=CC=3)C2=C1 INAAIJLSXJJHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- VUVGMQNYJPPCCC-UHFFFAOYSA-N pyrido[1,2-a]indole Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N21 VUVGMQNYJPPCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N sodium;butan-1-olate Chemical group [Na+].CCCC[O-] SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZPVPNZTYPUODG-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Cl-] XZPVPNZTYPUODG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NZHWYOLXENRFJZ-UHFFFAOYSA-N spiro[1h-indole-3,3'-azetidine]-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C11CNC1 NZHWYOLXENRFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000005723 virus inoculator Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D9/00—Crystallisation
- B01D9/0004—Crystallisation cooling by heat exchange
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D9/00—Crystallisation
- B01D9/005—Selection of auxiliary, e.g. for control of crystallisation nuclei, of crystal growth, of adherence to walls; Arrangements for introduction thereof
- B01D9/0054—Use of anti-solvent
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B41/00—Formation or introduction of functional groups containing oxygen
- C07B41/06—Formation or introduction of functional groups containing oxygen of carbonyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B43/00—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen
- C07B43/04—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen of amino groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Thermal Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本發明公開了一種咪唑衍生物的製備方法及其A晶型和B晶型，本發明還公開了式（Ⅰ）化合物及其中間體的製備方法。
Description
本發明涉及一種咪唑衍生物的製備方法，及A晶型和B晶型以及相應製備技術，本發明還涉及式（Ⅰ）化合物的中間體的製備方法。
呼吸道合胞病毒(RSV)是引起嬰兒、兒童、老人和免疫力受損者嚴重的下呼吸道感染的主要原因。嚴重的病毒感染可引起需要住院治療或導致死亡的細支氣管炎或肺炎(JAMA，1997，277，12)。目前已批准利巴韋林用於治療該病毒感染，利巴韋林是以氣霧劑形式鼻內給藥的核苷類似物，該藥物毒性相當大，並且其功效尚有爭議。除利巴韋林外，RespiGam和Synagis分別是中和RSV的免疫球蛋白和單克隆抗體。它們是現已批准的預防性用於RSV感染高危兒童治療的兩個生物製劑。RespiGam和Synagis非常貴並且需要非胃腸道給藥。
已知很多藥物可用於抑制呼吸道合胞病毒(De Clercq，Int.J.Antiviral Agent，1996，7，193)。Y.Tao等人(EP0058146A1，1998)掲露已知的抗組胺劑西替利嗪顯示抗RSV活性。Tidwell等人的J.Med.Chem.1983，26，294(US4,324,794，1982)、Dubovi等人的Antimicrobial Agents and Chemotherapy，1981，19，649中均報導了一系列作為RSV抑制劑的脒基化合物。Hsu等人在US5,256,668(1993)中也公開了一系列具有抗RSV抗病毒活性的6-氨基嘧啶酮。另外，Y.Gluzman等人(AU專利，Au-A-14，704，1997)和P.R.Wyde等人(Antiviral Res.1998，38，31)公開了一系列用於治療和/或預防RSV感染的含三嗪化合物。S.Shigeta等人在Antiviral Chem.&Chemother.1992，3，171中公開的吡啶並[1，2-a]苯並吡咯和嘧啶並[1，2a]苯並咪唑。已證明這些化合物抑制正黏液病毒和副黏液病毒在HeLa細胞中複製。據報導，具有乙二醇連接基的雙-苯並咪唑也是有效的鼻病毒抑制劑(Roderick等人，J.Med.Chem.1972，15，655)。其他在結構上有關的化合物為具有抗真菌活性的雙-苯並咪唑(B.Cakir等，Eczacilik Fak Derg.1988，5，71)。近期，Yu等人發現了一系列治療和預防RSV感染的苯並咪唑 (WO 00/04900)。另外，Theodore Nitz也發現了一系列在Hep-2細胞組織培養基測定中抑制RSV的式III化合物(WO 99/38508)。
目前，BMS公開了BMS433771，其結構通式如式（B-Ⅰ）所示：
（B-Ⅰ） Viral的WO2013068769A1公開了一類化合物，其結構通式如式（B-Ⅱ）所示：
（B-Ⅱ） Janssen R&D Ireland的WO2014060411A1公開了一類化合物，其結構通式如式（B-Ⅲ）Formula(R1)所示：
（B-Ⅲ） 其中，Het代表雜環如（B-Ⅳ）結構(a)(b)(c)(d)，式中X代表至少含兩個C原子，或N原子的芳香環。
（B-Ⅳ） AstraZeneca的WO2010103306A1公開了一類化合物，其結構通式如式（B-Ⅴ）所示：
（B-Ⅴ）
儘管現有技術中存在上述化合物可用於抑制呼吸道合胞病毒，但是它們在活性以及溶解性的等方面有待改進。
本發明提供式（Ⅰ）化合物的製備方法，
，其包含如下步驟：
。
本發明的一些方案中，上述製備方法包括如下反應步驟：
； 其中，R選自
、
；R1
、R2
分別獨立地選自C1-3
烷基；任選地，R1
與R2
連接到同一個原子上形成一個任選被1、2、3或4個R’取代的5~6元環；R’選自甲基、乙基、異丙基或正丙基；以及酸選自三氟乙酸、乙酸、鹽酸、稀硫酸、對甲苯磺酸。
本發明的一些方案中，上述R選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
。
本發明式（Ⅰ）化合物的製備方法，還包含如下反應路線：
其中，HA選自三氟甲磺酸；惰性溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、二氧六環、2-甲基四氫呋喃、乙醚、甲基三級丁基醚、戊烷、正己烷、環己烷、正庚烷、異辛烷中的一種單一溶劑，或幾種溶劑的混合溶劑；式（Ⅶ）化合物與惰性溶劑的重量體積比為1:1~10。
本發明的一些方案中，上述惰性溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基三級丁基醚、環己烷、正庚烷中的一種單一溶劑，或幾種溶劑的混合溶劑。
本發明的一些方案中，上述惰性溶劑選自乙酸乙酯和正庚烷的混合溶劑。
本發明的一些方案中，式（Ⅰ）化合物的製備方法包含如下反應路線：
；
；
；和/或
。
本發明還提供了作為製備式（Ⅰ）化合物中間體的下式化合物：
、
、
、
。
本發明提供式(Ⅰ)化合物的A晶型，XRPD譜圖如圖1所示，其XRPD圖譜解析如表-1。 表-1式(Ⅰ)化合物的A晶型 
本發明提供式(Ⅰ)化合物的B晶型，XRPD譜圖如圖-2所示，其XRPD圖譜解析如表-2。 表-2式(Ⅰ)化合物的B晶型 
本發明提供A晶型的製備方法，包括將式(Ⅰ)化合物加入到有機溶劑中，加熱至30℃~回流溫度溶解，然後，0.5~10小時內降溫至0~20℃析出晶體。
本發明的一些方案中，上述有機溶劑選自二氯乙烷、C1-6
的烷基醇、C4-10
醚或環醚、C2-6
的酮、C2-6
的酯、任選被甲基或乙基或鹵原子取代的苯，其中，取代基的數目選自1、2和/或3。
本發明的一些方案中，上述有機溶劑選自二氯甲烷、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二氧六環、2-甲基四氫呋喃、丙酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲苯、二甲苯和/或氯苯。
本發明提供B晶型的製備方法，包括將式(Ⅰ)化合物加入到極性有機溶劑中溶解，然後緩慢滴加水析出晶體。
本發明的一些方案中，上述極性有機溶劑選自C1-6
的烷基醇、C4-10
醚或環醚、C2-6
的酮。
本發明的一些方案中，上述極性有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氧六環、丙酮。
本發明還提供了一種藥物組合物，包括治療有效量的上述化合物或上述晶型作為有效成分和藥學上可接受的載體。
本發明還提供了上述晶型在製備治療呼吸道病毒感染藥藥物中的應用。
本發明還提供了上述藥物組合物在製備治療呼吸道病毒感染藥藥物中的應用。
技術效果。
式（Ⅴ）化合物為式（Ⅰ）化合物的重要片段，以式（Ⅳ）化合物製備式（Ⅴ）化合物反應操作及後處理簡單，產物純度高；式（Ⅱ）化合物在惰性溶劑中析出固體，後處理簡單。
式（Ⅰ）化合物的A晶型和B晶型穩定性良好，具有良好的藥物應用前景。
定義和說明。
除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。
本發明的化合物可以通過本領域技術人員所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本發明的實施例。
本發明所使用的溶劑可經市售獲得，市售化合物採用供應商目錄名稱。將混合溶劑加入到反應液中時，可以先將各個溶劑混合，然後加入到反應液中；或依次向反應液中加入各個單一溶劑，在反應體系中混合。
X-射線粉末衍射方法如下： 儀器：Bruker D8 ADVANCE X射線衍射儀；靶：Cu: K- Alpha；波長λ=1.54179Ǻ；管壓Voltage：40 kV；管流Current：40 mA；掃描範圍：4 ~ 40°；樣品旋轉速度：15 rpm；掃描速度：10°/分鐘。
本發明熱重分析（TGA）方法： 儀器：TA Q5000熱重分析儀； 方法：稱取大約2 ~ 5 mg樣品，置於TGA鉑金鍋內進行測試，方法為： 室溫- 300°C，升溫速率10°C/分鐘。
本發明差示掃描量熱分析（DSC）方法： 儀器：TA Q2000差示掃描量熱儀； 方法：取大約1 mg樣品，精密稱量，置於DSC鋁鍋內進行測試，方法為：25°C - 300°C，升溫速率10°C/分鐘。
下面通過實施例對本發明進行詳細描述，但並不意味著對本發明任何不利限制。本文已經詳細地描述了本發明，其中也公開了其具體實施例方式，對本領域的技術人員而言，在不脫離本發明精神和範圍的情況下針對本發明具體實施方式進行各種變化和改進將是顯而易見的。
式(Ⅰ)化合物的製備。
1-異丁醯基1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮。
第一步。
三級丁基-3-((2-溴苯基)胺基甲醯基)氮雜環丁烷基-1-羧酸酯。
將1-(三級丁基氧羰基)氮雜環丁烷基-3-羧酸1(3.67 kg, 21.33 mol)和2-溴苯胺(4.72 kg, 23.25 mol)加入30 L反應釜，加入7.4 L乙酸乙酯，三乙胺(4.46 L, 32.0 mol)。降溫至0-10o
C，滴加丙基磷酸酐(T3P，50%乙酸乙酯溶液，15.23 L，25.6 mol)，控制溫度低於35o
C。滴加完畢，室溫28~32o
C攪拌16小時。HPLC檢測1/2 = 0.3%，反應終止。控制溫度低於35o
C，緩慢滴加5升5 mol/L的氫氧化鈉水溶液淬滅。將反應液轉移至50 L釜，加入7升5 mol/L的氫氧化鈉水溶液，測試水相pH為7~8，靜置分層。有機層加入5升5 mol/L的氫氧化鈉水溶液，測試水相pH為8~9，靜置分層。水層加入500克氫氧化鈉固體，測試水相pH為9~10。用5升乙酸乙酯萃取一遍。合併有機層，攪拌下緩慢加入8升8 mol/L鹽酸，測試水相pH為6~7，靜置分層。有機層攪拌下加入8升0.3 mol/L鹽酸，靜置分層。有機層加入10升飽和氯化鈉，攪拌靜置分層。有機層加入10升飽和氯化鈉，攪拌靜置分層。有機層減壓濃縮至2升，加入5升正庚烷濃縮至乾，得三級丁基-3-((2-溴苯基)胺基甲醯基)氮雜環丁烷基-1-羧酸酯2（7.35 kg粗品，淡黃色固體）。未經純化，直接用於下一步反應。
MS m/z (ESI): 355.1 [M+1]。
1
H NMR (400MHz, CDCl3
), δ = 8.35 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.66 (br. s., 1H), 7.55 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.34 (t,J
= 7.7 Hz, 1H), 7.02 (t,J
= 7.5 Hz, 1H), 4.29 - 4.14 (m, 4H), 3.46 - 3.34 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。
第二步。
三級丁基-3-((2-溴苯基)(4-甲氧基苄基)氨基甲醯基)氮雜環丁烷基-1-羧酸酯。
將三級丁基-3-((2-溴苯基)氨基甲醯基)氮雜環丁烷基-1-羧酸酯2 (7.0 kg, 19.71 mol)加入30 L反應釜，加入14.0升DMF，碳酸銫(7.7 kg, 23.65 mol)。控制溫度低於60o
C，滴加對甲氧基苄氯(3.24 kg, 20.69 mol)。滴加完畢，控制反應溫度98~102o
C，反應17小時。TLC檢測原料反應完全。將反應液轉移至50L釜，加入15升乙酸乙酯，10升水，攪拌10分鐘靜置分層。水層用15升乙酸乙酯萃取一遍。有機層合併，分別用10升水，10升15%食鹽水各洗一遍。有機層減壓濃縮至乾，加入20升正庚烷打漿3小時，濾餅真空乾燥，得三級丁基-3-((2-溴苯基)(4-甲氧基苄基)氨基甲醯基)氮雜環丁烷基-1-羧酸酯3（8.78 kg，白色固體）。未經純化，直接用於下一步反應。
MS m/z (ESI): 475.2 [M+1] 。
1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ= 7.69 (dd,J
= 1.9, 7.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 7.10 (d,J
= 8.5 Hz, 2H), 6.79 (d,J
= 8.8 Hz, 2H), 6.65 (dd,J
= 2.0, 7.3 Hz, 1H), 5.56 (d,J
= 14.1 Hz, 1H), 4.29 (br. s., 1H), 4.00 (d,J
= 14.3 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (br. s., 1H), 3.56 (br. s., 1H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 1.41 (s, 9H)。
第三步。
三級丁基-1’-(4-甲氧基苄基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷基-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將三級丁基-3-((2-溴苯基)(4-甲氧基苄基)氨基甲醯基)氮雜環丁烷基-1-羧酸酯3 (3.0 kg, 6.31 mol)加入30 L反應釜，加入12升1,4-二氧六環，加入三級丁醇鈉(0.91 kg, 9.47 mol)。將反應釜密閉，抽真空5分鐘，充入氮氣，如此反復3次。將反應釜排氣口液封，持續充入氮氣下將醋酸鈀(70.84 g, 0.32 mol)，三環己基磷(176.97 g, 0.63 mol)加入。保持充入氮氣，將反應釜外溫設至75o
C。當內溫升至60o
C時，反應釜內壁開始出現冷凝，持續約10分鐘，此時內溫為65o
C。將反應釜外溫設定90o
C，內溫緩慢升至78o
C時，反應液顏色由深褐色逐漸變為深灰色，同時反應釜內壁冷凝加劇，內溫升溫幅度明顯加快。此時，加大氮氣通入速率，打開反應釜液封處排氣口。內溫繼續升高至103o
C，並於103o
C持續10分鐘後開始降溫，減緩氮氣通入速度，液封反應體系，內溫逐漸降至90o
C。於90o
C繼續反應0.5小時。取樣中控，HPLC顯示，3完全消失，出現一個約10%的副產物。將反應釜冷卻至室溫，加入10升乙酸乙酯，15升水，攪拌5分鐘，靜置分層。水層用10升乙酸乙酯萃取，合併有機層。有機層用10升15%食鹽水水洗一次，分液後減壓濃縮至10升溶劑，加入5升正庚烷，繼續濃縮至乾，得濕重粗品3 kg。濕重粗品轉移至反應釜中，加入9升乙酸乙酯，0.3 kg的1,3,5-三嗪-2,4,6-三硫醇三鈉鹽一水合物，加熱至80o
C，攪拌2小時，趁熱過濾。濾液減壓濃縮至乾，得2.8 kg粗品。粗品轉移至反應釜中，加入乙酸乙酯1.125升，加熱至80o
C，攪拌1小時。緩慢滴加4.5升正庚烷。加入完畢，於80o
C繼續攪拌1小時。降溫至60o
C，並於60o
C保持1小時。將反應釜設置7小時內降溫至20o
C，並於20o
C繼續攪拌8小時。抽濾，得濾餅三級丁基-1’-(4-甲氧基苄基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷基-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯4（1.9 kg，淺褐色固體）。未經純化，直接用於下一步反應。
MS m/z (ESI): 395.2 [M+1] 。
1
H NMR (400MHz, CDCl3) δ= 7.59 (d,J
= 7.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 3H), 7.15 (t,J
= 8.0 Hz, 1H), 6.89 (d,J
= 8.5 Hz, 2H), 6.82 (d,J
= 7.8 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.47 (d,J
= 8.3 Hz, 2H), 4.13 (d,J
= 8.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.55 (s, 9H)。
第四步。
1-異丁醯螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮。
將3.3升苯甲醚加入30 L反應釜，加入三級丁基-1’-(4-甲氧基苄基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯4 (3.3 kg, 8.37 mol)。控制溫度不高於15o
C，加入6.6升三氟乙酸。加入完畢，保持15o
C反應0.5小時。控制溫度不高於15o
C，滴加2.22升三氟甲磺酸。滴加完畢，保持15o
C攪拌14小時。控制溫度不高於15o
C，將6.6升乙酸乙酯加入反應釜，攪拌0.25小時，將反應液轉移至50 L釜，將12升正庚烷滴入50 L釜，析出固體，繼續攪拌0.5小時。抽濾，濾餅稱重4.0 kg。將濾餅轉移至30 L反應釜中，加入13.2升二氯甲烷，控制溫度不高於15o
C，加入三乙胺(4.08 L, 29.28 mol)，控制溫度不高於5o
C，緩慢滴加用0.8升二氯甲烷稀釋的異丁醯氯(0.865 L, 8.37 mol)，約2小時滴完。滴加完畢，溫度保持5o
C攪拌0.25小時。HPLC檢測，主產物純度91.5%。溫度不高於15o
C，加入0.13升甲醇，攪拌0.25小時。控制溫度不高於15o
C，加入5升2 mol/L鹽酸。檢測水相pH約為3。靜置分層，水層用3升二氯甲烷/甲醇(v/v=10/1)萃取四遍。合併有機層，用5升水洗一遍。有機層減壓濃縮至1.5升，加入10升乙酸乙酯，濃縮至4升，轉移至30 L反應釜中，加熱至70o
C，加入4升正庚烷。控制反應釜70o
C，攪拌6小時，於10小時內降溫至5o
C，並於5o
C繼續攪拌50小時。過濾，得2.6 kg固體。核磁1
H NMR檢測固體有三乙胺的三氟甲磺酸鹽。將固體轉移至30 L反應釜中，加入7.5升蒸餾水，攪拌16小時，抽濾得2.95 kg濕重粉末。於50o
C真空乾燥48小時，得1-異丁醯螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮 5（1.54 kg，淺黃色固體，HPLC純度99%）。
MS m/z (ESI): 245.2 [M+1] 。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ= 9.03(br. s., 1H), 7.48 (d,J
= 7.5 Hz, 1H), 732-7.23 (m, 1H), 7.16-7.05 (m, 1H), 6.96 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 4.59 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 4.44 (d,J
= 9.5 Hz, 1H), 4.30 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 4.19 (d,J
= 9.5 Hz, 1H), 2.53 (td,J
= 6.8, 13.6 Hz, 1H), 1.19 (dd,J
= 2.5, 6.5 Hz, 6H)。
第五步。
1’-(2,2-二乙氧乙基)-1-異丁醯螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮
將15升DMF 加入到30 L反應釜，加入1-異丁醯螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮 5 (2.94 kg, 11.35 mol)，碳酸銫(5.55 kg, 17.02 mol)，2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(2.50 kg, 12.48 mol)。控制溫度88-92o
C反應18小時。取樣HPLC檢測5/6=0.7%，反應完全。溫度降至20o
C，反應液總體積約20升。將反應液轉移至兩個50升釜，每釜10升。50升釜分別加入12升乙酸乙酯，28升水，攪拌5分鐘，靜置分層，水層用乙酸乙酯萃取兩遍，每次7升，合併有機層，用10%食鹽水水洗兩遍，每次5升，再用5升水水洗一遍。合併所有有機層，於45o
C減壓濃縮至7升，加入7升二氯甲烷，45o
C減壓濃縮至4升，加入4升二氯甲烷，45o
C減壓濃縮至乾，得1’-(2,2-二乙氧乙基)-1-異丁醯螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮 6（4.17 kg，亮黃色油狀物，HPLC純度93.9%，核磁重量含量91.0%）。
MS m/z (ESI): 361.2 [M+1] 。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ= 7.46 (d,J
= 7.3 Hz, 1H), 7.30 (dt,J
= 1.0, 7.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 1H), 7.05 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 4.69 (t,J
= 5.3 Hz, 1H), 4.56 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 4.40 (d,J
= 9.3 Hz, 1H), 4.26 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 4.15 (d,J
= 9.3 Hz, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 2H), 3.78 - 3.69 (m, 2H), 3.55 - 3.45 (m, 2H), 2.51 (td,J
= 6.8, 13.7 Hz, 1H), 1.19 - 1.10 (m, 12H)。
第六步。
2-（1-異丁醯-2’-氧螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1’-基）乙醛。
將1’-(2,2-二乙氧乙基)-1-異丁醯螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮 6 (4.16 kg, 10.5 mol)用6.24升二氯甲烷溶解，加入30升反應釜，加入2.08升水。控制溫度在0-5o
C，滴加6.24升三氟乙酸。滴加完畢，於28-32o
C反應3小時。取樣HPLC檢測6/7=0.95%，反應完全。將降溫至15o
C，反應液總體積為18升。加入12升二氯甲烷，總體積為30升，轉移至兩個50升釜中，每釜15升。50升釜分別加入30升水，攪拌10分鐘靜置分層，水層用10升二氯甲烷萃取一遍，合併有機層，用10%食鹽水水洗三遍，每次8升，有機層用8升飽和碳酸氫鈉水洗一遍，8升水洗一遍。將10%食鹽水，飽和碳酸氫鈉，水洗的水層合併，用10升二氯甲烷萃取一遍。將所有萃取的有機層合併，35o
C減壓濃縮至5升，加入5升乙酸乙酯濃縮至乾，得2-（1-異丁醯-2’-氧螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1’-基）乙醛 7（3.41 kg，粗品黃色油狀物）。未經純化，直接用於下一步反應。
MS m/z (ESI): 287.1 [M+1] 。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ= 9.70 (s, 1H), 7.54 (d,J
= 7.0 Hz, 1H), 7.32 (dt,J
= 1.0, 7.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.67 (d,J
= 7.8 Hz, 1H), 4.66 - 4.49 (m, 3H), 4.44 (d,J
= 9.5 Hz, 1H), 4.33 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 4.21 (d,J
= 9.5 Hz, 1H), 2.53 (quin,J
= 6.8 Hz, 1H), 1.18 (dd,J
= 3.5, 6.8 Hz, 6H)。
第七步。
1-異丁醯-1’-((4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮。
將2-（1-異丁醯-2’-氧螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1’-基）乙醛 7 (3.4 kg, 粗品)用17升DMF溶解，加入30 L反應釜，加入1,2-環己基二酮(1.34 kg, 11.96 mol)，醋酸銨(3.84 kg, 49.81 mol)，於68-72o
C反應2小時。取樣HPLC檢測反應完全。降溫至15o
C，反應液總體積為20升，轉移至兩個50升釜，每釜10升。50升釜分別加入9升二氯甲烷，4.5升乙酸乙酯，17升1.5 mol/L氫氧化鈉，17升10%食鹽水，攪拌10分鐘靜置分層。有機層用10%食鹽水水洗三遍，每次9升。用9升水水洗一遍。將所有萃取的有機層合併，40o
C減壓濃縮至10升，加入17升乙酸乙酯，40o
C減壓濃縮至乾得粗品。粗品轉移至30 L反應釜中，加入13升乙酸乙酯，控制於70o
C攪拌1小時。滴加13升正庚烷，70o
C繼續攪拌1小時。控制溫度於2小時內由70o
C降溫至0o
C，並於0o
C攪拌1小時。抽濾，濾餅於60o
C真空乾燥18小時，得1-異丁醯-1’-((4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮 8（3.3 kg，淡黃色固體，HPLC純度95.9%，核磁重量含量93.6%）。
MS m/z (ESI): 379.2 [M+1] 。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ= 9.62 (br. s., 1H), 7.46 (d,J
= 7.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.20 (d,J
= 7.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 4.94 - 4.79 (m, 2H), 4.54 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 4.38 (d,J
= 9.3 Hz, 1H), 4.26 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 4.13 (d,J
= 9.5 Hz, 1H), 2.50 (d,J
= 6.8 Hz, 4H), 1.75 (br. s., 4H), 1.17 (d,J
= 6.8 Hz, 6H)。
第八步。
4,4,4-三氟丁基-4-甲基苯磺酸酯。
將4,4,4-三氟丁基-1醇 9 (1.5 kg, 11.71 mol)用7.5升四氫呋喃溶解，加入30 L反應釜，於0-5o
C緩慢滴加20%氫氧化鉀溶液(1.97 kg, 7.5 L)。滴加完畢，保持0-5o
C分批加入對甲苯磺醯氯(3.35 kg, 17.57 mol)。加入完畢，於10o
C反應2小時。TLC檢測反應完全。加入4.5升乙酸乙酯，4.5升水，攪拌5分鐘靜置分層。水層用乙酸乙酯萃取兩遍，每次4.5升。合併有機層，用水洗兩遍，每次4.5升。有機層減壓濃縮，得4,4,4-三氟丁基-4-甲基苯磺酸酯 10（2.95 kg，無色油狀物）。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ= 7.77 (d,J
= 8.0Hz, 2H), 7.35 (d,J
= 8.0Hz, 2H), 4.07 (t,J
= 6.0Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.21 - 2.12 (m, 2H), 1.93 – 1.89 (m, 2H)。
第九步。
1-異丁醯基1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮（Ⅰ）。
將12升DMF加入30 L反應釜，加入1-異丁醯-1’-((4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮 8 (3.2 kg, 7.91 mol)，碳酸銫(3.87 kg, 11.87 mol)，4,4,4-三氟丁基-4-甲基苯磺酸酯 10 (2.51 kg, 8.86 mol)，於88-92o
C反應3.5小時。取樣HPLC檢測11/8=0%，反應完全。溫度降至15o
C，反應液總體積為18升，轉移至兩個50升釜，每釜9升。50升釜分別加入12升乙酸乙酯，24升蒸餾水，攪拌10分鐘，靜置分層。水層用12升乙酸乙酯萃取一遍，合併有機層。有機層用蒸餾水洗三遍，每次8升。將所有萃取的有機層合併，45o
C減壓濃縮至乾，真空乾燥，得粗品3.8 kg，HPLC純度93.5%。取粗品2.8 kg，加入30 L反應釜中，加入1.68升乙醇，加熱至65o
C，溶清。加入3.36升正庚烷，65o
C繼續攪拌10分鐘。趁熱過濾，用1.26升乙醇/正庚烷（v/v=1/2）沖洗濾布袋，併入母液中。母液轉移至30 L反應釜，加熱至75o
C，加入8.4升正庚烷，繼續攪拌10分鐘。降溫至55-57o
C，加入3克晶種，保持55-57o
C繼續攪拌1小時。於4小時內降溫至2-4o
C，並保持2-4o
C攪拌16小時。過濾，濾餅用2.8升乙醇/正庚烷（v/v=1/6）潤洗，45o
C真空乾燥16-24小時。得淡黃色粉末2.1 kg，HPLC純度98.9%。粉末用氣流粉碎機粉碎，得1-異丁醯基1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮 Ⅰ（2.05 kg，淡黃色白色固體，HPLC純度98.7%，核磁重量含量98.2%）。
MS m/z (ESI): 489.3 [M+1] 。
1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ= 7.61 (d,J
= 8.03 Hz, 1 H), 7.49 (d,J
= 7.28 Hz, 1 H), 7.37 (t,J
= 7.78 Hz, 1 H), 7.21-7.15 (m, 1 H), 5.05-4.92 (m, 2 H), 4.56 (d,J
= 8.03 Hz, 1 H), 4.41 (d,J
= 9.29 Hz, 1 H), 4.28 (d,J
= 7.78 Hz, 1 H), 4.18 (d,J
= 9.54 Hz, 1 H), 4.10-3.91 (m, 2 H), 2.63-2.44 (m, 5 H), 2.31-2.05 (m, 2 H), 1.81 (br. s., 6 H), 1.20 (d,J
= 6.78 Hz, 6 H)。
A晶型的製備。
稱取大約0.6 g式(Ⅰ)化合物，加入5 mL乙酸乙酯，加熱至60ºC，攪拌溶解，使之成為飽和溶液，趁熱過濾，濾液自然冷卻至10~15ºC，耗時1.5~2小時。過濾收集析出的固體，並在40ºC 真空條件下乾燥20小時，得0.39 g固體粉末。XRPD 檢測結果為A晶型。
B晶型的製備。
稱取大約0.25 g 式(Ⅰ)化合物，室溫10-15ºC加入2.5 mL四氫呋喃配置成飽和溶液，溶液經過濾後逐漸滴加反相溶劑去離子水至6 mL，逐漸析出乳白色固體。繼續攪拌16-20小時。過濾收集析出的固體，並在40ºC 真空條件下乾燥20小時，得0.13 g固體粉末。XRPD 檢測結果為B晶型。
式(Ⅰ)化合物A晶型在不用溶劑中的穩定性實驗。
平行稱取50 mg的式(Ⅰ)化合物A晶型多份，分別加入0.2 ~ 0.3 mL下表中的單一或混合溶劑，40ºC條件下攪拌。如果化合物全部溶解，樣品放冷到室溫，若析出固體，繼續攪拌；若仍然保持溶液狀態，自然揮發除去溶劑。所有混懸液持續攪拌2 天后，收集所有樣品中的固體，XRPD檢測其晶型狀態。結果見表-3。 表-3 A晶型在不用溶劑中的穩定性實驗 
式(Ⅰ)化合物A晶型在不同溫度和濕度條件下固體物理穩定性試驗。
平行稱取3份式(Ⅰ)化合物A晶型固體，每份大約50 mg，放置於玻璃樣品瓶的底部，攤成薄薄一層，鋁箔紙封瓶口，並在鋁箔紙上紮些小孔，保證樣品能與環境空氣充分接觸。把製備的3份樣品分別放置於25°C/92.5%的相對濕度，60°C及60°C/75%的相對濕度條件下，考察樣品10天的物理穩定性。同時，單獨稱取一份大約50 mg式（Ⅰ）化合物A晶型固體，放置於玻璃樣品瓶的底部，用螺紋瓶蓋密封後，保存於-20°C條件下，作為對照品使用。在第10天，取出所有樣品，恢復至室溫，觀察樣品外觀變化，並用XRPD檢測樣品晶型。通過對加速樣品與對照樣品的比較，判斷式(Ⅰ)化合物A晶型的固體物理穩定性。下表-4為A晶型固體物理穩定性實驗結果。 表-4 A晶型在不同溫度和濕度條件下固體物理穩定性試驗 
式(Ⅰ)化合物A晶型近似溶解度測試。
室溫條件（20~30o
C）下，將1~1.5mg式(Ⅰ)化合物的A晶型加入容量瓶中，少量多次加入單一有機溶劑或混合溶劑，直至目測溶液澄清或無固體顆粒存在，以此測定A晶型在不同溶劑中的近似溶解度，結果如表-5所示。 表-5 式(Ⅰ)化合物A晶型在不同溶劑中溶解度 
實驗例1：體外評價。
RSV long CPE assay 。
實驗目的：用細胞病變法檢測抗RSV呼吸道合胞病毒化合物的EC50
和CC50
值。
實驗材料： 細胞系：Hep2； 病毒株：RSV吸道合胞病毒(A long 毒株) ； 細胞培養基 (DMEM/F12，Gibco#11330，加 10%血清 Gibco#16140，and 1%雙抗(青黴素 5000 IU/mL，鏈黴素 10 mg/mL) ，Gibco#15140) ； 胰酶(Gibco#12605010) ； PBS (Thermo#SH30264.01) ； 台盼藍(Cat. Invitrogen#15250061) ； CCK-8 (Dojindo#CK04-20) ； CO2
培養箱，Thermo 240 I； Multidrop 自動分液器，Thermo； POD 810 Plate Assembler 全自動微孔板預處理系統， Labcyte； Scepter Handheld Automated Cell Counter 掌上型自動細胞計數器，Millipore；以及 Microplate Spectrophotometer 微孔板分光光度計，Molecular Device。
實驗步驟和方法。
a) 細胞接種（Hep2 cell）： 1）吸掉細胞培養的培養基，用10 mL PBS 清洗； 2）加入預熱過的胰酶到清洗過的培養瓶中， 旋轉培養瓶使胰酶均勻覆蓋培養瓶。再把它吸掉放到 37℃，5% CO2
培養箱中消化； 3）每個T150用10~15 mL培養基垂懸細胞，吸取0.1 mL然後用台盼藍溶液稀釋2倍計數； 以及 4）用培養基稀釋細胞到 5×104
/mL, 用自動分液器(Thermo Scientific) ，將稀釋好的細胞加入到corning 384 板 (Cat. 3701)(30µL/孔, 1500 cells/孔)。將細胞板離心(300轉)使細胞貼壁， 放置於37℃, 5% CO2
培養箱過夜。
b) 化合物加樣： 1) 將溶解於100%DMSO的化合物稀以半對數稀釋，用Echo聲波移液設備(Echo liquid handler)加到細胞板中。保證DMSO終濃度為1%；以及 
2）細胞對照孔：不加化合物和病毒； 病毒對照孔：不加化合物。
c)病毒接種： 用4o
C細胞培養的培養基將RSV病毒稀釋到100 TCID50/30 µL，再將稀釋好的病毒用Multidrop®自動分液器加入細胞板(30 µL/孔)，然後放置於37o
C，5% CO2
培養箱中培養5天。
d) 細胞病變檢測： 1）5天后, 觀察每個孔的病變情況。正常情況下在細胞對照孔裡沒有病變，在病毒對照孔麗細胞完全病變； 2）用Multidrop®自動分液器加入CCK-8 (Dojindo-CK04-20, 6 µL/孔) to 384孔板； 3）放置於37℃, 5% CO2
培養箱中孵育3-4 小時， 用酶標儀(SPECTRA max 340PC_Molecular device)在波長450 nm和630 nm讀取吸光光度值；以及 4）分析資料。
實驗結果見表5。 表5 CPE assay EC50
/CC50
測試結果 
註：EC50
表明分子的體外抗呼吸道合胞病毒的活性；CC50
的數值表明分子的體外毒性的大小。重複測試n=7次。
結論：與BMS433771相比，式(Ⅰ)化合物的體外活性更優，且兩者均無細胞毒性。
為讓本發明之上述和其他目的、特徵和優點能更明顯易懂，下文特舉數個較佳實施例，並配合所附圖式，作詳細說明如下： 圖1是式(Ⅰ)化合物的A晶型Cu-Kα輻射的XRPD譜圖； 圖2是式(Ⅰ)化合物的B晶型Cu-Kα輻射的XRPD譜圖； 圖3是式(Ⅰ)化合物A晶型在不同溫度和濕度條件下固體物理穩定性試驗的Cu-Kα輻射的XRPD譜圖； 圖4是式(Ⅰ)化合物A晶型DSC圖譜；以及 圖5是式(Ⅰ)化合物A晶型TGA圖譜。
Claims (17)
- 一種式(I)化合物的製備方法，
- 如請求項1所述之式(I)化合物的製備方法，其包含如下步驟：向式(IV)化合物和酸反應製備式(V)化合物；
- 如請求項2所述之式(I)化合物的製備方法，其中，R選自、
- 如請求項2所述之式(I)化合物的製備方法，其中，酸選自三氟乙酸、乙酸、鹽酸、稀硫酸、對甲苯磺酸。
- 如請求項1所述之式(I)化合物的製備方法，其包含如下反應路線：將式(VII)化合物在TFA、HA、苯甲酮和惰性溶劑中生成式(II)化合物，將式(II)化合物反應生成式(III)化合物，將式(III)化合物反應生成式(IV)化合物，將式(IV)化合物和酸反應生成式(V)化合物，將式(V)化合物反應生成式(VI)化合物，最後將式(VI)化合物反應生成式(I)化合物；
- 如請求項5所述之式(I)化合物的製備方法，其中，惰性溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基三級丁基醚、環己烷、正庚烷中的任一單一溶劑，或幾種溶劑的混合溶劑。
- 如請求項6所述之式(I)化合物的製備方法，其中，惰性溶劑選自乙酸乙酯與正庚烷的混合溶劑。
- 一種作為製備式(I)化合物中間體的下式化合物：
- 一種式(I)化合物的A晶型和B晶型，其XRPD譜圖分別如圖1和圖2所示；
- 如請求項9所述之式(I)化合物的A晶型和B晶型，其中A晶型的製備方法包括將式(I)化合物加入到有機溶劑中，加熱至30℃~回流溫度溶解，然後，0.5~10小時內降溫至0~20℃析出晶體。
- 如請求項10所述之式(I)化合物的A晶型和B晶型，其中A晶型的製備方法中使用之所述有機溶劑選自二氯乙烷、C1-6的烷基醇、C4-10醚或環醚、C2-6的酮、C2-6的酯、任選被甲基或乙基或鹵原子取代的苯，其中，取代基的數目選自1、2和/或3。
- 如請求項11所述之式(I)化合物的A晶型和B晶型，其中A晶型的製備方法中使用之所述有機溶劑選自二氯甲烷、甲醇、乙醇、異丙醇、 四氫呋喃、二氧六環、2-甲基四氫呋喃、丙酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲苯、二甲苯和氯苯中之任一者或其組合。
- 如請求項9所述之式(I)化合物的A晶型和B晶型，其中B晶型的製備方法，包括將式(I)化合物加入到極性有機溶劑中溶解，然後緩慢滴加水析出晶體。
- 如請求項13所述之式(I)化合物的A晶型和B晶型，其中B晶型的製備方法中使用之極性有機溶劑選自C1-6的烷基醇、C4-10醚或環醚、C2-6的酮。
- 如請求項14所述之式(I)化合物的A晶型和B晶型，其中B晶型的製備方法中使用之極性有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氧六環、丙酮。
- 一種藥物組合物，包括治療有效量的請求項9所述之式(I)化合物的A晶型和B晶型作為有效成分和藥學上可接受的載體。
- 一種使用如請求項9所述之式(I)化合物的A晶型和B晶型或如請求項15所述藥物組合物製備用於治療呼吸道病毒感染的藥物中的應用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510309106.4 | 2015-06-08 | ||
| CN201510309106 | 2015-06-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW201704238A TW201704238A (zh) | 2017-02-01 |
| TWI695005B true TWI695005B (zh) | 2020-06-01 |
Family
ID=57502897
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW105118076A TWI695005B (zh) | 2015-06-08 | 2016-06-08 | 咪唑衍生物及其中間體的製備方法和晶型 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US10227309B2 (zh) |
| EP (1) | EP3305790B1 (zh) |
| JP (1) | JP6548751B2 (zh) |
| CN (1) | CN107709328B (zh) |
| ES (1) | ES2821649T3 (zh) |
| PT (1) | PT3305790T (zh) |
| TW (1) | TWI695005B (zh) |
| WO (1) | WO2016197908A1 (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2821649T3 (es) | 2015-06-08 | 2021-04-27 | Shangdong Danhong Pharmaceutical Co Ltd | Método para preparar derivados de imidazol e intermedios de los mismos y formas cristalinas |
| CN112057453B (zh) * | 2019-08-26 | 2022-06-28 | 中检科医药科技(北京)集团有限公司 | Enc002及其类似物在治疗或预防肠道病毒感染中的应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014060411A1 (en) * | 2012-10-16 | 2014-04-24 | Janssen R&D Ireland | Rsv antiviral compounds |
| WO2015085844A1 (zh) * | 2013-12-10 | 2015-06-18 | 南京明德新药研发股份有限公司 | 作为抗病毒剂的咪唑衍生物及其制药用途 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4175289A (en) | 1978-06-05 | 1979-11-20 | International Business Machines Corporation | Serrated Y-bar magnetic bubble switch |
| US4324794A (en) | 1980-08-26 | 1982-04-13 | Research Triangle Institute | Inhibition of respiratory syncytial virus-induced cell fusion by amidino compounds |
| FI75816C (fi) | 1981-02-06 | 1988-08-08 | Ucb Sa | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 2-/4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl/-aettiksyror eller dess amid. |
| US5256668A (en) | 1993-03-17 | 1993-10-26 | American Home Products Corporation | Aminopyrimidine derivatives as antiviral agents for respiratory syncytial virus |
| BR9700939A (pt) | 1996-02-13 | 1998-09-01 | American Cyanamid Co | Compostos aniônicos contendo traiazina úteis como agentes antivirais |
| CN1289248A (zh) | 1998-01-29 | 2001-03-28 | 维洛药品公司 | 治疗或预防肺病毒感染及有关疾病的化合物、组合物和方法 |
| AU741946B2 (en) | 1998-07-20 | 2001-12-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted benzimidazole antiviral agents |
| WO2010103306A1 (en) | 2009-03-10 | 2010-09-16 | Astrazeneca Uk Limited | Benzimidazole derivatives and their use as antivaral agents |
| MX2013005046A (es) | 2010-11-03 | 2013-12-12 | Immunogen Inc | Agentes citotoxicos que comprenden nuevos derivados de ansamitocina. |
| TWI527814B (zh) | 2010-12-16 | 2016-04-01 | 健生科學愛爾蘭無限公司 | 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜苯并咪唑類 |
| GB201119538D0 (en) | 2011-11-10 | 2011-12-21 | Viral Ltd | Pharmaceutical compounds |
| CN103319599B (zh) | 2013-05-27 | 2015-02-18 | 上海交联药物研发有限公司 | 一种抗人ErbB2抗体—美登木素偶联物及其应用 |
| TWI671299B (zh) * | 2014-04-14 | 2019-09-11 | 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 | 作為ｒｓｖ抗病毒化合物之螺脲化合物 |
| GB201417707D0 (en) | 2014-10-07 | 2014-11-19 | Viral Ltd | Pharmaceutical compounds |
| ES2821649T3 (es) * | 2015-06-08 | 2021-04-27 | Shangdong Danhong Pharmaceutical Co Ltd | Método para preparar derivados de imidazol e intermedios de los mismos y formas cristalinas |
-
2016
- 2016-06-07 ES ES16806806T patent/ES2821649T3/es active Active
- 2016-06-07 CN CN201680031461.2A patent/CN107709328B/zh active Active
- 2016-06-07 PT PT168068062T patent/PT3305790T/pt unknown
- 2016-06-07 WO PCT/CN2016/085104 patent/WO2016197908A1/zh not_active Ceased
- 2016-06-07 JP JP2017564539A patent/JP6548751B2/ja active Active
- 2016-06-07 EP EP16806806.2A patent/EP3305790B1/en active Active
- 2016-06-07 US US15/580,167 patent/US10227309B2/en active Active
- 2016-06-08 TW TW105118076A patent/TWI695005B/zh active
-
2019
- 2019-01-08 US US16/242,753 patent/US10633347B2/en active Active
-
2020
- 2020-03-20 US US16/824,877 patent/US10858322B2/en active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014060411A1 (en) * | 2012-10-16 | 2014-04-24 | Janssen R&D Ireland | Rsv antiviral compounds |
| WO2015085844A1 (zh) * | 2013-12-10 | 2015-06-18 | 南京明德新药研发股份有限公司 | 作为抗病毒剂的咪唑衍生物及其制药用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN107709328B (zh) | 2021-03-05 |
| WO2016197908A1 (zh) | 2016-12-15 |
| EP3305790B1 (en) | 2020-08-05 |
| US10858322B2 (en) | 2020-12-08 |
| TW201704238A (zh) | 2017-02-01 |
| EP3305790A4 (en) | 2018-10-03 |
| US10227309B2 (en) | 2019-03-12 |
| US20180141915A1 (en) | 2018-05-24 |
| HK1244807A1 (zh) | 2018-08-17 |
| US10633347B2 (en) | 2020-04-28 |
| EP3305790A1 (en) | 2018-04-11 |
| JP6548751B2 (ja) | 2019-07-24 |
| CN107709328A (zh) | 2018-02-16 |
| JP2018517719A (ja) | 2018-07-05 |
| PT3305790T (pt) | 2020-10-19 |
| US20190218189A1 (en) | 2019-07-18 |
| US20200223802A1 (en) | 2020-07-16 |
| ES2821649T3 (es) | 2021-04-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7932281B2 (en) | Amine-based compound and use thereof | |
| US20090298866A1 (en) | Indole Compounds | |
| WO2016055792A1 (en) | Novel 5,6-dihydro-4h-benzo[b]thieno-[2,3-d]azepine derivatives | |
| US10858322B2 (en) | Process for preparing 1-isobutyryl-1′-((1-(4,4,4-trifluorobutyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-benzo[D]imidazol-2-yl)methyl)spiro[azetidine-3,3′-indolin]-2′-one | |
| CN103270031B (zh) | 取代的1h-吡唑-5-酚钠 | |
| CN107987020A (zh) | 3,5-二芳基吡唑或3,4-二芳基吡唑类衍生物及其应用 | |
| JP2022549923A (ja) | Ｎヘテロ五員環含有カプシドタンパク質集合阻害剤の結晶形及びその使用 | |
| Kassem et al. | Synthesis, antimicrobial, and antiviral activities of some new 5-sulphonamido-8-hydroxyquinoline derivatives | |
| CN113773316B (zh) | 一种tnik抑制剂及其制备方法和用途 | |
| WO2017071607A1 (zh) | 4H-吡唑并[1,5-α]苯并咪唑类化合物晶型及其制备方法和中间体 | |
| HK1244807B (zh) | 咪唑衍生物及其中间体的制备方法和晶型 | |
| WO2022078224A1 (zh) | 一类多环苯并双呋喃化合物及其作为抗rsv药物中的应用 | |
| WO2023087747A1 (zh) | 一种hiv抑制剂的制备方法及其中间体晶型 | |
| CN111494381B (zh) | 烯基喹啉化合物在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN112876414B (zh) | 一种基于多胺修饰的萘酰亚胺缀合物、其制备方法及应用 | |
| UA51666C2 (uk) | Аналоги 20(s)-камптотецину, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування раку, лейкозу або станів пов'язаних з віл | |
| US20060148889A1 (en) | Substituted furochromenes, preparation thereof and their antiinflammatory action | |
| AU2021233433A1 (en) | Crystal of imidazopyridinone compound or salt thereof | |
| WO2024174953A1 (zh) | 苯并咪唑类衍生物及其医药用途 | |
| FI94344B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten triatsolopyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| CN116869993A (zh) | 3,19位含胺基的穿心莲内酯衍生物在制备抗炎药物中的应用 | |
| CN104861026A (zh) | 含呋喃骨架的二氢吡唑氧肟酸c21甾体皂苷苷元衍生物、其制备方法及应用 | |
| AU2013201520B2 (en) | Solid forms of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor | |
| CN110526907A (zh) | 苯并噁嗪酮类衍生物及其应用 | |
| HK1188782B (zh) | 取代的1h-吡唑-5-酚钠 |