TWI668007B - 用於預防及治療神經退化疾病及疼痛之化合物 - Google Patents
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本發明係揭示用於預防及治療神經退化疾病及疼痛之化合物。在本發明之一具體實施例中，化合物係選自於由N 6
-[（3-鹵噻吩-2-基）甲基]腺苷、N 6
-[（4-鹵噻吩-2-基）甲基]腺苷、及N 6
-[（5-鹵噻吩-2-基）甲基]腺苷組成之群組。在本發明之另一具體實施例中，化合物係選自於由N 6
-[（2-溴噻吩-3-基）甲基]腺苷、N 6
-[（4-溴噻吩-3-基）甲基]腺苷、N 6
-[（5-溴噻吩-3-基）甲基]腺苷、N 6
-[（2-氯噻吩-3-基）甲基]腺苷、N 6
-[（4-氯噻吩-3-基）甲基]腺苷、及N 6
-[（5-氯噻吩-3-基）甲基]腺苷組成之群組。本發明亦揭示其製造及使用之方法。
Description
本發明係有關用於預防及/或治療神經退化疾病或疼痛或二者之化合物。
美國專利公開號US20120295863揭示雙功能化合物，其係結合腺苷A2A受體及腺苷轉運子以預防及治療神經退化疾病。一選擇性A2A腺苷受體（A2AR）興奮劑，名為CGS21680 （簡稱CGS），於基因轉殖小鼠模式顯示能減弱杭丁頓氏症（Huntington’s disease；HD）症狀，並藉增進泛素蛋白酶體系統（ubiquitin-proteasome system）活性而挽救HD疾病之尿素循環不足（Chiang et al., 2009 Hum Mol Genet. 18:2929-2942; Chou et al., 2005 J Neurochem. 93:310-320）。然而，習知CGS具有強免疫抑制效用及其他副作用，因此不適於臨床用途。
N6-（4-羥基芐基）腺苷（N6-（4-hydroxybenzyl）adenosine），如US20120295863之T1-11，亦為A2AR興奮劑，顯示具治療神經退化疾病之潛力。然而，將T1-11發展成口服藥物仍有困難，係因其生體可用率差（F ＜ 5%）。口服生體可用率為藥物發展之重要性質，因其代表物質於吸收及代謝後達到全身循環之百分比。
於一態樣，本發明係有關式（I）或（IA）化合物：；， 或其醫藥上可接受鹽類，其中X為鹵素。
鹵素（F、Cl、Br、或I）可位於式（I）之3-、4-、或5-位置，或位於式（IA）之2-、4-、或5-位置。
在本發明之一具體實施例中，化合物係選自於由N6-[（3-鹵噻吩-2-基）甲基]腺苷（N6-[(3-halothien-2-yl)methyl]adenosine）、N6-[（4-鹵噻吩-2-基）甲基]腺苷（N6-[(4-halothien-2-yl)methyl]adenosine）、及N6-[（5-鹵噻吩-2-基）甲基]腺苷（N6-[(5-halothien-2-yl)methyl]adenosine）組成之群組。
在本發明之另一具體實施例中，化合物係選自於由N6-[（2-鹵噻吩-3-基）甲基]腺苷（N6-[(2-halothien-3-yl)methyl]adenosine）、N6-[（4-鹵噻吩-3-基）甲基]腺苷（N6-[(4-halothien-3-yl)methyl]adenosine）、及N6-[（5-鹵噻吩-3-基）甲基]腺苷（N6-[(5-halothien-3-yl)methyl]adenosine）組成之群組。
進一步在本發明之另一具體實施例中，化合物係選自於由 N6-[（5-溴噻吩-2-基）甲基]腺苷（N6-[(5-bromothien-2-yl)methyl]adenosine）、N6-[（4-溴噻吩-2-基）甲基]腺苷（N6-[(4-bromothien-2-yl)methyl]adenosine）、N6-[（3-溴噻吩-2-基）甲基]腺苷（N6-[(3-bromothien-2-yl)methyl]adenosine）、N6-[（5-氯噻吩-2-基）甲基]腺苷（N6-[(5-chlorothien-2-yl)methyl]adenosine）、N6-[（4-氯噻吩-2-基）甲基]腺苷（N6-[(4-chlorothien-2-yl)methyl]adenosine）、及N6-[（3-氯噻吩-2-基）甲基]腺苷（N6-[(3-chlorothien-2-yl)methyl]adenosine）組成之群組。
在本發明之另一具體實施例中，化合物係選自於由N6-[（2-溴噻吩-3-基）甲基]腺苷（N6-[(2-bromothien-3-yl)methyl]adenosine）、N6-[（4-溴噻吩-3-基）甲基]腺苷（N6-[(4-bromothien-3-yl)methyl]adenosine）、N6-[（5-溴噻吩-3-基）甲基]腺苷（N6-[(5-bromothien-3-yl)methyl]adenosine）、N6-[（2-氯噻吩-3-基）甲基]腺苷（N6-[(2-chlorothien-3-yl)methyl]adenosine）、N6-[（4-氯噻吩-3-基）甲基]腺苷（N6-[(4-chlorothien-3-yl)methyl]adenosine）、及N6-[（5-氯噻吩-3-基）甲基]腺苷（N6-[(5-chlorothien-3-yl)methyl]adenosine）組成之群組。
於另一態樣，本發明係有關用於製備前述之式（I）或式（IA）化合物之方法，其包含步驟（I）或（II）： （I）： （a） 於一鹼存在下反應6-氯嘌呤核呋喃糖苷（6-chloropurine ribofuranoside）與（噻吩基）甲胺，其係以氟、氯、溴、或碘取代且具式3或3A：（3）；（3A）， 以取得式（I）或（IA）化合物；或 （II）： （a1） 於一鹼存在下反應（2',3'-O-亞異丙基）腺苷（(2',3'-O-isopropylidene)adenosine）與一羥基保護劑，以取得一（2',3'-O-亞異丙基）腺苷衍生物，其具羥基保護基； （b） 反應具羥基保護基之該（2',3'-O-亞異丙基）腺苷衍生物與一胺基保護劑，以取得一（2',3'-O-亞異丙基）腺苷衍生物，其具羥基保護基及胺保護基； （c） 進行偶合反應，其係藉反應具羥基及胺保護基之該（2',3'-O-亞異丙基）腺嘌呤衍生物與含經取代之（噻吩基）甲基化合物，如式7或7A：（7）；（7A）， 其中X為F、Cl、Br、或I，且Y為X、OH、甲磺酸酯（methanesulfonate）（OSO2CH3，OMs）、對甲苯磺酸酯（p-toluenesulfonate）（OSO2C6H4-p-CH3，OTs）、或三氟甲磺酸酯（trifluoromethanesulfonate）（OSO2CF3，OTf）， 以取得一含保護基及經取代之（噻吩基）甲基之產物；以及 （d） 於酸性條件下自步驟（c）之產物移除保護基，以取得式（I）或（IA）化合物。
在本發明之一具體實施例中，步驟（a）之鹼可為二異丙基乙基胺（diisopropylethylamine）。羥基保護劑可為三級丁基二甲基矽基氯化物（tert-butyldimethylsilyl chloride）。胺基保護劑可為二三級丁基二碳酸酯（Di-tert-butyl dicarbonate）。步驟（a1）之鹼可為咪唑（imidazole）。
在本發明之另一具體實施例中，於步驟（I）（a），鹼為二異丙基乙基胺，且經取代之（噻吩基）甲胺為：（i） （5-溴噻吩-2-基）甲胺（（5-bromothien-2-yl）methanamine），以取得N6-[(5-溴噻吩-2-基)甲基]腺苷；或（ii） （5-氯噻吩-2-基）甲胺（（5-chlorothien-2-yl）methanamine），以取得N6-[（5-氯噻吩-2-基）甲基]腺苷。
進一步在本發明之另一具體實施例中，偶合反應係於三苯基膦及二異丙基偶氮二羧酸酯存在下進行。含經取代之（噻吩基）甲基之化合物為（5-溴噻吩-2-基）甲醇。
進一步於另一態樣，本發明係有關一組合物，其包含： （a） 一治療上有效量之如前述化合物或其醫藥上可接受鹽類；以及 （b） 一醫藥上可接受載體、賦形劑、或載劑。
又於另一態樣，本發明係有關如前述化合物之用途，以製造一藥劑，用於治療有需求個體之神經退化疾病及/或疼痛。或者，本發明係有關前述之化合物，以用於治療有需求個體之神經退化疾病及/或疼痛。神經退化疾病可為蛋白質錯誤折疊疾病（protein-misfolding disease）。
在本發明之一具體實施例中，神經退化疾病係選自於由阿茲海默氏症、帕金森氏症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis）、普里昂疾病（Prion disease）、杭丁頓氏症、及脊髓小腦性共濟失調（spinal cerebellar ataxias）組成之群組。脊髓小腦性共濟失調可選自於由第二型脊髓小腦性共濟失調、第三型脊髓小腦性共濟失調、及第七型脊髓小腦性共濟失調組成之群組。疼痛可為酸誘發痛。酸誘發痛可為酸誘發肌肉痛。酸誘發肌肉痛可為酸誘發慢性肌肉痛。
在本發明之一具體實施例中，疼痛係選自於由炎性疼痛、癌性疼痛、胸痛、背痛、頸痛、肩痛、偏頭痛、頭痛、肌筋膜疼痛（myofascial pain）、關節疼痛、肌肉疼痛症候群、神經性疼痛、周邊疼痛、交感神經疼痛、術後疼痛、創傷後疼痛、及多發性硬化疼痛組成之群組。
在本發明之另一具體實施例中，疼痛可為功能不良性疼痛。功能不良性疼痛可選自於由纖維肌痛（fibromyalgia）、肌筋膜疼痛、膀胱疼痛症候群、及腸躁症候群所造成疼痛組成之群組。
本發明之彼等及其他態樣將因下列較佳具體實施例之說明並結合下列圖式而顯見，雖然其中變更及改良會有所影響，但不背離本發明新穎觀點之精神及範疇。
附圖係說明本發明之一或多個具體實施例，並伴隨書面描述，以闡釋本發明之原理。在整體圖式中儘可能地以相同參考編號表示一具體實施例之相同或類似元件。
[定義] 除非另有定義，本文使用之所有技術性及科學性術語具本發明所屬領域之技術人員能普遍理解之相同意義。於衝突情況下，將以本文件包括定義，為基準。
「治療」或「處理」等詞是指投予一有效量之治療劑至有需求之個體，其具神經退化疾病及/或疼痛，或此疾病及/或疼痛之症狀或傾向，目的在於治癒、緩解、舒緩、治療、改善、或預防該疾病及/或疼痛、其症狀、或其傾向。該個體可由健康照護專業人員界定，其係基於來自任何適用的診斷方法之結果。
「一有效量」是指需賦予治療效果予待處理個體之活性化合物之量。有效劑量將可變動，如本領域技術人員之理解，其取決於投予途徑、賦形劑使用、及與其他治療共同使用之可能性。
由美國保健與服務部食品藥物管理局出版之「Guidance for Industry and Reviewers Estimating the Safe Starting Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers」揭示「治療上有效量」可取自下列公式之計算： HED = 動物劑量mg/kg之´ （動物重量kg/人體重量kg） 0.33。
JMF 1907係指化合物N6-[2-（吲哚-3-基）乙基]腺苷，並為美國專利公開號20120295863 A1揭示之化合物6。
化學合成 於一方法，6-氯嘌呤核呋喃糖苷（2）係於鹼基存在下，以經選擇性地取代之（噻吩基）甲胺（3）處理，以取得所欲式（I）化合物。
舉例而言，以二異丙基乙基胺作為鹼基，且6-氯嘌呤核呋喃糖苷與（5-溴噻吩-2-基）甲胺之取代反應係於1-丙醇溶劑下加熱而進行，以取得N6-[（5-溴噻吩-2-基）甲基]腺苷（JMF3464，結構1）。 流程第一圖 流程第二圖
於另一方法，（2',3'-O-亞異丙基）腺苷（4）係於鹼基咪唑存在下以三級丁基二甲基矽基氯化物（TBDMSCl）處理，以取得矽基醚衍生物（5）。6-胺基經保護為胺甲酸酯6（carbamate 6），其含有三級丁氧基羰基（tert-butoxycarbonyl）（Boc）取代基。將經選擇性地取代之（噻吩基）甲基導入，並於酸性條件下移除所有保護基後取得所欲式（I）化合物。
舉例而言，化合物6與（5-溴噻吩-2-基）甲醇（化合物7，其中X = 5-Br，Y = OH）之偶合反應係藉使用三苯基膦及二異丙基偶氮二羧酸酯（diisopropyl azodicarboxylate；DIAD）而促進，以取得化合物8。化合物8之矽基、縮丙酮（acetonide）、及Boc基之整體去保護作用係於酸性條件下完成，以取得化合物1。
以相同化學方法取得化合物（IA）。 流程第三圖
口服生體可用率 為測量待測化合物之口服生體可用率，雄性ICR小鼠（6週大；20-25g）於口服（10 mg/kg）或靜脈注射（1 mg/kg）投予待測化合物後採集血液樣本。於指定時間採集之血液樣本係以含0.1%甲酸之甲醇萃取後，將10 μL之各萃取樣本注入UPLC–MSMS定量。結果（第一A圖-第一B圖）顯示，T1-11及JMF3464於ICR小鼠之口服生體可用率分別為2.8%及17.4%，顯示JMF3464的口服吸收率比T1-11的高6倍以上。
JMF3464結合至A2AR與ENT1且保護神經細胞凋亡 發明人首先以放射線配體結合試驗確認JMF3464之藥理性質。表1顯示T1-11、JMF1907、及JMF3464之藥理性質。以標準結合步驟確認指定化合物與A2A
腺苷受體（A2A
R）及腺苷轉運子（equilibrative nucleoside transporter 1；ENT1）之結合作用。如表1所示，JMF3464結合至A2A
R及腺苷轉運子-平衡型核苷轉運子1 （adenosine transporter - equilibrative nucleoside transporter 1）。JMF3464對A2AR之親和力係與T1-11及JMF1907 （T1-11類似物）類似，而其對ENT1之親和力優於T1-11及JMF1907。發明人之研究亦指出，N6-[（5-氯噻吩-2-基）甲基]腺苷（JMF3818）亦抑制由血清移除導致之PC12細胞凋亡。10 μM之JMF3818對A2A
受體及腺苷轉運子（ENT1）之抑制分別為54%及96% （第二圖）。 表1
JMF3464對杭丁頓氏症（Huntington’s disease；HD）基因轉殖小鼠模式之HD主症狀發揮有益效用 由於A2A
R及ENT1位於紋狀體（striatum）且涉及紋狀體功能，發明人假設經JMF3464慢性處理將調控HD之進展。發明人測試JMF3464於HD基因轉殖小鼠模式（R6/2）之效用，其中A2A
R興奮劑具有益效用。小鼠於7週大時施予JMF3464 （0.11 mg/kg/天）以抵抗運動協調之逐步惡化，並藉由滾輪表現之試驗來評估（第三A圖）。R6/2小鼠之壽命縮短亦由JMF3464之持續（長期）處理而改進。
JMF3464對第二型脊髓小腦性共濟失調（SCA2）之有益效用 由於活化蛋白酶體活性可為A2A
R受體傳訊路徑之機制，以預防R6/2基因轉殖小鼠之突變Htt聚集或行為表現（Huang et al., 2011PLoS One
. 6:e20934; Lee et al., 2012PLoS One
. 7:e38865），A2A
R興奮劑有可能對緩解其他聚麩醯胺酸（polyQ）疾病，如SCA2亦具益處。的確，發明人之數據顯示，T1-11係有效預防SCA2基因轉殖小鼠（ATAXN2Q127
）之突變ATXN2聚集（第四A圖）及行為表現（第四B圖），其支持上述假設。鑑於JMF3464之生體可用率明顯優於T1-11，發明人推斷JMF3464對SCA2亦產生有益效用。
T1-11及其類似物對第三型脊髓小腦性共濟失調（SCA3）之有益效用 相較於野生型小鼠，經載劑處理之表現聚麩醯胺酸擴增之失調質-3-Q79之SCA3基因轉殖小鼠呈現各種共濟失調症狀，包括受損之滾輪表現（第五A圖及第六A圖），其中發病年齡為約3-4個月。如第五A圖及第六A圖所示，4個月大SCA3基因轉殖小鼠以每天口服投予T1-11（每天1 mg）或JMF1907（每天1 mg）處理，滾輪表現呈現明顯改進。類似於SCA3病患，SCA3基因轉殖小鼠的橋腦神經元發現明顯神經元死亡（第五B圖及第六B圖）。根據滾輪試驗結果，每天口服處理T1-11（第五B圖及第五C圖）或JMF1907（第六B圖及第六C圖）明顯緩解SCA3基因轉殖小鼠橋腦神經元死亡（第五B圖、第五C圖、第六B圖、及第六C圖）。其結果提供證據顯示，持續口服處理T1-11或JMF1907會改善SCA3基因轉殖小鼠神經及神經病理表型。
JMF3464具較高生體可用率。因此，JMF3464亦被預期對SCA3基因轉殖小鼠之突變失調質-3-Q79-誘導共濟失調及神經退化會發揮有益效用。如預期，每天施加JMF3464（每天0.3 mg）會緩解SCA3基因轉殖小鼠之共濟失調（第七A圖）及橋腦神經元死亡（第七B圖及第七C圖）。
JMF1907及JMF3464對肌肉萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）之有益效用 如第八A圖-第八B圖所示，基因轉殖小鼠以4個不同劑量之JMF1907 （3.7、1.25、0.5、及0.1 mg/kg/天）投予，其滾輪及握力測試之表現明顯優於對照組小鼠。投劑量1.25mg/kg顯示最大測試效益。該些數據指出對運動功能之明顯改進。JMF3464為T1-11及JMF1907之類似物，其具較高之生體可用率。因此，JMF3464預期於ALS小鼠發揮有益效用。以JMF3464處理NSC34細胞可正常化由AMPK活化導致之TDP-43錯誤定位（第九圖），其支持一概念，即JMF3464能預防ALS致病性之初始步驟。該些發現支持，JMF3464對ALS呈現有益效用。
JMF3464對疼痛之有益效用 雖然T1-11 （i.p.）對二個纖維肌痛小鼠模式（酸誘導型慢性廣佈性疼痛及間歇性冷壓迫模式）顯示極佳鎮痛效用，但其生體可用率極低。口服投予T1-11 （至多2 mg/kg）顯示對酸誘導型慢性廣佈性疼痛模式無鎮痛效用，其中小鼠於肌肉酸注射及金雀異黃酮處理後發展為類纖維肌痛（第十A圖）。JMF3464為T1-11之類似物，對纖維肌痛小鼠模式顯示鎮痛效用，其中小鼠於處理間歇性冷壓迫2天後發展為慢性廣佈性疼痛（第十B圖）。口服投予JMF3464 （1 mg/kg）與其良好生體可用率相符，對間歇性冷壓迫模式展現鎮痛效用（第十C圖）。
實施例1 所有試劑及溶劑皆為試劑級（reagent grade），其使用無須進一步純化，除非另有指明。四氫呋喃（tetrahydrofuran）及乙醚（diethyl ether）係蒸餾自鈉/二苯基酮（Na/benzophenone），且CH2
Cl2
係蒸餾自CaH2
。所有空氣或濕氣敏感性實驗係於氬氣下進行。所有玻璃係於烘箱乾燥2小時以上，並於促乾器（desiccators）冷卻至室溫。以聚焦式單模式微波單元（focused single mode microwave unit；CEM Discover）進行微波反應。該儀器設有一連續聚焦之微波輸送裝置，該裝置並設有一選擇式功率輸出單元。
熔點係由熔點測定儀（Yanaco micro apparatus）記錄。旋光度係以數位旋光測定儀測量（Japan JASCO Co. DIP-1000）。[a]D值的單位為10– 1
deg cm2
g– 1
。紅外線光譜（IR）係以紅外線光譜儀（Nicolet Magna 550-II）測得。NMR圖譜係經核磁共振儀（Varian Unity Plus-400） （400 MHz）測得，此外，化學位移（chemical shifts，δ）係對應於CHCl3
/CDCl3
的δH 7.24/ δC 77.0（t的中央譜線）、（CH3
）2
CO/（CD3
）2
CO的δH 2.05/ δC 29.92、CH3
OH/CD3
OD的δH 3.31/ δC 49.0及（CH3
）2
SO/（CD3
）2
SO的δH 2.49 （m） / δC 39.5 （m），並以ppm來表示。信號分裂型式（splitting patterns）則以單峰（singlet，s）、二重峰（doublet，d）、三重峰（triplet，t）、四重峰（quartet，q）、多重峰（multiplet，m）及寬峰（broad，br）表示之。偶合常數（coupling constants，J）係以Hz為單位。電噴灑質譜（ESI-MS）實驗係以高解析質譜儀（Bruker Daltonics BioTOF III）進行。薄層層析分析實驗（Analytical thin-layer chromatography，TLC）係於薄層層析板（E. Merck 矽膠 60 F254 plates，0.25 mm）上進行，而化合物係以紫外光、對甲氧苯甲醛（anisaldehyde）噴劑或茚三酮（ninhydrin）噴劑顯示。管柱層析法係以填充有70–230目之矽膠的管柱來進行。
化合物純度經HPLC檢測在波長為280 nm下 （Agilent HP-1100）被評估為≥95%。
2',3'-O-亞異丙基-5'-O-（三級丁基二甲基矽基）腺苷 （5）（2',3'-O-Isopropylidene-5'-O-（tert-butyldimethylsilyl）adenosine （5）） 於0o
C之氮氣環境下，將三級丁基二甲基矽基氯化物（tert
-butyldimethylsilyl chloride）（TBDMSCl，452 mg，3 mmol）加入經冰浴冷卻之含有2',3'-（O
-亞異丙基）腺苷（2',3'-(O-isopropylidene)adenosine）（4
，614 mg，2.00 mmol）與咪唑（imidazole）（408 mg，6 mmol）之無水CH2
Cl2
溶液（12 mL）。將冰浴移除，且將混合物於室溫下攪拌12小時。將甲醇（4 mL）加入，且將混合物再額外攪拌15 min，之後於減壓下藉由旋轉蒸發濃縮。將固體殘餘物溶於CH2
Cl2
，且依次以1 M HCl、去離子水、及滷水清洗。收集有機層，於MgSO4
乾燥，並過濾。濾液係於減壓下濃縮，以取得化合物5
（ 819 mg，1.57 mmol，78%產率），其為白色固體。
6-N-三級丁氧基羰基-2',3'-O-亞異丙基-5'-O-（三級丁基二甲基矽基）腺苷（6）（6-N-tert-Butoxycarbonyl-2',3'-O-isopropylidene-5'-O-（tert-butyldimethylsilyl)adenosine （6）） 於氮氣下，將含有化合物5
（819 mg，1.57 mmol）與4-（二甲基胺基）吡啶（4-（dimethylamino）pyridine）（DMAP，催化量）之無水THF溶液（10 mL）攪拌2分鐘。溶液於冰浴中冷卻，且逐滴加入二-三級丁基二碳酸酯（（Boc）2
O，1.08 mL，4.71 mmol）。將冰浴移除，且於室溫下攪拌混合物12小時。於反應完成後，於減壓下藉由旋轉蒸發以濃縮混合物。將粗產物溶於CH2
Cl2
，且依次以1 M HCl、去離子水、及滷水清洗。收集有機層，於MgSO4
乾燥、並過濾。濾液係於減壓下濃縮，以取得雙Boc化合物（859 mg，1.38 mmol，87%產率），其為淺黃色泡沫。
將甲基胺（0.25 mL之40%甲醇溶液，2.54 mmol）加入含有雙Boc化合物（400 mg，0.64 mmol）之甲醇溶液（8 mL）。於室溫下攪拌混合物20小時，直到TLC分析顯示起始材料完全耗盡。於減壓下藉由旋轉蒸發以濃縮混合物。粗產物以矽膠管柱層析純化，其溶析液為EtOAc/己烷（0:1至2:1梯度），以取得化合物6 （300 mg，0.57 mmol，88%產率），其為淺黃色油液。
6-N-（5-溴噻吩-2-基）甲基-6-N-三級丁氧基羰基-2',3'-O-亞異丙基-5'-O-（三級丁基二甲基矽基）腺苷（8，X = 5-Br）（6-N-（5-Bromothien-2-yl）methyl-6-N-tert-butoxycarbonyl-2',3'-O-isopropylidene-5'-O- （tert-butyldimethylsilyl）adenosine （8, X = 5-Br）） 將含有化合物6
（300 mg，0.57 mmol）、（5-溴噻吩-2-基）甲醇（164 mg，0.85 mmol）、及三苯基膦（226 mg，0.85 mmol）之無水THF溶液（9 mL）係於45o
C之氮氣環境下攪拌2分鐘。將二異丙基偶氮二羧酸酯（DIAD，0.168 mL，0.85 mmol）逐滴加入。將混合物再額外攪拌45分鐘，直到TLC分析顯示化合物6
消失。於減壓下藉由旋轉蒸發以濃縮混合物。以急速層析法（EtOAc/己烷 = 1:9）純化粗產物，以取得化合物8
（X = 5-Br），其為淺黃色油液。
N6-[（5-溴噻吩-2-基）甲基]腺苷（JMF3464） 方法A：將含有化合物8
（X = 5-Br，138 mg，0.19 mmol）之去離子水（5 mL）與THF （1 mL）之懸浮液係於冰浴中攪拌及冷卻。於0o
C下逐滴加入三氟乙酸（Trifluoroactetic acid）（5 mL）。將混合物攪拌10分鐘，並將冰浴移除，且將混合物再額外攪拌30分鐘。於減壓下藉由旋轉蒸發以濃縮混合物。以急速層析法純化粗產物（MeOH/EtOAc = 1:49），以取得JMF3464（化合物1
），其為白色粉末。
方法B：將含有（5-溴噻吩-2-基）甲胺（768 mg，4 mmol）、6-氯嘌呤核呋喃糖苷（143 mg，0.5 mmol）、及二異丙基乙基胺（2 mL，12 mmol）之1-丙醇（20 mL）混合物係於70o
C下加熱7小時。含有所欲產物與未經反應之（5-溴噻吩-2-基）甲胺之混合物係於室溫下以含有二-三級丁基二碳酸酯（0.92 mL，4 mmol）之THF（6 mL）與NaHCO3 （672 mg，8 mmol）處理2小時。藉旋轉蒸發以濃縮混合物，並以急速層析法（矽膠，MeOH/EtOAc = 1:9）純化。自MeOH再結晶以取得所欲產物JMF3464 （59 mg，27%產率）。產物純度為96%，如HC-C18管柱（Agilent，4.6 × 250 mm，5 μm）之HPLC所示，其中溶析梯度為50% MeOH水溶液。
方法C：將含有（5-溴噻吩-2-基）甲胺（384 mg，2 mmol）、6-氯嘌呤核呋喃糖苷（287 mg，1 mmol）、及二異丙基乙基胺（3 mL，17 mmol）之EtOH （8 mL）加入密封管（15 mL）。將密封管置於聚焦式單模式微波反應器（CEM Discover）器室內，並於80o
C下以100 W照射20分鐘。溶劑以旋轉蒸發移除。殘餘物以急速層析法（矽膠，MeOH/EtOAc = 1:9）純化，並自MeOH再結晶，以取得所欲產物JMF3464 （159 mg，36%產率）。
C15
H16
BrN5
O4
S；黃色粉末；mp 141.4-141.7o
C；[α]25 D
= -43.0（DMSO,c
= 1.0）；TLC（2-丙醇/己烷（2:3））Rf
= 0.38；1
H NMR（DMSO-d6
, 400 MHz） δ 8.55（1 H, br s）, 8.40（1 H, s）, 8.29（1 H, br s）, 7.03（1 H, d,J
= 3.6 Hz）, 6.78（1 H, d,J
= 4.0 Hz）, 5.90（1 H, d,J
= 6.0 Hz）, 5.45（1 H, d,J
= 6.0 Hz）, 5.34–5.32（1 H, m）, 5.19（1 H, d,J
= 4.4 Hz）, 4.76（2 H, s）, 4.63–4.59（1 H, m）, 4.15–4.14（1 H, m）, 3.96–3.95（1 H, m）, 3.69–3.65（1 H, m）, 3.57–3.52（1 H, m）,13
C NMR（DMSO-d6
, 100 MHz） δ 153.9, 152.2, 148.5, 145.0, 140.2, 129.6, 126.3, 120.0, 109.7, 87.9, 85.8, 73.5, 70.6, 61.6, 42.9，ESI-MS計算值C15
H17
BrN5
O4
S：442.0185，觀察值：m/z
442.0189 [M + H]+
。
N6-（噻吩-3-基-甲基）腺苷（JMF3461） 將含有3-（胺基甲基）噻吩（0.25 mL，2.5 mmol）、6-氯嘌呤核呋喃糖苷（143 mg，0.5 mmol）、及二異丙基乙基胺（2 mL，12 mmol）之1-丙醇（25 mL）混合物於80o
C下加熱6小時。藉旋轉蒸發以濃縮混合物，並自MeOH再結晶，以取得所欲產物JMF3461（136 mg，75%產率）。產物純度為99%，如HC-C18管柱（Agilent，4.6 × 250 mm，5 μm）之HPLC所示，其中溶析梯度為50% MeOH水溶液。C15
H17
N5
O4
S；黃色粉末；mp 134.3–135.1o
C；[α]24 D
= –58.6（DMSO，c
= 1.0）；TLC（2-丙醇/己烷，（2:3））Rf
= 0.33；1
H NMR（DMSO-d6
, 400 MHz） δ 8.36（2 H, br s）, 8.22（1 H, s）, 7.43（1 H, dd,J
= 3, 5 Hz）, 7.28（1 H, d,J
= 1.6 Hz）, 7.09（1 H, d,J
= 4.8 Hz）, 5.88（1 H, d,J
= 6.4 Hz）, 5.43（1 H, d,J
= 6.0 Hz）, 5.38（1 H, q,J
= 4.6 Hz）, 5.17（1 H, d,J
= 4.4 Hz）, 4.69（2 H, s）, 4.63–4.16（1 H, m）, 4.14–4.13（1 H, m）, 3.97–3.95（1 H, m）, 3.69–3.64（1 H, m）, 3.57–3.52（1 H, m）,13
C NMR（DMSO-d6
, 100 MHz） δ 154.4, 152.3, 148.5, 140.8, 139.9, 127.9, 125.1, 120.0, 119.8, 87.9, 85.9, 73.5, 70.7, 61.7, 42.9；ESI-MS計算值C15
H18
N5
O4
S: 364.1080，觀察值：m/z
364.1079 [M + H]+
。
N6-（噻吩-2-基-甲基）腺苷（JMF3462） 將含有2-（胺基甲基）噻吩（2-（aminomethyl）thiophene） （0.25 mL，2.5 mmol）、6-氯嘌呤核呋喃糖苷（143 mg，0.5 mmol）、及二異丙基乙基胺（2 mL，12 mmol）之1-丙醇混合物（25 mL）於80o
C下加熱7小時。藉旋轉蒸發以濃縮混合物，並自MeOH再結晶，以取得所欲產物JMF3462 （154 mg，85%產率）。產物純度為99%，如HC-C18管柱（Agilent，4.6 × 250 mm，5 μm）之HPLC所示，其中溶析梯度為50% MeOH水溶液。C15
H17
N5
O4
S；白色粉末；mp 149.2–149.7o
C；[α]25 D
= –68.2（DMSO，c
= 1.0）；TLC（2-丙醇/己烷,（2:3））Rf
= 0.35；1
H NMR（DMSO-d6
, 400 MHz） δ 8.51（1 H, br s）, 8.39（1 H, s）, 8.27（1 H, br s）, 7.32（1 H, d,J
= 5.2 Hz）, 7.28（1 H, d,J
= 3.2 Hz）, 6.93（1 H, dd,J
= 1.8, 2.6 Hz）, 5.89（1 H, d,J
= 6.0 Hz）, 5.46–5.45（1 H, m）, 5.36（1 H, q,J
= 4.6 Hz）, 5.20–5.18（1 H, m）, 4.64（2 H, s）, 4.16–4.13（1 H, m）, 3.97–3.95（1 H, m）, 3.70–3.65（1 H, m）, 3.58–3.52（1 H, m）, 3.57–3.52（1 H, m）,13
C NMR（DMSO-d6
, 100 MHz） δ 154.1, 152.2, 148.5, 142.9, 140.0, 126.5, 125.3, 124.7, 120.0, 87.9, 85.9, 73.5, 70.6, 61.6, 42.9；ESI-MS計算值C15
H18
N5
O4
S: 364.1080，觀察值：m/z
364.1081 [M + H]+
。
N6-[（4-溴噻吩-2-基）甲基]腺苷 將含有（4-溴噻吩-2-基）甲胺（1152 mg，6 mmol）、6-氯嘌呤核呋喃糖苷（214 mg，0.75 mmol）、及二異丙基乙基胺（3 mL，18 mmol）之1-丙醇混合物（30 mL）係於70o
C下加熱7小時。含有所欲產物與未經反應之（3-溴噻吩-2-基）甲胺之混合物係於室溫下以含有二-三級丁基二碳酸酯（1.4 mL，6 mmol）之THF（8 mL）及NaHCO3
（1 g，1.2 mmol）處理2小時。藉旋轉蒸發以濃縮混合物，並以急速層析法（矽膠，MeOH/EtOAc = 1:9）純化，以取得N 6
-[（4-溴噻吩-2-基）甲基]腺苷。
N6-[（3-溴噻吩-2-基）甲基]腺苷 將含有（3-溴噻吩-2-基）甲胺（576 mg，3 mmol）、6-氯嘌呤核呋喃糖苷（430 mg，1.5 mmol）、及二異丙基乙基胺（4.5 mL，15.5 mmol）之EtOH （10 mL）加入密封管（15 mL）。將密封管置於聚焦式單模式微波反應器（CEM Discover）器室內，並於80o
C下以100 W照射20分鐘。以旋轉蒸發移除溶劑。殘餘物以急速層析法（矽膠，MeOH/EtOAc = 1:9）純化，以取得N 6
-[（3-溴噻吩-2-基）甲基]腺苷。
N6-[（2-溴噻吩-3-基）甲基]腺苷 將含有（2-溴噻吩-3-基）甲胺（384 mg，2 mmol）、6-氯嘌呤核呋喃糖苷（287 mg，1 mmol）、及二異丙基乙基胺（3 mL，17 mmol）之EtOH （8 mL）加入密封管（15 mL）。將密封管置於聚焦式單模式微波反應器（CEM Discover）器室內，並於80o
C下以100 W照射20分鐘。以旋轉蒸發移除溶劑。殘餘物以急速層析法（矽膠，MeOH/EtOAc = 1:9）純化，以取得N 6
-[（2-溴噻吩-3-基）甲基]腺苷。
N6-[（4-溴噻吩-3-基）甲基]腺苷 將含有（4-溴噻吩-3-基）甲胺（768 mg，4 mmol）、6-氯嘌呤核呋喃糖苷（143 mg，0.5 mmol）、及二異丙基乙基胺（2 mL，12 mmol）之1-丙醇混合物（20 mL）係於70o
C下加熱7小時。含有所欲產物與未經反應之（4-溴噻吩-3-基）甲胺之混合物係於室溫下以含有二-三級丁基二碳酸酯（0.92 mL，4 mmol）之THF（6 mL）及NaHCO3
（672 mg，8 mmol）處理2小時。藉旋轉蒸發以濃縮混合物，並以急速層析法（矽膠，MeOH/EtOAc = 1:9）純化，以取得N 6
-[（4-溴噻吩-3-基）甲基]腺苷。
6-N-（5-溴噻吩-3-基）甲基-6-N-三級丁氧基羰基-2',3'-O-亞異丙基-5'-O-（三級丁基二甲基矽基）腺苷（6-N-（5-Bromothien-3-yl）methyl-6-N-tert-butoxycarbonyl-2',3'-O-isopropylidene-5'-O-（tert-butyldimethylsilyl）adenosine） 將含有化合物6
（360 mg，0.68 mmol）、（5-溴噻吩-3-基）甲醇（197 mg，1.02 mmol）、及三苯基膦（271 mg，1.02 mmol）之無水THF溶液（10 mL）係45o
C之氮氣環境下攪拌2分鐘。逐滴加入二異丙基偶氮二羧酸酯（DIAD，0.20 mL，1.02 mmol）。攪拌混合物，直到TLC分析顯示化合物6
消失。於減壓下藉旋轉蒸發以濃縮混合物。以急速層析法純化粗產物（EtOAc/己烷 = 1:9），以取得6-N
-（5-溴噻吩-3-基）甲基-6-N
-三級丁氧基羰基-2',3'-O
-亞異丙基-5'-O
-（三級丁基二甲基矽基）腺苷。
N6-[（5-溴噻吩-3-基）甲基]腺苷 將含有6-N
-（5-溴噻吩-3-基）甲基-6-N
-三級丁氧基羰基-2',3'-O
-亞異丙基-5'-O
-（三級丁基二甲基矽基）腺苷（138 mg，0.19 mmol）之去離子水（5 mL）與THF（1 mL）之懸浮液於冰浴中攪拌及冷卻。於0o
C下逐滴加入三氟乙酸（5 mL）。將混合物攪拌10分鐘，移除冰浴，並將混合物再額外攪拌30分鐘。於減壓下藉旋轉蒸發濃縮混合物。以急速層析法純化粗產物（MeOH/EtOAc = 1:49），以取得N 6
-[（5-溴噻吩-3-基）甲基]腺苷。
（5-氯噻吩-2-基）甲胺 將含有2-（胺基甲基）噻吩（1 mL，10 mmol）、二-三級丁基二碳酸酯（2.5 mL，11 mmol）、及NaHCO3
（840 mg，10 mmol）之THF混合物（13 mL）於室溫下攪拌3小時，以取得含淺黃色固體之懸浮液。於減壓下濃縮混合物，且以CH2
Cl2
及H2
O萃取殘餘物。將有機相於MgSO4
乾燥、過濾，及以急速層析法純化，其中矽膠管柱之溶析液為EtOAc/己烷（1:20），以取得三級丁基（噻吩-2-基）甲基胺甲酸酯（C10
H15
NO2
S，1.62 g，76%產率）。
將含有三級丁基（噻吩-2-基）甲基胺甲酸酯（
106 mg，0.5 mmol）、N
-氯琥珀醯亞胺（N-chlorosuccinimide）（73 mg，0.55 mmol）之苯混合物（0.3 mL）係於80o
C下攪拌。於2小時後，加入乙酸（0.3 mL，5 mmol）且進一步反應21小時。以CH2
Cl2
及H2
O萃取混合物。將有機相於MgSO4
乾燥、過濾，及以急速層析法純化，其中矽膠管柱之溶析液為EtOAc/己烷（1:20），以取得三級丁基（5-氯噻吩-2-基）甲基胺甲酸酯（tert-butyl（5-chlorothien-2-yl）methyl carbamate）（C10
H14
ClNO2
S，82.6 mg，67%產率）。
將含有前面製備之化合物（65 mg，0.26 mmol）與TFA （1 mL，13 mmol）之CH2
Cl2
混合物（1 mL）於室溫下攪拌3小時。於減壓下濃縮溶液，以取得（5-氯噻吩-2-基）甲胺（~100%產率）。C5
H6
NSCl；淺黃色固體；1
H NMR（400 MHz, CD3
OD） δ 7.07（1 H, d,J
= 4.0 Hz）, 6.95（1 H, d,J
= 3.6 Hz）, 4.26（2 H, s）；13
C NMR（100 MHz, CD3
OD） δ 134.9, 132.8, 130.7, 128.0, 38.8；ESI–HRMS計算值C5
H7
ClNS：147.9988，觀察值：m/z
147.9995 [M + H]+
。
N6-[（5-氯噻吩-2-基）甲基]腺苷（JMF3818） 將含有（5-氯噻吩-2-基）甲胺（35.4 mg，0.24 mmol）、6-氯嘌呤核呋喃糖苷（0.12 mmol）、及二異丙基乙基胺（0.36 mL，2 mmol）之EtOH混合物（1 mL）係於80o
C之密封管內攪拌，其係藉微波輻射30分鐘。將混合物冷卻至室溫，並於減壓下濃縮，以取得淺黃色油液，其依次以H2
O及MeOH清洗，以取得標題化合物JMF3818。C15
H16
ClN5
O4
S；白色固體；1
H NMR（400 MHz, CD3
OD） δ 8.29（1 H, s）, 8.27（1 H, s）, 6.88（1 H, d,J
= 3.6 Hz）, 6.79（1 H, d,J
= 3.6 Hz）, 5.96（1 H, d,J
= 6.8 Hz）, 4.74–4.77（1 H, m）, 4.32–4.34（1 H, m）, 4.17（1 H, d,J
= 2.8 Hz）, 3.89（1 H, dd,J
= 12.4, 2.0 Hz）, 3.75（1 H, dd,J
= 12.4, 2.8 Hz）；13
C NMR（100 MHz, CD3
OD） δ 156.0, 153.6, 142.8, 142.0, 129.9, 127.0, 126.6, 121.7, 91.5, 88.4, 75.6, 72.9, 63.7, 40.4；ESI–HRMS計算值C15
H17
ClN5
O4
S：398.0690，觀察值：m/z
398.0692 [M + H]+
。
藥物動力學研究。
化合物係以生理食鹽水之水溶液投予。雄性ICR小鼠係購自BioLASCO Taiwan Co., Ltd。為測量口服待測化合物（T1-11及JMF3464）之生體可用率，於口服（10 mg/kg）或靜脈注射（1 mg/kg）投予待測化合物後，自雄性ICR小鼠（6週大；20-25g）收集血液樣本。於T1-11方面，於靜脈注射投予後2、10、30、60、120、360分鐘及於口服投予後15、30、45、60、120、360分鐘採集血液樣本。於JMF3464方面，於靜脈注射投予後2、10、30、60、120、240、360、480分鐘及於口服投予後15、30、60、90、120、240、360、480分鐘採集血液樣本。以含0.1%甲酸之甲醇萃取血液樣本，之後將10 μL之經萃取樣本注入UPLC-MSMS定量。
以藥物動力學程式（WinNonlin）取得藥物動力學參數，其將數據擬合於非隔間模型（noncompartmental model）。經由時間與對數濃度之迴歸評估藥物動力學參數，其包括血漿濃度與時間曲線下面積（AUC）對最後採樣時間（AUC0–120
）、對無限時間（AUC0–∞
）、終端相半衰期（T1/2
）、血漿中化合物的最大濃度（Cmax
）、Cmax
時間（Tmax
）、及與曲線末端部分相關之一級速率常數（k
）。總血漿清除率（CL）係計算成劑量/AUCi.v.
。口服投予測試化合物之口服生體可用率（F
）之計算係以口服劑量之AUC0–∞
除以靜脈注射（i.v.）劑量之AUC0–∞
。
實施例 2 放射線配體結合 試驗
。以MDS Pharma Services Taiwan （Taipei，Taiwan）進行放射線配體結合試驗，其係使用標準結合步驟。於A2A
R 結合試驗方面，將收集自過度表現人類A2A
R之HEK293細胞之膜蛋白培養於25ºC之含3
H-CGS21680 （50 nM）之反應緩衝液[50 mM Tris-HCl （pH 7.4）、10 mM MgCl2
、1 mM EDTA、及2 U/mL 腺苷脫胺酶（adenosine deaminase）]中90分鐘。於50 μM之腺苷-5′-N
-乙基甲醯胺（adenosine-5′-N-ethylcarboxamide）存在下，評估非專一性結合。為測量T1-11對A3
R之結合親和力，收集自過度表現人類A3
R之中國倉鼠卵巢（CHO）-K1細胞之膜蛋白與3
H-AB-MECA （0.5 nM）於25ºC培養於含25 mM HEPES（pH 7.4）、5 mM MgC2
、1 mM CaCl、及0.1%牛血清白蛋白之反應緩衝液中60分鐘。於1 μM IB-MECA （Tocris Bioscience，Ellisville，MO，USA）存在下，評估非專一性結合。腺苷轉運子結合試驗之進行係如前述。收集自鄧肯哈特利衍生系天竺鼠（Duncan Hartley-derived guinea pigs）之大腦皮層的膜質部分與3
H標記之6-[（4-硝基芐基）硫基]-9-β-D-核糖呋喃糖基嘌呤（3
H-labeled 6-[（4-nitrobenzyl）thio]-9-β-D-ribofuranosylpurine）（NBTI，0.5 nM）培養於25ºC之含50 mM Tris-HCl （pH 7.4）之培養緩衝液中30分鐘。於5 μM NBTI存在下，評估非專一性結合，NBTI為平衡型核苷轉運子之有效抑制劑。應注意到，NBTI為ENT1之高親和力抑制劑，且0.5 nM僅抑制人類（h）ENT1。反應藉GF/B玻璃纖維過濾及反應緩衝液清洗而終止。
細胞培養及短暫轉染 購自American Type Culture Collection （ATCC；Manassas，VA，USA）之大鼠PC12細胞係維持於補充10%馬血清及5% FBS之DMEM，並培養於37°C之CO2
培養箱（5%）。以LIPOFECTAMINETM
2000 （Invitrogen）作為載劑，依據製造商之步驟將質體轉移至細胞。質體係贈自Dr. Pulst （Department of Neurology，University of Utah，USA）。正常情況下，以5 μg之DNA結合5 μl之LIPOFECTAMINE™ 2000施加至6孔培養盤之各孔。分盤細胞數為（1~1.5） x 106
細胞/孔。於轉染6小時後，以試劑再額外處理細胞24小時。以Zeiss Axiovert 200M倒立式螢光顯微鏡（Göttingen，Germany）拍攝影像。
MTT試驗。以3-（4,5-二甲基噻唑-2-基）-2,5-二苯基四唑溴化物（MTT）代謝試驗評估存活率。簡言之，於處理後，將MTT加入培養基（0.5 mg/ml），並於37°C下培養2~3小時。96孔培養盤中，分盤細胞數為1x104細胞/孔。於移除培養基後，將DMSO加入各孔以溶解甲䐶（formazan）晶體，然後藉酵素免疫微盤分析儀（micro-enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA） reader）於波長570/630 nm下測量每一個培養孔的吸光值。
實施例3動物及藥物投予
。雄性R6/2小鼠（Mangiarini et al., 1996Cell
. 87:493-506）及同胎對照組係源自Jackson Laboratories （Bar Harbor，ME，USA），並與雌性對照組小鼠（B6CBAFI/J）交配。後代以聚合酶鏈鎖反應（PCR）基因分型技術鑑定，係鑑定萃取自尾組織之基因體DNA，並使用位於基因轉殖之引子（5’-CCGCTCAGGTTCTGCTTTTA-3’；SEQ ID NO: 1，及5’-GGCTGAGGAAGCTGAGGAG-3’；SEQ ID NO: 2），以確保CAG重複序列之數目維持約150。動物係在12/12-h之亮/暗週期下飬養於生醫科學動物照護設施機構（Institute of Biomedical Sciences Animal Care Facility）。每天記錄一次小鼠體重。動物實驗係於中央研究院動物實驗管理小組（Academia Sinica Institutional Animal Care and Utilization Committee，Taipei，Taiwan）之認可程序下進行。
滾輪表現
。以滾輪裝置（UGO BASILE，Comerio，Italy）評估運動協調，其係於定速（12 rpm）下進行2分鐘（Carter et al., 1999J Neurosci
. 19:3248-3257）。所有小鼠於4週大時訓練2天，使其熟悉滾輪裝置。隨後，動物於4~12週大時每週測試三次。於每次測試時，動物於開始旋轉前置於裝置中。自動記錄延遲跌落時間（latency to fall）。於每次試驗，給予各小鼠最多2分鐘之試驗共三次。
實施例4動物
。C57BL/6小鼠係購自國研院動物中心（National Laboratory Animal Center） （Taiwan）。基因轉殖小鼠（ATAXN2Q127
）由Dr. Pulst提供。小鼠係飬養於在12/12-h之亮/暗週期及溫控下的隔音室中（22±2°C）。可隨意取得食物及水。所做的一切努力係為盡可能減少所使用動物之數目及其痛楚與不適，其係依據美國國家衛生研究院對實驗室動物的照護及使用指南（NIH Guide for the Care and Use of Laboratory Animals）之原則及指示。該些實驗亦由國立中國醫藥研究所動物實驗管理小組（Institutional Animal Care and Use Committee at the National Research Institute of Chinese Medicine）之審議及批准（批准編號：100-15）。
濾膜阻滯 試驗
。此方法係依循Wanker等人（1999Methods Enzymol
. 309:375-386）之說明，並伴隨些許改良。簡言之，將收取之細胞再懸浮於裂解緩衝液（50 mM Tris-HCl （pH 8.8）、100 mM NaCl、5.0 mM MgCl2
、1 mM EDTA、及0.5%（w/v） IPGEAL，其含有1x蛋白酶抑制劑混合成分（Roche Diagnostics，Indianapolis，IN，USA）），並進行10秒（1脈衝/秒）超音波震盪。將各組之等濃度蛋白（15~20 μg/孔）通過2%十二烷基硫酸鈉 （SDS）預先平衡之醋酸纖維素膜（0.2 μm；Whatman，Maidstone，Kent，UK）而過濾，其係使用Bio-Dot SF裝置（Bio-Rad，Hercules，CA，USA）。於抽吸期間，各孔以200 μl 0.1% SDS清洗二次。室溫下，該印漬於含有3%脫脂奶粉之TBS （100 mM Tris-HC1及150 mM NaC1；pH 7.4）中阻斷1小時，之後與抗聚麩醯胺酸（1:5000；MAB1574）抗體在含有0.02% NaN3
之3%牛血清白蛋白（BSA）中培養（4°C整夜），以探測正常及突變ATAXN2。後續方法與前述者相同。
滾輪表現
。本研究使用5週大之野生型及基因轉殖小鼠。以滾輪裝置（UGO BASILE，Comerio，Italy）評估運動協調，其於5分鐘時間內增速（10至28 rpm）。所有小鼠於5週大時訓練2天，使其熟悉滾輪裝置。此外，於該週時，部分基因轉殖小鼠開始攝取溶於日常飲水中的T1-11。隨後，動物於6週大時每週正式測試二次。於每次測試，將動物於開始旋轉前置於裝置中。自動記錄延遲跌落時間。各小鼠每次給予二次試驗。小鼠於二試驗之間容許休息20~30分鐘。
實施例5行為測試
。藉進行滾輪測試，測定小鼠平衡及協調功能。將小鼠置於滾輪裝置（Accelerating Model，Ugo Basile Biological Research Apparatus）之移動滾筒上，之後加速，直到小鼠由滾筒跌至平台，並停止計時器。於4天期間，在四次日常試驗中測量延遲跌落時間。
免疫組織化學染色
。將野生型或SCA3基因轉殖小鼠麻醉，並以含有4%聚甲醛之PBS進行心臟灌流。大腦係以Tissue-Tek包埋介質平衡，並以液態氮冷凍。藉冷凍切片方式製備之冠狀切片（20 μm）以0.1 % Triton X-100通透化，並以4o
C之經稀釋之抗NeuN單株抗血清（Chemicon）培養48小時。隨後，將切片清洗且以生物素化之馬抗小鼠IgG（biotinylated horse anti-mouse IgG）培養，再以卵白素-生物素-山葵過氧化酶複合體（avidin-biotin-horseradish peroxidase complex）培養。接著，清洗切片，並以二胺基聯苯胺溶液顯色。以配備Retiga-2000R CCD照相機（QImaging）及3軸電腦控制型MAC 600機動平台（Ludl Electronics）之Leica DM2500顯微鏡觀察並計數NeuN陽性神經元，並輔以StereoInvestigator軟體（MBF Bioscience）。每一分析涵蓋各小鼠之15個大腦處理切片。
實施例6動物及藥物輸送
。基因轉殖小鼠B6SJL-Tg （Prnp-TARDBP）4Jlel/J係購自Jackson Laboratory （Bar Harbor，Maine USA），並由台南國研院動物中心（National Laboratory Animal Center）飼育。基因轉殖小鼠係以PCR篩選，其中正向引子為5’-GGT GGT GGG ATG AAC TTT GG-3’（SEQ ID NO: 3）且反向引子為5’-GTG GAT AAC CCC TCC CCC AGC CTA GAC-3’（SEQ ID NO: 4）。野生型為非基因轉殖之同胎小鼠。六週大小鼠接受手術，以負載ALZET微滲透泵模型1004 （DURECT Corporation，Cupertino，CA，USA），內含DMSO或指定之JMF1907，其係皮下包埋於腹部之腹外側。每28天替換泵。
握力。以握力計（TSE Systems，Inc.，MO，USA）測量握力。簡言之，小鼠自尾部提起，並使其握住安裝於力量感應器之可調整高度的握把。自小鼠尾部施加拉力。當小鼠鬆脫握把時，最大力量係顯示於相連接控制單元之數位顯示面板。各小鼠重複測試3次。
滾輪表現
。以一裝置（UGO BASILE，Comerio，Italy）評估野生型及基因轉殖小鼠之運動協調，其係於定速（40 rpm）下進行120秒。所有小鼠每週訓練2天，且為期2週。隨後，小鼠於9週大時每週正式測試二次。於每次測試，將動物於開始旋轉前置於裝置中。自動記錄延遲跌落時間。各小鼠每次給予三次試驗。小鼠於試驗之間容許休息20分鐘。
細胞培養及轉染。
運動神經元細胞株（NSC34）係贈自Dr. Neil Cashman （Brain Research Centre，The University of British Columbia，Canada），並陪養於高葡萄糖之DMEM （Dulbecco’s modified Eagle’s medium），內含10%胎牛血清（FCS）、2 mM L-麩醯胺酸、及1%青黴素/鏈黴素（Invitrogen GibcoBRL，Carlsbad，CA，USA），培養條件為37°C與5% CO2
。
實施例7小鼠
。8-12週大之雌性C57BL6N小鼠係購自BioLASCO （Yi-Lan，Taiwan）。
酸誘導型慢性廣佈性疼痛模式
。纖維肌痛模式係改良自Sluka團隊建立之酸誘導型慢性疼痛模式（Sluka et al., 2003Pain
. 106:229-239）。小鼠係簡單以2%之蒸發式異氟烷（isoflurane）麻醉，並於左腓腸肌肌肉注射20 mL之金雀異黃酮（1 mM）。於3分鐘後，相同位置係注射20 mL之酸性食鹽水（pH 4.0）。隨後，小鼠發展持久之機械性痛覺過敏（mechanical hyperalgesia）2週以上。於小鼠發展出機械性痛覺過敏4天後，測試T1-11 （以0.9-mm/7-cm胃管灌食法口服）之鎮痛效用。檢測機械性痛覺過敏，係藉測試小鼠後腳掌對於0.2-mN馮弗雷細絲刺激（von Frey filament stimulation）之縮腳反應。
間歇性冷壓迫模式
。纖維肌痛模式係由Ueda團隊建立，其中小鼠係以間歇性冷壓迫處理2天（Nishiyori and Ueda, 2008Mol Pain
. 4:52）。小鼠以間歇性冷壓迫處理後發展出持久（＞2週）機械性及溫度痛覺過敏。於間歇性冷壓迫5天後，測試該些小鼠之JMF3464 （腹腔注射或口服
）鎮痛效用。檢測機械性痛覺過敏，係藉測試小鼠後腳掌對於0.2-mN馮弗雷細絲刺激之縮腳反應。
前述本發明的示例性具體實施例之說明，其呈現目的僅於闡述及說明，且未旨在窮舉或侷限本發明所揭示之精確形式。根據前述之實施，可有許多改良及變化。
具體實施例及實例之選擇及說明係旨在闡釋本發明之原理及其實際應用，以使本領域之技術人員使用本發明及各具體實施例，其中各種改良係適於特定預期用途。替代性具體實施例將顯見於本領域所屬技術人員而不背離其精神及範疇。
本說明書引用及論及之所有參考資料係全部在此併入本案以作為參考資料，其範圍如同各參考資料之個別併入以作為參考資料。
無
第一圖顯示ICR小鼠接受靜脈注射（1 mg/kg）或口服（10 mg/kg） T1-11或JMF3464後，血液中T1-11 （A）及JMF3464 （B）之濃度。T1-11及JMF3464之口服生體可用率估計分別為2.8%及17.4%。 第二圖顯示A2A
R興奮劑（CGS21680、T1-11、JMF3464、及JMF3818）對剝奪血清所誘發之細胞死亡之影響。剝奪血清之PC12細胞係以指定試劑處理或不處理24小時。細胞存活率和含血清對照組之平均值相較，以MTT試驗結果之百分比表示。數據點代表平均值± SEM （n=3~6）。 第三A圖至第三B圖顯示JMF3464對運動障礙及壽命之影響。JMF3464 （0.11 mg/小鼠/天）、JMF1907 （0.11 mg/小鼠/天）、或載劑（對照組）係皮下注射投予指定之7週大小鼠，其係以ALZET滲透微量泵投予6週。評估該些小鼠之滾輪表現（Rotarod performance）（A）及壽命（B）。*p
＜ 0.05。***p
＜ 0.005。 第四A圖至第四B圖顯示T1-11於預防SCA2基因轉殖小鼠之突變SCA2基因過度表現所誘發蛋白聚集及行為表現之效用。（A） pSCA2-22Q-EGFP或pSCA2-104Q-EGFP轉染之細胞係以10 μM T1-11或10 μM JMF1907 （T1-11-衍生之A2A
-R興奮劑）處理24小時。收取細胞並進行濾膜阻滯試驗（filter retardation assay）或擷取影像。（B） 野生型（wild type；WT）或基因轉殖小鼠（SCA2）係飲用有或無T1-11之飲用水。滾輪表現係用於測量小鼠的行為功能。 第五A圖至第五C圖顯示T1-11改善SCA3基因轉殖小鼠之運動功能障礙及橋腦神經元死亡（pontine neuronal death）。（A） SCA3基因轉殖小鼠於4週大時開始給予含載劑（0.2% DMSO）或T1-11 （0.1 mg/ml）之飲用水。滾輪測試顯示，相較於野生型（WT）小鼠，經載劑處理之4個月大之失調質-3-Q79 （ataxin-3-Q79）基因轉殖小鼠呈現明顯較短之延遲跌落時間及運動不協調。經T1-11處理之4週大SCA3基因轉殖小鼠（每天1 mg）之滾輪表現係明顯優於相同年齡之經載劑處理之失調質-3-Q79小鼠。各點顯示7-8隻小鼠之平均值+
S.E.。（B-C） 神經元標記物NeuN之免疫組織化學染色指出，每天口服投予T1-11 （每天1 mg）明顯改善4個月大SCA3基因轉殖小鼠之橋腦神經元死亡（SCA3 + T1-11）。比例尺為50 μm。各組數據顯示7-8隻小鼠之平均值+
S.E.。* P ＜ 0.01，係相較於SCA3基因轉殖小鼠。 第六A圖至第六C圖顯示JMF1907緩解SCA3基因轉殖小鼠之共濟失調症狀及橋腦神經元死亡。（A）滾輪測試指出，相較於經載劑處理之4週大SCA3基因轉殖小鼠，經JMF1907處理之4週大SCA3小鼠（每天1 mg）之滾輪表現明顯改進。各點顯示6隻小鼠之平均值+
S.E.。（B-C） NeuN之免疫細胞化學染色顯示，口服投予JMF1907 （每天1 mg）明顯預防4個月大SCA3小鼠之橋腦神經元死亡（SCA3 + JMF1907）。比例尺為50 μm。各組數據代表6隻小鼠之平均值+
S.E.。* P ＜ 0.01，係相較於SCA3小鼠。 第七A圖至第七C圖顯示JMF3464改善SCA3基因轉殖小鼠之共濟失調及橋腦神經元死亡。（A） SCA3基因轉殖小鼠呈現受損之滾輪表現。每天投予JMF3464 （每天0.3 mg）明顯改進4週大SCA3小鼠之滾輪表現。（B-C）神經元標記物NeuN之免疫細胞化學染色證實，每天口服處理JMF3464 （每天0.3 mg）明顯改善4個月大SCA3基因轉殖小鼠之橋腦神經元死亡。各組數據代表6隻小鼠之平均值+
S.E.。# P ＜ 0.01，係相較於SCA3基因轉殖小鼠。 第八A圖至第八B圖顯示以JMF1907處理可改進TDP-43基因轉殖小鼠之運動功能。測試4個不同劑量之JMF1907 （3.7、1.25、0.5、0.1 mg/kg）。CTL：基因轉殖小鼠，係經DMSO處理。WT：野生型小鼠，係經DMSO處理。以雙向ANOVA進行統計。於滾輪方面，於1.25 & 0.5mg/kg的實驗組、0.1mg/kg於12-21週的實驗組、及3.7mg/kg於10-12週的實驗組中皆達到統計顯著性。於握力方面，所有測試劑量於所有實驗組中皆達到統計顯著性。N= 18 （CTL）、15 （WT）、15 （0.1）、15 （0.5）、15 （1.25）、5 （3.7）。 第九圖顯示JMF3464處理減少了NSC34細胞之TDP-43錯誤定位。細胞以JMF3464 （30 mM）預處理1小時，之後於JMF3464存在下以AICAR （1 mM，Al）再額外處理24小時。以免疫染色分析TDP-43 （紅色）定位。以赫斯特（Hochest；藍色）標記核之位置。 第十A圖至第十C圖顯示JMF3464對纖維肌痛小鼠模式之鎮痛效用。（A-1及A-2） 口服投予T1-11顯示對纖維肌痛小鼠模式無鎮痛效用，其中小鼠於肌肉注射酸及金雀異黃酮（genistein）處理後發展為慢性肌肉疼痛。中空箭頭指出小鼠接受酸注射之時間。黑色箭頭指出小鼠接受T1-11 （p.o.）之時間。（B） JMF3464顯示對纖維肌痛小鼠模式之鎮痛效用，其中小鼠以間歇性冷壓迫（intermittent cold stress）處理2天後發展為慢性廣佈性疼痛。JMF3464之鎮痛效用為劑量依賴性。有效劑量始於100 mg/kg （i.p.）。（C） 口服投予JMF3464 （1 mg/kg）顯示對間歇性冷壓迫模式之鎮痛效用。
無
Claims (6)
- 一種式（I）或（IA）之化合物：；， 或其醫藥上可接受鹽類，其中X為鹵素。
- 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自於由N 6 -[（3-鹵噻吩-2-基）甲基]腺苷、N 6 -[（4-鹵噻吩-2-基）甲基]腺苷、及N 6 -[（5-鹵噻吩-2-基）甲基]腺苷組成之群組。
- 如申請專利範圍第2項之化合物，其係選自於由N 6 -[（5-溴噻吩-2-基）甲基]腺苷、N 6 -[（4-溴噻吩-2-基）甲基]腺苷、N 6 -[（3-溴噻吩-2-基）甲基]腺苷、N 6 -[（5-氯噻吩-2-基）甲基]腺苷、N 6 -[（4-氯噻吩-2-基）甲基]腺苷、及N 6 -[（3-氯噻吩-2-基）甲基]腺苷組成之群組。
- 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自於由N 6 -[（2-鹵噻吩-3-基）甲基]腺苷、N 6 -[（4-鹵噻吩-3-基）甲基]腺苷、及N 6 -[（5-鹵噻吩-3-基）甲基]腺苷組成之群組。
- 如申請專利範圍第4項之化合物，其係選自於由N 6 -[（2-溴噻吩-3-基）甲基]腺苷、N 6 -[（4-溴噻吩-3-基）甲基]腺苷、N 6 -[（5-溴噻吩-3-基）甲基]腺苷、 N 6 -[（2-氯噻吩-3-基）甲基]腺苷、N 6 -[（4-氯噻吩-3-基）甲基]腺苷、及N 6 -[（5-氯噻吩-3-基）甲基]腺苷組成之群組。
- 一種組合物，其包含： （a） 一治療上有效量之如申請專利範圍第1至5項任一項之化合物或其醫藥上可接受鹽類；以及 （b） 一醫藥上可接受載體、賦形劑、或載劑。
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|---|---|---|---|---|
| WO2011069294A1 (zh) * | 2009-12-10 | 2011-06-16 | 中国医学科学院药物研究所 | N6-取代腺苷衍生物和n6-取代腺嘌呤衍生物及其用途 |
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| WO2013120078A1 (en) * | 2012-02-11 | 2013-08-15 | Academia Sinica | Methods and compositions for treating pain |
-
2014
- 2014-11-11 TW TW107117293A patent/TWI668007B/zh active
Patent Citations (3)
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| WO2011069294A1 (zh) * | 2009-12-10 | 2011-06-16 | 中国医学科学院药物研究所 | N6-取代腺苷衍生物和n6-取代腺嘌呤衍生物及其用途 |
| WO2013120078A1 (en) * | 2012-02-11 | 2013-08-15 | Academia Sinica | Methods and compositions for treating pain |
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