TWI669115B - Antiallergic agent, allergic diarrhea improving agent and pharmaceutical composition - Google Patents

Abstract

一種適用於作為抗過敏性疾病、無副作用的抗過敏劑，係含有β型棕櫚酸作為有效成分。

Description

抗過敏劑、過敏性腹瀉的改善劑及醫藥組合物

本發明係關於抗過敏劑、過敏性腹瀉的改善劑及含有該等之醫藥組合物。

現代社會中，有過敏性疾病煩惱的患者在增加當中，過敏性疾病可謂現代病。過敏性疾病的主要，有灰塵、塵蹣等環境因素、來自食物的因素，一旦有過敏性疾病的情況，被迫過著要將過敏性因素去除的生活。作為緩和過敏性疾病的方法，有給予藥物的藥物療法(非專利文獻1)，然而，從副作用的觀點來看，未必是有效的手段。

多數過敏性疾病的部位，有顯著的肥大細胞聚集及活性化。肥大細胞表現對IgE高親和性受體，特定的過敏原促使特異的IgE產生時，肥大細胞會發生聚集，產生橋接過敏原/IgE的肥大細胞架橋及去顆粒作用，發炎性介質分離(第1(a)圖~第1(b)圖)。

非專利文獻

非專利文獻1：『易懂的藥的知識-知道就放心、藥的使用方法』、二宮英編著，新日本法規，平成7年3月22日發行，第379~395頁

本發明的目的為提供一種改善過敏性疾病、無副作用的抗過敏劑。

本發明者等經過精心檢討，發現鍵結在甘油酯的β位的-棕櫚酸(以下，簡稱β型棕櫚酸)有抗過敏作用，特別是過敏性下痢的改善作用，遂完成本發明。

亦即，本發明為以下者。

(1)一種抗過敏劑，係含有β型棕櫚酸作為有效成分。

(2)一種過敏性腹瀉的改善劑，係含有β型棕櫚酸作為有效成分。

(3)一種醫藥組成物，係含有(1)項所記載之抗過敏劑或(2)項所記載之過敏性腹瀉的改善劑。

(4)一種預防或治療過敏用之添加劑，係含有β型棕櫚酸作為有效成分。

(5)一種預防或治療過敏用之經口組成物，係添加有(4)項所記載之添加劑。

β型棕櫚酸包含於來自豬的豬油等特定的食用油脂中，可抑制過敏性疾病中的過敏原特異的IgE的產生，使大腸肥大細胞(mast cell)數減少，抑制肥大細胞的去顆粒作用。

因此，藉由添加含有β型棕櫚酸作為有效成分的本發明抗過敏劑或過敏性下痢的改善劑，可應用於安全且副作 用少的抗過敏作用或具有過敏性下痢的改善作用的醫藥組成物及預防或治療過敏用的經口組成物。

並且，雖然β型棕櫚酸已知有強化幼兒骨骼或改 善腸內菌叢等的抗過敏作用以外的效果，但是抗過敏本身的機能性是本發明人等首先得知。

第1(a)圖至第1(c)圖係說明在過敏性疾病的部位中，肥大細胞聚集及活性化的機構。

第2圖係表示給予大豆油、植物油脂或β型棕櫚酸比率經提高的植物油脂(試驗油脂)，觀察過敏性下痢發病率的結果。

第3(a)圖至第3(c)圖係表示解析使用大豆油(Soy4)、植物油脂(Soy0.4+Cont3.6)或β型棕櫚酸比率經提高的植物油脂(Soy0.4+Beta3.6)，對過敏性下痢的變因(過敏原特異的IgE的產生量、大腸肥大細胞數、肥大細胞的去顆粒數)的影響。

本發明之有效成分的β型棕櫚酸係指全部的化學 式相同的化合物。此外，不僅是β型棕櫚酸的純品，亦可是與其他物質的混合物。例如，經由公知的測定方法測定β型棕櫚酸，確認其存在的原料，也可直接使用。

作為富含β型棕櫚酸的原料，可使用具代表性的 為豬油。另一方面，豬油有獨特的臭腥味，為了解決這個問題，已知有將富含棕櫚酸的植物油脂經化學改質或酵素改質，可得到富含β型棕櫚酸的原料(日本特表平8-509620號公報、日本 特表平8-509621號公報、日本特開平6-70786號公報)。此外，例如，市售品亦有Betapol(Loders Croklann公司)，可直接購入，亦可與其他適當的原料調配。

前述與其他物質的混合物中包含β型棕櫚酸時， 以包含10%以上的β型棕櫚酸為佳，較佳為20~90%，更佳為30~80%，特佳為40~70%，最佳為50~60%。脂肪酸組成的β型棕櫚酸含量在10%以上，可獲得充分的抗過敏作用。

β型棕櫚酸有經口、經管或經腸道等最終為身體 所吸收的方法，其攝取的方式並無特別限制，但以經口攝取為佳。

β型棕櫚酸一日建議攝取量，以0.1g~100g為佳， 較佳為0.2g~80g，更佳為0.4~60g，又更佳為0.6~50g，又更佳為0.8~40g，又在更佳為1.2~30g，特佳為1.6~20g，最佳為2~10g。

此外，經由實施例的實證，β型棕櫚酸的建議攝取 頻率為持續攝取，可期待更好的抗過敏效果，以2次以上為佳，以3次以上為較佳，以4次以上為更佳，以5次以上又更佳，特佳為6次以上，最佳為7次以上。此等可為每次1包裝的形態。

β型棕櫚酸及含有此等的原料，作為無副作用的原 料，可廣泛應用於抗過敏劑及過敏性下痢改善劑、或含有此等的醫藥組成物或預防或治療過敏用的經口組成物中。

本發明的抗過敏劑或過敏性下痢的改善劑，β型棕 櫚酸或此等與製藥學相容的製藥載體之組合物，經口或經管的 方式投予包含人類的哺乳動物。

本發明的抗過敏劑或過敏性下痢的改善劑，其醫 藥製劑的投予單位並無特別限定，對應治療的目的，可適當選擇通常的製劑中泛用者。在此，具體而言，可選擇使用錠劑、丸劑、散劑、液劑、懸濁劑、乳劑、顆粒劑、細粒劑、膠囊劑、含藥糖漿劑、酏劑、塞劑、注射劑、軟膏劑、貼布、點眼劑、點鼻劑等。而且，使用此等時，可依據常法投予製劑。

本發明的抗過敏劑或過敏性下痢的改善劑，在製 造此等的醫藥製劑(製劑化)時，製劑載體並無特別限定，可對應製劑的目的，選擇通常的製劑中泛用者。在此，具體而言，可選擇使用賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、安定劑、流動性促進劑、矯味劑、矯臭劑、著色劑、香料、稀釋劑、界面活性劑、及注射劑用溶劑等添加劑。而且，使用此等時，可依據常法製造製劑。

作為結合劑，可列舉如澱粉、糊精、阿拉伯膠末、 明膠、羥丙基澱粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、結晶纖維素、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯二醇(macrogol)等。

作為崩解劑，可列舉如澱粉、羥丙基澱粉、羧甲 基纖維素鈉、羧甲基纖維素鉀、羧甲基纖維素及低取代的羥丙基纖維素。

作為界面活性劑，可列舉如月桂基硫酸鈉、大豆 卵磷脂、蔗糖脂肪酸酯及聚山梨醇酯。

作為潤滑劑，可列舉如滑石、蠟類、氫添加植物 油、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸鎂、硬脂酸鉀、硬脂酸鋁及聚乙二醇。

作為流動性促進劑，可列舉如輕質無水矽酸、乾燥氫氧化鋁膠、合成矽酸鋁及矽酸鎂等。

本發明的β型棕櫚酸的含量並無特別限定，可對應本發明的效果、效能而適當選擇。在此，例如以通常製劑中β型棕櫚酸的每日建議量，以0.1~100g為佳，較佳為0.2~80g，更佳為0.4~60g，又更佳為0.6~50g，又再更佳0.8~40g，又再更佳為1.2~30g，特佳為1.6~20g，最佳為2.0~10g。

作為醫藥組成物，可列舉如醫藥品及醫藥部外品，只要是能夠期待本發明的效果、效能者，並無特別限定。

作為預防過敏用或治療過敏用的經口組成物，例如補給品、嬰幼兒用調製奶粉、胜肽奶粉、較大嬰兒用奶粉、發育奶粉、低出生體重嬰兒用調製奶粉、無乳糖乳粉、低鈉特殊乳粉及母乳添加用粉末等嬰幼兒用的預防過敏用或治療過敏用的經口組成物，只要能期待本發明的效果、效能者，則無特別限定。

特別是，將β型棕櫚酸適用於嬰幼兒用調製乳粉等嬰幼兒用預防或治療過敏用經口組成物時，可抑制嬰幼兒過敏性下痢，同時亦可期待嬰幼兒的有效成長。

此外，β型棕櫚酸適用於嬰幼兒用調製乳粉等嬰幼兒用的預防或治療過敏用之經口組成物時，添加β型棕櫚酸以外的成分，並無特別限定。

例如，可適量調配促進嬰幼兒發育或成長的二十 二碳六烯酸(DHA)、二十碳五烯酸(EPA)、二十碳四烯酸(ARA)、膽固醇類，調製近似母乳組成的添加β型棕櫚酸嬰幼兒用調製乳粉時，可抑制嬰幼兒過敏性下痢，同時可期待嬰幼兒的有效發育及成長。

此外，製造並提供去除或降低致敏性強的β位-乳 球蛋白的添加β型棕櫚酸嬰幼兒調製乳粉，適量調配具有免疫調節機能的核苷或核苷酸的添加β型棕櫚酸嬰幼兒調製乳粉，或不含作為乳化劑的大豆卵磷脂的添加β型棕櫚酸嬰幼兒調製乳粉時，可抑制嬰幼兒的過敏性下痢，同時可期待能夠有效避免嬰幼兒因不同過敏源所引起的過敏。

再者，製造並提供強化具有預防感染機能的乳凝 集素(lactadherin)的添加β型棕櫚酸嬰幼兒調製乳粉，適量調配有強化免疫力的果寡糖、核苷或核苷酸、牛磺酸及鋅至少一者的添加β型棕櫚酸嬰幼兒調製乳粉時，可抑制嬰幼兒的過敏性下痢，同時可期待有效強化嬰幼兒的免疫力。

再者，製造並提供選擇性分解不易消化吸收的β 位-乳球蛋白的添加β型棕櫚酸嬰幼兒調製乳粉，強化消化性佳的α-乳清蛋白的添加β型棕櫚酸嬰幼兒調製乳粉時，可抑制嬰幼兒的過敏性下痢，同時可期待有效提升嬰幼兒的腸道的消化吸收性。

再者，製造並提供適量調配促進適當腸內菌叢的 形成的果寡糖、核苷或核苷酸的添加β型棕櫚酸嬰幼兒調製乳粉，適量調配促進適當腸內菌叢形成的乳糖的添加β型棕櫚酸嬰幼兒調製乳粉時，可抑制嬰幼兒的過敏性下痢，同時可期待 有效改善嬰幼兒便性。

本說明書中，嬰幼兒包含嬰兒及幼兒，詳言之， 包含嬰兒、幼兒及新生兒，更詳細而言，包含嬰兒、幼兒、新生兒、早產兒及低初生體重兒。本說明書中，嬰幼兒的物種，並無特別限定，包含人類。

嬰兒係指在嬰兒期的孩童，嬰兒期係指以母乳等 乳類為主要營養來源的時期。以人類為例，通常係指未滿1歲的嬰兒期。幼兒係指直到就學前為止時期的孩童。新生兒係指在新生兒時期的孩童，新生兒時期係指出生後的時期，以人類為例，通常是出生後至4週以內的新生兒時期。

添加β型棕櫚酸的補給品，只要是β型棕櫚酸可 攝取的的型態，其型態或樣態並無特別限制，舉例而言，粉末狀、液狀、糊狀、藥片狀及固體形狀等。

β型棕櫚酸以外的物質，可依照各別的設計而任意 調配(添加)，經由添加其機能性已知的補給品用的素材等，而加強本發明的效果、效能，可期待加乘的效果、效能。作為補給品用的素材，可單獨使用礦物質類、維生素類、蛋白質、碳水化合物(例如，食物纖維等)、脂質、微生物或其代謝物等已知的素材，亦可將其多種組合使用或全部組合使用。

例如，調配適量具有整腸作用機能性素材，例如 寡糖、食物纖維、乳酸菌、比菲德氏菌及丙酸菌發酵組成物的添加β型棕櫚酸補給品，能夠期待可抑制或治療過敏，同時有效緩和或抑制便秘或下痢。此外，例如調配有適量鈣或維生素D的添加β型棕櫚酸補給品，可期待抑制或或治療過敏，同時 有效預防或治療骨質疏鬆症。

並且，此處的補給品並非僅指在藥局或連鎖藥房 等販售的狹義補給品，只要是以營養補助、營養調整或維持恆常性等為目的而補給至體內者，並無特別限定。

此外，也可以是使用本發明有效成分的β型棕櫚 酸作為預防過敏用或治療過敏用添加劑者。例如，作為添加劑使用於醫藥組成物、飲食知識中不會有副作用的可預測飲食品中，或預防過敏用或治療過敏用的組成物中亦可，可經口或經管攝取。

本發明有效成分的β型棕櫚酸，並不只限於人類， 對於哺乳動物(哺乳類)亦能顯示上述優異的效果、效能。因此，本發明亦為含有β型棕櫚酸作為有效成分的飼料及飼料添加物，特別是哺乳動物的飼育用乳粉及乳粉添加劑。

實施例

以下，列舉與本發明相關的實施例及比較例的實驗結果，據以更詳細說明本發明。並且，本發明不限於該等實施例。

將大豆油、將大豆油的90質量%以表1所示『植物油脂』取代的組成脂質或將大豆油90質量%以表1所示『經由酵素酯交換處理，提高β型棕櫚酸比率的植物油脂(實驗油脂)』取代的組成脂質，分別以4質量%添加於下述的精製飼料中，製作成飼料1、飼料2、飼料3，讓6週大的小鼠持續攝取2個月(攝取飼料1的小鼠群作為大豆油群，攝取飼料2的小鼠群作為植物油脂群，攝取飼料3的小鼠群作為實驗油 脂群)。

此種精製飼料係依據AIN-93M(維持用)，為美國國 立營養研究所(AIN)於1993年所發表的用於飼養營養研究用小鼠或大鼠的標準飼料。具體而言，係含有玉米澱粉46.5692質量%，牛奶酪蛋白(milk caseins)14.0質量%，預糊化玉米澱粉15.5質量%，砂糖10質量%，精製大豆油4.0質量%，纖維素(cellulose)粉末5.0質量%，礦物質混合物(AIN-93-MX)3.5質量%，維生素混合物(AIN-93VX)1.0質量%，L-胱氨酸0.18質量%，重酒石酸膽鹼0.25質量%，第三丁基對苯二酚0.0008質量%者。

並且，表1的組成中，三酸甘油酯的主要脂肪酸 組成係依據基準油脂分析法 暫定17-2007(毛細管氣相層析法)以面積%算出。此外，β型棕櫚酸組成使用Candida Antarctica lipase B固定化酵素Novozymes 435(Novozymes公司製)，分餾2位單甘油酯，以氣-液氣相層析儀，分析2位的棕櫚酸單甘油酯。再者，棕櫚酸全體中β位的鍵結比，以[2位的棕櫚酸單甘油酯的脂肪酸含量/(棕櫚酸三酸甘油酯含量×3)]×100[%]算出。

在開始攝取各別飼料的2個月後，對於以各別飼 料1~3所飼育的小鼠，使用弗氏完全佐劑(Freund's complete adjuvan)，以1mg的卵白(OVA)進行全身致敏化，在全身致敏化開始1週後，開始以每週3次的頻率經口投予50mg的OVA。 藉此，誘導過敏性下痢，以在開始經口投予的30分鐘~60分鐘所觀察到的下痢作為指標，觀察其症狀。其結果如第2圖所示。

如第2圖所示，在第4次的經口投予以後，確認 實驗油脂群相較於其他兩群，過敏性下痢的發病率降低。由此結果可知，β型棕櫚酸具有抗過敏作用，有效改善過敏性下痢。

接著，為了調查β型棕櫚酸與過敏性疾病的發病 中各種變因的關連性，使用大豆油、植物油脂或提高β型棕櫚酸的植物油脂，經由以下順序解析過敏原特異的IgE的產生量、大腸肥大細胞數及肥大細胞的去顆粒數。

在開始攝取各別飼料的2個月後，對於以各別飼 料1~3所飼育的小鼠，使用弗氏完全佐劑，以1mg的卵白(OVA) 進行全身致敏化，在全身致敏化開始1週後，開始以每週3次的頻率經口投予50mg的OVA。在經口投予此等OVA 7次的隔日，回收血清，對OVA特異的IgE量[第3(a)圖]、肥大細胞的去顆粒數(mMCP-1)[第3(c)圖]，分別以DS小鼠IgE ELISA(OVA)(DS Pharma Biomedical公司)及Mouse MCPT-1(mMCP-1)ELISA Ready-SET-Go！(Affymetrix公司)測定。此外，同時回收從大腸的黏膜固有層的單核球，測定肥大細胞的個數[第3(b)圖]

如第3(a)圖~第3(c)圖所示，與第2圖的過敏性下痢的發病率相關，確認實驗油脂群相較於其他兩群，各變因減少。由此結果可知，β型棕櫚酸抑制過敏性疾病中過敏原特異的IgE的產生，大腸肥大細胞數減少，同時抑制肥大細胞的去顆粒作用。

產業利用性

因為使用本發明的抗過敏劑或過敏性腹瀉的改善劑，在無副作用的狀態下，可期待預防或治療過敏性疾病。特別是將本發明的抗過敏劑適用於嬰兒用的預防過敏用或治療過敏用的經口組成物時，可預防嬰兒的過敏性腹瀉，從有效使嬰幼兒發育或成長的觀點來看，亦為有效。

雖然，本發明使用特定的態樣進行說明，所屬領域具有通常知識者，應當明白在不脫離本發明的意圖及範圍，可進行變更及改變。並且，本案係以2014年5月22日申請的日本特許出願(特願2014-106059)為基礎，並將全體援用於此。

Claims (5)

1. 一種抗過敏劑，係含有β型棕櫚酸作為有效成分，其中脂肪酸組成中的β型棕櫚酸含量為10%以上。
2. 一種過敏性腹瀉的改善劑，係含有β型棕櫚酸作為有效成分，其中脂肪酸組成中的β型棕櫚酸含量為10%以上。
3. 一種醫藥組成物，係含有申請專利範圍第1項之抗過敏劑或申請專利範圍第2項之過敏性腹瀉的改善劑。
4. 一種預防或治療過敏用之添加劑，係含有β型棕櫚酸作為有效成分，其中脂肪酸組成中的β型棕櫚酸含量為10%以上。
5. 一種預防或治療過敏用之經口組成物，係添加有申請專利範圍第4項之添加劑。