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TWI664172B - 來那度胺的晶型及其製備方法和用途 - Google Patents

來那度胺的晶型及其製備方法和用途 Download PDF

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TWI664172B
TWI664172B TW106128805A TW106128805A TWI664172B TW I664172 B TWI664172 B TW I664172B TW 106128805 A TW106128805 A TW 106128805A TW 106128805 A TW106128805 A TW 106128805A TW I664172 B TWI664172 B TW I664172B
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張亮
楊志清
陳連蔚
賈紅岩
李于西
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大陸商浙江海正藥業股份有限公司
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Abstract

本發明涉及一種來那度胺的新晶型J及其製備方法，以及含有該晶型J的組合物和醫藥用途。

Description

來那度胺的晶型及其製備方法和用途
本發明是有關於化學製藥領域，特別是指一種來那度胺的新晶型J、其製備方法、含有該晶型J的藥物組合物及其醫藥用途。
來那度胺是由Celgene公司研發的一種TNF-α抑制劑，2005年12月FDA批准了Celgene公司的來那度胺膠囊製劑revlimid，用於治療骨髓增生異常綜合症。2006年6月FDA批准了來那度胺與地塞米松聯用治療多發性骨髓瘤。該產品在中國於2013年6月獲批上市，商品名為瑞複美。來那度胺的化學名為：3-(4-胺基-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮，其結構式如下所示： 【化學式1】
CN101838261B公開了來那度胺的晶型A、B、C、D、E、F、G、H，這八種晶型的製備方法是將來那度胺在水或有機溶媒(如：己烷、甲苯、丙酮、乙腈、甲醇、乙酸乙酯)中加熱溶解，然後降溫析出晶體或在固液二相的漿化體系中長時間攪拌轉晶而得。
CN101696205A公開了來那度胺三種新的晶型I、II、III。WO2011111053A公開了另一種新的晶型I。WO2010129636A公開了來那度胺新的晶型Form 1。WO2012127493A公開了來那度胺新的晶型H1。
對於多晶型藥物而言，不同的晶型具有不同的物理和化學性質，包括熔點、化學穩定性、表觀溶解度、溶解速率、光學和機械性質等，而這些物化性能直接決定了某特定的晶型是否可以用於製備藥物製劑，並且影響到原料藥和製劑的品質。因此，儘管現有技術已經披露了來那度胺的一些晶型，但仍有必要開發性能穩定，且具有優良製劑應用前景的新晶型以滿足藥物的工業化生產需求。
因此，本發明之目的，即在提供一種來那度胺晶型J，可以克服上述先前技術的缺點。
於是，本發明來那度胺晶型J，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜，以度表示的2θ在12.0±0.2°、13.6±0.2°、24.1±0.2°、24.7±0.2°、25.4±0.2°、26.7±0.2°、27.5±0.2°處有特徵峰，並且2θ在13.0-14.0°之間僅有一個衍射峰。
本發明之另一目的，即在提供一種製備來那度胺晶型J的方法，所述方法包括將來那度胺從磷酸水溶液中結晶，從而獲得所述來那度胺的晶型J。
本發明之又一目的，即在提供一種製備來那度胺晶型J的方法，所述方法包括如下步驟： (1) 將來那度胺加入到磷酸水溶液中，加熱攪拌使其溶解，得到來那度胺的磷酸水溶液； (2) 任選的，過濾步驟(1)所得溶液； (3) 將步驟(1)或(2)所得溶液降溫到-5至5℃，析晶； (4) 分離得到來那度胺晶型J。
本發明之又一目的，即在提供一種含有作為活性成分的治療有效量的來那度胺晶型J的藥物組合物。優選地，在所述藥物組合物中，來那度胺的晶型J可與一種或多種藥學上可接受的固體或液體稀釋劑和/或賦形劑相混合，並製成蓋倫製劑。在一個實施方案中，本發明提供一種藥物組合物，其包含本發明的來那度胺晶型J，以及一種或多種藥學上可接受的載體。
本發明之又一目的，即在提供一種來那度胺的晶型J在製備抗腫瘤的藥物中的用途。
以下將就本發明內容進行詳細說明：
在一個具體的實施方案中，本發明所述的來那度胺晶型J，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜，以度表示的2θ在12.0±0.2°、13.6±0.2°、15.3±0.2°、18.6±0.2°、20.0±0.2°、21.2±0.2°、21.5±0.2°、22.1±0.2°、22.6±0.2°、23.2±0.2°、24.1±0.2°、24.7±0.2°、25.4±0.2°、26.7±0.2°、27.5±0.2°處有特徵峰，並且2θ在13.0-14.0°之間僅有一個衍射峰。
在一個更具體的實施方案中，本發明的來那度胺晶型J，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜，以度表示的2θ在12.0±0.2°、12.6±0.2°、13.6±0.2°、15.3±0.2°、17.5±0.2°、18.6±0.2°、20.0±0.2°、21.2±0.2°、21.5±0.2°、22.1±0.2°、22.6±0.2°、23.2±0.2°、24.1±0.2°、24.7±0.2°、25.4±0.2°、26.7±0.2°、27.5±0.2°、28.7±0.2°、29.9±0.2°、30.5±0.2°、32.0±0.2°、34.7±0.2°處有特徵峰，並且2θ在13.0-14.0°之間僅有一個衍射峰。
在一個實施方案中，來那度胺晶型J的特徵在於，其X-射線粉末衍射圖譜基本上如圖1所示。
在另一實施方案中，來那度胺晶型J的特徵在於，其DSC圖譜在110-117℃有第一吸熱峰，在266-271℃有第二吸熱峰。
在又一實施方案中，來那度胺晶型J的特徵在於，其DSC圖譜基本上如圖3所示。
在一個實施方案中，來那度胺晶型J是二水合物晶型。
在具體的實施方案中，本發明所述來那度胺與磷酸水溶液的重量體積比為1:20-1:500(g/mL)，優選1:30-1:60(g/mL)。
在具體的實施方案中，本發明所述磷酸水溶液的濃度為0.1%-50%(mL/mL)，優選1%-5%(mL/mL)。
在具體的實施方案中，在步驟(3)中，所述溶液是降溫至-5℃、0℃或5℃析晶。
在進一步的方面，本發明還涉及用於治療腫瘤疾病的來那度胺的晶型J。
在更進一步的方面，本發明還提供一種治療腫瘤疾病的方法，所述方法包括向有需要的個體給藥有效量的來那度胺的晶型J。
所述腫瘤包括但不限於多發性骨髓瘤和套細胞淋巴瘤。
本發明將就以下實施例來作進一步說明，但應瞭解的是，該等實施例僅為例示說明之用，而不應被解釋為本發明實施之限制。
一般定義及術語
除非另有說明，本文使用的所述技術和科學術語具有與本發明所屬技術領域中具有通常知識者通常所理解的相同的含義。若存在矛盾，則以本申請提供的定義為准。當以範圍、優選範圍、或者優選的數值上限以及優選的數值下限的形式表述某個量、濃度或其他值或參數的時候，應當理解相當於具體揭示了通過將任意一對範圍上限或優選數值與任意範圍下限或優選數值結合起來的任何範圍，而不考慮該範圍是否具體揭示。除非另有說明，本文所列出的數值範圍旨在包括範圍的端點和該範圍內的所有整數和分數(小數)。
術語“約”、“大約”當與數值變量並用時，通常指該變量的數值和該變量的所有數值在實驗誤差內(例如對於平均值95%的置信區間內)或在指定數值的±10%內，或更寬範圍內。
表述“包含”或與其同義的類似表述“包括”、“含有”和“具有”等是開放性的，不排除額外的未列舉的元素、步驟或成分。表述“由…組成”排除未指明的任何元素、步驟或成分。表述“基本上由…組成”指範圍限制在指定的元素、步驟或成分，加上任選存在的不會實質上影響所要求保護的主題的基本和新的特徵的元素、步驟或成分。應當理解，表述“包含”涵蓋表述“基本上由…組成”和“由…組成”。
本文所使用的術語“任選”或“任選地”是指隨後描述的事件或情況可能發生或可能不發生，該描述包括發生所述事件或情況和不發生所述事件或情況。例如製備來那度胺的晶型J的方法中“任選的，過濾……”表示可以進行過濾也可以不進行過濾。
除非另有說明，本文的百分比、份數等都按重量計。
如本文中所使用，術語“晶型”或“晶體”是指呈現三維排序的任意固體物質，與無定形固體物質相反，其產生具有邊界清楚的峰的特徵性X-射線粉末衍射圖譜。
如本文中所使用，術語“無定形”是指三維上無排序的任意固體物質。
如本文中所使用，術語“水合物”描述包含藥物與化學計量或非化學計量量的水的溶劑合物。
如本文中所使用，術語“X-射線粉末衍射(XRPD)圖譜”是指實驗觀察的衍射圖或源於其的參數、數據或值。XRPD圖譜通常由峰位(橫坐標)和/或峰強度(縱坐標)表徵。
如本文中所使用，術語“2θ”是指基於X射線衍射實驗中設置的以度數(°)表示的峰位，並且通常是在衍射圖譜中的橫坐標單位。如果入射束與某晶格面形成θ角時反射被衍射，則實驗設置需要以2θ角記錄反射束。應當理解，在本文中提到的特定晶型的特定2θ值意圖表示使用本文所述的X射線衍射實驗條件所測量的2θ值(以度數表示)。例如，如本文所述，使用Cu-Kα (Kα1為1.5418Å)作為輻射源。本文中的XRPD圖譜可例如在Rigaku D/max-2200 X-射線粉末衍射分析儀上採集。示例性的測試條件可以為掃描速度4°/min，掃描步寬0.01°。
如本文中所使用的，對於X-射線衍射峰的術語“基本上”意指將代表性峰位和強度變化考慮在內。例如，本發明所屬技術領域中具有通常知識者會理解峰位(2θ)會顯示一些變化，通常多達0.1-0.2度(±0.1至±0.2度)，並且用於測量衍射的儀器也會導致一些變化。另外，本發明所屬技術領域中具有通常知識者會理解相對峰強度會因儀器間的差異以及結晶性程度、擇優取向、製備的樣品表面以及本發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的其它因素而出現變化，並應將其看作僅為定性測量。
如本文中所使用，差示掃描量熱分析(DSC)測定當晶體由於其晶體結構發生變化或晶體熔化而吸收或釋放熱時的轉變溫度。對於同種化合物的同種晶型，在連續的分析中，熱轉變溫度和熔點誤差典型的在約5℃之內。當描述某個化合物具有某一給定的DSC峰或熔點時，指的是該DSC峰或熔點±5℃。“基本上”也將這種溫度的變化考慮在內。DSC提供了一種辨別不同晶型的輔助方法。不同的晶體形態可根據其不同的轉變溫度特徵而加以識別。需要指出的是對於混合物而言，其DSC峰或熔點可能會在更大的範圍內變動。此外，由於在物質熔化的過程中伴有分解，因此熔化溫度與升溫速率相關。DSC圖譜可例如在型號為例如NETZSCH DSC200 F3 Jaia的儀器上測量。示例性的測試條件為升溫速率10℃/min，溫度範圍：25-300℃。
如本文中所使用，紅外吸收光譜(FTIR)可用於研究分子的結構和化學鍵，也可以作為表徵和鑒別化學物種的方法。在本文中，FTIR用來表徵來那度胺晶型J的分子結構及晶型。通常可採用KBr壓片的方法對固體形式的化合物進行測定。FTIR可例如在型號為BRUKER VECTOR 22的紅外分光光度儀上採集。示例性的測試條件為採用KBr壓片法，掃描範圍400-4000 cm-1 。
如本文中所使用，熱重分析(TGA)是測定化合物的熱穩定性的常見方法。在本文中，TGA還用來測定化合物的水合狀態。測試過程中升溫速率會對圖譜產生一定的影響。例如過高的升溫速率不利於中間產物的測出。TGA圖譜可例如在型號為例如PerkinElmer TGA400的儀器上測量。示例性的測試條件為升溫速率10℃/min，溫度範圍為30-300℃。
來那度胺的晶型 J
在一個實施方案中，本發明提供來那度胺的晶型J，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射(XRPD)圖譜，以度表示的2θ在12.0±0.2°、13.6±0.2°、24.1±0.2°、24.7±0.2°、25.4±0.2°、26.7±0.2°、27.5±0.2°處有特徵峰，並且2θ在13.0-14.0°之間僅有一個衍射峰。
在一個具體的實施方案中，本發明所述的來那度胺晶型J，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜，以度表示的2θ在12.0±0.2°、13.6±0.2°、15.3±0.2°、18.6±0.2°、20.0±0.2°、21.2±0.2°、21.5±0.2°、22.1±0.2°、22.6±0.2°、23.2±0.2°、24.1±0.2°、24.7±0.2°、25.4±0.2°、26.7±0.2°、27.5±0.2°處有特徵峰，並且2θ在13.0-14.0°之間僅有一個衍射峰。
在一個更具體的實施方案中，本發明的來那度胺晶型J，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜，以度表示的2θ在12.0±0.2°、12.6±0.2°、13.6±0.2°、15.3±0.2°、17.5±0.2°、18.6±0.2°、20.0±0.2°、21.2±0.2°、21.5±0.2°、22.1±0.2°、22.6±0.2°、23.2±0.2°、24.1±0.2°、24.7±0.2°、25.4±0.2°、26.7±0.2°、27.5±0.2°、28.7±0.2°、29.9±0.2°、30.5±0.2°、32.0±0.2°、34.7±0.2°處有特徵峰，並且2θ在13.0-14.0°之間僅有一個衍射峰。
在一個更具體的實施方案中，本發明的來那度胺晶型J，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜，以度表示的2θ在12.0±0.2°、12.6±0.2°、13.6±0.2°、15.3±0.2°、17.5±0.2°、18.6±0.2°、20.0±0.2°、21.2±0.2°、21.5±0.2°、22.1±0.2°、22.6±0.2°、23.2±0.2°、24.1±0.2°、24.7±0.2°、25.4±0.2°、26.7±0.2°、27.5±0.2°、28.7±0.2°、29.9±0.2°、30.5±0.2°、32.0±0.2°、33.1±0.2°、33.6±0.2°、34.2±0.2°、34.7±0.2°處有特徵峰，並且2θ在13.0-14.0°之間僅有一個衍射峰。
在進一步的實施方案中，本發明所述的來那度胺晶型J，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜具有如下表1所示的2θ值、d值和相對強度(L/L0 )： 【表1】
在進一步的實施方案中，本發明所述的來那度胺晶型J具有與圖1所示基本上相同的衍射角(2θ)處的峰。在另一實施方案中，晶型J具有基本上如圖1所示的X-射線粉末衍射譜圖。
在進一步的實施方案中，本發明所述的來那度胺晶型J具有與圖1所示相同的衍射角(2θ)處的峰。在另一實施方案中，晶型J具有如圖1所示的X-射線粉末衍射譜圖。
在另一實施方案中，本發明所述的來那度胺晶型J，用KBr壓片測得的紅外吸收圖譜在約3448.7 cm-1 、3356.7 cm-1 、3267.8 cm-1 、3057.0 cm-1 、2852.7 cm-1 、1738.9 cm-1 、1690.4 cm-1 、1638.4 cm-1 、1492.6 cm-1 、1460.4 cm-1 、1446.0cm-1 、1422.6 cm-1 、1367.1 cm-1 、1351.7 cm-1 、1302.0 cm-1 、1234.6 cm-1 、1207.0 cm-1 、1179.3 cm-1 、1055.7 cm-1 、920.2 cm-1 、894.4 cm-1 、790.4 cm-1 、759.4 cm-1 、607.6 cm-1 、470.6 cm-1 、420.4 cm-1 處有吸收峰。
在具體的實施方案中，本發明所述的來那度胺晶型J，用KBr壓片測得的紅外吸收圖譜在約3448.7 cm-1 、3356.7 cm-1 、3267.8 cm-1 、3057.0cm-1 、2852.7 cm-1 、1738.9 cm-1 、1690.4 cm-1 、1638.4 cm-1 、1492.6 cm-1 、1460.4 cm-1 、1446.0 cm-1 、1422.6 cm-1 、1367.1 cm-1 、1351.7 cm-1 、1302.0 cm-1 、1261.7 cm-1 、1234.6 cm-1 、1207.0 cm-1 、1179.3 cm-1 、1089.9 cm-1 、1055.7 cm-1 、997.0 cm-1 、920.2 cm-1 、894.4 cm-1 、833.3 cm-1 、814.4 cm-1 、790.4 cm-1 、759.4 cm-1 、699.0 cm-1 、607.6 cm-1 、558.1 cm-1 、488.0 cm-1 、470.6 cm-1 、420.4 cm-1 處有特徵峰。
在優選的實施方案中，本發明所述的來那度胺的晶型J具有與圖2所示基本上相同的峰位置的特徵峰。在進一步的實施方案中，來那度胺的晶型J具有基本上如圖2所示的紅外吸收譜圖。
在進一步的實施方案中，來那度胺的晶型J具有與圖2所示相同的峰位置的特徵峰。在更進一步的實施方案中，晶型J具有如圖2所示的紅外吸收譜圖。
在一實施方案中，本發明所述的來那度胺晶型J的差示掃描量熱(DSC)圖譜在110-117℃有第一吸熱峰，在266-271℃有第二吸熱峰。
在優選的實施方案中，本發明所述的來那度胺晶型J具有與圖3所示基本上相同的溫度處的特徵峰。在另一實施方案中，來那度胺的晶型J具有基本上如圖3所示的DSC圖譜。
在進一步優選的實施方案中，本發明所述的來那度胺晶型J具有與圖3所示相同的溫度處的特徵峰。在更進一步的實施方案中，來那度胺的晶型J具有如圖3所示的DSC圖譜。
在一個實施方案中，本發明所述的來那度胺的晶型J具有與圖4所示基本上相同的失重曲線。在優選的實施方案中，來那度胺的晶型J具有基本上如圖4所示的TGA圖譜。
在更優選的實施方案中，本發明所述的來那度胺晶型J具有與圖4所示相同的失重曲線。在進一步優選的實施方案中，來那度胺的晶型J具有如圖4所示的TGA圖譜。根據圖4的TGA圖譜可知，來那度胺的晶型J是二水合物晶型。
來那度胺的晶型 J 的製備方法
本發明還提供一種製備來那度胺的晶型J的方法，其包括將來那度胺從磷酸水溶液中結晶，從而獲得所述來那度胺的晶型J。
在優選的實施方案中，本發明提供一種製備來那度胺的晶型J的方法，所述方法包括如下步驟： (1) 將來那度胺加入到磷酸水溶液中，加熱攪拌使其溶解，得到來那度胺的磷酸水溶液； (2) 任選的，過濾步驟(1)所得溶液； (3) 將步驟(1)或(2)所得溶液降溫到-5至5℃，析晶； (4) 分離得到來那度胺晶型J。
在一個優選的實施方案中，來那度胺與磷酸水溶液的重量體積比(g/mL)為1:20-1:500，優選1:30-1:60。這樣的選擇可以使得本發明的方法在製備晶型J時獲得優異的收率。
在一個優選的實施方案中，所述磷酸水溶液的濃度為0.1%-50%(mL/mL)，優選1%-5%(mL/mL)。
除非特別指出，製備方法中“加熱”是為了促進化合物溶解。加熱的溫度沒有特別的限制，只要低於結晶溶劑的沸點即可。優選的加熱溫度為室溫至90℃，更優選60-90℃，例如60℃、70℃、80℃、85℃、90℃。
除非特別指出，來那度胺加入結晶溶劑的步驟中“攪拌”的速度和時間沒有特別的限制，只要能將來那度胺完全溶解即可。優選的攪拌時間為20-40 min，更優選為30 min。
製備方法中的析晶溫度應使得可形成來那度胺的晶型J。優選的析晶溫度為-10℃至5℃，優選-5℃至5℃，例如-8℃、-6℃、-5℃、-3℃、0℃、3℃、5℃。
除非特別指出，製備方法中“析晶”可在攪拌的過程中也可在靜置的過程中進行。析晶可以進行約6-60 h，例如約48 h、36 h、24 h、12 h。
製備的晶型通過包括傾析、離心、蒸發、重力過濾、抽濾或者在加壓下或在減壓下的任何其它用於固體分離的技術在內的方法進行分離回收，優選為過濾或離心分離。對分離後的晶型J可任選地進行乾燥。乾燥可以在約60℃以下、約50℃以下、約45℃以下、約40℃以下、約35℃以下、約20℃以下的溫度或任何其它合適的溫度下進行。乾燥可以進行例如約1 min、1 h、2 h、4 h、8 h、12 h、24 h或任何其它適合的時間。
藥物組合物和給藥
在一實施方案中，本發明提供一種藥物組合物，該組合物包含來那度胺晶型J，以及一種或多種藥學上可接受的載體。
如本文中所使用的術語“藥學上可接受的載體”是指與治療劑一同給藥的固體或液體稀釋劑、輔劑、賦形劑或媒介物，並且其在合理的醫學判斷的範圍內適於接觸人類和/或其它動物的組織而沒有過度的毒性、刺激、過敏反應或與合理的益處/風險相比相應的其它問題或併發症。
在本發明的藥物組合物中可使用的藥學上可接受的載體包括但不限於無菌液體，例如水和油，包括那些石油、動物、植物或合成來源的油，例如大豆油、花生油、礦物油等。當所述藥物組合物通過靜脈內給藥時，水是示例性載體。還可以使用生理鹽水和葡萄糖及甘油水溶液作為液體載體，特別是用於注射液。適合的藥物賦形劑包括葡萄糖、澱粉、乳糖、明膠、麥芽糖、蔗糖、白堊、矽膠、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸鈉、滑石、氯化鈉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。所述組合物還可以視需要包含少量的濕潤劑、乳化劑或pH緩衝劑。口服製劑可以包含標準載體，如藥物級的甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、纖維素、糖精鈉、碳酸鎂等。適合的藥學上可接受的載體的實例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences (1990)中所述。
本發明的組合物可以系統地作用和/或局部地作用。為此目的，它們可以適合的途徑給藥，例如通過注射、動脈內、皮下、靜脈內、腹膜內、肌內或經皮給藥；或通過口服、經鼻、含服、透粘膜、局部、以眼用製劑的形式或通過吸入給藥。
對於這些給藥途徑，可以適合的劑型給藥本發明的組合物。所述劑型包括但不限於片劑、丸劑、膠囊劑、錠劑、硬糖劑、散劑、噴霧劑、乳膏劑、軟膏劑、栓劑、凝膠劑、水性混懸劑、注射劑、酏劑、糖漿劑。
本發明所述的藥物組合物可以通過本領域熟知的任何方法來製備，例如通過混合、溶解、製粒、糖包衣、碾磨、乳化、凍乾等處理來製備。如本文中所使用的術語“治療有效量”指被給藥後會在一定程度上緩解所治療病症的一或多種症狀的化合物的量。
可調整給藥方案以提供最佳所需響應。例如，可給藥單次推注，可隨時間給藥數個分劑量，或可如治療情況的急需所表明而按比例減少或增加劑量。要注意，劑量值可隨要減輕的病況的類型及嚴重性而變化，且可包括單次或多次劑量。要進一步理解，對於任何特定個體，具體的給藥方案應根據個體需要及給藥組合物或監督組合物的給藥的人員的專業判斷來隨時間調整。
除非另外說明，否則如本文中所使用，術語“治療”意指逆轉、減輕、抑制這樣的術語所應用的病症或病況或者這樣的病症或病況的一或多種症狀的進展，或預防這樣的病症或病況或者這樣的病症或病況的一或多種症狀。
如本文所使用的“個體”包括人或非人動物。示例性人個體包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人個體(稱為患者)或正常個體。本發明中“非人動物”包括所有脊椎動物，例如非哺乳動物(例如兩棲動物、爬行動物、鳥類)和哺乳動物，例如非人靈長類、家畜和/或馴化動物(例如犬、貓、綿羊、乳牛、豬等)。
有益效果
本發明的來那度胺新晶型J溶解性良好、結晶製程簡單、便於操作、污染小、可實現工業化生產，而且本發明的晶型藥物同時具備產品純度高、理化性質優異、高溫/高濕及化學和物理穩定性良好、加工(過濾、乾燥、溶出和壓片)適應性優異、可再現的優點，而且具有良好的溶解度、溶出度、溶出時間和生物學釋放，具有很好的市場應用前景。
＜實施例＞
以下通過實施例進一步解釋說明本發明，其目的僅在於更好地理解本發明的內容，它們並不構成對本發明保護範圍的限制或限定。
來那度胺晶型 J 的製備及表徵
本發明實施例所述來那度胺晶型J的製備方法中對使用的來那度胺粗品沒有特別的限制，可以商購獲得，或者按照已知方法，例如專利文獻US5635517A中所記載的方法製備得到。
本發明實施例中所述的來那度胺晶型B、晶型E可按照CN101838261B公開的方法製備得到。本發明提及的專利文獻和非專利文獻通過援引加入本文。
測試儀器資訊和方法
本發明所涉及的X-射線粉末衍射儀器及測試條件為：X-衍射儀器型號Rigaku D/max-2200 Cu靶；操作方法：掃描速度4°/min，掃描步寬0.01°。
本發明所涉及的紅外分光光度儀及測試條件為：紅外分光光度儀型號：BRUKER VECTOR 22；操作方法：採用KBr壓片法，掃描範圍400-4000 cm-1 。
本發明涉及的DSC測試條件為：DSC檢測儀型號為：NETZSCH DSC200 F3 Jaia；操作方法：升溫速率10℃/min，溫度範圍：25-300℃。
本發明涉及的TGA測試條件為：TGA檢測儀型號為：PerkinElmer TGA400；操作方法：升溫速率10℃/min，溫度範圍：30-300℃。
本發明涉及的高效液相色譜(HPLC)測試條件為：色譜柱為Agilent Zorbax SB-CN；4.6×250 mm，5 μm或等同色譜柱；流動相：緩衝液(取辛烷磺酸鈉2.16g，加水1000 mL使溶解，加磷酸1 mL，混勻，用0.1 mol/L氫氧化鈉調pH值至2.50)：乙腈=92：8；檢測波長：210 nm ；流速：1.0 mL/min；進樣量：10 µL；柱溫：25℃。
本發明涉及的離子色譜測試條件為：色譜柱為lonpac AG11； 4.0×50 mm，Guard lonpacAS11-HC5 μm；4.0×250 mm；流動相：30 mmol氫氧化鈉溶液；稀釋液：30 mmol氫氧化鈉溶液；檢測波長：210 nm；流速：1.5 mL/min；進樣量：25 µL；柱溫：30℃。
本發明涉及的溶出度測試方法為：溶出度儀型號Agilent 708-DS；方法為漿法，轉速50 rpm，pH=6.8，溫度37℃。
實施例 1
將來那度胺粗品10 g(HPLC純度=98%)加入到200 mL 50%(mL/mL)的磷酸水溶液中，加熱升溫至60℃，持續攪拌30 min，溶解至清，得到來那度胺溶液。將所得溶液降溫至5℃，並在5℃下攪拌析晶48 h，過濾，20℃下真空乾燥，得8.1 g晶體，經HPLC測得其純度為99.8%，離子色譜顯示磷酸根離子為：20 ppm，該晶型的X-射線粉末衍射圖譜、紅外吸收圖譜、DSC圖譜以及TGA圖譜分別如圖1-4所示，並將其定義為來那度胺晶型J。根據TGA圖譜可知，該晶型J為二水合物。
實施例 2
將來那度胺粗品10 g(HPLC純度=98%)加入到5 L 0.1%(mL/mL)的磷酸水溶液中，加熱升溫至90℃，持續攪拌30 min，溶解至清，得到來那度胺溶液。將所得溶液降溫至0℃，並在0℃下靜置析晶48 h，過濾，35℃下真空乾燥，得7.1 g晶體，經HPLC測得其純度為99.7%，X-射線粉末衍射檢測表明其為新晶型J。
實施例 3
將來那度胺粗品10 g(HPLC純度=98%)加入到600 mL 1%(mL/mL)的磷酸水溶液中，加熱升溫至85℃，持續攪拌30 min，溶解至清，得到來那度胺溶液。過濾，所得濾液降溫至-5℃，並在-5℃下攪拌析晶36 h，過濾，45℃下真空乾燥，得7.8 g晶體，經HPLC測得其純度為99.9%，X-射線粉末衍射檢測表明其為新晶型J。
實施例 4
將來那度胺粗品10 g(HPLC純度=98%)加入到600 mL 1%(mL/mL)的磷酸水溶液中，加熱升溫至80℃，持續攪拌30 min，溶解至清，得到來那度胺溶液。過濾，所得濾液降溫至0℃，並在0℃下攪拌析晶24 h，過濾，50℃下真空乾燥，得7.8 g晶體，經HPLC測得其純度為99.8%，X-射線粉末衍射檢測表明其為新晶型J。
實施例 5
將來那度胺粗品10 g(HPLC純度=98%)加入300 mL 5%(mL/mL)的磷酸水溶液中，加熱升溫至70℃，持續攪拌30 min，溶解至清，得到來那度胺溶液。過濾，所得濾液降溫至0℃，並在0℃下攪拌析晶12 h，過濾，40℃下真空乾燥，得8.8 g晶體，經HPLC測得其純度為99.8%，X-射線粉末衍射檢測表明其為新晶型J。
穩定性試驗
高溫實驗
將實施例1製得的來那度胺晶型J放置於密封潔淨玻璃瓶中，置於60℃恆溫乾燥箱中，分別於5、10天取樣檢測，並與0天的結果進行對照。結果見表2。表2顯示出在放置5天和10天後，來那度胺的晶型J的外觀、熔點以及晶型J的含量均與0天的樣品基本相同。對60℃下考察10天後的晶型J進行測試，X-射線衍射圖見圖5，其XRPD數據如表3所示，DSC圖譜見圖6。DSC圖譜在110-117℃處有第一吸熱峰，在266-271℃處有第二吸熱峰。來那度胺晶型J在60℃下放置10天後的XRPD圖譜、數據和DSC圖譜與0天基本相同，顯示出良好的高溫穩定性。 【表2】 【表3】
高濕實驗
將實施例1制得的來那度胺晶型J和晶型E分別均勻分攤至敞口培養皿中，厚度≤5 mm，然後置於室溫(25℃)，相對濕度為75±5%的恆溫恆濕培養箱中，分別於第5、10天取樣進行測定，並與0天的結果進行對照。其中，來那度胺晶型J的吸濕性結果見表4，可以看出在5天、10天後晶型J僅有略微的吸濕增重，外觀、熔點以及晶型J的含量與0天的樣品基本相同。在相對濕度為75±5%、室溫(25℃)放置10天後晶型J的X-射線衍射圖見圖7，其XRPD數據如表5所示，DSC圖見圖8，TGA圖見圖9。DSC圖顯示其在110-117℃處有第一吸熱峰，在266-271℃處有第二吸熱峰。來那度胺晶型J在高濕環境下放置10天後的XRPD圖譜、數據、DSC圖譜及TGA曲線與0天基本相同，顯示出良好的高濕穩定性。 【表4】 【表5】
來那度胺晶型J與來那度胺晶型E的吸濕性對比實驗結果見圖10，從圖10可以看出，來那度胺晶型J的吸濕性明顯低於已知晶型E，表明晶型J具有更高的穩定性。
晶型穩定性試驗
留樣條件：將製備好的晶型B、晶型E、晶型J密閉保存並在25℃條件下，留樣6個月，考察晶型的變化。 【表6】
由表6可以看出，晶型J具有優異的穩定性。晶型B與晶型J在留樣6個月後的DSC圖譜分別與留樣前相比均幾乎沒有明顯的變化。晶型E不穩定，晶型E轉變後的DSC圖譜如圖11所示，與留樣前DSC圖譜相差明顯。
晶型對比試驗
將晶型E與晶型J按照1:1比例震盪混合後，觀察混合物的晶型狀態。
圖12所示為晶型E與晶型J混合後測得的DSC圖譜。混合物的DSC圖譜與晶型J的DSC圖譜(圖3)不一致，且從圖中可以看到晶型E和晶型J的各自獨立的吸熱峰，進一步證明晶型E和晶型J並不是同一種晶型。
溶解度試驗
測定溶解度的方法如下：
色譜柱:Agilent ZORBAX SB-C18 250 mm×4.6 mm 5 µm
檢測波長：215 nm，流速：1.0 mL/min，進樣量：10 µL，柱溫：25℃
運行時間：14分鐘
稀釋劑：稀釋劑1為乙腈：水=40：60，稀釋劑2為0.01 N HCl
流動相：緩衝液(取4.33g辛烷-1-磺酸鈉於1 L水中，加1 mL磷酸混勻，過濾)：甲醇=70：30，混勻，超聲。
對照品溶液配製：精密稱取約25 mg的來那度胺對照品置50 mL量瓶中，用稀釋劑1溶解並稀釋至刻度，混勻。精密移取5.0 mL至25 mL量瓶中，用稀釋劑2稀釋至刻度，混勻，得到對照品溶液(含來那度胺0.1 mg/mL)。
樣品溶液：取適量供試品(約0.3 g)至25mL量瓶，加5 mL溶媒(pH=1.2、pH=2、pH=4.5、pH=6.8、pH=7.5)混勻，置37℃水浴震搖24小時後取出立即過濾，棄去初濾液1-2ml後，收集續濾液，精密移取續濾液適量並用稀釋劑2稀釋至約0.1 mg/mL的溶液，即得。 【表7】
由表7可以看出，晶型J的溶解度優於晶型B。
溶出度實驗
使用來那度胺晶型J的膠囊形式測定來那度胺的晶型J的溶出度。
來那度胺晶型J膠囊的配方： 【表8】
來那度胺晶型J膠囊的製備方法：
取配方量的本發明來那度胺晶型J、乳糖、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉，用95%的乙醇溶液製成軟材，過篩，50-60℃鼓風乾燥，整粒過篩，加硬脂酸鎂混勻後灌裝膠囊。
來那度胺晶型E膠囊的配方： 【表9】
來那度胺晶型E膠囊的製備方法：
取配方量的來那度胺晶型E、乳糖、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉，用95%的乙醇溶液製成軟材，過篩，50-60℃鼓風乾燥，整粒過篩，加硬脂酸鎂混勻後灌裝膠囊。
來那度胺溶出度試驗方法：
試驗儀器：攪拌槳、溶出杯、沉降籃、電動機。
試驗過程： (1) 調試儀器，使攪拌槳底部距溶出杯內底部25 mm±2 mm； (2) 投樣，取經過脫氣處理的900 mL，0.01 N鹽酸溶液置於溶出杯中，投入來那度胺膠囊； (3) 啟動儀器，轉速控制在50 rpm； (4) 測溶出度。
來那度胺晶型J與晶型E的溶出度曲線對比圖見圖13。來那度胺晶型J與晶型E的溶出度實驗結果如表10所示： 【表10】
從溶出度實驗結果可知，本發明的來那度胺晶型J與已知晶型E相比，具有更好的溶出度，更適於製劑應用。
本發明所屬技術領域中具有通常知識者能夠理解，本發明技術方案中所涉及的數值或數值端點，其含義或意欲的保護範圍並不局限於該數字本身，它們包含了那些已被本發明所屬技術領域廣為接受的可允許誤差範圍，例如實驗誤差、測量誤差、統計誤差和隨機誤差等等，而這些誤差範圍均包含在本發明的範圍之內。
惟以上所述者，僅為本發明之實施例而已，當不能以此限定本發明實施之範圍，凡是依本發明申請專利範圍及專利說明書內容所作之簡單的等效變化與修飾，皆仍屬本發明專利涵蓋之範圍內。
本發明之其他的特徵及功效，將於參照圖式的實施方式中清楚地呈現，其中： ［圖1］為本發明實施例1所得來那度胺晶型J的X-射線粉末衍射圖譜； ［圖2］為該實施例1所得來那度胺晶型J的紅外吸收光譜； ［圖3］為該實施例1所得來那度胺晶型J的DSC圖譜； ［圖4］為該實施例1所得來那度胺晶型J的TGA圖譜； ［圖5］為該實施例1所得來那度胺晶型J在60℃下穩定性考察10天後的X-射線衍射圖； ［圖6］為該實施例1所得來那度胺晶型J在60℃下穩定性考察10天後的DSC圖； ［圖7］為該實施例1所得來那度胺晶型J在相對濕度為75±5%下10天後的X-射線衍射圖； ［圖8］為該實施例1所得來那度胺晶型J在相對濕度為75±5%下10天後的DSC圖； ［圖9］為該實施例1所得來那度胺晶型J在相對濕度為75±5%下10天後的TGA圖； ［圖10］為晶型J與晶型E的吸濕性實驗曲線對比圖，其中代表晶型J，代表晶型E； ［圖11］為晶型E穩定性留樣轉變後的DSC圖； ［圖12］為將晶型E與晶型J按照1:1比例震盪混合後得到的DSC圖；及 ［圖13］為晶型J與晶型E的溶出度曲線對比圖，其中代表晶型J，代表晶型E。

Claims (15)

  1. 一種來那度胺晶型J，其特徵在於，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜，以度表示的2θ在12.0±0.2°、13.6±0.2°、24.1±0.2°、24.7±0.2°、25.4±0.2°、26.7±0.2°、27.5±0.2°處有特徵峰，並且2θ在13.0-14.0°之間僅有一個衍射峰，其中，該來那度胺晶型J是二水合物晶型。
  2. 如請求項1所述的來那度胺晶型J，其中，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜，以度表示的2θ在12.0±0.2°、13.6±0.2°、15.3±0.2°、18.6±0.2°、20.0±0.2°、21.2±0.2°、21.5±0.2°、22.1±0.2°、22.6±0.2°、23.2±0.2°、24.1±0.2°、24.7±0.2°、25.4±0.2°、26.7±0.2°、27.5±0.2°處有特徵峰，並且2θ在13.0-14.0°之間僅有一個衍射峰。
  3. 如請求項1或2所述的來那度胺晶型J，其中，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜，以度表示的2θ在12.0±0.2°、12.6±0.2°、13.6±0.2°、15.3±0.2°、17.5±0.2°、18.6±0.2°、20.0±0.2°、21.2±0.2°、21.5±0.2°、22.1±0.2°、22.6±0.2°、23.2±0.2°、24.1±0.2°、24.7±0.2°、25.4±0.2°、26.7±0.2°、27.5±0.2°、28.7±0.2°、29.9±0.2°、30.5±0.2°、32.0±0.2°、34.7±0.2°處有特徵峰，並且2θ在13.0-14.0°之間僅有一個衍射峰。
  4. 如請求項1或2所述的來那度胺晶型J，其中，其X-射線粉末衍射圖譜基本上如圖1所示。
  5. 如請求項1或2所述的來那度胺晶型J，其中，其DSC圖譜在110-117℃有第一吸熱峰，在266-271℃有第二吸熱峰。
  6. 如請求項1或2所述的來那度胺晶型J，其中，其DSC圖譜基本上如圖3所示。
  7. 一種製備如請求項1至6中任一項所述的來那度胺晶型J的方法，其特徵在於，所述方法包括將來那度胺從磷酸水溶液中結晶，從而獲得所述來那度胺的晶型J。
  8. 一種製備如請求項1至6中任一項所述的來那度胺晶型J的方法，所述方法包括如下步驟：(1)將來那度胺加入到磷酸水溶液中，加熱攪拌使其溶解，得到來那度胺的磷酸水溶液；(2)任選的，過濾步驟(1)所得溶液；(3)將步驟(1)或(2)所得溶液降溫到-5至5℃，析晶；及(4)分離得到來那度胺晶型J。
  9. 如請求項7或8所述的方法，其中，所述來那度胺與磷酸水溶液的重量體積比為1：20-1：500(g/mL)。
  10. 如請求項7或8所述的方法，其中，所述來那度胺與磷酸水溶液的重量體積比為1：30-1：60(g/mL)。
  11. 如請求項7或8所述的方法，其中，所述磷酸水溶液的濃度為0.1%-50%(mL/mL)。
  12. 如請求項7或8所述的方法，其中，所述磷酸水溶液的濃度為1%-5%(mL/mL)。
  13. 如請求項8所述的方法，在步驟(3)中，所述溶液是降溫至-5℃、0℃或5℃析晶。
  14. 一種如請求項1至6中任一項所述的來那度胺晶型J在製備抗腫瘤的藥物中的用途。
  15. 一種藥物組合物，其包含如請求項1至6中任一項所述的來那度胺晶型J，以及一種或多種藥學上可接受的載體。
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