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TWI660965B - 泰諾福韋之固體形式 - Google Patents

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TWI660965B
TWI660965B TW103143442A TW103143442A TWI660965B TW I660965 B TWI660965 B TW I660965B TW 103143442 A TW103143442 A TW 103143442A TW 103143442 A TW103143442 A TW 103143442A TW I660965 B TWI660965 B TW I660965B
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保羅 伯納德 赫利
奧加 維克特羅夫納 拉碧納
石兵
芳 王
智賢 王
靜思 胡
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美商基利科學股份有限公司
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Abstract

本發明係關於泰諾福韋之固體形式以及這種形式的製備、用途及分離之方法。

Description

泰諾福韋之固體形式
本發明係關於泰諾福韋之固體形式以及這種形式的製備、用途及分離之方法。
(R)-9-[2-(膦醯甲氧基)丙基]腺嘌呤((R)-9-[2-(Phosphonomethoxy) propyl]adenine, “PMPA”)或「泰諾福韋(tenofovir)」可用來製造膦醯甲氧基核苷酸。期望識別可用於更有效合成膦醯甲氧基核苷酸中的泰諾福韋之新的固體形式。
本發明提供了泰諾福韋的結晶形式，以及其相關的用途及過程。
一個實施例提供了一種以下化合物之I形晶形：，
其使用CuKa1 X射線(波長=1.5406埃)得到之X射線粉末繞射(XRPD)圖譜包含以7.5、15.0、22.5及24.8之2θ角的角度(±0.2度)表示之波峰。在另一個實施例中，XRPD進一步包含在18.2的波峰。在另一個實施例中，波峰係選自由以下7.5、15.0、15.5、16.0、18.2、18.6、19.4、22.5、23.4、24.8、25.2、26.0、29.0、29.9、34.6、35.4及37.8之至少4、5、6、7、8、9、10個所組成之群組。較佳地，波峰係選自由以下7.5087、14.9524、15.5379、15.9647、18.1591、18.6251、19.4367、22.4612、23.452、24.7844、25.2111、26.0309、28.9775、29.8565、34.5638、35.36及37.809之至少4、5、6、7、8、9、10個所組成的群組。在另一個實施例中，化合物具有基本上如第1圖中所示的XRPD。在另一個實施例中，化合物的晶形具有基本上如表1所示的XRPD。在另一個實施例中，化合物的晶形的特徵為包含在約98 °C下具有波峰最大值的吸熱反應現象之微差掃描熱量法(DSC)熱譜圖。
另一個實施例提供了以下化合物的IV形晶形：，
其使用CuKa1 X射線(波長=1.5406埃)得到之X射線粉末繞射(XRPD)圖譜包含以6.2、12.4、18.6、24.9及37.7之2θ角的角度(±0.2度)表示之波峰。在另一個實施例中，XRPD進一步包含在26.8、17.0及/或25.4的波峰。在另一個實施例中，晶形的特徵在於其使用CuKa1 X射線(波長=1.5406埃)得到之X射線粉末繞射(XRPD)圖譜包含以6.2、12.4、18.6、24.7及37.7之2θ角的角度(±0.2度)表示之波峰。在另一個實施例中，XRPD進一步包含在26.9、17.0及/或25.4的波峰。在另一個實施例中，波峰係選自由以下6.2、12.4、14.8、17.0、18.6、19.8、24.9、25.4、26.8、28.2、31.1及37.7的至少4、5、6、7、8、9、10個所組成之群組。較佳地，波峰係選自由以下6.2365、12.4067、14.8095、16.9941、18.6442、19.8337、24.8815、25.4475、26.8502、28.1923、31.064及37.6634之至少4、5、6、7、8、9、10個所組成之群組。在另一個實施例中，化合物的晶形具有基本上如第2圖中所示的XRPD。在另一個實施例中，化合物的晶形具有基本上如表3所示的XRPD。
另一個實施例提供了以下化合物的VI形晶形：，
其使用CuKa1 X射線(波長=1.5406埃)得到之X射線粉末繞射(XRPD)圖譜包含以6.0、12.0、24.0、24.5及37.6之2θ角的角度(±0.2度)表示之波峰。在另一個實施例中，XRPD進一步包含在25.9及/或30.1的波峰。在另一個實施例中，波峰係選自由以下6.0、12.0、12.9、15.5、18.0、18.6、20.5、24.0、24.5、25.2、25.9、28.2、30.1、30.5、31.7、36.2、36.6及37.6之至少4、5、6、7、8、9、10個所組成之群組。較佳地，波峰係選自由以下6.0347、11.9838、12.9337、15.4655、17.9625、18.6111、20.4571、23.9829、24.4833、25.2223、25.9265、28.1886、30.0857、30.4862、31.6722、36.2157、36.6091及37.6287之至少4、5、6、7、8、9、10個所組成之群組。在另一個實施例中，化合物的晶形具有基本上如第3圖中所示的XRPD。在另一個實施例中，化合物的晶形具有基本上如表2所示的XRPD。
另一個實施例提供了以下化合物的IX形晶形：，
其使用CuKa1 X射線(波長=1.5406埃)得到之X射線粉末繞射(XRPD)圖譜包含以5.9、11.3、16.5、21.5、26.1及26.8之2θ角的角度(±0.2度)表示之波峰。在另一個實施例中，XRPD進一步包含在14.2、18.5、19.8、20.4、23.7、25.1、26.6、27.2、27.9、28.6及/或29.2的波峰。或者，在另一個實施例中，XRPD進一步包含在14.2、18.5、19.8、20.4、23.7、25.1、26.6、27.3、27.9、28.6及/或29.2的波峰。在另一個實施例中，波峰係選自由以下5.9、11.3、14.2、15.4、16.5、18.5、19.8、20.4、21.5、23.7、25.1、26.1、26.6、26.8、27.2、27.9、28.6、29.2、30.4、31.6、32.0、32.4、33.5、35.7、36.0、36.6、38.1及38.7之至少4、5、6、7、8、9、10個所組成之群組。較佳地，波峰係選自由以下5.9221、11.3775、14.1711、15.3629、16.4974、18.5451、19.7863、20.372、21.5278、23.6648、25.1452、26.1105、26.5699、26.7991、27.2518、27.9089、28.5664、29.181、30.4312、31.6126、32.0314、32.3945、33.5187、35.7008、36.0498、36.5879、38.0934及38.7407之至少4、5、6、7、8、9、10個所組成之群組。在另一個實施例中，化合物的晶形具有基本上如第4圖中所示的XRPD。在另一個實施例中，化合物的晶形具有基本上如表4所示的XRPD。
另一個實施例提供了包含多種如本文所述的結晶形式之組成物，特別是I形及IV形；I形及VI形；I形及IX形；I形、IV形及VI形；I形、IV形及IX形；I形、VI形及IX形；IV形及VI形；IV形及IX形；VI形及IX形；IV形、VI形及IX形；以及I形、IV形、VI形及IX形。
另一個實施例提供了包含III形材料、XIV形材料、XVI形材料、XVIII形材料及XIX形材料的任一項及/或其任何組合之組成物。
另一個實施例提供了用於製造泰諾福韋雙索酯(TD)之過程，其包含將如本文所述的晶形之化合物轉化為TD。在另一個實施例中，反應步驟包含將如本文所述之化合物的晶形與三乙基胺(TEA)接觸以形成TEA鹽類。在另一個實施例中，過程包含將如本文所述之化合物的晶形與活化的乙基碳酸異丙酯(isopropyl ethyl carbonate)反應以形成TD化合物。例如，過程可進一步包含將TEA鹽類與活化的乙基碳酸異丙酯反應以形成TD。另一個實施例提供了進一步將TD與富馬酸接觸以形成泰諾福韋雙索酯富馬酸鹽(TDF)。在另一個實施例中，晶形改善了處理或製造。在另一個實施例中，晶形改善了過濾性。
另一個實施例提供了用於製造泰諾福韋亞拉芬醯胺(TAF)之過程，其包含將如本文所述的晶形轉化以形成TAF。例如，過程可包含將如本文所述的晶形與苯基化劑及胺化劑反應以形成TAF。在一個實施例中，如本文所述的晶形與溶劑接觸，並且與苯基化劑及胺化劑反應以形成TAF。在另一個實施例中，苯基化劑包含三苯氧基膦。在另一個實施例中，胺化劑包含丙氨酸異丙酯。另一個實施例進一步包含將TAF與富馬酸接觸以形成TAF富馬鹽或TAF半富馬鹽之步驟。
另一個實施例提供了用於製備本文所述的任何形式之過程。在一個實施例中，過程涉及了結晶PMPA。過程步驟詳細的描述於實施例中。另一個實施例提供了透過結晶作用的過程所產生的產物。
另一個實施例提供了治療或預防人類中的病毒感染之方法，包含將如本文所述的晶形給藥予人類。更具體地，病毒感染係為人類免疫缺乏病毒(HIV)。或者，病毒感染係為B型肝炎病毒(HBV)。
另一個實施例提供了如本文所述之晶形於治療上之用途。例如，一個實施例提供了如本文所述的晶形於治療或預防病毒感染之方法的用途。較佳地，病毒感染係為人體免疫缺乏病毒(HIV)。或者，病毒感染可為B型肝炎病毒(HBV)。
另一個實施例提供了包含如本文所述的晶形之藥物組成物。更具體地，組成物進一步包含藥學上可接受的載體或賦形劑。
這些實施例及其他在下列的描述中進一步描述。
泰諾福韋或(R)-9-[2-(膦醯甲氧基)丙基]腺嘌呤(「PMPA」)具有下列的結構：
泰諾福韋之固態特性使用TGA、DSC、VT XRPD及DVS進行，識別一些獨特的XRPD圖案。進一步的分析識別了本文所主張的形式，其因為其改善過程之良好的形狀及穩定性，如透過增加的過濾速率而特別令人感興趣。
定義
如在本申請中所提到的，「無水的」指不包含顯著量的水之形式。水含量可透過包含，例如，卡耳費雪滴定法(Karl Fischer titration)的領域中習知方法來測定。無水形式的一個實施例包含重量百分比至多約1%的水，或重量百分比至多約0.5%的水，或重量百分比至多約0.1%的水。
如在本申請中所提到的，「穩定」表示的是重量百分比至少約90%，或重量百分比至少約95%，或重量百分比至少約99%的化合物(例如PMPA)在指定時間的指定條件之下儲存之後保持不變。
「胺化劑」指能夠添加胺基至化合物的試劑，如丙氨酸異丙酯(isopropyl 2-aminopropanoate)。用於PMPA的胺化劑的一個實施例係為以磺醯基氯(sulfonyl chloride, SOCl2 )之羥基取代基的第一活化作用，隨後與胺基反應，具體地說為與在有機非質子性溶劑混合物中，如甲苯、二氯甲烷及THF丙氨酸異丙酯反應。
用語「轉化」指將起始材料或中間物與至少一種試劑反應以形成產物。轉化步驟可包含一個或多個步驟，以得到最終指定的產物。
用語「結晶」指從非晶形形式或從離散晶體形式(即結晶形式的相互轉變)形成結晶形式之過程。
「DSC」表示微差掃描熱量法。
當提到包含獨特圖譜的組合物時，用語「材料」指單一形式或結晶形式及/或非晶形形式的混合物。
「苯基化劑」指能夠添加苯基取代基至化合物的試劑。PMPA的苯基化劑之實施例係為與4-二甲基胺吡啶(4-dimethylaminopyridine, DMAP)及鹼，如三乙胺(triethylamine, TEA)結合之P(OPh)3 或三苯氧基膦(triphenoxyphosphine)。
「PXRD」或「XRPD」可互換地使用以表示固體形式的X射線粉末繞射圖譜。
關於X射線粉末繞射圖譜的用語「基本上」指具有至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個與參照圖譜相同的波峰之光譜；或具有在參照波峰之內±0.2度的2θ角之圖譜。
「泰諾福韋」或「PMPA」在本文可互換地使用，並指下列的化合物：
具有(R)-9-[2-(膦醯甲氧基)丙基]腺嘌呤的化學名稱。
「泰諾福韋亞拉芬醯胺(Tenofovir Alafenamide)」或「TAF」具有下列的化學結構：
「泰諾福韋雙索酯(Tenofovir disoproxil)」或「TD」具有下列的化學結構：「TDF」指泰諾福韋雙索酯富馬酸鹽(tenofovir disoproxil fumarate)(即TD的富馬酸鹽類形式)。
種晶係使用單晶體或更多以從混合物、溶液或懸浮液中誘導更多晶體形成之技術。種晶量係添加至混合物、溶液或懸浮液時能夠導致期望形式的化合物形成的材料的量。雖然在理論上，此量可非常小，但在實際上，要使用較大的量。此量可以是能合理地處理，並足以導致期望形式的化合物形成的任何量。作為非限制性的實施例，以參考化合物為基礎的0.0001% wt/wt至50% wt/wt的量之種晶化合物可用作種晶量。
用語「C」用於參考溫度時表示攝氏度數或攝氏溫度。
「周圍溫度」係圍繞目的物的空氣溫度。其係為通常從攝氏15度至攝氏25度的室內溫度。
回流在化學上用於相當長的時間週期期間施加能量至反應之技術。對於這種技術，液體反應混合物放置在僅頂部開口的容器中。此容器連接至直立式冷凝器，使得放出的任何蒸汽被冷卻回液體，並落回反應容器中。然後在反應的過程將容器劇烈地加熱。這種技術的優點是其可放置很長一段時間，而無需添加更多溶劑或擔心反應容器煮乾。另外，因為給定的溶劑將總是在一定溫度下沸騰，反應將在相同溫度下進行。因為不同溶劑在不同溫度下沸騰，透過仔細選擇溶劑，可控制反應的溫度。本文使用的「回流溫度」指在回流技術中特定溶劑沸騰時的溫度。例如，2-丙醇(2-propanol)在海平面具有82℃的沸點；甲醇(methanol)在海平面具有65℃的沸點。
「治療有效量」指的是將防止一種狀態，或將某種程度的緩解待治療的疾病一種或多種症狀所給藥的化合物的量。適用於本文的藥物組成物包含了其中包含足以實現預期目的的量之有效成分的組成物。尤其是在根據本文所提供的詳細揭露後，在領域中的通常知識者的能力範圍內足以進行治療有效量的判定。
在實際上，給藥的化合物的量為從每公斤體重約0.001 mg至100 mg的範圍，其為一次或以分開劑量所給予的總劑量。其可單獨給藥或結合一種或多種藥物來給藥。通常，其將作為結合了一種或多種藥學上可接受的賦形劑之製劑來給藥。賦形劑的選擇在很大程度上將取決於各種因素，如特定的給藥方式、賦形劑對溶解度及安定性的影響以及劑型的性質。
適用於本文所描述的化合物的遞送之藥物組成物及用於其製備之方法對所屬技術領域中的通常知識者而言將為顯而易見的。這樣的組成物及用於其製備之方法可在例如，雷明頓的藥物科學(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，第19版(Mack出版公司，1995)中發現。
在下列的實施例描述中，描述了其中可實踐本發明的具體實施例。這些實施例被足夠詳細地描述以使本領域中的通常知識者能夠實踐本發明。可利用其他實施例，並且可進行邏輯及其他變化而不脫離本發明的範疇。因此，下列的詳細描述不應被視為具有限制性的意義，並且本發明的範疇僅由所附的申請專利範圍，及具有申請專利範圍資格之等效物的全部範疇來限定。
實施例
實施例1：I形的製備及特性
I形係通過下列過程從結晶作用中得到的單水合物。(PMPA、水、DMF及HBr)的反應混合物的pH在約15℃至30℃下使用NaOH水溶液調整至1.3。PMPA溶液係維持在約15℃至30℃。在這一點上，混合物可以晶體種晶以提高形成，但不是必要的。在約15℃至30℃下添加約2小時至4小時的NaOH水溶液，以得到約1.7的pH。然後將漿料在約15℃至30℃下靜置約1小時。NaOH水溶液在約15℃至30℃下添加約4小時內至約15℃至30℃的約2.8的pH。然後將漿料冷卻至約0℃至6℃，並且靜置約3小時。然後將混合物過濾並加料：在約0℃至6℃下，4.5X水用於頂部洗滌；在約15℃至30℃下2X丙酮，並且在過濾前攪拌約30分鐘，然後在約15℃至30℃加料2X丙酮用於頂部洗滌。將晶體在21℃至70℃下乾燥約24小時。
得到了I形的晶體。在下列的實驗設定之下之PXRD於第1圖中示出：45 kV、40 mA、Kα1=1.5406 Å、掃描範圍 2至40°、掃描間隔(step size)0.0167°，計數時間：15.875秒。
主峰係選自透過識別基本上未重疊、具有強的強度之低角度峰而觀測到的波峰。I形PMPA之主峰包含：7.5、15.0、18.2、22.5、24.8±0.2°2θ。I形PMPA之觀測到的波峰係示出於表1中。
表1 I形PMPA之XRPD圖譜中觀測到的波峰
熱重分析(TGA)數據係使用2.01 mg的I形PMPA，並以10 °C/min的速率在25℃至350℃的範圍內加熱而得到。在100℃之下，固體損失約6.1%的水，而且損失非常接近PMPA單水合物的5.9%理論含水量。I形的TGA數據示出其在氮氣沖洗之下，於約50℃下脫水。
微差掃描熱量法(DSC)分析使用2.0 mg的I形PMPA樣品，並以10 °C/min的速率在25℃至300℃的範圍內加熱來進行。DSC熱譜圖示出了對應於水份散失，在約98 °C具有波峰最大值的吸熱反應現象。
在加熱期間，於70℃、80℃及90℃之XRPD圖譜之比較示出的是在80℃左右發生從單水合物(I形)至無水形式之變化。
實施例2：VI形的製備及特性
VI形係從如下的過程中得到。PMPA反應混合物的pH使用NaOH水溶液或HBr在約19℃至25℃下調整至約0.65至0.85。PMPA溶液冷卻至約0℃至6℃，並經約1小時至2小時硬化以自結晶。將所得到的漿料放置約2小時，以形成晶床。NaOH水溶液在約0℃至6℃添加約3小時至4小時，至約1.1的pH，並將漿料放置在約0℃至6℃下靜置約2小時。NaOH水溶液在約0℃至6℃下添加約4小時至約2.8的pH。然後將漿料在約0℃至6℃下靜置約3小時，且然後過濾以分離固體。
或者，VI形係透過在約75℃下溶解400 mg的I形於20 ml的水中，冷卻至約0℃至6℃而沒有攪拌來得到。
VI形PMPA的XRPD圖譜(第3圖)係在如下的實驗設定中得到：45 kV、40 mA、Kα1=1.5406 Å、掃描範圍 2至 40°、掃描間隔0.0167°，計數時間：15.875秒。
VI形PMPA的主峰列表包含：6.0、12.0、24.0、24.5、37.6±0.2°2θ。VI形PMPA觀測到的波峰列舉係在表2中示出。
表2 VI形PMPA之XRPD圖譜中觀測到的波峰
TGA數據係使用3.88 mg的VI形PMPA以10 °C/min的加熱速率在約30℃至250℃的範圍內得到。固體在約100℃損失約24.7%的水，而且損失接近PMPA五水合物的約23.9%理論含水量。
實施例3： IV形的製備及特性
IV形係透過在周圍溫度下將VI形保存於水中3週而得到。XRPD分析示出樣品保存於周圍溫度下的密封瓶內時不會改變。
IV形PMPA的XRPD圖譜(第2圖)在下列的實驗設定之下得到：45 kV、40 mA、Kα1=1.5406 Å、掃描範圍 2 至40°、掃描間隔0.0167°，計數時間：15.875秒。
IV形PMPA的主峰包含：6.2、12.4、18.6、24.9、37.7±0.2°2θ。IV形PMPA觀測到的波峰係在表3中示出。
表3 IV形PMPA之XRPD圖譜中觀測到的波峰
TGA數據係使用6.63 mg的IV形PMPA(藉由濾紙而乾燥)以10 °C/min的加熱速率在約30℃至250℃的範圍內得到。固體在約100℃損失約28.6%的水。重量損失接近PMPA六水合物的約27.3%理論含水量。
實施例4：IX形的製備及特性
將在2℃至8℃下之1mL水中的51 mg的PMPA溶液混合兩週，且然後在低溫的同時真空過濾。將濕的固體透過XRPD分析為IX形。
IX形之後續產生透過使用I形PMPA(0.5 g)固體在IX形晶種的存在下，於2℃與8℃之間在10ml水中攪拌而發生。在約5天之後，形成不透明的白色懸浮液。將漿料在真空下過濾，並收集固體。晶體呈現為片狀/桿狀。
IX形(第4圖)的高解析度XRPD圖譜以使用Cu輻射的入射光束之PANalytical X'Pert PRO MPD繞射儀來收集。樣品的試樣係夾層於3-μm-厚的膜之間，並以穿透式幾何圖來分析。
IX形PMPA的主峰包含：5.9、11.3、16.5、21.5、26.1、26.8±0.2°2θ。觀測到的波峰之列表係在表4中示出。
表4 IX形PMPA之XRPD圖譜中觀測到的波峰
IX形PMPA的高解析度XRPD圖譜成功地被指標化(indexed)。衍生自指標化的晶胞參數及在周圍溫度下計算的體積為：a = 6.817 Å、b = 29.764 Å、c = 18.222 Å、α = 90°、β = 90°、γ = 90°、V = 3697.3 Å3 。
TGA數據係使用12.27 mg的IX形PMPA，以10 °C/min的加熱速率在30℃至350℃的範圍內得到。IX形PMPA展示了在約100℃約30.1%的重量損失。重量損失接近PMPA七水合物的30.5%理論含水量。
DSC數據使用2.7 mg的IX形PMPA，以10 °C/min的加熱速率在30℃至250℃的範圍內得到。將樣品放置在具有刺穿的蓋子的鋁盤中。IX形PMPA示出了在0℃、57℃、103℃及127℃下具有波峰最大值的吸熱反應現象。
實施例5：觀測到的其他獨特的XRPD圖譜/材料
於研究期間觀測到PMPA(第5圖)的其他XRPD圖譜。用於得到那些圖譜/材料的方法列舉於表5中。
表5 其他獨特的XRPD圖譜
實施例6：具有結晶形式之過程改善
TDF製造過程對於在實驗室規模及工廠規模上之PMPA具有可變的過濾時間。過濾時間中的變化係由在結晶作用過程中不同的晶體習性(與I形及VI形相關)而導致。批式生產的PMPA之樣品在實驗室規模的設備上過濾以評估過濾時間。
批次1的過濾時間顯著地比批次2及批次3的過濾時間短(約3倍)。這些批次的漿料在偏光顯微鏡(polarized light microscope, PLM)下觀測。批次1由細針狀(I形)及片狀(VI形)的混合物組成，而其他兩個批次僅包含針狀(I形)。這個發現意味I形及VI形可在PMPA結晶作用期間形成，並且存在足夠量的VI形以得到改善的過濾時間。
進行示範批次(輸入146 kg的起始材料)以生產VI形。應注意的是雖然VI形係形成於結晶作用期間，最終的分離形式係為乾燥之後的I形。
過濾結果與在40批次之承包生產組織之平均一起示出於表6中。示範批次的過濾在40批次之承包生產組織的平均過濾時間約1/ 3的時間時完成。
表6 示範工廠中的過濾時間之比較
結論：
如上所述，晶體形式之使用提供了許多優點，包含處理及製造的改善，特別是過濾速率。過濾速率中的改善已於製造規模上證明。作為改善晶體形式之結果，過濾時間為先前晶體形式過濾時間的約1/3的。改善的過濾縮短了過程的週期時間，這對操作成本有正面的影響。
無
第1圖。第1圖中呈現的是I形的泰諾福韋之實驗的X射線粉末繞射(XRPD)圖譜。
第2圖。第2圖中呈現的是IV形的泰諾福韋之XRPD。
第3圖。第3圖中呈現的是VI形的泰諾福韋之XRPD。
第4圖。第4圖中呈現的是IX形的泰諾福韋之XRPD。
第5圖。第5圖中呈現的是III形、XIV形、XVI形、XVIII形及XIX形的材料之XRPD。

Claims (11)

  1. 一種以下化合物的VI形晶形：
    Figure TWI660965B_C0001
    其使用CuKα1X射線(波長=1.5406埃)得到之X射線粉末繞射(XRPD)圖譜包含了以6.0、12.0、24.0、24.5及37.6之2 θ角的角度(±0.2度)表示的波峰。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之VI形晶形，其具有基本上如第3圖中所示的XRPD。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之VI形晶形，其具有基本上如下所示的XRPD：
    Figure TWI660965B_C0002
    Figure TWI660965B_C0003
    。
  4. 一種用於製造泰諾福韋雙索酯(TD)之過程，其包含將如申請專利範圍第1項至第3項中的任一項所述之VI形晶形轉化為TD。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之過程，其進一步包含將TD與富馬酸接觸以形成泰諾福韋雙索酯富馬酸鹽(TDF)之步驟。
  6. 一種用於製造泰諾福韋亞拉芬醯胺(TAF)之過程，其包含將如申請專利範圍第1項至第3項中的任一項所述之VI形晶形轉化為TAF。
  7. 一種藥物組成物，其包含如申請專利範圍第1項至第3項中的任一項所述之VI形晶形。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之組成物，其進一步包含藥學上可接受的載體或賦形劑。
  9. 一種如申請專利範圍第1項至第3項中的任一項所述之VI形晶形或者如申請專利範圍第7項或第8項所述之組成物之用途，其係用以製備用於治療或預防病毒感染之藥物。
  10. 如申請專利範圍第9項所述用途，其中病毒感染為人類免疫缺乏病毒(HIV)。
  11. 如申請專利範圍第9項所述用途，其中病毒感染為B型肝炎病毒(HBV)。
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