TWI659031B

TWI659031B - 吡咯並咪唑環衍生物及其在醫藥上的應用

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Publication number: TWI659031B
Application number: TW104127945A
Authority: TW
Inventors: 範江; 張晨; 彭飛; 吳也; 馮建川; 王健民; 鄭蘇欣; 魏用剛; 葉飛
Original assignee: 大陸商四川海思科製藥有限公司
Priority date: 2015-08-26
Filing date: 2015-08-26
Publication date: 2019-05-11
Also published as: TW201708220A

Abstract

本發明關於一種吡咯並咪唑環衍生物及其在醫藥上的應用，具體而言係關於通式(I)所示的吡咯並咪唑環衍生物或其立體異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、含有該衍生物的藥物組合物以及在製備二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑的醫藥上的用途，

其中通式(I)中各取代基的定義與說明書的定義相同。

Description

吡咯並咪唑環衍生物及其在醫藥上的應用

本發明關於一種吡咯並咪唑環衍生物及其在醫藥上的應用，具體地說關於通式(I)所示吡咯並咪唑環衍生物或其可用藥用的鹽或其立體異構體及含有該衍生物或其可用藥用的鹽或其立體異構體的藥物組合物，以及其作為治療劑特別是作為二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑的用途。

糖尿病是一個世界範圍內的重大醫療問題，據國際糖尿病聯盟(IDF)統計，2013年全球糖尿病患者人數已達3.82億，全球醫療花費達5480億美元，占全球醫療支出的11%。預計到2035年，與糖尿病相關的全球醫療花費將達到6273億美元。胰島素是將蔗糖、澱粉及其他食物轉化為能量時所需的激素，糖尿病通常是由於自體不能分泌或不能適當利用胰島素而引起的。糖尿病通常被分為第I型糖尿病(或胰島素依賴型糖尿病，IDDM)和第Ⅱ型糖尿病(或非胰島素依賴型糖尿病，NIDDM)。最常見的糖尿病類型是第Ⅱ型糖尿病，在世界範圍內，第Ⅱ型糖尿病約占所有糖尿病的90%。由於現代不健康的生活方式，如運動減少和高熱量飲食等原因，第Ⅱ型糖尿病的發病率呈逐漸增加的趨勢。巨大的市場潛力吸引了大量的製藥公司和研究中心開發新的抗糖尿病標靶和藥物。

目前已批准的用於治療第Ⅱ型糖尿病上市的藥物主要有胰島素及其類似物、磺醯脲類、雙胍類、噻唑烷二酮類(TZDs)、α-葡萄糖苷酶抑制劑、糊精類似物、腸促胰島素激素類似物、二肽基肽酶抑制劑(DPP-IV)等。然而，患者長期服用這些降糖藥仍不能達到預期的糖化血紅蛋白(HbA1c)降低指標，而且這些降糖藥均有副作用，如低血糖、體重增加和心血管風險等。這些副作用加重了糖尿病患者的負擔。因此，迫切需要針對第Ⅱ型糖尿病開發具有高效、副作用少的新型降糖藥。

二肽基肽酶IV(Dipeptidyl Peptidase,DPP-IV,EC3.4.14.5)是一個絲氨酸蛋白酶，從含有L-脯氨酸和L-丙氨酸的多肽N端倒數第二位水解N端二肽。儘管DPP-IV的功能未被完全闡明，它被認為是某些調節多肽、神經肽、循環激素和趨化因子的主要生理性調節因子。儘管作為多效酶，DPP-IV有諸多受質，但最為人所知的是腸促胰素，它包括胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和糖依賴性胰島素釋放肽(GIP)。腸促胰素是在攝入營養物的幾分鐘內分泌並促進攝入營養物的處置的腸道激素。GLP-1和GIP對β細胞的作用相同，可改善β細胞功能，包括促進葡萄糖依賴的胰島素分泌、誘導β細胞增殖、增強抗凋亡作用(Diabetes and Vascular Disease Research 2006 3：159)。

與GIP不同，GLP-1在第Ⅱ型糖尿病中仍是促進胰島素分泌的，因此，提高GLP-1是一種有前景的治療第Ⅱ型糖尿病的手段(Pharmacol Rev 60：470-512,2008)。第Ⅱ型糖尿病患者中使用GLP-1可明顯降低血糖(Lancet,2002,359：824-830)，然而GLP-1作為DPP-IV的受質在體內會迅速被水解而去活化，因此研製DPP-Ⅳ抑制劑對治療糖尿病具有非常重要的意義。

目前，DPP-IV抑制劑的研究取得了較大的進展，包括西他列汀、沙格列汀、阿格列汀在內的DPP-IV抑制劑已經批准上市，進入臨床使用。DPP-IV抑制劑最顯著的特點是，由於腸促胰島素只在有機體進食後分泌，DPP-IV抑制劑不易在不適當的時候增加胰島素水平，產生許多降糖藥共同的副作用低血糖。近期的臨床數據已經顯示，抑制DPP-IV可使胰島素分泌增加，降低血糖濃度並改善胰島beta細胞功能(Diabetes,1998,47：1253-1258)。常見的DPP-IV抑制劑的副作用有呼吸道感染、喉嚨痛、腹瀉、感冒樣症狀、頭痛頭暈等。但總體具有較好的安全性和耐受性，目前還沒有發現使用的病人有嚴重的體重增加或者潛在的體重減少以及水腫等症狀。近幾年，長效DPP-IV抑制劑特別引人注目。長效DPP-IV抑制劑使用更方便，同時具備理想的降糖效果，這會使其在第Ⅱ型糖尿病患者中更受歡迎。Ⅱ期臨床數據顯示，由默克公司開發的一週一次DPP-IV抑制劑Omarigliptin，可明顯降低血糖。Trelagliptin是由武田製藥有限公司開發的另一個一週一次DPP-IV抑制劑，該藥的安全性和有效性在Ⅲ期臨床中得到了確認，目前已在日本提交新藥申請。

糖尿病(主要是第Ⅱ型糖尿病)的發病率在全球範圍內呈逐年增高趨勢，成為繼心血管疾病和腫瘤之後，第3位威脅人們健康和生命的非傳染性疾病。糖尿病的治療給家庭和社會帶來了沉重的負擔。因此，急需開發更多更新更好的DPP-IV抑制藥物以滿足廣大患者臨床用藥的需要。

目前，關於DPP-IV抑制劑相關研究的文獻被相繼報道：

(1)US2007232676公佈了如下結構的化合物作為DPP-IV抑制劑，其中：

Ar選自被1-5個選自鹵素、羥基、C_1-6烷基等取代基取代的苯基；V選自、等基團，且R^3a、R^3b獨立地選自氫、被1-5個氟原子取代的C_1-4烷基；R²選自氫、羥基、鹵素、羧基等基團；R⁸選自氫、-(CH₂)_p-苯基等基團，但無甲基磺醯基；此專利中的具體描述不被視為是本發明的一部分。

(2)US20100120863公佈了如下結構的化合物作為二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑，在治療、預防第II型糖尿病的用途，其中：

Ar選自氫、烷基等基團；V選自、等，且R^3a、R^3b選自獨立地選自氫、被1-5個氟原子取代的C_1-4烷基；R²選自氫、羥基、鹵素、羧基等基團；R⁸選自-S(O)₂-C_1-6環烷基、-S(O)₂-C_1-6烷基等基團；此專利中的具體描述不被視為是本發明的一部分。

(3)WO2011103256公開了如下結構的化合物具有DPP-IV抑制劑作用，作為糖尿病的預防和/或治療藥的用途，其中：

Ar為任選被1-5個獨立地選自鹵素、氰基、羥基等基團取代的苯基； V選自等基團，且R²選自氫、羥基、氰基、鹵素、烷基、烷氧基、羰基等基團；R^3a、R^3b選自氫或任選被1-5個氟原子取代的C_1-4烷基；R⁸選自氫、烷基、芳基、環烷基、雜芳基、-SO₂-C_1-6烷基等基團；此專利中的具體描述不被視為是本發明的一部分。

(4)WO2007126745公佈了DPP-IV抑制劑如下結構的化合物用於治療糖尿病，其中：

Ar選自取代或未取代的苯基，當取代時，苯基被1-3個選自鹵素、羥基、C_1-6烷基等取代；V選自、、等基團，且R²選自氫、羥基、鹵素、烯基、炔基、芳基、雜芳基等；R^3a、R^3b選自氫、被1-5個氟原子取代的C_1-4烷基；R⁸選自H、環烷基、苯基、烷基等基團；此專利中的具體描述不被視為是本發明的一部分。

還有WO2011103256、WO2008060488、WO2007087231、WO2011037793、WO2011028455、WO2009025784等也公開了有關DPP-IV抑制劑化合物用於糖尿病治療。

本發明的主要目的是提供一類新型DPP-IV抑制劑，具體而言，具有通式(I)所示的化合物，經研究表明，此類結構的化合物具有良好的二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制活性和/或選擇性，具有用於治療或緩解第II型糖尿病及類似疾病的前景。

本發明關於一種通式(I)所示的吡咯並咪唑環衍生物或其立體異構體、藥學上可接受的鹽或前藥：

其中：R¹選自H、氰基、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、-(CH₂)_m-C_3-15環烷基、-(CH₂)_m-3至15員雜環基、-(CH₂)_m-C_6-10芳基、-(CH₂)_m-5至10員雜芳基、-(CH₂)_m-C(=O)-R⁶、-(CH₂)_m-NR⁷R⁸、-(CH₂)_m-C(=O)-NR⁷R⁸、-(CH₂)_m-O-C(=O)-NR⁷R⁸、-(CH₂)_m-S(=O)_n-R⁹、-(CH₂)_m-NR¹⁰-S(=O)_n-R⁹、-(CH₂)_m-NR¹⁰-C(=O)-NR⁷R⁸或-(CH₂)_m-NR¹⁰-C(=O)-R⁶，其中所述CH₂、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選進一步被0至3個選自F、Cl、Br、I、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、羥基、氰基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環基或雜芳基含有1至5個選自N、O或S(=O)_n的原子或基團；R²選自H、F、Cl、Br、I、羥基、氰基、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、-(CH₂)_m-C_3-15環烷基、-(CH₂)_m-3至15員雜環基、-(CH₂)_m-C_6-10芳基、-(CH₂)_m-5至10員雜芳基、-(CH₂)_m-C(=O)-R⁶、-(CH₂)_m-O-C(=O)-R⁶、-(CH₂)_m-NR⁷R⁸、-(CH₂)_m-C(=O)-NR⁷R⁸、-(CH₂)_m-O-C(=O)-NR⁷R⁸、-(CH₂)_m-S(=O)_n-R⁹、-(CH₂)_m-NR¹⁰-S(=O)_n-R⁹、-(CH₂)_m-NR¹⁰-C(=O)-NR⁷R⁸、-(CH₂)_m-NR¹⁰-C(=O)-R⁶或-(CH₂)_m-P(=O)_nR¹¹R¹²，較佳為H、F、Cl、Br、I、羥基、氰基、 C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、-(CH₂)_m-3員環烷基、-(CH₂)_m-4員環烷基、-(CH₂)_m-5員環烷基、-(CH₂)_m-6員環烷基、-(CH₂)_m-7員環烷基、-(CH₂)_m-8員環烷基、-(CH₂)_m-9員環烷基、-(CH₂)_m-10員環烷基、-(CH₂)_m-3員雜環基、-(CH₂)_m-4員雜環基、-(CH₂)_m-5員雜環基、-(CH₂)_m-6員雜環基、-(CH₂)_m-7員雜環基、-(CH₂)_m-9員雜環基、-(CH₂)_m-10員雜環基、-(CH₂)_m-苯基、-(CH₂)_m-5員雜芳基、-(CH₂)_m-6員雜芳基、-(CH₂)_m-7員雜芳基、-(CH₂)_m-8員雜芳基、-(CH₂)_m-9員雜芳基、-(CH₂)_m-10員雜芳基、-(CH₂)_m-C(=O)-R⁶、-(CH₂)_m-O-C(=O)-R⁶、-(CH₂)_m-C(=O)-NR⁷R⁸或-(CH₂)_m-S(=O)_n-R⁹，其中所述CH₂、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選進一步被0至3個選自F、Cl、Br、I、羥基、氰基、=O、被0至3個F取代的C_1-8烷基、被0至3個F取代的C_3-10環烷基、被0至3個F取代的3至10員雜環基或C_1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環基或雜芳基含有1至5個選自N、O或S(=O)_n的原子或基團，較佳為所述的CH₂、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選進一步被0至3個選自F、Cl、Br、I、羥基、羥基、氰基、被0至3個F取代的C_1-4烷基、被0至3個F取代的C_3-8環烷基、被0至3個F取代的3至6員雜環基或C_1-3烷氧基的取代基所取代，所述雜環基或雜芳基含有1至5個選自N、O或S(=O)_n的原子或基團；視情況，R¹和R²與它們所連接的原子一起形成 R³選自H、F、Cl、Br或I，較佳為H或F，進一步較佳為H；R⁴和R⁵各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I或者C_1-8烷基，所述烷基任選進一步被0至5個選自F、Cl或羥基的取代基所取代；較佳為R⁴和R⁵各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I或-CF₃；進一步較佳為R⁴和R⁵各自獨立地選自H、-CF₃或F；條件是，當R⁴和R⁵同時選自H時，R²不能為-CF₃；R⁶各自獨立地選自H、羥基、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、C_3-15環烷基、C_6-10芳基、5至10員雜芳基、-O-C_3-15環烷基、-O-C_6-10芳基或-O-(5至10員雜芳基)；R⁷、R⁸和R¹⁰各自獨立地選自H、C_1-8烷基、C_3-15環烷基、C_6-10芳基、5至10員雜芳基或3至15員雜環基；較佳為R⁷和R⁸各自獨立地選自H、C_1-4烷基或C_3-10環烷基，進一步較佳為R⁷和R⁸各自獨立地選自H、C_1-2烷基、3員雜環基、4員雜環基、5員雜環基或6員雜環基；視情況，R⁷和R⁸與它們所連接的氮原子一起形成3至10員雜環基，較佳為形成3至6員雜環基，進一步較佳為3員雜環基、4員雜環基、5員雜環基或6員雜環基，所述雜環基含有1至5個選自N、O或S(=O)_n的原子或基團，其中雜環基任選進一步被0至3個F、Cl、Br、I、羥基、C_1-8烷基、=O或氨基的取代基取代，較佳為雜環基進一步被0至3個F、Cl、羥基、C_1-4烷基或=O的取代基取代；R⁹各自獨立地選自C_1-8烷基、C_3-15環烷基、C_6-10芳基、5至10員雜芳基或3至15員雜環基；較佳為C_1-8烷基、C_3-10環烷基或3至10員雜環基，進一步較佳為C_1-6烷基、C_3-6環烷基、3員雜環基、4員雜環基、5員雜環基或6員雜環基；R¹¹和R¹²各自獨立地選自羥基、C_1-8烷基或C_1-8烷氧基；視情況，R¹¹和R¹²與它們所連接的磷原子一起形成5至10 員雜環基，所述雜環基含有1至5個選自N、O、P或S(=O)_n的原子或基團，其中雜環基任選進一步被0至3個F、Cl、Br、I、羥基、=O或氨基的取代基所取代；m選自0、1或2，較佳為0或者1，進一步較佳為0；r選自0、1或2，較佳為0或1，進一步較佳為1；n選自0、1或2，較佳為1或者2，進一步較佳為2。

本發明的較佳實施樣態，包括通式(I)所示的吡咯並咪唑環衍生物或其立體異構體、藥學上可接受的鹽或前藥，其中：R¹選自H、氰基、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、-(CH₂)_m-C_3-10環烷基、-(CH₂)_m-3至10員雜環基、-(CH₂)_m-5至10員雜芳基、-(CH₂)_m-C(=O)-R⁶、-(CH₂)_m-C(=O)-NR⁷R⁸或-(CH₂)_m-S(=O)_n-R⁹，較佳為R¹選自H、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、-(CH₂)_m-3員環烷基、-(CH₂)_m-4員環烷基、-(CH₂)_m-5員環烷基、-(CH₂)_m-6員環烷基、-(CH₂)_m-7員環烷基、-(CH₂)_m-8員環烷基、-(CH₂)_m-3員雜環基、-(CH₂)_m-4員雜環基、-(CH₂)_m-5員雜環基、-(CH₂)_m-6員雜環基、-(CH₂)_m-7員雜環基、-(CH₂)_m-8員雜環基、-(CH₂)_m-5員雜芳基、-(CH₂)_m-6員雜芳基、-(CH₂)_m-6員雜芳基、-(CH₂)_m-8員雜芳基、-(CH₂)_m-9員雜芳基、-(CH₂)_m-10員雜芳基或-(CH₂)_m-S(=O)_n-R⁹，其中所述CH₂、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基或雜環基任選進一步被0至3個選自F、Cl、Br、I、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、羥基、氰基、C_1-2烷基或C_1-2烷氧基的取代基所取代，所述雜環基或雜芳基含有1至5個選自N、O或S(=O)_n的原子或基團，較佳為雜環基含有1至3個選自N、O或S(=O)_n的原子或基團；R²選自H、F、Cl、Br、I、羥基、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、-(CH₂)_m-C_3-10環烷基、-(CH₂)_m-3至10員雜環基、-(CH₂)_m-苯基、-(CH₂)_m-5至10員雜芳基、 -(CH₂)_m-C(=O)-R⁶、-(CH₂)_m-O-C(=O)-R⁶、-(CH₂)_m-C(=O)-NR⁷R⁸或-(CH₂)_m-S(=O)_n-R⁹，較佳為R²選自H、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_2-4炔基、-(CH₂)_m-3員環烷基、-(CH₂)_m-4員環烷基、-(CH₂)_m-5員環烷基、-(CH₂)_m-6員環烷基、-(CH₂)_m-7員環烷基、-(CH₂)_m-8員環烷基、-(CH₂)_m-3員雜環基、-(CH₂)_m-4員雜環基、-(CH₂)_m-5員雜環基、-(CH₂)_m-6員雜環基、-(CH₂)_m-7員雜環基、-(CH₂)_m-8員雜環基、-(CH₂)_m-5員雜芳基、-(CH₂)_m-6員雜芳基、-(CH₂)_m-6員雜芳基、-(CH₂)_m-8員雜芳基、-(CH₂)_m-9員雜芳基、-(CH₂)_m-10員雜芳基、-(CH₂)_m-C(=O)-R⁶、-(CH₂)_m-O-C(=O)-R⁶、-(CH₂)_m-C(=O)-NR⁷R⁸或-(CH₂)_m-S(=O)_n-R⁹，其中所述CH₂、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、苯基或雜芳基任選進一步被0至3個選自F、Cl、Br、I、羥基、羥基、氰基、=O、被0至3個F取代的C_1-4烷基、被0至3個F取代的C_3-8環烷基或C_1-3烷氧基的取代基所取代，所述雜環基或雜芳基含有1至5個選自N、O或S(=O)_n的原子或基團，較佳為所述雜環基或雜芳基含有1至3個選自N、O或S(=O)_n的原子或基團；視情況，R¹和R²與它們所連接的原子一起形成 R³選自H或F；R⁴和R⁵各自獨立地選自H、F或-CF₃；較佳為R⁴選自H或F，R⁵選自H或-CF₃；條件是，當R⁴和R⁵同時選自H時，R²不能為-CF₃；R⁶各自獨立地選自H、羥基、C_1-4烷基或C_1-6烷氧基；較佳為H、羥基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；R⁷和R⁸各自獨立地選自H、C_1-4烷基或C_3-10環烷基，較佳為R⁷和R⁸各自獨立地選自H、C_1-2烷基、3員雜環基、4員雜環基、5員雜環基或6員雜環基；視情況，R⁷和R⁸與它們所連接的氮原子一起形成3至6員雜環基，較佳為3員雜環基、4員雜環基、5員雜環基或6員雜環基，所述雜環基含有1至3個選自N、O或S(=O)_n的原子或基團，其中雜環基任選進一步被0至3個F、Cl、羥基、C_1-4烷基、氨基、=O或-CF₃的取代基所取代；R⁹各自獨立地選自C_1-8烷基、C_3-10環烷基或3至10員雜環基，較佳為C_1-6烷基、C_3-6環烷基、3員雜環基、4員雜環基、5員雜環基或6員雜環基；m選自0、1或2；r選自0、1或2，較佳為0或1，進一步較佳為1；n選自0、1或2，較佳為n選自1或者2。

本發明的較佳實施樣態，包括通式(I)所示的吡咯並咪唑環衍生物或其立體異構體、藥學上可接受的鹽或前藥，其中：R¹選自H、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、-(CH₂)_m-C_3-8環烷基、-(CH₂)_m-3至8員雜環基、-(CH₂)_m-5至10員雜芳基、-(CH₂)_m-C(=O)-R⁶或-(CH₂)_m-S(=O)_n-R⁹，其中所述CH₂、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基或雜環基任選進一步被0至3個選自F、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、羥基、氰基、C_1-2烷基或C_1-2烷氧基的取代基所取代，所述雜環基或雜芳基含有1至3個選自N、O或S(=O)_n的原子或基團；R²選自H、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_2-4炔基、-(CH₂)_m-C_3-8環烷基、-(CH₂)_m-3至8員雜環基、-(CH₂)_m-5至10員雜芳基、-(CH₂)_m-C(=O)-R⁶、-(CH₂)_m-O-C(=O)-R⁶、-(CH₂)_m-C(=O)-NR⁷R⁸ 或-(CH₂)_m-S(=O)_n-R⁹，其中所述CH₂、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基或雜環基任選進一步被0至3個選自F、羥基、氰基、=O、被0至3個F取代的C_1-3烷基、被0至3個F取代的C_3-8環烷基或C_1-3烷氧基的取代基所取代，所述雜環基或雜芳基含有1至4個選自N、O或S(=O)_n的原子或基團；視情況，R¹和R²與它們所連接的原子一起形成 R³選自H或F，較佳為H；R⁴和R⁵各自獨立地選自H、F或-CF₃；較佳為R⁴選自H或F，R⁵選自H或-CF₃；進一步較佳為R⁴選自H，R⁵選自H或-CF₃，再佳為R⁵選自H；條件是，當R⁴和R⁵選自H時，R²不能為-CF₃；R⁶各自獨立地選自H、羥基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基，較佳為羥基或C_1-2烷氧基；R⁷和R⁸各自獨立選自H、C_1-3烷基或C_3-10環烷基，較佳為H、C_1-3烷基或C_3-6環烷基；視情況，R⁷和R⁸與它們所連接的氮原子一起形成3至6員雜環基，較佳為3員雜環基、4員雜環基、5員雜環基或者6員雜環基，所述雜環基含有1至3個選自N、O或S(=O)_n的原子或基團，其中雜環基任選進一步被0至3個F、Cl、羥基、甲基、乙基、=O或-CF₃的取代基所取代；R⁹各自獨立地選自C_1-6烷基、C_3-7環烷基或3至6員雜環基，較佳為C_1-4烷基、C_3-6環烷基、3員雜環基、4員雜環基、5員雜環基或6員雜環基；m選自0或1，較佳為0；r選自0或1，進一步較佳為1；n選自1或者2，較佳為2。

本發明的較佳實施樣態，包括通式(I)所示的吡咯並咪唑環衍生物或其立體異構體、藥學上可接受的鹽或前藥，其中：R¹選自H、甲基、乙基、-CHF₂、-CF₃、異丙基、第三丁基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、乙烯基、丙烯基、正丁烯基、2-丁烯基、乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、環丙基、環丁基、環戊基、甲基磺醯基、乙基磺醯基、環丙基磺醯基、、、 R²選自H、氰基、甲基、乙基、1-羥基乙基、1-氟乙基、丙基、異丙基、第三丁基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、甲基磺醯基、甲基亞磺醯基、乙基磺醯基、環丙基磺醯基、異丙基磺醯基、第三丁基磺醯基、-CH₂F、-CHF₂、-CH₂OH、-CH₂OCOCH₃、視情況，R¹和R²與它們所連接的原子一起形成、、 R³選自H或F；R⁴選自H或F；R⁵選自H或-CF₃；R¹⁴、R¹⁵各自獨立選自H、C_1-4烷基或被1至5個F取代的C_1-4烷基；q選自0、1、2、3或4。

本發明較佳實施樣態，包括通式(I)所示的吡咯並咪唑環衍生物或其立體異構體、藥學上可接受的鹽或前藥，其中：R¹選自H、甲基、乙基、-CHF₂、-CF₃、異丙基、第三丁基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、2-丁炔基、環丙基、甲基磺醯基、乙基磺醯基、環丙基磺醯基、、、、、、、、或；較佳為H、甲基、乙基、甲基磺醯基或 R²選自H、氰基、甲基、乙基、1-羥基乙基、1-氟乙基、丙基、異丙基、第三丁基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、甲基磺醯基、甲基亞磺醯基、乙基磺醯基、環丙基磺醯基、異丙基磺醯基、-CH₂F、-CHF₂、-CH₂OH、-CH₂OCOCH₃、、、或；較佳為氰基、甲基、乙氧基、環丙基、甲基磺醯基、甲基亞磺醯基、環丙基磺醯基、、、、、、視情況，R¹和R²與它們所連接的原子一起形成、、、或；較佳為或；R³為H；R⁴為H，R⁵選自H或者-CF₃，較佳為R⁵為H。

本發明較佳實施樣態，所述化合物包括但不限於：

本發明關於一種如下列通式(II)所示的合成如通式(I)所示的吡咯並咪唑環衍生物或其立體異構體、藥學上可接受的鹽或前藥的中間體或其立體異構體：

其中：為單鍵或雙鍵，較佳為雙鍵；R¹選自H、甲基、乙基、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、異丙基、第三丁基、環丙基、2-丁炔基、甲基磺醯基、、、、 R²選自H、-CH₂F、-CHF₂、-CHFCH₃、-CH₂OH、-CH(OH)CH₃、甲氧基、乙氧基、氰基、環丙基、異丙基、第三丁基、-CH₂OCOCH₃、-C(=O)-R⁶、-S(=O)_n-R⁹、-C(=O)-NR⁷R⁸、、、、視情況，R¹和R²與它們所連接的原子一起形成 Q選自H或氨基保護基；R⁶選自H、羥基、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、C_3-15環烷基、C_6-10芳基、5至10員雜芳基、-O-C_3-15環烷基、-O-C_6-10芳基或-O-(5至10員雜芳基)；R⁷和R⁸各自獨立地選自H、C_1-8烷基、C_3-15環烷基、C_6-10芳基、5至10員雜芳基或3至15員雜環基；視情況，R⁷和R⁸與它們所連接的氮原子一起形成3至10員雜環基，所述雜環基含有1至5個選自N、O或S(=O)_n的原子或基團，其中雜環基任選進一步被0至3個F、Cl、Br、I、羥基、C_1-8烷基、=O或氨基的取代基取代；R⁹選自C_1-8烷基、C_3-15環烷基、C_6-10芳基、5至10員雜芳基或3至15員雜環基；條件是，通式(II)不為 n選自0、1或2；r選自0、1或2； q選自0、1、2、3或4；R¹⁴、R¹⁵各自獨立選自C_1-4烷基、C_3-6環烷基或被1至5個F取代的C_1-4烷基。

本發明的較佳實施樣態，通式(II)所示的合成如通式(I)所示的吡咯並咪唑環衍生物或其立體異構體、藥學上可接受的鹽或前藥的中間體或其立體異構體，其中：為雙鍵；R¹選自H、甲基、乙基、-CF₃、異丙基、-CH₂F、-CHF₂、甲基磺醯基、或；R²選自-CH₂F、-CHF₂、-CHFCH₃、-CH₂OH、-CH(OH)CH₃、甲氧基、乙氧基、氰基、環丙基、異丙基、第三丁基、-CH₂OCOCH₃、-C(=O)-R⁶、-S(=O)_n-R⁹、-C(=O)-NR⁷R⁸、、、、、視情況，R¹和R²與它們所連接的原子一起形成或；Q選自H、第三丁氧羰基、9-芴基甲氧基羰基、苄基或苄氧羰基；R⁶選自H、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或C_3-10環烷基；R⁷和R⁸各自獨立地選自H、C_1-6烷基或C_3-10環烷基；視情況，R⁷和R⁸與它們所連接的氮原子一起形成3至10員雜環基，所述雜環基含有1至5個選自N、O或S(=O)_n的原子或基團，其中雜環基任選進一步被0至3個F、Cl、羥基、C_1-4烷基、=O或氨基的取代基取代；R⁹選自C_1-6烷基或C_3-10環烷基；條件是，通式(II)不為 n選自0、1或2。

本發明的較佳實施樣態，通式(II)所示的合成如通式(I)所示的吡咯並咪唑環衍生物或其立體異構體、藥學上可接受的鹽或前藥的中間體或其立體異構體，選自：

Q選自H、第三丁氧羰基、9-芴基甲氧基羰基、苄基或苄氧羰基。

本發明還關於一種如下列通式(II-B)所示的合成通式(I)所示的吡咯並咪唑環衍生物或其立體異構體、藥學上可接受的鹽或前藥的中間體或其立體異構體：

其中：R¹、R²、R³、R⁴和R⁵定義與上文一致；P為氨基保護基。

本發明的較佳實施樣態，通式(II-B)所示的合成通式(I)所示的吡咯並咪唑環衍生物或其立體異構體、藥學上可接受的鹽或前藥的中間體或其立體異構體，其中：R¹選自H、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、-(CH₂)_m-C_3-8環烷基、-(CH₂)_m-3至8員雜環基、-(CH₂)_m-5至10員雜芳基、-(CH₂)_m-C(=O)-R⁶或-(CH₂)_m-S(=O)_n-R⁹，其中所述CH₂、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基或雜環基任選進一步被0至3個選自F、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、羥基、氰基、C_1-2烷基或C_1-2烷氧基的取代基所取代，所述雜環基或雜芳基含有1至3個選自N、O或S(=O)_n的原子或基團；R²選自H、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_2-4炔基、-(CH₂)_m-C_3-8環烷基、-(CH₂)_m-3至8員雜環基、-(CH₂)_m-5至10員雜芳基、-(CH₂)_m-C(=O)-R⁶、-(CH₂)_m-C(=O)-NR⁷R⁸、-(CH₂)_m-O-C(=O)-R⁶或-(CH₂)_m-S(=O)_n-R⁹，其中所述CH₂、烷基、烷氧基、炔基、環烷基、雜芳基或雜環基任選進一步被0至3個選自F、羥基、氰基、=O、被0至3個F取代的C_1-3烷基、被0至3個F取代的C_3-8環烷基或C_1-3烷氧基的取代基所取代，所述雜環基或雜芳基含有1至4個選自N、O或S(=O)_n的原子或基團；視情況，R¹和R²與它們所連接的原子一起形成 R³選自H；R⁴和R⁵各自獨立地選自H、F或-CF₃；條件是，當R⁴和R⁵均選自H時，R²不能為-CF₃；R⁶選自H、羥基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；R⁷和R⁸各自獨立選自H、C_1-3烷基或C_3-10環烷基；視情況，R⁷和R⁸與它們所連接的氮原子一起形成3至6員雜環基，所述雜環基含有1至3個選自N、O或S(=O)_n的原子或基團，其中雜環基任選進一步被0至3個F、Cl、羥基、甲基、乙基、=O或-CF₃的取代基取代；R⁹選自C_1-6烷基、C_3-7環烷基或3至6員雜環基；m選自0或1；r選自0或1；n選自0、1或者2，較佳為1或者2。

本發明還關於一種製備如通式(II)所示的吡咯並咪唑環衍生物中間體的方法，該方法包括：

化合物(II-A1)與通式(II-A2)反應，得到通式化合物(II-A3)；通式(II-A3)發生氧化反應得到通式(II-A4)；通式(II-A4)與R¹-X¹發生烷基化或醯化反應得到通式化合物(II-A5)；通式(II-A5)發生水解反應得到通式(II-A6)化合物；通式(II-A6)化合物發生縮合反應得到通式(II)化合物；視情況，

通式(II-A4)發生水解反應得到通式(II-A7)化合物；通式(II-A7)化合物發生縮合反應得到通式(II-A8)化合物；通式(II-A8)與R¹-X¹發生烷基化或醯化反應得到通式(II)化合物；視情況，

通式(II-A5)發生氨解化反應得到通式(II)化合物；視情況，

通式(II-A4)發生氨解化反應得到通式(II-A8)化合物；其中：R^2a選自H或者C_1-8烷基；R^2b選自C_1-8烷氧基、-S-C_1-8烷基或-NR⁷R⁸；R¹選自H、甲基、乙基、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、異丙基、第三丁基、環丙基、2-丁炔基、甲基磺醯基、、、、 R²選自-C(=O)-NR⁷R⁸；R⁷和R⁸各自獨立地選自H、C_1-8烷基、C_3-15環烷基、C_6-10芳基、5至10員雜芳基或3至15員雜環基；視情況，R⁷和R⁸與它們所連接的氮原子一起形成3至10員雜環基，所述雜環基含有1至5個選自N、O或S(=O)_n的原子或基團，其中雜環基任選進一步被0至3個F、Cl、Br、I、羥基、C_1-8烷基、=O或氨基的取代基取代；Q為氨基保護基；n選自0、1或者2；X¹為離去基團，較佳為鹵素。

本發明的較佳實施樣態，製備如通式(II)所示的吡咯並咪唑環衍生物中間體的方法，其中：R¹選自H、甲基、乙基、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、異丙基、第三丁基、環丙基、2-丁炔基、甲基磺醯基或；R²選自-C(=O)-NR⁷R⁸；R⁷和R⁸各自獨立地選自H、甲基、乙基、異丙基或第三丁基；視情況，R⁷和R⁸與它們所連接的氮原子一起形成五員雜環基或六員雜環基；Q為第三丁氧羰基；X¹選自I、Cl、Br或F。

本發明關於一種製備通式(II)所示的吡咯並咪唑環衍生物中間體的方法，該方法包括：化合物(II-A1)與二硫化碳或反應得到化合物(II-B2)，化合物(II-B2)發生烷基化反應得到化合物(II-B3)，化合物(II-B3)發生氧化反應得到化合物(II-B4)，化合物(II-B4)發生氧化反應得到化合物(II-B5)，化合物(II-B5)發生烷基化或醯化反應得到化合物(II)；其中：R¹、R⁹、n與上文定義一致；R²選自-S(=O)_n-R⁹；Q為氨基保護基；L¹為離去基團。

本發明的較佳實施樣態，製備通式(II)所示的吡咯並咪唑環衍生物中間體的方法，其中：R¹選自H、C_1-4烷基或被1至3個F取代的C_1-4烷基；R²選自-S(=O)_n-R⁹；Q選自第三丁氧羰基、苄氧基羰基、苄基或9-芴基甲氧基羰基；R⁹選自C_1-4烷基或-C_3-10環烷基，其中所述烷基或環烷基任選進一步被0至3個F取代；n選自0、1或2，較佳為2；L¹選自F、Cl、Br、I或咪唑基。

本發明關於一種如下列通式(III)所示的合成如通式(I)所示的吡咯並咪唑環衍生物或其立體異構體、藥學上可接受的鹽或前藥的中間體或其立體異構體：

其中：R³選自H、F、Cl、Br或I；P為氨基保護基。

本發明關於一種製備如通式(III)所示的合成吡咯並咪唑環衍生物中間體的方法，該方法包括：

通式(I-A-9)化合物與二級胺化合物NHR²⁰R²¹反應，得到通式(I-A-10)化合物；通式(I-A-10)化合物與S-(三氟甲基)二苯並噻吩三氟甲基磺酸鹽反應得到通式(III)；其中：R³選自H、F、Cl、Br或I；P為氨基保護基；R²⁰和R²¹各自獨立選自H或C_1-8烷基；視情況，R²⁰和R²¹與相連的氮原子形成5到8員雜環烷基，所述雜環烷基含有1至3個選自N、O或-S(=O)_n的雜原子或基團；n選自0、1或2。

本發明的較佳實施樣態，製備如通式(III)所示的合成吡咯並咪唑環衍生物中間體的方法，其中：R³選自H或F；P選自第三丁氧羰基、苄氧基羰基、苄基或9-芴基甲氧基羰基；R²⁰和R²¹與相連的氮原子形成嗎啉環。

本發明關於一種製備如通式(I)所示的吡咯並咪唑環衍生物的方法，該方法包括：

通式(I-A)化合物與通式(II-C)化合物發生還原氨化反應，得到通式(II-B)化合物；通式(II-B)化合物脫去保護基P，得到通式化合物(I)；其中：R¹、R²、R³、R⁴和R⁵定義與上文所述一致；P為氨基保護基。

通式(I-A)化合物與通式(II-A9)化合物發生還原氨化反應，得到通式(II-B’)化合物；通式(II-B’)與R¹-X¹發生烷基化或醯化反應得到通式化合物(II-B)；通式(II-B)化合物脫去保護基P，得到通式化合物(I)；其中：R¹、R²、R³、R⁴和R⁵定義與上文所述一致；X¹選自離去基團，較佳為鹵素；P為氨基保護基。

本發明的較佳實施樣態，製備如通式(I)所示的吡咯並咪唑環衍生物的方法，其中：R¹選自H、C_1-8烷基、被0至3個F取代的C_1-8烷基或-S(=O)_n-R⁹；R²選自H、氰基、C_1-8烷基、-C_3-15環烷基、3至15員雜環基、-C_6-10芳基、5至10員雜芳基、-C(=O)-R⁶、-C(=O)-NR⁷R⁸或-S(=O)_n-R⁹，其中所述烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選進一步被0至3個選自F、Cl或被0至3個F取代的C_1-2烷基的取代基所取代，所述雜環基或雜芳基含有1至5個選自N、O或S(=O)_n的原子或基團；R³選自H或F；R⁴選自H；R⁵選自H或-CF₃；R⁶選自H、羥基、C_1-8烷基或C_1-8烷氧基；R⁷和R⁸各自獨立地選自H或C_1-8烷基；R⁹選自C_1-8烷基或C_3-15環烷基；n選自0、1或者2，較佳為2；P選自第三丁氧羰基、苄氧基羰基、苄基或9-芴基甲氧基羰基。

通式(II-D)化合物發生水解反應得到通式(II-E)化合物；通式(II-E)發生縮合反應得到通式(II-F)化合物；通式(II-F)脫除氨基保護基得到通式(I)化合物；視情況，通式(II-F)由通式(II-D)氨解得到：

其中：R²為-C(=O)-NR⁷R⁸；R¹、R⁷、R⁸與上文所述一致；R³選自H或F；R⁴為H；R⁵選自H或-CF₃；R¹³為C_1-8烷氧基；P為氨基保護基。

本發明還關於一種藥物組合物，所述的組合物包括：有效劑量的通式(I)所示的吡咯並咪唑環衍生物或其立體異構體、藥學上可接受的鹽或前藥，或進一步包括一種或多種其他治療劑；以及藥學上可接受的載體或賦形劑。

本發明還關於一種治療代謝性疾病的方法，該方法包括給予個體有效量的所述通式(I)所示的吡咯並咪唑環衍生物或其立體異構體、藥學上可接受的鹽或前藥或者所述的藥物組合物，其中所述的代謝性疾病包括糖尿病、糖尿病性視網膜病、糖尿病性神經病、糖尿病性腎病、胰島素抗性、高血糖、高胰島素血症、脂肪酸或甘油含量升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三脂血症、X綜合症、糖尿病併發症、動脈粥樣硬化或高血壓。在本發明的一具體實施樣態中，所述的糖尿病為第II型糖尿病。

本發明還關於通式(I)所述的化合物或其立體異構體、藥學上可接受的鹽及其組合物或其前藥在製備二肽基肽酶-IV抑制劑中的應用，其中所述的二肽基肽酶-IV抑制劑用於製備治療代謝性疾病的藥物，其中所述的代謝性疾病選自糖尿病、糖尿病性視網膜病、糖尿病性神經病、糖尿病性腎病、胰島素抗性、高血糖、高胰島素血症、脂肪酸或甘油含量升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三脂血症、X綜合症、糖尿病併發症、動脈粥樣硬化或高血壓。在本發明的一具體實施樣態中，所述的糖尿病為第II型糖尿病。

除非有相反的陳述，在說明書和權利要求書中使用的術語具有下述含義。

本發明所述基團和化合物中所關於的碳、氫、氧、硫、氮或鹵素均包括它們的同位素，及本發明所述基團和化合物中所關於的碳、氫、氧、硫、氮或鹵素任選進一步被一個或多個它們對應的同位素所替代，其中碳的同位素包括¹²C、¹³C和¹⁴C，氫的同位素包括氕(H)、氘(D，又稱為重氫)、氚(T，又稱為超重氫)，氧的同位素包括¹⁶O、¹⁷O和¹⁸O，硫的同位素包括³²S、³³S、³⁴S 和³⁶S，氮的同位素包括¹⁴N和¹⁵N，氟的同位素¹⁹F，氯的同位素包括³⁵Cl和³⁷Cl，溴的同位素包括⁷⁹Br和⁸¹Br。

“烷基”是指直鏈和支鏈的飽和脂肪族烴基團，主鏈包括1至20個碳原子，較佳為1至12個碳原子，進一步較佳為1至8個碳原子，更佳為1至6個碳原子，再佳為1至4個碳原子的直鏈與支鏈基團，最佳為1至2個碳原子。烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,2-二甲基己基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基和正癸基等。烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基較佳為1至5個選自F、Cl、Br、I、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、硫醇、羥基、硝基、硫醇基、氨基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環基、橋環基、螺環基、并環基、羥基烷基、=O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH₂)_m-C(=O)-R^a、-O-(CH₂)_m-C(=O)-R^a、-(CH₂)_m-C(=O)-NR^bR^c、-(CH₂)_mS(=O)_nR^a、-(CH₂)_m-烯基-R^a、OR^d或-(CH₂)_m-炔基-R^a(其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、矽烷基或-NR^bR^c，其中R^b與R^c獨立選自包括H、羥基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、三氟甲磺醯基，視情況，R^b與R^c可形成五或六員環烷基或雜環基。R^a與R^d各自獨立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、羰基、酯基、橋環基、螺環基、并環基。

“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如本文上述定義。烷氧基可以是取代的或未取代的，烷氧基實施例包括但不限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基和正己氧基等。當被取代時，取代基較佳為1至5個選自F、Cl、Br、I、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、硫醇、羥基、硝基、硫醇基、氨基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環基、橋環基、螺環基、并環基、羥基烷基、=O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH₂)_m-C(=O)-R^a、-O-(CH₂)_m-C(=O)-R^a、-(CH₂)_m-C(=O)-NR^bR^c、-(CH₂)_mS(=O)_nR^a、-(CH₂)_m-烯基-R^a、OR^d或-(CH₂)_m-炔基-R^a(其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、矽烷基或-NR^bR^c，其中R^b與R^c獨立選自包括H、羥基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、三氟甲磺醯基，視情況，R^b與R^c可形成五或六員環烷基或雜環基R^a與R^d各自獨立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、羰基、酯基、橋環基、螺環基或并環基。

“烷氧基烷基”指與烷氧基相連的烷基。烷氧基烷基可以是取代的或未取代的，其非限制性實施例包括，甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、2-丙氧基甲基、丁氧基丙基、第三丁氧基乙基、戊氧基乙基、己氧基乙基、環丙氧基甲基、環丙氧基乙基、環丙氧基丙基和環己氧基甲基；當被取代時，取代基較佳為1至5個選自F、Cl、Br、I、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、硫醇、羥基、硝基、硫醇基、氨基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環基、橋環基、螺環基、并環基、羥基烷基、=O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH₂)_m-C(=O)-R^a、 -O-(CH₂)_m-C(=O)-R^a、-(CH₂)_m-C(=O)-NR^bR^c、-(CH₂)_mS(=O)_nR^a、-(CH₂)_m-烯基-R^a、OR^d或-(CH₂)_m-炔基-R^a(其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、矽烷基或-NR^bR^c，其中R^b與R^c獨立選自包括H、羥基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、三氟甲磺醯基，視情況，R^b與R^c可形成五或六員環烷基或雜環基。R^a與R^d各自獨立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、羰基、酯基、橋環基、螺環基或并環基。

“烯基”是指至少含一個碳-碳雙鍵組成的如本文上述定義的烷基，較佳為含有2至20個碳原子，進一步較佳為2至12個碳原子，更佳為在主鏈上有2至8個碳原子，烯基可以是取代的或未取代的。非限制性實施例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯、1,4-己二烯、3-十一烯基、4-十二烯基和4,8,12-十四碳三烯基等。當被取代時，取代基為1至5個選自F、Cl、Br、I、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、硫醇、羥基、硝基、硫醇基、氨基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環基、橋環基、螺環基、并環基、羥基烷基、=O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH₂)_m-C(=O)-R^a、-O-(CH₂)_m-C(=O)-R^a、-(CH₂)_m-C(=O)-NR^bR^c、-(CH₂)_mS(=O)_nR^a、-(CH₂)_m-烯基-R^a、OR^d或-(CH₂)_m-炔基-R^a(其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、矽烷基或-NR^bR^c，其中R^b與R^c獨立選自包括H、羥基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、三氟甲磺醯基，視情況，R^b與R^c可形成五或六員環烷基或雜環基。R^a與R^d各自獨立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、羰基、酯基、橋環基、螺環基或并環基。

“炔基”是指包含至少一個碳-碳三鍵組成的如本文上述定義的烷基，較佳為含有2至20個碳原子，進一步較佳為2至8個碳原子，更佳為在主鏈上有2至4個碳原子的炔基。炔基可以是取代的或未取代的。非限制性實施例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一炔基和4-十二炔基等；當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自F、Cl、Br、I、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、硫醇、羥基、硝基、硫醇基、氨基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環基、橋環基、螺環基、并環基、羥基烷基、=O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH₂)_m-C(=O)-R^a、-O-(CH₂)_m-C(=O)-R^a、-(CH₂)_m-C(=O)-NR^bR^c、-(CH₂)_mS(=O)_nR^a、-(CH₂)_m-烯基-R^a、OR^d或-(CH₂)_m-炔基-R^a(其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、矽烷基或-NR^bR^c，其中R^b與R^c獨立選自包括H、羥基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、三氟甲磺醯基，視情況，R^b與R^c可形成五或六員環烷基或雜環基。R^a與R^d各自獨立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、羰基、酯基、橋環基、螺環基或并環基。

“氨基”是指-NH₂，可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為1至3個以下基團，獨立地選自烷基、環烷基、鹵代烷基、硫醇、羥基、硫醇基、氨基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環基、橋環基、螺環基、并環基、羥基烷基、=O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH₂)_m-C(=O)-R^a、-O-(CH₂)_m-C(=O)-R^a、-(CH₂)_m-C(=O)-NR^bR^c、-(CH₂)_mS(=O)_nR^a、-(CH₂)_m-烯基-R^a、OR^d或-(CH₂)_m-炔基-R^a(其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、矽烷基或-NR^bR^c，其中R^b與R^c獨立選自包括H、羥基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、三氟甲磺醯基，視情況，R^b與R^c可形成五或六員環烷基或雜環基。R^a與R^d各自獨立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、羰基、酯基、橋環基、螺環基或并環基。

“烷硫基”是指-S-烷基或-S-(未被取代環烷基)，非限制性實施例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基和丁硫基等。

“醯基”或“羰基”是指-C(=O)-R^a基團，其中R^a如上文定義。

“醛”是指-C(=O)-H。

“鹵素”是指氟、氯、溴、碘。

“羥基”是指-OH。

“氰基”是指-C≡N。

“異氰基”是指-N≡C。

“硝基”是指-NO₂。

“羧酸”是指-C(=O)-OH。

“甲酸酯”是指-C(=O)-O-R^d，R^d選自烷基、環烷基或雜環基。

“鹵代烷基”是指鹵素取代的如本文上述定義的烷基，非限制性實施例包括一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一溴甲基、二溴甲基、三溴甲基、1-氟乙基-2-基、2-氟乙基-2-基、1,1-二氟乙基-2-基、1,2-二氟乙基-2-基、1,1,1-氟乙基-2-基、1-溴乙基-2-基、2-溴乙基-2-基和1,1,1-三溴乙基-2-基等。

“硫醇基”是指-SH。

“硫醇”是指烷基中的一個或多個氫原子被硫醇基取代的烴，非限制性實施例包括甲硫醇、乙硫醇、1,2-二硫醇。

“硫醯基”或“硫代羰基”是指-C(=S)-R^a基團，其中R^a如上文定義。

“羥烷基”是指烷基被一個或多個羥基取代，較佳為被1、2或3個羥基取代，烷基較佳為低級烷基。非限制性實施例包括羥甲基、2-羥乙基、1-羥乙基、1,2-二羥基丙基、1,3-二羥基丙基和2,3-二羥基丙基等。

“環烷基”是指飽和或不飽和的單環環烴基，可以是取代的或未取代的，環碳原子包括3至20個碳原子，較佳為3至10個碳原子，進一步較佳為3至8個碳原子，非限制性實施例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、1,5-環辛二烯基、1,4-環己二烯基和環庚三烯基等。當被取代時，取代基可以為1至5個選自F、Cl、Br、I、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、硫醇、羥基、硝基、硫醇基、氨基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環基、橋環基、螺環基、并環基、羥基烷基、=O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH₂)_m-C(=O)-R^a、-O-(CH₂)_m-C(=O)-R^a、-(CH₂)_m-C(=O)-NR^bR^c、-(CH₂)_mS(=O)_nR^a、-(CH₂)_m-烯基-R^a、OR^d或-(CH₂)_m-炔基-R^a(其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、矽烷基或-NR^bR^c等基團，其中R^b與R^c獨立選自包括H、羥基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、三氟甲磺醯基，視情況，R^b與R^c可形成五或六員環烷基或雜環基。R^a與R^d各自獨立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、羰基、酯基、橋環基、螺環基或并環基。

“雜環基”是指取代的或未取代的飽和或者不飽和且至少含有1至5個選自N、O、P或S雜原子的非芳香環，非芳香環可以是 3至10員的單環，4至20員的螺環、并環或橋環，雜環基環中選擇性取代的N、S可被氧化成各種氧化態。較佳為3至12員雜環。非限制性實施例包括氧雜環丙烷基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、氧雜環辛基、氮雜環丙烷基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氮雜環丙烯基、1,3二氧環戊基、1,4-二氧環戊基、1,3-二氧環己基、1,3-二硫環己基、氮雜環庚烯基、二氫吡喃、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、吡唑基、1,4-二氧雜環己二烯基、或者等。當被取代時，取代基可以為1至5個選自F、Cl、Br、I、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、硫醇、羥基、硝基、硫醇基、氨基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環基、橋環基、螺環基、并環基、羥基烷基、=O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH₂)_m-C(=O)-R^a、-O-(CH₂)_m-C(=O)-R^a、-(CH₂)_m-C(=O)-NR^bR^c、-(CH₂)_mS(=O)_nR^a、-(CH₂)_m-烯基-R^a、OR^d或-(CH₂)_m-炔基-R^a(其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、矽烷基或-NR^bR^c等基團，其中R^b與R^c獨立選自包括H、羥基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、三氟甲磺醯基，視情況，R^b與R^c可形成五或六員環烷基或雜環基。R^a與R^d各自獨立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、羰基、酯基、橋環基、螺環基或并環基。

“螺環”是指取代的或未取代的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的5至20員多環基團，其可以包含0至5個雙鍵，且可以含有0至5個選自N、O或S(=O)_n的雜原子。較佳為6至14員，進一步較佳為6至12員，更佳為6至10員，其非限定性實例包括：、、、、和。當被取代時，取代基可以為1至5個選自F、Cl、Br、I、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、硫醇、羥基、硝基、硫醇基、氨基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環基、橋環基、螺環基、并環基、羥基烷基、=O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH₂)_m-C(=O)-R^a、-O-(CH₂)_m-C(=O)-R^a、-(CH₂)_m-C(=O)-NR^bR^c、-(CH₂)_mS(=O)_nR^a、-(CH₂)_m-烯基-R^a、OR^d或-(CH₂)_m-炔基-R^a(其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、矽烷基或-NR^bR^c等基團，其中R^b與R^c獨立選自包括H、羥基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、三氟甲磺醯基，視情況，R^b與R^c可形成五或六員環烷基或雜環基。R^a與R^d各自獨立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、羰基、酯基、橋環基、螺環基或并環基。

“并環”是指系統中的每個環與反應系統中的其他環共享吡鄰的一對碳原子的多環基團，其中一個或多個環可以含有0個或多個雙鍵，且可以是取代的或未取代，并環反應系統中的各個環可以含0至5個選自N、S(=O)_n或O的雜原子。較佳為5至20員，進一步較佳為5至14員，更有選5至12員，再佳為5至10員。非限定性實例包括：

當被取代時，取代基可以為1至5個選自F、Cl、Br、I、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、硫醇、羥基、硝基、硫醇基、氨基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環基、橋環基、螺環基、并環基、羥基烷基、=O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH₂)_m-C(=O)-R^a、-O-(CH₂)_m-C(=O)-R^a、-(CH₂)_m-C(=O)-NR^bR^c、-(CH₂)_mS(=O)_nR^a、-(CH₂)_m-烯基-R^a、OR^d或-(CH₂)_m-炔基-R^a(其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、矽烷基或-NR^bR^c等基團，其中R^b與R^c獨立選自包括H、羥基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、三氟甲磺醯基，視情況，R^b與R^c可形成五或六員環烷基或雜環基。R^a與R^d各自獨立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、羰基、酯基、橋環基、螺環基或并環基。

“橋環”是指任意兩個不直接連接的碳原子的多環基團，可以含有0個或多個雙鍵，且可以是取代的或未取代的，并環反應系統中的任意環可以含0至5個選自N、S(=O)_n或O雜原子或基團(其中n為1、1、2)。環原子包含5至20個原子，較佳為5至14個原子，進一步較佳為5至12個，在進一步較佳為5至10個。非限定性實例包括、、和金剛烷。當被取代時，取代基可以為1至5個選自F、Cl、Br、I、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、硫醇、羥基、硝基、硫醇基、氨基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環基、橋環基、螺環基、并環基、羥基烷基、=O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH₂)_m-C(=O)-R^a、-O-(CH₂)_m-C(=O)-R^a、-(CH₂)_m-C(=O)-NR^bR^c、-(CH₂)_mS(=O)_nR^a、-(CH₂)_m-烯基-R^a、OR^d或-(CH₂)_m-炔基-R^a(其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、矽烷基或-NR^bR^c等基團，其中R^b與R^c獨立選自包括H、羥基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、三氟甲磺醯基，視情況，R^b與R^c可形成五或六員環烷基或雜環基。R^a與R^d各自獨立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、羰基、酯基、橋環基、螺環基或并環基。

“苄基”是指-CH₂-苯基，所述苯基為取代的或未取代的，其非限制性實施例包括-CH₂-苯基、-CH₂-對甲基苯基等。

“芳基”是指取代的或未取代的6至14員環狀芳香基團，包括單環芳香基和稠環芳香基。較佳為6至14員芳香環，進一步較佳為6至10員芳香環，其非限制性實例包括苯基、萘基、蒽基和菲基等。所述芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，非限制性實施例包含：、、、和。當被取代時，取代基可以為1至5個選自F、Cl、Br、I、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、硫醇、羥基、硝基、硫醇基、氨基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環基、橋環基、螺環基、并環基、羥基烷基、=O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH₂)_m-C(=O)-R^a、-O-(CH₂)_m-C(=O)-R^a、 -(CH₂)_m-C(=O)-NR^bR^c、-(CH₂)_mS(=O)_nR^a、-(CH₂)_m-烯基-R^a、OR^d或-(CH₂)_m-炔基-R^a(其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、矽烷基或-NR^bR^c等基團，其中R^b與R^c獨立選自包括H、羥基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、三氟甲磺醯基，視情況，R^b與R^c可形成五或六員環烷基或雜環基。R^a與R^d各自獨立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、羰基、酯基、橋環基、螺環基或并環基。

“雜芳基”是指取代或未取代的5至14員芳香環，且含有1至5個選自N、O或S(=O)_n雜原子或基團，較佳為5至10員雜芳香環，進一步較佳為5至6員。雜芳基的非限制性實施例包括但不限於吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、呱啶基、嗎啉、硫代嗎啉、1,3-二噻烷、苯並咪唑、呱叮基、苯並咪唑、苯並吡啶、吡咯並吡啶等。所述雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，非限制性實施例包含、、、、、、和。當被取代時，取代基可以為1至5個選自F、Cl、Br、I、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、硫醇、羥基、硝基、硫醇基、氨基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環基、橋環基、螺環基、并環基、羥基烷基、=O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH₂)_m-C(=O)-R^a、-O-(CH₂)_m-C(=O)-R^a、-(CH₂)_m-C(=O)-NR^bR^c、-(CH₂)_mS(=O)_nR^a、-(CH₂)_m-烯基-R^a、OR^d或-(CH₂)_m-炔基-R^a(其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、矽烷基或-NR^bR^c等基團，其中R^b與R^c獨立選自包括H、羥基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、三氟甲磺醯基，視情況，R^b與R^c可形成五或六員環烷基或雜環基。R^a與R^d各自獨立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、羰基、酯基、橋環基、螺環基或并環基。

“芳基硫基”是指如本文定義的-S-芳基或-S-雜芳基。芳基硫基實例包括但不限於苯硫基、吡啶基硫基、呋喃基硫基、噻吩基硫基和嘧啶基硫基等。

“矽烷基”是指矽甲烷中的一個或多個氫原子被烷基取代所形成的基團，實施例包括但不限於三甲基矽基、三乙基矽基、第三丁基二甲基矽基和第三丁基二苯基矽基等。

術語“單鍵”是指化學單鍵，例如“A與B之間為一個單鍵”表示A與B之間存在一個化學單鍵，即：A-B。

“任選”或“任選地”是指隨後所描述的事件或環境可以但不必須發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。如：“任選被F取代的烷基”指烷基可以但不必須被F取代，說明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。

“載體”指的是不會對生物體產生明顯刺激且不會消除所給予化合物的生物活性和特性的載體或稀釋劑。

“賦形劑”指的是加入到藥物組合物中以進一步依賴於化合物給藥的惰性物質。賦形劑的實例包括但不限於碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖和不同類型的澱粉、纖維素衍生物(包括微晶纖維素)、明膠、植物油、聚乙二醇類、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑等。

“前藥”是指可以在生理條件下或通過溶劑解轉化為具有生物活性的本發明化合物的化合物。本發明的前藥通過修飾在該化合物中的氨基基團、羥基基團來製備，該修飾可以按常規的操作或在體內被除去，而得到母體化合物。當本發明的前體藥物被施予哺乳動物個體時，前體藥物被割裂而分別形成游離的氨基或羥基。

某些本文所述的化合物可以作為互變異構體存在，伴隨著一個或多個雙鍵的轉移，具有不同的氫連接點。例如酮-烯醇互變異構體。單一互變異構體及其混合物都包括在本發明化合物的範圍。

本文表示環可以含一個或多個雙鍵，可以形成一個具有芳香性的環。

本文表示環原子被1個或多個R取代基取代。

本文所述化合物可以含有一個或多個不對稱中心，並且由此可以以外消旋物、外消旋混合物、單一對映異構體、非対映異構體混合物和單一非対映異構體存在。

本文所述某些化合物含有雙鍵，除非另有說明，包含E和Z幾何構體。

“X綜合症”是指代謝綜合症的病症、疾病和疾患。詳細描述見Johannsson J.Clin.Endocrinol.Metab.,1997,82,727-734。

“有效劑量”指引起組織、系統或受試者生理或醫學翻譯的化合物的量，此量是所尋求的，包括在受治療者身上施用時足以預防受治療的疾患或病症的一種或幾種症狀發生或使其減輕至某種程度的化合物的量。“IC₅₀”指半數抑制濃度，指達到最大抑制效果一半時的濃度。

本發明化合物的合成方法：為了完成本發明的目的，本發明化合物可以由以下方案製備而得：方案一：

通式(I-A)化合物與通式(II-C)化合物發生還原氨化反應，得到通式(II-B)化合物；通式(II-B)化合物脫去保護基P，得到通式化合物(I)；其中：R¹、R²、R³、R⁴和R⁵定義與上文所述一致；P為氨基保護基。

方案三：

通式(II-D)化合物發生水解反應得到通式(II-E)化合物；通式(II-E)發生縮合反應得到通式(II-F)化合物；通式(II-F)脫除氨基保護基得到通式(I)化合物；通式(II-F)由通式(II-D)氨解得到：

當R⁴和R⁵均為H時，中間體I-A參考專利WO2010056708、US2007232676文獻製備，其方法描述如下：

其中，R¹、R²和R³如上文所定義，P為氨基保護基，比如第三丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)或9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。

當R⁴為H，R⁵不為H時，中間體I-A可以按如下方法製備：

通式(I-A-9)化合物與二級胺化合物NHR²⁰R²¹反應，得到通式(I-A-10)化合物；通式(I-A-10)與S-(三氟甲基)二苯並噻吩三氟甲基磺酸鹽反應得到通式(III)；其中：R³選自H、F、Cl、Br或I；P為氨基保護基，比如第三丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)或9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)；R²⁰和R²¹各自獨立選自H或C_1-8烷基；視情況，R²⁰和R²¹與相連的氮原子形成5到8員雜環烷基，所述雜環烷基含有1至3個選自N、O或-S(=O)_n的雜原子或基團；n選自0、1或2。

本發明化合物中間體通式(II)化合物可以通過如下方式製備：

(1)、當R²為-C(=O)-NR⁷R⁸時：

化合物(II-A1)與通式(II-A2)反應，得到通式化合物(II-A3)；通式(II-A3)發生氧化反應得到通式(II-A4)；通式(II-A4)與R¹-X1發生烷基化或醯化反應得到通式化合物(II-A5)；通式(II-A5)發生水解反應得到通式(II-A6)化合物；通式(II-A6)化合物發生縮合反應得到通式(II)化合物，或者通式(II-A5)發生氨解化反應得到通式(II)化合物；或者：

通式(II-A4)發生水解反應得到通式(II-A7)化合物；通式(II-A7)化合物發生縮合反應得到通式(II-A8)化合物；通式(II-A8)與R¹-X¹發生烷基化或醯化反應得到通式(II)化合物，或者通式(II-A4)發生氨解化反應得到通式(II-A8)化合物；其中：R^2a選自H或者C_1-8烷基；R^2b選自C_1-8烷氧基、-S-C_1-8烷基或-NR⁷R⁸； R¹選自H、乙基、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、異丙基、第三丁基、環丙基、2-丁炔基、甲基磺醯基、、、、、、 R⁷和R⁸各自獨立地選自H、C_1-8烷基、C_3-15環烷基、C_6-10芳基、5至10員雜芳基或3至15員雜環基；視情況，R⁷和R⁸與它們所連接的氮原子一起形成3至10員雜環基，所述雜環基含有1至5個選自N、O或S(=O)_n的原子或基團，其中雜環基任選進一步被0至3個F、Cl、Br、I、羥基、C_1-8烷基、=O或氨基的取代基取代；Q為氨基保護基；X¹為離去基團，較佳為鹵素。

(2)、R²為-(CH₂)_m-S(=O)_n-R⁹且m=0時：

化合物(II-B1)與二硫化碳或反應得到化合物(II-B2)；化合物(II-B2)發生烷基化反應得到化合物(II-B3)；化合物(II-B3)發生氧化反應得到化合物(II-B4)；化合物(II-B4)發生氧化反應得到化合物(II-B5)；化合物(II-B5)發生烷基化或醯化反應得到化合物(II)；其中：R¹、R⁹、n與上文定義一致； R²選自-S(=O)_n-R⁹；Q為氨基保護基；L¹為離去基團。

以下通過具體實施例詳細說明本發明的實施過程和產生的有益效果，旨在幫助閱讀者更好地理解本發明的實質和特點，不作為對本案可實施範圍的限定。

NMR的測定是用(Bruker ADVANCE III 400)核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d ₆)，氘代氯仿(CDCl₃)，氘代甲醇(CD₃OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。MS的測定用(Agilent 6120B(ESI))。

HPLC的測定使用安捷倫1260DAD高壓液相色譜儀(Zorba x SB-C18 100 x 4.6mm)。

薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.20mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。

管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。

無特殊說明，甲基第三丁基醚、四丁基溴化銨、氫化鈉、三苯基磷、三氟乙酸購買於成都市科龍化工試劑廠；二碳酸二第三丁基酯、乙基乙醯亞胺鹽酸鹽、原甲酸三甲酯、N,N'-二羰基二咪唑、N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽購買於愛斯特(成都)醫藥技術有限公司；碳酸銫、N-羥基丁二醯亞胺、N.N-二異丙基乙胺、二苯亞甲基甘氨酸乙酯購買於安耐吉化學；氰基甲酸乙酯、2,5-二氟溴苯、間氯過氧苯甲酸購買於上海德默醫藥科技有限公司；異丙基氯化鎂/氯化鋰四氫呋喃溶液購買於百靈威科技有限公司；炔丙基苯磺酸酯、三(乙醯氧基)硼氫化鈉、四丁基六氟磷酸銨購買於阿達瑪斯試劑公司；環戊二烯基雙(三苯基膦)氯化釕(II)購買於ACROS orgainics；硼烷二甲硫醚購買於韶遠化學科技(上海)有限公司；苯磺酸、過硼酸鈉購買於天津光復精細化工研究所；[(R,R)-N-(2-氨基-1,2-二苯乙基)五氟苯磺醯胺]氯化(蒔蘿花烴)釕(II)購買於Strem chemical；碘甲烷購買於國藥集團藥業股份有限公司；1,1'-硫代羰基二咪唑購買於上海畢得醫藥科技有限公司；六氟異丙醇南京康滿林化工實業有限公司。

氮氣氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氮氣氣球。氫氣氛是指反應瓶連接一個約2L容積的氫氣氣球。氫化反應通常抽真空，充入氫氣，反復操作3次。實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫。室溫為20℃~30℃。縮寫基團的含義：Et：乙基；Ac：乙醯基；Me：甲基；Boc：第三丁氧羰基；TBTU：O-苯並三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸；SO₃H：磺酸基。

中間體1：第三丁基((2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-羰基四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(中間體1)

tert-butyl((2R,3S)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-oxotetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

第一步：2-氨基-4-炔戊酸乙酯(1B)

ethyl 2-aminopent-4-ynoate

室溫下，將二苯亞甲基甘氨酸乙酯(1A)(50g,0.187mol)溶於甲基第三丁基醚(300mL)中，將炔丙基苯磺酸酯(44g,0.224mol)、四丁基溴化銨(6.1g,0.019mol)加至反應液中，升溫至50℃，加入碳酸銫(121.8g,0.374mol)，於50℃溫度下反應過夜。將反應液過濾，用甲基第三丁基醚(40mL×2)洗滌濾餅，合併有機相，旋轉蒸發濃縮至一半體積，加入鹽酸溶液(3mol/L,100mL)，室溫下攪拌1小時，靜置分層，水相用甲基第三丁基醚(70mL×2)萃取，收集水相，得到1B。

第二步：2-((第三丁氧羰基)氨基)-4-炔戊酸(1C)

2-((tert-butoxycarbonyl)amino)pent-4-ynoic acid

將氫氧化鈉(33.7g,0.842mol)溶於水(100mL)，逐滴滴加至1B(26.4g,0.187mol)的反應液中，室溫下攪拌2小時。將二碳酸二第三丁基酯(45g,0.206mol)溶於甲基第三丁基醚(125mL)，滴加至反應液中，室溫下攪拌4小時。靜置分層，水相用甲基第三丁基醚(80mL×2)洗滌，水相用3mol/L的鹽酸溶液調節pH值至3，用甲基第三丁基醚(100mL×2)萃取，合併有機相，飽和氯化鈉水溶液(30mL×2)洗滌，有機相中加入無水硫酸鎂乾燥，過濾，旋轉乾燥，得到黃色油狀液體1C(33g,產率83%)。

MS m/z(ESI)：212.0[M-H⁺]。

第三步：第三丁基(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-羰基戊基-4-炔-2-基)氨基甲酸酯(1D)

tert-butyl(1-(methoxy(methyl)amino)-1-oxopent-4-yn-2-yl)carbamate

將1C(33g,0.155mol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(200mL)中，控制溫度小於10℃，將N,N'-羰基二咪唑(32.58g,0.201mol)加至反應液中，0℃下反應1小時。將N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(19.6g,0.186mol)加至反應液中，室溫攪拌過夜。逐滴加入水(150mL)，攪拌1小時，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合併有機相，用飽和碳酸氫鈉溶液(60mL×3)、飽和氯化鈉溶液(60mL×3)洗滌有機相，有機相中加入無水硫酸鎂乾燥。過濾，將濾液濃縮，用管柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10：1)，得到白色固體1D(35g，產率88.2%)。

MS m/z(ESI)：156.9[M+H⁺]。

第四步：第三丁基(1-(2,5-二氟苯基)-1-羰基戊基-4-炔-2-基)氨基甲酸酯(1E)

tert-butyl(1-(2,5-difluorophenyl)-1-oxopent-4-yn-2-yl)carbamate

氮氣保護下，將2,5-二氟溴苯(15.05g,78mmol)溶於乾燥甲苯(50mL)，冰鹽浴降溫至-10℃以下，逐滴加入異丙基氯化鎂/氯化鋰四氫呋喃溶液(66mL,1.3mol/L)，保持在-10℃左右攪拌1小時。將1D(10g,39mmol)溶於乾燥四氫呋喃(100mL)中，逐滴滴加至反應液中，保持溫度-10℃，加畢，於室溫下反應4小時。將溫度降至-10℃左右，逐滴加入飽和氯化銨溶液(40mL)，攪拌10分鐘，用3mol/L的鹽酸溶液調節pH值至5~6，靜置分層，水相用甲基第三丁基醚(50mL×2)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(30mL×2)洗滌，有機相中加入無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，管柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=50：1-8：1)，得到淡黃色固體1E(10.1g，產率83.5%)。

MS m/z(ESI)：210.1[M+H⁺]。

第五步：第三丁基((1R,2S)-1-(2,5-二氟苯基)-1-羥基戊基-4-炔-2-基)氨基甲酸酯(1F)

tert-butyl((1R,2S)-1-(2,5-difluorophenyl)-1-hydroxypent-4-yn-2-yl)carbamate

將1E(16.07g,52mmol)溶於四氫呋喃(100mL)，加入三乙烯二胺(17.39g,155mmol)與[(R,R)-N-(2-氨基-1,2-二苯乙基)五氟苯磺醯胺]氯化(時蘿花烴)釕(II)(即RuCl(p-cymene)(R,R)-FSDPEN)(0.37g,0.52mmol)，逐滴加入甲酸(14.27g,310mmol)，加畢，於40℃反應過夜。旋轉蒸發掉反應液中的四氫呋喃和甲酸，加入水(60mL)、鹽酸(3mol/L,10mL)，用甲基第三丁基醚(90mL×3)萃取，合併有機相，飽和碳酸氫鈉溶液(35mL×2)洗滌，有機相中加入無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，管柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=60：1-10：1)，得到淡黃色膠狀物1F(15.37g，產率95%)。

MS m/z(ESI)：334.2[M+Na⁺]。

第六步：第三丁基((2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(1G)

tert-butyl((2R,3S)-2-(2,5-difluorophenyl)-3,4-dihydro-2H-pyran-3-yl)carbam ate

將1F(15.37g,49.4mmol)加熱條件下溶於N,N-二甲基甲醯胺(75mL)，加入四丁基六氟磷酸銨(2.49g,6.42mmol)、N-羥基丁二醯亞胺(2.84g,24.75mmol)、三苯基膦(0.86g,3.26mmol)、碳酸氫鈉(2.16g,25.69mmol)，氮氣置換三次，抽真空15分鐘，加入環戊二烯基雙(三苯基膦)氯化釕(II)(即CpRuCl(PPh₃)₂)(1.79g,2.47mmol)，氮氣置換三次，並抽真空15分鐘，氮氣保護下，升溫至85℃反應過夜。反應液中加入水(300mL)、甲基第三丁基醚(200mL)，用矽膠過濾，濾液靜置分層，水相用甲基第三丁基醚(90mL×2)萃取，合併有機相，用飽和碳酸氫鈉溶液(60mL×2)洗滌，有機相中加入無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，管柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=80：1-30：1)，得到淡黃色粉末固體1G(8.9g，產率57.9%)。

MS m/z(ESI)：256.2[M+H⁺]。

第七步：第三丁基((2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-羥基四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(1H)

tert-butyl((2R,3S)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-hydroxytetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

將1G(8.9g,28.6mmol)溶解於乾燥甲基第三丁基醚(90mL)中，加入乾燥甲苯(9mL)，溫度降至-10℃，逐滴加入硼烷二甲硫醚四氫呋喃溶液(2mol/L,35.9mL)，於0℃下反應3.5小時。緩慢加入水(4mL)，逐滴加入氫氧化鈉溶液(1mol/L,89mL)，攪拌15分鐘，分批加入過硼酸鈉(13.2g,85.8mmol)，室溫攪拌過夜。靜置分層，水相用甲基第三丁基醚(50mL×2)萃取，合併有機相，飽和氯化鈉溶液(20mL×2)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，加入甲苯(50mL)，加熱至90℃溶解，將正己烷(200mL)滴加至反應液中，析出白色固體，過濾，正己烷(30mL×2)洗滌濾餅，濃縮除去溶劑，得到白色固體粉末1H(7.9g，產率84%)。

MS m/z(ESI)：274.1[M+H⁺]。

第八步：第三丁基((2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-羰基四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(中間體1)

將1H(11.53g,35.03mmol)溶解於二氯甲烷(130mL)，降溫至0℃，將戴斯馬丁(Dess-Martin)氧化劑(29.72g,70.06mmol)分批加至反應液中，自然升至室溫反應4小時。降溫至0℃，將飽和碳酸氫鈉溶液(60mL)滴加至反應液中，攪拌20分鐘，過濾，濾液靜置分層，水相用甲基第三丁基醚(60mL×3)萃取，合併有機相，用飽和碳酸氫鈉溶液(30mL×2)洗滌，有機相中加入無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，管柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10：1-4：1)，得到白色晶狀粉末中間體1(10.85g，產率94.7%)。

MS m/z(ESI)：272.0[M+H⁺]； ¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ7.29-7.13(m,4H),4.77-4.75(d,1H),4.22-4.12(d,2H),4.08-4.02(m,1H),2.75-2.70(m,2H),1.23(s,9H)。

中間體2：第三丁基3,4-二氨基吡咯烷基-1-甲酸酯鹽酸鹽(中間體2)

tert-butyl 3,4-diaminopyrrolidine-1-carboxylate

第一步：第三丁基6-氧雜-3-氮雜雙環並[3.1.0]己烷-3-甲酸酯(2B)

tert-butyl 6-oxa-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate

將N-第三丁氧羰基-吡咯啉(2A)(100g,0.59mol)溶於二氯甲烷(600mL)中，分批加入間氯過氧苯甲酸(198.70g,0.88mol)，室溫下攪拌17小時。將反應液緩慢加入濃度為17%的硫代硫酸鈉溶液(46.64g,0.29mol)中，充分攪拌，用矽藻土過濾，將濾液分液，水相用二氯甲烷(400mL×3)萃取，合併有機相，分別用飽和碳酸鉀溶液(500mL×1)、飽和氯化鈉溶液(1000mL×1)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得黃色油狀物2B，直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：208.1[M+Na⁺]。

第二步：第三丁基3-疊氮基-4-羥基吡咯烷基-1-甲酸酯(2C)

tert-butyl 3-azido-4-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate

將2B(109.32g,0.59mol)溶於二氧六環(800mL)和水(260mL)的混合溶劑中，加入疊氮化鈉(115.24g,1.77mol)，升溫至105℃回流反應60小時。將反應液冷至室溫，加入飽和氯化鈉溶液(3000mL)，水相用二氯甲烷(2000mL×4)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得棕色油狀物2C，直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：251.1[M+Na⁺]。

第三步：第三丁基3-疊氮基-4-((甲磺醯基)氧基)吡咯烷基-1-甲酸酯(2D)

tert-butyl 3-azido-4-((methylsulfonyl)oxy)pyrrolidine-1-carboxylate

氮氣氣氛下，將2C(134.72g,0.59mol)溶於二氯甲烷(3400mL)，冷卻至0℃，依次加入三乙胺(89.70g,0.88mol)、甲基磺醯氯(87.99g,0.76mol)，加畢，自然升至室溫反應17小時。反應液用飽和氯化鈉溶液(1500mL×3)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得黃色油狀物2D，直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：207.1[M+H⁺]。

第四步：第三丁基3,4-二疊氮基吡咯烷基-1-甲酸酯(2E)

tert-butyl 3,4-diazidopyrrolidine-1-carboxylate

將2D(181.02g,0.59mol)溶於N’N-二甲基甲醯胺(3370mL)中，加入疊氮化鈉(115.23g,1.77mol)，升溫至90℃攪拌60小時。向反應液中加入水(12L)，用甲基第三丁基醚(2000mL×5)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得棕色油狀物2E，直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：276[M+Na⁺]。

第五步：第三丁基3,4-二氨基吡咯烷基-1-甲酸酯鹽酸鹽(中間體2)

tert-butyl 3,4-diaminopyrrolidine-1-carboxylate hydrochloride

將2E(130g,0.51mol)溶於甲苯(2340mL)，加入三苯基膦(404.32g,1.54mol)，升溫至115℃回流1小時，降至室溫，加入四氫呋喃(468mL)和水(65mL)，回流17小時。向反應液中加入水(600mL)，冰浴降溫，用稀鹽酸(1mol/L)調節溶液pH至5，乙酸乙酯(500mL×3)萃取，將水相減壓濃縮，得白色粉末狀物中間體2(85.0g，產率69.6%)。

MS m/z(ESI)：146.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ5.71(brs,4H),3.54(d,4H)，3.22-3.20(s,2H),1.40(s,9H)。

中間體3：第三丁基3,4-二氨基吡咯烷基-1-甲酸酯(中間體3)

tert-butyl 3,4-diaminopyrrolidine-1-carboxylate

室溫下，將2E(50g,0.19mol)溶於甲醇(500ml)中，氮氣氣氛中置換三次，加入鈀碳(5g,10%)，氫氣置換三次，在氫氣氛中升溫至40℃反應100小時。矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，得橙色油狀物中間體3(32.32g，產率81.3%)。

MS m/z(ESI)：146.1[M+H⁺]。

中間體4：第三丁基4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(中間體4)

tert-butyl 4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

第一步：第三丁基3a,4,6,6a-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(4A)

tert-butyl 3a,4,6,6a-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

將化合物中間體3(11g,54.7mmoL)溶於六氟異丙醇(54.7mL)中，攪拌下加入原甲酸三甲酯(5.8g,54.7mmoL)，34℃下攪拌過64小時。將反應液濃縮，矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10：1，加入少量氨水)，得到棕色油狀物4A(11g,產率95.6%)。

MS m/z(ESI)：212.3[M+H⁺]。

第二步：第三丁基4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(中間體4)

tert-butyl 4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

將草醯氯(2.85g,22.5mmoL)溶於乾燥的二氯甲烷(15mL)中，用乾冰丙酮浴降溫到-78℃，攪拌下滴加乾燥的二甲基亞碸(3.284g,42mmoL)，繼續攪拌30分鐘。向反應液中滴加4A(2.11g,10mmoL)的二氯甲烷(5mL)溶液，繼續攪拌反應20分鐘，-78℃下滴加入三乙胺(10.1g,100mmoL)，自然升至室溫攪拌反應2小時。向反應液中依次加入飽和氯化銨溶液(50mL)、飽和氯化鈉溶液(50mL)和二氯甲烷(50mL)，分液，水相用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併有機相並用飽和氯化鈉溶液(50mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=30：1，加入少量氨水)，得到棕色固體中間體4(700mg，產率33.4%)。

MS m/z(ESI)：210.3[M+H⁺]。

中間體5：5-第三丁基2-乙基4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑 -2,5(1H)-二甲酸酯(中間體5)

5-tert-butyl 2-ethyl 4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2,5(1H)-dicarboxylate

第一步：2-乙氧基-2-亞氨基乙酸乙酯鹽酸鹽(5B)

ethyl 2-ethoxy-2-iminoacetate hydrochloride

將氰基甲酸乙酯(5A)(9.9g,0.1moL)溶於乾燥的乙醚(50mL)中，並加入乾燥的無水乙醇(5.52g,0.12moL)，冰浴攪拌下通入乾燥的氯化氫氣體直至飽和(反應系統增重5g)並繼續攪拌2小時，過濾析出的白色固體，濾餅用無水乙醚(20mL×3)洗滌，真空乾燥，得到白色固體5B(14g，產率77%)。

第二步：5-第三丁基2-乙基3a,4,6,6a-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2,5(1H)-二甲酸酯(5C)

5-tert-butyl 2-ethyl 3a,4,6,6a-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2,5(1H)-dicarboxylate

將中間體2(980mg,4.126mmoL)溶於六氟異丙醇(10mL)中，攪拌下加入5B(886mg,4.538mmoL)，50℃攪拌16小時。將反應液濃縮旋轉乾燥，加入飽和食鹽水(50mL)，用稀鹽酸調節pH值至2~3，用乙酯乙酯(50mL×2)萃取。收集水相，並用飽和碳酸氫鈉溶液調pH值7~8，用乙酯乙酯(50mL×4)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=20：1)，得到白色固體5C(700mg，產率60%)。

MS m/z(ESI)：284.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ4.64(S,2H),4.37-4.33(q,2H),3.72-3.69(d,2H),3.55-3.50(dd,2H),1.44(s,9H),1.40-1.37(t,3H)。

第三步：5-第三丁基2-乙基4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2,5(1H)-二甲酸酯(中間體5)

(2R,4R)-tert-butyl 4-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(methoxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate

將草醯氯(652.5mg,5.14mmoL)溶於乾燥的二氯甲烷(15mL)中，用乾冰丙酮浴降溫到-78℃，攪拌下滴加乾燥的二甲基亞碸(803.96mg,10.29mmoL)，攪拌30分鐘。向反應液中滴加5C(970mg,3.43mm0L)的二氯甲烷(5mL)溶液，繼續攪拌20分鐘。-78℃下滴加二異丙基乙胺(2.216g,17.15mmoL)，自然升到室溫反應2小時。向反應液中加入飽和氯化銨溶液(50mL)、飽和氯化鈉溶液(50mL)和二氯甲烷(50mL)，分液，水相用二氯甲烷用(50mL×3)萃取，合併有機相，飽和氯化鈉溶液(50mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，管柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯=1：1)得到白色固體中間體5(520mg，產率54%)。

MS m/z(ESI)：282.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ4.54(s,2H),4.47(s,2H),4.46-4.41(q,2H),1.51(s,9H),1.44-1.41(t,3H)。

中間體6：第三丁基2-(甲基磺醯基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(中間體6)

tert-butyl 2-(methylsulfonyl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

第一步：第三丁基2-硫代六氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(6A)

tert-butyl 2-thioxohexahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

室溫下，將中間體3(3g,15mmol)溶於二氯甲烷(30mL)中，降溫至0℃，緩緩滴加1,1'-硫代羰基二咪唑(2.67g,15mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液，保持0℃反應2小時。向反應液中加入二氯甲烷(300mL)，用水(100mL)洗滌，分液，有機相用飽和食鹽水溶液(100mL×1)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液濃縮得到黃色固體。加入乙醚(100mL)洗滌，抽濾，得到白色固體6A(2.24g，產率61.5%)。

MS m/z(ESI)：244.2[M+H⁺]。

第二步：第三丁基2-(甲硫基)-3a,4,6,6a-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(6B)

tert-butyl 2-(methylthio)-3a,4,6,6a-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)- carboxylate

室溫下，將6A(2.21g,9.10mmol)溶於乙醇(150mL)中，升溫至35℃，快速加入碘甲烷(1.93g,13.7mmol)，反應2小時。濃縮反應液，得到黃色油狀物，向此油狀物中加入二氯甲烷(150mL)，用水(300mL)洗滌，分液，水相用飽和碳酸鈉溶液(50mL)調節pH至9，用二氯甲烷(300mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(100mL×1)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得到白色固體6B(3.40g，產率97.1%)。

MS m/z(ESI)：258.3[M+H⁺]。

第三步：第三丁基2-(甲硫基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(6C)

tert-butyl 2-(methylthio)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

室溫下，氮氣氣氛，將草醯氯(1.24g,9.80mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，降溫至-78℃，緩慢滴加二氯甲烷(20mL)溶解的二甲基亞碸(1.53g,19.6mmol)，加畢保持-78℃反應30分鐘。緩緩滴加6B(1.26g,4.90mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，保持-78℃反應15分鐘。向反應液滴加三乙胺(4.95g,49.0mmol)，加畢自然升至室溫反應3小時。向反應液中加入二氯甲烷(50mL)，用水(50mL)洗滌，分液，有機相用飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後將濾液減壓濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=20：1，加入少量氨水)，得到棕色固體6C(0.67g，產率53.6%)。

MS m/z(ESI)：256.3[M+H⁺]。

第四步：第三丁基2-(甲基磺醯基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(中間體6)

室溫下，將6C(0.57g,2.23mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，加入間氯過氧苯甲酸(0.771g,4.46mmol)，加畢保持室溫反應12小時。向反應液中滴加飽和硫代硫酸鈉溶液(10mL)淬滅反應，加入二氯甲烷(50mL)，用水(30mL)洗滌，分液，向有機相中滴加飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)調節pH至7，分液，有機相用飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液濃縮得到黃色固體中間體6(0.389g，產率60.8%)。

MS m/z(ESI)：288.2[M+H⁺]。

中間體7：2-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑苯磺酸鹽(中間體7)

2-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole benzenesulfonate

第一步：第三丁基2-甲基-3a,4,6,6a-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(7A)

tert-butyl 2-methyl-3a,4,6,6a-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

室溫下，將中間體2(2g,8.4mmol)溶於乙醇(100mL)和乙基乙醯亞胺鹽酸鹽(1.56g,12.6mmol)中，80℃回流反應1小時。濃縮旋轉乾燥反應液，加入二氯甲烷(100mL)，用水(200mL)洗滌。分出水相，用飽和碳酸鉀溶液(50mL)調節pH至9，用二氯甲烷(200mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(100mL×1)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液濃縮，得到7A(2.3g)。

MS m/z(ESI)：226.3[M+H⁺]。

第二步：第三丁基2-甲基-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(7B)

tert-butyl 2-methyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

室溫下，氮氣保護下，將草醯氯(0.749g,5.9mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，降溫至-78℃，緩緩滴加二氯甲烷(10mL)溶解的二甲基亞碸(0.914g,11.7mmol)，加畢保持-78℃攪拌30分鐘。緩緩滴加7A(1g,3.9mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，保持-78℃攪拌15分鐘，滴加N，N-二異丙基乙胺(2.5g,9.5mmol)，加畢自然升至室溫反應3小時。向反應液中加入二氯甲烷(300mL)稀釋，用飽和氯化銨溶液(50mL)洗滌，分液，有機相用飽和食鹽水溶液(100mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得到白色固體7B(1.0g)。

MS m/z(ESI)：224.2[M+H⁺]。

第三步：2-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑苯磺酸鹽(中間體7)

2-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole benzenesulfonate

室溫下，將7B(1g,4.46mmol)和苯磺酸1.5 H₂O(1.23g,6.7mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，室溫反應12小時。將反應液減壓濃縮，得到中間體7(1.45g)。

MS m/z(ESI)：124.2[M+H⁺]。

中間體8：第三丁基2-氰基-1-甲基-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(中間體8)

tert-butyl 2-cyano-1-methyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

第一步：5-第三丁基2-乙基1-甲基-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2,5(1H)-二甲酸酯(8A)

5-tert-butyl 2-ethyl 1-methyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2,5(1H)-dicarboxylate

將中間體5(5.4g,19.2mmoL)溶於N,N-二甲基甲醯胺(110mL)中，加入碳酸鉀(3.3g,23.9mmoL)，冰浴下加入碘甲烷(3.4g,23.9mmoL)，室溫反應2小時，向反應液中加入飽和氯化銨溶液(300mL)，及飽和氯化鈉溶液(200mL)，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(200mL×3)洗滌。用無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得到淺黃色固體8A (5.3g，產率94%)。

第二步：第三丁基2-氨甲醯基-1-甲基-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(8B)

tert-butyl 2-carbamoyl-1-methyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

將8A(2.3g,7.8mmol)，溶於氨-甲醇溶液(40mL,7mol/L,280mmol)中，升溫至85℃封管攪拌反應20小時。將反應液冷卻至室溫，過濾，濾餅用乙酸乙酯(10mL×3)洗滌，濾液濃縮後與濾餅合併，得到白色固體8B(1.914g，產率93%)。

第三步：第三丁基2-氰基-1-甲基-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(中間體8)

將8B(1.576g,5.925mmol)，溶於N,N-二甲基甲醯胺(45mL)中，加入五氯化磷(1.482g,7.109mmol)，升溫至50℃反應2小時。將反應液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(50mL)，飽和氯化鈉溶液(150mL)，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，分別用飽和食鹽水(50mL×3)、飽和碳酸氫鈉溶液(50mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液濃縮得到白色固體中間體8(1.25g，產率85%)。

中間體9：3-溴丙基醋酸酯(中間體9)

3-bromopropyl acetate

室溫下，將3-溴丙醇溶於二氯甲烷(150mL)中，依次加入三乙胺(14.5g,14.4mmol)、乙酸酐(14.7g,14.4mmol)，加畢於室溫下反應12小時。向反應液中滴加飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)至無氣泡生產，分液，有機相用0.5mol/L稀鹽酸溶液(20mL)調節pH至7，再次分出有機相，有機相用飽和食鹽水溶液(100mL×1)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液蒸乾，得到黃色液體中間體9(11.4g，產率87.%)。

MS m/z(ESI)：183.1[M+H⁺]。

實施例1

(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-(甲基磺醯基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物1)

(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-(methylsulfonyl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

第一步：2-(甲基磺醯基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑苯磺酸鹽(1a)

2-(methylsulfonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole benzenesulfonate

室溫下，將中間體6(0.18g,0.627mmol)和苯磺酸1.5 H₂O(0.139g,0.75mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，室溫下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮得到1a(0.216g)。

MS m/z(ESI)：188.1[M+H⁺]。

第二步：第三丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-(甲基磺醯基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(1b)

tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-(methylsulfonyl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

室溫下，將1a(0.215g,0.62mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(4mL)中，加入中間體1(0.225g,0.69mmol)，加畢於室溫下攪拌1小時。降溫至0℃，將三(乙醯氧基)硼氫化鈉(0.171g,0.806mmol)加入到反應液中，加畢自然升至室溫反應16小時。將反應液降溫至0℃，依次加入水(20mL)、氨水(2mL)調節pH至8，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=30：1)，得黃色固體1b(0.179g,產率56.1%)。

MS m/z(ESI)：499.3[M+H⁺]。

第三步：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-(甲基磺醯基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物1)

室溫下，將1b(0.05g,0.10mmol)溶於二氯甲烷(3mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(1.5mL)，0℃反應2小時。將反應液減壓濃縮，加飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)調節pH至8，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，薄層製備板分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=8：1)，得白色固體化合物1(0.018g，產率45.2%)。

MS m/z(ESI)：399.3[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 7.12-6.97(m,3H),4.23-4.20(d,1H),4.23-4.13(m,1H),3.35-3.30(t,1H),3.10(s,3H),3.05-2.99(m,2H),2.89-2.83(m,2H),2.39-2.36(m,1H),2.27-2.23(m,1H),1.94(m,1H),1.48-1.39(q,2H)。

實施例2

(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-甲基-2-(甲基磺醯基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物2)

(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-methyl-2-(methylsulfonyl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

第一步：第三丁基1-甲基-2-(甲基磺醯基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(2a)

tert-butyl 1-methyl-2-(methylsulfonyl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

室溫下，將中間體6(0.70g,2.4mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，降溫至0℃，加入碳酸鉀(0.405g,2.9mmol)，反應10分鐘，快速加入碘甲烷(179μL,2.9mmol)，加畢於0℃下反應2小時。向反應液中加水(80mL)，用甲基第三丁基醚(100mL×2)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(100mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得到黃色固體2a(0.609g，產率84.3%)。

MS m/z(ESI)：302.3[M+H⁺]。

第二步：1-甲基-2-(甲基磺醯基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑苯磺酸鹽(2b)

1-methyl-2-(methylsulfonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole benzenesulfonate

室溫下，將2a(0.18g,0.60mmol)和苯磺酸1.5 H₂O(0.166g,0.90mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，於室溫反應12小時。將反應液減壓濃縮，得到2b(0.372g)。

MS m/z(ESI)：202.1[M+H⁺]。

第三步：第三丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-甲基-2-(甲基磺醯基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(2c)

tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-methyl-2-(methylsulfonyl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

室溫下，將2b(0.198g,0.66mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(6mL)中，加入中間體1(0.237g,0.72mmol)，加畢於室溫攪拌 1小時。降溫至0℃，將三(乙醯氧基)硼氫化鈉(0.182g,0.86mmol)加入到反應液中，加畢自然升至室溫反應16小時。將反應液降溫至0℃，依次加入水(20mL)、氨水(2mL)調節pH至8，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=60：1)純化得黃色固體2c(0.039g,產率11.2%)。

MS m/z(ESI)：513.3[M+H⁺]。

第四步：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-甲基-2-(甲基磺醯基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物2)

室溫下，將2c(0.038g,0.074mmol)溶於二氯甲烷(3mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(1.5mL)，0℃反應2小時。將反應液減壓濃縮，加飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)到反應液中調節pH至8，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，薄層製備板分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=8：1)，得白色固體化合物2(0.016g，產率52.4%)。

MS m/z(ESI)：413.3[M+H⁺]； ¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ7.24-7.07(m,3H),4.35-4.33(d,1H),4.28-4.24(m,1H),4.02-4.01(m,2H),3.93(s,3H),3.88-3.87(m,2H),3.44-3.39(t,1H),3.27(s,3H),3.14-2.99(m,2H),2.49-2.45(m,1H),1.59-1.50(q,1H)。

實施例3

(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物3)

(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-methylpyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

第一步：第三丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(3a)

tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-methylpyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

室溫下，將中間體7(0.55g,4.49mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(10mL)中，加入中間體1(1.6g,5.0mmol)，加畢於室溫攪拌1小時。降溫至0℃，將三(乙醯氧基)硼氫化鈉(1.38g,6.5mmol)加入到反應液中，加畢自然升至室溫反應16小時。降溫至0℃，依次加入水(50mL)和氨水(2mL)調節pH至8，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(100mL×1)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮旋轉乾燥，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10：1，加入少量氨水)，得棕色固體3a(0.68g，產率31.3%)。

MS m/z(ESI)：435.1[M+H⁺]。

第二步：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基吡咯並[3,4-d] 咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物3)

室溫下，將3a(0.10g,0.23mmol)溶於二氯甲烷(3mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(1.5mL)，0℃反應2小時。將反應液減壓濃縮，加飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)調節pH至8，用二氯甲烷(50mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，薄層製備板分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=5：1)，得黃色固體化合物3(0.067g，產率87.0%)。

MS m/z(ESI)：335.3[M+H⁺]； ¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ7.15-6.99(m,3H),4.27-4.25(d,1H),4.17-4.14(m,1H),3.76(s,4H),3.32-3.29(t,1H),3.03-2.92(m,2H),2.40-2.37(m,1H),2.26(s,3H),1.49-1.40(q,1H)。

實施例4

(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基-1-(甲基磺醯基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物4)

(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-methyl-1-(methylsulfonyl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

第一步：第三丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基-1-(甲基磺醯基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(4a)

tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-methyl-1-(methylsulfonyl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

室溫下，將3a(0.30g,0.69mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，降溫至0℃，加入三乙胺(0.085g,0.84mmol)，反應30分鐘，緩緩滴加甲烷磺醯氯(0.96g,0.84mmol)，加畢，自然升至室溫下反應12小時。將反應液降溫至0℃，加入水(30mL)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(30mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=40：1)，得到棕色固體4a(0.30g,產率84.9%)。

MS m/z(ESI)：512.3[M+H⁺]。

第二步：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基-1-(甲基磺醯基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物4)

室溫下，將4a(0.27g,0.52mmol)溶於二氯甲烷(4mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(2mL)，0℃反應2小時。將反應液減壓濃縮，加碳酸氫鈉溶液(10mL)調節pH至8，用二氯甲烷(50mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，薄層製備板分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10：1)，得黃色固體化合物4(0.071g，產率32.7%)。

MS m/z(ESI)：413.3[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ7.12-6.97(m,3H),δ4.21-4.18(d,1H),δ4.15-4.12(m,1H),δ3.96-3.95(m,2H),δ3.76-3.72(m,2H),δ3.36(s,3H),δ3.30-3.27(t,1H),δ3.03-2.95(m,1H),δ2.86-2.80(m,1H),δ2.52(s,3H),δ2.36-2.33(m,1H),δ1.45-1.36(q,1H)。

實施例5

(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-(甲基磺醯基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物5)

(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-(methylsulfonyl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

第一步：1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑苯磺酸鹽(5a)

1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole benzenesulfonate

室溫下，將中間體4(0.21g,0.76mmol)和苯磺酸1.5 H₂O(0.210g,1.13mmol)溶於甲醇(10mL)中，68℃反應12小時。將反應液減壓濃縮，得到粗產物5a，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：110.2[M+H⁺]。

第二步：第三丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(5b)

tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

室溫下，將5a(0.083g,0.76mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(6mL)中，加入中間體1(0.224g,0.684mmol)，室溫攪拌1小時。降溫至0℃，將三(乙醯氧基)硼氫化鈉(0.209g,0.99mmol)加入到反應液中，加畢自然升至室溫反應16小時。將反應液降溫至0℃，依次加入水和氨水調節pH至8，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=30：1)，得白色固體5b(0.179g，產率56.1%)。

MS m/z(ESI)：421.3[M+H⁺]。

第三步：第三丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-(甲基磺醯基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(5c)

tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-(methylsulfonyl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

室溫下，將5b(0.179g,0.43mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，降溫至0℃，加入三乙胺(0.087g,0.86mmol)，反應30分鐘，緩緩滴加甲磺醯氯(0.063g,0.55mmol)，0℃下反應2小時。將反應液降至0℃，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(30mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得到黃色固體5c(0.179g，產率84.0%)。

MS m/z(ESI)：499.3[M+H⁺]。

第四步：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-(甲基磺醯基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物5)

室溫下，將5c(0.179g,0.36mmol)溶於二氯甲烷(12mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(6mL)，0℃反應2小時。將反應液減壓濃縮，加飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)調節pH至8，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，薄層製備板分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10：1)，得白色固體化合物5(0.083g，產率58.0%)。

MS m/z(ESI)：399.3[M+H⁺]； ¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ8.03(s,1H),δ7.21-7.04(m,3H),δ4.29-4.26(d,1H),δ4.25-4.21(m,1H),δ4.11-4.09(t,2H),δ3.89-3.87(t,2H),δ3.49-3.48(s,3H),δ3.42-3.37(m,1H),δ3.13-3.06(m,1H),δ2.93-2.87(m,1H),δ2.46-2.42(m,1H),δ1.54-1.45(q,1H)。

實施例6

乙基5-((3R,5S,6S)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲酸酯(化合物6)

ethyl 5-((3R,5S,6S)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2-carboxylate

第一步：乙基1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-苯磺酸鹽(6a)

ethyl 1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2-carboxylate benzenesulfonate

將中間體5(281mg,1.0mmoL)溶於二氯甲烷(5mL)中，加入苯磺酸.1.5分子水合物(277.8g,1.5mmoL)，40℃下攪拌16小時。將反應液濃縮旋轉乾燥，真空乾燥，得棕色油狀物6a(366mg)，直接用下一步。

MS m/z(ESI)：182.1[M+H⁺]。

第二步：乙基5-((3R,5S,6S)-5-((第三丁氧羰基)氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲酸酯(6b)

ethyl 5-((3R,5S,6S)-5-((tert-butoxycarbonyl)amino)-6-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2-carboxylate

將6a(366mg,1.0mmoL)及中間體1(327mg,1.0mmoL)溶於N,N-二甲基乙醯胺(5mL)，室溫下攪拌1小時。冰浴下加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.284g,1.3mmoL)，室溫攪拌反應4小時。攪拌下用飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)調節反應液pH值至7~ 8，用乙酯乙酯(20mL×5)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，薄層層析製備板分離純化(二氯甲烷/乙醇=20：1)，得到白色固體6b(150mg，產率30%)。

MS m/z(ESI)：493.2[M+H⁺]。

第三步：乙基5-((3R,5S,6S)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲酸酯(化合物6)

將6b(110mg,0.223mmoL)溶於二氯甲烷(0.5mL)中，冰浴、攪拌下，加入三氟乙酸(0.5mL)，室溫下攪拌3小時。將反應液濃縮旋轉乾燥，加入飽和食鹽水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×1)萃取。水相用碳酸氫鈉調節pH值7~8，用二氯甲烷/甲醇(v/v=20：1)的混合溶劑(10mL×4)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉乾燥，薄層層析製備板純化(二氯甲烷/乙醇(v/v)=20：1)，得到淡黃色固體化合物6(45mg，產率51.3%)。

MS m/z(ESI)：393.1[M+H⁺]； ¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ7.14-7.10(m,1H),7.07-6.99(m,2H),4.72-4.28(q,2H),4.26-4.23(d,1H),4.21-4.15(dd,1H),3.83(s,4H),3.34-3.20(t,1H),3.04-2.99(m,1H),2.90-2.83(m,1H),2.39-2.36(d,1H),1.47-1.39(q,1H),1.31-1.27(t,3H)。

實施例7

乙基5-((3R,5S,6S)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲酸酯(化合物7)

ethyl 5-((3R,5S,6S)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2-carboxylate

第一步：乙基1-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲酸酯苯磺酸鹽(7a)

ethyl 1-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2-carboxylate benzenesulfonate

將8A(220mg,0.746mmoL)溶於二氯甲烷(5mL)中，加入苯磺酸1.5 H₂O(207.2g,1.12mmoL)，40℃下攪拌16小時。將反應液濃縮旋轉乾燥，真空乾燥，得棕色油狀物7a(283mg)，直接用下一步反應。

MS m/z(ESI)：196.1[M+H⁺]。

第二步：乙基5-((3R,5S,6S)-5-((第三丁氧羰基)氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲酸酯(7b)

ethyl 5-((3R,5S,6S)-5-((tert-butoxycarbonyl)amino)-6-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2-carboxylate

將7a(283mg,0.746mmoL)及中間體1(327mg,1.0mmoL)溶於N,N-二甲基乙醯胺(5mL)中，室溫下攪拌1小時。冰浴下加入三(乙醯氧基)硼氫化鈉(0.284g,1.3mmoL)，在室溫攪拌4小時。攪拌下向反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)調節pH為7~8，用乙酯乙酯(20mL×5)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉乾燥，薄層層析製備板純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=20：1)，得到白色固體7b(44mg，產率11.65%)。

MS m/z(ESI)：507.1[M+H⁺]。

第三步：乙基5-((3R,5S,6S)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲酸酯(化合物7)

將7b(44mg,0.087mmoL)加入二氯甲烷(0.5mL)中，冰浴下加入三氟乙酸(0.5mL)，升至室溫攪拌反應3小時。將反應液旋轉乾燥，加入飽和食鹽水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×1)萃取。水相用碳酸氫鈉調節pH值至7~8，二氯甲烷/乙醇(V/V=20：1)的混合溶劑(10mL×4)萃取，合併萃取液，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉乾燥，薄層層析製備板純化(二氯甲烷/乙醇(v/v)=20：1)，得到淡黃色固體化合物7(16mg，產率45.7%)。

MS m/z(ESI)：407.3[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ7.14-7.09(m,1H),7.08-6.96(m,2H),4.30-4.24(q,2H),4.22-4.20(d,1H),4.18-4.14(dd,1H),3.9(t, 2H),3.85(s,3H),3.77(t,2H),3.34-3.29(t,1H),3.04-2.96(m,1H),2.89-2.82(td,1H),2.39-2.35(m,1H),1.47-1.38(dd,1H),1.32-1.28(t,3H)。

實施例8

5-((3R,5S,6S)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲醯胺(化合物8)

5-((3R,5S,6S)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2-carboxamide

第一步：第三丁基((2R,3S,5R)-5-(2-氨基甲醯基-1-甲基吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)-2-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(8a)

tert-butyl((2R,3S,5R)-5-(2-carbamoyl-1-methylpyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)-2-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

將7b(0.186g,0.367mmoL)溶於氨的甲醇溶液(5mL,35mmoL)，於不銹鋼封管中加熱至80℃攪拌16小時。將反應液冷至室溫，加入飽和氯化鈉溶液(50mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(50mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，蒸乾，矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=40：1)，得黃色固體8a(87mg，產率49.6%)。

MS m/z(ESI)：478.2[M+H⁺]。

第二步：5-((3R,5S,6S)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲醯胺(化合物8)

將8a(0.087g,0.182mmoL)加入二氯甲烷(0.5mL)中，冰浴下加入三氟乙酸(0.5mL)，升至室溫攪拌反應3小時。將反應液濃縮旋轉乾燥，加入飽和食鹽水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×1)萃取，水相用碳酸氫鈉調節pH至7~8，用二氯甲烷(10mL×4)萃取，合併萃取液，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉乾燥，薄層層析製備板純化(二氯甲烷/乙醇(v/v)=20：1)，得到淡黃色固體化合物8(22mg，產率32%)。

MS m/z(ESI)：378.2[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ7.15-7.11(m,1H),7.09-6.99(m,2H),4.26-4.23(d,2H),4.19-4.15(ddd,1H),3.90-3.89(t,2H),3.86(s,3H),3.77-3.76(t,2H),3.35-3.30(t,1H),3.04-2.99(m,1H),2.95-2.89(m,1H),2.40-2.37(m,1H),1.49-1.40(dd,1H)。

實施例9

(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-乙氧基-1-甲基吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物9)

(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-ethoxy-1-methylpyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

第一步：第三丁基2-乙氧基-3a,4,6,6a-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(9a)

tert-butyl 2-ethoxy-3a,4,6,6a-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

將中間體2(2g,8.4mmol)溶於六氟異丙醇(100mL)，加入四乙氧基甲烷(1.78g,9.25mmol)，室溫下攪拌17小時。將反應液減壓濃縮，加入水(80mL)，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合併有機相，飽和氯化鈉溶液(100mL×1)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得黃色固體9a(2.00g，產率93.40%)。

MS m/z(ESI)：256.2[M+H⁺]。

第二步：第三丁基2-乙氧基-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑 -5(1H)-甲酸酯(9b)

tert-butyl 2-ethoxy-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

氮氣氣氛中，將草醯氯(1.49g,11.75mol)溶於二氯甲烷(30mL)，降溫至-78℃，滴加二甲基亞碸(1.84g,23.50mol)，-70℃下攪拌30分鐘，滴加9a(2.00g,7.83mol)的二氯甲烷(10mL)溶液，加畢，-70℃下攪拌30分鐘，滴加N’N-二異丙基乙胺(5.06g,39.17mol)，自然升至室溫攪拌反應4小時。向反應液中加入二氯甲烷(100mL)和飽和氯化銨溶液(200mL)，分液，水相用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合併有機相，依次用檸檬酸溶液(0.1mol/L,100mL)、飽和氯化鈉溶液(100mL×2)洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用管柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=5：1)，得黃色粉末狀物9b(0.90g，產率45%)。

MS m/z(ESI)：254.1[M+H⁺]。

第三步：第三丁基2-乙氧基-1-甲基-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(9c)

tert-butyl 2-ethoxy-1-methyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

將9b(400mg,1.58mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)，加入碳酸鉀(436g,3.16mmol)，降溫至0℃，滴加碘甲烷(672mg,4.73mmol)，自然升至室溫攪拌反應60小時。向反應液中加入水(40mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(20mL×1)洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用管柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=5：1)，得白色固體9c，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：268.2[M+H⁺]。

第四步：2-乙氧基-1-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑苯磺酸鹽(9d)

2-ethoxy-1-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole benzenesμLfonate

將9c(400mg,1.50mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，加入苯磺酸(415.70mg,2.24mmol)，室溫下攪拌反應17小時。反應液減壓濃縮，得棕色油狀9d，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：168.2[M+H⁺]。

第五步：第三丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-乙氧基-1-甲基吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(9e)

tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-ethoxy-1-methylpyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

將中間體1(451mg,1.38mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(5mL)，加入9d(450mg,1.38mmol)，加畢，室溫下反應1小時。降溫至0℃，加入三(乙醯氧基)硼氫化鈉(440mg,2.07mmol)，自然升至室溫攪拌反應17小時。將反應液降溫至室溫，依次加入水(20mL)、氨水(2mL)，攪拌20分鐘。加入水(50mL)，二氯甲烷(30mL×6)萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用管柱層析分離(甲醇/二氯甲烷(v/v)=1：50)，得酒紅色固體9e(104mg，產率15.7%)。

MS m/z(ESI)：479.2[M+H⁺]。

第六步：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-乙氧基-1-甲基吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物9)

將9e(104mg,0.12mmol)溶於二氯甲烷(5mL)，加入三氟乙酸(5mL)，室溫攪拌反應3小時。將反應液減壓濃縮，加入水(10mL)，用甲基第三丁基醚(10mL×2)萃取。水相用飽和碳酸鉀溶液調節溶液pH至8，用二氯甲烷(10mL×6)萃取，合併二氯甲烷萃取液，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用薄板層析法分離(甲醇/二氯甲烷(v/v)=1：10，加入少量氨水)，得淡黃色固體化合物9(43mg，產率52.4%)。

MS m/z(ESI)：379.2[M+H⁺]； ¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ7.11-6.99(m,3H),4.22-4.15(m,3H),4.15-4.11(m,1H),3.81-3.80(t,2H),3.71-3.69(t,2H),3.30-3.27(m,4H),2.98-2.94(m,1H),2.92-2.80(m,1H),2.37-2.33(t,1H),1.42-1.39(q,1H),1.32-1.28(t,3H)。

實施例10

5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1-乙基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲醯胺(化合物10)

5-((3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1-ethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2-carboxamide

第一步：5-第三丁基2-乙基1-乙基-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2,5(1H)-二甲酸酯(10a)

5-tert-butyl 2-ethyl 1-ethyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2,5(1H)-dicarboxylate

將中間體5(600mg,2.13mmoL)加入N,N-二甲基甲醯胺(8mL)中攪拌溶清，加入碳酸鉀(590mg,4.26mmoL)，0℃攪拌下滴加碘乙烷(1000mg,6.4mmoL)，室溫下攪拌反應6小時。將水(20mL)、甲基第三丁基醚(20mL)加入至反應液中，靜置分層。水相用甲基第三丁基醚(20mL×1)萃取，合併有機相，依次用水(20mL×1)、飽和食鹽水(20mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得黃色油狀物10a(500mg，產率75.8%)。

第二步：乙基1-乙基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲酸酯苯磺酸鹽(10b)

ethyl 1-ethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2-carboxylate benzenesulfonate

將10a(500mg,1.62mmoL)、苯磺酸.1.5分子水合物(450mg,2.42mmoL)溶於二氯甲烷(7mL)中，升溫至30℃下攪拌2小時，再升溫至40℃繼續反應過夜。補加苯磺酸.1.5分子水合物(150mg,0.8mmoL)繼續反應3小時。反應結束，將反應液濃縮旋轉乾燥，所得固體用乙酸乙酯(5mL×3)洗滌，得黃色固體物10b(600mg)，直接用下一步反應。

第三步：乙基5-((3R,5S,6R)-5-((第三丁氧羰基)氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1-乙基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲酸酯(10c)

ethyl 5-((3R,5S,6R)-5-((tert-butoxycarbonyl)amino)-6-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1-ethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2-carboxylate

將10b(600mg,1.78mmoL)及中間體1(580mg,1.78mmoL)溶於N,N-二甲基乙醯胺(5mL)中，室溫下攪拌0.5小時。冰浴下加入三(乙醯氧基)硼氫化鈉(890mg,4.19mmoL)，在室溫攪拌2小時。補加中間體1(400mg,1.22mmoL)及三(乙醯氧基)硼氫化鈉(275mg,1.29mmoL)，繼續攪拌2小時。攪拌下將反應液加入飽和碳酸氫鈉溶液(200mL)中，過濾。濾餅用水(20mL×2)洗滌，二氯甲烷(100mL)溶解，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉乾燥，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50：1)，得到黃色固體10c(540mg，產率64%)。

MS m/z(ESI)：521.2[M+H⁺]；

第四步：第三丁基((2R,3S,5R)-5-(2-氨基甲醯基-1-乙基吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)-2-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(10d)

tert-butyl((2R,3S,5R)-5-(2-carbamoyl-1-ethylpyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)-2-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

將10c(485mg,0.93mmol)溶於氨甲醇溶液(10mL,7 mol/L)中，升溫至85℃封管攪拌反應16小時。將反應液冷卻至室溫，濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=100：1~50：1)，得到白色固體10d(287mg，產率62%)。

MS m/z(ESI)：492.2[M+H⁺]；

第五步：5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1-乙基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲醯胺(化合物10)

將10d(262mg,0.533mmoL)加入二氯甲烷(2mL)中，冰浴下加入三氟乙酸(1mL)，升至室溫攪拌反應2小時。將反應液旋轉乾燥，用二氯甲烷(100mL)溶解，加入飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)調節pH為7~8，分液，水相用二氯甲烷(50mL×4)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉乾燥，薄層層析製備板純化(二氯甲烷/乙醇(v/v)=10：1，加入少量氨水)，得到白色固體化合物10(138mg，產率66%)。

MS m/z(ESI)：392.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ7.23-7.08(m,3H),4.48-4.43(q,2H),4.29-4.27(d,1H),4.26-4.23(m,1H),4.02-4.01(t,2H),3.84-3.83(t,2H),3.43-3.37(t,1H),3.13-3.05(m,1H),2.93-2.87(m,1H),2.48-2.44(m,1H),1.54-1.45(q,1H),1.40-1.37(t,3H)。

實施例11

5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲醯胺(化合物11)

5-((3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2-carboxamid e

第一步：乙基1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲酸酯-2-苯磺酸鹽(11a)

ethyl 1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2-carboxylate benzenesulfonate

將中間體5(800mg,2.84mmoL)、苯磺酸.1.5分子水合物(790mg,4.26mmoL)溶於二氯甲烷(8mL)中，升溫至30℃下攪拌2小時，再升溫至40℃反應過夜。補加苯磺酸1.5 H₂O(160mg,0.85mmoL)繼續反應3小時。反應結束，將反應液濃縮旋轉乾燥，用乙酸乙酯(5mL×3)洗滌，濃縮，得黃色固體物11a(960mg)，直接用下一步反應。

第二步：乙基5-((3R,5S,6R)-5-((第三丁基氧羰基)氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲酸酯(11b)

ethyl 5-((3R,5S,6R)-5-((tert-butoxycarbonyl)amino)-6-(2,5-difluorophen yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2-carboxylate

將11a(960mg,2.84mmoL)及中間體1(1020mg,3.12mmoL)溶於N,N-二甲基乙醯胺(5mL)中。冰浴下加入三(乙醯氧基)硼氫化鈉(1410mg,6.67mmoL)，在室溫攪拌5小時。冰浴加入10滴氨水，緩慢滴加入水(5mL)，過濾。濾餅用水(10mL)洗滌，二氯甲烷(20mL)溶解，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉乾燥，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50：1~10：1)，得到淺黃色固體11b(700mg，產率50%)。

第三步：第三丁基((2R,3S,5R)-5-(2-氨基甲醯基吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)-2-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(11c)

tert-butyl((2R,3S,5R)-5-(2-carbamoylpyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)-2-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

將11b(700mg,1.42mmol)溶於氨-甲醇溶液(10mL,7mol/L,70mmol)中，升溫至90℃封管攪拌反應過夜。將反應液冷卻至室溫，濃縮，殘留物用乙醚(15mL)打漿，過濾，得到黃色固體11c(540mg，產率82%)。

第四步：5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲醯胺(化合物11)

5-((3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2-carboxamide

將11c(540mg,1.167mmoL)加入二氯甲烷(2mL)中，冰浴下加入三氟乙酸(1mL)，升至室溫反應2小時。將反應液旋轉乾燥，用二氯甲烷(100mL)溶解，加入飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)調節pH值7~8，分液，水相用二氯甲烷/甲醇((v/v)=20：1)的混合溶液(50mL×5)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉乾燥，殘留物用矽膠管柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=60：1，加入少量氨水)，得到白色固體化合物11(159mg，產率38%)。

MS m/z(ESI)：364.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ7.23-7.05(m,3H),4.30-4.27(d,1H),4.26-4.23(m,1H),4.92(s,4H),3.43-3.38(t,1H),3.13-3.06(m,1H),2.93-2.87(m,1H),2.48-2.44(m,1H),1.54-1.46(q,1H)。

實施例12

(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-甲基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物12)

(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-methyl-2-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

第一步：第三丁基1-甲基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(12a)

tert-butyl 1-methyl-2-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

將中間體8(500mg,2.016mmoL)溶於乙醇(5mL)中，室溫下加入鹽酸羥胺(158.9mg,2.218mmol)及碳酸鉀(695.5mg,5.04mmol)，升溫至80℃反應1小時。將反應液旋轉乾燥，過濾，濾餅用無水乙醇(10mL)洗滌，旋轉乾燥，殘留物用吡啶(3mL)溶解，加入醋酸酐(4100mg,40.32mmol)，升溫至120℃反應16小時。向反應液中加入乙酸乙酯(50mL)及飽和氯化鈉溶液(100mL)，分液，水相過濾，濾液用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，用0.5mol/L的檸檬酸溶液(50mL×1)洗滌，調節pH值為5，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉乾燥，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2：1~1：1)，得到黃色固體12a(273mg，產率44%)。

MS m/z(ESI)：306.2[M+H⁺]。

第二步：5-甲基-3-(1-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-基)-1,2,4-噁二唑二苯磺酸鹽(12b)

5-methyl-3-(1-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazol-2-yl)-1,2,4-oxadiazole dibenzenesulfonate

將12a(273mg,0.895mmoL)、苯磺酸1.5 H₂O(331.2mg,1.790mmoL)溶於二氯甲烷(10mL)中，升溫至40℃反應過夜。將反應液濃縮旋轉乾燥，得到黃色固體12b(556mg)，直接用下一步反應。

MS m/z(FSI)：206.1[M+H⁺]。

第三步：第三丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-甲基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(12c)

tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-methyl-2-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

將12b(556mg,0.895mmoL)及中間體1(322.1mg,0.984mmoL)溶於N,N-二甲基乙醯胺(5mL)中，室溫下攪拌0.5小時。冰浴下加入三(乙醯氧基)硼氫化鈉(512.2mg,2.417mmoL)，0℃攪拌0.5小時後，室溫攪拌2小時。將反應液加入飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)中，攪拌0.5小時，過濾。濾餅用水(10mL×2)洗滌，二氯甲烷(100mL)溶解，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉乾燥，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50：1)，得到黃色固體12c(236mg，產率51%)。

MS m/z(ESI)：517.2[M+H⁺]；

第四步：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-甲基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物12)

將12c(210mg,0.407mmoL)加入二氯甲烷(2mL)中，冰浴下加入三氟乙酸(1mL)，0℃攪拌0.5小時後升至室溫反應2小時。將反應液旋轉乾燥，加入飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)調節pH值7~8，水相用二氯甲烷(30mL×4)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉乾燥，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50：1)，得到白色固體化合物12(138mg,產率82%)。

MS m/z(ESI)：417.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ7.23-7.06(m,3H),4.31-4.25(d,1H),4.26-4.24(m,1H),4.04(m,2H),3.98(s,3H),3.91(m,2H),3.44-3.39(t,1H),3.14-3.08(m,1H),2.95-2.89(m,1H),2.66(s,3H),2.49-2.44(m,1H),1.56-1.47(q,1H)。

實施例13

5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲氰(化合物13)

5-((3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2-carbonitrile

第一步：1-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲氰基二苯磺酸鹽(13a)

1-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2-carbonit rile dibenzenesulfonate

將中間體8(500mg,2.016mmoL)、苯磺酸1.5 H₂O(559mg,3.024mmoL)溶於二氯甲烷(20mL)中，升溫至40℃反應6小時。補加苯磺酸1.5 H₂O(200mg,1.082mmoL)，40℃反應過夜。將反應液濃縮旋轉乾燥，得到白色固體13a(935mg)，直接用下一步反應。

MS m/z(ESI)：249.1[M+H⁺]。

第二步：第三丁基((2R,3S,5R)-5-(2-氰基-1-甲基吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)-2-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(13b)

tert-butyl((2R,3S,5R)-5-(2-cyano-1-methylpyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)-2-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

將13a(935mg,2.016mmoL)及中間體1(725.6mg,2.218mmoL)溶於N,N-二甲基乙醯胺(10mL)中，冰鹽浴下加入三(乙醯氧基)硼氫化鈉(1189mg,5.610mmoL)，自然升至室溫攪拌3小時。攪拌下將反應液加入冷的飽和碳酸氫鈉溶液(150mL)中，過濾，濾餅用水(50mL×2)洗滌，二氯甲烷(100mL)溶解，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉乾燥，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=60：1)，得到黃色固體13b(670mg,產率72%)。

MS m/z(ESI)：460.1[M+H⁺]。

第三步：5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲氰(化合物13)

5-((3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2-c arbonitrile

將13b(300mg,0.654mmoL)加入二氯甲烷(2mL)中，冰浴下加入三氟乙酸(1mL)，自然升至室溫反應2小時。將反應液旋轉乾燥，加入飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)調節pH值7~8，水相用二氯甲烷(50mL×3)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉乾燥，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50：1，加入少量氨水)，後經液相製備得到白色固體化合物13(72mg，產率30%)。

MS m/z(ESI)：360.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ7.23-7.08(m,3H),4.31-4.28(d,1H),4.26-4.22(m,1H),4.01-4.00(t,2H),3.86-3.85(t,2H),3.83(s,3H),3.43-3.37(t,1H),3.12-3.07(m,1H),2.96-2.90(m,1H),2.47-2.43(m,1H),1.55-1.41(q,1H)。

實施例14

(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-甲基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物14)

(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-methyl-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

第一步：第三丁基1-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(14a)

tert-butyl 1-methyl-2-(1H-tetrazol-5-yl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

將中間體8(1030mg,4.153mmoL)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，加入疊氮化鈉(810mg,12.459mmoL)及醋酸銨(960mg,12.459mmoL)，升溫至120℃反應過夜。加入1mol/L鹽酸溶液調節pH值1~2，加水(200mL)，過濾，濾液用二氯甲烷(50mL×3)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉乾燥，烘乾得到黃色固體14a(1000mg，產率83%)。

MS m/z(ESI)：292.1[M+H⁺]。

第二步：第三丁基1-甲基-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(14b-2)

tert-butyl 1-methyl-2-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

第三丁基1-甲基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(14b-1)

tert-butyl 1-methyl-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

將14a(1000mg,3.436mmoL)溶於N,N-二甲基甲醯胺(25mL)中，冰浴下加入氫化鈉(165mg,4.124mmoL)，冰浴下攪拌0.5小時後加入碘甲烷(586mg,4.124mmoL)，自然升溫反應過夜。將反應液緩慢加入碎冰(50g)中，加入氯化鈉使溶液飽和，乙酸乙酯(50mL×4)萃取。合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(50mL×3)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉乾燥，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2：1~1：1)，得到白色固體14b-1(682mg，產率55%)和白色固體14b-2(230mg，產率18%)。

MS m/z(ESI)：306.1[M+H⁺]。

第三步：1-甲基-2-(1-甲基-1H-四唑基-5-基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑二苯磺酸鹽(14c)

1-methyl-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole dibenzenesulfonate

將14b-1(682mg,2.236mmoL)、苯磺酸1.5 H₂O(827.3mg,4.472mmoL)溶於二氯甲烷(25mL)中，升溫至40℃反應過夜。將反應液濃縮旋轉乾燥，真空乾燥得到14c(1165mg)，直接用下一步反應。

MS m/z(ESI)：206.1[M+H⁺]。

第四步：第三丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-甲基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(14d)

tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-methyl-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

將14c(1165mg,2.236mmoL)及中間體1(804.4mg,2.459mmoL)溶於N,N-二甲基乙醯胺(10mL)中，室溫下攪拌0.5小時，冰浴下加入三(乙醯氧基)硼氫化鈉(1279mg,6.037mmoL)，0℃攪拌0.5小時後自然升至室溫攪拌2小時。補加中間體1(400mg,1.223mmoL)及三(乙醯氧基)硼氫化鈉(400mg,1.887mmoL)，室溫反應2小時。將反應液加入飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)中，攪拌0.5小時，過濾，濾餅用水(20mL×3)洗滌後用二氯甲烷(100mL)溶解，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉乾燥，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=60：1)，得到的粗產物用乙醚(50mL)溶解，加入正己烷(100mL)，過濾，得到黃色固體14d(480mg，產率42%)。

MS m/z(ESI)：517.1[M+H⁺]。

第五步：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-甲基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物14)

將14d(440mg,0.853mmoL)加入二氯甲烷(5mL)中，冰浴下加入三氟乙酸(2mL)，自然升至室溫反應2小時。將反應液旋轉乾燥，加入飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)調節pH值7~8，水相用二氯甲烷(30mL×4)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉乾燥，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷 /甲醇(v/v)=30：1，加入少量氨水)，得到黃色固體化合物14(134mg，產率38%)。

MS m/z(ESI)：417.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ7.23-7.06(m,3H),4.38(s,3H),4.32-4.26(m,2H),4.07-4.05(t,2H),4.03(s,3H),3.95-3.94(t,2H),3.46-3.41(t,1H),3.17-3.09(m,1H),2.96-2.90(m,1H),2.51-2.47(m,1H),1.58-1.49(q,1H)。

實施例15

(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-甲基-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物15)

(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-methyl-2-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

第一步：1-甲基-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑二苯磺酸鹽(15a)

1-methyl-2-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole dibenzenesulfonate

將14b-2(200mg,0.656mmoL)、苯磺酸1.5 H₂O(242.6mg,1.311mmoL)溶於二氯甲烷(10mL)中，升溫至40℃反應過夜。將反應液濃縮旋轉乾燥，真空乾燥得到白色固體15a(342mg)，直接用下一步反應。

MS m/z(ESI)：206.1[M+H⁺]。

第二步：第三丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-甲基-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(15b)

tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-methyl-2-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

將15a(342mg,0.656mmoL)及中間體1(236mg,0.722mmoL)溶於N,N-二甲基乙醯胺(5mL)中，室溫下攪拌0.5小時，冰浴下加入三(乙醯氧基)硼氫化鈉(375.3mg,1.771mmoL)，室溫攪拌2小時。冰浴下向反應液中加入濃氨水(10mL)及飽和氯化鈉溶液(30mL)，攪拌0.5小時，過濾，濾液用二氯甲烷(30mL×3)萃取，用合併後的有機相將濾餅溶解，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉乾燥，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=30：1~20：1，加入少量氨水)，得到黃色固體黃色固體15b(200mg，產率59%)。

MS m/z(ESI)：517.2[M+H⁺]。

第三步：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-甲基-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物15)

將15b(180mg,0.349mmoL)加入二氯甲烷(2mL)中，冰浴下加入三氟乙酸(1mL)，自然升至室溫反應2小時。將反應液旋轉乾燥，加水(50mL)溶解，用碳酸氫鈉調節pH值7~8，用二氯甲烷(30mL×4)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉乾燥，殘留物用薄層色譜層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=30：1)，得到黃色固體化合物15(66mg，產率46%)。

MS m/z(ESI)：417.2[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ7.23-7.06(m,3H),4.48(s,3H),4.36-4.34(d,1H),4.31-4.27(m,1H),4.07-4.05(t,2H),4.01(s,3H),3.95-3.94(t,2H),3.47-3.42(t,1H),3.17-3.13(m,1H),3.05-2.99(m,1H),2.53-2.49(m,1H),1.61-1.52(q,1H)。

實施例16

甲基5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲酸酯(化合物16)

methyl 5-((3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2-carboxylate

第一步：5-第三丁基2-甲基4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2,5(1H)-二甲酸酯(16a)

5-tert-butyl 2-methyl 4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2,5(1H)-dicarboxylate

將草醯氯(652.5mg,5.14mmoL)溶於乾燥的二氯甲烷(15mL)中，用乾冰丙酮浴降溫到-78℃，攪拌下滴加乾燥的二甲基亞碸(803.96mg,10.29mmoL)，攪拌30分鐘。向反應液中滴加5C(970mg,3.43mmoL)的二氯甲烷(5mL)溶液，繼續攪拌20分鐘。-78℃下滴加二異丙基乙胺(2.216g,17.15mmoL)，自然升到室溫反應2小時。向反應液中加入飽和氯化銨溶液(50mL)、飽和氯化鈉溶液(50mL)和二氯甲烷(50mL)，分液，水相用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併有機相，飽和氯化鈉溶液(50mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物用管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50：1)同時發生酯交換，得到白色固體16a(520mg，產率54%)。

MS m/z(ESI)：282.1[M+H⁺]。

第二步：5-第三丁基2-甲基1-甲基-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2,5(1H)-二甲酸酯(16b)

5-tert-butyl 2-methyl 1-methyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2,5(1H)-dicarboxylate

將16a(1000mg,3.56mmoL)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，加入碳酸鉀(589.3mg,4.27mmoL)，冰浴下滴加碘甲烷(606.4mg,4.27mmoL)，0℃下攪拌18小時。向反應液中加入飽和氯化氨溶液(40mL)和飽和氯化鈉溶液(40mL)，用乙酸乙酯(40mL×4)萃取，合併有機相，飽和氯化鈉溶液(50mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物用管柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=4：l~2：l)得到黃色固體16b(520mg,產率54%)。

MS m/z(ESI)：296.1[M+H⁺]。

第三步：甲基1-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲酸酯苯磺酸鹽(16c)

Methyl 1-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2-carboxylate benzenesulfonate

將16b(620mg,2.206mmoL)、苯磺酸1.5 H₂O(613mg,3.310mmoL)溶於甲醇(5mL)中，升溫至40℃反應6小時。將反應液濃縮旋轉乾燥，真空乾燥得到黃色油狀物16c(748mg)，直接用下一步反應。

第四步：甲基5-((3R,5S,6R)-5-((第三丁氧羰基)氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲酸酯(16d)

methyl 5-((3R,5S,6R)-5-((tert-butoxycarbonyl)amino)-6-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2-carboxylate

將16c(748mg,2.206mmoL)及中間體1(792mg,2.421 mmoL)溶於N,N-二甲基乙醯胺(10mL)中，室溫下攪拌0.5小時，冰浴下加入三(乙醯氧基)硼氫化鈉(624.8mg,2.860mmoL)，室溫反應過夜。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)調節pH值7~8，用二氯甲烷(30mL×4)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(30mL×1)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉乾燥，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50：1)，得到黃色固體16d(236mg，產率22%)。

MS m/z(ESI)：493.1[M+H⁺]。

第五步：甲基5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲酸酯(化合物16)

將16d(235mg,0.477mmoL)加入二氯甲烷(1mL)中，冰浴下加入三氟乙酸(1mL)，自然升至室溫反應過夜。將反應液旋轉乾燥，加入碳酸氫鈉溶液(20mL)調節pH值7~8，用二氯甲烷和甲醇(v/v)=30：1的混合溶液(20mL×3)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉乾燥，殘留物先用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50：1，加入少量氨水)，再用薄層色譜層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=30：1，加入少量氨水)，得到黃色固體化合物16(30mg，產率16%)。

MS m/z(ESI)：393.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ7.24-7.07(m,3H),4.33-4.31(d,1H),4.28-4.24(m,1H),4.02-4.01(t,2H),3.96(s,3H),3.90(s,3H),3.88-3.87(t,2H),3.44-3.39(t,1H),3.14-3.07(m,1H), 3.01-2.94(m,1H),2.49-2.45(m,1H),1.58-1.49(q,1H)。

實施例17

(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1,2-二甲基吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物17)

(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1,2-dimethylpyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

第一步：第三丁基1,2-二甲基-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(17a)

tert-butyl 1,2-dimethyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

室溫下，將7B(446.52mg,2.0mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，降溫至-20℃，將六甲基二矽基氨基鈉(1.1mL,2mol/L,2.2mmol)滴加至反應液中，繼續攪拌30分鐘。保持-20℃，將碘甲烷(567.7mg,4.0mmol)滴加至反應液中，加畢於-20℃下反應1小時。自然升至室溫繼續反應2小時。反應結束，將飽和碳酸氫鈉(20mL)滴加至反應液中，用甲基第三丁基醚(25mL×4)萃取，合併有機相，依次用飽和氯化銨溶液(40mL×3)、飽和食鹽水溶液(30mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得到土黃色固體17a(400mg，產率84%)。

MS m/z(ESI)：238.2[M+H⁺]。

第二步：1,2-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑苯磺酸鹽(17b)

1,2-dimethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole benzenesulfonate

室溫下，將17a(450mg,1.9mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，加入苯磺酸1.5 H₂O(526.8mg，2.85mmol)，於室溫反應16小時。將反應液減壓濃縮，得到17b(570mg，產率100%)。

MS m/z(ESI)：138.2[M+H⁺]。

第三步：第三丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1,2-二甲基吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(17c)

tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1,2-dimethylpyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

室溫下，將17b(561.3mg,1.9mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(10mL)中，加入中間體1(683.7mg,2.1mmol)，加畢於室溫反應1小時。降溫至0℃以下，將三(乙醯氧基)硼氫化鈉(885.9mg,4.18mmol)加入到反應液中，於室溫反應3小時。將反應液降溫至0℃，依次加入水(60mL)、氨水(5mL)至反應液中，用二氯甲烷(60mL×4)萃取，合併有機相，依次用水(40mL×2)、飽和食鹽水溶液(40mL×1)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=100：1~70：1,加入少量氨水)，得土黃色固體17c(370mg，產率39%)。

MS m/z(ESI)：449.2[M+H⁺]。

第四步：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1,2-二甲基吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物17)

室溫下，將17c(350mg,0.78mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，降溫至0℃，滴加三氟乙酸(5mL)，室溫下反應2小時。將反應液減壓濃縮，用二氯甲烷(30mL)溶解，滴加碳酸氫鈉溶液(25mL)到反應液中調節pH至8，分液，水相用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水溶液(30mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，薄層製備板分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10：1)，得類白色固體化合物17(170mg，產率62%)。

MS m/z(ESI)：349.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ7.23-7.08(m,3H),4.30-4.28(d,1H),4.26-4.22(m,1H),3.93-3.91(t,2H),δ3.81-3.80(t,2H),3.55(s,3H),3.42-3.37(t,1H),3.09-3.03(m,1H),2.94-2.88(m,1H),2.47-2.43(m,1H),2.35(s,3H),1.54-1.45(q,1H)。

實施例18

(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-乙基-2-甲基吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物18)

(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-ethyl-2-methylpyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

第一步：第三丁基1-乙基-2-甲基-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(18a)

tert-butyl 1-ethyl-2-methyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

室溫下，將7B(446.54mg,2.0mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，降溫至-20℃，將六甲基二矽基氨基鈉(1.1mL,2mol/L,2.2mmol)滴加到反應液中，加畢繼續攪拌30分鐘。保持-20℃，將碘乙烷(623.88mg,4.0mmol)滴加至反應液中，加畢於-20℃下反應1小時。自然升至室溫繼續反應4小時。反應結束，將飽和碳酸氫鈉(25mL)滴加至反應混合物中，用甲基第三丁基醚(30mL×4)萃取，合併有機相，依次用飽和氯化銨溶液(30mL×2)、飽和食鹽水溶液(30mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=100：1~70：1)，得到淺黃色粘稠液體18a(500mg，產率99%)。

MS m/z(ESI)：252.1[M+H⁺]。

第二步：1-乙基-2-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑苯磺酸鹽(18b)

1-ethyl-2-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole benzenesulfonate

室溫下，將18a(500mg,1.99mmol)溶於二氯甲烷(20mL)與甲醇(10mL)的混合溶劑中，加入苯磺酸1.5 H₂O(555.60mg，3.0mmol)，於室溫反應16小時。將反應液減壓濃縮，得到18b(620mg，產率100%)，直接進行下一步反應。

MS m/z(ESI)：152.1[M+H⁺]。

第三步：第三丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-乙基-2-甲基吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(18c)

tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-ethyl-2-methylpyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

室溫下，將18b(615.7mg,1.99mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(10mL)中，加入中間體1(654.2mg,2.0mmol)，加畢於室溫攪拌1小時。降至0℃，將三(乙醯氧基)硼氫化鈉(932.5mg,4.4mmol)加入到反應液中，於室溫反應4小時。將反應液降溫至0℃，依次加入水(30mL)、氨水(5mL)至反應液中，用二氯甲烷(40mL×4)萃取，合併有機相，依次用水(30mL×2)、飽和食鹽水溶液(30mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=100：1~30：1)，得棕色固體18c(462.5mg，產率50%)。

MS m/z(ESI)：463.2[M+H⁺]。

第四步：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-乙基-2-甲基吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物18)

室溫下，將18c(462.5mg,1.0mmol)溶於二氯甲烷(16mL)中，降溫至0℃，滴加三氟乙酸(8mL)，室溫下反應2小時。將反應液減壓濃縮，用二氯甲烷(30mL)溶解，滴加碳酸氫鈉溶液(25mL)到反應液中調節pH至8，分液，水相用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水溶液(30mL×1)洗滌。無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，薄層製備板分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10：1)，得棕色粘稠液體化合物18(140mg,產率38%)。

MS m/z(ESI)：363.2[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ7.23-7.07(m,3H),4.30-4.27(d,1H),4.26-4.22(m,1H),3.97-3.91(m,4H),3.81-3.80(t,2H),3.42-3.37(t,1H),3.09-3.04(m,1H),2.93-2.86(m,1H),2.47-2.43(m,1H),2.37(s,3H),1.53-1.44(q,1H),1.37-1.33(t,3H)。

實施例19

(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物19)

(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-methyl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

第一步：第三丁基2-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(19a)

tert-butyl 2-methyl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

室溫下，將7B(446.54mg,2.0mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，降溫至-20℃，依次將碳酸鉀(557.04mg,2.4mmol)、1,1,1-三氟-2-((三氟甲基)磺醯基)乙烷(331.2mg,2.4mmol)加入反應液中，加畢自然升至室溫攪拌反應16小時。反應結束，將水(50mL)滴加至反應混合物中，用甲基第三丁基醚(30mL×4)萃取，合併有機相，依次用水(30mL×2)、飽和食鹽水溶液(30mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=100：1~70：1)，得到淺黃色粘稠液體19a(580mg，產率94%)。

MS m/z(ESI)：306.1[M+H⁺]。

第二步：2-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑苯磺酸鹽(19b)

2-methyl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole benzenesulfonate

室溫下，將19a(580mg,1.9mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，加入苯磺酸1.5 H₂O(527.8mg,2.85mmol)，於室溫反應16小時。將反應液減壓濃縮，得到19b(690mg)，直接進行下一步反應。

MS m/z(ESI)：206.1[M+H⁺]。

第三步：第三丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(19c)

tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-methyl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

室溫下，將19b(690.4mg,1.9mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(6mL)中，加入中間體1(621.5mg,1.9mmol)，加畢於室溫攪拌1小時。降至0℃，將三(乙醯氧基)硼氫化鈉(926.2mg,4.37mmol)加入到反應液中，於室溫反應4小時。將反應液降溫至0℃，依次加入水(12mL)、氨水(4mL)至反應液中，析出土黃色固體。過濾，濾餅依次用水(10mL×2)、石油醚(10mL×2)洗滌，抽乾，將濾餅用二氯甲烷(40mL)溶解，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=100：1~20：1，加入少量氨水)，得土黃色固體19c(360mg，產率36%)。

MS m/z(ESI)：517.2[M+H⁺]。

第四步：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物19)

室溫下，將19c(300mg,0.58mmol)溶於二氯甲烷(12mL)中，降溫至0℃，將三氟乙酸(6mL)滴加至反應液中，室溫下反應2小時。將反應液減壓濃縮，用二氯甲烷(30mL)溶解，滴加碳酸氫鈉溶液(20mL)到反應液中調節pH至8，分液，水相用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水溶液(30mL×1)洗滌。無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，薄層製備板分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10：1)，得類白色固體化合物19(140mg，產率57%)。

MS m/z(ESI)：417.1[M+H⁺]； 1H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ7.23-7.08(m,3H),4.81-4.77(q,2H),4.29-4.27(d,1H),4.25-4.21(m,1H),3.96-3.96(m,2H),3.84-3.82(m,2H),3.42-3.36(t,1H),3.10-3.03(m,1H),2.92-2.86(m,1H),2.48-2.44(m,1H),2.42(s,3H),1.53-1.44(q,1H)。

實施例20

5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-N,1-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲醯胺(化合物20)

5-((3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-N,1-dimethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2-carboxamide

第一步：第三丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-甲基-2-(甲基氨基甲醯基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(20a)

tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-methyl-2-(methylcarbamoyl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

將7b(200mg,0.39mmol)與甲胺/甲醇溶液(15mL,2mol/L)混合，密封，升溫至85℃下封管反應16小時。將反應液冷卻至室溫，濃縮至乾，得到淺黃色固體20a(190mg,99%)，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：492.2[M+H⁺]。

第二步：5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-N,1-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲醯胺(化合物20)

室溫下，將20a(190mg,0.387mmol)溶於二氯甲烷(6mL)中，降溫至0℃，將三氟乙酸(3mL)滴加到反應液中，加畢，室溫下攪拌反應2小時。將反應液減壓濃縮，用二氯甲烷(30mL)溶解，滴加碳酸氫鈉溶液到反應液中調節pH至8，分液，水相用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水溶液(30 mL×1)洗滌。無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得淺黃色固體化合物20(100mg，產率66%)。

MS m/z(ESI)：392.2[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ7.23-7.08(m,3H),4.31-4.29(d,1H),4.28-4.23(m,1H),3.99-3.98(t,2H),3.95(s,3H),3.85-3.84(t,2H),3.43-3.38(t,1H),3.12-3.05(m,1H),2.96-2.92(m,1H),2.88(s,3H),2.48-2.44(m,1H),1.55-1.47(q,1H)。

實施例21

5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲酸(化合物21)

5-((3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2-carboxylic acid

第一步：5-((3R,5S,6R)-5-((第三丁氧羰基)氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲酸(21a)

5-((3R,5S,6R)-5-((tert-butoxycarbonyl)amino)-6-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2-carboxylic acid

將7b(202.6mg,0.4mmol)溶於甲醇(10mL)中，降溫至0 ℃，將水合氫氧化鋰(21.8mg,0.52mmol)與水(10mL)的混合物滴加到反應液中，加畢，升至室溫反應3小時。將反應液減壓濃縮，用二氯甲烷(30mL)溶解，滴加3mol/L鹽酸(15mL)到反應液中調節pH至4~5，分液，水相用二氯甲烷(30mL×5)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水溶液(30mL×1)洗滌。無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得淺黃色固體21a(120mg,產率62%)。

MS m/z(ESI)：479.1[M+H⁺]。

第二步：5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲酸(化合物21)

室溫下，將21a(80mg,0.16mmol)溶於二氯甲烷(8mL)中，降溫至0℃，將三氟乙酸(3mL)滴加到反應液中，加畢繼續攪拌反應2小時。將反應液減壓濃縮，通過管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇=10：1)，得白色固體化合物21(22mg，產率22%)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ7.28-7.16(m,3H),4.51-4.49(d,1H),4.30-4.26(m,1H),3.98-3.94(m,2H),3.94(s,3H),3.88-3.81(m,2H),3.49-3.43(t,1H),3.35-3.30(m,1H),3.18-3.10(m,1H),2.56-2.51(m,1H),1.70-1.62(q,1H)。

實施例22

5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-N,N,1-三甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲醯胺(化合物22)

5-((3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-N,N,1-trimethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidaz ole-2-carboxamide

第一步：第三丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-(二甲基氨基甲醯基)-1-甲基吡咯[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(22a)

tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-(dimethylcarbamoyl)-1-methylpyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

將21a(150mg,0.31mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，依次加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(143.4mg,0.37mmol)、三乙胺(47.6mg,0.47mmol)，室溫下攪拌30分鐘。降溫至0℃，將二甲胺四氫呋喃溶液(0.17mL,0.34mmol,2mol/L)加入反應液中，加畢，室溫攪拌反應16小時。將二氯甲烷(30mL)滴加到反應液中，用飽和食鹽水溶液(30mL×1)洗滌。無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得淺黃色固體，通過薄層色譜分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10：1)，得到淺灰色固體22a(90mg，產率56.6%)。

MS m/z(ESI)：506.3[M+H⁺]。

第二步：5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-N,N,1-三甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲醯胺 (化合物22)

5-((3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-N,N,1-trimethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2-carboxamide

室溫下，將22a(90mg,0.17mmol)溶於二氯甲烷(8mL)中，降溫至0℃，滴加三氟乙酸(4mL)，攪拌反應2小時。將反應液減壓濃縮，用二氯甲烷(30mL)溶解，滴加碳酸氫鈉溶液到反應液中調節pH至8，分液，水相用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水溶液(30mL×1)洗滌。無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，通過薄層色譜分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10：1)，得淺黃色固體化合物22(30mg，產率41.6%)。

MS m/z(ESI)：406.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ7.24-7.12(m,3H),4.39-4.37(d,1H),4.31-4.25(m,1H),4.01-4.00(t,2H),3.89-3.88(m,2H),3.74(s,3H),3.46-3.41(t,1H),3.24(s,3H),3.16-3.13(t,1H),3.10(s,3H),2.53-2.46(m,1H),2.37-2.33(m,1H),1.62-1.53(q,1H)。

實施例23

2-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-2,3,7,8-四氫-1H-吡咯並[3',4'：4,5]咪唑[1,2-a]吡嗪-5(6H)-酮(化合物23)

2-((3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-2,3,7,8-tetrahydro-1H-pyrrolo[3',4'：4,5]imidazo[1,2-a]pyrazin-5(6H)-one

第一步：5-第三丁基2-乙基1-(2-(((苄氧)羰基)氨基)乙基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2,5(1H)-二甲酸酯(23a)

5-tert-butyl 2-ethyl 1-(2-(((benzyloxy)carbonyl)amino)ethyl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2,5(1H)-dicarboxylate

將中間體5(600mg,2.13mmoL)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，加入碳酸鉀(494.0mg,3.58mmoL)，室溫反應10分鐘後，加入苄基(2-溴乙基)氨基甲酸第三丁酯(660.8mg,2.56mmoL)，室溫反應16小時。將反應液中倒入水(40mL)中，用甲基第三丁基醚(60mL×3)萃取，合併有機相，依次用水(40mL×2)、飽和氯化鈉溶液(40mL×1)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物用管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=100：1~40：1)，得到淺黃色液體23a(980mg)。

MS m/z(ESI)：459.2[M+H⁺]。

第二步：第三丁基5-氧代-5,6,7,8-四氫-1H-吡咯並[3',4'：4,5]咪唑[1,2-a]吡嗪-2(3H)-甲酸酯(23b)

tert-butyl 5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1H-pyrrolo[3',4'：4,5]imidazo[1,2-a]pyrazine-2(3H)-carboxylate

將23a(917mg,2.00mmoL)溶於乙醇(30mL)中，加入鈀碳(180mg,wt=10%))，將反應系統抽真空後通入氫氣置換三次，升溫至60℃反應16小時。墊矽藻土抽濾，過濾，濾餅用甲醇(15mL×3)洗滌。將濾液濃縮，殘留物用管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=100：1~25：1)，得到白色固體23b(510mg，產率92%)。

MS m/z(ESI)：279.1[M+H⁺]。

第三步：2,3,7,8-四氫-1H-吡咯並[3',4'：4,5]咪唑[1,2-a]吡嗪-5(6H)-酮苯磺酸鹽(23c)

2,3,7,8-tetrahydro-1H-pyrrolo[3',4'：4,5]imidazo[1,2-a]pyrazin-5(6H)-one benzenesulfonate

將23b(500mg,1.80mmoL)、苯磺酸1.5 H₂O(500mg,2.70mmoL)溶於二氯甲烷(20mL)中，升溫至40℃反應16小時。將反應液濃縮得到類白色固體23c(610mg)，直接用下一步反應。

第四步：第三丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-1H-吡咯並[3',4'：4,5]咪唑[1,2-a]吡嗪-2(3H)-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(23d)

tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1H-pyrrolo[3',4'：4,5]imidazo[1,2-a]pyrazin-2(3H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

將23c(605.5mg,1.80mmoL)及中間體1(588.8mg,1.80mmoL)溶於N,N-二甲基乙醯胺(8mL)中，室溫下攪拌1小時，0℃以下，加入三(乙醯氧基)硼氫化鈉(915.6mg,4.32mmoL)，室溫反應3小時。冷卻至0℃以下，向反應液中加入水(25mL)、氨水(5mL)。過濾，濾餅用水(10mL×2)和石油醚(10mL×2)洗滌，抽乾。將濾餅用二氯甲烷/甲醇(v/v)=20：1的混合溶液(150mL)溶解。用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到類白色固體23d(380mg，產率43%)。

MS m/z(ESI)：490.2[M+H⁺]。

第五步：2-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-2,3,7,8-四氫-1H-吡咯並[3',4'：4,5]咪唑[1,2-a]吡嗪-5(6H)-酮(化合物23)

將23d(350mg,0.715mmoL)加入二氯甲烷(12mL)中，冰浴下滴加三氟乙酸(6mL)，室溫反應2小時。溫度低於30℃將反應液旋轉乾燥，加入二氯甲烷(50mL)，用飽和碳酸氫鈉溶液(25mL)調節pH值為8，分液，水相用二氯甲烷/異丙醇的混合溶液(30mL×8,v/v=3：1)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮至乾。通過製備分離純化，得到類白色固體化合物23(40mg，產率10%)。

MS m/z(ESI)：390.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ7.23-7.08(m,3H),4.30-4.23(m,4H),4.01-4.00(t,2H),3.89-3.88(t,2H),3.72-3.69(m,2H),3.44-3.39(t,1H),3.13-3.07(m,1H),2.93-2.88(m,1H),2.48-2.44(m,1H),1.55-1.47(q,1H)。

實施例24

5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲腈(化合物24)

5-((3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-p yran-3-yl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2-carbonitrile

第一步：第三丁基2-氨基甲醯基-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(24a)

tert-butyl 2-carbamoyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

將中間體5(5.00g,17.79mmol)溶於氨-甲醇溶液(50mL)，於85℃封管攪拌20小時。加入甲基第三丁基醚(20mL)攪拌，過濾，濾餅用甲基第三丁基醚(20mL×3)洗滌，得白色固體24a(3.5g，產率78%)。

MS m/z(ESI)：253.1[M+H⁺]。

第二步：第三丁基2-氰基-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(24b)

tert-butyl 2-cyano-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

將24a(2.10g,8.33mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(53mL)，加入N-(三乙基銨磺醯)氨基甲酸甲酯(9.93g,41.67mmol)，室溫攪拌17小時。向反應液中加入水(500mL)，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(500mL×1)、飽和碳酸氫鈉溶液(500mL×1)、飽和氯化鈉溶液(500mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物用管柱層析分離(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50：1)，得白色固體24b粗產物(2.1g)。

MS m/z(ESI)：235.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：4.37-4.36(d,4H),1.45(s,9H)。

第三步：1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲腈苯磺酸鹽(24c)

1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2-carbonitrile benzenesulfonate

將24b(500mg,2.14mmol)溶於二氯甲烷(25mL)，加入苯磺酸1.5 H₂O(594mg,3.21mmol)，於40℃反應17小時。將溶液減壓濃縮得棕色固體24c粗產物，直接投下一步反應。

MS m/z(ESI)：135.1[M+H⁺]。

第四步：第三丁基((2R,3S,5R)-5-(2-氰基吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)-2-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(24d)

tert-butyl((2R,3S,5R)-5-(2-cyanopyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)-2-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

將中間體1(839mg,2.57mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(15mL)，加入24c(625mg,2.14mmol)，加畢，於室溫反應1小時。冰浴降溫至0℃後，加入三(乙醯氧基)硼氫化鈉(903mg,4.28mmol)，由0℃自然升至室溫攪拌4小時。反應結束，冰浴降溫，加入水(20mL)、氨水(2mL)，攪拌20分鐘，加入水(60mL)，用二氯甲烷(20mL×6)萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用管柱層析分離(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50：1)，得棕色固體24d(689mg，產率72%)。

MS m/z(ESI)：446.2[M+H⁺]。

第五步：5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲腈(化合物24)

5-((3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2-carbonitrile

將24d(650mg,1.46mmol)溶於二氯甲烷(10mL)，冰浴下加入苯甲醚(3.16g,29.21mmol)、三氟乙酸(10mL)，自然升至室溫攪拌4小時。將反應液減壓濃縮，殘留物加入水(20mL)，用飽和碳酸鉀溶液調節pH值為5，分液，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，將溶液減壓濃縮，殘留物經管柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=60：1~15：1，加入少量氨水)，得黃色固體化合物24(63mg，產率12%)。

MS m/z(ESI)：346.2[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：8.32(s,1H),7.17-7.03(m,3H),4.41-4.39(d,1H),4.22-4.19(m,1H),3.91-3.84(t,4H),3.40-3.34(m,1H),3.12-3.03(m,1H),2.46-2.43(dd,1H),1.94-1.88(m,1H),1.62-1.56(t,1H)。

實施例25

5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1-乙基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲腈(化合物25)

5-((3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1-ethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2-carbonitrile

第一步：第三丁基2-氰基-1-乙基-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(25a)

tert-butyl 2-cyano-1-ethyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

將24b(600mg,2.56mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)，加入碳酸鉀(709mg,5.12mmol)，降溫至0℃，滴入碘乙烷(1200mg,7.69mmol)，自然升至室溫攪拌反應5小時。向反應液中加入水(80mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(50mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物用管柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=5：1)，得棕色油狀物25a粗產物(800mg)。

MS m/z(ESI)：235.1[M+H⁺]。

第二步：1-乙基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲腈苯磺酸鹽(25b)

1-ethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2-carbonitrile benzenesulfonate

將25a(672.59mg,2.56mmol)溶於二氯甲烷(30mL)，加入苯磺酸1.5 H₂O(730mg,3.94mmol)，於40℃反應17小時。將溶液減壓濃縮得棕色固體25b粗產物。

MS m/z(ESI)：135.1[M+H⁺]。

第三步：第三丁基((2R,3S,5R)-5-(2-氰基-1-乙基吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)-2-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(25c)

tert-butyl((2R,3S,5R)-5-(2-cyano-1-ethylpyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)-2-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

將中間體1(1005mg,3.07mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(10mL)，加入25b(820.50mg,2.56mmol)，加畢，於室溫反應1小時，冰浴降溫至0℃後，加入三(乙醯氧基)硼氫化鈉(1080mg,5.12mmol)，由0℃自然升至室溫攪拌2小時。冰浴降溫，向反應液中加入水(25mL)、氨水(2.5mL)，攪拌20分鐘，過濾，用水(50mL×6)洗滌濾餅，濾餅用管柱層析分離(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50：1)，得棕色固體25c(1.05mg，產率87%)。

MS m/z(ESI)：474[M+H⁺]。

第四步：5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1-乙基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲腈(化合物25)

將25c(1.00g,2.11mmol)溶於二氯甲烷(15mL)，冰浴下加入苯甲醚(4.57g,42.24mmol)、三氟乙酸(15mL)，自然升至室溫攪拌4小時。將溶液減壓濃縮，殘留物中加入水(20mL)，用飽和碳酸鉀溶液調節pH值為9，用二氯甲烷(10mL×6)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，將溶液減壓濃縮，殘留物管柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=60：1~15：1，加入少量氨水)，得黃色固體化合物25(332mg，產率42%)。

MS m/z(ESI)：374.2[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：7.24-7.11(m,3H),4.57(s,1H),4.32-4.21(m,4H),4.27-4.06(t,2H),3.88-3.86(t,2H),3.45-3.40(t,1H),3.16-3.09(m,1H),2.96-2.90(m,1H),2.48-2.44(m,1H),1.51-1.47(t,3H)。

實施例26

(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基-1-((S)-四氫呋喃-3-基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物26)

(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-methyl-1-((S)-tetrahydrofuran-3-yl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

第一步：(S)-四氫呋喃-3-基甲基磺酸酯(26b)

(S)-tetrahydrofuran-3-yl methanesulfonate

室溫下，將26a(7.05g,80.0mmol)溶於二氯甲烷(80mL)中，降溫至0℃，加入三乙胺(10.5g,104.0mmol)，攪拌10分鐘。將甲基磺醯氯(10.94g,96.0mmol)滴加到反應液中，室溫下攪拌反應4小時。將反應液過濾，濾餅用二氯甲烷(30mL×3)洗滌，合併有機相，依次用水(30mL×2)、飽和食鹽水溶液(30mL×2)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得淺黃色液體26b(10.2g)。

第二步：(S)-第三丁基2-甲基-1-(四氫呋喃-3-基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(26c)

(S)-tert-butyl 2-methyl-1-(tetrahydrofuran-3-yl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

將7B(223.2mg,1.0mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，降溫至0℃，加入氫化鈉(52mg,1.3mmol)，攪拌20分鐘。將26b(216.1mg,1.2mmol)加到反應液中，室溫下攪拌反應1小時，升溫至80℃繼續反應16小時。將反應液冷卻至室溫，倒入冰水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×1)萃取，合併有機相，依次用水(30mL×3)、飽和食鹽水溶液(30mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得棕色液體26c(300mg)。

MS m/z(ESI)：294.2[M+H⁺]。

第三步：(S)-2-甲基-1-(四氫呋喃-3-基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑苯甲酸鹽(26d)

(S)-2-methyl-1-(tetrahydrofuran-3-yl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole benzenesulfonate

將26c(586.7mg,2.0mmol)溶於二氯甲烷(10mL)，加入苯磺酸1.5 H₂O(555.6mg,3.0mmol)，於室溫反應48小時。將溶液減壓濃縮得棕色固體26d粗產物(710mg)，直接投下一步反應。

MS m/z(ESI)：194.2[M+H⁺]。

第四步：第三丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基-1-((S)-四氫呋喃-3-基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(26e)

tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-methyl-1-((S)-tetrahydrofuran-3-yl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

將26d(702.6mg,2.0mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(10mL)，加入中間體1(719.7mg,2.2mmol)，室溫下攪拌1小時。降溫至0℃以下，將三(乙醯氧基)硼氫化鈉(923.5mg,4.4mmol)加入到反應液中，加畢，於室溫反應4小時，將反應液冰浴降溫至0℃，依次加入水(25mL)、氨水(5mL)，析出土黃色固體，過濾，濾餅用水(10mL×2)、石油醚(10mL×2)洗滌，將濾餅用二氯甲烷(150mL)溶解，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，管柱層析分離(二氯甲烷/甲醇(v/v)=100：1~30：1)，得淺紅色固體26e(400mg，產率40%)。

MS m/z(ESI)：505.2[M+H⁺]。

第五步：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基-1-((S)-四氫呋喃-3-基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物26)

將26e(230mg,0.45mmol)溶於二氯甲烷(5mL)，0℃以下滴加三氟乙酸(4mL)，加畢，自然升至室溫攪拌2小時。將溶液減壓濃縮，殘留物中加入二氯甲烷(40mL)，用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH值為8，分液，水層用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(30mL×3)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，將溶液減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10：1)，得類白色固體化合物26(70mg，產率37%)。

MS m/z(ESI)：405.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ7.21-7.09(m,3H),4.97-4.92(m,1H),4.31-4.29(d,1H),4.26-4.23(m,1H),4.12-4.07(m,2H),4.01-4.00(t,2H),3.91-3.90(d,2H),3.81-3.77(m,3H),3.42-3.37(t,1H),3.10-3.03(m,1H),2.97-2.91(m,1H),2.60-2.51(m,1H),2.42(s,3H),2.00-1.92(m,1H),1.54-1.45(q,1H)。

實施例27

(2R,3S,5R)-5-(2-環丙基吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)-2-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物27)

(2R,3S,5R)-5-(2-cyclopropylpyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)-2-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

第一步：第三丁基2-環丙基-3a,4,6,6a-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(27a)

tert-butyl 2-cyclopropyl-3a,4,6,6a-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

室溫下，將中間體2(5g,21.06mmol)溶於乙醇(250mL)中，加入碳酸鉀(8.73g,63.18mmol)，加熱回流0.5小時。將環丙甲脒鹽酸鹽(3.3g,27.37mmol)加入到反應液中，繼續回流反應過夜。將反應液過濾，濾餅用水(100mL)溶解，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用管柱層析分離(二氯甲烷/甲醇(v/v)=30：1~10：1)，得淺黃色固體27a(3.53g，產率63%)。

MS m/z(ESI)：252.2[M+H⁺]。

第二步：第三丁基2-環丙基-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(27b)

tert-butyl 2-cyclopropyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

溫度低於-70℃氮氣氣氛下，將草醯氯(2.53g,20.0mmoL) 溶於乾燥的二氯甲烷(30mL)中攪拌10分鐘，滴加乾燥的二甲基亞碸(3.12g,39.9mmoL)和二氯甲烷(10mL)混合溶液，繼續攪拌30分鐘。-70℃以下向反應液中滴加27a(3.35g,13.3mmoL)的二氯甲烷(30mL)溶液，繼續攪拌30分鐘。-70℃下滴加二異丙基乙胺(8.61g,66.6mmoL)，繼續反應反應2小時。將反應液升溫至0℃，向反應液中加入飽和氯化銨溶液(45mL)、水(200mL)，分液，水相用二氯甲烷用(100mL×3)萃取，合併有機相，依次用飽和氯化銨溶液(80mL×3)、飽和氯化鈉溶液(80mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，管柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10：1~1：1)，得到黃色固體27b(0.8g，產率24%)。

MS m/z(ESI)：250.2[M+H⁺]。

第三步：2-環丙基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑苯磺酸鹽(27c)

2-cyclopropyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole benzenesulfonate

將27b(249.3mg,1.0mmoL)溶於二氯甲烷(6mL)中，加入苯磺酸1.5 H₂O(277.8mg,1.5mmoL)，室溫下攪拌反應48小時。反應結束，將反應液濃縮旋轉乾燥，得黃色固體物27c(310mg)，直接用下一步反應。

MS m/z(ESI)：150.2[M+H⁺]。

第四步：第三丁基((2R,3S,5R)-5-(2-環丙基吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)-2-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(27d)

tert-butyl((2R,3S,5R)-5-(2-cyclopropylpyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)-2-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

室溫下，將27c(307.37mg,1.0mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(5mL)中，加入中間體1(327.13mg,1.0mmol)，加畢於室溫攪拌1小時。0℃以下，將三(乙醯氧基)硼氫化鈉(487.46mg,2.3mmol)加入到反應液中，室溫反應3小時。降溫至0℃，依次加入水(20mL)和氨水(5mL)，用二氯甲烷(300mL×4)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(30mL×1)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮旋轉乾燥，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=100：1，加入少量氨水)，得土黃色固體27d(230mg，產率49%)。

MS m/z(ESI)：461.2[M+H⁺]。

第五步：(2R,3S,5R)-5-(2-環丙基吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)-2-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物27)

將27d(220mg,0.47mmoL)加入二氯甲烷(8mL)中，0℃以下，滴加三氟乙酸(5mL)，升至室溫攪拌反應2小時。將反應液旋轉乾燥，用二氯甲烷(30mL)溶解，加入飽和碳酸氫鈉溶液(25mL)調節pH值至8，分液，水相用二氯甲烷(30mL×4)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(25mL×1)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉乾燥，薄層層析製備板純化(二氯甲烷/乙醇(v/v)=10：1)，得到淺黃色固體化合物27(80mg，產率46%)。

MS m/z(ESI)：361.2[M+H+]；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ7.21-7.08(m,3H),4.30-4.27(d,1H),4.24-4.20(m,1H),3.83(s,4H),3.41-3.36(t,1H),3.08-3.03(m,1H),2.94-2.88(m,1H),2.46-2.41(m,1H),1.97-1.91(m,1H),1.53-1.44(q,1H),0.97-0.83(q,5H)。

實施例28

(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-乙基-2-(甲基磺醯基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物28)

(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-ethyl-2-(methylsulfonyl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

第一步：第三丁基1-乙基-2-(甲基磺醯基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(28a)

tert-butyl 1-ethyl-2-(methylsulfonyl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

室溫下，將中間體6(0.500g,1.74mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，降溫至0℃，加入碳酸鉀(0.480g,3.48mmol)，反應10分鐘後快速加入碘乙烷(0.539,3.48mmol)，加畢於0℃下反應2小時。向反應液中滴加水(10mL)淬滅反應，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(30mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後將濾液減壓蒸餾得到黃色固體 28a(0.328g，產率60%)。

MS m/z(ESI)：316.1[M+H⁺]。

第二步：1-乙基-2-(甲基磺醯基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑苯磺酸鹽(28b)

1-ethyl-2-(methylsulfonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole benzenesulfonate

室溫下，將28a(0.221g,0.70mmol)和苯磺酸1.5 H₂O(0.194g,1.05mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，於室溫反應12小時。將反應液減壓濃縮，得到28b(0.261g)。

MS m/z(ESI)：216.1[M+H⁺]。

第三步：第三丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-乙基-2-(甲基磺醯基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(28c)

tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-ethyl-2-(methylsulfonyl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

室溫下，將28b(0.261g,0.67mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(6mL)中，加入中間體1(0.241g,0.74mmol)，於室溫攪拌60分鐘。0℃以下，將三(乙醯氧基)硼氫化鈉(0.284g,1.34mmol)加入到反應液中，加畢，自然升至室溫反應16小時。將反應液降溫至0℃，依次加入水(20mL)和氨水(2mL)調節pH至8，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液蒸乾經管柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50：1)純化，得白固體28c(0.28g，產率79%)。

MS m/z(ESI)：527.1[M+H⁺]。

第四步：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-乙基-2-(甲基磺醯基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物28)

室溫下，將28c(0.16g,0.30mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(2.5mL)，加畢，於0℃反應2小時。將反應液減壓濃縮，加入飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)，調節pH至8，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，薄層製備板分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=8：1)，得白色固體化合物28(0.085g，產率65%)。

MS m/z(ESI)：427.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ7.13-6.98(m,3H),4.34-4.27(q,2H),4.21-4.19(d,1H),4.18-4.14(m,1H),3.96-3.95(t,2H),3.78-3.77(t,2H),3.34-3.29(m,1H),3.20(s,3H),3.05-2.97(m,1H),2.86-2.80(m,1H),2.38-2.35(m,1H),1.46-1.40(q,1H),1.37-1.33(t,3H)。

實施例29

(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-(甲基磺醯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物29)

(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-(methylsulfonyl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

第一步：第三丁基2-(甲基亞碸)-1-(2,2,2-三氟乙基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(29a)

tert-butyl 2-(methylsulfonyl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

室溫下，將中間體6(0.450g,1.56mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，降溫至0℃，加入碳酸鉀(0.260g,1.88mmol)，反應10分鐘後加入三氟甲磺酸三氟乙酯(0.436g,1.88mmol)，加畢於室溫下反應2小時。向反應液中滴加水(50mL)淬滅反應，二氯甲烷(100mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(30mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3：1)，得到黃色液體29a(0.230g，產率39%)。

MS m/z(ESI)：370.1[M+H⁺]。

第二步：2-(甲基磺醯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑苯磺酸鹽(29b)

2-(methylsulfonyl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole benzenesulfonate

室溫下，將29a(0.230g,0.62mmol)和苯磺酸1.5 H₂O(0.173g,0.93mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，於室溫反應12小時。將反應液減壓濃縮，得到29b(0.281g)。

MS m/z(ESI)：270.1[M+H⁺]。

第三步：第三丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-(甲基磺醯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(29c)

tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-(methylsulfonyl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

室溫下，將29b(0.281g,0.62mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(4mL)中，加入中間體1(0.243g,0.74mmol)，加畢於室溫攪拌60分鐘。0℃下，將三(乙醯氧基)硼氫化鈉(0.288g,1.36mmol)加入到反應液中，加畢，自然升至室溫反應3小時。將反應液降溫至0℃，依次加入水(20mL)和氨水(2mL)調節pH至8，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，旋轉乾燥，矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=60：1)純化，得白色固體29c(0.210g，產率58%)。

MS m/z(ESI)：581.1[M+H⁺]。

第四步：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-(甲基磺醯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物29)

(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-(methylsulfonyl)-1-(2, 2,2-trifluoroethyl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

室溫下，將29c(0.198g,0.34mmol)溶於二氯甲烷(4mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(2mL)，加畢，於0℃反應2小時。將反應液減壓濃縮，用飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)調節pH至8，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮得白色固體化合物29(0.137g，產率80%)。

MS m/z(ESI)：481.1[M+H⁺]； ¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ7.13-6.96(m,3H),5.22-5.15(q,2H),4.20-4.18(d,1H),4.17-4.12(m,1H),3.96-3.95(d,2H),3.82-3.80(t,2H),3.33-3.28(t,1H),3.03-2.98(m,1H),2.84-2.78(m,1H),2.37-2.33(m,1H),1.45-1.36(q,1H),1.19(s,3H)。

實施例30

(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-(乙基磺醯基)-1-甲基吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物30)

(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-(ethylsulfonyl)-1-methylpyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

第一步：第三丁基2-(乙硫基)-3a,4,6,6a-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(30a)

tert-butyl 2-(ethylthio)-3a,4,6,6a-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

室溫下，將6A(2.0g,8.26mmol)溶於乙醇(50mL)中，升溫至50℃，快速加入碘乙烷(3.86g,24.8mmol)，反應16小時。旋轉乾燥反應液，得到黃色油狀物，向油狀物中加入二氯甲烷(150mL)、水(300mL)，分液，水相用飽和碳酸鈉溶液(50mL)調節pH至9，用二氯甲烷(300mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(100mL×1)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得到白色固體30a(2.0g，產率94%)。

MS m/z(ESI)：272.2[M+H⁺]。

第二步：第三丁基2-(乙硫基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(30b)

tert-butyl 2-(ethylthio)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

室溫下，氮氣氣氛，將草醯氯(1.27g,9.90mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，降溫至-78℃，緩緩滴加二甲亞碸(1.56g,20.0mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，加畢保持-78℃反應30分鐘。緩緩滴加30a(2.0g,6.60mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，保持-78℃反應15分鐘。滴加N,N-二異丙基乙胺(4.3g,33.2mmol)，加畢自然升至室溫反應3小時。向反應液中加入二氯甲烷(50mL)、水(20mL)，分出有機相，有機相用飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液旋轉乾燥，矽膠管柱層析純化(二氯甲烷/甲醇=150：1)，得到黃色固體30b(1.25g，產率71%)。

MS m/z(ESI)：270.1[M+H⁺]。

第三步：第三丁基2-(乙基磺醯基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(30c)

tert-butyl 2-(ethylsulfonyl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

室溫下，將30b(1.25g,4.6mmol)溶於二氯甲烷(60mL)中，加入間氯過氧苯甲酸(2.4g,14mmol)，加畢保持室溫反應12小時。向反應液中滴加飽和硫代硫酸鈉溶液(30mL)淬滅反應，加入二氯甲烷(100mL)、水(30mL)，分出有機相，向有機相中滴加15%氫氧化鈉溶液(10mL)調節pH至7，分出有機相，有機相用飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液蒸乾，矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=100：1)，得到黃色固體30c(1.0g，產率72%)。

MS m/z(ESI)：302.1[M+H⁺]。

第四步：第三丁基2-(乙基磺醯基)-1-甲基-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(30d)

tert-butyl 2-(ethylsulfonyl)-1-methyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

室溫下，將30c(0.50g,1.66mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，降溫至0℃，加入碳酸鉀(0.276g,2.0mmol)，反應10分鐘，加入碘甲烷(0.282g,2.0mmol)，加畢於室溫下反應12小時。向反應液中滴加水(200mL)淬滅反應，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3：1)，得到黃色固體30d(0.458g，產率87%)。

MS m/z(ESI)：316.1[M+H⁺]。

第五步：2-(乙基磺醯基)-1-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑苯磺酸鹽(30e)

2-(ethylsulfonyl)-1-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole benzenesulfonate

室溫下，將30d(0.428g,1.36mmol)和苯磺酸1.5 H₂O(0.377g,2.0mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，於室溫反應12小時。將反應液減壓濃縮，得到黃色固體30e(0.507g)。

MS m/z(ESI)：216.1[M+H⁺]。

第六步：第三丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-(乙基磺醯基)-1-甲基吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(30f)

tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-(ethylsulfonyl)-1-methylpyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

室溫下，將30e(0.507g,1.4mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(6mL)中，加入中間體1(0.488g,1.52mmol)，加畢於室溫攪拌 60分鐘。0℃下，將三(乙醯氧基)硼氫化鈉(0.591g,2.8mmol)加入到反應液中，加畢，自然升至室溫反應3小時。將反應液降溫至0℃，依次加入水(20mL)和氨水(2mL)調節pH至8，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液旋轉乾燥，矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50：1)純化，得黃色固體30f(0.380g，產率51%)。

MS m/z(ESI)：527.2[M+H⁺]。

第七步：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-(乙基磺醯基)-1-甲基吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物30)

室溫下，將30f(0.38g,0.72mmol)溶於二氯甲烷(6mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(3mL)，加畢，於0℃反應2小時。將反應液減壓濃縮，用碳酸氫鈉溶液(10mL)調節pH至8，用二氯甲烷(50mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，然後用薄層製備板分離純化(二氯甲烷/甲醇=10：1)，得白色固體化合物30(0.071g，產率23%)。

MS m/z(ESI)：427.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ7.23-7.06(m,3H),4.31-4.29(d,1H),4.27-4.23(m,1H),4.02-4.01(t,2H),3.93(s,3H),3.88-3.87(t,2H),3.43-3.40(m,1H),3.40-3.34(q,2H),3.14-3.07(m,1H),2.98-2.92(m,1H),2.47-2.44(m,1H),1.56-1.47(q,1H),1.30-1.26(t,3H)。

實施例31

7-((3R,5S,6R)-5-胺-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-2,3,4,6,7,8-六氫吡咯並[3',4'：4,5]咪唑並[2,1-b][1,3]噻嗪1,1-二氧化物(化合物31)

7-((3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-2,3,4,6,7,8-hexahydropyrrolo[3',4'：4,5]imidazo[2,1-b][1,3]thiazine 1,1-dioxide

第一步：第三丁基2-((3-乙醯氧基丙基)硫基)-3a,4,6,6a-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(31a)

tert-butyl 2-((3-acetoxypropyl)thio)-3a,4,6,6a-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

室溫下，將6A(6.0g,24.8mmol)溶於乙醇(100mL)中，升溫至90℃，加入中間體9(7.5g,41.4mmol)，反應5小時。減壓蒸乾反應液，得到黃色油狀物，向此油狀物中加入二氯甲烷(300mL)、水(500mL)，分出水相，用15%氫氧化鈉溶液(50mL)調節水相pH至9，用二氯甲烷(300mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(100mL×1)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得到黃色液體31a(7.6g，產率89%)。

MS m/z(ESI)：344.2[M+H⁺]。

第二步：第三丁基2-((3-乙醯氧基丙基)硫基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(31b)

tert-butyl 2-((3-acetoxypropyl)thio)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carb-oxylate

室溫下，氮氣氣氛，將草醯氯(4.2g,33.2mmol)溶於二氯甲烷(50mL)中，降溫至-78℃，緩緩滴加二氯甲烷(50mL)溶解的二甲亞碸(5.2g,66.6mmol)，加畢保持-78℃反應30分鐘。緩緩滴加31a(7.6g,22.2mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液，保持-78℃反應15分鐘，滴加二異丙基乙胺(14.3g,111mmol)，加畢自然升至室溫反應3小時。向反應液中加入二氯甲烷(100mL)、飽和氯化銨溶液(100mL)，分液，有機相用飽和食鹽水溶液(100mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓蒸乾，得到黃色液體31b(5.8g，產率76%)。

MS m/z(ESI)：342.1[M+H⁺]。

第三步：第三丁基2-((3-羥丙基)硫基)-4,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(31c)

tert-butyl 2-((3-hydroxypropyl)thio)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

室溫下，將31b(5.8g,17mmol)溶於四氫呋喃(60mL)和水(20mL)的混合溶劑中，分批加入氫氧化鋰(0.898g,20.4mmol)，加畢於室溫下反應12小時。向反應液中加入水(500mL)，用二氯甲烷(300mL×3)萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水溶液(100mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得到黃色固體31c(4.28g，產率84%)。

MS m/z(ESI)：300.1[M+H⁺]。

第四步：第三丁基2-((3-溴丙基)硫基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(31d)

tert-butyl 2-((3-bromopropyl)thio)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

室溫下，將31c(1.0g,3.3mmol)和四溴化碳(1.33g,4.0mmol)溶於二氯甲烷(30mL)中，降溫至0℃，向反應液中滴加三苯基磷(1.3g,4.95mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，加畢升至室溫反應2小時。向反應液中加入水(50mL)、二氯甲烷(100mL)，分液，有機相用飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓蒸乾，得到黃色固體叔31d粗產物(1.19g)，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：362.0[M+H⁺]。

第五步：第三丁基3,4,6,8-四氫吡咯並[3',4'：4,5]咪唑並[2,1-b][1,3]噻嗪-7(2H)-甲酸酯(31e)

tert-butyl 3,4,6,8-tetrahydropyrrolo[3',4'：4,5]imidazo[2,1-b][1,3]thiazine-7(2H)-carboxylate

室溫下，將31d粗產物(1.19g,3.3mmol)溶於乙腈(50mL)中，加入碳酸鉀(0.544g,4.0mmol)，加畢於60℃下反應12小時。將反應液減壓過濾，將濾液旋轉乾燥，矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=80：1)，得到黃色固體31e(0.745g，產率80%)。

MS m/z(ESI)：282.1[M+H⁺]。

第六步：2,3,4,6,7,8-六氫吡咯並[3',4'：4,5]咪唑並[2,1-b][1,3]噻嗪苯磺酸鹽(31f)

2,3,4,6,7,8-hexahydropyrrolo[3',4'：4,5]imidazo[2,1-b][1,3]thiazine benzenesulfonate

室溫下，將31e(0.745g,2.65mmol)和苯磺酸1.5 H₂O(0.736g,3.97mmol)溶於二氯甲烷(40mL)中，於室溫反應12小時。將反應液減壓濃縮，得到黃色固體31f(0.478g)。

MS m/z(ESI)：182.1[M+H⁺]。

第七步：第三丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(3,4-二氫吡咯並[3',4'：4,5]咪唑並[2,1-b][1,3]噻嗪-7(2H,6H,8H)-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(31g)

tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(3,4-dihydropyrrolo[3',4'：4,5]imidazo[2,1-b][1,3]thiazin-7(2H,6H,8H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

室溫下，將31f(0.479g,1.0mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(30mL)中，加入中間體1(0.954g,2.9mmol)，加畢於室溫攪拌60分鐘。將三(乙醯氧基)硼氫化鈉(1.8g,8.6mmol)加入到反應液中，加畢，於室溫反應3小時。降溫至0℃，依次加入水(200mL)和氨水(10mL)調節pH至8，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(100mL×1)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液旋轉乾燥，矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=30：1)純化，得白色固體31g(0.360g，產率27%)。

MS m/z(ESI)：493.1[M+H⁺]。

第八步：第三丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1,1-二氧化-3,4-二氫吡咯並[3',4'：4,5]咪唑並[2,1-b][1,3]噻嗪-7(2H,6H,8H)-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(31h)

tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1,1-dioxido-3,4-dihydropyrrolo[3',4'：4,5]imidazo[2,1-b][1,3]thiazin-7(2H,6H,8H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

室溫下，將31g(0.36g,1.0mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，加入三氟乙酸(0.25g,3.0mmol)，分批加入間氯過氧苯甲酸(0.378g,2.2mmol)，加畢於室溫下反應12小時。向反應液中加入飽和硫代硫酸鈉溶液(10mL)淬滅反應，用飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)調節pH至8，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，矽膠管柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=40：1)，得白色固體31h(0.198g，產率51%)。

MS m/z(ESI)：524.1[M+H⁺]。

第九步：7-((3R,5S,6R)-5-胺-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-2,3,4,6,7,8-六氫吡咯並[3',4'：4,5]咪唑並[2,1-b][1,3]噻嗪1,1-二氧化物(化合物31)

室溫下，將31h(0.198g,0.38mmol)溶於二氯甲烷(12mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(6mL)，加畢，於0℃反應2小時。將反應液減壓濃縮，加入水(50mL)，甲基第三丁基醚(30mL ×2)萃取。水相用飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)調節pH至8，二氯甲烷(30mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮得白色固體化合物31(0.150g，產率93%)。

MS m/z(ESI)：425.1[M+H⁺]。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ7.17-6.95(m,3H),4.24-4.20(m,2H),4.11-4.08(t,2H),3.94-3.94(m,2H),3.89-3.89(m,2H),3.51-3.48(m,2H),3.43-3.37(t,1H),3.10-3.01(m,1H),2.88-2.82(m,1H),2.77-2.71(m,2H),2.44-2.41(m,1H),1.51-1.42(q,1H)。

實施例32

(2R,3S,5R)-5-(2-(環丙烷磺醯基)-1-甲基吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)-2-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物32)

(2R,3S,5R)-5-(2-(cyclopropylsulfonyl)-1-methylpyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)-2-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

第一步：第三丁基2-((3-羥丙基)硫基)-1-甲基-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(32a)

tert-butyl 2-((3-hydroxypropyl)thio)-1-methyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

室溫下，將31c(2.4g,8.0mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中，加入碳酸鉀(1.33g,9.6mmol)反應5分鐘，加入碘甲烷(1.35g,9.6mmol)，於室溫下反應12小時。向反應液中加入水(500mL)，用二氯甲烷(300mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(100mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓旋轉乾燥，矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=60：1)分離，得到黃色固體32a(1.0g，產率40%)。

MS m/z(ESI)：314.1[M+H⁺]。

第二步：第三丁基2-((3-羥丙基)磺醯基)-1-甲基-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(32b)

tert-butyl 2-((3-hydroxypropyl)sulfonyl)-1-methyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]i midazole-5(1H)-carboxylate

室溫下，將32a(0.6g,1.9mmol)溶於二氯甲烷(10mL)，分批加入間氯過氧苯甲酸(1.08g,6.27mmol)，加畢於室溫下反應12小時。向反應液中加入飽和硫代硫酸鈉溶液(5mL)淬滅反應，用飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)調節pH至8，加入二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50：1)純化，得黃色固體32b(0.437g，產率66%)。

MS m/z(ESI)：346.1[M+H⁺]。

第三步：第三丁基2-((3-溴丙基)磺醯基)-1-甲基-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(32c)

tert-butyl 2-((3-bromopropyl)sulfonyl)-1-methyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

室溫下，將32b(0.437g,1.27mmol)和四溴化碳(0.504g,1.5mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，降溫至0℃，向反應液中滴加三苯基磷(0.50g,1.9mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，加畢升至室溫反應2小時。向反應液中加入水(30mL)、二氯甲烷(50mL)，分液，有機相用飽和食鹽水溶液(30mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓旋轉乾燥，管柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3：1)分離，得到白色固體32c(0.21g，產率40%)。

MS m/z(ESI)：409.1[M+H⁺]。

第四步：第三丁基2-(環丙烷磺醯基)-1-甲基-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(32d)

tert-butyl 2-(cyclopropylsulfonyl)-1-methyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

室溫下，將32c(0.26g,0.64mmol)溶於四氫呋喃(5mL)中，降溫至-20℃，滴加第三丁醇鉀的四氫呋喃溶液(0.76mL,1mol/L)，保持-20℃反應2小時。向反應液中加入水(10mL)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(100mL×1)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液旋轉乾燥，管柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=5：1)分離，得白色固體32d(0.210g)。

MS m/z(ESI)：328.1[M+H⁺]。

第五步：2-(環丙烷磺醯基)-1-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑苯磺酸鹽(32e)

2-(cyclopropylsulfonyl)-1-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole benzenesulfonate

室溫下，將32d(0.288g,0.88mmol)和苯磺酸1.5 H₂O(0.244g,1.3mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，於室溫反應12小時。將反應液減壓濃縮得到黃色固體32e(0.338g)。

MS m/z(ESI)：228.1[M+H⁺]。

第六步：第三丁基((2R,3S,5R)-5-(2-(環丙烷磺醯基)-1-甲基吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)-2-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(32f)

tert-butyl((2R,3S,5R)-5-(2-(cyclopropylsulfonyl)-1-methylpyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)-2-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

室溫下，將32e(0.338g,0.88mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(6mL)中，加入中間體1(0.317g,0.97mmol)，加畢於室溫攪拌60分鐘。0℃下，將三(乙醯氧基)硼氫化鈉(0.371g,1.76mmol) 加入到反應液中，加畢，自然升至室溫反應3小時。將反應液降溫至0℃，依次加入水(20mL)和氨水(10mL)調節pH至8，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液旋轉乾燥，管柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=40：1)純化，得黃色固體32f(0.292g，產率61%)。

MS m/z(ESI)：539.1[M+H⁺]。

第七步：(2R,3S,5R)-5-(2-(環丙烷磺醯基)-1-甲基吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)-2-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物32)

室溫下，將32f(0.292g,0.54mmol)溶於二氯甲烷(6mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(3mL)，加畢，於0℃反應2小時。將反應液減壓濃縮，加入水(50mL)，用甲基第三丁基醚(30mL×2)萃取，水相用飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)調節pH至8，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，液相製備色譜分離純化(乙腈：水(v/v)=2/3)，得白色固體化合物32(0.120g，產率50%)。

MS m/z(ESI)：439.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ7.22-7.05(m,3H),4.29-4.27(d,1H),4.25-4.22(m,1H),4.02-4.01(t,2H),3.94(s,3H),3.89-3.87(t,2H),3.43-3.37(t,1H),3.12-3.05(m,1H),2.93-2.82(m,2H),2.46-2.43(m,1H),1.54-1.46(q,1H),1.31-1.27(m,2H),1.17-1.10(m,2H)。

實施例33

乙基5-((2S,3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)-2-(三氟甲基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲酸酯(化合物33)

ethyl 5-((2S,3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)-2-(trifluoromethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2-carboxylate

第一步：乙基1-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲酸酯(33a)

ethyl 1-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2-carboxylate

將8A(500mg,1.69mmol)加入到鹽酸的乙酸乙酯溶液中(5 mL,4mol/L)，室溫下攪拌反應1小時。反應結束後，靜置，除去液體，殘餘固體中加入乙酸乙酯(5mL)攪拌1分鐘，靜置除去液體。殘留固體採用管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=20：1，加入少量氨水)，得到淡黃色固體33a(330mg，產率99%)。

第二步：第三丁基((2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-嗎啉-3,4-二氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(33b)

tert-butyl((2R,3S)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-morpholino-3,4-dihydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

將中間體1(2.5g,7.64mmol)加入到甲苯(40mL)中，加入嗎啉(1.30g,15.30mmol)，加熱至138℃回流，並用分水器分水，反應6小時。將反應液降至室溫，析出固體，抽濾，甲苯洗滌，得白色固體33b(2.1g，產率70%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ7.27-7.12(m,3H),6.89(d,1H),6.10(s,1H),4.55(d,1H),3.99-3.83(m,1H),3.61(t,4H),2.64(qd,5.8Hz,4H),2.41-2.20(m,2H),1.27-1.10(m,9H)。

第三步：第三丁基((2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-羰基-6-(三氟甲基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(33c)

tert-butyl((2R,3S)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-oxo-6-(trifluoromethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

將33b(2.3g,5.80mmol)加入到N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中，再加入4-二甲氨基(0.070g,0.58mmol)，在無水無氧，氮氣保護的條件下，加入S-(三氟甲基)二苯並噻吩三氟甲基磺酸鹽(2.33g,5.80mmol)，0℃下反應2小時。向上述反應液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有機層用飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮乾燥，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10：1)，得到的黃色固體加入到四氫呋喃(7mL)中，加入鹽酸(3mL,1mol/L)，反應室溫攪拌3小時。用2mol/L氫氧化鈉溶液調節反應液pH至7，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有機層用飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮旋轉乾燥，殘留物用管柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=8：1)，得淡黃色固體33c(0.41g，產率18%)。

MS m/z(ESI)：394.0[M-H⁺]；¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ7.27(dd,8.5Hz,4H),5.20(q,1H),5.07(d,1H),4.13(dd,1H),2.96(dd,1H),2.83(dd,1H),1.26-1.15(m,9H)。

第四步：乙基5-((2S,3R,5S,6R)-5-((第三丁氧羰基)氨基)-6-(2,5-二氟苯基)-2-(三氟甲基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲酸酯(33d)

ethyl 5-((2S,3R,5S,6R)-5-((tert-butoxycarbonyl)amino)-6-(2,5-difluorophenyl)-2-(trifluoromethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2-carboxylate

將33c(556.8mg,1.41mmol)和33a(330mg,1.69mmol)加入到甲苯(10mL)中，在140℃下反應1小時直至溶劑蒸乾。殘留物溶解於1,2-二氯乙烷(15mL)中，氮氣氣氛圍中，依次加入三(乙醯氧基)硼氫化鈉(1.19g,5.64mmol)和乙酸(0.16ml,2.82mmol)，室溫下反應3小時。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)淬滅反應，分層，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3：1)分離純化，得到淡黃色泡狀固體33d(455mg，產率57%)。

第五步：乙基5-((2S,3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)-2-(三氟甲基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲酸酯(化合物33)

將33d(455mg,0.79mmol)溶於二氯甲烷(6mL)和三氟乙酸(2mL)混合液中，室溫下攪拌1小時。反應結束後加入飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)淬滅反應，分層，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇=30：1)，得到淡黃色固體化合物33(360mg，產率96%)。

LC-MS：475.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ7.33-7.21(m,3H),4.75-4.65(m,1H),4.50(d,1H),4.28(q,2H),4.09-4.02(m,1H),3.93(dd,2H),3.87(s,3H),3.75-3.67(m,1H),3.54-3.45(m,1H),3.01(td,1H),2.36-2.27(m,1H),1.89-1.53(m,3H),1.30(t,3H)。

實施例34

(5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-基)(嗎啉)甲酮(化合物34)

(5-((3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazol-2-yl)(morpholino)methanone

第一步：5-(第三丁氧羰基)-1-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-羧酸(34a)

5-(tert-butoxycarbonyl)-1-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2-carboxylic acid

將8A(8.6g,29mmol)溶於四氫呋喃(30mL)與水(30mL)的混合溶液中，攪拌至完全溶解，加入氫氧化鈉(2.32g,58mmol)，室溫攪拌2小時。用1mol/L鹽酸溶液調節pH至4，析出固體體，過濾，濾餅烘乾，濾液用乙酸乙酯(100mL×4)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，殘留物與濾餅合併，得白色固體34a(4.9g，產率63%)。

MS m/z(ESI)：268.1[M+H⁺]。

第二步：第三丁基1-甲基-2-(嗎啉-4-羰基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(34b)

tert-butyl 1-methyl-2-(morpholine-4-carbonyl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

將34a(1g,3.9mmol)溶於二氯甲烷(20mL)，依次向反應系統中加入嗎啉(412g,4.8mol)、三乙胺(813μL,5.8mmol)，室溫下攪拌20分鐘。向反應系統加入TBTU(1.54g,4.8mmol)，室溫下反應8小時。向反應液中加水(40mL)淬滅反應，分液，水相用二氯甲烷(40×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，管柱層析分離(二氯甲烷/甲醇(v/v)=20：1)，得黃色液體產物34b(1.2g，產率93%)。

MS m/z(ESI)：337.1[M+H⁺]。

第三步：(1-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-基)(嗎啉)甲基酮苯磺酸鹽(34c)

(1-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazol-2-yl)(morpholino)methanone benzenesulfonate

將34b(1.2g,3.57mmol)溶於二氯甲烷(40mL)中，加入苯磺酸1.5 H₂O(990mg,5.4mol)，升溫至50℃回流48小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮得白色固體，加入甲基第三丁基醚打漿，過濾，得白色固體34c粗產物，直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：237.1[M+H⁺]。

第四步：第三丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-甲基-2-(嗎啉-4-羰基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(34d)

tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-methyl-2-(morpholine-4-carbonyl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

室溫下，將34c粗產物(2.3g,3.57mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(10mL)中，加入中間體1(1.28g,3.9mmol)，攪拌反應1小時，反應系統冷至0℃，向其中加入三(醋酸)硼氫化鈉(2.36g,11mmol)，加畢於室溫反應2小時。將反應液降溫至0℃，依次加入水(20mL)、氨水(2mL)調節pH至9，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=30：1)，得黃色固體34d(1.5g,產率79%)。

MS m/z(ESI)：548.2[M+H⁺]。

第五步：(5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-基)(嗎啉)甲酮(化合物34)

室溫下，將34d(1.0g,1.8mmol)溶於二氯甲烷(8mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(4mL)，0℃反應2小時。將反應液減壓濃縮，滴加碳酸氫鈉溶液(10mL)調節pH至9，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌。無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=20：1)，得白色固體化合物34(398mg，產率49%)。

MS m/z(ESI)：448.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ7.26-7.14(m,1H),7.05-6.98(m,2H),4.28-4.25(d,2H),4.24-4.23(d,2H),3.90(s,2H),3.83(s,2H),3.82(s,2H),3.76(br,6H),3.46-3.41(m,1H),3.07-3.01(m,1H),2.94-2.89(m,1H),2.48-2.45(m,1H),1.56-1.47(q,1H)。

實施例35

(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-甲基-2-(甲基亞磺醯基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物35)

(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-methyl-2-(methylsulfi nyl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

第一步：第三丁基1-甲基-2-(甲硫醚)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(35a)

tert-butyl 1-methyl-2-(methylthio)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

室溫下，將6C(0.510g,2.0mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，降溫至0℃，加入碳酸鉀(0.332g,2.4mmol)，反應10分鐘，快速加入碘甲烷(0.338g,2.4mmol)，加畢於0℃下反應2小時。向反應液中滴加水(10mL)淬滅，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(30mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後將濾液減壓蒸餾得到黃色固體35a(0.284g，產率53%)。

MS m/z(ESI)：270.1[M+H+]；

第二步：1-甲基-2-(甲硫基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑苯磺酸鹽(35b)

1-methyl-2-(methylthio)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole benzenesulfonate

室溫下，將35a(0.270g,1.0mmol)和苯磺酸1.5 H₂O(0.278g,1.5mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，於室溫反應12小時。將反應液減壓濃縮得到35b(0.327g)。

MS m/z(ESI)：170.1[M+H+]。

第三步：第三丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-甲基-2-(甲硫基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(35c)

tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-methyl-2-(methylthio)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

室溫下，將35b(0.327g,1.0mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(6mL)中，加入中間體1(0.363g,1.1mmol)，加畢於室溫攪拌60分鐘。0℃下，將三(乙醯氧基)硼氫化鈉(0.303g,1.43mmol)加入到反應液中，加畢，自然升至室溫反應16小時。將反應液降溫至0℃，依次加入水(20mL)和氨水(2mL)調節pH至8，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液旋轉乾燥，管柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=60：1)純化，得黃色固體35c(0.365g，產率69%)。

MS m/z(ESI)：481.1[M+H⁺]。

第四步：第三丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-甲基-2-(甲基亞碸基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-基)甲酸酯(35d)

tert-butyl ((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-methyl-2-(methylsulfinyl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

室溫下，將35c(0.365g,1.1mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(0.578g,0.9mmol)反應20分鐘，降溫至5℃，加入間氯過氧苯甲酸(0.471g,2.2mmol)，加畢自然升至室溫反應5小時。向反應液中滴加飽和硫代硫酸鈉溶液(10mL)淬滅，加入二氯甲烷(50mL)、水(30mL)，分出有機相。向有機相中滴加飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)調節pH至7，分離有機相，有機相用飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液旋轉乾燥，管柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=20：1)純化，得到黃色固體35d(0.03g，產率5.4%)。

MS m/z(ESI)：497.1[M+H⁺]。

第五步：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-甲基-2-(甲基亞碸基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物35)

(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-methyl-2-(methylsulfinyl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

室溫下，將35d(0.03g,0.06mmol)溶於二氯甲烷(3mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(1mL)，加畢，於0℃反應2小時。將反應液減壓濃縮，滴加碳酸氫鈉溶液(5mL)到反應液中，調節pH至8，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水溶液(20mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，用薄層製備板分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=5：1)，得白色固體化合物35(0.017g，產率70%)。

MS m/z(ESI)：397.1[M+H⁺]； ¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ7.24-7.10(m,3H),4.36-4.34(d,1H),4.28-4.24(m,1H),4.02-4.01(m,2H),3.90(s,3H),3.89-3.87(m,2H),3.48-3.29(t,1H),3.15-3.14(m,1H),3.11(s,3H),3.09-3.00(m,1H),2.49-2.46(m,1H),1.60-1.51(q,1H)。

實施例36

5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-N-環丙基-1-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲醯胺(化合物36)

5-((3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-N-cyclopropyl-1-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2-carboxamide

第一步：5-((3R,5S,6R)-5-((第三丁氧羰基)氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-羧酸(36a)

5-((3R,5S,6R)-5-((tert-butoxycarbonyl)amino)-6-(2,5-difluoro phenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2-carboxylic acid

將7b(3.7g,7.2mmol)溶於四氫呋喃(40mL)中，然後向反應系統中加入氫氧化鈉(0.58g,14.6mmol)，室溫反應2小時。將反應系統降溫至0℃，緩慢加入1mol/L的鹽酸溶液，調節pH為4，析出固體，抽濾，得淡黃色固體產物36a(2.36g，產率65%)，直接用於下一步)。

MS m/z(ESI)：479.0[M+H⁺]。

第二步：第三丁基((2R,3S,5R)-5-(2-(環丙基乙醯基)-1-甲基吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)-2-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(36b)

tert-butyl((2R,3S,5R)-5-(2-(cyclopropylcarbamoyl)-1-methylpyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)-2-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

室溫下，將36a(70mg,0.146mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，依次向反應系統中加入三乙基胺(30μL,0.22mmol)、環丙胺(15μL,0.19mmol)，室溫攪拌反應30分鐘。向反應系統中加入TBTU(60mg,0.19mmol)，繼續反應24小時，反應系統中加入10mL水，用二氯甲烷(15mL×3)萃取，合併有機相，鹽水溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，將濾液濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=30：1)，得白色固體36b(0.069g，產率91%)。

MS m/z(ESI)：518.1[M+H⁺]。

第三步：5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-N-環丙基-1-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲醯胺(化合物36)

5-((3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-p yran-3-yl)-N-cyclopropyl-1-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2-carboxamide

室溫下，將36b(0.069g,0.13mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(1mL)，室溫反應2小時。將反應液減壓濃縮，滴加碳酸氫鈉溶液(10mL)調節pH至9，二氯甲烷(30mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌。無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=20：1)，得白色固體化合物36(33mg，產率60%)。

MS m/z(ESI)：418.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.13-7.17(m,1H),7.04-6.98(m,1H),4.32-4.30(d,1H),4.24-4.2(q,1H),3.97(s,3H),3.94(s,1H),3.84(s,1H),3.47-3.42(t,1H),3.06-3.04(m,1H),2.84-2.80(m,1H),2.47-2.50(d,1H),0.88-0.81(m,2H),0.64-0.6(m,2H)。

實施例37

5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1-異丙基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲醯胺(化合物37)

5-((3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1-isopropyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2-carboxamide

第一步：5-第三丁基2-乙基1-異丙基-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2,5(1H)-二甲酸(37a)

5-tert-butyl 2-ethyl 1-isopropyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2,5(1H)-dicarboxylate

室溫下，將中間體5(0.5g,2mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，降溫至0℃，加入碳酸銫(0.694g,2.1mmol)，反應10分鐘，快速加入碘代異丙烷(0.357g,2.1mmol)，加畢於室溫下反應12小時。向反應液中滴加水(200mL)，用甲基第三丁基醚(200mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(200mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮後管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=5：1)，得到黃色固體37a(0.5g，產率83.3%)。

MS m/z(ESI)：324.4[M+H⁺]。

第二步：乙基1-異丙基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-羧基苯磺酸鹽(37b)

ethyl 1-isopropyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2-carboxylate benzenesulfonate

室溫下，將37a(1.5g,4.6mmol)和苯磺酸1.5 H₂O(1.3g,8.2 mmol)溶於二氯甲烷(30mL)中，於室溫反應12小時。將反應液減壓濃縮，得到37b(3.1g粗產物)，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：224.1[M+H⁺]。

第三步：乙基5-((3R,5S,6R)-5-((第三丁氧羰基)胺)-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1-異丙基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲酸酯(37c)

ethyl 5-((3R,5S,6R)-5-((tert-butoxycarbonyl)amino)-6-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1-isopropyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2-carboxylate

室溫下，將37b(1.8g,4.7mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(20mL)中，加入中間體1(1.7g,5.2mmol)，加畢於室溫攪拌1小時。0℃下，將三(乙醯氧基)硼氫化鈉(3.15g,14.9mmol)加入到反應液中，自然升至室溫反應3小時。將反應液降溫至0℃，依次加入水(100mL)、氨水(10mL)調節pH至8，析出棕色固體，過濾，將此固體管柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1：1)，得黃色固體37c(1.6g，產率70%)。

MS m/z(ESI)：535.1[M+H⁺]。

第四步：第三丁基((2R,3S,5R)-5-(2-氨基甲醯基-1-異丙基吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)-2-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(37d)

tert-butyl((2R,3S,5R)-5-(2-carbamoyl-1-isopropylpyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)-2-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

室溫下，將37c(1.4g,2.6mmol)溶解於氨的甲醇溶液(20mL,7mol/L)中，於100℃下封管反應8小時。將反應液減壓濃縮後管柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=30：1)，得到黃色固體37d(0.892g，產率73.1%)。

MS m/z(ESI)：506.1[M+H⁺]。

第五步：5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1-異丙基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲醯胺(化合物37)

室溫下，將37d(0.837g,1.66mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(5mL)，0℃反應2小時。將反應液減壓濃縮，加入甲基第三丁基醚(50mL)，用水(200mL)洗滌，分液，水相用飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)調節pH至8，二氯甲烷(100mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水溶液(100mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50：1)，得白色固體化合物37(0.515g，產率76.7%)。

MS m/z(ESI)：406.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ7.22-7.05(m,3H),5.80-5.70(m,1H),4.29-4.24(m,2H),4.12-4.06(m,2H),3.80-3.79(t,2H),3.43-3.38(t,1H),3.12-3.05(m,1H),2.93-2.86(m,1H),2.49-2.43(m,1H),1.54-1.45(q,1H),1.42(s,3H),1.41(s,3H)。

實施例38

5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-N,N-二乙基-1-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲醯胺(化合物38)

5-((3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-p yran-3-yl)-N,N-diethyl-1-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2-carboxamide

第一步：第三丁基((2R,3S,5R)-5-(2-(二乙基氨基甲醯基)-1-甲基吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)-2-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(38a)

tert-butyl((2R,3S,5R)-5-(2-(diethylcarbamoyl)-1-methylpyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)-2-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

室溫下，將36a(0.6g,1.25mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，依次向反應系統中加入三乙基胺(189μL,1.87mmol)、環丙胺(109.5μL,1.5mmol)，室溫攪拌反應30分鐘。向反應系統中加入TBTU(0.48g,1.5mmol)，繼續反應24小時，向反應系統中加入30mL水，二氯甲烷(30mL×3)萃取，合併有機相，食鹽水溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，將濾液濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=30：1)，得白色固體38a(0.6g，產率90%)。

MS m/z(ESI)：534.1[M+H⁺]。

第二步：5-((3R,5S,6R)-5-氨-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-N,N-二乙基-1-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-醯胺(化合物38)

5-((3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-N,N-diethyl-1-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2-carboxamide

室溫下，將38a(0.6g,1.2mmol)溶於二氯甲烷(8mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(4mL)，室溫反應2小時。將反應液減壓濃縮，滴加碳酸氫鈉溶液(10mL)調節pH至9，二氯甲烷(30mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌。無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=20：1)，得白色固體化合物38(298mg，產率62%)。

MS m/z(ESI)：434.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.19-7.16(m,1H),7.14-6.96(m,2H),4.27-4.23(m,1H),3.98(s,2H),3.93(s,2H),3.81-3.77(m,4H),3.45-3.43(m,2H),3.09-3.05(t,1H),2.87-2.84(m,1H),2.48-2.45(m,2H),1.52-1.47(m,1H),1.27-1.22(m,6H)。

實施例39

(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-(異丙基磺醯基)-1-甲基吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物39)

(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-(isopropylsulfonyl)-1-methylpyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

第一步：第三丁基2-(異丙基硫基)-3a,4,6,6a-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(39a)

tert-butyl 2-(isopropylthio)-3a,4,6,6a-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

室溫下，將6A(1.0g,4.10mmol)溶於乙醇(150mL)中，升溫至35℃，快速加入碘代異丙烷(1.05g,6.18mmol)，於89℃回流反應12小時。濃縮反應液，得到黃色油狀物，向此油狀物中加入二氯甲烷(100mL)，用水(100mL×3)洗滌，分液，水相用飽和碳酸鈉溶液(50mL)調節pH至8，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(100mL×1)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得到黃色固體39a(0.89g，產率75.8%)。

MS m/z(ESI)：286.3[M+H⁺]。

第二步：第三丁基2-(異丙基硫基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(39b)

tert-butyl 2-(isopropylthio)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carbox ylate

室溫下，氮氣氣氛，將草醯氯(5.43g,42.8mmol)溶於二氯甲烷(100mL)中，降溫至-78℃，緩慢滴加二氯甲烷(60mL)溶解的二甲基亞碸(6.7g,19.6mmol)，加畢保持-78℃反應30分鐘。緩緩滴加39a(8.12g,28.5mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液，保持-78℃反應15分鐘。向反應液滴加二異丙基乙胺(18.4g,142.6mmol)，加畢自然升至室溫反應3小時。向反應液中加入二氯甲烷(200mL)，用飽和氯化銨水溶液(200mL×3)洗滌，分液，有機相用飽和食鹽水溶液(100mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後將濾液減壓濃縮得到黃色固體，加入異丙醚(100mL)打漿，過濾後得到黃色固體39b(5.9g，產率73.7%)。

MS m/z(ESI)：284.1[M+H⁺]。

第三步：第三丁基2-(異丙基磺醯基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(39c)

tert-butyl 2-(isopropylsulfonyl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

室溫下，將39b(5.9g,21mmol)溶於四氫呋喃(60mL)、甲醇(60mL)和水(60mL)的混合溶液中，降溫至0℃，分批加入過硫酸氫鉀複合鹽(53.35g,739.9mmol)，加畢升至室溫反應12小時。將反應液傾入水(300mL)中淬滅反應，加入二氯甲烷(200mL×4)，分出有機相，飽和食鹽水溶液(200mL×2)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液濃縮得到黃色固體39c。(5.17g，產率78.8%)。

MS m/z(ESI)：316.1[M+H⁺]。

第四步：第三丁基1-甲基-2-(異丙基磺醯基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(39d)

tertbutyl 1-methyl-2-(isopropylsulfonyl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

室溫下，將39c(1.5g,4.8mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中，降溫至0℃，加入碳酸鉀(0.788g,7.87mmol)，反應10分鐘，快速加入碘甲烷(0.804g,1.2mmol)，加畢於0℃下反應1小時。向反應液中滴加水(30mL)攪拌10分鐘，析出白色固體，過濾，得到白色濾餅39d(1.58g，產率79.0%)。

MS m/z(ESI)：330.0[M+H⁺]。

第五步：1-甲基-2-(異丙基磺醯基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑苯磺酸鹽(39e)

1-methyl-2-(isopropylsulfonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole benzenesulfonate

室溫下，將39d(1.19g,3.61mmol)和苯磺酸1.5 H₂O(2.9g,10.5mmol)溶於二氯甲烷(30mL)中，於45℃回流反應8小時。將反應液減壓濃縮，得到39e(2.5g粗產物)。

MS m/z(ESI)：230.1[M+H⁺]。

第六步：第三丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-甲基-2-(異丙基磺醯基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(39f)

tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-methyl-2-(isopropylsulfonyl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

室溫下，將39e(1.393g,3.595mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(20mL)中，加入中間體1(1.14g,3.48mmol)，加畢於室溫攪拌1小時。0℃下，將三(乙醯氧基)硼氫化鈉(2.5g,12mmol)加入到反應液中，於室溫反應16小時。將反應液降溫至0℃，依次加入水(20mL)、氨水(5mL)調節pH至8，析出白色固體，抽濾，得到白色濾餅，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=100：1)純化，得白色固體39f(1g，產率52.6%)。

MS m/z(ESI)：541.1[M+H⁺]。

第七步：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-甲基-2-(異丙基磺醯基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物39)

(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-methyl-2-(isopropylsulfonyl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

室溫下，將39f(1g,1.8mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(8mL)，0℃反應2小時。將反應液減壓濃縮，加入乙酸乙酯(50mL)、水(200mL)，分出水相，水相用飽和碳酸氫鈉溶液(30mL)調節pH至8，二氯甲烷(100mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=40：1)，得白色固體化合物39(0.678g，產率81.9%)。

MS m/z(ESI)：441.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ7.22-7.07(m,3H),4.29-4.22(m,2H),4.02-4.01(t,2H),3.93(s,3H),3.89-3.88(t,2H),3.51-3.44(m,1H),3.42-3.37(t,1H),3.12-3.05(m,1H),2.93-2.87(m,1H),2.47-2.36(m,1H),1.54-1.45(q,1H),1.32(s,3H),1.30(s,3H)。

實施例40

(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-乙基-2-(異丙基磺醯基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物40)

(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-ethyl-2-(isopropylsulfonyl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

第一步：第三丁基1-乙基-2-(異丙基磺醯基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(40a)

tert-butyl 1-ethyl-2-(isopropylsulfonyl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

室溫下，將39c(1.5g,4.8mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中，降溫至0℃，加入碳酸鉀(0.788g,7.87mmol)，反應10分鐘，快速加入碘乙烷(0.871g,5.58mmol)，加畢於0℃下反應1小時。向反應液中滴加水(30mL)攪拌10分鐘，有白色固體析出，過濾，得到白色濾餅40a(1g，產率61%)。

MS m/z(ESI)：344.0[M+H⁺]。

第二步：1-乙基-2-(異丙基磺醯基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d] 咪唑苯磺酸鹽(40b)

1-ethyl-2-(isopropylsulfonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole benzenesulfonate

室溫下，將40a(1.19g,3.61mmol)和苯磺酸1.5 H₂O(2.9g,10.5mmol)溶於二氯甲烷(30mL)中，於45℃回流反應8小時。將反應液減壓濃縮，得到40b(2.3g粗產物)。

MS m/z(ESI)：244.1[M+H⁺]。

第三步：第三丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-乙基-2-(異丙基磺醯基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(40c)

tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-ethyl-2-(isopropylsulfonyl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

室溫下，將40b(1.162g,2.894mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(15mL)中，加入中間體1(1.14g,3.48mmol)，加畢於室溫攪拌1小時。0℃下，將三(乙醯氧基)硼氫化鈉(2.0g,9.4mmol)加入到反應液中，自然升至室溫反應3小時。將反應液降溫至0℃，依次加入水(20mL)、氨水(5mL)調節pH至8，析出白色固體，抽濾，得到白色濾餅，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=100：1)，得白色固體40c(0.68g，產率42.5%)。

MS m/z(ESI)：555.0[M+H⁺]。

第四步：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-乙基-2-(異丙基磺醯基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物40)

室溫下，將40c(0.68g,1.2mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(5mL)，0℃反應2小時。將反應液減壓濃縮，加入乙酸乙酯(50mL)、水(200mL)，分液，水相用飽和碳酸氫鈉溶液(30mL)調節pH至8，二氯甲烷(100mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=40：1)，得白色固體化合物40(0.522g，產率94%)。

MS m/z(ESI)：455.0[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ7.24-7.09(m,3H),4.47-4.38(q,2H),4.29-4.25(m,2H),4.10-4.07(t,2H),3.90-3.89(t,2H),3.57-3.52(m,1H),3.45-3.39(t,1H),3.16-3.08(m,1H),2.95-2.89(m,1H),2.50-2.45(m,1H),1.56-1.50(m,1H),1.47-1.44(t,3H),1.34(s,3H),1.32(s,3H)。

實施例41

(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-異丙基-2-(異丙基磺醯基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物41)

(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-isopropyl-2-(isopropylsulfonyl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

第一步：第三丁基1-異丙基-2-(異丙基磺醯基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(41a)

tert-butyl 1-isopropy-2-(isopropylsulfonyl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

室溫下，將39c(1.5g,4.8mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中，降溫至0℃，加入碳酸鉀(1.86g,9.59mmol)，反應10分鐘，快速加入碘代異丙烷(0.969g,5.70mmol)，加畢於0℃下反應8小時。向反應液中滴加水(30mL)攪拌10分鐘，析出黃色固體，過濾，得到黃色固體41a(1.5g，產率88%)。

MS m/z(ESI)：358.1[M+H⁺]。

第二步：1-異丙基-2-(異丙基磺醯基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑苯磺酸鹽(41b)

1-isopropy-2-(isopropylsulfonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole benzenesulfonate

室溫下，將41a(1.5g,4.2mmol)和苯磺酸1.5 H₂O(2.7g,11mmol)溶於二氯甲烷(30mL)中，於45℃回流反應8小時。將反應液減壓濃縮，得到41b(3.2g粗產物)。

MS m/z(ESI)：258.1[M+H⁺]。

第三步：第三丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-異丙基-2-(異丙基磺醯基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(41c)

tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-isopropy-2-(isopropylsulfonyl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

室溫下，將41b(1.743g,4.195mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(15mL)中，加入中間體1(2.1g,6.4mmol)，加畢於室溫攪拌1小時。0℃下，將三(乙醯氧基)硼氫化鈉(3.3g,16mmol)加入到反應液中，自然升至室溫反應3小時。將反應液降溫至0℃，依次加入水(20mL)、氨水(5mL)調節pH至8，析出白色固體，抽濾，得到白色濾餅，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=60：1)，得白色固體41c(1.45g，產率41%)。

MS m/z(ESI)：569.0[M+H⁺]。

第四步：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-異丙基-2-(異丙基磺醯基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物41)

(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-isopropy-2-(isopropylsulfonyl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

室溫下，將41c(1.45g,2.55mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(5mL)，0℃反應2小時。將反應液減壓濃縮，加入乙酸乙酯(50mL)、水(200mL)，分液，水相用飽和碳酸氫鈉溶液(30mL)調節pH至8，二氯甲烷(100mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=40：1)，得白色固體化合物41(0.78g, 產率65%)。

MS m/z(ESI)：455.0[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ7.21-7.06(m,3H),5.34-5.31(m,1H),4.29-4.23(m,2H),4.15-4.14(t,2H),3.83-3.82(t,2H),3.58-3.46(m,1H),3.43-3.37(t,1H),3.13-3.06(m,1H),2.92-2.86(m,1H),2.48-2.42(m,1H),1.54-1.48(m,1H),1.47(s,3H),1.45(s,3H),1.32(s,3H),1.31(s,3H)。

實施例42

(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-異丙基-2-(甲基磺醯基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物42)

(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-isopropyl-2-(methylsulfonyl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

第一步：第三丁基1-異丙基-2-(甲基磺醯基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d] 咪唑-5(1H)-甲酸酯(42a)

tert-butyl 1-isopropy-2-(methylsulfonyl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

室溫下，將中間體6(1.5g,5.2mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中，降溫至0℃，加入碳酸銫(2g,6.1mmol)，反應10分鐘，快速加入碘代異丙烷(1.7g,5.2mmol)，加畢於60℃下反應8小時。向反應液中滴加水(200mL)，用甲基第三丁基醚(200mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水溶液(200mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得到黃色固體42a(1.7g，產率99%)。

MS m/z(ESI)：330.0[M+H⁺]。

第二步：1-異丙基-2-(甲基磺醯基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑苯磺酸鹽(42b)

1-isopropy-2-(methylsulfonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole benzenesulfonate

室溫下，將42a(1.7g,5.2mmol)和苯磺酸1.5 H₂O(2.2g,14mmol)溶於二氯甲烷(30mL)中，於室溫反應12小時。將反應液減壓濃縮，得到42b(3.2g粗產物)。

MS m/z(ESI)：230.1[M+H⁺]。

第三步：第三丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-異丙基-2-(甲基磺醯基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(42c)

tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-isopropy-2-(methylsulfonyl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

室溫下，將42b(1.99g,5.14mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺 (20mL)中，加入中間體1(2.2g,6.7mmol)，加畢於室溫攪拌1小時。0℃下，將三(乙醯氧基)硼氫化鈉(3.8g,19mmol)加入到反應液中，於室溫反應3小時。將反應液降溫至0℃，依次加入水(100mL)、氨水(10mL)調節pH至8，析出白色固體，過濾後將此固體管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=20：1)，得白色固體42c(1g，產率36%)。

MS m/z(ESI)：541.1[M+H⁺]。

第四步：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-異丙基-2-(甲基磺醯基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物42)

(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-isopropy-2-(methylsulfonyl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

室溫下，將42c(1.2g,2.2mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(5mL)，0℃反應2小時。將反應液減壓濃縮，加入甲基第三丁基醚(50mL)、水(200mL)洗滌，分液，水相用飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)調節pH至8，二氯甲烷(100mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水溶液(100mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=40：1)，得白色固體化合物42(0.82g，產率84%)。

MS m/z(ESI)：441.0[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ7.22-7.05(m,3H),5.31-5.24(m,1H),4.29-4.22(m,2H),4.14-4.13(t,2H),3.83-3.82(t,2H),3.43-3.38(m,1H),3.33(s,3H),3.13-3.05(m,1H),2.93-2.87(m,1H),2.48-2.44(m,1H),1.54-1.51(m,1H),1.48(t,3H),1.47(t,3H)。

實施例43

(5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-基)(吡咯烷-1-基)甲基酮(化合物43)

(5-((3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazol-2-yl)(pyrrolidin-1-yl)methanone

第一步：第三丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-羰基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(43a)

tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-methyl-2-(pyrrolidine-1-carbonyl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

室溫下，將36a(0.6g,1.25mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，依次向反應系統中加入三乙基胺(189mg,1.87mmol)、環丙胺(125μL,1.87mmol)，室溫攪拌反應30分鐘。向反應系統中加入TBTU(481mg,1.5mmol)，繼續反應24小時，向反應系統中加入30mL水，二氯甲烷(30mL×3)萃取，合併有機相，食鹽水溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，將濾液濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=30：1)，得白色固體43a(0.34g，產率63%)。

MS m/z(ESI)：532.1[M+H⁺]。

第二步：(5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃3-基)-1-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-基)(吡咯烷-1-基)甲基酮(化合物43)

室溫下，將43a(0.34g,1.0mmol)溶於二氯甲烷(8mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(4mL)，室溫反應2小時。將反應液減壓濃縮，滴加碳酸氫鈉溶液(10mL)調節pH至9，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌。無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=20：1)，得白色泡沫狀固體化合物43(249mg，產率91%)。

MS m/z(ESI)：432.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.18-7.14(m,1H),7.06-6.97(m,2H),4.27-4.24(t,2H),3.97-3.92(m,4H),3.89(s,4H),3.62-3.61(m,1H),3.46-3.43(t,1H),3.09-3.04(m,1H),2.84-2.83(m,1H),2.49-2.45(m,1H),1.94-1.87(m,4H),1.59-1.46(m,6H)。

實施例44

5-((2S,3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)-2-(三氟甲基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲醯胺(化合物44)

5-((2S,3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)-2-(trifluoromethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrr olo[3,4-d]imidazole-2-carboxamide

第一步：第三丁基((2R,3S,5R,6S)-5-(2-氨基甲醯基-1-甲基吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)-2-(2,5-二氟苯基)-6-(三氟甲基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(44a)

tert-butyl((2R,3S,5R,6S)-5-(2-carbamoyl-1-methylpyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)-2-(2,5-difluorophenyl)-6-(trifluoromethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

將33d(350mg,0.61mmol)加入到氨的甲醇溶液(10mL,0.5mol/L)中，80℃封管反應16小時。將反應液濃縮，得到的44a粗產物，直接投入下一步反應。

第二步：5-((2S,3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)-2-(三氟甲基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲醯胺(化合物44)

5-((2S,3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)-2-(trifluoromethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2-carboxamide

將上步反應得到的44a粗產物溶解於二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室溫下攪拌1小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)淬滅反應，分層，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取水相，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=30：1)，得到淡黃色固體化合物44(217mg，兩步反應產率80%)。

MS m/z(ESI)：446.0[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.62(s,1H),7.33-7.19(m,4H),4.68(tt,7.5Hz,1H),4.49(d,1H),4.04(dd,1H),3.95-3.85(m,5H),3.73-3.65(m,1H),3.48(ddd,1H),3.00(td,4.4Hz,1H),2.31(ddd,1H),1.86-1.65(m,3H)。

實施例45

(2R,3S,5R)-5-(1-(二氟甲基)-2-(甲基磺醯基)吡咯並[3,4-d]咪唑基-5(1H,4H,6H)-基)-2-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物45)

(2R,3S,5R)-5-(1-(difluoromethyl)-2-(methylsulfonyl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)-2-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

第一步：第三丁基1-(二氟甲基)-2-(甲基磺醯基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-氨基甲酸酯(45a)

tert-butyl 1-(difluoromethyl)-2-(methylsulfonyl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

室溫下，將中間體6(1.0g,4.0mmol)溶於乙腈(30mL)中，降溫至0℃，加入氫氧化鉀(4.49g,80.0mmol)和水(30mL)，反應10分鐘，滴加溴氟甲基膦酸二乙酯(2.14g,8.0mmol)，加畢於0℃下反應2小時。向反應液中滴加水(30mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(30mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮得到白色固體45a(1.2g，產率88.9%)。

MS m/z(ESI)：338.0[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ8.05-7.75(m,1H),4.69-4.65(d,2H),4.47-4.41(d,2H),3.36-3.35(d,3H),1.52(s,9H)。

第二步：1-(二氟甲基)-2-(甲基磺醯基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑苯磺酸鹽(45b)

1-(difluoromethyl)-2-(methylsulfonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole benzenesulfonate

室溫下，將45a(1.2g,3.56mmol)和苯磺酸1.5 H₂O(0.99g,5.34mmol)溶於二氯甲烷(25mL)中，加熱回流反應6小時。將反應液減壓濃縮，得到45b(1.45g粗產物)。

MS m/z(ESI)：238.0[M+H⁺]。

第三步：第三丁基((2R,3S,5R)-5-(1-(二氟甲基)-2-(甲基磺醯基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)-2-(2,5-二氟苯基)-四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(45c)

tert-butyl((2R,3S,5R)-5-(1-(difluoromethyl)-2-(methylsulfonyl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)-2-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

室溫下，將45b(1.41g,3.56mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(20mL)中，加入中間體1(1.11g,3.39mmol)，於室溫攪拌60分鐘。0℃下，將三(乙醯氧基)硼氫化鈉(1.13g,5.34mmol)加入到反應液中，加畢，於室溫反應4小時。將反應液降溫至0℃，依次加入水(30mL)和氨水(1.5mL)調節pH至8，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液旋轉乾燥，經矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=100：1~70：1)純化，得淺黃固體45c(1.3g，產率66.7%)。

MS m/z(ESI)：549.0[M+H⁺]。

第四步：(2R,3S,5R)-5-(1-(二氟甲基)-2-(甲基磺醯基)吡咯並[3,4-d]咪唑基-5(1H,4H,6H)-基)-2-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物45)

室溫下，將45c(1.0g,1.82mmol)溶於二氯甲烷(16mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(8mL)，加畢，於0℃反應2小時。將反應液減壓濃縮，滴加碳酸氫鈉溶液(10mL)，調節pH至8，用二氯甲烷(30mL×4)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水溶液(30mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50：1~30：1)，得淺灰色固體化合物45(0.65g，產率79.8%)。

MS m/z(ESI)：449.0[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ8.09-7.79(t,1H),7.11-6.97(m,3H),4.18-14(m,2H),4.08-4.06(t,2H),3.81(s,2H),3.34-3.29(t,1H),3.27(s,3H),3.05-2.99(m,1H),2.84-2.78(m,1H),2.37-2.33(m,1H),1.45-1.37(q,1H)。

實施例46

5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1-乙基-N-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲醯胺(化合物46)

5-((3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1-ethyl-N-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2-carboxamide

第一步：第三丁基-((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-乙基-2-(甲醯基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(46a)

tert-butyl-((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-ethyl-2-(methylcarbamoyl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

將10c(0.4g,1.15mmol)溶於胺的甲醇溶液(3.8mL,7mol/L)，90℃封管反應8小時。減壓除去溶劑甲醇，得固體46a(0.4 g)，直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：506.1[M+H⁺]。

第二步：5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1-乙基-N-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲醯胺(化合物46)

室溫下，將46a(0.4g,1.15mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下加入三氟乙酸(2mL)，升溫至室溫攪拌反應2小時。減壓濃縮除去三氟乙酸，向反應系統中加入水、氨水調節pH為9，二氯甲烷(30mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，將濾液濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=30：1)，得白色固體化合物46(102mg，產率39%)。

MS m/z(ESI)：406.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.10-7.07(m,1H),6.98-6.90(m,2H),4.44-4.40(m,2H),4.28-4.16(m,2H),3.89(s,2H),3.77(s,2H),3.39-3.44(t,3H),3.01-2.96(m,1H),2.82(s,3H),2.42-2.40(d,1H),1.50-1.44(m,1H),1.34-1.32(m,3H)。

實施例47

5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-N,1-二乙基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲醯胺(化合物47)

5-((3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-N,1-diethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2-carboxamide

第一步：5-((3R,5S,6R)-5-((第三丁氧羰基)氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基-1-乙基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-羧酸(47a)

5-((3R,5S,6R)-5-((tert-butoxycarbonyl)amino)-6-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1-ethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2-carboxylic acid

將10c(6g,11.5mmol)溶於四氫呋喃(40mL)溶液中，加入氫氧化鈉(0.92g,23mmol)。室溫反應2小時。將反應系統冷至0℃，緩慢滴加1mol/L的鹽酸溶液調節pH為4，析出固體化合物47a(4g，產率65%)，直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：493.1[M+H⁺]。

第二步：第三丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-乙基-2-(乙基氨基甲醯基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(47b)

tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-ethyl-2-(ethylcarbamoyl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

室溫下，將47a(400mg,0.81mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，依次向反應系統中加入三乙基胺(226μL,1.6mmol)、乙胺鹽酸鹽(0.13g,1.6mmol)，室溫攪拌反應30分鐘。向反應系統中加入TBTU(521mg,1.6mmol)，繼續反應24小時。向反應系統中加入水(30mL)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，將濾液濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=30：1)，得白色固體47b(0.53g，產率66%)。

MS m/z(ESI)：520.1[M+H⁺]。

第三步：5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-N,1-二乙基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲醯胺(化合物47)

室溫下，將47b(0.53g,1.0mmol)溶於二氯甲烷(8mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(4mL)，室溫反應2小時。將反應液減壓濃縮，滴加碳酸氫鈉溶液(10mL)調節pH至9，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌。無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=20：1)，得白色固體化合物47(345mg，產率80.7%)。

MS m/z(ESI)：420.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.18-7.14(m,1H),7.06-6.97 (m,2H),4.50-4.45(m,2H),4.28-4.23(m,2H),3.97(s,2H),3.85(s,2H),3.43-3.40(m,3H),3.08-3.04(m,1H),2.92(s,1H),2.52-2.48(d,1H),1.39-1.36(m,3H),1.28-1.21(m,3H)。

實施例48

(2R,3S,5R)-5-(2-環丙基-1-乙基吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)-2-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物48)

(2R,3S,5R)-5-(2-cyclopropyl-1-ethylpyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)-2-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

第一步：第三丁基2-環丙基-1-乙基-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(48a)

tert-butyl 2-cyclopropyl-1-ethyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

室溫下，將27b(747.9mg,3.0mmol)溶於四氫呋喃(20mL)中，降溫至-20℃，將六甲基二矽基氨基鈉(1.8mL,2mol/L,3.6mmol)滴加到反應液中，加畢繼續攪拌30分鐘。保持溫度低於 -20℃，將碘乙烷(608.3mg,3.9mmol)滴加至反應液中，加畢於-20℃下反應1小時。自然升至室溫繼續反應4小時。反應結束，將飽和碳酸氫鈉(20mL)滴加至反應混合物中，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合併有機相，依次用飽和硫代硫酸鈉溶液(30mL×1)、飽和食鹽水溶液(30mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得到棕色液體48a(840mg)。

MS m/z(ESI)：278.1[M+H⁺]。

第二步：2-環丙基-1-乙基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-苯磺酸鹽(48b)

2-cyclopropyl-1-ethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole benzenesulfonate

將48a(832.08mg,3mmoL)溶於二氯甲烷(20mL)中，加入苯磺酸1.5 H₂O(833.4mg,4.5mmoL)，加熱回流反應8小時。反應結束，將反應液濃縮旋轉乾燥，得黃色固體物48b(1.1g)，直接用下一步反應。

MS m/z(ESI)：178.1[M+H⁺]。

第三步：第三丁基((2R,3S,5R)-5-(2-環丙基-1-乙基吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)-2-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(48c)

tert-butyl((2R,3S,5R)-5-(2-cyclopropyl-1-ethylpyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)-2-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

室溫下，將48b(1.01g,3.0mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(20mL)中，加入中間體1(1.08g,3.0mmol)，加畢於室溫攪拌1小時。0℃下，將三(乙醯氧基)硼氫化鈉(953.7mg,4.5mmol)加入到反應液中，升至室溫反應3小時。降溫至0℃，依次加入水(30 mL)和氨水(1.5mL)，用二氯甲烷(50mL×4)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(30mL×1)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮旋轉乾燥，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=100：1，加入少量氨水)，得土黃色固體48c(600mg，產率40.8%)。

MS m/z(ESI)：489.1[M+H⁺]。

第四步：(2R,3S,5R)-5-(2-環丙基-1-乙基吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)-2-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物48)

將48c(550mg,1.13mmoL)加入二氯甲烷(20mL)中，冰浴下滴加三氟乙酸(10mL)，升至室溫攪拌反應2小時。將反應液旋轉乾燥，用二氯甲烷(30mL)溶解，加入飽和碳酸氫鈉溶液(25mL)調節pH值至8，分液，水相用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(30mL×1)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉乾燥，薄層層析製備板純化(二氯甲烷/乙醇(v/v)=10：1)，得到淺黃色固體化合物48(320mg，產率73.2%)。

MS m/z(ESI)：389.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ7.21-7.05(m,3H),4.28-4.21(m,2H),4.10-4.04(q,2H),3.96-3.95(t,2H),3.77-3.76(t,2H),3.38-3.31(t,1H),3.08-3.02(m,1H),2.91-2.85(m,1H),2.46-2.42(m,1H),1.94-1.89(m,1H),1.46-1.43(t,1H)1.40-1.46(t,3H),1.28(s,1H),0.97-0.94(m,2H),0.89-0.84(m,2H)。

實施例49

(2R,3S,5R)-5-(2-環丙基-1-異丙基吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)-2-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物49)

(2R,3S,5R)-5-(2-cyclopropyl-1-isopropylpyrrolo[3,4-d]imidaz ol-5(1H,4H,6H)-yl)-2-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

第一步：第三丁基2-環丙基-1-異丙基-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(49a)

tert-butyl 2-cyclopropyl-1-isopropyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

室溫下，將27b(747.9mg,3.0mmol)溶於四氫呋喃(20mL)中，降溫至-20℃，將六甲基二矽基氨基鈉(1.8mL,2mol/L,3.6mmol)滴加到反應液中，繼續攪拌30分鐘。保持-20℃，將碘代異丙烷(510.0mg,3.9mmol)滴加至反應液中，加畢於-20℃下反應1小時。自然升至室溫繼續反應4小時。反應結束，將飽和碳酸氫鈉(20mL)滴加至反應混合物中，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合併有機相，依次用飽和硫代硫酸鈉溶液(30mL×1)、飽和食鹽水溶液(30mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得到棕色液體49a(880mg)。

MS m/z(ESI)：292.1[M+H⁺]。

第二步：2-環丙基-1-異丙基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-苯磺酸鹽(49b)

2-cyclopropyl-1-isopropyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole benzenesμLfonate

將49a(874.2mg,3mmoL)溶於二氯甲烷(20mL)中，加入苯磺酸1.5 H₂O(833.4mg,4.5mmoL)，加熱回流反應8小時。反應結束，將反應液濃縮旋轉乾燥，得黃色固體物49b(1.1g)，直接用下一步反應。

MS m/z(ESI)：192.1[M+H⁺]。

第三步：第三丁基((2R,3S,5R)-5-(2-環丙基-1-異丙基吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)-2-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(49c)

tert-butyl((2R,3S,5R)-5-(2-cyclopropyl-1-isopropylpyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)-2-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

室溫下，將49b(1.05g,3.0mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(20mL)中，加入中間體1(0.981g,3.0mmol)，加畢於室溫攪拌1小時。0℃下，將三(乙醯氧基)硼氫化鈉(1.59g,7.5mmol)加入到反應液中，自然升至室溫反應3小時。降溫至0℃，依次加入水(30mL)和氨水(1.5mL)，用二氯甲烷(50mL×4)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(30mL×1)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮旋轉乾燥，矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=100：1~70：1)，得淺黃色固體49c(580mg，產率38.4%)。

MS m/z(ESI)：503.1[M+H⁺]。

第四步：(2R,3S,5R)-5-(2-環丙基-1-異丙基吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)-2-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物49)

(2R,3S,5R)-5-(2-cyclopropyl-1-isopropylpyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)-2-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

將49c(502.6mg,1.0mmoL)加入二氯甲烷(20mL)中，0℃以下，將三氟乙酸(10mL)滴加至反應液中，升至室溫攪拌反應2小時。將反應液旋轉乾燥，用二氯甲烷(30mL)溶解，加入飽和碳酸氫鈉溶液(25mL)調節pH值至8，分液，水相用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(30mL×1)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉乾燥，薄層層析製備板純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10：1)，得到白色固體化合物49(200mg，產率49.6%)。

MS m/z(ESI)：403.1[M+H+]；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ7.20-7.06(m,3H),4.77-4.72(m,1H),4.30-4.23(m,2H),4.04-4.03(t,2H),3.75-3.74(t,2H),3.32-3.31(t,1H),3.05-3.03(m,1H),2.90-2.87(m,1H),2.47-2.44(m,1H),1.95-1.93(m,1H),1.46-1.44(t,1H)1.42-1.38(d,6H),0.99-0.94(m,2H),0.93-0.85(m,3H)。

實施例50

5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-N-環丙基-1-乙基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲醯胺(化合物50)

5-((3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-N-cyclopropyl-1-ethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2-carboxamide

第一步：第三丁基((2R,3S,5R)-5-(2-(環丙基氨基甲醯基)-1-乙基吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)-2-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(50a)

tert-butyl((2R,3S,5R)-5-(2-(cyclopropylcarbamoyl)-1-ethylpyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)-2-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

室溫下，將47a(0.4g,0.81mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，依次向反應系統中加入三乙基胺(169μL,1.2mmol)、環丙胺(112μL,1.6mmol)，室溫攪拌反應30分鐘。向反應系統中加入TBTU(390g,1.2mmol)，繼續反應24小時。向反應系統中加入水(30mL)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合併有機相，鹽水溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，將濾液濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=30：1)，得黃色固體50a(140mg，產率30%)。

MS m/z(ESI)：532.1[M+H⁺]。

第二步：5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-N-環丙基-1-乙基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲醯胺(化合物50)

5-((3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-N-cyclopropyl-1-ethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]i midazole-2-carboxamide

室溫下，將50a(140mg,0.37mmol)溶於二氯甲烷(8mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(2mL)，室溫反應2小時。將反應液減壓濃縮，滴加碳酸氫鈉溶液(10mL)調節pH至9，二氯甲烷(30mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=20：1)，得白色固體化合物50(48mg，產率50%)。

MS m/z(ESI)：432.0[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.17-7.17(m,1H),7.04-6.98(m,2H),4.50-4.45(m,2H),4.27-4.22(m,2H),3.95(s,1H),3.83(s,3H),3.46-2.41(t,2H),3.40(s,1H),2.84-2.80(m,1H),2.49-2.47(d,2H),1.39-1.37(m,3H),0.88-0.80(m,4H),0.62-0.60(m,2H)。

實施例51

1-(5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1-乙基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-基)乙酮(化合物51)

1-(5-((3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1-ethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazol-2-yl)ethanone

第一步：5-(第三丁氧羰基)-1-乙基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-羧酸(51a)

5-(tert-butoxycarbonyl)-1-ethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2-carboxylic acid

將10a(2g,6.4mmol)溶於四氫呋喃/水混合溶液(16mL,v/v=1：1)中，加入氫氧化鈉(0.51g,12.8mol)，室溫反應2小時。乙酸乙酯(20mL×5)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，將濾液濃縮，得淡黃色固體51a(1.3g,74%)，直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：282.1[M+H⁺]。

第二步：第三丁基1-乙基-2-(甲氧基(甲基)氨基甲醯基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(51b)

tert-butyl1-ethyl-2-(methoxy(methyl)carbamoyl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

將51a(1g,3.55mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(8mL)，加入N,N’-羰基二咪唑(0.75g,4.6mmol)，降溫至0℃，攪拌反應1.5小時，分批加入N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.75g,4.6mmol)，室溫下反應過夜。將反應系統倒入20mL水中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液濃縮，管柱層析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=1：1)，得黃色固體51b(0.94g，產率83%)。

MS m/z(ESI)：325.1[M+H⁺]。

第三步： 1-乙基-N-甲氧基-N-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-醯胺苯磺酸鹽(51c)

1-ethyl-N-methoxy-N-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2-carboxamide benzenesulfonate

將51b(0.94g,2.92mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，加入苯磺酸1.5 H₂O(0.81g,4.39mmol)，升溫至50℃回流24小時。將反應液冷至室溫，減壓濃縮，得白色固體51c(2.22g粗產物)，直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：225.1[M+H⁺]。

第四步：第三丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-乙基-2-(甲氧基(甲基)氨基甲醯基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(51d)

tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-ethyl-2-(methoxy(methyl)carbamoyl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

室溫下，將51c(2.22g,2.92mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(10mL)中，室溫下向反應系統加入中間體1(1.05g,3.2mmol)，反應30分鐘。將反應系統冷至0℃，加入三乙酸硼氫化鈉(1.6g,7.6mmol)反應30分鐘，升至室溫繼續反應2小時。將反應液降溫至0℃，依次加入水(20mL)、氨水(5mL)調節pH至9，析出固體，用水(50mL×3)洗滌，將固體化合物溶於二氯甲烷，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=30：1)，得黃色固體51d(1.28g，產率82%)。

MS m/z(ESI)：536.2[M+H⁺]。

第五步：第三丁基((2R,3S,5R)-5-(2-乙醯基-1-乙基吡咯並 [3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)-2-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(51e)

tert-butyl((2R,3S,5R)-5-(2-acetyl-1-ethylpyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)-2-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

室溫下，將51d(0.28g,0.53mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，-10℃條件下加入甲基溴化鎂試劑(0.44mL,3mol/L)，反應1小時。將氯化銨溶液(20mL)加入到反應系統中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=15：1)，得51e(0.19g，產率73%)。

MS m/z(ESI)：491.1[M+H⁺]。

第六步：1-(5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1-乙基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑2-基)乙酮(化合物51)

室溫下，將51e(0.19g,0.387mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下加入三氟乙酸(2mL)，升溫至室溫攪拌反應2小時。減壓濃縮除去三氟乙酸，向反應系統中加入水、氨水調節pH為9，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，將濾液濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=30：1)，得白色固體化合物51(0.101g，產率78%)。

MS m/z(ESI)：391.0[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.16-7.13(m,1H),7.10-7.01 (m,2H),4.31-4.27(m,3H),4.17-4.20(m,1H),3.95(s,2H),3.87(s,2H),3.05-2.95(m,2H),2.45(s,3H),1.53-1.42(m,1H),1.29-1.19(m,3H)。

實施例52

5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1-乙基-N-異丙基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲醯胺(化合物52)

5-((3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1-ethyl-N-isopropyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2-carboxamide

第一步：第三丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-乙基-2-異丙基氨基甲醯基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(52a)

tert-butyl-((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-ethyl-2-(isopropylcarbamoyl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

室溫下，將10c(400mg,0.813mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，依次向反應系統中加入三乙基胺(169μL,1.21mmol)、環丙胺(139μL,1.62mmol)，室溫攪拌反應30分鐘。向反應系統中加入TBTU(398mg,1.21mmol)，繼續反應24小時。向反應系統中加入水(30mL)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水(50mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，將濾液濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=30：1)，得白色固體52a(304mg，產率70%)。

MS m/z(ESI)：534.1[M+H⁺]。

第二步：5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1-乙基-N-異丙基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲醯胺(化合物52)

室溫下，將52a(304mg,0.56mmol)溶於二氯甲烷(6mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(2mL)，室溫反應2小時。將反應液減壓濃縮，滴加碳酸氫鈉溶液(10mL)調節pH至9，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌。無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=20：1)，得固體化合物52(68mg，產率27%)。

MS m/z(ESI)：434.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.20-6.93(m,3H),4.43-4.38(m,2H),4.22-4.08(m,2H),3.91(s,2H),3.79(s,2H),3.41-3.35(m,1H),3.01(m,1H),2.87(m,1H),2.43-2.40(d,1H),1.31-1.33(m,3H),1.19-1.17(m,3H)。

實施例53

(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-乙基-2-(乙基磺醯基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物53)

(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-ethyl-2-(ethylsulfonyl )pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

第一步：第三丁基1-乙基-2-(乙基磺醯基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(53a)

tert-butyl 1-ethyl-2-(ethylsulfonyl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

室溫下，將30c(1.5g,5.0mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中，降溫至0℃，加入碳酸鉀(0.825g,8.24mmol)，反應10分鐘，快速加入碘乙烷(0.936g,6.0mmol)，加畢於室溫下反應12小時。向反應液中滴加水(200mL)，用甲基第三丁基醚(200mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水溶液(200mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得到黃色固體53a(1.4g，產率85%)。

MS m/z(ESI)：330.1[M+H⁺]。

第二步：1-乙基-2-(乙基磺醯基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d] 咪唑苯磺酸鹽(53b)

1-ethyl-2-(ethylsulfonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole benzenesulfonate

室溫下，將53a(1.4g,4.3mmol)和苯磺酸1.5 H₂O(3g,12.6mmol)溶於二氯甲烷(30mL)中，於室溫反應12小時。將反應液減壓濃縮，得到53b(2.4g粗產物)。

MS m/z(ESI)：230.1[M+H⁺]。

第三步：第三丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-乙基-2-(乙基磺醯基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(53c)

tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-ethyl-2-(ethylsulfonyl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

室溫下，將53b(1.644g,4.24mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(20mL)中，加入中間體1(1.2g,5.1mmol)，加畢於室溫攪拌1小時。0℃下，將三(乙醯氧基)硼氫化鈉(3.2g,14mmol)加入到反應液中，自然升至室溫反應3小時。將反應液降溫至0℃，依次加入水(100mL)、氨水(10mL)調節pH至8，析出棕色固體，過濾後將此白色固體管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=150：1)，得黃色固體53c(1g，產率44%)。

MS m/z(ESI)：541.1[M+H⁺]。

第四步：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-乙基-2-(乙基磺醯基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物53)

(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-ethyl-2-(ethylsulfonyl) pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

室溫下，將53c(1g,1.85mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(5mL)，0℃反應2小時。將反應液減壓濃縮，加入甲基第三丁基醚(50mL)、水(200mL)，分液，水相用飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)調節pH至8，二氯甲烷(100mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水溶液(100mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50：1)，得白色固體化合物53(0.64g，產率79%)。

MS m/z(ESI)：441.0[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ7.22-7.05(m,3H),4.41-4.36(q,2H),4.29-4.22(m,2H),4.05-4.04(t,2H),3.87-3.86(t,2H),3.42-3.37(m,3H),3.13-3.06(m,1H),2.93-2.87(m,1H),2.48-2.42(m,1H),1.54-1.51(m,1H),1.45-1.42(t,3H),1.31-1.27(t,3H)。

實施例54

(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-(乙基磺醯基)-1-異丙基吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物54)

(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-(ethylsulfonyl)-1-isopropylpyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

第一步：第三丁基1-異丙基-2-(乙基磺醯基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(54a)

tert-butyl 1-isopropy-2-(ethylsulfonyl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

室溫下，將30c(1.5g,5.0mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中，降溫至0℃，加入碳酸銫(1.95g,5.98mmol)，反應10分鐘，快速加入碘代異丙烷(1.109g,6.524mmol)，加畢於室溫下反應12小時。向反應液中滴加水(200mL)，甲基第三丁基醚(200mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水溶液(200mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得黃色固體54a(1.5g，產率88%)。

MS m/z(ESI)：344.1[M+H⁺]。

第二步：1-異丙基-2-(乙基磺醯基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑苯磺酸鹽(54b)

1-isopropy-2-(ethylsulfonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole benzenesulfonate

室溫下，將54a(1.4g,4.4mmol)和苯磺酸1.5 H₂O(2.9g,13mmol)溶於二氯甲烷(30mL)中，於室溫反應12小時。將反應液減壓濃縮，得到54b(2.6g粗產物)。

MS m/z(ESI)：244.1[M+H⁺]。

第三步：第三丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-異丙基-2-(乙基磺醯基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(54c)

tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-isopropy-2-(ethylsulfonyl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

室溫下，將54b(1.752g,4.364mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(20mL)中，加入中間體1(1.2g,5.2mmol)，加畢於室溫攪拌1小時。0℃下，將三(乙醯氧基)硼氫化鈉(3.2g,14mmol)加入到反應液中，自然升至室溫反應3小時。將反應液降溫至0℃，依次加入水(100mL)、氨水(10mL)調節pH至8，析出棕色固體，過濾後將此固體管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=150：1)純化得黃色固體54c(1.1g，產率45%)。

MS m/z(ESI)：555.1[M+H⁺]。

第四步：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-異丙基-2-(乙基磺醯基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物54)

(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-isopropy-2-(ethylsulfonyl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

室溫下，將54c(1.1g,2.0mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(5mL)，0℃反應2小時。將反應液減壓濃縮，加入甲基第三丁基醚(50mL)、水(200mL)，分液，水相用飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)調節pH至8，二氯甲烷(100mL×3)萃取。合併有機相，飽和食鹽水溶液(100mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50：1)，得白色固體化合物54(0.77g，產率85%)。

MS m/z(ESI)：455.0[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 7.23-7.08(m,3H),5.35-5.28(m,1H),4.30-4.25(m,2H),4.16-4.14(t,2H),3.84-3.83(t,2H),3.46-3.38(m,3H),3.13-3.08(m,1H),2.94-2.88(m,1H),2.48-2.45(m,1H),1.55-1.52(m,1H),1.49(s,3H),1.47(s,3H),1..4-1.30(q,3H)。

實施例55

3-(5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1-乙基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物55)

3-(5-((3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1-ethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazol-2-yl)-4-methyl-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-one

第一步：第三丁基1-乙基2-(5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3- 基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(55a)

tert-butyl1-ethyl-2-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

將25a(2.1g,7.39mmol)溶於甲醇(20mL)中，依次向反應系統加入碳酸氫鈉(0.84g,14mmol)、鹽酸羥胺(1.02g,14mmol)，加熱回流1.5小時。將反應系統冷卻至室溫，減壓濃縮，得黃色油狀化合物並將其溶於1,4-二氧六環(30mL)溶液中，加入1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯(1.35g，8.87mmol)和N,N’-羰基二咪唑(1.44g,8.87mmol)，升溫至80℃反應4小時，冷至室溫，減壓濃縮，得黃色油狀化合物55a(1.9g，產率73%)。直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：322.0[M+H⁺]。

第二步：第三丁基1-乙基-2-(4-甲基-5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(55b)

tert-butyl1-ethyl-2-(4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

將55a(1.3g,4mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，依次向反應系統加入碳酸銫(1.85g,8.1mmol)、碘甲烷(500μL,8.1mmol)，室溫反應2小時。向反應系統中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取反應液，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL×6)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=20：1)，得淡黃色固體55b(0.60g，產率52%)。

MS m/z(ESI)：336.0[M+H⁺]。

第三步：3-(1-乙基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮苯磺酸鹽(55c)

3-(1-ethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazol-2-yl)-4-m ethyl-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-one benzenesulfonate

將55b(0.60g,1.78mol)溶於二氯甲烷(20mL)中，加入苯磺酸1.5 H₂O(0.49g,24.9mol)升溫至50℃回流8小時，冷卻至室溫，減壓濃縮，得黃色固體55c(1.09g粗產物)，直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：236.1[M+H⁺]。

第四步：第三丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-乙基-2-(4-甲基-5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(55d)

tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-ethyl-2-(4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

將55c(1.09g,1.78mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(15mL)，室溫下向反應系統加入中間體1(0.64g,1.95mmol)，反應30分鐘。將反應系統冷至0℃，加入三乙酸硼氫化鈉(0.65g,3.47mmol)，反應30分鐘，升至室溫繼續反應2小時。將反應液降溫至0℃，依次加入水(40mL)、氨水(5mL)調節pH至9，析出固體，水(50mL×3)洗滌，將固體化合物溶於二氯甲烷，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=20：1)，得黃色固體55d(0.68g，產率70%)。

MS m/z(ESI)：547.1[M+H⁺]。

第五步：3-(5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1-乙基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-基)-4-甲基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(化合物55)

3-(5-((3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2 H-pyran-3-yl)-1-ethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazol-2-yl)-4-methyl-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-one

室溫下，將55d(0.68g,1.2mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下加入三氟乙酸(2mL)，升溫至室溫攪拌反應2小時。減壓濃縮除去三氟乙酸，向反應系統中加入水(15mL)，滴加氨水調節pH為9，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，將濾液濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=30：1)，得橙色固體化合物55(0.347g，產率66%)。

MS m/z(ESI)：447.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.01-6.84(m,3H),4.13-4.04(m,4H),3.90-3.86(d,2H),3.31(s,3H),3.10-3.09(m,5H),2.90-2.84(m,1H),2.70-2.67(m,1H),2.28-2.24(m,1H),1.32-1.07(m,3H)。

實施例56

(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-乙基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物56)

(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-ethyl-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

第一步：第三丁基1-乙基-2-(1H-四唑-5-基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(56a)

tert-butyl 1-ethyl-2-(1H-tetrazol-5-yl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylatete

將25a(7.5g,28.626mmoL)溶於N,N-二甲基甲醯胺(150mL)中，加入疊氮化鈉(5.58g,85.878mmoL)及醋酸銨(6.3619g,85.878mmoL)，升溫至120℃反應過夜。將反應液冷到室溫，加水(200mL)加入1mol/L鹽酸溶液調節pH值1~2，過濾得黃色固體，濾液用二氯甲烷(50mL×3)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉乾燥，與過濾得到的固體合併，烘乾得到黃色固體56a(7g，產率80%)。

MS m/z(ESI)：306.1[M+H⁺]。

第二步：第三丁基1-乙基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(56b-1)

tert-butyl 1-ethyl-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imi dazole-5(1H)-carboxylate

第三丁基1-乙基-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(56b-2)

tert-butyl 1-ethyl-2-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

將56a(4000mg,13.11mmoL)溶於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)中，冰浴下加入氫化鈉(629mg，60%,15.73mmoL)，冰浴下攪拌0.5小時。加入碘甲烷(2230mg,15.73mmoL)，自然升溫反應過夜。將反應液緩慢加入冰水(500g)中，加入氯化鈉使溶液飽和，乙酸乙酯(100mL×4)萃取。合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(200mL×3)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉乾燥，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2：1~1：1)，得到白色固體56b-1(2500mg，產率59.8%)和白色固體56b-2(1100mg，產率26.3%)。

化合物56b-1：MS m/z(ESI)：320.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 4.62-4.59(d,2H),4.50-4.45(q,2H),4.38-4.36(d,2H),4.34-4.33(d,3H),1.47-1.46(d,9H),1.39-1.36(t,3H)；化合物56b-2：MS m/z(ESI)：320.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ4.58-4.55(d,2H),4.44(s,3H),4.39-4.31(m,4H),1.47(d,9H),1.35-1.32(m,3H)。

第三步：1-乙基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑二苯磺酸鹽(56c)

1-ethyl-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole dibenzenesulfonate

將第三丁基1-乙基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(56b-1)(2500mg,7.863mmoL)、苯磺酸1.5 H₂O(2900mg,15.672mmoL)溶於二氯甲烷(25mL)中，升溫至40℃反應過夜。將反應液濃縮旋轉乾燥，真空乾燥得到1-乙基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑二苯磺酸鹽(56c)(4190mg)，直接用下一步反應。

MS m/z(ESI)：220.1[M+H⁺]。

第四步：第三丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-乙基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(56d)

tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-ethyl-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

將56c(3200mg,5.98mmoL)及中間體1(2350mg,7.18mmoL)溶於N,N-二甲基乙醯胺(10mL)中，室溫下攪拌0.5小時，冰浴下加入三(乙醯氧基)硼氫化鈉(3420mg,16.15mmoL)，0℃攪拌0.5小時後自然升至室溫攪拌2小時。補加中間體1(2300mg,7.033mmoL)及三(乙醯氧基)硼氫化鈉(3420mg,16.146mmoL)，室溫反應2小時。將反應液加入飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)中，攪拌0.5小時，過濾，濾餅用水(20mL×3)洗滌後用二氯甲烷(100mL)溶解，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉乾燥，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=60：1)，得到黃色固體56d(1300mg，產率41%)。

MS m/z(ESI)：531.1[M+H⁺]。

第五步：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-乙基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃 -3-胺(化合物56)

將56d(1200mg,2.26mmoL)加入二氯甲烷(8mL)中，冰浴下加入三氟乙酸(4mL)，自然升至室溫反應2小時。將反應液旋轉乾燥，加入飽和碳酸氫鈉溶液(200mL)調節pH值7~8，水相用二氯甲烷(60mL×4)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉乾燥，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=30：1，加入少量氨水)，得到黃色固體化合物56(420mg，產率43%)。

MS m/z(ESI)：431.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ7.24-7.20(m,1H),7.18-7.06(m,2H),4.55-4.49(q,2H),4.38(s,3H),4.32-4.27(m,2H),4.12-4.11(t,2H),3.94-3.93(t,2H),3.47-3.41(t,1H),3.17-3.10(m,1H),2.97-2.90(m,1H),2.51-2.48(dd,1H),1.58-1.49(q,1H),1.47-1.44(t,3H)。

實施例57

(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-乙基-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基1)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物57)

(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-ethyl-2-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

第一步：1-乙基-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑二苯磺酸鹽(57a)

1-ethyl-2-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole dibenzenesulfonate

將56b-2(1000mg,3.13mmoL)、苯磺酸1.5 H₂O(1590mg,6.26mmoL)溶於二氯甲烷(10mL)中，升溫至40℃反應過夜。將反應液濃縮旋轉乾燥，真空乾燥得到57a(1670mg)，直接用下一步反應。

MS m/z(ESI)：220.1[M+H⁺]。

第二步：第三丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-乙基-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(57b)

tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-ethyl-2-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

將57a(1670mg,3.13mmoL)及中間體1(1230mg,3.76mmoL)溶於N,N-二甲基乙醯胺(10mL)中，室溫下攪拌0.5小時，冰浴下加入三(乙醯氧基)硼氫化鈉(1800mg,8.45mmoL)，0 ℃攪拌0.5小時後自然升至室溫攪拌2小時。將反應液加入飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)中，攪拌0.5小時，過濾，濾餅用水(20mL×3)洗滌後用二氯甲烷(100mL)溶解，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉乾燥，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=60：1)，得到黃色固體57b(605mg，產率36.5%)。

MS m/z(ESI)：531.1[M+H⁺]。

第三步：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-乙基-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物57)

將57b(580mg,1.09mmoL)加入二氯甲烷(5mL)中，冰浴下加入三氟乙酸(2mL)，自然升至室溫反應2小時。將反應液旋轉乾燥，加入飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)調節pH至7~8，水相用二氯甲烷(30mL×4)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉乾燥，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=30：1，加入少量氨水)，得到黃色固體化合物57(300mg，產率63%)。

MS m/z(ESI)：431.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ7.24-7.20(m,1H),7.18-7.06(m,2H),4.51-4.46(q,2H),4.45(s,3H),4.32-4.27(m,2H),4.10-4.09(t,2H),3.93-3.92(t,2H),3.48-3.41(t,1H),3.17-3.10(m,1H),2.96-2.90(m,1H),2.50-2.47(m,1H),1.58-1.49(dd,1H),1.46-1.42(t,3H)。

實施例58

(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-甲基-2-(甲基磺醯基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺二鹽酸鹽(化合物58)

(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-methyl-2-(methylsulfonyl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine dihydrochloride

第一步：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-甲基-2-(甲基磺醯基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺二鹽酸鹽(化合物58)

室溫下，將化合物2(500mg,1.21mmol)溶於乾燥乙酸乙酯(15mL)中，降溫至0℃，將氯化氫乙酸乙酯溶液(5mL,3mol/L)滴加到反應液中，加畢於0℃下反應1小時。析出白色固體，過濾，將濾餅用乙酸乙酯(15mL×3)洗滌，抽乾得到白色固體化合物58(520mg，產率88.6%)。

MS m/z(ESI)：413.1[M+H⁺]。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ7.25-7.13(m,3H),4.80(s,2H),4.69-4.66(d,2H),4.62-4.55(t,2H),4.45-4.42(d,2H),4.42-4.01(m,1H),3.89(s,3H),3.86-3.83(t,1H),3.61-3.58(t, 1H),3.26(s,1H),2.80-2.77(m,1H),2.23-2.14(q,1H)。

實施例59

5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1-乙基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲醯胺二鹽酸鹽(化合物59)

5-((3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1-ethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2-carboxamide dihydrochloride

第一步：5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1-乙基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲醯胺二鹽酸鹽(化合物59)

室溫下，將化合物10(300mg,1.21mmol)溶於乾燥乙酸乙酯(8mL)中，降溫至0℃，將氯化氫乙酸乙酯溶液(4mL,3mol/L)滴加到反應液中，加畢於0℃下反應1小時。析出白色固體，過濾，將濾餅用乙酸乙酯(15mL×3)洗滌，抽乾得到白色固體化合物59(300mg，產率84.5%)。

MS m/z(ESI)：392.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ7.26-7.13(m,3H),4.84(s,2H),4.70-4.62(d,2H),4.59-4.52(t,2H),4.46-4.60(m,3H),4.11-4.05(m,1H),3.88-3.83(t,1H),3.63-3.57(s,3H),2.82-2.79(m,1H),2.22-2.14(m,1H),1.34-1.14(t,3H)。

實施例60

3-(5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1-乙基-1,4,5,6四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(化合物60)

3-(5-((3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1-ethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazol-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-one

第一步：第三丁基1-乙基-2-(5-氧-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-4,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(60a)

將25a(2.1g,7.39mmol)溶於甲醇(20mL)中，依次向反應系統加入碳酸氫鈉(0.84g,14mmol)、鹽酸羥胺(1.02g,14mmol)，加熱回流1.5小時，冷至室溫，減壓濃縮，得黃色油狀化合物，將此化合物溶於1,4-二氧六環(30mL)溶液中，向反應系統加入1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯(1.35g,8.87mmol)和N,N'-羰基二咪唑(1.44g,8.87mmol)，升溫至80℃反應4小時，冷至室溫減壓濃縮，得黃色油狀化合物60a(1.9g，產率73%)，直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：322.0[M+H⁺]。

第二步：3-(1-乙基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮苯磺酸鹽(60b)

3-(1-ethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazol-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-one benzene sulfonate

將60a(0.60g,1.83mol)溶於二氯甲烷(20mL)中，加入苯磺酸1.5 H₂O(0.43g,2.7mol)升溫至50℃回流8小時，冷至室溫減壓濃縮，得黃色固體60b(1.03g粗產物)，直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：222.1[M+H⁺]。

第三步：第三丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-乙基-2-(5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(60c)

tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-ethyl-2-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

將60b(1.03g,1.83mmol)溶於二甲基乙醯胺(15mL)，室溫下加入中間體1(0.61g,1.83mmol)，反應30分鐘。將反應系統冷至0℃，加入三乙酸硼氫化鈉(0.98g,4.46mmol)，反應30分鐘，升至室溫繼續反應2小時。將反應液降溫至0℃，依次加入水(40mL)、氨水(5mL)調節pH至9，析出固體，水洗(50mL×3)，將固體溶於二氯甲烷，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=20：1)，得黃色固體60c(0.57g，產率58%)。

MS m/z(ESI)：533.1[M+H⁺]。

第四步：3-(5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1-乙基-1,4,5,6四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(化合物60)

室溫下，將60c(0.57g,1.06mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下加入三氟乙酸(2mL)，升溫至室溫攪拌反應2小時。減壓濃縮除去三氟乙酸，向反應系統中加入水以及氨水調節pH至9，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，將濾液濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=30：1)，得白色固體化合物60(0.042g，產率10%)。

MS m/z(ESI)：433.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ7.18-7.10(m,1H),7.09-7.05(m,2H),4.43-4.40(d,1H),4.23-4.19(m,3H),3.93-3.91(m,2H),3.76-3.74(m,2H),3.37-3.34(m,1H),3.09-3.03(m,1H),2.47-2.44(m,1H),1.63-1.54(m,1H),1.30-1.26(t,3H)。

實施例61

(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-乙基-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺 (化合物61)

(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-ethyl-2-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

第一步：第三丁基2-氨基甲醯基-1-乙基-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(61a)

tert-butyl 2-carbamoyl-1-ethyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

將10a(8g,25.8mmol)溶於氨的甲醇溶液(55.4mL,7mol/L)中，加熱至80℃反應8小時。將反應液濃縮旋轉乾燥，得到黃色固體61a(7.2g粗產物)，直接用於下一步反應。

第二步：第三丁基1-乙基-2-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(61b)

tert-butyl 1-ethyl-2-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

將61a(3.57g,6.1mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(20mL)中，加熱回流5小時。將反應液冷至室溫，減壓濃縮，得黃色油狀化合物，將此化合物溶於乙酸(30mL)溶液中，加入水合肼(3mL)室溫反應4小時。向反應系統中加入水(40mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液濃縮，得61b(2.1g，產率70%)，直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：205.1[M+H⁺]。

第三步：第三丁基1-乙基-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(61c)

tert-butyl 1-ethyl-2-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

將61b(1.0g,3.2mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，依次向反應系統加入碳酸銫(2.13g,6.57mmol)、碘甲烷(927mg,6.5mmol)，室溫反應4小時。反應液用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL×6)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=20：1)，得淡黃色固體吡咯並[61c(0.61g，產率52%)。

MS m/z(ESI)：319.1[M+H⁺]。

第四步：1-乙基-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑苯磺酸鹽(61d)

1-ethyl-2-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole benzenesulfonate

將61c(0.61g,1.93mol)溶於二氯甲烷(20mL)中，向溶液中加入苯磺酸1.5 H₂O(0.46g,2.90mol)，升溫至50℃回流8小時，冷卻至室溫，減壓濃縮，得黃色固體61d(1.02g粗產物)，直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：219.1[M+H⁺]。

第五步：第三丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-乙基-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(61e)

tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-ethyl-2-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

將61d(1.02g,1.93mmol)溶於二甲基乙醯胺(15mL)，室溫下向反應系統加入中間體1(0.69g,2.1mmol)，反應30分鐘。將反應系統冷卻至0℃，加入三乙酸硼氫化鈉(0.83g,3.7mmol)反應30分鐘，升至室溫繼續反應2小時。將反應液降溫至0℃，依次加入水(40mL)、氨水(5mL)調節pH至9，析出固體，水洗(50mL×3)，將固體溶於二氯甲烷，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=20：1)，得黃色固體61e(0.534g，產率53%)。

MS m/z(ESI)：530.2[M+H⁺]。

第六步：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-乙基-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物61)

室溫下，將61e(0.53g,1mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下加入三氟乙酸(2mL)，升溫至室溫攪拌反應2小時。減壓濃縮除去三氟乙酸，向反應系統中加入水(15mL)，滴加氨水調節pH至9，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，將濾液濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=30：1)，得橙色固體化合物61(0.257g，產率60%)。

MS m/z(ESI)：430.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.90(s,1H),7.16-7.07(m,1H),7.05-6.97(m,2H),4.47-4.39(m,2H),4.30-4.28(m,4H),4.04-3.87(m,4H),3.49-3.44(t,1H),3.12-3.07(m,1H),2.94-2.92(m,1H),2.52-2.50(m,1H),1.41-1.39(t,3H)。

實施例62

(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-乙基-2-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物62)

(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-ethyl-2-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

第一步：1-乙基-2-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑苯磺酸鹽(62a)

1-ethyl-2-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole benzenesulfonate

將61b(0.70g,2.3mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，向溶液中加入苯磺酸1.5 H₂O(0.54g,3.45mmol)升溫至50℃回流8小時，冷至室溫，減壓濃縮，得黃色固體62a(1.1g粗產物)，直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：205.1[M+H⁺]。

第二步：第三丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-乙基-2-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(62b)

tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-ethyl-2-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

將62a(1.1g,2.3mmol)溶於二甲基乙醯胺(15mL)，室溫下向反應系統加入中間體1(0.94g,2.89mmol)，反應30分鐘。將反應系統冷卻至0℃，加入三乙酸硼氫化鈉(2.2g,10.2mmol)，反應30分鐘，升至室溫繼續反應2小時。將反應液降溫至0℃，依次加入水(40mL)、氨水(5mL)調節pH至9，析出固體，水洗(50mL×3)，將固體溶於二氯甲烷，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=20：1)，得62b(0.60g，產率43%)。

MS m/z(ESI)：516.1[M+H⁺]。

第三步：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-乙基-2-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物62)

室溫下，將62b(0.60g,1.16mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下加入三氟乙酸(2mL)，升至室溫攪拌反應2小時。減壓濃縮除去三氟乙酸，向反應系統中加入水(15mL)，滴加氨水調節pH至9，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，將濾液濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=30：1)，得化合物62(0.147g，產率27%)。

MS m/z(ESI)：416.1[M+H⁺]。

實施例63

(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-異丙基-2-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物63)

(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-isopropyl-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

第一步：5-第三丁基2-乙基1-異丙基-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2,5(1H)-二甲酸酯(63a)

將中間體5(20.0g,71.17mmoL)溶於N,N-二甲基甲醯胺(200mL)中，加入碳酸銫(27.82g,85.41mmoL)，冰浴下加入碘代異丙烷(14.52g,85.41mmoL)，60℃下反應2小時。向反應液中加入飽和氯化鈉溶液(400mL)，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(200mL×4)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得到淺黃色固體63a(21g，產率91.3%)。

MS m/z(ESI)：324.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ5.69-5.59(m,1H),4.62-4.57(d,2H),4.39-4.33(m,4H),1.5(d,9H),1.44-1.40(m,9H)。

第二步：第三丁基2-氨甲醯基-1-異丙基-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(63b)

tert-butyl 2-carbamoyl-1-isopropyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

將63a(21g,65.0mmol)，溶於氨-甲醇溶液(92.8mL,7mol/L,650mmol)中，升溫至85℃封管攪拌反應20小時。將反應液冷卻至室溫，濃縮除去溶劑，用異丙醚(50mL)加熱回流攪拌30分鐘，於室溫下繼續攪拌2小時，過濾，濾餅用異丙醚(10mL×1)洗滌，得到白色固體63b(17g，產率89%)。

第三步：第三丁基2-氰基-1-異丙基-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(63c)

tert-butyl 2-cyano-1-isopropyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

將63b(14.9g,50.68mmol)溶於吡啶(260mL)中，降溫至0℃，攪拌下滴加入三氟乙酸酐(20.6g,126.70mmol)，加畢自然升至室溫下反應2小時。將反應液加入飽和氯化鈉溶液(300mL)，用乙酸乙酯(100mL×4)萃取，合併有機相，用飽1mol/L的檸檬酸水溶液洗滌至水相呈弱酸性，食鹽水(100mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液濃縮得到白色固體63c(13.5g，產率96.5%)。

MS m/z(ESI)：431.1[M+H⁺]。

第四步：第三丁基1-異丙基-2-(1H-四唑-5-基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(63d)

tert-butyl 1-isopropyl-2-(1H-tetrazol-5-yl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

將63c(7.0g,25.36mmoL)溶於N,N-二甲基甲醯胺(150mL)中，加入疊氮化鈉(4.95g,76.09mmoL)和醋酸銨(5.86g,76.09mmoL)，升溫至120℃反應過夜。將反應液冷卻到室溫，加水(200mL)，用1mol/L鹽酸溶液調節pH值1~2，過濾，得黃色固體，濾液用二氯甲烷(50mL x 3)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉乾燥，和過濾得到的固體合併，烘乾，得到黃色固體63d(6.8g，產率85%)。

MS m/z(ESI)：320.1[M+H⁺]。

第五步：第三丁基1-異丙基-2-(1-甲基-2H-四唑-5-基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(63e-1)

tert-butyl 1-isopropyl-2-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

第三丁基1-異丙基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(63e-2)

tert-butyl 1-isopropyl-2-(2-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

將63d(6.7g,21mmoL)溶於N,N-二甲基甲醯胺(150mL)中，冰浴下加入氫化鈉(1008mg，60%,25.2mmoL)，冰浴下攪拌0.5小時後加入碘甲烷(3.58g,25.2mmoL)，自然升溫反應過夜。將反應液緩慢加入碎冰(500g)中，加入氯化鈉至反應液飽和，用乙酸乙酯(100mL x 4)萃取。合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(200mL x 3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液旋轉乾燥，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2：1~1：1)，得到白色固體63e-1(2.0g，產率28.6%)和白色固體63e-2(3.1g，產率44.3%)。

化合物63e-1：MS m/z(ESI)：334.1[M+H⁺]；化合物63e-2：MS m/z(ESI)：334.1[M+H⁺]。

第六步：1-異丙基-2-(1-甲基-2H-四唑-5-基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑苯磺酸鹽(63f)

1-isopropyl-2-(1-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole benzenesulfonate

將63e-2(2.9g,8.71mmoL)、苯磺酸1.5.H₂O(3.22g,17.42mmoL)溶於無水甲醇(30mL)中，升溫至70℃反應2小時。將反應液濃縮旋轉乾燥，加入乙酸乙酯(50mL)攪拌20分鐘。過濾，濾餅真空乾燥，得到無色結晶體63f(3.4g粗產物)，直接用下一步反應。

MS m/z(ESI)：234.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,DMSO)：δ9.94(s,2H),7.60(s,2H),7.31-7.30(m,3H),5.42-5.39(m,1H),4.66(s,2H),4.32-4.31(m,5H),1.45-1.42(m,6H)。

第七步：第三丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-異丙基-2-(1-甲基-2H-四唑-5-基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(63g)

tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-isopropyl-2-(1-methyl-1H -tetrazol-5-yl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

將63g(3.7g,9.46mmoL)及中間體1(3.71g,11.35mmoL)溶於N,N-二甲基乙醯胺(60mL)中，室溫下攪拌0.5小時，冰浴下加入三(乙醯氧基)硼氫化鈉(3.86g,18.20mmoL)，0℃攪拌0.5小時，自然升至室繼續溫攪拌2小時。將反應液加入飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)中，攪拌0.5小時，過濾，濾餅用水(20mL×3)洗滌，二氯甲烷(100mL)溶解，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉乾燥，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=60：1)，得到黃色固體63g(3.7g，產率72.5%)。

MS m/z(ESI)：545.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ7.22-7.18(m,1H),7.08-7.01(ddd,2H),5.53-5.45(m,1H),4.40-4.38(d,1H),4.34(s,3H),4.33-4.29(m,1H),4.19(m,2H),3.88(s,2H),3.77-3.72(t,1H),3.45-3.40(t,1H),3.18-3.10(m,1H),2.44-2.41(d,1H),1.71-1.62(q,1H),1.49-1.48(d,6H),1.28(s,9H)。

第八步：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-異丙基-2-(1-甲基-2H-四唑-5-基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物63)

(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-isopropyl-2-(1-methyl-2H-tetrazol-5-yl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

將63g(3.5g,6.43mmoL)加入二氯甲烷(30mL)中，冰浴下加入三氟乙酸(10mL)，自然升至室溫反應2小時。將反應液旋轉乾燥，加入飽和碳酸氫鈉溶液(200mL)調節pH值7~8，水相用二氯甲烷(60mL×4)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉乾燥，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=30：1，加入少量氨水)，得到黃色固體，用乙酸乙酯(2mL)與異丙醚(5mL)的混和溶劑洗滌，得到黃色固體化合物63(1.53g，產率54.6%)。

MS m/z(ESI)：445.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ7.29-7.25(ddd,1H),7.22-7.12(m,2H),5.55-5.45(hept,1H),4.47-4.45(d,1H),4.35(s,3H),4.34-4.32(dd,1H),4.21-4.20(t,2H),3.94-3.88(m,2H),3.51-3.46(t,1H),3.25-3.15(m,2H),2.59-2.55(m,1H),1.70-1.61(q,1H),1.51-1.49(d,6H)。

實施例64

(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-乙基-2-(1H-吡唑-3-基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物64)

(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-ethyl-2-(1H-pyrazol-3-yl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

第一步：第三丁基1-乙基-2-(甲氧基(甲基)氨基甲醯基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(64a)

tert-butyl 1-ethyl-2-(methoxy(methyl)carbamoyl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]i midazole-5(1H)-carboxylate

將化合物N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(9.14g,93.78mmoL)溶於二氯甲烷(40mL)中，於-10℃攪拌下滴加三甲基鋁(46.9mL,93.78mmoL)，攪拌1小時，滴加10a(14g,45.3mmoL)的二氯甲烷溶液(30mL)，加畢於室溫下攪拌反應4小時。將反應液降溫到-10℃，向反應液中加入飽和氯化銨溶液萃滅反應，加入飽和氯化鈉溶液(100mL)，二氯甲烷(50mL×5)萃取，合併有機相，飽和氯化鈉溶液(50mL×3)洗滌。無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得到白色固體64a(13g，產率88.4%)。

MS m/z(ESI)：325.1[M+H⁺]。

第二步：第三丁基2-乙醯基-1-乙基-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑5(1H)-甲酸酯(64b)

tert-butyl 2-acetyl-1-ethyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

將64a(13g,40.1mmoL)溶於四氫呋喃(130mL)中，並於-10℃攪拌下滴加入甲基溴化鎂(26.7mL,80.2mmoL)，加畢於0℃下攪拌反應2小時。將反應液降溫到0℃，並向反應液中加入飽和氯化銨溶液萃滅反應，加入飽和氯化鈉溶液(200mL)，乙酸乙酯(50mL×4)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(100mL×3)洗滌。用無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，並用矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1：3~1：1)分離純化得到白色色固體64b(10g，產率83%)。

MS m/z(ESI)：280.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ4.54-4.50(d,2H),4.46-4.36(m,4H),2.64(d,3H),1.51(d,9H),1.41-1.35(m,3H)。

第三步：(E)-第三丁基2-(3-(二甲基胺)丙烯醯基)-1-乙基-4,6- 二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(64c)

(E)-tert-butyl 2-(3-(dimethylamino)acryloyl)-1-ethyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

將64b(5g,19.92mmoL)溶於N,N-二甲基甲醯胺(8mL)中，加入N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(4.26g,35.8mmoL)，90℃下攪拌反應10小時。將反應液降到室溫，濃縮旋轉乾燥，用乙醚(20mL)攪拌分散，過濾，得黃色固體。將濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1：1~1：2)分離純化，與黃色固體合併，得64c(5g，產率83.6%)。

MS m/z(ESI)：335.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ7.77-7.74(dd,1H),6.21-6.18(d,1H),4.54-4.41(m,6H),3.14(s,3H),2.95(s,3H),1.52-1.51(d,9H),1.44-1.36(td,3H)。

第四步：第三丁基1-乙基-2-(1H-吡唑-3-基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(64d)

tert-butyl 1-ethyl-2-(1H-pyrazol-3-yl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

將64c(3g,8.98mmoL)溶於甲苯(15mL)中，加入水合肼(539.4mg,10.77mmoL)，於50℃下攪拌反應4小時，補加水合肼(2.15g,43.10mmoL)及對甲苯磺酸.H₂O(341mg,1.8mmoL)，加入乙醇(6mL)。將反應液升到90℃攪拌4小時，冷卻到室溫，加入飽和氯化鈉溶液(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×5)萃取，合併有機相，飽和氯化鈉溶液(100mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得到灰白色固體64d(3g粗產物)。

MS m/z(ESI)：304.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ7.62(s,1H),6.82-6.80(m,1H), 4.58-4.44(ddd,4H),4.41-4.36(q,2H),1.53-1.52(d,9H),1.45-1.41(td,3H)。

第五步：1-乙基-2-(1H-吡唑-3-基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑二(4-甲基苯磺酸)鹽(64e)

1-ethyl-2-(1H-pyrazol-3-yl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole bis(4-methylbenzenesulfonate)

將64d(1g,3.3mmoL)溶於乙醇(15mL)中，加入對甲苯磺酸1.5 H₂O(735mg,3.96mmoL)，於80℃下攪拌反應2小時。補加對甲苯磺酸1.5 H₂O(735mg,3.96mmoL)，繼續攪拌2小時。將反應液加入乙酸乙酯(70mL)中攪拌20分鐘，過濾，濾餅用乙酸乙酯(25mL×2)洗滌，得到灰白色固體64e(1.6g粗產物)。

MS m/z(ESI)：204.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ10.01(s,2H),8.01-8.0(d,1H),7.49-7.47(d,4H),7.12-7.10(d,4H),6.88(s,1H),4.58(s,2H),4.51-4.45(q,2H),4.41(s,2H),2.28(s,6H),1.37-1.34(t,3H)。

第六步：第三丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-乙基-2-(1H-吡唑-3-基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(64f)

tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-ethyl-2-(1H-pyrazol-3-yl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

將64e(1.6g,2.925mmoL)及中間體1(1.15g,3.51mmoL)溶於N,N-二甲基乙醯胺(60mL)中，室溫下攪拌1小時，加入三(乙醯氧基)硼氫化鈉(1.67g,7.90mmoL)，室溫下繼續攪拌2小時。將反應液加入飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)中，攪拌0.5小時，過濾，濾餅用水(20mL×3)洗滌，烘乾，得到黃色固體 64f(1.2g，產率80%)。

MS m/z(ESI)：515.1[M+H⁺]。

第七步：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-乙基-2-(1H-吡唑-3-基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物64)

將64f(1.1g,2.14mmoL)加入二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(4mL)，於40℃下攪拌反應2小時。將反應液旋轉乾燥，用飽和碳酸氫鈉溶液(200mL)調節pH值7~8，水相用二氯甲烷(60mL×4)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液旋轉乾燥，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50：1，加入少量氨水)，得到固體，用二氫甲烷(1mL)與石油醚(30mL)的混和溶劑洗滌，得黃色固體化合物64(500mg，產率56%)。

MS m/z(ESI)：415.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ7.71-7.70(d,1H),7.24-7.20(m,1H),7.17-7.06(m,2H),6.70(d,1H),4.42(s,2H),4.31-4.28(t,2H),4.06(s,2H),3.90(s,2H),3.46-3.40(t,1H),3.15-3.09(td,1H),2.95-2.89(m,1H),2.50-2.47(d,1H),1.57-1.48(q,1H),1.42-1.36(t,3H)。

實施例65

(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-乙基-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物65)

(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-ethyl-2-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H -pyran-3-amine

第一步：(E)-第三丁基2-(3-(二甲基氨基)丁-2-烯醯基)-1-乙基-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(65a)

(E)-tert-butyl2-(3-(dimethylamino)but-2-enoyl)-1-ethyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

將64b(3.5g,12.54mmoL)及1,1-二甲氧基-N,N-二甲基乙胺(5g,37.6mmoL)加入反應瓶中，於110℃下攪拌反應8小時。將反應液降到室溫，濃縮旋轉乾燥，加入乙醚(30mL)攪拌分散，過濾，用乙醚(5mL×3)洗滌，得黃色固體65a(2.5g，產率58%)。

MS m/z(ESI)：349.2[M+H⁺]。

第二步：第三丁基1-乙基-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(65b)

tert-butyl 1-ethyl-2-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imi dazole-5(1H)-carboxylate

將65a(2.3g,6.61mmoL)溶於無水乙醇(25mL)中，加入水合肼(669mg,13.22mmoL)及對甲苯磺酸.H₂O(251mg,1.32mmoL)，80℃下攪拌反應2小時。將反應液冷卻到室溫，濃縮旋轉乾燥，溶於二氯甲烷(50mL)，加入飽和氯化鈉溶液(50mL)，用飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)洗滌，水相用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得到灰白色固體65b(2.3g粗產物)。

MS m/z(ESI)：318.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ6.53-6.52(d,1H),4.56-4.42(ddd,4H),4.39-4.34(q,2H),2.35(s,3H),1.52-1.51(d,9H),1.44-1.39(td,3H)。

第三步：1-乙基-2-(5-甲基1-1H-吡唑-3-基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑二(4-甲基苯磺酸)鹽(65c)

1-ethyl-2-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole bis(4-methylbenzenesulfonate)

將65b(1g,3.15mmoL)溶於乙醇(15mL)中，加入對甲苯磺酸.H₂O(718.2g,3.78mmoL)，80℃下攪拌反應2小時，補加對甲苯磺酸.H₂O(718.2mg,3.78mmoL)，攪拌反應2小時，將反應液加入乙酸乙酯(70mL)攪拌20分鐘，過濾，濾餅用乙酸乙酯(25mL×2)洗滌，得到灰白色固體65c(1.6g粗產物)。

MS m/z(ESI)：218.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ9.99(s,2H),7.49-7.47(d,4H),7.12-7.10(d,4H),6.61(s,1H),4.56(s,2H),4.49-4.43(q,2H),4.40(s,2H),2.32(s,3H),2.28(s,6H),1.34(t,3H)。

第四步：第三丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-乙基-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(65d)

tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-ethyl-2-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

將65c(1.6g,2.85mmoL)及中間體1(1.12g,3.42mmoL)溶於N,N-二甲基乙醯胺(70mL)中，室溫下攪拌1小時，加入三(乙醯氧基)硼氫化鈉(1.63g,7.69mmoL)，室溫繼續攪拌2小時。將反應液加入飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)中，攪拌0.5小時，過濾，濾餅用水(20mL×3)洗滌，烘乾，用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50：1)，得到黃色固體65d(650mg，產率43.3%)。

MS m/z(ESI)：529.1[M+H⁺]。

第五步：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-乙基-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物65)

(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-ethyl-2-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

將65d(650mg,1.23mmoL)加入二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(4mL)，40℃下攪拌反應2小時。將反應液旋轉乾燥，用飽和碳酸氫鈉溶液(200mL)調節pH值7~8，水相用二氯甲烷(60mL×4)萃取。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉乾燥，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10：1，加入少量氨水)，得到黃色固體化合物65(100mg，產率19%)。

MS m/z(ESI)：429.1[M+H⁺]； ¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ7.24-7.20(m,1H),7.18-7.06(m,2H),6.42(d,1H),4.38-4.36(d,2H),4.32-4.26(m,2H),4.06-4.04(t,2H),3.89-3.88(t,2H),3.45-3.40(t,1H),3.15-3.08(m,1H),2.96-2.90(m,1H),2.50-2.47(dd,1H),2.34(s,3H),1.54-1.51(q,1H),1.38-1.35(t,3H)。

實施例66

(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-乙基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物66)

(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-ethyl-2-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

第一步：第三丁基1-乙基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(66a)

tert-butyl 1-ethyl-2-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

將64d(2g,6.6mmoL)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，加入氫化鈉(291mg,7.26mmoL)，室溫下攪拌20分鐘，加入碘甲烷(1.03g,7.26mmoL)，室溫下繼續反應2小時。將反應液緩慢加入碎冰(500g)中，加入氯化鈉至反應溶液達到飽和，用乙酸乙酯(30mL×4)萃取。合併有機相，飽和氯化鈉溶液(50mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液旋轉乾燥，殘留物用石油醚洗滌，過濾，濾餅用石油醚(20mL×3)洗滌黃色固體66a(1.5g，產率71.7%)。

第二步：1-乙基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑二苯磺酸鹽(66b)

1-ethyl-2-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole dibenzenesulfonate

將66a(1.5g,4.73mmoL)、苯磺酸1.5 H₂O(1.75g,9.464mmoL)溶於無水甲醇(15mL)中，升溫至70℃反應2小時。將反應液濃縮旋轉乾燥，得到66b(2.5g粗產物)，直接用下一步反應。

MS m/z(ESI)：218.1[M+H⁺]。

第三步：第三丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-乙基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(66c)

tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-ethyl-2-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-py ran-3-yl)carbamate

將66b(2.52g,4.73mmoL)及中間體1(1.86g,5.678mmoL)溶於N,N-二甲基乙醯胺(20mL)中，室溫下攪拌1小時，加入三(乙醯氧基)硼氫化鈉(2.71g,12.77mmoL)，室溫攪拌2小時。將反應液加入飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)中，攪拌0.5小時，過濾，濾餅用水(20mL×3)洗滌，烘乾，得到黃色固體用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=30：1)，得到灰白色固體66c(1g，產率40%)。

MS m/z(ESI)：529.2[M+H⁺]。

第四步：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-乙基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物66)

將66c(1g,1.89mmoL)加入二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，40℃下攪拌反應2小時。將反應液旋轉乾燥，加入飽和碳酸氫鈉溶液(200mL)調節pH值7~8，水相用二氯甲烷(60mL×4)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液旋轉乾燥，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10：1，加入少量氨水)，得到黃色固體化合物66(590mg，產率72.8%)。

MS m/z(ESI)：429.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ7.61(d,1H),7.24-7.19(ddd,1H),6.17-7.06(m,2H),6.66-6.65(d,1H),4.45-4.40(q,2H),4.31-4.25(m,2H),4.06-4.04(t,2H),3.95(s,3H),3.89-3.88(t,2H),3.45-3.40(t,1H),3.15-3.07(tt,1H),2.94-2.88(td,1H),2.50-2.47(m, 1H),1.56-1.47(m,1H),1.40-1.37(t,3H)。

實施例67

(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-1-乙基吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物67)

(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-yl)-1-ethylpyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

第一步：第三丁基2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-1-乙基-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(67a-1)

tert-butyl 2-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-yl)-1-ethyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

第三丁基2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-1-乙基-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(67a-2)

tert-butyl 2-(1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl)-1-ethyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

將66a(1g,3.15mmoL)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，加入氫化鈉(1511mg,3.78mmoL)，室溫下攪拌20分鐘，加入碘甲烷(537mg,3.78mmoL)，室溫下繼續反應2小時。將反應液緩慢加入碎冰(500g)中，加入氯化鈉至反應溶液達到飽和，乙酸乙酯(30mL×4)萃取。合併有機相，飽和氯化鈉溶液(50mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液旋轉乾燥，殘留物用矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯/甲醇(v/v/v)=5：0.3：0.1)，得67a-1(800mg，產率77%)和67a-2(50mg，產率4.8%)。

化合物67a-1：MS m/z(ESI)：332.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ6.55-6.53(d,1H),4.55-4.49(m,2H),4.47-4.40(m,4H),3.80(d,3H),2.30(s,3H),1.52-1.51(d,9H),1.41-1.37(td,3H)；化合物67a-2：MS m/z(ESI)：332.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ6.16-6.15(d,1H),4.59-4.45(dd,4H),4.01-3.98(m,2H),3.94(s,3H),2.31(s,3H),1.52(s,9H),1.40-1.36(t,3H)。

第二步：2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-1-乙基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑二苯磺酸鹽(67b)

2-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-yl)-1-ethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole dibenzenesulfonate

將67a-1(700mg,2.115mmoL)、苯磺酸1.5 H₂O(782.5mg, 4.23mmoL)溶於無水甲醇(5mL)中，升溫至70℃反應2小時。將反應液濃縮旋轉乾燥，得到67b(1.15g)，直接用下一步反應。

MS m/z(ESI)：232.1[M+H⁺]。

第三步：第三丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-1-乙基吡咯並[3,4-d]咪唑1-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(67c)

tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-yl)-1-ethylpyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

將67b(1.16g,2.11mmoL)及中間體1(830mg,2.53mmoL)溶於N,N-二甲基乙醯胺(10mL)中，室溫下攪拌1小時，加入三(乙醯氧基)硼氫化鈉(2.71g,12.77mmoL)，室溫攪拌2小時。將反應液加入飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)中，攪拌0.5小時，過濾，濾餅用水(20mL×3)洗滌，烘乾，用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50：1)，得到黃色固體第三丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-1-乙基吡咯並[3,4-d]咪唑1-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(67c)(800mg，產率70%)。

MS m/z(ESI)：543.2[M+H⁺]。

第四步：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-1-乙基吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物67)

將67c(800mg,1.47mmoL)加入二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，於40℃下攪拌反應2小時。將反應液旋轉乾燥，用飽和碳酸氫鈉溶液(200mL)調節pH值7~8，水相用二氯甲烷(60mL×4)萃取。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液旋轉乾燥，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10：1，加入少量氨水)，得到黃色固體化合物67(300mg，產率46%)。

MS m/z(ESI)：443.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ7.24-7.19(ddd,1H),7.17-7.06(m,2H),6.43(d,1H),4.43-4.37(q,2H),4.31-4.25(m,2H),4.05-4.03(t,2H),3.88-3.86(dd,2H),3.82(s,3H),3.45-3.39(t,1H),3.14-3.07(ddd,1H),2.95-2.89(td,1H),2.50-2.46(m,1H),2.33(s,3H),1.56-1.47(q,1H),1.39-1.35(t,3H)。

實施例68

(2R,3S,5R)-5-(2-(1-(二氟甲基)-1H-四唑-5-基)-1-甲基吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)-2-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物68)

(2R,3S,5R)-5-(2-(1-(difluoromethyl)-1H-tetrazol-5-yl)-1-methylpyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)-2-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

第一步：第三丁基2-(1-(二氟甲基)-1H-四唑-5-基)-1-甲基-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(68a-1)

tert-butyl 2-(1-(difluoromethyl)-1H-tetrazol-5-yl)-1-methyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

第三丁基2-(2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)-1-甲基-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(68a-2)

tert-butyl 2-(2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)-1-methyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

將14a(2910mg,10.0mmoL)溶於乙腈(30mL)中，降溫至0℃，加入氫氧化鉀(11.2g,0.20mol)和水(30mL)，反應10分鐘，快速加入溴氟甲基膦酸二乙酯(5.34g,20.0mmol)，加畢於0℃下反應2小時。向反應液中滴加水(30mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(30mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉乾燥，殘留物用矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=6：1~1：1)分離純化，得到白色固體68a-1(0.55mg，產率16.1%)和白色固體68a-2(2300mg，產率67.4%)。

MS m/z(ESI)：342.2[M+H⁺]。

第二步：2-(1-(二氟甲基)-1H-四唑-5-基)-1-甲基-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑苯磺酸鹽(68b)

2-(1-(difluoromethyl)-1H-tetrazol-5-yl)-1-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole benzenesulfonate

將68a-1(550mg,1.61mmoL)、苯磺酸1.5 H₂O(567mg,3.22mmoL)溶於無水甲醇(10mL)中，升溫至65℃反應4小時。析出白色固體，過濾，乾燥，得到68b(643mg)，直接用下一步反應。

MS m/z(ESI)：242.1.1[M+H⁺]。

第三步：第三丁基((2R,3S,5R)-5-(2-(1-(二氟甲基)-1H-四唑-5-基)-1-甲基吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)-2-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(68c)

tert-butyl((2R,3S,5R)-5-(2-(1-(difluoromethyl)-1H-tetrazol-5-yl)-1-methylpyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)-2-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

將68b(643mg,1.61mmoL)及中間體1(523mg,1.60mmoL)溶於N,N-二甲基乙醯胺(15mL)中，室溫下攪拌1小時。0℃以下，加入三(乙醯氧基)硼氫化鈉(443mg,2.09mmoL)，加畢保持0℃反應0.5小時，自然升至室溫反應2小時。將水(30mL)、氨水(3mL)依次滴加到反應液中，攪拌0.5小時，過濾。濾餅用水(20mL×3)、石油醚(20mL×3)依次洗滌，抽乾，得到黃色固體68c(600mg，產率67.4%)。

MS m/z(ESI)：553.1[M+H⁺]。

第四步：(2R,3S,5R)-5-(2-(1-(二氟甲基)-1H-四唑-5-基)-1-甲基吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)-2-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物68)

將68c(600mg,1.09mmoL)加入二氯甲烷(5mL)中，0℃以下加入三氟乙酸(2mL)，自然升至室溫反應2小時。將反應液旋轉乾燥，加入飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)調節pH值大於8，水相用二氯甲烷(30mL×4)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉乾燥，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50：1~30：1)，得到白色固體化合物68(300mg，產率60.1%)。

MS m/z(ESI)：453.3[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ8.78-8.50(t,1H),7.04-6.97(m,3H),4.21-4.16(m,2H),3.98-3.97(m,5H),3.85-3.83(t,2H),3.36-3.30(t,1H),3.02-2.96(m,1H),2.82-2.79(m,1H),2.49-2.36(m,1H),1.47-1.39(q,1H)。

實施例69

(2R,3S,5R)-5-(2-(2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)-1-甲基吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)-2-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物69)

(2R,3S,5R)-5-(2-(2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)-1-methylpyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)-2-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

第一步：2-(2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑苯磺酸鹽(69a)

2-(2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)-1-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole benzenesulfonate

將68a-2(2300mg,6.74mmoL)、苯磺酸1.5 H₂O(2500mg,13.48mmoL)溶於無水甲醇(20mL)中，升溫至65℃回流4小時。將反應液濃縮旋轉乾燥，真空乾燥得到黃色固體69a(2.69g)，直接用下一步反應。

MS m/z(ESI)：242.1[M+H⁺]。

第二步：第三丁基((2R,3S,5R)-5-(2-(2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)-1-甲基吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)-2-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(69b)

tert-butyl((2R,3S,5R)-5-(2-(2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)-1-methylpyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)-2-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

將69a(2.69g,6.74mmoL)及中間體1(2.2g,6.74mmoL)溶於N,N-二甲基乙醯胺(40mL)中，室溫下攪拌1小時，溫度小於0℃下加入三(乙醯氧基)硼氫化鈉(1.86g,8.76mmoL)，自然升至室溫反應2小時。冰浴下向反應液中依次滴加水(30mL)和氨水(2mL)，攪拌0.5小時，過濾，濾餅用水(20mL×3)、石油醚(20mL×3)依次洗滌，抽乾乾燥，得到黃色固體69b(1.4g，產率38%)。

MS m/z(ESI)：553.1[M+H⁺]。

第三步：(2R,3S,5R)-5-(2-(2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)-1-甲基吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)-2-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物69)

將69b(1400mg,2.53mmoL)加入二氯甲烷(10mL)中，冰浴下加入三氟乙酸(5mL)，自然升至室溫反應2小時。將反應液旋轉乾燥，加水(20mL)溶解，用碳酸氫鈉溶液調節pH值大於8，用二氯甲烷(30mL×4)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉乾燥，殘留物用薄層色譜層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50：1-30：1)，得到黃色固體化合物69(600mg，產率52.5%)。

MS m/z(ESI)：453.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ8.43-8.14(t,1H),7.23-7.04(m,3H),4.33-4.28(m,2H),4.09-4.07(m,5H),3.96(t,2H),3.49-3.42(m,1H),3.17-3.14(m,1H),2.94(m,1H),2.52-2.48(m,1H),1.59-1.50(q,1H)。

實施例70

(2R,3S,5R)-5-(1-(二氟苯基)-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)-2-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-胺 (化合物70)

(2R,3S,5R)-5-(1-(difluoromethyl)-2-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)-2-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

第一步：5-第三丁基2-乙基1-(二氟甲基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2,5(1H)-二甲酸酯(70a)

5-tert-butyl 2-ethyl1-(difluoromethyl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2,5(1H)-dicarboxylate

將中間體5(10g,35.5mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，依次向反應系統加入碳酸銫(23g,71mmol)，氯二氟乙酸鈉(10.79g,71mmol)，80℃下反應3小時。冷至室溫，向反應系統中加入水(60mL)，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL×4)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液濃縮，矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2：1)分離純化，得70a(8.5g，產率70%)。

MS m/z(ESI)：332.1[M+H⁺]。

第二步：第三丁基2-氨基甲醯-1-(二氟甲基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(70b)

tert-butyl 2-carbamoyl-1-(difluoromethyl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

將70a(3.0g,9.0mmol)溶於氨-甲醇溶液(12.8mL,7mol/L)中，90℃下於封管反應8小時。將反應系統冷卻至室溫，減壓濃縮除去甲醇，得淡黃色固體70b(2.23g)，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：325.0[M+H⁺]。

第三步：第三丁基2-氰基-1-(二氟甲基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(70c)

tert-butyl 2-cyano-1-(difluoromethyl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

將70b(2.23g,7.4mol)溶於吡啶(40mL)中，0℃條件下向溶液中加入三氟乙酸酐(5.37g,18.5mol)，加畢，自然升溫至室溫反應4小時，減壓濃縮除去溶劑吡啶及三氟乙酸酐，向反應系統中加入水(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水(30mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得70c(2.06g粗產物)，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：307.0[M+Na⁺]。

第四步：第三丁基1-(二氟甲基)-2-(1H-四唑-5-基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(70d)

t-butyl 1-(difluoromethyl)-2-(1H-tetrazol-5-yl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

將70c(2.06g,7.25mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)，室溫下向反應系統依次加入疊氮鈉(1.4g,21.7mmol)，醋酸銨(1.67g,21.7mmol)，升溫至120℃反應2小時。將反應系統冷至0℃，緩慢加入鹽酸(3mol/L)調節pH為4，固體析出，抽濾，得白色固體70d(2.1g，產率88%)。

MS m/z(ESI)：328.0[M+H⁺]。

第五步：第三丁基1-(二氟甲基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-4,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(70e)

tert-butyl 1-(difluoromethyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

室溫下，70d(2.1g,6.4mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，0℃條件下加入氫化鈉(0.199g,8.32mmol)，反應0.5小時。加入碘甲烷(1.18g,8.32mmol)，加畢升溫至室溫攪拌反應3小時。向反應系統中加入水(20mL)，氨水調節pH至9，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(30mL×6)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，將濾液濃縮，管柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3：1)，得白色固體70e(1.1g，產率50%)。

MS m/z(ESI)：364.0[M+Na⁺]。

第六步：1-(二氟甲基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑苯磺酸鹽(70f)

1-(difluoromethyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole benzenesulfonate

將70e(1.1g,3.2mol)溶於二氯甲烷(20mL)中，加入苯磺酸1.5 H₂O(0.769g,4.8mol)升溫至50℃回流8小時，冷至室溫，減壓濃縮，得白色固體70f(1.78g粗產物)，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：242.1[M+H⁺]。

第七步：第三丁基((2R,3S,5R)-5-(1-(二氟甲基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)-2-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(70g)

tert-butyl((2R,3S,5R)-5-(1-(difluoromethyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)-2-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

將70f(1.78g,3.2mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(10mL)，加入中間體1(1.15g,3.52mmol)，室溫下反應30分鐘。將反應系統冷至0℃，加入三乙酸硼氫化鈉(1.37g,6.24mmol)，反應30分鐘，升至室溫繼續反應2小時。將反應液降溫至0℃，依次加入水(40mL)、氨水(5mL)調節pH至9，析出固體，水(50mL×3)洗滌，將固體溶於二氯甲烷，二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液濃縮，矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=20：1)，得白色固體70g(1.15g，產率85%)。

MS m/z(ESI)：553.1[M+H⁺]。

第八步：(2R,3S,5R)-5-(1-(二氟苯基)-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)-2-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物70)

室溫下，將70g(1.15g,2.72mmol)溶於二氯甲烷(8mL)中， 0℃條件下加入三氟乙酸(2mL)，升至室溫攪拌反應2小時。減壓濃縮除去三氟乙酸，向反應系統中加入水(20mL)，氨水調節pH至9，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，將濾液濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=30：1)，得化合物70(0.576g，產率61%)。

MS m/z(ESI)：453.0[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.46(s,0.2H),8.31(s,0.4 H),8.16(s,0.2H),7.14-6.96(m,3H),4.33(s,3H),4.21-4.16(m,2H),4.11(s,2H),3.77(s,2H),3.36-3.31(m,1H),3.06-3.01(m,1H),2.82-2.79(m,1H),2.41-2.36(m,1H),1.48-1.39(m,1H)。

實施例71

(2R,3S,5R)-5-(1-(二氟甲基)-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)-2-(2,5-二氟苯基)四唑-2H-吡喃-3-胺(化合物71)

第一步：第三丁基1-(二氟甲基)-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(71a)

tert-butyl-1-(difluoromethyl)-2-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

室溫下，將70d(2.1g,6.4mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，0℃條件下加入氫化鈉(0.199g,8.32mmol)，反應0.5小時。加入碘甲烷(1.18g,8.32mmol)，加畢升至室溫攪拌反應3小時。向反應液反應系統中加入水(20mL)，氨水調節pH至9，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(30mL×6)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，將濾液濃縮，管柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3：1)，得白色固體71a(0.735g，產率33%)。

MS m/z(ESI)：342.0[M+H⁺]。

第二步：1-(二氟甲基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑苯磺酸鹽(71b)

將71a(0.735g,2.15mol)溶於二氯甲烷(20mL)中，加入苯磺酸1.5 H₂O(0.51g,3.23mol)，升溫至50℃回流8小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，得白色固體71b(1.21g，粗產物)，直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：242.1[M+H⁺]。

第三步：第三丁基((2R,3S,5R)-5-(1-(二氟甲基)-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)-2-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(71c)

tert-butyl((2R,3S,5R)-5-(1-(difluoromethyl)-2-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)-2-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

將71b(1.21g,2.15mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(10mL)，加入中間體1(0.771g,2.36mmol)，反應30分鐘。將反應系統冷至0℃，加入三乙酸硼氫化鈉(0.884g,4.19mmol)，反應30分鐘，升至室溫繼續反應2小時。將反應液降溫至0℃，依次加入水(40mL)、氨水(5mL)調節pH至9，析出固體，水(50mL×3)洗。將固體溶於二氯甲烷，二氯甲烷(30mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=20：1)，得白色固體71c(0.89g，產率75%)。

MS m/z(ESI)：553.2[M+H⁺]。

第四步：(2R,3S,5R)-5-(1-(二氟甲基)-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)-2-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物71)

室溫下，將71c(0.89g,1.61mmol)溶於二氯甲烷(8mL)中，0℃下加入三氟乙酸(3mL)，升至室溫攪拌反應2小時。減壓濃縮除去三氟乙酸，向反應系統中加入水(10mL)，氨水調節pH至9，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，將濾液濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=30：1)，得化合物71(0.402g，產率55%)。

MS m/z(ESI)：453.3[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.36(s,0.2H),8.21(s,0.4 H),8.06(s,0.2H),7.13-6.99(m,3H),4.38(s,3H),4.22-4.13(m,2H),4.11-4.10(m,2H),3.75(s,2H),3.36-3.31(m,1H),3.04-3.02(m,1H),2.82-2.79(m,1H),2.40-2.36(m,1H),1.48-1.39(m,1H)。

實施例72

5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1-(二氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲醯胺(化合物72)

5-((3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1-(difluoromethyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2-carboxamide

第一步：乙基1-(二氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲酸酯苯磺酸鹽(72a)

Ethyl 1-(difluoromethyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2-carboxylate benzene sulfonate

將70a(2.5g,7.5mol)溶於二氯甲烷(20mL)中，加入苯磺酸1.5 H₂O(1.79g,11.3mol)，升溫至50℃回流8小時。將反應液冷至室溫，減壓濃縮，得72a(4.29g粗產物)，直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：232.0[M+H⁺]。

第二步：乙基5-((3R,5S,6R)-5-((第三丁氧羰基)氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1-(二氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲酸酯(72b)

Ethyl 5-((3R,5S,6R)-5-((tert-butoxycarbonyl)amino)-6-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1-(difluoromethyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2-carboxylate

將72a(4.29g,7.5mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(15mL)，室溫下加入中間體1(2.69g,8.25mmol)，反應30分鐘。將反應系統冷至0℃，加入三乙酸硼氫化鈉(3.23g,14.6mmol)，反應30分鐘，升至室溫繼續反應2小時。將反應液降溫至0℃，依次加入水(40mL)、氨水(5mL)調節pH至9，析出固體，水(50mL×3)洗滌，將固體溶於二氯甲烷，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=20：1)，得72b(2.3g，產率57%)。

MS m/z(ESI)：543.1[M+H⁺]。

第三步：第三丁基((2R,3S,5R)-5-(2-氨基甲醯基-1-(二氟甲基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)-2-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(72c)

tert-butyl((2R,3S,5R)-5-(2-carbamoyl-1-(difluoromethyl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)-2-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

將72b(1.1g,2.0mmol)溶於氨-甲醇(2.8mL,7mol/L)中，100℃溫度下於封管反應8小時，將反應系統冷卻至室溫，減壓濃縮除去甲醇，得72c(1.02g)。直接下一步。

MS m/z(ESI)：514.0[M+H⁺]。

第四步：5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1-(二氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲醯胺(化合物72)

室溫下，將72c(1.02g,2.0mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃下加入三氟乙酸(4mL)，升至室溫攪拌反應3小時。減壓濃縮除去三氟乙酸，向反應系統中加入水(10mL)，氨水調節pH至9，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，將濾液濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=30：1)，得化合物72(0.638g，產率77%)。

MS m/z(ESI)：414.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.41(s,0.3H),8.25(s,0.5 H),8.25(s,0.3H),7.11-6.95(m,3H),4.20-4.13(m,2H),4.04-4.03(m,2H),3.77(s,2H),3.34-3.29(m,1H),3.01-2.98(m,1H),2.78-2.67(m,1H),2.38-2.34(m,1H),1.46-1.37(m,1H)。

實施例73

5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1-(二氟甲基)-N-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲醯胺(化合物73)

5-((3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1-(difluoromethyl)-N-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2-carboxamide

第一步：第三丁基((2R,3S,5R)-5-(1-(二氟甲基-2-(甲基氨基甲醯基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)-2-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(73a)

tert-butyl((2R,3S,5R)-5-(1-(difluoromethyl)-2-(methylcarbamoyl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)-2-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

將72b(1.0g,1.84mmol)溶於甲胺的甲醇溶液(2.6mL,2mol/L)中，90℃下封管反應8小時。將反應系統冷卻至室溫，減壓濃縮除去甲醇，得73a(0.969g)。直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：528.1[M+H⁺]。

第二步：5-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1-(二氟甲基)-N-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲醯胺(化合物73)

室溫下，將73a(0.969g,1.84mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃下加入三氟乙酸(4mL)，升至室溫攪拌反應3小時。減壓濃縮除去三氟乙酸，向反應系統中加入水(15mL)，氨水調節pH至9，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(30mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，將濾液濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=30：1)，得淡黃色固體化合物73(0.609g，產率77%)。

MS m/z(ESI)：428.0[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.42(s,0.2H),8.27(s,0.4 H),8.12(s,0.2H),7.12-6.96(m,3H),4.20-4.13(m,2H),4.03-4.02(m,2H),3.76(s,2H),3.31-3.21(m,1H),3.20(s,4H),3.02-2.97(m,1H),2.37-2.33(m,1H),2.38-2.34(m,1H),1.45-1.36(m,1H)。

實施例74

(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-乙基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物74)

(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-ethyl-2-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

第一步：第三丁基1-乙基-2-(羰基肼基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(74a)

tert-butyl 1-ethyl-2-(hydrazinecarbonyl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

將10a(2g,6.47mmol)溶於甲醇(20mL)溶液中，向反應系統加入水合肼(2.26g)，加熱回流反應8小時。冷卻反應系統至室溫，減壓除去甲醇，得白色固體74a(1.8g粗產物)。直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：296.1[M+H⁺]。

第二步：第三丁基2-(2-乙醯肼羰基)-1-乙基-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑5(1H)-甲酸酯(74b)

tert-butyl 2-(2-acetylhydrazinecarbonyl)-1-ethyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

將74a(1.5g,5mmol)溶於甲苯(20mL)中，向反應系統加入乙酸酐(1.55g,15mmol)，室溫反應30分鐘。向反應系統中加入水(20mL)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(30mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液濃縮，得白色固體74b(1.45g，產率86%)。

MS m/z(ESI)：338.0[M+H⁺]。

第三步：第三丁基1-乙基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(74c)

tert-butyl 1-ethyl-2-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

將74b(0.61g,4.3mol)溶於四氫呋喃(10mL)中，控制溫度在100℃微波條件下反應0.5小時。將反應液冷至室溫，加入水(30mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(20mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得淡黃色固體74c(0.68g，產率49%)，直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：320.1[M+H⁺]。

第四步：2-(1-乙基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑三氟乙酸鹽(74d)

2-(1-ethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazol-2-yl)-5-methyl-1,3,4-oxadiazole trifluoroacetate

將74c(1.065g,3.3mol)溶於二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室溫反應3小時，減壓濃縮，得黃色油狀74d(1.21g粗產物)，直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：220.1[M+H⁺]。

第五步：第三丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-乙基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(74e)

tert-butyl ((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-ethyl-2-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

將74d(1.21g,3.3mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(10mL)，加入中間體1(1.18g,3.63mmol)，反應30分鐘。將反應系統冷至0℃，加入三乙酸硼氫化鈉(0.802g,3.63mmol)，反應30分鐘，升至室溫繼續反應2小時。將反應液降溫至0℃，依次加入水(40mL)、氨水(5mL)調節pH至9，析出固體，水洗(50mL×3)。將固體化合物溶於二氯甲烷，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=20：1)，得白色固體74e(0.297g)。

MS m/z(ESI)：531.2[M+H⁺]。

第六步：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-乙基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物74)

室溫下，將74e(0.297g,0.56mmol)溶於二氯甲烷(8mL)中，0℃下加入三氟乙酸(2mL)，升至室溫攪拌反應3小時。減壓濃縮除去三氟乙酸，向反應系統中加入水(10mL)，氨水調節pH至9，用二氯甲烷(1 5mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(30mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，將濾液濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=30：1)，得化合物74(0.102g，產率42%)。

MS m/z(ESI)：431.0[M+H⁺]。

實施例75

(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-乙基-2-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物75)

(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-ethyl-2-(5-(trifluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

第一步：第三丁基1-乙基-2-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)醯基肼)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑5(1H)-甲酸酯(75a)

tert-butyl 1-ethyl-2-(2-(2,2,2-trifluoroacetyl)hydrazinecarbonyl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

將74a(2g,6.7mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，依次加入三乙胺(2.8mL,20.3mmol)、三氟乙酸酐(4.2g,20.3mmol)，室溫反應1.5小時。向反應系統中加入水(20mL)，用二氯甲烷(20 mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(30mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液濃縮，得白色固體75a(3.28g粗產物)。

MS m/z(ESI)：392.0[M+H⁺]。

第二步：第三丁基1-乙基-2-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(75b)

tert-butyl 1-ethyl-2-(5-(trifluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

將75a(3.28g,8.3mmol)溶於四氫呋喃(8mL)中，控制溫度在100℃微波條件下反應0.5小時。冷至室溫，向反應系統加入水(30mL)，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合併有機相，用飽和食鹽水(30mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，管柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2：1)，得白色固體75b(1.64g，產率55%)，直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：374.1[M+H⁺]。

第三步：2-(1-乙基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑苯磺酸鹽(75c)

2-(1-ethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1,3,4-oxadiazole benzenesulfonate

將75b(1.64g,4.2mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，加入苯磺酸(1g,6.3mmol)，升溫至50℃回流8小時。將反應液冷至室溫，減壓濃縮，得白色固體75c(2.65g粗產物)，直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：274.0[M+H⁺]。

第四步：第三丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-乙基-2-(5-(三氟基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡咯並[3,4-d]咪唑 -5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(75d)

tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-ethyl-2-(5-(trifluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

將75c(2.65g,4.2mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(10mL)，加入中間體1(1.51g,4.62mmol)，反應30分鐘。將反應系統冷至0℃，加入三乙酸硼氫化鈉(1.8g,8.19mmol)，反應30分鐘，升至室溫繼續反應2小時。將反應液降溫至0℃，依次加入水(20mL)、氨水(5mL)調節pH至9，析出固體，水洗(20mL×1)，將固體化合物溶於二氯甲烷，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(20mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=30：1)，得白色固體75d(0.972g，產率39%)。

MS m/z(ESI)：585.1[M+H⁺]。

第五步：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-乙基-2-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物75)

室溫下，將75d(0.612g,1.05mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃下加入三氟乙酸(4mL)，升至室溫攪拌反應3小時。減壓濃縮除去三氟乙酸，向反應系統中加入水(10mL)，氨水調節pH至9，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(30mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，將濾液濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=30：1)，得化合物75(0.212g, 產率41%)。

MS m/z(ESI)：485.0[M+H⁺]。

實施例76

(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基-5-(2-(1,3-二甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1-乙基吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物76)

(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-(1,3-dimethyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-1-ethylpyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

第一步：第三丁基1-乙基-2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(76a)

tert-butyl 1-ethyl-2-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

將61a(7.2g,25.3mmol)溶於1,1-二甲氧基-N,N-二甲基乙胺(20mL)中，加熱回流5小時。將反應液冷至室溫，減壓濃縮得黃色油狀化合物。將此油狀物溶於乙酸(20mL)中，加入水合肼(12.8g)室溫下繼續反應4小時。向反應系統中加入水(40mL)，有白色固體析出，過濾，得白色固體產物76a(6.8g，產率85%)，直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：319.3[M+H⁺]。

第二步：第三丁基2-(1,3-二甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1-乙基-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(76b)

tert-butyl 2-(1,3-dimethyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-1-ethyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

將76a(1.1g,3.4mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，依次向反應系統加入碳酸銫(1.66g,5.1mmol)、碘甲烷(539mg,3,8mmol)，室溫反應4小時。反應液用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL×6)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液濃縮，管柱層析分離純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=20：1)，得淡黃色固體76b(0.531g，產率47%)。

MS m/z(ESI)：333.1[M+H⁺]。

第三步：2-(1,3-二甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1-乙基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑苯磺酸鹽(76c)

2-(1,3-dimethyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-1-ethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole benzenesulfonate

將76b(0.531g,1.6mmol)溶於甲醇(10mL)中，加入苯磺酸(0.445g,2.90mmol)，升溫至50℃回流8小時。將反應液冷至室溫，減壓濃縮，得黃色固體76c(0.96g，粗產物)，直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：233.1[M+H⁺]。

第四步：第三丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-(1,3-二甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1-乙基吡咯並[3,4-d]咪唑 -5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(76d)

tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-(1,3-dimethyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-1-ethylpyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

將76c(0.96g,1.6mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(15mL)，室溫下加入中間體1(0.57g,1.76mmol)，反應30分鐘。將反應系統冷至0℃，加入三乙酸硼氫化鈉(0.67g,3.2mmol)，反應30分鐘，升至室溫繼續反應2小時。將反應液降溫至0℃，依次加入水(10mL)、氨水(3mL)調節反應液pH至9，固體化合物析出，水(50mL×3)洗滌。將固體化合物溶於二氯甲烷，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=20：1)，得黃色固體76d(0.54g，產率62%)。

MS m/z(ESI)：544.2[M+H⁺]。

第五步：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基-5-(2-(1,3-二甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1-乙基吡咯[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物76)

室溫下，將76d(0.53g,1mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下加入三氟乙酸(2mL)，升溫至室溫攪拌反應2小時。將反應液減壓濃縮，除去三氟乙酸，用水及氨水調節反應液pH值至9。用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，將濾液濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=30：1)，得淡黃色固體化合物76(0.304g，產率68.6%)。

MS m/z(ESI)：444.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.24-7.06(m,3H),4.40-4.35(q,2H),4.31-4.27(m,2H),4.09(s,2H),4.04(s,3H),3.91(s,2H),3.45-3.40(t,1H),3.13-3.09(m,1H),2.94-2.89(m,1H),2.50-2.47(m,1H),1.57-1.51(q,1H),1.40-1.36(t,3H)。

實施例77

(2R,3S,5R)-5-(2-(1-(二氟甲基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1-乙基吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)-2-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物77)

(2R,3S,5R)-5-(2-(1-(difluoromethyl)-3-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-1-ethylpyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)-2-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

第一步：第三丁基2-(1-(二氟甲基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5- 基)-1-乙基-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(77a)

tert-butyl 2-(1-(difluoromethyl)-3-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-1-ethyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

將76a(1.0g,3.1mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(10mL)中，依次向反應系統加入碳酸銫(2.04g,6.3mmol)、二氟乙酸鈉(957mg，6.3mmol)，80℃反應3小時。將反應液冷卻，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水溶液(50mL×6)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液濃縮，管柱層析分離純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=2：1)，得白色固體77a(0.6g，產率52%)。

MS m/z(ESI)：369.1[M+H⁺]。

第二步：2-(1-(二氟甲基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1-乙基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑苯磺酸鹽(77b)

2-(1-(difluoromethyl)-3-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-1-ethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole benzenesulfonate

將77a(0.60g,1.6mmol)溶於甲醇(10mL)中，加入苯磺酸(0.45g,2.444mmol)，升溫至80℃回流反應8小時。將反應液冷至室溫，減壓濃縮得黃色固體77b(1.53g，粗產物)，直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：269.0[M+H⁺]。

第三步：第三丁基((2R,3S,5R)-5-(2-(1-(二氟甲基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1-乙基吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)-2-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(77c)

tert-butyl((2R,3S,5R)-5-(2-(1-(difluoromethyl)-3-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-1-ethylpyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)-2-(2,5-difluoropheny l)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

將77b(1.53g,1.6mmol)溶於N.N-二甲基甲醯胺(15mL)，室溫下加入中間體1(0.53g,1.6mmol)，反應30分鐘。將反應系統冷至0℃，加入三乙酸硼氫化鈉(0.67g,3.17mmol)，反應30分鐘，升至室溫繼續反應2小時。將反應液降溫至0℃，依次加入水(10mL)、氨水(3mL)調節反應液pH至9，有固體化合物析出，水(50mL×3)洗滌。將固體化合物溶於二氯甲烷，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=20：1)，得白色固體77c(0.62g，產率61%)。

MS m/z(ESI)：580.1[M+H⁺]。

第四步：(2R,3S,5R)-5-(2-(1-(二氟甲基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1-乙基吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)-2-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物77)

室溫下，將77c(0.62g,1.07mmol)溶於二氯甲烷(6mL)中，0℃條件下加入三氟乙酸(3mL)，升溫至室溫攪拌反應2小時。減壓濃縮除去三氟乙酸，加入水(20mL)和氨水調節反應液pH值至9，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，將濾液濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=30：1)，得淡黃色固體化合物77(0.323g，產率627.%)。

MS m/z(ESI)：480.3[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.93-7.64(t,1H),7.28-7.11 (m,3H),4.55-4.52(m,2H),4.31-4.27(m,2H),4.31(s,2H),4.12(s,2H),3.51-3.45(m,1H),3.15-3.12(m,1H),2.94-2.89(m,1H),2.55-2.52(m,1H),1.62-1.53(q,1H),1.49-1.40(t,3H)。

實施例78

(2R,3S,5R)-5-(1-(二氟甲基)-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)-2-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物78)

(2R,3S,5R)-5-(1-(difluoromethyl)-2-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)-2-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

第一步：5-第三丁基2-乙基1-(二氟甲基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2,5(1H)- 甲酸酯(78a)

5-tert-butyl 2-ethyl 1-(difluoromethyl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2,5(1H)-dicarboxylate

將中間體5(10g,35.5mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，依次加入碳酸銫(23g,71mmol)、氯二氟乙酸鈉(10.79g,71mmol)，80℃反應3小時。將反應液冷至室溫加入水(60mL)，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水溶液(50mL×4)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液濃縮，矽膠管柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2：1)，得78a(8.5g，產率70%)。

MS m/z(ESI)：332.1[M+H⁺]。

第二步：第三丁基2-氨基甲醯基-1-(二氟甲基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(78b)

將78a(2.1g,6.3mmol)溶於氨甲醇溶液(14mL,7mol/L)中，90℃下封管反應8小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮除去甲醇，得淡黃色固體78b(1.85g，產率100%)，直接下一步。

MS m/z(ESI)：325.0[M+H⁺]。

第三步：第三丁基1-(二氟甲基)-2-(1H-1,2,4-三唑-5-基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(78c)

tert-butyl 1-(difluoromethyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-5-yl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

將78b(1.9g，6.3mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(20mL)中，加熱回流5小時。將反應液冷至室溫，減壓濃縮得黃色油狀化合物，將此化合物溶於乙酸(14mL)中，向反應系統加入水合肼(6mL)，室溫繼續反應3小時。向反應液中加入水(40mL)，有白色固體析出，過濾，用水洗(30mL×2)，得固體化合物78c(1.7g，產率89%)。

MS m/z(ESI)：327.1[M+H⁺]。

第四步：第三丁基1-(二氟甲基)-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(78d)

tert-butyl 1-(difluoromethyl)-2-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

將78c(1.7g,8.2mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中，依次加入碳酸銫(5.37g,16.4mmol)、碘甲烷(670uL,10.7mmol)，室溫反應3小時。反應液用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水(50mL×6)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=20：1)，得78d(0.65g，產率36%)。

MS m/z(ESI)：341.0[M+H⁺]。

第五步：1-(二氟甲基)-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑苯磺酸鹽(78e)

1-(difluoromethyl)-2-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole benzenesulfonate

室溫下，將78d(0.56g,1.9mmol)溶於甲醇(10mL)中，加入苯磺酸(0.7g,2.86mmol)，升溫至80℃回流2小時。將反應液冷至室溫，減壓濃縮得78e(0.7g，產率93%)，直接用作下一步。

MS m/z(ESI)：241.1[M+H⁺]。

第六步：第三丁基((2R,3S,5R)-5-(1-(二氟甲基)-2-(1-甲基 -1H-1,2,4-三唑-5-基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)-2-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(78f)

tert-butyl((2R,3S,5R)-5-(1-(difluoromethyl)-2-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)-2-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

將78e(0.69g,1.7mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(15mL)，室溫下加入中間體1(0.566g,1.7mmol)，反應30分鐘。將反應系統冷至0℃，加入三乙酸硼氫化鈉(0.468g,2.21mmol)，反應30分鐘，升至室溫繼續反應2小時。將反應液降溫至0℃，依次加入水(40mL)、氨水(5mL)調節反應液pH至9，有固體化合物析出，用水(50mL×3)洗滌。將固體化合物溶於二氯甲烷，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=20：1)，得78f(0.7g，產率70%)。

MS m/z(ESI)：552.1[M+H⁺]。

第七步：(2R,3S,5R)-5-(1-(二氟甲基)-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)-2-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物78)

室溫下，78f(0.7g,1.26mmol)溶於乙醇(10mL)中，加入濃鹽酸(2mL)，升溫至60℃攪拌反應3小時。有白色固體析出，過濾的產物，將濾餅溶於二氯甲烷(10mL)中，加入碳酸氫鈉飽和溶液(10mL)，反應0.5小時，將有機層分離，水層用二氯甲烷萃取(30mL×3)。合併有機相，用飽和食鹽水洗(50mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得化合物78(0.27g，產率47%)。

MS m/z(ESI)：452.0[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.66(s,0.25H),8.51(s,0.50H),8.36(s,0.25H),7.98(s,1H),7.21-7.08(m,3H),4.31-4.19(m,5H),4.18(s,2H),394(s,3H),3.46-3.41(m,1H),3.18-3.10(m,1H),2.95-2.89(m,1H),2.50-2.46(m,1H),1.58-1.49(m,1H)。

實施例79

(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-甲基-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物79)

(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-methyl-2-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

第一步：5-第三丁基2-乙基1-甲基-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2,5(1H)-甲酸酯(79a)

將中間體5(3.98g,14.2mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，依次加入碳酸銫(9.16g,28.2mmol)、碘甲烷(3.96g，21.2mmol)，室溫反應5小時。將反應液冷至室溫，加入水(60mL)，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL×4)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液濃縮，矽膠管柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2：1)，得5-第三丁基2-乙基1-甲基-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2,5(1H)-甲酸酯79a(4.18g)。

MS m/z(ESI)：295.1[M+H⁺]。

第二步：第三丁基2-氨基乙醯基-1-甲基-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(79b)

將79a(4.18g,14.2mmol)溶於氨甲醇溶液(20mL,7mol/L)中，90℃下封管反應8小時。將反應系統冷卻至室溫，減壓濃縮除去甲醇得淡黃色固體79b(4.11g)，直接下一步。

MS m/z(ESI)：267.1[M+H⁺]。

第三步：第三丁基1-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-5-基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(79c)

tert-butyl 1-methyl-2-(1H-1,2,4-triazol-5-yl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imida zole-5(1H)-carboxylate

將79b(4.18g,14.2mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(17mL)中，加熱回流5小時。冷至室溫，減壓濃縮得黃色油狀化合物，將此化合物溶於乙酸(14mL)中，加入水合肼(6mL)，室溫下繼續反應3小時。向反應液中加入水(40mL)，有白色固體析出，過濾，水洗(30mL×2)，得固體化合物79c(3.58g，產率79%)。

MS m/z(ESI)：291.1[M+H⁺]。

第四步：第三丁基1-甲基-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(79d)

tert-butyl 1-methyl-2-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate

將79c(3.58g,10.7mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中，依次加入碳酸銫(3.5g,21.4mmol)、碘甲烷(732uL,11.7mmol)，室溫反應3小時。向反應液中加入水(30mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(50mL×6)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=20：1)，得79d(0.75g，產率21%)。

MS m/z(ESI)：305.1[M+H⁺]。

第五步：1-甲基-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑苯磺酸鹽(79e)

1-methyl-2-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole benzene sulfonate

室溫下，將79d(0.75g,2.46mmol)溶於甲醇(10mL)中，向溶液中加入苯磺酸(0.9g,4.9mmol)，升溫至80℃回流2小時。將反應液冷至室溫，減壓濃縮得79e(1.5g，粗產率93%)，直接下一步。

MS m/z(ESI)：205.1[M+H⁺]。

第六步：第三丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-甲基-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(79f)

tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-methyl-2-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

將79e(1.5g,2.46mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(15mL)，室溫下加入中間體1(0.884g,2.76mmol)，反應30分鐘。將反應液冷至0℃，加入三乙酸硼氫化鈉(1.35g,6.39mmol)，反應30分鐘，升至室溫繼續反應2小時。將反應液降溫至0℃，依次加入水(40mL)、氨水(5mL)調節pH至9，固體化合物析出，水(50mL×3)洗滌。將固體化合物溶於二氯甲烷，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(50mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=20：1)，得79f(0.857g，產率68%)。

MS m/z(ESI)：516.1[M+H⁺]。

第七步：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-甲基-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物79)

室溫下，將79f(0.857g,1.4mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室溫攪拌反應3小時。將反應液減壓除去三氟乙酸，加入水(15mL)及氨水(5mL)，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合併有機相，飽和食鹽水洗(50mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=20：1)得化合物79(0.38g，產率57%)。

MS m/z(ESI)：416.1[M+H⁺]。

實施例80

5-((2S,3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)-2-(三氟甲基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1-乙基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲醯胺(化合物80)

5-((2S,3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)-2-(trifluoromethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1-ethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2-carboxamide

第一步：第三丁基2-氨基甲醯基-3-乙基-4,6-二氫吡咯並 [3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(80a)

將10a(3.09g,10mmol)加入到氨的甲醇溶液中(100mL,0.5mol/L)，80℃封管反應16小時。反應結束，濃縮，得到的80a粗產物直接投入下一步反應。

第二步：1-乙基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲醯胺(80b)

1-ethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2-carboxamide

將上步反應得到的80a粗產物加入到鹽酸的乙酸乙酯溶液(4mol/L,20mL)中，室溫下攪拌1小時。反應結束，靜置，除去液體，加入乙酸乙酯攪拌1分鐘，再靜置除去液體。矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=20：1，加入少量氨水)，得到黃色固體80b(1.55g，兩步產率86%)。

第三步：第三丁基((2R,3S,5R,6S)-5-(2-氨基甲醯基-1-乙基吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)-2-(2,5-二氟苯基)-6-(三氟甲基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(80c)

tert-butyl((2R,3S,5R,6S)-5-(2-carbamoyl-1-ethylpyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)-2-(2,5-difluorophenyl)-6-(trifluoromethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

將33c(2.61g,6.61mmol)和80b(1.55g,8.60mmol)加入到1,2-二氯乙烷(12mL)中，回流反應7小時。將反應液降至室溫，1,2-二氯乙烷(40mL)稀釋。在氮氣氛圍中，依次加入三(乙醯氧基)硼氫化鈉(4.89g,23.14mmol)和乙酸(0.83mL,14.54 mmol)，室溫下反應3小時。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)，分層，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取水相，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2：1)分離純化，得到淡黃色泡狀固體80c(1.84g，產率50%)。

第四步：5-((2S,3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)-2-(三氟甲基)四氫-2H-吡喃-3-基)-1-乙基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑-2-甲醯胺(化合物80)

將80c(1.80g,3.22mmol)溶於二氯甲烷(15mL)和三氟乙酸(6mL)中，室溫下攪拌1小時。反應結束後加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)淬滅反應，分層後用乙酸乙酯萃取水相(50mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。矽膠管柱層析分離純化(乙酸乙酯/甲醇(v/v)=100：1)，得到黃色固體化合物80(1.44g，產率98%)。

LC-MS(ESI)：460.1[M+1]；¹HNMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.34(s,2H),7.64(s,1H),7.46(dt,1H),7.39-7.25(m,3H),4.96-4.80(m,2H),4.41(q,2H),4.07(dt,1H),3.96(d,1H),3.93-3.66(m,3H),3.65-3.50(m,1H),2.62-2.53(m,1H),2.19-2.03(m,1H),1.29(t,3H)。

實施例81

(2R,3S,5R,6S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-甲基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)-6-(三氟甲基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物81)

(2R,3S,5R,6S)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-methyl-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)-6-(trifluoromethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

第一步：1-甲基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-d]咪唑(81a)

1-methyl-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole

將14b-1(3.05g,10mmol)加入到鹽酸的乙酸乙酯溶液(4mol/L,20mL)中，室溫下攪拌1小時。反應結束，靜置，除去液體，加入乙酸乙酯攪拌1分鐘，再靜置除去液體。矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=20：1，加入少量氨水)，得到黃色固體81a(1.87g，產率91%)。

第二步：第三丁基((2R,3S,5R,6S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-甲基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)-6-(三氟甲基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(81b)

tert-butyl((2R,3S,5R,6S)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-methyl-2-(1-methyl-1H -tetrazol-5-yl)pyrrolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)-6-(trifluoromethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

將33c(2.77g,7.00mmol)和81a(1.87g,9.10mmol)加入到1,2-二氯乙烷(12mL)中，回流反應3小時。將反應液降至室溫，用1,2-二氯乙烷(40mL)稀釋。在氮氣氣氛圍中，依次加入三(乙醯氧基)硼氫化鈉(5.2g,24.5mmol)和乙酸(1.0mL,17.5mmol)，室溫下反應3小時。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)淬滅反應，分層，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取水相，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=4：1)分離純化，得到淡黃色泡狀固體81b(1.85g，產率46%)。

第三步：(2R,3S,5R,6S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-甲基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡咯並[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)-6-(三氟甲基)四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物81)

將81b(1.84g,3.15mmol)溶於二氯甲烷(15mL)和三氟乙酸(6mL)中，室溫下攪拌1小時。反應結束，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)，分層，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取水相，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。矽膠管柱層析分離純化(乙酸乙酯/甲醇(v/v)=100：1)，得到白色固體化合物81(1.1g，產率72.5%)。

LC-MS(ESI)：485.1[M+1]；¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 7.35-7.17(m,3H),4.77-4.64(m,1H),4.51(d,1H),4.33(s,3H),4.17-4.08(m,1H),4.06-3.92(m,5H),3.84-3.75(m,1H),3.60-3.46(m,1H),3.02(td, 1H),2.39-2.26(m,1H),1.83(q,1H),1.54(s,2H)。

實施例82

第三丁基((2R,3S)-2-(2,3,5-三氟苯基)-5-羰基-6-(三氟甲基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(化合物82)

tert-butyl((2R,3S)-2-(2,3,5-trifluorophenyl)-5-oxo-6-(trifluoromethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

第一步：第三丁基(1-羰基-1-(2,4,5-三氟苯基)戊基-4-炔-2-基)氨基甲酸酯(82A)

tert-butyl(1-oxo-1-(2,4,5-trifluorophenyl)pent-4-yn-2-yl)carbamate

氮氣保護下，將2,3,5-三氟溴苯(42.2g,200mmol)溶於乾燥甲苯(130mL)，冰鹽浴降溫至-10℃以下，逐滴加入異丙基氯化鎂/氯化鋰四氫呋喃溶液(100mL,2.2mol/L)，保持在-10℃左右攪拌1小時。將1D(25.6g,100mmol)溶於乾燥四氫呋喃(250mL)中，逐滴滴加至反應液中，保持溫度-10℃，加畢，室溫下反應4小時。將溫度降至-10℃左右，逐滴加入飽和氯化銨溶液(100mL)，攪拌10分鐘，用3mol/L的鹽酸溶液調節pH值至5~6，靜置分層，水相用甲基第三丁基醚(150mL×2)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(100mL×2)洗滌，有機相中加入無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，管柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=50：1-8：1)，得到白色固體82A(27g，產率82.6%)。

第二步：第三丁基((1R,2S)-1-羥基-1-(2,4,5-三氟苯基)戊基-4-炔-2-基)氨基甲酸酯(82B)

tert-butyl((1R,2S)-1-hydroxy-1-(2,4,5-trifluorophenyl)pent-4-yn-2-yl)carbamate

將82A(27g,82.6mmol)溶於四氫呋喃(200mL)，加入三乙烯二胺(27.8g,248mmol)與[(R,R)-N-(2-氨基-1,2-二苯乙基)五氟苯磺醯胺]氯化(蒔蘿花烴)釕(II)(即RuCl(p-cymene)(R,R)-FSDPEN)(0.57g,0.8mmol)，逐滴加入甲酸(22.8g,496mmol)，加畢，於40℃反應過夜。旋轉蒸發除去反應液中的四氫呋喃和甲酸，加入水(120mL)、鹽酸(3mol/L,20mL)，用甲基第三丁基醚(180mL×3)萃取，合併有機相，飽和碳酸氫鈉溶液(70mL×2)洗滌，有機相中加入無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，管柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=60：1-10：1)，得到白色固體82B(23.6g，產率87.4%)。

第三步：第三丁基((2R,3S)-2-(2,4,5-三氟苯基)-3,4-二氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(82C)

tert-butyl((2R,3S)-2-(2,4,5-trifluorophenyl)-3,4-dihydro-2H-pyran-3-yl)carb amate

將82B(23.6g,71.7mmol)加熱條件下溶於N,N-二甲基甲醯胺(250mL)，加入四丁基六氟磷酸胺(3.6g,9.3mmol)、N-羥基丁二醯亞胺(4.1g,35.8mmol)、三苯基膦(1.24g,4.73mmol)、碳酸氫鈉(3.13g,37.3mmol)，氮氣置換三次，抽真空15分鐘，加入環戊二烯基雙(三苯基膦)氯化釕(II)(即CpRuCl(PPh₃)₂)(2.6g,3.58mmol)，氮氣置換三次，並抽真空15分鐘，氮氣保護下，升溫至85℃反應過夜。反應液中加入水(500mL)、甲基第三丁基醚(300mL)，用矽膠過濾，濾液靜置分層，水相用甲基第三丁基醚(150mL×2)萃取，合併有機相，用飽和碳酸氫鈉溶液(100mL×2)洗滌，有機相中加入無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，管柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=80：1-30：1)，得到白色粉末固體82C(9.0g，產率38.1%)。

第四步：第三丁基((2R,3S)-5-羥基-2-(2,4,5-三氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(82D)

tert-butyl((2R,3S)-5-hydroxy-2-(2,4,5-trifluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

將82C(9.0g,27.4mmol)溶解於乾燥甲基第三丁基醚(60mL)中，加入乾燥甲苯(9mL)，溫度降至-10℃，逐滴加入硼烷二甲硫醚四氫呋喃溶液(2mol/L,34.2mL)，於0℃下反應3.5小時。緩慢加入水(4mL)，逐滴加入氫氧化鈉溶液(1mol/L,90mL)，攪拌15分鐘，分批加入過硼酸鈉(12.6g,82.2mmol)，室溫攪拌過夜。靜置分層，水相用甲基第三丁基醚(50mL×2)萃取，合併有機相，飽和氯化鈉溶液(20mL×2)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，加入甲苯(50mL)，加熱至90℃溶解，將正己烷(200mL)滴加至反應液中，析出白色固體，過濾，正己烷(30mL×2)洗滌濾餅，濃縮，得到白色固體粉末82D(8.6g，產率90.5%)。

第五步：第三丁基((2R,3S)-5-羰基-2-(2,4,5-三氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(82E)

tert-butyl((2R,3S)-5-oxo-2-(2,4,5-trifluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

將82D(8.6g,24.8mmol)溶解於二氯甲烷(100mL)，降溫至0℃，將鄰苯二甲酸二甲酯(21.1g,49.6mmol)分批加至反應液中，自然升至室溫反應4小時。降溫至0℃，將飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)滴加至反應液中，攪拌20分鐘，過濾，濾液靜置分層，水相用甲基第三丁基醚(50mL×3)萃取，合併有機相，用飽和碳酸氫鈉溶液(30mL×2)洗滌，有機相中加入無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，管柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10：1~4：1)，得到白色晶狀粉末82E(6.8g，產率80%)。

MS m/z(ESI)：290.1[M-55]。

第六步：第三丁基((2R,3S)-5-嗎啉-2-(2,4,5-三氟苯基)-3,4-二氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(82F)

tert-butyl((2R,3S)-5-morpholino-2-(2,4,5-trifluorophenyl)-3,4-dihydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

將82E(6.8g,19.7mmol)加入到70mL甲苯溶液中，加入嗎啉(6.8g,78.8mmol)，反應加熱至138℃回流，並用分水器分水，反應6小時。將反應液降至室溫，析出固體，抽濾，甲苯洗滌，得白色固體82F(6.7g，收率82%)。

MS m/z(ESI)：415.1[M+1]；

第七步：第三丁基((2R,3S)-5-羰基-6-(三氟甲基)-2-(2,4,5- 三氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(化合物82)

tert-butyl((2R,3S)-5-oxo-6-(trifluoromethyl)-2-(2,4,5-trifluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

將82F(6.7g,16.2mmol)加入到N,N-二甲基甲醯胺(70mL)中，加入4-二甲氨基吡啶(0.19g,1.62mmol)，在無水無氧，氮氣保護的條件下，加入s-(三氟甲基)二苯並噻吩三氟甲基磺酸鹽(6.5g,16.2mmol)，0℃下反應2小時。向上述反應液中加入水(200mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有機層用飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮乾，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10：1)，得到的黃色固體加入到70mL四氫呋喃中，加入鹽酸(30mL,1mol/L)，室溫攪拌反應3小時。用2mol/L氫氧化鈉溶液調節反應液pH值至7，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有機層用飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮旋轉乾燥，殘留物用管柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=8：1)，得淡黃色固體化合物82(3.0g，產率44%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 7.61-7.49(m,2H),7.31(d,1H),5.21-5.17(m,1H),5.05(d,1H),4.17-4.09(m,1H),2.99(dd,1H),2.85(dd,1H),1.22(s,9H)。

生物測試

1、DPP-IV體外酶活測定

利用重組人DPP-IV和H-Ala-Pro-AFC的酶學反應測定本發明化合物的DPP-IV體外酶活。按照DPP-IV Fluorescent ActivityAssay Kit(BPS Bioscience)配製緩衝液、待測樣品工作液、DPP-IV酶稀釋液和AFC受質稀釋液。

準備96孔板，每孔先加入80μL緩衝液，之後加入5μL DPP-AFC-受質。再加入不同濃度待測樣工作液，每孔5μL，空白組加入5μL緩衝液。最後在測試組中加入10μL DPP-IV酶，空白對照組中加入10μL緩衝液。用Origin 7.5軟件對數據進行統計學分析，得到各測試化合物的IC₅₀值，結果見表1。

結論：本發明化合物具有明顯的DPP-IV酶的抑制活性。

2、大鼠血漿DPP-IV酶學篩選實驗

實驗動物為SD大鼠，8周齡，雄性，購自成都達碩生物科技有限公司，動物生產合格證號SOXK(川)-2008-24。將禁食後的大鼠按體重分組。大鼠採用眼眶取血，EDTA-2Na抗凝受試組口服受試化合物，劑量為3.0mg/kg；對照組口服空白試劑。分別於給藥後不同時間點處取血。將血液樣本於2500rpm離心15分鐘，取出血漿，於-20℃保存。酶活測試，每個受試樣取40μl血漿，加入10μl H-Ala-Pro-AFC受質(0.2mM)，反應15分鐘後用酶標儀測值(激發波長Excitation=405nM；發射波長Emission=535nM)，使用Origin 7.5進行統計分析，計算測試化合物對血漿DPP-IV酶活抑制率70%所持續的時間，結果見表2。

結論：本發明化合物單次口服給藥後可顯著抑制大鼠血漿DPP-IV活性。

3、口服葡萄糖耐量實驗

利用口服葡萄糖耐量實驗(OGTT)評價本發明化合物在小鼠中的降糖效果。使用的動物為C57小鼠，八周齡，雄性，購自北京維通利華實驗動物技術有限公司，動物生產合格證號：SCXK(京)2012-0001。根據禁食後的基礎血糖值分組，每組10只。受試化合物配製成1mg/mL的混懸液。灌胃給藥，給藥量為10mg/kg，空白對照組給予給予5%DMSO-95%生理鹽水溶液空白試劑。給藥60分鐘後給予50%的葡萄糖水溶液(5g/kg)，並在0、15、30、45、60、120分鐘時使用強生穩豪血糖測定儀測定各小鼠的血糖值，計算藥-時曲線下面積(AUC)降低比例，計算公式：[(空白對照組面積-測試組面積)/空白對照組面積]×100%。

實驗結果見表3。

結論：本發明化合物有較好的降糖效果，小鼠單次口服給藥後可明顯降低血糖。

4、長時OGTT實驗

利用口服葡萄糖耐量實驗(OGTT)評價本發明化合物在小鼠中的長時降糖效果。使用的動物為C57小鼠，八周齡，雄性，購自北京維通利華實驗動物技術有限公司。根據禁食後的基礎血糖值分5組，每組24只。受試化合物配製成1mg/mL的混懸液。灌胃給藥，給藥劑量為10mg/kg，空白對照組給予給予 5%DMSO-95%生理鹽水溶液。對動物進行正常飼養48小時和72小時後，每組分別10只動物進行OGTT實驗。OGTT實驗前動物禁食14小時；糖負荷前30分鐘測量空腹血糖值；然後給予50%的葡萄糖水溶液(5g/kg)，並在0、15、30、45、60、120分鐘時使用強生穩豪血糖測定儀測定各小鼠的血糖值，計算藥-時曲線下面積(AUC)降低比例，計算公式：[(空白對照組面積-測試組面積)/空白對照組面積]×100%。

實驗結果見表4。

結論：本發明化合物在小鼠給藥48小時和72小時後，仍具有明顯降糖效果，表明本發明化合物具備長時降糖效果潛力。

Claims

一種通式(I)所示的吡咯並咪唑環衍生物或其立體異構體或藥學上可接受的鹽：其中：R¹選自甲基、乙基、-CHF₂或異丙基；R²選自氰基、甲基、環丙基、甲基磺醯基、乙基磺醯基、環丙基磺醯基、異丙基磺醯基、、、、、、 R³為H；R⁴為H；R⁵為H。
根據申請專利範圍第1項之通式(I)所示的吡咯並咪唑環衍生物或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，其中該吡咯並咪唑環衍生物選自：、、或者。
一種如下列通式(II-B)所示的吡咯並咪唑環衍生物或其立體異構體或藥學上可接受的鹽的中間體或其立體異構體：其中：R¹、R²、R³、R⁴和R⁵定義與申請專利範圍第1項一致；P為氨基保護基。
一種製備如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的吡咯並咪唑環衍生物或其立體異構體或藥學上可接受的鹽的方法，該方法包括：通式(I-A)化合物與通式(II-C)化合物發生還原氨化反應，得到通式(II-B)化合物；通式(II-B)化合物脫去保護基P，得到通式化合物(I)；其中：R¹、R²、R³、R⁴和R⁵定義如申請專利範圍第1項所述一致；P為氨基保護基。
一種製備如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的吡咯並咪唑環衍生物或其立體異構體或藥學上可接受的鹽的方法，該方法包括：通式(I-A)化合物與通式(II-A9)化合物發生還原氨化反應，得到通式(II-B’)化合物；通式(II-B’)與R¹-X¹發生烷基化或醯化反應得到通式化合物(II-B)；通式(II-B)化合物脫去保護基P，得到通式化合物(I)；其中：R¹、R²、R³、R⁴和R⁵定義如申請專利範圍第1項所述一致；X¹選自鹵素；P為氨基保護基。
一種製備如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的吡咯並咪唑環衍生物或其立體異構體或藥學上可接受的鹽的方法，該方法包括：通式(II-D)化合物發生水解反應得到通式(II-E)化合物；通式(II-E)發生縮合反應得到通式(II-F)化合物；通式(II-F)脫除氨基保護基得到通式(I)化合物；視情況，通式(II-F)由通式(II-D)氨解得到：其中：R²為-C(=O)-NR⁷R⁸，-C(=O)-NR⁷R⁸選自、、、 R¹、R³、R⁴、R⁵與申請專利範圍第1項一致；R¹³為C_1-8烷氧基；P為氨基保護基。
一種藥物組合物，所述的組合物包括：有效劑量的根據申請專利範圍第1或2項中通式(I)所示的吡咯並咪唑環衍生物或其立體異構體或藥學上可接受的鹽，或進一步包括一種或多種其他治療劑以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
根據申請專利範圍第1或2項中通式(I)所示的吡咯並咪唑環衍生物或其立體異構體或藥學上可接受的鹽或者申請專利範圍第7項所述的組合物之用途，其係用於製備二肽基肽酶-IV抑制劑。
根據申請專利範圍第1或2項中通式(I)所示的吡咯並咪唑環衍生物或其立體異構體或藥學上可接受的鹽或者申請專利範圍第7項中所述的組合物之用途，其係用於製備治療代謝性疾病的藥物，其中所述的代謝性疾病包括糖尿病、糖尿病性視網膜病、糖尿病性神經病、糖尿病性腎病、胰島素抗性、高血糖、高胰島素血症、脂肪酸或甘油含量升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三脂血症、X綜合症、糖尿病併發症、動脈粥樣硬化或高血壓。
根據申請專利範圍第9項中所述的用途，其中所述的糖尿病為第II型糖尿病。