[go: up one dir, main page]

TWI686383B - 酶抑制劑 - Google Patents

酶抑制劑 Download PDF

Info

Publication number
TWI686383B
TWI686383B TW104139776A TW104139776A TWI686383B TW I686383 B TWI686383 B TW I686383B TW 104139776 A TW104139776 A TW 104139776A TW 104139776 A TW104139776 A TW 104139776A TW I686383 B TWI686383 B TW I686383B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
methyl
pyrazole
phenyl
carboxamide
fluoro
Prior art date
Application number
TW104139776A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201625548A (zh
Inventor
羅貝卡 路易斯 戴維
漢娜 喬伊 愛德華茲
大衛 麥可 伊凡斯
西門 汀貝 賀森
Original Assignee
英商卡爾維斯塔製藥有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52349552&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI686383(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 filed Critical 英商卡爾維斯塔製藥有限公司
Publication of TW201625548A publication Critical patent/TW201625548A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI686383B publication Critical patent/TWI686383B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本發明提供式(I)化合物， 包含該等化合物之組合物；該等化合物在療法中(例如在治療或預防牽涉血漿激肽釋放素活性之疾病或病狀中)之用途；及用該等化合物治療患者之方法；其中R5、R6、R7、A、B、W、X、Y及Z如本文所定義。

Description

酶抑制劑
本發明係關於作為血漿激肽釋放素之抑制劑的酶抑制劑，且係關於含有該等抑制劑之醫藥組合物及該等抑制劑之用途。
本發明之雜環衍生物為血漿激肽釋放素之抑制劑且具有多中治療應用，特定言之應用於治療與糖尿病性視網膜病變及糖尿病黃斑水腫關聯之視網膜血管滲透性。
血漿激肽釋放素為可自激肽原釋放激肽之胰蛋白酶狀絲胺酸蛋白酶(參見K.D.Bhoola等人，「Kallikrein-Kinin Cascade」,Encyclopedia of Respiratory Medicine，第483-493頁；J.W.Bryant等人，「Human plasma kallikrein-kinin system：physiological and biochemical parameters」Cardiovascular and haematological agents in medicinal chemistry,7，第234-250頁，2009；K.D.Bhoola等人，Pharmacological Rev.,1992,44,1；及D.J.Campbell,「Towards understanding the kallikrein-kinin system：insights from the measurement of kinin peptides」,Brazilian Journal of Medical and Biological Research 2000,33,665-677)。其為內源性凝血級聯之必需成員，儘管其在此級聯中之作用不涉及緩激肽之釋放或酵素分裂。血漿前激肽釋放素由單一基因編碼且在肝臟中合成。其由肝細胞分泌為非活性血漿前激肽釋放素，該前激肽釋放素以與高分子量激肽原結合 之雜二聚體複合物形式在血漿中循環，其經活化以產生活性血漿激肽釋放素。激肽為經由G蛋白質偶合之受體起作用的炎症之有效介體，且先前已研究激肽之拮抗劑(諸如緩激肽拮抗劑)為用於治療多種病症之潛在治療劑(F.Marceau及D.Regoli,Nature Rev.,Drug Discovery,2004,3,845-852)。
認為血漿激肽釋放素在多種發炎性病症中起一定作用。血漿激肽釋放素之主要抑制劑為絲胺酸蛋白酶抑制劑C1酯酶抑制劑。呈現有C1酯酶抑制劑遺傳缺乏症之患者罹患遺傳性血管性水腫(HAE)，其導致面、手、咽喉、胃腸道及生殖器之間歇性腫脹。在急劇發作期間形成之水泡含有較高水準之血漿激肽釋放素，其裂解高分子量激肽原，釋出緩激肽，導致血管滲透性增加。已顯示用大蛋白質血漿激肽釋放素抑制劑之治療藉由預防使血管滲透性增加的緩激肽之釋放來有效治療HAE(A.Lehmann「Ecallantide(DX-88),a plasma kallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the prevention of blood loss in on-pump cardiothoracic surgery」Expert Opin. Biol.Ther.8，第1187-99頁)。
血漿激肽釋放素-激肽系統在患有晚期糖尿病性黃斑水腫的患者中異常多。最近已公佈血漿激肽釋放素在糖尿病性大鼠中促成視網膜血管功能障礙(A.Clermont等人「Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats」Diabetes,2011,60，第1590-98頁)。此外，投與血漿激肽釋放素抑制劑ASP-440改善糖尿病性大鼠中之視網膜血管滲透性及視網膜血流量異常兩者。因此，血漿激肽釋放素抑制劑應具有作為減少與糖尿病性視網膜病變及糖尿病黃斑水腫關聯之視網膜血管滲透性的治療的效用。
全部與血漿激肽釋放素相關聯的糖尿病之其他併發症(諸如腦溢 血、腎病、心肌病及神經病變)亦可視為血漿激肽釋放素抑制劑之靶標。
先前已描述合成性及小分子血漿激肽釋放素抑制劑，例如由Garrett等人(「Peptide aldehyde….」J.Peptide Res.52，第62-71頁(1998))、T.Griesbacher等人(「Involvement of tissue kallikrein but not plasma kallikrein in the development of symptoms mediated by endogenous kinins in acute pancreatitis in rats」British Journal of Pharmacology 137，第692-700頁(2002))、Evans(「Selective dipeptide inhibitors of kallikrein」WO03/076458)、Szelke等人(「Kininogenase inhibitors」WO92/04371)、D.M.Evans等人(Immunolpharmacology,32，第115-116頁(1996))、Szelke等人(「Kininogen inhibitors」WO95/07921)、Antonsson等人(「New peptides derivatives」WO94/29335)、J.Corte等人(「Six membered heterocycles useful as serine protease inhibitors」WO2005/123680)、J.Stürzbecher等人(Brazilian J.Med.Biol.Res 27，第1929-34頁(1994))、Kettner等人(US 5,187,157)、N.Teno等人(Chem.Pharm.Bull.41，第1079-1090頁(1993))、W.B.Young等人(「Small molecule inhibitors of plasma kallikrein」Bioorg.Med.Chem.Letts.16，第2034-2036頁(2006))、Okada等人(「Development of potent and selective plasmin and plasma kallikrein inhibitors and studies on the structure-activity relationship」Chem.Pharm.Bull.48，第1964-72頁(2000))、Steinmetzer等人(「Trypsin-like serine protease inhibitors and their preparation and use」WO08/049595)、Zhang等人(「Discovery of highly potent small molecule kallikrein inhibitors」Medicinal Chemistry 2，第545-553頁(2006))、Sinha等人(「Inhibitors of plasma kallikrein」WO08/016883)、Shigenaga等人(「Plasma Kallikrein Inhibitors」WO2011/118672)及Kolte等人(「Biochemical characterization of a novel high-affinity and specific kallikrein inhibitor」,British Journal of Pharmacology(2011),162(7),1639-1649)所描述。另外，Steinmetzer等人(「Serine protease inhibitors」WO2012/004678)描述作為人類纖維蛋白溶酶及血漿激肽釋放素之抑制劑的環化肽類似物。
迄今為止，尚無小分子合成血漿激肽釋放素抑制劑被批准用於醫學用途。已知技術中所描述之分子受到限制，諸如對相關酵素(諸如KLK1、凝血酶及其他絲胺酸蛋白酶)之不佳選擇性及不佳經口可用性。如對艾卡拉肽(Ecallantide)所報告，大蛋白質血漿激肽釋放素抑制劑存在過敏性反應之風險。因此，仍需要選擇性地抑制血漿激肽釋放素而不誘導全身性過敏反應且經口可用的化合物。此外，已知技術中之絕大多數分子的特徵為高度極性及可離子化之胍或脒官能性。熟知該等官能性對腸滲透性，且因此對經口可用性可具有限制性。舉例而言，已由Tamie J.Chilcote及Sukanto Sinha(「ASP-634：An Oral Drug Candidate for Diabetic MacularEdema」,ARVO 2012年5月6日-5月9日，2012,Fort Lauderdale,Florida，展示2240)報告ASP-440(一種苯甲脒)具有不佳經口可用性。進一步報告可藉由產生諸如ASP-634之前藥來改良吸收。然而，熟知前藥可能具有若干缺點，例如不佳化學穩定性及來自惰性載體或來自未預期代謝物之潛在毒性。在另一個報告中，主張吲哚醯胺為可能解決與具有不佳或不充分吸收、沈積、新陳代謝、分泌和毒性(ADME-tox)及物理化學特性之藥物關聯問題的化合物，儘管未呈現或主張針對血漿激肽釋放素之抑制(Griffioen等人，「Indole amide derivatives and related compounds for use in the treatment of neurodegenerative diseases」,WO2010,142801)。
BioCryst Pharmaceuticals Inc.已報告發現經口可用之血漿激肽釋 放素抑制劑BCX4161(「BCX4161,An Oral Kallikrein Inhibitor：Safety and Pharmacokinetic Results Of a Phase 1 Study In Healthy Volunteers」,Journal of Allergy and Clinical Immunology，第133卷，第2期，增刊，2014年2月，第AB39頁及「A Simple,Sensitive and Selective Fluorogenic Assay to Monitor Plasma Kallikrein Inhibitory Activity of BCX4161 in Activated Plasma」,Journal of Allergy and Clinical Immunology，第133卷，第2期，增刊，2014年2月，第AB40頁)。然而，人類劑量相對較大，目前在概念驗證研究中以每日三次每次400mg之劑量進行測試。
不以胍或脒官能基為特徵之血漿激肽釋放素抑制劑僅存在極少報告。一個實例為Brandl等人(「N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides as inhibitors of plasma kallikrein」WO2012/017020)，其描述以胺基-吡啶官能基為特徵之化合物。在30mg/kg及100mg/kg之相對較高劑量下證明大鼠模型中之經口功效，但未報告藥物動力學概況。因此，尚不知道該等化合物是否將為臨床進展提供足夠經口可用性或功效。其他實例為Brandl等人(「Aminopyridine derivatives as plasma kallikrein inhibitors」WO2013/111107)及Flohr等人(「5-membered heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors」WO2013/111108)。然而，此等文獻均未報告任何活體內資料，且因此尚不知道該等化合物是否將為臨床進展提供足夠經口可用性或功效。另一實例為Allen等人「Benzylamine derivatives」WO2014/108679。
因此，仍需要開發新血漿激肽釋放素抑制劑，其具有治療多種病症，尤其減少與糖尿病性視網膜病變及糖尿病黃斑水腫關聯之視網膜血管滲透性的效用。較佳化合物將具有良好藥物動力學概況，且尤其將適合作為經口遞送之藥物。
本發明係關於一系列作為血漿激肽釋放素抑制劑之雜環衍生物。此等化合物展示對血漿激肽釋放素之良好選擇性且潛在地適用於治療視力視力受損、糖尿病性視網膜病變、黃斑水腫、遺傳性血管性水腫、糖尿病、胰臟炎、腦溢血、腎病、心肌病、神經病變、發炎性腸病、關節炎、炎症、敗血性休克、低血壓、癌症、成人呼吸窘迫症候群、播散性血管內凝血、心肺繞通手術及操作性手術後出血。本發明進一步係關於該等抑制劑之醫藥組合物、該等組合物作為治療劑之用途及使用此等組合物來治療之方法。
在第一態樣中本發明提供式I化合物
Figure 104139776-A0202-12-0006-4
其中B為經1至4個選自以下之取代基取代之苯基：烷基b、烷氧基、OH、鹵基、CN、雜芳基、COOR8、NHCOR8、CONR8R9、OCF3及CF3；或B選自苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并嗎啉基及含有一個或兩個選自N、O及S之雜原子之5員或6員雜環；其中該5員或6員雜環可為芳族或非芳族的；且其中該苯并噻吩基、該苯并呋喃基、該苯并嗎啉基或該5員或6員雜環經1至3個選自以下之取代基取代：烷基b、烷氧基、OH、側氧基、鹵基、CN、雜芳基、COOR8、NHCOR8、CONR8R9、OCF3及CF3； W為C且X、Y及Z獨立地選自C、N、O及S，以使得含有W、X、Y及Z之環為五員芳族雜環；R5及R6獨立地不存在或獨立地選自H、烷基、環烷基、烷氧基、鹵基、OH、芳基、雜芳基、N鍵聯之吡咯啶基、N鍵聯之哌啶基、N鍵聯之嗎啉基、N鍵聯之哌嗪基、-NR8R9、CN、COOR8、CONR8R9、-NR8COR9及CF3；其中R5及R6中之至少一者存在且不為H；R7為H；A選自芳基及雜芳基；其中芳基經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、亞甲二氧基、伸乙二氧基、OH、鹵基、CN、雜芳基、-(CH2)0-3-O-雜芳基、芳基b、-O-芳基b、-(CH2)1-3-芳基b、-(CH2)1-3-雜芳基、-COOR10、-CONR10R11、-(CH2)0-3-NR10R11、OCF3及CF3；且雜芳基經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF3、鹵基、CN、芳基、-(CH2)1-3-芳基、-(CH2)0-3-NR10R11、雜芳基b、-COOR10、-CONR10R11及CF3；R8及R9獨立地選自H及烷基；烷基為具有至多10個碳原子(C1-C10)之直鏈飽和烴或具有3至10個碳原子(C3-C10)的分支鏈飽和烴；烷基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：(C1-C6)烷氧基、OH、CN、CF3、COOR10、CONR10R11、氟及NR10R11；烷基b為具有至多6個碳原子之直鏈飽和烴或具有3至6個碳原子(C3-6)之分支鏈飽和烴；烷基b可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：(C1-C6)烷氧基、OH、CN、CF3、COOR10、CONR10R11及氟；環烷基為具有3至6個碳原子之單環飽和烴； 烷氧基為具有1至6個碳原子(C1-C6)的直鏈O-鍵聯之烴或具有3至6個碳原子(C3-C6)的分支鏈O-鍵聯之烴；烷氧基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、CF3、COOR10、CONR10R11、氟及NR10R11；芳基為苯基、聯苯基或萘基；芳基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、亞甲二氧基、伸乙二氧基、OH、鹵基、CN、雜芳基、-(CH2)0-3-O-雜芳基、芳基b、-O-芳基b、-(CH2)1-3-芳基b、-(CH2)1-3-雜芳基、-COOR10、-CONR10R11、-(CH2)0-3-NR10R11、OCF3及CF3；芳基b為苯基、聯苯基或萘基，其可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、鹵基、CN、-COOR10、-CONR10R11、CF3及NR10R11；雜芳基為5員、6員、9員或10員單環或雙環芳環，其在可能時含有1、2、3或4個獨立地選自N、NR8、S及O之環成員；雜芳基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF3、鹵基、CN、芳基、-(CH2)1-3-芳基、-(CH2)0-3-NR10R11、雜芳基b、-COOR10、-CONR10R11及CF3；雜芳基b為5員、6員、9員或10員單環或雙環芳環，其在可能時含有1、2或3個獨立地選自N、NR8、S及O之環成員；其中雜芳基b可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、鹵基、CN、芳基、-(CH2)1-3-芳基、-COOR10、-CONR10R11、CF3及NR10R11；R10及R11獨立地選自H、烷基、芳基b及雜芳基b或R10及R11連同其所連接之氮原子形成視情況含有選自N、S及O之額外雜原子之含碳4員、5員、6員或7員雜環，其可為飽和的或具有1或2個雙鍵而不飽和，且其可視情況經選自側氧基、烷基、烷氧基、OH、鹵基及CF3之 取代基單取代或二取代；及其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋及非外消旋混合物)、醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。
在另一態樣中，本發明提供一種如本文所定義之式(I)化合物的前藥或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供一種如本文所定義之式(I)化合物的N-氧化物、或其前藥或醫藥學上可接受之鹽。
應理解本發明之某些化合物可以溶劑合物，例如水合物以及非溶劑合物形式存在。應理解本發明涵蓋所有該等溶劑化形式。
在另一態樣中，亦提供式(I)化合物，其中：B選自苯基、噻吩基、苯并噻吩基及吡啶基，其各自經1至3個選自以下之取代基取代：烷基b、烷氧基、鹵基、CN、COOR8、CONR8R9、OCF3及CF3；其中烷基b、烷氧基、R8及R9如上文所定義；W為C且X、Y及Z獨立地選自C及N，以使得含有W、X、Y及Z之環為五員芳族雜環；R5及R6獨立地不存在或獨立地選自H、CH2OCH3、環烷基、-NR8R9、-NR8COR9及CF3；其中R5及R6中之至少一者存在且不為H；R7為H；A選自：
Figure 104139776-A0202-12-0010-5
 其中烷基、環烷基、烷氧基、R8及R9如上文所定義；及其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋及非外消旋混合物)、醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。
在另一態樣中，亦提供式(I)化合物，其中：B選自苯基及吡啶基，其各自經1至3個選自以下之取代基取代：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、CF3、CN及F；W為C，X為N且Y及Z係選自C及N；R7為H且R5及R6獨立地不存在或獨立地選自H、CH2OCH3、環丙基、NH2及CF3；其中R5及R6中之至少一者存在且不為H；A選自：
Figure 104139776-A0202-12-0010-6
 及其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋及非外消旋混合物)、醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。
上文所述之本發明之態樣亦可包含以下特徵：
●B為經1至4個選自以下之取代基取代之苯基：烷基b、烷氧基、OH、鹵基、CN、雜芳基、COOR8、NHCOR8、CONR8R9、OCF3及CF3；或B選自苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并嗎啉基及含有一個或兩個選自N、O及S之雜原子之5員或6員雜環；其中該5員或6員雜環可為芳族或非芳族的；且其中該苯并噻吩基、該苯并呋喃基、該苯并嗎啉基或該5員或6員雜環經1至3個選自以下之取代基取代：烷基b、烷氧基、OH、側氧基、鹵基、CN、雜芳基、COOR8、NHCOR8、CONR8R9、OCF3及CF3；
●B為經1至4個選自以下之取代基取代之苯基：烷基b、烷氧基、OH、鹵基、CN、雜芳基、COOR8、NHCOR8、CONR8R9、OCF3及CF3；或B選自苯并噻吩基、苯并呋喃基及含有一個或兩個選自N、O及S之雜原子之5員或6員雜環；其中該5員或6員雜環可為芳族或非芳族的；且其中該苯并噻吩基、該苯并呋喃基或該5員或6員雜環經1至3個選自以下之取代基取代：烷基b、烷氧基、OH、側氧基、鹵基、CN、雜芳基、COOR8、NHCOR8、CONR8R9、OCF3及CF3；其中烷基b、烷氧基、R8及R9如上文所定義。
●B選自苯基、吡啶基、嘧啶酮、嘧啶、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、噻吩基、苯并噻吩基及呋喃基，其各自在可能時經1至3個選自以下之取代基取代：烷基b、烷氧基、OH、側氧基、鹵基、CN、COOR8、CONR8R9、OCF3及CF3；其中烷基b、烷氧基、R8及R9如上文所定義。
●B選自苯基、吡啶基、嘧啶酮、噻唑基、吡唑基、異噁唑基、噻吩基、苯并噻吩基及呋喃基，其各自在可能時經1至3個選自以下之取代基取代：烷基b、烷氧基、OH、側氧基、鹵基、CN、COOR8、CONR8R9、OCF3及CF3；其中烷基b、烷氧基、R8及R9如上文所定 義。
●B選自苯基、噻吩基、苯并噻吩基及吡啶基，其各自經1至3個選自以下之取代基取代：烷基b、烷氧基、鹵基、CN、COOR8、CONR8R9、OCF3及CF3；其中烷基b、烷氧基、R8及R9如上文所定義。
●B選自苯基及吡啶基，其各自經1至3個選自以下之取代基取代：烷基b、烷氧基、CN、CF3及鹵基；其中烷基b及烷氧基如上文所定義。
●B選自苯基及吡啶基，其各自經1至3個選自以下之取代基取代：烷基b、烷氧基、CF3及鹵基；其中烷基b及烷氧基如上文所定義。
●B選自苯基及吡啶基，其各自經1至3個選自以下之取代基取代：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、CF3、CN及F。
●B選自苯基及吡啶基，其各自經1至3個選自以下之取代基取代：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、CF3、Cl、CHF2及F。
●B選自經1至3個選自以下之取代基取代之苯基：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、CN、CF3、Cl、CHF2及F。
●B選自經1至3個選自以下之取代基取代之苯基：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、CF3、Cl、CHF2及F。
●W為C且X、Y及Z獨立地選自C及N，以使得含有W、X、Y及Z之環為五員芳族雜環。
●W為C且X、Y及Z獨立地選自C及N，以使得含有W、X、Y及Z之環選自吡咯、吡唑、咪唑及1,2,3-三唑。
●W為C且X、Y及Z獨立地選自C及N，以使得含有W、X、Y及Z之環選自吡唑及咪唑。
●W為C。
●X為N。
●W為C，X為N且Y及Z係選自C及N。
●W為C，X為N，Y為N且Z為C。
●W為C，X為N，Y為C且Z為N。
●R5及R6獨立地不存在或獨立地選自H、烷基、環烷基、烷氧基、鹵基、OH、芳基、雜芳基、N鍵聯之吡咯啶基、N鍵聯之哌啶基、N鍵聯之嗎啉基、N鍵聯之哌嗪基、-NR8R9、CN、COOR8、CONR8R9、-NR8COR9及CF3；其中R5及R6中之至少一者存在且不為H；其中烷基、環烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、R8及R9如上文所定義。
●R5及R6獨立地不存在或獨立地選自H、烷基、環烷基、-NR8R9、CN、-NR8COR9及CF3；其中R5及R6中之至少一者存在且不為H；其中烷基、環烷基、R8及R9如上文所定義。
●R5及R6獨立地不存在或獨立地選自H、CH2OCH3、環烷基、CN、-NR8R9、-NR8COR9及CF3；其中R5及R6中之至少一者存在且不為H；其中環烷基、R8及R9如上文所定義。
●R5及R6獨立地不存在或獨立地選自H、環烷基、CN、-NR8R9、-NR8COR9及CF3；其中R5及R6中之至少一者存在且不為H；其中環烷基、R8及R9如上文所定義。
●R5及R6獨立地不存在或獨立地選自H、CH2OCH3、環烷基、CN、NR8R9及CF3；其中R8及R9為H且環烷基如上文所定義；且其中R5及R6中之至少一者存在且不為H。
●R7為H。
●R7為H且R5及R6獨立地不存在或獨立地選自H、CH2OCH3、環丙基、CN、NH2及CF3；其中R5及R6中之至少一者存在且不為H。
●R7為H且R5及R6獨立地不存在或獨立地選自H、CH2OCH3、環 丙基、NH2、CN及CF3；其中R5及R6中之至少一者存在且不為H。
●R7為H且R5及R6獨立地不存在或獨立地選自H、CH2OCH3、環丙基、NH2及CF3；其中R5及R6中之至少一者存在且不為H。
●R7為H，R6不存在且R5選自CH2OCH3、環丙基、NH2及CF3。
●R7為H，R6不存在且R5為CH2OCH3。
●W為C，X為N，Y及Z係選自C及N，R7為H且R5及R6獨立地不存在或獨立地選自H、CH2OCH3、環烷基、NR8R9及CF3；其中R8及R9為H且環烷基如上文所定義。
●W為C，X為N，Y為N，Z為C，R7為H，R6不存在且R5選自CH2OCH3、環丙基、NH2及CF3。
●A選自芳基及雜芳基，其各自如上文所規定經取代。
●A為苯基、吡啶基、噻吩基或喹啉基，其各自經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、鹵基、CN、芳基b、-(CH2)1-3-芳基b、-(CH2)1-3-雜芳基、-(CH2)0-3-NR10R11及CF3；其中烷基、烷氧基、雜芳基、芳基b、R10及R11如上文所定義。
●A為苯基或吡啶基，其各自經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、鹵基、-(CH2)1-3-芳基b、-(CH2)1-3-雜芳基、CF3及-(CH2)0-3-NR10R11；其中烷基、烷氧基、雜芳基、芳基b、R10及R11如上文所定義。
●A為經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代之吡啶基：烷基、鹵基、雜芳基b、CF3及-NR10R11；其中烷基、雜芳基b、R10及R11如上文所定義。
●A為經雜芳基b或-NR10R11及視情況存在之1或2個獨立地選自烷鹵基及CF3之額外取代基取代之吡啶基；其中烷基、雜芳基b、R10及R11如上文所定義。
●A為經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代之苯基：烷 基、鹵基、-(CH2)1-3-雜芳基、CF3及-(CH2)1-3-NR10R11；其中烷基、雜芳基、R10及R11如上文所定義。
●A為經-(CH2)1-3-雜芳基或-(CH2)1-3-NR10R11及視情況存在之1或2個獨立地選自烷基、鹵基及CF3之額外取代基取代之苯基；其中烷基、雜芳基、R10及R11如上文所定義。
●A選自：
Figure 104139776-A0202-12-0015-7
Figure 104139776-A0202-12-0016-8
●A選自：
Figure 104139776-A0202-12-0016-10
●A選自：
Figure 104139776-A0202-12-0016-12
Figure 104139776-A0202-12-0017-13
●A選自：
Figure 104139776-A0202-12-0017-71
●A為：
Figure 104139776-A0202-12-0017-68
●A為：
Figure 104139776-A0202-12-0017-16
●R8及R9獨立地選自H及烷基；其中烷基如上文所定義。
●R8及R9獨立地選自H及甲基、乙基、正丙基及異丙基。
●R8及R9獨立地選自H及甲基。
●R10及R11獨立地選自H、烷基、芳基b及雜芳基b或R10及R11連 同其所連接之氮原子形成視情況含有選自N、S及O之額外雜原子之含碳4員、5員、6員或7員雜環，其可為飽和的或具有1或2個雙鍵而不飽和且其可視情況經選自以下之取代基單取代或二取代：側氧基、烷基、烷氧基、OH、鹵基及CF3；其中烷基、烷氧基、芳基b及雜芳基b如上文所定義。
●R10及R11獨立地選自H及烷基或R10及R11連同其所連接之氮原子形成視情況含有額外N原子之含碳5員或6員雜環，其可為飽和的或具有1或2個雙鍵而不飽和且其可視情況經選自以下之取代基單取代或二取代：側氧基、烷基、烷氧基、OH、Cl、F及CF3；其中烷基及烷氧基如上文所定義。
●R10及R11獨立地選自H及烷基或R10及R11連同其所連接之氮原子形成視情況含有額外N原子之5員或6員含碳雜環，其可為飽和的或具有1或2個雙鍵而不飽和，且視情況經選自側氧基、甲基、Cl及F之取代基單取代或二取代；其中烷基如上文所定義。
●R10及R11連同其所連接之氮原子形成視情況含有額外N原子之5員或6員含碳雜環，其可為飽和的或具有1或2個雙鍵而不飽和，且視情況經選自側氧基、甲基、Cl及F之取代基單取代或二取代。
●R10及R11連同其所連接之氮原子形成視情況含有額外N原子之6員含碳雜環，其可為飽和的或具有1或2個雙鍵而不飽和，且視情況可經側氧基取代。
●R10及R11連同其所連接之氮原子形成含碳5員或6員飽和雜環。
●R10及R11獨立地選自H及烷基b；其中烷基b如上文所定義。
本發明亦涵蓋(但不限於)列於以下之化合物：N-(3,5-二甲氧基苯甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-(4-((2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺； 3-胺基-1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸2-氟-3-甲氧基-苯甲醯胺；1-(7-氯-喹啉-3-基甲基)-3-甲氧基甲基-1H-吡唑-4-甲酸2-氟-3-甲氧基-苯甲醯胺；N-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(3-乙氧基苯基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺；1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-N-{[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(4-甲基苯基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2-氟-5-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-{[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2,6-二氟苯基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(4-氯-2,6-二氟苯基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(4-氯-2-氟苯基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(3-氯-2,6-二氟苯基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(5-氯-2-氟苯基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-{[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2,6-二氯苯基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-{[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2,4-二甲基苯基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2,6-二甲基苯基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺；1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)-N-[(2,4,6-三甲基苯基)甲基]吡唑-4-甲醯胺；N-[(3-氟-2-甲基苯基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-[(2-氟-4-甲基苯基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(4-氯吡啶-2-基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺；3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)-N-{[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}吡唑-4-甲醯胺；3-(甲氧基甲基)-N-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(4-氟-5-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(4-乙醯胺基吡啶-3-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-{[4-氟-2-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)-N-{[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}吡唑-4-甲醯胺；3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)-N-{[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}吡唑-4-甲醯胺；N-[(4-氟吡啶-3-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；3-(甲氧基甲基)-N-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；3-(甲氧基甲基)-N-[(6-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(3-氯噻吩-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(3-氯-5-甲基噻吩-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-{[6-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-基]甲基}吡唑-4-甲醯胺；N-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2-胺甲醯基苯基)甲基]-3-環丙基-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(3-胺甲醯基苯基)甲基]-3-環丙基-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(4-胺甲醯基苯基)甲基]-3-環丙基-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺；3-環丙基-N-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-[(2-氟-3,6-二甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲胺基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；3-(乙基胺基)-N-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(異丙基胺基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；3-胺基-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)-N-{[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}吡唑-4-甲醯胺；3-(二甲胺基)-N-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；3-胺基-N-[(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲胺基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2-氟苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-甲醯胺；N-[(2-氟-5-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2-氟-4-甲基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-[(3-氯-5-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-{[2-(二氟甲基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-{[2-(二氟甲基)-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；3-胺基-N-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；3-乙醯胺基-N-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(N-甲基乙醯胺基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(3-氯-2,6-二氟苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2-氟-3-甲氧基-4-甲基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2-氰基-5-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(5-氯-2-氰基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(6-氰基-2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-{[3-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-{[5-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-(二氟甲基)-6-氟苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-{[2-(二氟甲基)-5-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-{[6-(二氟甲基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-{[2-(二氟甲基)-6-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2-氯-5-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2-胺甲醯基-6-氟苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2-胺甲醯基-5-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；2-({[3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-基]甲醯胺基}甲基)苯甲酸N-{[2-氟-6-(1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-{[2-氟-5-(1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-{[3-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-{[3-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-{[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-(二氟甲基)-6-氟-4-甲基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2,5-二氟苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(3-氟-5-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2,5-二氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2-氟-6-甲基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(5-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(6-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-{[2-氟-4-甲基-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-{[4-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；3-氰基-N-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2-氟-3-羥基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；3-胺基-N-[(2-氟-3-羥基苯基)甲基]-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺； 2-({[3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-基]甲醯胺基}甲基)苯甲酸甲酯N-[(3-乙基-2-氟苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；3-(甲氧基甲基)-N-[(3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基pyrazin-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(4-氟-2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(4-甲基-2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；1-({4-[(5-氟-2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)-N-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(5-氟-2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(4-乙氧基-2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(5-甲氧基-4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-{[5-(2-側氧基吡啶-1-基)噻吩-3-基]甲基}吡唑-4-甲醯胺；N-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({5-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]噻吩-3-基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；3-胺基-N-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺； 3-甲氧基甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸6-氰基-2-氟-3-甲氧基-苯甲醯胺；3-甲氧基甲基-1-(2-吡咯啶-1-基-嘧啶-5-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸6-氰基-2-氟-3-甲氧基-苯甲醯胺；1-(2-吡咯啶-1-基-嘧啶-5-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸6-氰基-2-氟-3-甲氧基-苯甲醯胺；N-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(2-氟-6-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺；1-({4-[(2-氯-6-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)-N-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({2-[(甲胺基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-{[2-(甲胺基)吡啶-4-基]甲基}吡唑-4-甲醯胺；N-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-{[2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]甲基}吡唑-4-甲醯胺；N-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-{[2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}吡唑-4-甲醯胺；N-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)咪唑-4-甲醯胺；2-胺基-N-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)咪唑-4-甲醯胺；2-環丙基-N-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)咪唑-4-甲醯胺；N-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)-2-(三氟甲基)咪唑-4-甲醯胺； N-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-2-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)咪唑-4-甲醯胺；N-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-{[6-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-基]甲基}-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺；3-胺基-N-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-{[6-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-基]甲基}吡唑-4-甲醯胺；N-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-{[6-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-基]甲基}吡唑-4-甲醯胺；3-甲氧基甲基-1-(6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸6-氰基-2-氟-3-甲氧基-苯甲醯胺；1-(6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸6-氰基-2-氟-3-甲氧基-苯甲醯胺；3-胺基-N-[(7-氯-4-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并噁嗪-2-基)甲基]-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；3-胺基-N-[(7-氯-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-2-基)甲基]-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺
及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。
本發明亦涵蓋(但不限於)列於以下之化合物：3-胺基-1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸2-氟-3-甲氧基-苯甲醯胺；N-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2-氟-5-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-[(4-氯-2,6-二氟苯基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基1苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-{[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2-氟-4-甲基苯基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺；3-環丙基-N-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2-氟-3,6-二甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；3-(二甲胺基)-N-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2-氟-5-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2-氟-4-甲基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-(二氟甲基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-{[2-(二氟甲基)-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；3-胺基-N-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；3-乙醯胺基-N-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(3-氯-2,6-二氟苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(5-氯-2-氰基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(6-氰基-2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-{[5-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-{[2-(二氟甲基)-6-氟苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-{[2-(二氟甲基)-5-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-{[2-(二氟甲基)-6-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2-胺甲醯基-6-氟苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2-胺甲醯基-5-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[3-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-{[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2,5-二氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2-氟-6-甲基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(6-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；3-胺基-N-[(2-氟-3-羥基苯基)甲基]-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(3-乙基-2-氟苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；3-(甲氧基甲基)-N-[(3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(4-甲基-2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(5-氟-2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)咪唑-4-甲醯胺；N-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)-2-(三氟甲基)咪唑-4-甲醯胺；3-胺基-N-[(7-氯-4-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并噁嗪-2-基)甲基]-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺； 3-胺基-N-[(7-氯-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-2-基)甲基]-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺
及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。
本發明亦涵蓋(但不限於)列於以下之化合物：3-胺基-1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸2-氟-3-甲氧基-苯甲醯胺；N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺；3-環丙基-N-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2-氟-3,6-二甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；3-(二甲胺基)-N-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2-氟-5-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2-氟-4-甲基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-{[2-(二氟甲基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-(二氟甲基)-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；3-胺基-N-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(5-氯-2-氰基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(6-氰基-2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-{[5-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-{[2-(二氟甲基)-6-氟苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-{[2-(二氟甲基)-5-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-{[2-(二氟甲基)-6-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2-胺甲醯基-6-氟苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2-胺甲醯基-5-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-{[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2,5-二氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(6-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺； 3-(甲氧基甲基)-N-[(3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1-({4-[(5-氟-2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺；N-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)咪唑-4-甲醯胺；3-胺基-N-[(7-氯-4-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并噁嗪-2-基)甲基]-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺；3-胺基-N-[(7-氯-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-2-基)甲基]-1-({4-[(2-側氧基吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲醯胺
及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。
治療應用
如先前所提及，本發明之化合物為血漿激肽釋放素之有效及選擇性抑制劑。因此，其適用於治療血漿激肽釋放素之過度活性為致病因素的疾病病狀。
因此，本發明提供一種式(I)化合物，其用於藥物中。
本發明亦提供一種式(I)化合物之用途，其用於製造用於治療或預防牽涉血漿激肽釋放素活性之疾病或病狀的藥劑。
本發明亦提供一種式(I)化合物，其用於治療或預防牽涉血漿激肽釋放素活性之疾病或病狀。
本發明亦提供一種治療牽涉血漿激肽釋放素活性之疾病或病狀的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之式(I)化合物。
在一個態樣中，牽涉血漿激肽釋放素活性之疾病或病狀係選自視力受損、糖尿病性視網膜病變、糖尿病黃斑水腫、遺傳性血管性水腫、糖尿病、胰臟炎、腦溢血、腎病、心肌病、神經病變、發炎性腸病、關節炎、炎症、敗血性休克、低血壓、癌症、成人呼吸窘迫症候 群、播散性血管內凝血、心肺繞通手術及操作性手術後出血。
在較佳態樣中，牽涉血漿激肽釋放素活性之疾病或病狀為與糖尿病性視網膜病變及糖尿病黃斑水腫關聯之視網膜血管滲透性。
組合療法
本發明之化合物可與其他治療劑組合投與。適合之組合療法包括式(I)化合物與一或多種選自以下之藥劑組合：抑制血小板衍生生長因子(PDGF)、內皮生長因子(VEGF)之藥劑、整合素α5β1、類固醇、抑制血漿激肽釋放素之其他藥劑及其他炎症抑制劑。可與本發明之化合物組合的治療劑之特定實例包括揭示於EP2281885A中及由S.Patel揭示於Retina,2009年6月；29(增刊6)：S45-8中之彼等治療劑。
當採用組合療法時，本發明之化合物及該等組合藥劑可以相同或不同醫藥組合物形式存在，且可單獨、依次或同時投與。
在另一態樣中，本發明之化合物可與視網膜之雷射治療組合投與。已知雷射療法與玻璃體內注射VEGF抑制劑之組合用於治療糖尿病黃斑水腫(Elman M,Aiello L,Beck R等人「Randomized trial evaluating ranibizumab plus prompt or deferred laser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edema」.Ophthalmology.2010年4月27日)。
定義
術語「烷基」包括飽和烴殘基，其包括：
- 至多10個碳原子(C1-C10)或至多6個碳原子(C1-C6)或至多4個碳原子(C1-C4)之直鏈基團。該等烷基之實例包括(但不限於)C1-甲基、C2-乙基、C3-丙基及C4-正丁基。
- 具有3至10個碳原子(C3-C10)或至多7個碳原子(C3-C7)或至多4個碳原子(C3-C4)之分支鏈基團。該等烷基之實例包括(但不限於)C3-異丙基、C4-第二丁基、C4-異丁基、C4-第三丁基及C5-新戊基。
各自視情況如上所述經取代。
環烷基為具有3至7個碳原子，或3至6個碳原子，或3至5個碳原子之單環飽和烴。視情況，環烷基可經選自烷基、烷氧基及NR12R13之取代基取代；其中R12及R13獨立地選自H及烷基或R12及R13連同其所連接之氮形成4員、5員、6員或7員雜環，其可為飽和的或具有1或2個雙鍵而不飽和且其可視情況經選自以下之取代基單取代或二取代：側氧基、烷基、烷氧基、OH、F及CF3。環烷基可含有3至7個碳原子，或3至6個碳原子，或3至5個碳原子，或3至4個碳原子。適合之單環環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
術語「烷氧基」包括O-鍵聯之烴殘基，其包括：
- 介於1與6個碳原子之間(C1-C6)或介於1與4個碳原子之間(C1-C4)的直鏈基團。該等烷氧基之實例包括(但不限於)C1-甲氧基、C2-乙氧基、C3-正丙氧基及C4-正丁氧基。
- 介於3與6個碳原子之間(C3-C6)或介於3與4個碳原子之間(C3-C4)的分支鏈基團。該等烷氧基之實例包括(但不限於)C3-異丙氧基及C4-第二丁氧基及第三丁氧基。
各自視情況如上所述經取代。
除非另外陳述，否則鹵基係選自Cl、F、Br及I。
芳基如上文所定義。通常，芳基將視情況經1、2或3個取代基取代。視情況選用之取代基係選自以上陳述之彼等取代基。適合之芳基的實例包括苯基及萘基(視情況如上所述經取代)。較佳地，芳基選自苯基、經取代苯基(其中該等取代基係選自陳述之彼等)及萘基。
雜芳基如上文所定義。通常，雜芳基將視情況經1、2或3個取代基取代。視情況選用之取代基係選自以上陳述之彼等取代基。適合之雜芳基的實例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、 四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基及異喹啉基(視情況如上所述經取代)。
諸如「N-鍵聯之吡咯啶基」中之術語「N-鍵聯之」意謂雜環烷基藉助於環氮原子接合至分子其餘部分上。
諸如「O-鍵聯之烴殘基」中之術語「O-鍵聯之」意謂烴殘基藉助於氧原子接合至分子其餘部分上。
在諸如-(CH2)1-3-芳基之基團中，「-」指示取代基連接至分子其餘部分上之連接點。
「醫藥學上可接受之鹽」意謂生理學上或毒理學上可耐受之鹽，且適當時包括醫藥學上可接受之鹼加成鹽及醫藥學上可接受之酸加成鹽。舉例而言，(i)在其中本發明之化合物含有一或多個酸性基團(例如羧基)的情況下，可形成的醫藥學上可接受之鹼加成鹽包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及銨鹽，或與有機胺形成之鹽，該等有機胺諸如二乙胺、N-甲基-葡糖胺、二乙醇胺或胺基酸(例如離胺酸)及其類似物；(ii)在其中本發明之化合物含有鹼性基團(諸如胺基)的情況下，可形成的醫藥學上可接受之酸加成鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丁二酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、萘二磺酸鹽、順丁烯二酸鹽、己二酸鹽、反丁烯二酸鹽、馬尿酸鹽、樟腦酸鹽、羥萘甲酸鹽、對乙醯胺基苯甲酸鹽、二羥基苯甲酸鹽、羥基萘甲酸鹽、丁二酸鹽、抗壞血酸鹽、油酸鹽、硫酸氫鹽及其類似物。
亦可形成酸及鹼之半鹽，例如半硫酸鹽及半鈣鹽。
適合之鹽的綜述參見Stahl及Wermuth之「Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection and Use」(Wiley-VCH Weinheim,Germany,2002)。
「前藥」係指藉由代謝手段(例如藉由水解、還原減少氧化)可活 體內轉化為本發明化合物的化合物。用於形成前藥的適合之基團描述於『The Practice of Medicinal Chemistry』，第二版.第561-585頁(2003)及F.J.Leinweber,Drug Metab.Res.,1987,18,379中。
本發明之化合物可以非溶劑化及溶劑化形式兩者存在。本文所用之術語『溶劑合物』描述包含本發明之化合物及化學計算量的一或多種醫藥學上可接受之溶劑分子(例如乙醇)的分子複合物。當溶劑為水時，採用術語『水合物』。
其中本發明之化合物以一或多種幾何、光學、對映異構、非對映異構體及互變異構形式存在，包括(但不限於)順式及反式、E型及Z型、R型、S型及內消旋型、酮式及烯醇式。除非另外陳述，否則提及特定化合物包括所有該等異構形式，包括其外消旋及其他混合物。適當時，該等異構體可藉由應用或改進已知方法(例如層析技術及再結晶技術)而自其混合物分離。適當時，該等異構體可藉由應用或改進已知方法(例如不對稱合成)來製備。
除非另行說明，否則本發明化合物包括僅在存在一或多個經同位素增濃原子的情況下不同之化合物。舉例而言，其中氫經氘或氚置換或其中碳經13C或14C置換之化合物在本發明之範疇內。該等化合物適用作例如生物分析中之分析工具或探針。
在本發明之上下文中，本文中提及「治療」包括提及治癒性、緩解性及預防性治療。
一般方法
應評估式(I)化合物之生物醫藥特性(諸如溶解性及溶液穩定性(跨整個pH)、滲透率等)，以為治療所提出之適應症而選擇最適當之劑型及投藥途徑。其可單獨投與，或與本發明之一或多種其他化合物組合投與，或與一或多種其他藥物(或以其任何組合形式)組合投與。一般而言，其將以調配物形式與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑聯合投 與。術語『賦形劑』在本文中用於描述除本發明化合物以外的可賦予調配物以功能性(亦即藥物釋放速率控制)及/或非功能性(亦即加工助劑j或稀釋劑)特徵的任何成分。賦形劑之選擇在很大程度上將視諸如特定投藥模式、賦形劑對溶解性及穩定性之影響及劑型性質的因素而定。
欲用於醫藥用途的本發明化合物可以固體或液體形式投與，諸如錠劑、膠囊或溶液。適合於遞送本發明化合物的醫藥組合物及其製備方法對熟習此項技術者而言將為顯而易見的。此類組合物及其製備方法可見於例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第19版(Mack Publishing Company,1995)。
因此，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
為治療諸如與糖尿病性視網膜病變及糖尿病黃斑水腫關聯之視網膜血管滲透性的病狀，本發明之化合物可以適合於注射至患者眼部區域中之形式，尤其適合於玻璃體內注射之形式投與。據設想，適合於該等用途之調配物將呈本發明之化合物於適合之含水媒劑中的無菌溶液形式。組合物可在主治醫師監督下向患者投與。
本發明之化合物亦可直接投與至血流中、皮下組織中、肌肉中或內部器官中。用於非經腸投藥的適合之手段包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內、滑膜內及皮下投藥。用於非經腸投藥的適合之裝置包括針(包括微針)注射器、無針注射器及輸注技術。
非經腸調配物通常為水溶液或油溶液。在溶液為水性之情況下，可使用諸如糖(包括(但不限於)葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等)、鹽、碳水化合物及緩衝劑(較佳達到3至9之pH值)之賦形劑，但對於一些應用，其可能更適於調配成無菌非水性溶液或調配成待與諸 如無菌無熱原質水之適合媒劑結合使用的乾燥形式。
非經腸調配物可包括來源於可降解聚合物之植入物，該等可降解聚合物諸如聚酯(亦即聚乳酸、聚乳酸交酯、聚乳酸交酯-共-乙交酯、聚己內酯、聚羥基丁酸酯)、聚原酸酯及聚酸酐。此等調配物可藉助於手術切開投與至皮下組織、肌肉組織中或直接投與至特定器官中。
在無菌條件下製備非經腸調配物(例如藉由凍乾來製備)來可使用熟習此項技術者熟知之標準醫藥技術來容易地實現。
用於製備非經腸溶液之式(I)化合物的溶解性可藉由使用適當調配技術來增加，諸如併入共溶劑及/或溶解性增強劑(諸如界面活性劑、膠束結構及環糊精)。
在一個實施例中，本發明之化合物可經口投與。經口投藥可涉及吞咽，以使化合物進入胃腸道；及/或經頰、經舌或舌下投藥，藉此使化合物直接自口進入血流。
適合於經口投與之調配物包括固體塞狀物、固體微粒、半固體及液體(包括多相或分散系統)，諸如錠劑；含有多粒子或奈米粒子、液體、乳液或粉末之軟或硬膠囊；口含錠(包括液體填充型)；口嚼劑；凝膠劑；快速分散劑型；薄膜；卵形栓劑；噴霧劑；及頰/黏膜黏著性貼片。
適合於經口之調配物亦可經設計以用立即釋放方式或用速率維持方式遞送本發明化合物，其中釋放曲線可為延遲、脈衝、受控、持續的或以一定方式延遲及持續或修改以使該等化合物之治療功效最佳化。以速率維持方式遞送化合物之手段為此項技術中已知的，且包括可與該等化合物一起調配以控制其釋放的緩釋聚合物。
速率維持聚合物之實例包括可用於藉由擴散或擴散與聚合物侵蝕之組合釋放該等化合物的可降解及不可降解聚合物。速率維持聚合 物之實例包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、三仙膠、聚甲基丙烯酸酯、聚氧化乙烯及聚乙二醇。
液體(包括多相及分散系統)調配物包括乳液、溶液、糖漿及酏劑。該等調配物可呈現為軟或硬膠囊(例如自明膠或羥丙基甲基纖維素製得)中之填充劑，且通常包含一種載劑(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適合之油)及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。液體調配物亦可藉由使例如自藥囊之固體復水來製備。
本發明化合物亦可以快速溶解、快速崩解劑型使用，諸如Liang及Chen,Expert Opinion in Therapeutic Patents,2001,11(6),981-986中所描述之彼等劑型。
錠劑之調配物論述於H.Lieberman及L.Lachman之Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，第1卷(Marcel Dekker,New York,1980)中。
為向人類患者投藥，本發明之化合物的總日劑量通常在0.01mg至1000mg之範圍內，或在0.1mg與250mg之間，或在1mg與50mg之間，當然，視投藥模式而定。
總劑量可以單次劑量或分次劑量投與，且根據醫師判斷可能會超出本文所給出之典型範圍。此等劑量係基於重量為約60kg至70kg之普通人類個體。醫師將能容易地確定體重超出此範圍之個體(諸如嬰兒及老人)的劑量。
合成方法
本發明化合物可根據以下流程及實例之程序使用適當物質來製備，且進一步由下文提供之特定實例來例示。此外，藉由利用本文所描述之程序，一般熟習此項技術者可容易地製備處於本文所主張之本發明範疇內的其他化合物。然而，實例中所說明之化合物不應解釋為形成視為本發明之唯一種類。實例進一步說明製備本發明之化合物的 細節。熟習此項技術者將容易地理解，以下製備程序之條件及過程的已知變化可用於製備此等化合物。
本發明之化合物可以其醫藥學上可接受之鹽，諸如本文中上文先前描述之彼等鹽的形式加以分離。
可能有必要保護用於製備本發明化合物之中間物中之反應性官能基(例如羥基、胺基、硫基或羧基)以避免其非所需地參與反應而導致形成化合物。可使用習知保護基，例如由T.W.Greene及P.G.M.Wuts在「Protective groups in organic chemistry」John Wiley and Sons，第4版，2006中所描述之彼等保護基。舉例而言，適用於本文中之常見胺基保護基為第三丁氧羰基(Boc)，其易於藉由以諸如三氟乙酸或鹽酸之酸在諸如二氯甲烷之有機溶劑中處理來移除。或者，胺基保護基可為苯甲氧羰基(Z)，其可藉由用鈀催化劑在氫氣氛圍下氫化來移除；或9-茀基甲氧羰基(Fmoc)基團，其可由二級有機胺(諸如二乙胺或哌啶)於有機溶劑中之溶液移除。羧基通常保護為酯，諸如甲酯、乙酯、苯甲酯或第三丁酯，其皆可藉由在諸如氫氧化鋰或氫氧化鈉之鹼存在下水解來移除。苯甲基保護基亦可藉由用鈀催化劑在氫氣氛圍下氫化來移除，而第三丁基亦可由三氟乙酸移除。或者，三氯乙酯保護基用鋅在乙酸中移除。適用於本文中之常見羥基保護基為甲醚，脫除保護基之條件包含在48% HBr水溶液中回流1-24小時，或藉由與三溴化甲硼烷一起在二氯甲烷中攪拌1-24小時。或者，在其中羥基保護成苯甲醚的情況下，脫除保護基之條件包含用鈀催化劑在氫氣氛圍下氫化。
可用於製備4-接基咪唑之合成方法之實例描述於EP 1426364 A1(「Imidazole-derivatives as factor Xa inhibitors」，第27-28頁)中。
通式I化合物可使用習知合成方法來製備，例如(但不限於)概述於流程1中之途徑。使胺2與酸1偶合，得到化合物3。此偶合通常使用 標準偶合條件，諸如羥基苯并三唑及碳化二亞胺(諸如水可溶碳化二亞胺)在有機鹼存在下來進行。其他標準偶合方法包括酸與胺在存在2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基銨六氟磷酸鹽、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異
Figure 104139776-A0202-12-0044-70
六氟磷酸鹽(V)、苯并三唑-1-基-氧基-參-N-吡咯啶基-鏻六氟磷酸鹽或溴-參吡咯啶基-鏻六氟磷酸鹽的情況下在存在諸如三乙胺、二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉的有機鹼的情況下之反應。或者，醯胺形成可藉助於醯氯在有機鹼存在下進行。該等醯氯可藉由文獻中熟知之方法來形成，例如酸與乙二醯氯或亞硫醯氯之反應。
Figure 104139776-A0202-12-0044-18
或者根據通式I之化合物可使用流程2a中所概述之途徑來製備。酸4可使用如先前所述之適合偶合方法與胺2偶合以得到化合物5。在典型第二步驟中，雜環之氮用化合物6進行烷基化以得到化合物7。烷基化可在諸如碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉或氫化鈉之鹼存在下進行，在此情況下離去基為鹵離子或磺酸根。或者，烷基化可使用醇在光延條件(Mitsunobu condition)下於三苯膦存在下進行。
Figure 104139776-A0202-12-0045-19
在流程2a之變化形式中，根據通式I之化合物可使用流程2b中概述之途徑製備。流程2b與流程2a之不同之處在於部分Y等於N，因此可採用保護基策略且合成步驟以不同順序進行。如先前所描述之酯(PG)形式經保護的吡唑羧酸，化合物8用化合物6烷基化。烷基化可在諸如碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉或氫化鈉之鹼存在下進行，在此情況下離去基為鹵離子或磺酸根。或者，烷基化可使用醇在光延條件(Mitsunobu condition)下於三苯膦存在下進行。在此狀況下，存在兩個進行烷基化之可能的氮，因此存在形成兩個區位異構體9及10之可能性。化合物9及10可在此階段或在後續階段在合成中使用熟習此項技術者熟知之分離方法，例如藉由層析或藉由分步結晶分離。化合物9之保護基使用如先前所描述之標準方法藉由水解移除，得到對應酸11。化合物11可使用如先前所述之適合偶合方法與胺2偶合以得到化合物12。
Figure 104139776-A0202-12-0046-20
或者，根據通式I之化合物可使用流程3中所概述之途徑來製備。吡咯17可以兩步形成，其中之第一步涉及酮乙酸烷基酯13之鈉鹽(通常經如先前所描述之保護基(PG)保護)於氯酮14在存在諸如碳酸鉀之鹼的情況下反應以得到化合物15，其在典型第二步中與胺16在存在酸(諸如(但不限於)磺酸衍生物，例如對甲苯磺酸)的情況下反應以產生化合物17，其在典型第三步中隨後使用如先前所描述之標準方法水解為對應酸18。在典型第四步中，酸18可使用如先前所描述之適合偶合方法偶合至胺2，得到化合物19。
Figure 104139776-A0202-12-0047-21
胺，化合物2可使用習知合成方法，例如(但不限於)流程4中概述之途徑製備。化合物20之腈藉由包括(但不限於)氫化鋰鋁、硼氫化鈉、硼氫化鈉及氯化鎳、硼氫化鈉及氯化鈷、硼烷之標準還原劑及經諸如鈀、鉑或阮尼鎳(Raney nickel)之催化劑之催化氫化還原。在一些情況下，例如當還原劑為硼氫化鈉或採用催化氫化時，有可能進行所得胺基之原位保護，例如產生胺基甲酸酯21，例如胺基甲酸第三丁氧基酯。此可有助於使得能夠例如藉由中間化合物21之層析純化。保護基隨後使用如先前所描述之標準條件移除，得到化合物2。
Figure 104139776-A0202-12-0048-22
實例
本發明由以下非限制性實例說明，其中使用以下縮寫及定義：
Figure 104139776-A0202-12-0048-25
除非另外規定，否則所有反應在氮氣氛圍下進行。
在Bruker(400MHz)譜儀上以氘溶劑為參照且在室溫下記錄1H NMR譜。
使用LCMS來獲得分子離子，LCMS使用Chromolith Speedrod RP-18e管柱，50×4.6mm，經13分鐘用10%至90%線性梯度之0.1% HCO2H/MeCN於0.1% HCO2H/H2O中之溶液，流動速率1.5mL/min，或使用Agilent，X-Select，酸性，經4分鐘5%-95% MeCN/水來進行。使用具有電噴霧電離之Thermofinnigan Surveyor MSQ質譜儀與Thermofinnigan Surveyor LC系統結合來收集資料。
在產物藉由急驟層析來純化的情況下，『二氧化矽』係指用於層析之0.035至0.070mm(220至440目)之矽膠(例如Merck矽膠60)，且所施加的至多10p.s.i之氮氣壓力加速管柱溶離。使用Waters 2525二元梯度抽汲系統在通常20mL/min之流動速率下使用Waters 2996光電二極體陣列偵測器來進行逆相製備型HPLC純化。
所有溶劑及商業試劑按原樣使用。
化學名稱使用自動化軟體產生，諸如提供為來自MDL資訊系統之ISIS Draw套裝軟體之一部分的Autonom軟體或提供為MarvinSketch之組件或IDBS E-WorkBook之組件之Chemaxon軟體。
A. 1-(4-羥基甲基-苯甲基)-1H-吡啶-2-酮
4-(氯甲基)苯甲醇(5.0g，31.93mmol)溶解於丙酮(150mL)中。添加2-羥基吡啶(3.64g，38.3mmol)及碳酸鉀(13.24g，95.78mmol)且反應混合物在50℃下攪拌3小時，在該時間後在真空中移除溶劑且殘餘物溶解於氯仿(100mL)中。此溶液用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)且在真空中蒸發。藉由急驟層析(二氧化矽)，溶離劑3% MeOH/97% CHCl3純化殘餘物，得到白色固體，其鑑別為1-(4-羥基甲基-苯甲基)-1H-吡啶-2-酮(5.30g，24.62mmol，77%產率)。
[M+Na]+=238
B1. 1-(4-氯甲基-苯甲基)-1H-吡啶-2-酮
1-(4-羥基甲基-苯甲基)-1H-吡啶-2-酮(8.45g，39.3mmol)、無水DCM(80mL)及三乙胺(7.66ml，55.0mmol)在冰浴中冷卻。添加甲磺醯氯(3.95ml，51.0mmol)且在冰浴中攪拌15分鐘。移除冰浴且在室溫下繼續攪拌隔夜。反應混合物分配於DCM(100mL)與NH4Cl飽和水溶液(100mL)之間。水層用另外的DCM(2×50mL)萃取且合併之有機物用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈淡黃色固體狀之1-(4-氯甲基-苯甲基)-1H-吡啶-2-酮(8.65g，36.6mmol，93%產率)。
[MH]+=234.1
B2. 1-(4-溴甲基-苯甲基)-1H-吡啶-2-酮
1-(4-羥基甲基-苯甲基)-1H-吡啶-2-酮(2.30g，6.97mmol)溶解於DCM(250mL)中。向此溶液中添加三溴化磷(5.78g，21.37mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時且用CHCl3(250mL)稀釋。濾液用飽和NaHCO3(水溶液)(30mL)、水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)且在真空中蒸發，得到白色固體，其鑑別為1-(4-溴甲基-苯甲基)-1H-吡啶-2-酮(2.90g，10.43mmol，98%)。
[M+H]+=277.7
C. 3-(甲氧基甲基)-1-(4-((2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯
碳酸鉀(519mg，3.76mmol)添加至3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(320mg，1.88mmol；CAS編號318496-66-1(根據WO 2012/009009中所述之方法合成))及1-(4-(氯甲基)苯甲基)吡啶-2(1H)-酮(527mg，2.26mmol)於DMF(5mL)中之溶液中且在60℃下加熱隔夜。反應混合物用EtOAc(50mL)稀釋且用鹽水(2×100mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中還原。粗產物藉由急驟層析(40g管柱，0-100% EtOAc，於異己烷中)純化，獲得兩種區位異構體。收集 離開管柱之第二異構體，獲得呈無色膠狀物形式之3-(甲氧基甲基)-1-(4-((2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(378mg，1.01mmol，53.7%產率)。
[MH]+=368.2
D. 3-(甲氧基甲基)-1-(4-((2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
向含3-(甲氧基甲基)-1-(4-((2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(3.77g，10.26mmol)之THF(5mL)及MeOH(5mL)中添加2M NaOH溶液(15.39ml，30.8mmol)且在室溫下攪拌隔夜。添加1M HCl(50mL)且用EtOAc(50mL)萃取。有機層用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中還原，得到呈白色粉末狀之3-(甲氧基甲基)-1-(4-((2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1.22g，3.45mmol，33.6%產率)。
[MH]+=354.2
G. [4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯基]-甲醇
4-(氯甲基)苯甲醇(5.47g，34.9mmol)溶解於丙酮(50mL)中。添加4-甲基吡唑(2.86g，34.9mmol)及碳酸鉀(5.07g，36.7mmol)且反應混合物在室溫下攪拌18小時且在60℃下攪拌30小時，在該時間後在真空中移除溶劑且殘餘物溶解於EtOAc(100mL)中。此溶液用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，乾燥(MgSO4)且在真空中蒸發。藉由急驟層析(二氧化矽)，10至80% EtOAc/異己烷之溶離劑梯度純化殘餘物，合併溶離份且在真空中蒸發，得到白色固體，其鑑別為[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯基]-甲醇(3.94g，18.90mmol，54%產率)。
[MH]+=203
H. 1-(4-氯甲基-苯甲基)-4-甲基-1H-吡唑
[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯基]-甲醇(2.03g，10.04mmol)及三 乙胺(1.13g，11.54mmol)溶解於DCM(40mL)中。向此溶液中逐滴添加甲烷磺醯氯(1.26g，11.04mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時且用CHCl3(250mL)稀釋。混合物用飽和NH4Cl(30mL)，水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)且在真空中蒸發。藉由急驟層析(二氧化矽)，0至60% EtOAc/異己烷之溶離劑梯度純化殘餘物，合併溶離份且在真空中蒸發，得到白色固體，其鑑別為1-(4-氯甲基-苯甲基)-4-甲基-1H-吡唑(1.49g，6.62mmol，60%產率)。
[MH]+=221,223
M. 3-胺基-1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
1-(4-溴甲基-苯甲基)-1H-吡啶-2-酮(850mg，3.06mmol)溶解於DMF(10mL)中。添加5-胺基-1H-吡唑-4-甲酸已酯(522mg，3.36mmol)及碳酸銫(1.99g，6.11mmol)且反應混合物在50℃下攪拌18小時，在該時間後，反應混合物用EtOAc(100mL)稀釋。此溶液用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)且在真空中蒸發。藉由急驟層析(二氧化矽)，30%石油醚/70% EtOAc至100% EtOAc之溶離劑梯度純化殘餘物，獲得兩種區位異構體。收集離開管柱之第二異構體，獲得呈白色固體狀之3-胺基-1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(480mg，1.36mmol，45%產率)。
[MH]+=353.1
N. 3-胺基-1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸
3-胺基-1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(480mg，1.36mmol)溶解於THF(50mL)及水(5mL)中。添加氫氧化鋰(163mg，6.81mmol)。反應混合物在50℃下攪拌18小時，在該時間後，在真空中移除揮發物且用CHCl3(150mL)洗滌水性殘餘 物。水層用1M HCl酸化至pH 7且用CHCl3(3×50mL)萃取。合併之萃取物用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)且在真空中蒸發，得到白色固體，其鑑別為3-胺基-1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(370mg，1.14mmol，84%產率)。
[MH]+=325.2
P. (2-氟-3-甲氧基-苯甲基)-胺基甲酸第三丁酯
2-氟-3-甲氧基苯甲腈(500mg，3.31mmol)溶解於甲醇(40mL)中。將此溶液冷卻至0℃。添加六水合氯化鎳(II)(79mg，0.33mmol)及二碳酸二第三丁酯(1.44g，6.62mmol)，接著逐份添加硼氫化鈉(876mg，23.16mmol)。攪拌反應混合物，升溫至室溫且攪拌3天。真空移除MeOH。殘餘物溶解於CHCl3(150mL)中，用飽和NaHCO3(水溶液)(50mL)、水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)且在真空中蒸發。藉由層析(二氧化矽)，溶離劑20% EtOAc/80%石油醚純化殘餘物，得到白色固體，其鑑別為(2-氟-3-甲氧基-苯甲基)-胺基甲酸第三丁酯(540mg，0.2mmol，64%產率)。
[MH]+=255.8
Q. 2-氟-3-甲氧基-苯甲胺鹽酸鹽
(2-氟-3-甲氧基-苯甲基)-胺基甲酸第三丁酯(600mg，2.35mmol)溶解於含4M HCl之二噁烷(40mL)中。在在室溫下2小時之後，在真空中移除溶劑，得到淡黃色固體，其鑑別為2-氟-3-甲氧基-苯甲胺鹽酸鹽(414mg，2.17mmol，92%產率)。
[MH]+=155.9
T. 3-胺基吡唑-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-乙酯
向含5-胺基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(250mg，1.61mmol)之DCM(10mL)中添加二碳酸二第三丁酯(352mg，1.61mmol)及二異丙基乙胺(702μL，521mg，4.03mmol)且反應物在室溫下攪拌隔夜。反應混合 物用DCM稀釋，添加水，分離，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中濃縮。急驟層析得到呈白色固體狀之3-胺基吡唑-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-乙酯(122mg，30%產率)。
[MH]+=256.2
U. 3-乙醯胺基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
將3-胺基吡唑-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-乙酯及乙醯氯之混合物在0℃下攪拌，接著在回流下加熱2小時。在真空中移除過量乙醯氯。添加水且所得混合物在室溫下攪拌18小時。藉由真空過濾收集沈澱且乾燥，獲得呈白色固體狀之3-乙醯胺基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(46mg)。用DCM(4×15mL)萃取水性濾液且合併之有機層經乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中濃縮，獲得另一批3-乙醯胺基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(48mg)(總體而產量94mg，99%)。
[MH]+=197.8
V. 5-二甲胺基-1H-吡唑-4-甲酸酯
5-胺基-1H-吡唑-4-甲酸酯(1.0g，6.45mmol)溶解於甲醇(200mL)中且溶液用氮氣淨化。添加甲醛(37%重量，4.5mL，21.18mmol)，接著添加10% Pd/C(1.0g)。反應混合物在巴爾氫化器(Parr hydrogenator)上在10psi下震盪18小時。反應混合物經由矽藻土過濾以移除催化劑且殘餘物用甲醇(200mL)及水(20mL)洗滌。在真空中蒸發經合併之濾液。粗殘餘物用甲醇/乙醚濕磨且濃縮濾液，獲得無色油，其鑑別為標題化合物(1.1g，6.00mmol，93%產率)。
[MH]+=183.7
實例1 N-(3,5-二甲氧基苯甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-(4-((2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 104139776-A0202-12-0055-26
向3-(甲氧基甲基)-1-(4-((2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(80mg，0.226mmol)、(3,5-二甲氧基苯基)甲胺(45.4mg，0.272mmol)及HATU(95mg，0.249mmol)於無水DCM(1.5mL)及無水DMF(0.3mL)中之混合物中添加N,N-二異丙基乙胺(99μl，0.566mmol)且使混合物在室溫下攪拌隔夜。反應物在真空中濃縮且殘餘物藉由急驟層析負載(於DCM中)純化，用1至10% MeOH(含有0.3% NH3)/DCM之梯度溶離，獲得膠狀物。此溶解於乙腈(0.5mL)中且添加水(3mL)，形成沈澱。此經音波處理，接著過濾且在真空下乾燥，獲得黏性淡黃色固體狀之N-(3,5-二甲氧基苯甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-(4-((2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(76mg，0.150mmol，66.1%產率)。
NMR(d6-DMSO)δ：3.20(3H,s),3.71(6H,s),4.32(2H,d,J=5.8Hz),4.53(2H,s),5.07(2H,s),5.28(2H,s),6.22(1H,td,J=6.7,1.4Hz),6.37(1H,t,J=2.3Hz),6.40(1H,dd,J=9.2,1,4Hz),6.44(2H,d,J=2.3Hz),7.20-7.29(4H,m),7.41(1H,ddd,J=9.1,6.6,2.1Hz),7.76(1H,dd,J=6.8,2.1Hz),8.24(1H,s),8.32(1H,t,J=5.9Hz)。
[MH]+=503.3
實例2 3-胺基-1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸2- 氟-3-甲氧基-苯甲醯胺
Figure 104139776-A0202-12-0056-27
3-胺基-1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(75mg，0.23mmol)溶解於DCM(20mL)及DMF(1ml)中。將此溶液冷卻至0℃。添加2-氟-3-甲氧基-苯甲胺鹽酸鹽(53mg，0.28mmol)，接著添加HOBt(34mg，0.25mmol)及三乙胺(70mg，0.69mmol)。接著添加水溶性碳化二亞胺(53mg，0.28mmol)。攪拌反應混合物，升溫至室溫且攪拌3天。混合物用氯仿(200mL)稀釋且用NaHCO3(水溶液)(50mL)、水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)且在真空中蒸發。藉由急驟層析(二氧化矽)，溶離劑4% MeOH/96% CHCl3純化殘餘物，得到白色固體，其鑑別為3-胺基-1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸2-氟-3-甲氧基-苯甲醯胺(92mg，0.20mmol，86%產率)。
[MH]+=462.2
1H NMR：(d6-DMSO)δ：3.82(3H,s),4.36(2H,d,J=5.7Hz),5.04(2H,s),5.07(2H,s),5.38(2H,s),6.21-6.24(1H,m),6.39(1H,t,J=0.7Hz),6.86-6.87(1H,m),7.04-7.07(2H,m),7.20(2H,d,J=8.1Hz),7.26(2H,d,J=8.1Hz),7.39-7.43(1H,m),7.76(1H,dd,J=6.6,1.6Hz),8.00(1H,s),8.27(1H,t,J=5.9Hz)。
實例3 1-(7-氯-喹啉-3-基甲基)-3-甲氧基甲基-1H-吡唑-4-甲酸2-氟-3-甲氧基- 苯甲醯胺
Figure 104139776-A0202-12-0057-28
(7-氯-喹啉-3-基)-甲醇
7-氯喹啉-3-甲酸(500mg，2.4mmol)溶解於無水THF(20mL)中且冷卻至-20℃。向此溶液中添加三乙胺(1.0mL，7.23mmol)及氯甲酸異丁酯(0.38mL，2.9mmol)。反應混合物在-20℃下攪拌20分鐘，接著倒入0℃下之硼氫化鈉(731mg，19mmol)於水(2mL)中之溶液中。使反應混合物升溫至室溫且攪拌18小時。混合物用EtOAc(50mL)稀釋且分離各層。有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且在真空中蒸發，得到黃色固體。固體藉由二氧化矽層析純化，用EtOAc/石油醚溶離，獲得呈灰白色固體狀之(7-氯-喹啉-3-基)-甲醇，134mg，29%產率。
[MH]+=194.1
3-溴甲基-7-氯-喹啉
(7-氯-喹啉-3-基)-甲醇(134mg，0.692mmol)溶解於DCM(5mL)中。添加PBr3(65μL，0.692mmol)且反應物在室溫下攪拌3小時。完成後，反應混合物用稀NaHCO3(水溶液)(10mL)淬滅。分離各層且有機物用水(10mL)及鹽水(10mL)洗滌。有機層經乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中濃縮，獲得黃色固體，其鑑別為3-溴甲基-7-氯-喹啉(78mg，44%產率)。
[MH]+=257.6
1-(7-氯-喹啉-3-基甲基)-3-甲氧基甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯
3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(51mg，0.304mmol；CAS編號318496-66-1(根據WO 2012/009009中所述之方法合成))溶解於DMF(2mL)中且用碳酸鉀(84mg，0.608mmol)及3-溴甲基-7-氯-喹啉(78mg，0.304mmol)處理。在室溫下攪拌反應物隔夜。添加EtOAc(60mL)及水(20mL)且分離各層。有機層用水(3×10mL)、鹽水(10mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中蒸發。藉由層析純化殘餘物，用EtOAc/石油醚溶離，獲得兩種異構產物。較快運行產物鑑別為非所需區位異構體。較慢運行產物得到黃色油且鑑別為1-(7-氯-喹啉-3-基甲基)-3-甲氧基甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(53mg，50%產率)。
[MH]+=345.8
1-(7-氯-喹啉-3-基甲基)-3-甲氧基甲基-1H-吡唑-4-甲酸
向含1-(7-氯-喹啉-3-基甲基)-3-甲氧基甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(53mg，0.153mmol)之乙醇(10mL)中添加氫氧化鈉(61mg，1.53mmol)且反應物在劇烈回流下加熱4.5小時。冷卻混合物，且在真空中濃縮。殘餘物用水(5mL)稀釋，用2M HCl調節至pH 3.6且用90%氯仿/10%異丙醇(6×15mL)萃取。合併之有機層經乾燥(Na2SO4)，過濾且在真空中濃縮，得到呈淡黃色固體狀之1-(7-氯-喹啉-3-基甲基)-3-甲氧基甲基-1H-吡唑-4-甲酸(50mg，98%產率)。
[MH]+=332
1-(7-氯-喹啉-3-基甲基)-3-甲氧基甲基-1H-吡唑-4-甲酸2-氟-3-甲氧基-苯甲醯胺
1-(7-氯-喹啉-3-基甲基)-3-甲氧基甲基-1H-吡唑-4-甲酸(25mg，0.075mmol)在0℃下溶解於DCM(5mL)中。向溶液中添加三乙胺(52μL，0.377mmol)、HOBt(12mg，0.09mmol)及水可溶碳化二亞胺(20mg，0.106mmol)。在15分鐘之後，添加2-氟-3-甲氧基-苯甲胺鹽酸鹽 (14mg，0.075mmol)且反應物升溫至室溫且經週末攪拌。反應物用CHCl3(50ml)稀釋且用NaHCO3飽和水溶液(20mL)，接著用水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌。有機層經乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中濃縮。粗產物藉由層析純化，用6%甲醇/94% DCM溶離，得到白色固體(16mg，45%產率)，其鑑別為1-(7-氯-喹啉-3-基甲基)-3-甲氧基甲基-1H-吡唑-4-甲酸2-氟-3-甲氧基-苯甲醯胺。
[MH]+=469
1H NMR(DMSO)：3.20(3H,s),3.82(3H,s),4.41(2H,d,J=5.8Hz),4.54(2H,s),5.57(2H,s),6.87-6.91(1H,m),7.03-7.09(2H,m),7.67(1H,dd,J=8.8,2.1Hz),8.07(1H,d,J=8.8Hz),8.10(1H,d,J=1.9Hz),8.30(1H,d,J=1.7Hz),8.37(1H,s),8.39(1H,t,J=5.8Hz),8.92(1H,d,J=2.2Hz)
實例41 3-氟-4-甲氧基-吡啶-2-甲腈
向大型微波小瓶中，氰基銅(1.304g，14.56mmol)添加至2-溴-3-氟-4-甲氧基吡啶(1g，4.85mmol)於DMF(5mL)中之溶液中。將反應小瓶密封且加熱至100℃維持16小時。反應混合物用水(20mL)及EtOAc(20mL)稀釋。濃稠懸浮液經音波處理且所需的額外水(40mL)及EtOAc(2×50mL)用音波處理打碎沈澱之固體。合併之層經由矽藻土栓塞過濾且有機層經分離，用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑，得到淡綠色固體，其鑑別為所需化合物3-氟-4-甲氧基-吡啶-2-甲腈(100mg，0.578mmol，12%產率)。
(3-氟-4-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-胺基甲酸第三丁酯
3-氟-4-甲氧基-吡啶-2-甲腈(100mg，0.578mmol)溶解於無水甲醇(10mL，247mmol)中且添加六水合氯化鎳(14mg，0.058mmol)，接著添加二碳酸二第三丁酯(255mg，1.157mmol)。所得淡綠色溶液 於冰-鹽浴中冷卻至-5℃，接著逐份添加硼氫化鈉(153mg，4.05mmol)，將反應溫度維持於約0℃。使深褐色溶液在0℃下攪拌且緩慢升溫至室溫，接著在室溫下保持攪拌3小時。反應混合物在40℃下蒸發至乾燥，獲得黑色殘餘物，其用DCM(10mL)稀釋且用碳酸氫鈉(10mL)洗滌。形成乳液，因此經由相分離濾筒分離有機物且濃縮。粗液體藉由層析純化，用EtOAc/異己烷溶離，獲得透明黃色油狀之標題化合物(3-氟-4-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-胺基甲酸第三丁酯(108mg，62%產率)。
[MH]+=257
C-(3-氟-4-甲氧基-吡啶-2-基)-甲胺鹽酸鹽
(3-氟-4-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-胺基甲酸第三丁酯(108mg，0.358mmol)溶解於異丙醇(1mL)中，接著在室溫下添加HCl(6N，於異丙醇中)(1mL，0.578mmol)且在40℃下攪拌2小時。反應混合物在減壓下濃縮，接著用醚濕磨，經音波處理，接著傾析，得到奶油色固體(75mg，55%產率)，其鑑別為C-(3-氟-4-甲氧基-吡啶-2-基)-甲胺鹽酸鹽。
[MH]+=157
3-甲氧基甲基-1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(3-氟-4-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-醯胺
3-(甲氧基甲基)-1-(4-((2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(75mg，0.212mmol)、C-(3-氟-4-甲氧基-吡啶-2-基)-甲胺鹽酸鹽(49mg，0.212mmol)及HATU(89mg，0.233mmol)懸浮於無水DCM(3mL)中，向其中添加三乙胺(177μL，1.270mmol)，經音波處理，接著在室溫下攪拌4小時。在減壓下移除溶劑且所得殘餘物用氯化銨溶液(5mL)淬滅。產生灰白色固體，其經音波處理，在減壓下過濾，用水洗滌，接著置於40℃下之真空烘箱中隔夜。粗物質藉由層析 純化，用(1%氨-甲醇)/DCM溶離，獲得呈白色固體狀之3-甲氧基甲基-1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(3-氟-4-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-醯胺(67mg，64%產率)。
[MH]+=492
NMR(d6-DMSO)δ：3.25(3H,s),3.92(3H,s),4.46-4.57(4H,m),5.07(2H,s),5.28(2H,s),6.22(1H,td,J=1.4,6.7Hz),6.39(1H,ddd,J=0.7,1.4,9.2Hz),7.17-7.28(5H,m),7.41(1H,ddd,J=2.1,6.6,8.9Hz),7.75(1H,ddd,J=0.7,2.1,6.8Hz),8.21-8.29(2H,m),8.42(1H,t,J=5.4Hz)
實例77 6-溴-2-氟-3-甲氧基-苯甲酸
向室溫下之2-氟-3-甲氧基苯甲酸(10g，58.8mmol)於乙酸(50mL)及水(50mL)中之懸浮液中逐滴添加溴(6.06mL，118mmol)。反應物接著加熱至60℃維持1小時。冷卻反應物至室溫且過濾白色沈澱。固體用水(200mL)及異己烷(50mL)洗滌，得到呈白色固體狀之6-溴-2-氟-3-甲氧基-苯甲酸，12.098g，82%產率。
[MH]+=249/251
(6-溴-2-氟-3-甲氧基-苯基)-甲醇
向6-溴-2-氟-3-甲氧基-苯甲酸(4.13g，16.58mmol)於THF(20mL)中之攪拌溶液中添加4-甲基嗎啉(1.914mL，17.41mmol)，接著添加氯甲酸異丁酯(2.15mL，16.58mmol)。在1小時之後，過濾反應混合物以移除任何產生之鹽，固體用額外THF(10mL)洗滌。合併濾液及洗滌液且在冰浴中冷卻至0℃，接著一次性添加含NaBH4(0.659g，17.41mmol)之冷水(10mL)(氣體逸出)，接著升溫至室溫且攪拌2小時。反應混合物藉由小心地添加1M HCl(30mL)直至獲得酸性pH而淬滅。產物萃取至乙醚(150mL)中。有機層接著用2M NaOH(2×100 mL)洗滌以移除起始羧酸，接著藉由用1M HCl(100mL)，接著用鹽水(100mL)洗滌酸化，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中移除溶劑。粗產物藉由層析純化，用0-50% EtOAc/異己烷溶離，獲得呈無色油狀之(6-溴-2-氟-3-甲氧基-苯基)-甲醇，1.37g，50%產率。
[MH]+=217/219
1-溴-2-氯甲基-3-氟-4-甲氧基-苯
(6-溴-2-氟-3-甲氧基-苯基)-甲醇(500mg，2.127mmol)於無水DCM(4mL)中之溶液用三乙胺(415μL，2.98mmol)，接著用甲磺醯氯(214μL，2.77mmol)處理。使混合物在環境溫度下攪拌隔夜。反應混合物分配於DCM(50mL)與NH4Cl飽和水溶液(40mL)之間。收集有機層且用另外的DCM(40mL)萃取水層。用水(40mL)、鹽水(40mL)洗滌經合併之有機物，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。粗物質藉由層析純化，用0至30% EtOAc/異己烷之梯度溶離，獲得呈白色固體狀之1-溴-2-氯甲基-3-氟-4-甲氧基-苯(468mg，86%產率)。
2-(6-溴-2-氟-3-甲氧基-苯甲基)-異吲哚-1,3-二酮
向1-溴-2-氯甲基-3-氟-4-甲氧基-苯(460mg，1.815mmol)於無水DMF(5mL)中的溶液中添加鄰苯二甲醯亞胺鉀(403mg，2.178mmol)且混合物在90℃下加熱隔夜。混合物用EtOAc(75mL)稀釋且用水(3×35mL)、鹽水(35mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮為黃色固體。粗物質藉由急驟層析純化，用0至50% EtOAc/異己烷之梯度溶離。所需產物2-(6-溴-2-氟-3-甲氧基-苯甲基)-異吲哚-1,3-二酮分離為白色針，372mg，56%產率。
[MH]+=364.0/366.0
6-溴-2-氟-3-甲氧基-苯甲胺
2-(6-溴-2-氟-3-甲氧基-苯甲基)-異吲哚-1,3-二酮(0.368g，1.011mmol)於甲醇(7.5mL)中之懸浮液用水合肼(0.064ml，1.314mmol)處 理且反應混合物在回流下加熱5小時。粗混合物直接負載至SCX管柱(8g)上，用MeOH洗滌且用1% NH3/MeOH溶離，獲得呈黃色油狀之6-溴-2-氟-3-甲氧基-苯甲胺(204mg，85%產率)。
[MH]+=233.9/235.9
3-甲氧基甲基-1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸6-溴-2-氟-3-甲氧基-苯甲醯胺
25mL燒瓶以3-(甲氧基甲基)-1-(4-((2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(130mg，0.368mmol)、(6-溴-2-氟-3-甲氧基-苯甲胺(86mg，0.368mmol)、HATU(154mg，0.405mmol)、無水DCM(3mL)及無水DMF(0.5mL)填充。添加N,N-二異丙基乙胺(160μL，0.920mmol)，且使混合物在環境溫度下攪拌隔夜。反應物在真空下濃縮且再溶解於MeOH(4mL)中，接著藉由SCX純化，用MeOH洗滌，用1% NH3/MeOH溶離。殘餘物以層析進一步純化，用0至10% MeOH(含有0.3% NH3)/DCM之梯度溶離，獲得呈白色發泡體狀之3-甲氧基甲基-1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸6-溴-2-氟-3-甲氧基-苯甲醯胺(191mg，89%產率)。
[MH]+=569.2/571.2
3-甲氧基甲基-1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸6-氰基-2-氟-3-甲氧基-苯甲醯胺
向二氰基鋅(24.13mg，0.205mmol)及3-甲氧基甲基-1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸6-溴-2-氟-3-甲氧基-苯甲醯胺(90mg，0.158mmol)於二甲基乙醯胺(1.2mL)中之脫氣溶液中添加肆(三苯基膦)鈀(0)(18.26mg，0.016mmol)且混合物加熱至110℃隔夜。混合物藉由層析純化，用0至10%(0.3% NH3/MeOH)/DCM之梯度溶離，得到淡黃色發泡體狀之3-甲氧基甲基-1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸6-氰基-2-氟-3-甲氧基-苯甲醯 胺，21mg，25%產率。
[MH]+=516.3
1H NMR(d6-DMSO)δ：3.21(3H,s),3.92(3H,s),4.47-4.55(4H,m),5.06(2H,s),5.27(2H,s),6.21(1H,td,J=6.7,1.4Hz),6.39(1H,d,J=9.1Hz),7.17-7.31(5H,m),7.40(1H,ddd,J=8.9,6.6,2.1Hz),7.67(1H,dd,J=8.6,1.5Hz),7.75(1H,dd,J=6.8,2.1Hz),8.20(1H,s),8.40(1H,t,J=5.2Hz)
實例83 2-氯-3-氟-6-甲氧基-苯甲醛
向含有甲醇(8mL，198mmol)之冰-鹽冷卻之燒瓶中緩慢添加氫化鈉(1.318g，33.0mmol)。一旦添加完成，移除冷卻浴，接著升溫至室溫。在第二容器(250mL燒瓶)中，2-氯-3,6-二氟苯甲醛(5g，27.5mmol)溶解於無水甲醇(60mL，1483mmol)及THF(25mL，305mmol)之混合物中且升溫至60℃。在60℃下時，甲醇鈉溶液緩慢添加至反應混合物。一旦添加完成，反應混合物在60℃下保持加熱隔夜。在減壓下移除溶劑，得到鮮黃色固體，其用水(100mL)淬滅，經音波處理，接著保持攪拌30分鐘。過濾所得黃色固體，用水洗滌，接著在減壓下乾燥，隨後轉移至40℃下之真空烘箱中隔夜。粗物質藉由層析純化，用EtOAc/異己烷溶離，獲得呈灰白色固體狀之所需化合物2-氯-3-氟-6-甲氧基-苯甲醛，3.19g，61%產率。
[MH]+=189/191
2-氯-3-二氟甲基-1-氟-4-甲氧基-苯
2-氯-3-氟-6-甲氧基-苯甲醛(2g，10.61mmol)在氮氣填充之氣球下溶解於無水DCM(30mL，466mmol)中且在鹽-冰浴中冷卻。向溶液中逐滴添加三氟化二乙基胺基硫(4.20mL，31.8mmol)以形成黃色溶液。反應物在0℃下攪拌5分鐘，接著移除冷卻浴且反應物升溫至室 溫隔夜。反應混合物緩慢淬滅至飽和碳酸氫鈉(100mL)中，有機層經分離，用鹽水(100mL)洗滌且使用相分離濾筒乾燥。在減壓下移除溶劑，得到橙色油，其藉由層析純化，用EtOAc/異己烷溶離。2-氯-3-二氟甲基-1-氟-4-甲氧基-苯(1.0g，43%產率)呈淡黃色油狀經分離，其在靜置後固化。
2-二氟甲基-6-氟-3-甲氧基-苯甲腈
2-氯-3-二氟甲基-1-氟-4-甲氧基-苯(1g，4.75mmol)溶解於無水二甲基乙醯胺(7mL，74.7mmol)中，向其中添加二氰基鋅(0.558g，4.75mmol)。氮氣鼓泡至反應混合物中20分鐘，接著添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.087g，0.095mmol)及與二氯甲烷(0.139g，0.190mmol)複合之[1,1'雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)。反應混合物在150℃下在氮氣氛圍下加熱隔夜。反應混合物淬滅至水(100mL)中，接著用EtOAc(3×200mL)萃取。合併之有機物用鹽水(3×200mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓蒸發，得到深褐色油。粗產物藉由層析純化，用EtOAc/異己烷溶離，獲得呈褐色固體狀之2-二氟甲基-6-氟-3-甲氧基-苯甲腈(182mg，17%產率)。
[MH]+=202.1
(2-二氟甲基-6-氟-3-甲氧基-苯甲基)-胺基甲酸第三丁酯
2-(二氟甲基)-6-氟-3-甲氧基-苯甲腈(182mg，0.778mmol)溶解於無水甲醇(5mL，124mmol)中，向其中添加六水合氯化鎳(19mg，0.078mmol)，接著添加二碳酸二第三丁酯(343mg，1.556mmol)。所得淡綠色溶液於冰-鹽浴中冷卻至-5℃，接著逐份添加硼氫化鈉(206mg，5.45mmol)，將反應溫度維持於約0℃。深褐色溶液在0℃下保持攪拌且緩慢升溫至室溫隔夜。在減壓下移除溶劑，接著分配於DCM(10mL)與水(10mL)之間。用DCM(2×10mL)再萃取水溶液。合併之有機物用鹽水(10mL)洗滌，使用相分離濾筒乾燥且在真空中濃縮。 粗產物藉由層析純化，用EtOAc/異己烷溶離，得到呈白色蠟質固體之(2-二氟甲基-6-氟-3-甲氧基-苯甲基)-胺基甲酸第三丁酯(158mg，63%產率)。
[MNa]+=328
2-二氟甲基-6-氟-3-甲氧基-苯甲胺鹽酸鹽
(2-二氟甲基-6-氟-3-甲氧基-苯甲基)-胺基甲酸第三丁酯(158mg，0.492mmol)溶解於異丙醇(1mL)中，接著添加HCl(6N，於異丙醇中)(1mL，0.778mmol)且在40℃下攪拌1小時。形成灰白色沈澱且經由真空過濾收集且用異丙醇(1mL)洗滌，得到呈灰白色固體狀之所需產物2-二氟甲基-6-氟-3-甲氧基-苯甲胺鹽酸鹽(43mg，22%產率)。
[MH]+=206
3-甲氧基甲基-1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸2-二氟甲基-6-氟-3-甲氧基-苯甲醯胺
3-(甲氧基甲基)-1-(4-((2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(58mg，0.162mmol)、2-二氟甲基-6-氟-3-甲氧基-苯甲胺鹽酸鹽(40.2mg，0.163mmol)及HATU(68.3mg，0.180mmol)懸浮於無水DCM(3mL)中，向其中添加三乙胺(91μL，0.653mmol)，經音波處理，接著在室溫下保持攪拌3小時。在減壓下移除溶劑且殘餘物用氯化銨溶液(5mL)淬滅，產生淡褐色固體，其經週末在室溫下保持攪拌。固體在減壓下過濾，用水洗滌，在減壓下乾燥，接著置於50℃下之乾燥器中3小時。所需產物3-,乙氧基甲基-1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸2-二氟甲基-6-氟-3-甲氧基-苯甲醯胺(74mg，83%產率)以自由流動奶油固體形式分離。
[MH]+=541.2
NMR(d6-DMSO)δ 3.12(3H,s),3.83(3H,s),4.43(2H,s),4.52-4.59(2H,m),5.05(2H,s),5.25(2H,s),6.21(1H,td,J=1.4,6.7Hz), 6.39(1H,dt,J=1.0,9.2Hz),7.15-7.44(8H,m),7.75(1H,ddd,J=0.7,2.1,6.8Hz),8.08(1H,t,J=4.9Hz),8.22(1H,s)
實例126 5-溴甲基-2-氟-吡啶
2-氟-5-甲基吡啶(5.0g，45mmol)溶解於1,2-二氯乙烷(120mL)中。向此溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(9.61g，54mmol)及偶氮二異丁腈(739mg，4.5mmol)。反應物在回流(95℃)下攪拌5小時，接著反應物冷卻至室溫。反應混合物用CHCl3(50mL)稀釋且用飽和NaHCO3(1×20mL)、水(1×20mL)，接著用鹽水(1×20mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)且經由PS紙過濾且在真空中蒸發。藉由層析(二氧化矽)純化殘餘物，用10% EtOAc，90%石油醚溶離，得到無色油，其鑑別為5-溴甲基-2-氟-吡啶，5.9g，69%產率。
[MH]+=191.76
NMR(CDCl3)：4.46(2H,s),6.93(1H,dd,J=8.4,3.0Hz),7.84(1H,td,J=7.8,2.6Hz),8.23(1H,d,J=2.2Hz)
1-(6-氟-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.57g，7.53mmol)溶解於DMF(20mL)中，添加5-溴甲基-2-氟-吡啶(1.3g，6.84mmol)及碳酸銫(6.69g，20.53mmol)。反應混合物在50℃下攪拌18小時，在該時間後，反應混合物用EtOAc(100mL)稀釋，此溶液用水(1×30mL)、鹽水(1×30mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)且經由PS紙過濾且在真空中蒸發。藉由層析(二氧化矽)純化殘餘物，用85%石油醚，15% EtOAc溶離，得到白色泡沫狀固體(1.26g，58%產率)，其鑑別為1-(6-氟-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。
[MMeCN]+=358.75
1-(6-氟-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸
1-(6-氟-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.26g，3.97mmol)溶解於THF(50mL)及水(5mL)中，接著添加氫氧化鋰(476mg，19.86mmol)。反應混合物在50℃下攪拌18小時，在該時間後，溶劑在真空中濃縮且殘餘物溶解於EtOAc(50mL)中。水層經萃取且用1M HCl酸化至pH 2且用CHCl3(3×50mL)萃取。合併之萃取物用水(1×30mL)，接著用鹽水(1×30mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)且經由PS紙過濾且在真空中蒸發。殘餘物藉由層析(二氧化矽)純化，用3% MeOH，97% CHCl3溶離，得到無色油，其鑑別為1-(6-氟-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸，946mg，82%產率。
[MH]+=289.82
1-(6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸
1-(6-氟-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(300mg，1.04mmol)溶解於二噁烷(25mL)及吡咯啶(2mL)中且反應混合物在80℃下攪拌18小時。在完成後，反應混合物用EtOAc(100mL)稀釋，此溶液用水(1×30mL)、鹽水(1×30mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)且經由PS紙過濾且在真空中蒸發。殘餘物藉由層析純化，用1% AcOH，9% MeOH，90% CHCl3溶離，得到白色泡沫狀固體(267mg，76%產率)，其鑑別為1-(6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸。
[MH]+=340.72
1-(6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸2-氟-3-甲氧基-苯甲醯胺
合併2-氟-3-甲氧基-苯甲胺鹽酸鹽(56mg，0.294mmol)及1-(6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(100mg，0.294mmol)且在0℃下溶解於DCM(10mL)中。向溶液中添加HOBt(48mg，0.353mmol)、三乙胺(205μL，1.469mmol)及水可溶碳化二亞胺 (79mg，0.411mmol)。使反應物升溫至室溫且攪拌3天。反應物用CHCl3(50mL)稀釋且添加NaHCO3飽和水溶液(20mL)。有機層經分離，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。粗產物藉由層析純化，用MeOH/DCM溶離，獲得呈白色固體狀之所需產物1-(6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸2-氟-3-甲氧基-苯甲醯胺，95mg，68%產率。
[MH]+=478.0
1H NMR(DMSO)δ：1.90-1.94(4H,m),3.31-3.37(4H,m),3.82(3H,s),4.39(2H,d,J=5.6Hz),5.26(2H,s),6.44(1H,d,J=8.6Hz),6.85-6.90(1H,m),7.03-7.10(2H,m),7.50(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),8.14(1H,d,J=2.3Hz),8.36(1H,d,J=0.6Hz),8.74(1H,t,J=5.8Hz)
Figure 104139776-A0202-12-0069-69
Figure 104139776-A0202-12-0070-30
Figure 104139776-A0202-12-0070-31
Figure 104139776-A0202-12-0070-32
Figure 104139776-A0202-12-0071-33
Figure 104139776-A0202-12-0071-34
Figure 104139776-A0202-12-0071-35
表6
Figure 104139776-A0202-12-0072-36
表7
Figure 104139776-A0202-12-0073-37
Figure 104139776-A0202-12-0074-38
Figure 104139776-A0202-12-0075-39
Figure 104139776-A0202-12-0076-40
Figure 104139776-A0202-12-0077-41
Figure 104139776-A0202-12-0078-42
Figure 104139776-A0202-12-0078-43
表10
Figure 104139776-A0202-12-0079-44
Figure 104139776-A0202-12-0079-45
Figure 104139776-A0202-12-0079-46
Figure 104139776-A0202-12-0080-47
Figure 104139776-A0202-12-0081-48
Figure 104139776-A0202-12-0082-49
Figure 104139776-A0202-12-0083-50
Figure 104139776-A0202-12-0084-51
Figure 104139776-A0202-12-0085-52
Figure 104139776-A0202-12-0086-53
Figure 104139776-A0202-12-0086-54
Figure 104139776-A0202-12-0087-55
Figure 104139776-A0202-12-0088-56
Figure 104139776-A0202-12-0089-57
Figure 104139776-A0202-12-0090-58
Figure 104139776-A0202-12-0091-59
Figure 104139776-A0202-12-0092-60
Figure 104139776-A0202-12-0093-61
生物學方法
式(I)化合物抑制血漿激肽釋放素之能力可使用以下生物學分析來測定：
測定對血漿激肽釋放素之IC 50 值
活體外血漿激肽釋放素抑制活性使用標準公佈方法來測定(參見例如Johansen等人，Int.J.Tiss.Reac.1986,8,185；Shori等人，Biochem.Pharmacol.,1992,43,1209；Stürzebecher等人，Biol.Chem.Hoppe-Seyler,1992,373,1025)。在25℃下將人類血漿激肽釋放素(Protogen)與螢光受質H-DPro-Phe-Arg-AFC及各種濃度之測試化合物一起培育。殘餘酶活性(反應初始速率)藉由量測410nm處吸光度之變化來測定，且測定測試化合物之IC50值。
自此等分析獲取之資料顯示在表14中。
對於針對相關酶KLK1之抑制活性進一步篩選所選擇之化合物。式(I)化合物抑制KLK1之能力可使用以下生物學分析來測定：
測定對KLK1之IC 50 值
活體外KLK1抑制活性使用標準公佈方法來測定(參見例如Johansen等人，Int.J.Tiss.Reac.1986,8,185；Shori等人，Biochem.Pharmacol.,1992,43,1209；Stürzebecher等人，Biol.Chem.Hoppe-Seyler,1992,373,1025)。在25℃下將人類KLK1(Callbiochem)與螢光受質H-DVal-Leu-Arg-AFC及各種濃度之測試化合物一起培育。殘餘酶活性(反應初始速率)藉由量測410nm處吸光度之變化來測定，且測定測試化合物之IC50值。
自此分析獲取之資料顯示在表14中。
對於針對相關酶FXIa之抑制活性進一步篩選所選擇之化合物。式(I)化合物抑制FXIa之能力可使用以下生物學分析來測定：
測定對FXIa之抑制%
活體外FXIa抑制活性使用標準公佈方法來測定(參見例如Johansen等人，Int.J.Tiss.Reac.1986,8,185；Shori等人，Biochem.Pharmacol.,1992,43,1209；Stürzebecher等人，Biol.Chem.Hoppe-Seyler,1992,373,1025)。在25℃下將人類FXIa(Enzyme Research Laboratories)與螢光受質Z-Gly-Pro-Arg-AFC及40μM測試化合物一起培育。殘餘酶活性(反應初始速率)藉由量測410nm處之吸光度之變化來測定。
自此分析獲取之資料顯示在表14中
Figure 104139776-A0202-12-0094-62
Figure 104139776-A0202-12-0095-63
Figure 104139776-A0202-12-0096-64
藥物動力學
進行表15中化合物之藥物動力學研究以評估在雄性史泊格多利大鼠(Sprague-Dawley rat)中單次經口給藥後之藥物動力學。給予兩隻大鼠5mL/kg單一經口劑量之標稱2mg/mL(10mg/kg)測試化合物於媒劑中之組合物。在給藥後，經24小時之時間段收集血液樣品。取樣時間為5、15及30分鐘，隨後1、2、4、6、8及12小時。在收集後，離心血液樣品，且藉由LCMS分析血漿部分之測試化合物濃度。自此等研究獲取之經口暴露資料顯示如下：
Figure 104139776-A0202-12-0096-65
Figure 104139776-A0202-12-0097-66
Figure 104139776-A0202-11-0003-3

Claims (9)

  1. 一種化合物，其係選自：
    Figure 104139776-A0305-02-0101-1
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 一種醫藥組合物，其包含(i)如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  3. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其用於藥物。
  4. 一種如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療或預防牽涉血漿激肽釋放素活性之疾病或病狀的藥劑。
  5. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療牽涉血漿激肽釋放素活性之疾病或病狀的方法中。
  6. 如請求項4之用途，其中該牽涉血漿激肽釋放素活性之疾病或病狀係選自視力受損、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性黃斑水腫、遺傳性血管性水腫、糖尿病、胰臟炎、腦溢血、腎病、心肌病、神經病變、發炎性腸病、關節炎、炎症、敗血性休克、低血壓、癌症、成人呼吸窘迫症候群、播散性血管內凝血、心肺繞通手術及操作性手術後出血。
  7. 如請求項4之用途，其中該牽涉血漿激肽釋放素活性之疾病或病狀為與糖尿病性視網膜病變及糖尿病性黃斑水腫關聯之視網膜 血管滲透性。
  8. 如請求項4之用途，其中該牽涉血漿激肽釋放素活性之疾病或病狀為遺傳性血管性水腫。
  9. 如請求項4之用途，其中該牽涉血漿激肽釋放素活性之疾病或病狀為糖尿病性黃斑水腫。
TW104139776A 2014-11-27 2015-11-27 酶抑制劑 TWI686383B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1421083.5 2014-11-27
GBGB1421083.5A GB201421083D0 (en) 2014-11-27 2014-11-27 Enzyme inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201625548A TW201625548A (zh) 2016-07-16
TWI686383B true TWI686383B (zh) 2020-03-01

Family

ID=52349552

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW104139776A TWI686383B (zh) 2014-11-27 2015-11-27 酶抑制劑
TW108135558A TWI741377B (zh) 2014-11-27 2015-11-27 酶抑制劑

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW108135558A TWI741377B (zh) 2014-11-27 2015-11-27 酶抑制劑

Country Status (39)

Country Link
US (7) US10364238B2 (zh)
EP (4) EP3567037B1 (zh)
JP (5) JP6653702B2 (zh)
KR (2) KR102496404B1 (zh)
CN (2) CN110577519A (zh)
AR (2) AR102850A1 (zh)
AU (2) AU2015352193B2 (zh)
BR (1) BR112017010882B8 (zh)
CA (1) CA2967894C (zh)
CL (1) CL2017001362A1 (zh)
CO (1) CO2017006230A2 (zh)
CY (3) CY1122255T1 (zh)
DK (3) DK3567037T3 (zh)
EC (1) ECSP17039127A (zh)
ES (3) ES2858082T3 (zh)
FI (1) FIC20265004I1 (zh)
GB (1) GB201421083D0 (zh)
HR (3) HRP20220314T1 (zh)
HU (3) HUE057647T2 (zh)
IL (2) IL278182B (zh)
LT (3) LT3567037T (zh)
MA (3) MA41014B1 (zh)
MD (3) MD3224256T2 (zh)
ME (1) ME03514B (zh)
MX (2) MX378283B (zh)
MY (1) MY176853A (zh)
NZ (1) NZ731945A (zh)
PH (1) PH12017500901B1 (zh)
PL (3) PL3567037T3 (zh)
PT (3) PT3556752T (zh)
RS (3) RS63155B1 (zh)
RU (1) RU2707870C2 (zh)
SG (2) SG11201703988PA (zh)
SI (3) SI3556752T1 (zh)
SM (3) SMT202100112T1 (zh)
TW (2) TWI686383B (zh)
UA (1) UA123087C2 (zh)
WO (1) WO2016083820A1 (zh)
ZA (1) ZA201907052B (zh)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI636047B (zh) 2013-08-14 2018-09-21 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 雜環衍生物
GB201421083D0 (en) * 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Enzyme inhibitors
GB201421085D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New enzyme inhibitors
SG10202003705WA (en) 2015-10-01 2020-06-29 Biocryst Pharm Inc Human plasma kallikrein inhibitors
CA3025718A1 (en) * 2016-05-31 2017-12-07 Kalvista Pharmaceuticals Limited Pyrazole derivatives as plasma kallikrein inhibitors
GB201609519D0 (en) * 2016-05-31 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of n-[(2,6-difluoro-3-methoxyphenyl)methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-oxopyr idin-1-yl)methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
GB201609603D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-[(6-cyano-2-fluoro-3-methoxyphenyl)Methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-ox opyridin-1-YL)Methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
GB201609607D0 (en) * 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-(3-Fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl)-3-(methoxymethyl)-1-({4-((2-oxopy ridin-1-yl)methyl)phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide and salts
WO2018200674A1 (en) * 2017-04-26 2018-11-01 Mitobridge, Inc. Dynamin-1-like protein inhibitors
SI3716952T1 (sl) 2017-11-29 2022-04-29 Kalvista Pharmaceuticals Limited Farmacevtske oblike, ki obsegajo zaviralec plazemskega kalikreina
GB201721515D0 (en) * 2017-12-21 2018-02-07 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Dosage forms comprising a plasma kallikrein inhibtor
TW201925188A (zh) * 2017-11-29 2019-07-01 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 酶抑制劑
GB201719882D0 (en) * 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of a plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
GB201719881D0 (en) * 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
JP7590183B2 (ja) 2018-03-13 2024-11-26 武田薬品工業株式会社 血漿カリクレインのインヒビターとしての置換されたイミダゾピリジン及びその使用
CA3121202A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
GB201910116D0 (en) 2019-07-15 2019-08-28 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Treatments of hereditary angioedema
GB201910125D0 (en) * 2019-07-15 2019-08-28 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Treatments of angioedema
WO2021028645A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Kalvista Pharmaceuticals Limited Plasma kallikrein inhibitors
US11370803B2 (en) 2019-09-18 2022-06-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteroaryl plasma kallikrein inhibitors
DK4031547T3 (da) 2019-09-18 2024-09-09 Takeda Pharmaceuticals Co Plasmakallikreininhibitorer og anvendelser deraf
WO2021121396A1 (zh) * 2019-12-20 2021-06-24 成都康弘药业集团股份有限公司 作为血浆激肽释放酶抑制剂的三环类化合物及其用途
TW202144331A (zh) * 2020-02-13 2021-12-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 作為血漿激肽釋放酶抑制劑之雜芳族甲醯胺衍生物
EP4116299A4 (en) 2020-03-04 2024-03-27 Medshine Discovery Inc. HETEROCYCLIC COMPOUND
BR112022025528A2 (pt) 2020-06-16 2023-01-17 Merck Sharp & Dohme Llc Composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratar atividade visual prejudicada, retinopatia diabética, edema macular diabético, oclusão de veia retinal, angioedema hereditário, diabete, pancreatite, hemorragia cerebral, nefropatia, cardiomiopatia, neuropatia, doença intestinal inflamatória, artrite, inflamação, choque séptico, hipotensão, câncer, síndrome da angústia respiratória do adulto, coagulação intravascular disseminada, coagulação sanguínea durante cirurgia de desvio cardiopulmonar ou hemorragia do pós-operatório de cirurgia e para tratar uveíte, uveíte posterior, edema macular relacionado com a idade úmido
US12528786B2 (en) 2020-07-10 2026-01-20 Merck Sharp & Dohme Llc Plasma kallikrein inhibitors
TW202228686A (zh) 2020-10-15 2022-08-01 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 血管性水腫之治療
EP4232031A1 (en) 2020-10-23 2023-08-30 Kalvista Pharmaceuticals Limited Treatments of angioedema
EP4291186A1 (en) 2021-02-09 2023-12-20 Kalvista Pharmaceuticals Limited Treatments of hereditary angioedema
WO2023002219A1 (en) 2021-07-23 2023-01-26 Kalvista Pharmaceuticals Limited Treatments of hereditary angioedema
WO2023185634A1 (zh) * 2022-03-30 2023-10-05 南京明德新药研发有限公司 作为血浆激肽释放酶抑制剂的杂环类化合物
WO2023209381A1 (en) 2022-04-27 2023-11-02 Kalvista Pharmaceuticals Limited Formulations of a plasma kallikrein inhibitor
CN120051460A (zh) * 2022-07-29 2025-05-27 瑞泽路特有限公司 血浆激肽释放酶抑制剂
WO2024180100A1 (en) 2023-02-27 2024-09-06 Kalvista Pharmaceuticals Limited New solid form of a plasma kallikrein inhibitor
CN119604497A (zh) 2023-06-30 2025-03-11 远森制药（杭州）有限公司 杂芳族甲酰胺类化合物及其在医药上的应用
WO2025153806A1 (en) 2024-01-15 2025-07-24 Kalvista Pharmaceuticals Limited Methods for determining amidolytic activity
WO2025172692A1 (en) 2024-02-13 2025-08-21 Kalvista Pharmaceuticals Limited Oral sebetralstat for the treatment of an attack of hereditary angioedema
WO2025172693A1 (en) 2024-02-13 2025-08-21 Kalvista Pharmaceuticals Limited Oral sebetralstat for the treatment of an attack of hereditary angioedema

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013111108A1 (en) * 2012-01-27 2013-08-01 Novartis Ag 5-membered heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors

Family Cites Families (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5187157A (en) 1987-06-05 1993-02-16 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
GB9019558D0 (en) 1990-09-07 1990-10-24 Szelke Michael Enzyme inhibitors
SE9301911D0 (sv) 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptide derivatives
US5589467A (en) 1993-09-17 1996-12-31 Novo Nordisk A/S 2,5',N6-trisubstituted adenosine derivatives
US5786328A (en) 1995-06-05 1998-07-28 Genentech, Inc. Use of kunitz type plasma kallikrein inhibitors
US7101878B1 (en) 1998-08-20 2006-09-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Non-peptide GNRH agents, methods and intermediates for their preparation
ES2391550T3 (es) * 1999-04-15 2012-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores cíclicos de la proteína tirosina quinasa
SI1441734T1 (sl) 2001-10-26 2007-08-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Dihidropirimidin karboksamidni inhibitorji HIV-integraze
ES2338539T3 (es) 2001-11-01 2010-05-10 Icagen, Inc. Pirazolamidas para uso en el tratamiento del dolor.
GB0205527D0 (en) 2002-03-08 2002-04-24 Ferring Bv Inhibitors
AU2003230829B8 (en) 2002-04-26 2008-12-11 Eli Lilly And Company Triazole derivatives as tachykinin receptor antagonists
EP1426364A1 (en) 2002-12-04 2004-06-09 Aventis Pharma Deutschland GmbH Imidazole-derivatives as factor Xa inhibitors
DE10301300B4 (de) 2003-01-15 2009-07-16 Curacyte Chemistry Gmbh Verwendung von acylierten 4-Amidino- und 4-Guanidinobenzylaminen zur Inhibierung von Plasmakallikrein
TW200505450A (en) 2003-02-03 2005-02-16 Janssen Pharmaceutica Nv Quinoline-derived amide modulators of vanilloid VR1 receptor
EP3168304A1 (en) 2003-08-27 2017-05-17 Ophthotech Corporation Combination therapy for the treatment of ocular neovascular disorders
TW200526588A (en) * 2003-11-17 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
GB0403155D0 (en) 2004-02-12 2004-03-17 Vernalis Res Ltd Chemical compounds
EP1568698A1 (en) 2004-02-27 2005-08-31 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrrole-derivatives as factor Xa inhibitors
US7429604B2 (en) 2004-06-15 2008-09-30 Bristol Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
ES2367312T3 (es) 2004-09-03 2011-11-02 Yuhan Corporation DERIVADOS DE PIRROLO [3,2-c] PIRIDINA Y PROCESOS PARA LA PREPARACIÓN DE LOS MISMOS.
US8841259B2 (en) 2005-02-24 2014-09-23 Joslin Diabetes Center Compositions and methods for treating vascular permeability
GB0508472D0 (en) 2005-04-26 2005-06-01 Glaxo Group Ltd Compounds
KR101142363B1 (ko) 2005-06-27 2012-05-21 주식회사유한양행 피롤로피리딘 유도체를 포함하는 항암제 조성물
WO2007011328A1 (en) * 2005-07-14 2007-01-25 Jackson Kenneth A A method for disabling a hypodermic needle after use
WO2007011626A2 (en) 2005-07-14 2007-01-25 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US20070254894A1 (en) 2006-01-10 2007-11-01 Kane John L Jr Novel small molecules with selective cytotoxicity against human microvascular endothelial cell proliferation
GB0606876D0 (en) * 2006-04-05 2006-05-17 Glaxo Group Ltd Compounds
US20070258976A1 (en) 2006-05-04 2007-11-08 Ward Keith W Combination Therapy for Diseases Involving Angiogenesis
BRPI0714062A2 (pt) 2006-07-06 2012-12-18 Glaxo Group Ltd n-fenil-metil-5-oxo-prolina-2-amidas substituìdas como antagonistas do receptor da p2x, e os seus métodos de uso
EP2051707B1 (en) 2006-07-31 2013-07-17 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of plasma kallikrein
DE102006050672A1 (de) 2006-10-24 2008-04-30 Curacyte Discovery Gmbh Hemmstoffe des Plasmins und des Plasmakallikreins
JP5295976B2 (ja) 2006-12-29 2013-09-18 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー カルボキサミド化合物およびカルパイン阻害剤としてのこれらの使用
WO2008091692A2 (en) 2007-01-25 2008-07-31 Joslin Diabetes Center, Inc. Methods of diagnosing, treating, and preventing increased vascular permeability
US20080221094A1 (en) 2007-03-07 2008-09-11 Harald Bluhm Metalloprotease inhibitors containing a squaramide moiety
PE20090552A1 (es) 2007-03-30 2009-06-01 Sanofi Aventis Compuestos de pirimidina hidrazida como inhibidores de pgds
JP2010523524A (ja) 2007-04-03 2010-07-15 グラクソ グループ リミテッド Ｐ２ｘ７調節因子としてのイミダゾリジンカルボキサミド誘導体
US8324263B2 (en) 2007-07-26 2012-12-04 Syngenta Crop Protection, Llc Microbiocidally active carboxamides
JP2010536871A (ja) 2007-08-22 2010-12-02 アラーガン、インコーポレイテッド スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニストまたはアンタゴニスト生物学的活性を有するピロール化合物
WO2009086303A2 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
WO2009083553A1 (en) 2007-12-31 2009-07-09 Rheoscience A/S Azine compounds as glucokinase activators
WO2009097141A1 (en) 2008-01-31 2009-08-06 Joslin Diabetes Center Methods for treatment of kallikrein-related disorders
WO2009106980A2 (en) 2008-02-29 2009-09-03 Pfizer Inc. Indazole derivatives
ATE543811T1 (de) 2008-03-13 2012-02-15 Bristol Myers Squibb Co Pyridazinderivate als faktor-xia-inhibitoren
MX2011000044A (es) 2008-07-08 2011-02-22 Daiichi Sankyo Co Ltd Compuesto heterociclilo aromatico que contiene nitrogeno.
US8324385B2 (en) 2008-10-30 2012-12-04 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
GB0910003D0 (en) 2009-06-11 2009-07-22 Univ Leuven Kath Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
CA2783801A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein
JP2011157349A (ja) 2010-01-07 2011-08-18 Daiichi Sankyo Co Ltd 含窒素芳香族ヘテロシクリル化合物を含有する医薬組成物
JP5709902B2 (ja) 2010-01-28 2015-04-30 ザ メディシンズ カンパニー （ライプツィヒ） ゲーエムベーハー トリプシン様セリンプロテアーゼ阻害剤、ならびにその調製および使用
JP2013121919A (ja) 2010-03-25 2013-06-20 Astellas Pharma Inc 血漿カリクレイン阻害剤
EP2590945B1 (en) 2010-07-07 2014-04-30 The Medicines Company (Leipzig) GmbH Serine protease inhibitors
WO2012009009A2 (en) 2010-07-14 2012-01-19 Addex Pharma S.A. Novel 2-amino-4-pyrazolyl-thiazole derivatives and their use as allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
US9290485B2 (en) 2010-08-04 2016-03-22 Novartis Ag N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides
EP2458315B1 (de) 2010-11-25 2017-01-04 Balcke-Dürr GmbH Regenerativer Wärmetauscher mit zwangsgeführter Rotordichtung
EP2697196A1 (en) 2011-04-13 2014-02-19 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein
WO2012174362A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Research Triangle Institute Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor 1 antagonists
GB2494851A (en) 2011-07-07 2013-03-27 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Plasma kallikrein inhibitors
EP2760828B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolinone carboxamide compounds useful as endothelial lipase inhibitors
US8952180B2 (en) 2011-09-27 2015-02-10 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolinone carboxamide compounds useful as endothelial lipase inhibitors
US20140350034A1 (en) 2012-01-27 2014-11-27 Novartis Ag Aminopyridine derivatives as plasma kallikrein inhibitors
CA2862289C (en) 2012-02-10 2019-11-26 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
US9846160B2 (en) 2012-02-27 2017-12-19 Board Of Regents, The University Of Texas Systems Ganglioside GD2 as a marker and target on cancer stem cells
GB201212081D0 (en) 2012-07-06 2012-08-22 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New polymorph
CA2894642A1 (en) 2013-01-08 2014-07-17 Savira Pharmaceuticals Gmbh Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
GB201300304D0 (en) 2013-01-08 2013-02-20 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Benzylamine derivatives
GB2510407A (en) 2013-02-04 2014-08-06 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Aqueous suspensions of kallikrein inhibitors for parenteral administration
HUE041332T2 (hu) 2013-01-20 2019-05-28 Dyax Corp Bradikinin-közvetített rendellenességek értékelése és kezelése
CN110101699A (zh) 2013-03-15 2019-08-09 维颂公司 作为丝氨酸蛋白酶抑制剂的多取代芳族化合物
HUE034829T2 (en) 2013-05-23 2018-03-28 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Heterocyclic derivatives
GB2517908A (en) 2013-08-14 2015-03-11 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Bicyclic inhibitors
PL3033336T3 (pl) 2013-08-14 2018-11-30 Kalvista Pharmaceuticals Limited Inhibitory kalikreiny w plaźmie
CA2935683A1 (en) 2013-12-30 2015-07-09 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
US9611252B2 (en) 2013-12-30 2017-04-04 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
LT3828173T (lt) 2014-03-07 2022-11-10 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Pakeistieji pirazolai kaip žmogaus plazmos kalikreino inhibitoriai
WO2015171527A1 (en) 2014-05-05 2015-11-12 Global Blood Therapeutics, Inc. Pyrazolopyridine pyrazolopyrimidine and related compounds
WO2015171526A2 (en) 2014-05-05 2015-11-12 Global Blood Therapeutics, Inc. Tricyclic pyrazolopyridine compounds
MX381342B (es) 2014-07-16 2025-03-12 Lifesci Pharmaceuticals Inc Compuestos terapeuticos inhibidores.
DK3182962T3 (da) 2014-08-22 2023-09-18 Biocryst Pharm Inc Compositions and uses of amidine derivatives
BR112017004704A2 (pt) 2014-09-17 2018-01-23 Verseon Corp composto, composição farmacêutica, e, método para tratar uma doença ou distúrbio em um indivíduo
GB201421085D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New enzyme inhibitors
GB201421083D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Enzyme inhibitors
GB201421088D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New enzyme inhibitors
PL3261639T3 (pl) 2015-02-27 2022-12-19 Verseon International Corporation Podstawione związki pirazolowe jako inhibitory proteazy serynowej
WO2017001926A2 (en) 2015-07-01 2017-01-05 Lifesci Pharmaceuticals, Inc Therapeutic inhibitory compounds
US20190263818A1 (en) 2015-07-01 2019-08-29 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
US10399961B2 (en) 2015-10-27 2019-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
EP3368524B1 (en) 2015-10-27 2021-08-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
CA3025718A1 (en) 2016-05-31 2017-12-07 Kalvista Pharmaceuticals Limited Pyrazole derivatives as plasma kallikrein inhibitors
GB201609519D0 (en) 2016-05-31 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of n-[(2,6-difluoro-3-methoxyphenyl)methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-oxopyr idin-1-yl)methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
GB201609602D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Nucuna Biomed Ltd Chemical compounds
GB201609603D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-[(6-cyano-2-fluoro-3-methoxyphenyl)Methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-ox opyridin-1-YL)Methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
GB201609607D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-(3-Fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl)-3-(methoxymethyl)-1-({4-((2-oxopy ridin-1-yl)methyl)phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide and salts
GB201609601D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Nucana Biomed Ltd Phosphoramidate compounds
WO2018011628A1 (en) 2016-07-11 2018-01-18 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
TW201925188A (zh) 2017-11-29 2019-07-01 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 酶抑制劑
GB201719882D0 (en) 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of a plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
GB201719881D0 (en) 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of plasma kallikrein inhibitor and salts thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013111108A1 (en) * 2012-01-27 2013-08-01 Novartis Ag 5-membered heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP4039681A1 (en) 2022-08-10
BR112017010882A2 (pt) 2017-12-26
HK1244268A1 (zh) 2018-08-03
JP2025000918A (ja) 2025-01-07
HUE057647T2 (hu) 2022-05-28
DK3567037T3 (da) 2021-02-08
IL252287B (en) 2020-11-30
CY1125214T1 (el) 2023-06-09
MX2017006823A (es) 2017-09-27
UA123087C2 (uk) 2021-02-17
EP3224256B1 (en) 2019-07-03
JP7148683B2 (ja) 2022-10-05
EP3556752B1 (en) 2022-01-05
MA47217B1 (fr) 2021-04-30
NZ731945A (en) 2021-07-30
KR102267623B1 (ko) 2021-06-18
HUE053317T2 (hu) 2021-06-28
NZ770256A (en) 2021-11-26
HRP20191524T1 (hr) 2019-11-29
SG10201907819WA (en) 2019-09-27
US20180319782A1 (en) 2018-11-08
AU2019240616A1 (en) 2019-10-17
US10364238B2 (en) 2019-07-30
ECSP17039127A (es) 2017-12-01
PL3556752T3 (pl) 2022-05-02
JP2017535568A (ja) 2017-11-30
DK3224256T3 (da) 2019-09-23
SMT201900497T1 (it) 2019-11-13
KR102496404B1 (ko) 2023-02-06
RS61497B1 (sr) 2021-03-31
FIC20265004I1 (fi) 2026-01-13
ES2908303T3 (es) 2022-04-28
MD3567037T2 (ro) 2021-05-31
AU2015352193A1 (en) 2017-06-08
LT3567037T (lt) 2021-02-25
CN107108576B (zh) 2020-03-10
US10611758B2 (en) 2020-04-07
AU2015352193B2 (en) 2019-10-10
US20190330200A1 (en) 2019-10-31
CA2967894C (en) 2024-01-30
PH12017500901A1 (en) 2017-12-18
EP3567037A1 (en) 2019-11-13
CY1122255T1 (el) 2020-11-25
SI3567037T1 (sl) 2021-04-30
SMT202200107T1 (it) 2022-05-12
GB201421083D0 (en) 2015-01-14
BR112017010882B8 (pt) 2023-11-14
MD3224256T2 (ro) 2019-12-31
RU2707870C2 (ru) 2019-12-02
US20220289729A1 (en) 2022-09-15
US20190300517A1 (en) 2019-10-03
US20200199116A1 (en) 2020-06-25
EP3567037B1 (en) 2020-12-23
CO2017006230A2 (es) 2017-09-11
SG11201703988PA (en) 2017-06-29
US20200361923A1 (en) 2020-11-19
AR121273A2 (es) 2022-05-04
BR112017010882B1 (pt) 2023-10-31
RU2019131174A (ru) 2019-10-10
JP2022180520A (ja) 2022-12-06
US11001578B2 (en) 2021-05-11
MX2020013038A (es) 2022-12-09
CN110577519A (zh) 2019-12-17
AU2019240616B2 (en) 2021-07-29
ZA201907052B (en) 2025-01-29
IL278182A (en) 2020-11-30
MY176853A (en) 2020-08-24
WO2016083820A1 (en) 2016-06-02
AR102850A1 (es) 2017-03-29
JP2020033357A (ja) 2020-03-05
US20250074903A1 (en) 2025-03-06
PT3224256T (pt) 2019-09-23
MA47217A (fr) 2019-11-13
US11084809B2 (en) 2021-08-10
SI3556752T1 (sl) 2022-05-31
TW202026285A (zh) 2020-07-16
PL3567037T3 (pl) 2021-06-14
ES2858082T3 (es) 2021-09-29
CY1124046T1 (el) 2022-05-27
ME03514B (me) 2020-04-20
LT3556752T (lt) 2022-03-10
CA2967894A1 (en) 2016-06-02
RS59395B1 (sr) 2019-11-29
RS63155B1 (sr) 2022-05-31
KR20170090451A (ko) 2017-08-07
KR20210075227A (ko) 2021-06-22
ES2745815T3 (es) 2020-03-03
MA52063A (fr) 2021-05-26
IL278182B (en) 2022-09-01
DK3556752T3 (da) 2022-03-07
IL252287A0 (en) 2017-07-31
EP3224256A1 (en) 2017-10-04
MA52063B1 (fr) 2022-01-31
PL3224256T3 (pl) 2020-01-31
LT3224256T (lt) 2019-09-25
JP6995101B2 (ja) 2022-01-14
HRP20220314T1 (hr) 2022-05-13
TW201625548A (zh) 2016-07-16
SMT202100112T1 (it) 2021-05-07
TWI741377B (zh) 2021-10-01
MA41014B1 (fr) 2019-09-30
PH12017500901B1 (en) 2022-04-27
PT3567037T (pt) 2021-02-23
MA41014A (fr) 2017-10-04
MX378283B (es) 2025-03-10
CN107108576A (zh) 2017-08-29
SI3224256T1 (sl) 2019-12-31
JP6653702B2 (ja) 2020-02-26
RU2017122364A (ru) 2018-12-27
US11198691B2 (en) 2021-12-14
RU2017122364A3 (zh) 2019-06-19
CL2017001362A1 (es) 2018-02-09
MD3556752T2 (ro) 2022-07-31
JP2021185138A (ja) 2021-12-09
PT3556752T (pt) 2022-04-14
EP3556752A1 (en) 2019-10-23
HUE047425T2 (hu) 2020-04-28
HRP20210350T1 (hr) 2021-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI686383B (zh) 酶抑制劑
CN109311847B (zh) 作为血浆激肽释放酶抑制剂的吡唑衍生物
RU2821520C2 (ru) N-((гет)арилметил)-гетероарил-карбоксамидные соединения в качестве ингибиторов плазменного калликреина
HK40077719A (zh) 作为血浆激肽释放酶抑制剂的n-((杂)芳基甲基)杂芳基甲酰胺化合物
HK40016863B (zh) 作为血浆激肽释放酶抑制剂的n-((杂)芳基甲基)杂芳基甲酰胺化合物
HK40016863A (zh) 作为血浆激肽释放酶抑制剂的n-((杂)芳基甲基)杂芳基甲酰胺化合物
HK40013206B (zh) 作为血浆激肽释放酶抑制剂的n-((杂)芳基甲基)杂芳基甲酰胺化合物
HK40013206A (zh) 作为血浆激肽释放酶抑制剂的n-((杂)芳基甲基)杂芳基甲酰胺化合物
HK1244268B (zh) 作爲血浆激肽释放酶抑制剂的n-((杂)芳基甲基)杂芳基甲酰胺化合物
BR122020026459B1 (pt) Compostos de n-((het)-arilmetil)-heteroaril-carboxamidas como inibidores de calicreína plasmática, seus usos, e composição farmacêutica