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TWI656120B - 組織蛋白酶半胱胺酸蛋白酶抑制劑 - Google Patents

組織蛋白酶半胱胺酸蛋白酶抑制劑 Download PDF

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TWI656120B
TWI656120B TW103134941A TW103134941A TWI656120B TW I656120 B TWI656120 B TW I656120B TW 103134941 A TW103134941 A TW 103134941A TW 103134941 A TW103134941 A TW 103134941A TW I656120 B TWI656120 B TW I656120B
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TW
Taiwan
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phenyl
morpholinyl
oxazol
cyanocyclopropyl
cyclohexanecarboxamide
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Application number
TW103134941A
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TW201602102A (zh
Inventor
尚恩 史黛卓
丹尼爾Ｖ 帕歐尼
靜 李
庫西克 納達
Original Assignee
默沙東藥廠
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 默沙東藥廠 filed Critical 默沙東藥廠
Publication of TW201602102A publication Critical patent/TW201602102A/zh
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Publication of TWI656120B publication Critical patent/TWI656120B/zh

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Abstract

本發明係關於一類新穎性化合物，其為半胱胺酸蛋白酶抑制劑，包括(但不限於)組織蛋白酶K、L、S及B之抑制劑。此等化合物適用於治療顯示其中骨骼再吸收抑制作用之疾病，諸如骨質疏鬆症。

Description

組織蛋白酶半胱胺酸蛋白酶抑制劑
人類及其他哺乳動物中之多種病症涉及或與異常骨骼再吸收有關。此類病症包括(但不限於)骨質疏鬆症、糖皮質激素誘發之骨質疏鬆症、佩吉特氏病(Paget's disease)、骨骼轉換之非正常增加、牙周病、牙缺失、骨折、類風濕性關節炎、骨關節炎、假體周圍骨質溶解、成骨不全、惡性血鈣過多或多發性骨髓瘤。此等病症中最常見之一者為骨質疏鬆症，其最常見之表現為發生在停經後女性中。骨質疏鬆症為全身骨胳疾病，其特徵為骨骼組織之低骨質量及微架構惡化，以及隨之而來的骨骼脆弱性及易骨折性增加。骨質疏鬆性骨折為老年人群體中之發病及死亡之主要原因。多達50%之女性及1/3之男性將經歷骨質疏鬆性骨折。大部分大齡群體之骨骼密度較低且骨折風險較高。明顯需要預防與治療骨質疏鬆症及與骨骼再吸收有關之其他病狀。因為骨質疏鬆症以及與骨質流失有關之其他病症一般為慢性病狀，所以咸信適當療法通常需要長期治療。
組織蛋白酶屬於半胱胺酸蛋白酶之番木瓜蛋白酶超家族。此等蛋白酶用於結締組織之正常生理以及病理降解。組織蛋白酶在細胞內蛋白質降解及轉換及重塑中起重要作用。迄今為止，已自許多來源鑑別並測序許多組織蛋白酶。此等組織蛋白酶天然存在於多種組織中。舉例而言，已選殖組織蛋白酶B、C、F、H、L、K、O、S、V、W及Z。組織蛋白酶L涉及正常溶酶體蛋白分解以及若干疾病病況，包括 (但不限於)黑色素瘤之癌轉移。組織蛋白酶S涉及阿耳滋海默症(Alzheimer's disease)、動脈粥樣硬化、慢性阻塞性肺病及某些自體免疫病症，包括(但不限於)幼發型糖尿病、多發性硬化、尋常天疱瘡、格雷夫斯氏病(Graves' disease)、重症肌無力、全身紅斑狼瘡、類風濕性關節炎及橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)；過敏性病症，包括(但不限於)哮喘；及同種異體免疫反應，包括(但不限於)器官移植物或組織移植物之排斥反應。組織蛋白酶B含量增加及酶再分佈見於腫瘤中，表明在腫瘤侵入及癌轉移中之作用。另外，異常組織蛋白酶B活性涉及諸如以下之疾病病況：類風濕性關節炎、骨關節炎、肺炎肺囊蟲、急性胰臟炎、發炎性氣管疾病及骨骼及關節病症。
哺乳動物組織蛋白酶與藉由疾病引起之寄生蟲表現之番木瓜蛋白酶樣半胱胺酸蛋白酶有關，該等寄生蟲包括來自原生動物科、扁形動物科、線蟲動物科及節肢動物科之彼等寄生蟲。此等半胱胺酸蛋白酶在此等有機體之生命週期中起必要作用。
I型人類膠原蛋白，亦即骨骼中之主要膠原蛋白，為組織蛋白酶K之良好基質。參見Kaflenah,W.等人，1998,Biochem J 331：727-732，其以全文引用的方式併入本文中。使用反義寡核苷酸之組織蛋白酶K之活體外實驗展示活體外骨骼再吸收降低，此情況可歸因於組織蛋白酶K mRNA之轉譯減少。參見Inui,T.等人，1997,J Biol Chem 272：8109-8112，其以全文引用的方式併入本文中。已解析組織蛋白酶K之晶體結構。參見McGrath,M.E.等人，1997,Nat Struct Biol 4：105-109；Zhao,B.等人，1997,Nat Struct Biol 4：109-11，其以全文引用之方式併入本文中。此外，已研發基於選擇性肽之組織蛋白酶K之抑制劑。參見Bromme,D.等人，1996,Biochem J 315：85-89；Thompson,S.K.等人，1997,Proc Natl Acad Sci USA 94：14249-14254，其以全文引用之方式併入本文中。因此，組織蛋白酶K之抑制劑可降 低骨骼再吸收。此類抑制劑適用於治療與骨骼再吸收有關之病症，諸如骨質疏鬆症。
在此項技術中所需為治療與組織蛋白酶K活性有關之疾病之治療劑，該等疾病包括骨質疏鬆症、糖皮質激素誘發之骨質疏鬆症、佩吉特氏病、骨骼轉換之非正常增加、牙缺失、骨折、類風濕性關節炎、骨關節炎、假體周圍骨質溶解、成骨不全、動脈粥樣硬化、肥胖、青光眼、慢性阻塞性肺病及癌症，包括轉移性骨骼疾病、惡性血鈣過多或多發性骨髓瘤。
本發明係關於能夠治療及/或預防有需要哺乳動物中組織蛋白酶依賴性病狀或疾病病況之化合物。本發明之一個實施例由式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體及N-氧化物衍生物來說明：
式I化合物為組織蛋白酶K之抑制劑。因此，式I化合物可適用於受益於抑制組織蛋白酶K之治療、抑制或改善一或多種疾病病況之方法，該等疾病病況包括骨質疏鬆症。本發明之化合物可進一步與其他治療有效藥劑組合使用，包括(但不限於)適用於治療以下之其他藥物：骨質疏鬆症、糖皮質激素誘發之骨質疏鬆症、佩吉特氏病、骨骼轉換之非正常增加、牙周病、牙缺失、骨折、類風濕性關節炎、骨關節炎、假體周圍骨質溶解、成骨不全、動脈粥樣硬化、肥胖、青光眼、慢性阻塞性肺病、轉移性骨骼疾病、惡性血鈣過多或多發性骨髓 瘤。此外，本發明係關於製備式I化合物及包含式I化合物之醫藥組合物之方法。
本發明係關於以下化學式之化合物：
其中X為氧、硫或氮；R1為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8環烷基或雜環基，其中該等烷基及烯基視情況經C3-6環烷基、1至6個鹵基、羥基或R8取代；且其中該等環烷基及雜環基視情況經一或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：C1-6烷基、鹵基、OR6及酮基；R2為氫、C1-6烷基或C2-6烯基，其中該等烷基及烯基視情況經C3-6環烷基、1至6個鹵基或R8取代；或R1及R2可與其所連接之碳原子一起形成C3-8環烷基或雜環基環，其中該等環烷基及雜環基環視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R6、C1-6鹵烷基及鹵基；各R3獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基及C1-2烷基，其中該烷基視情況經1至3個鹵基取代；或兩個R3基團可與其所連接之碳原子一起形成C3-4環烷基環，其中該環視情況經1至3個鹵基取代；R4為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-3炔基、NR6R7、OR6、OR8或R8，其中該等烷基視情況經1至6個獨立地選自由以下組成之群的取代 基取代：OR7、鹵基、羥基、氰基及R8；R5為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8環烷基、雜環基、C(O)NR6R8、C(O)R8、NR6C(O)OR7或SOmR6，其中該等芳基、雜芳基、C3-8環烷基及雜環基視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C1-6烷基、鹵基、側氧基、氰基、C1-6鹵烷基及SOmR6；R6為氫或C1-6烷基，該C1-6烷基視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、氰基及O(C1-6烷基)；R7為氫或C1-6烷基，該C1-6烷基視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、氰基及O(C1-6烷基)；R8為C3-8環烷基、芳基、雜芳基或雜環基，其中該等環烷基、芳基、雜芳基及雜環基視情況經1至4個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、氰基、側氧基、C1-6鹵烷基、R6、OR6、C3-6環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、SOmR6及SF5；m為0至2之整數；p為0至2之整數。
在本發明之一實施例中，X為氧。在本發明之另一實施例中，X為硫。在本發明之另一實施例中，X為氮。
在本發明之一實施例中，R1為氫、C1-3烷基、C3-8環烷基或雜環基，其中該烷基視情況經1至6個鹵基或羥基取代。在本發明之一個類別中，R1為氫、C1-3烷基、C3-8環烷基雜環基，其中該烷基視情況經1至6個鹵基取代。在本發明之一個類別中，R1為氫。在本發明之另一類別中，R1為甲基。在本發明之另一類別中，R1為乙基。在本發明之另一類別中，R1為異丙基。在本發明之另一類別中，R1為雜環基。在本發明之另一類別中，R1為四氫哌喃基。
在本發明之一實施例中，R2為氫或C1-3烷基，其中該烷基視情況 經1至6個鹵基取代。在本發明之一個類別中，R2為氫。在本發明之另一類別中，R2為甲基。
在本發明之一實施例中，R1及R2可與其所連接之碳原子一起形成C3-6環烷基環，其視情況經一或兩個R6取代。在本發明之一個類別中，R1及R2可與其所連接之碳原子一起形成環丙基環。在本發明之另一類別中，R1及R2可與其所連接之碳原子一起形成環丙基環，其經兩個甲基取代。
在本發明之一實施例中，各R3獨立地選自由氫或鹵基組成之群，或兩個R3基團可與其所連接之碳原子一起形成C3-4環烷基環，其中該環視情況經1至3個鹵基取代。在本發明之一個類別中，R3為氫。在本發明之一個類別中，R3為鹵基。在本發明之一個子類別中，R3為氟基。在本發明之一個類別中，兩個R3基團可與其所連接之碳原子一起形成環丙基環。
在本發明之一實施例中，R4為氫、C1-6烷基、OR6或R8，其中該等烷基視情況經1至6個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：OR7、鹵基、羥基、氰基及R8。在本發明之一個類別中，R4為氫。在本發明之一個類別中，R4為C1-6烷基。在本發明之一個類別中，R4為OR6。在本發明之一個類別中，R4為R8。在本發明之一個子類別中，R4為芳基，其視情況經1至3個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、甲基、乙基、氰基或SO2CH3。在本發明之一個子類別中，R4為苯基，其視情況經鹵基取代。
在本發明之一實施例中，R5為雜芳基、雜環基、C(O)NR6R8、C(O)R8或NR6C(O)OR7，其中該等雜芳基及雜環基視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C1-6烷基、鹵基、側氧基、氰基、C1-6鹵烷基及SOmR6。在本發明之一個類別中，R5為雜環基或C(O)R8。在本發明之一個類別中，R5為雜環基，其視情況經1至5個獨 立地選自由以下組成之群的取代基取代：C1-6烷基、鹵基側氧基、氰基、C1-6鹵烷基及SOmR6。在本發明之一個子類別中，R5為1,1-二氧離子基硫代嗎啉基。
在本發明之一實施例中，R6為氫。在本發明之另一實施例中，R6為C1-6烷基，其視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、氰基及O(C1-6烷基)。在本發明之一個類別中，R6為甲基。在本發明之另一類別中，R6為三氟甲基。
在本發明之一實施例中，m為2。在本發明之另一實施例中，m為1。
在本發明之一實施例中，p為0。在本發明之另一實施例中，p為1。在本發明之另一實施例中，p為2。
除非另有說明，否則提及上述較佳類別及子類，意謂包括特定及較佳群組之所有組合。
本發明之特定實施例包括(但不限於)本文中如實例1至159中所鑑別之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明範疇內亦包括包含如上所述式I化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。本發明亦意欲涵蓋包含醫藥學上可接受之載劑及本申請案中所特定揭示之化合物中之任一者的醫藥組合物。本發明之此等及其他態樣由本文中所含有之教示內容而顯而易知。
效用
本發明化合物為組織蛋白酶之抑制劑且可適用於治療或預防哺乳動物、較佳人類中之組織蛋白酶依賴性疾病或病狀。特定言之，本發明化合物為組織蛋白酶K之抑制劑且可適用於治療或預防哺乳動物、較佳人類中之組織蛋白酶K依賴性疾病或病狀。
本發明化合物相比於此項技術中已知結構上類似之化合物之優勢在於其對於相關組織蛋白酶、尤其組織蛋白酶F具有顯著改良之選 擇性概況。
「組織蛋白酶依賴性疾病或病狀」係指取決於一或多種組織蛋白酶之活性的病理性病狀。「組織蛋白酶K依賴性疾病或病狀」係指取決於組織蛋白酶K之活性的病理性病狀。與組織蛋白酶K活性有關之疾病包括骨質疏鬆症糖皮質激素誘發之骨質疏鬆症、佩吉特氏病、骨骼轉換之非正常增加、牙缺失、骨折、類風濕性關節炎、骨關節炎、假體周圍骨質溶解、成骨不全、動脈粥樣硬化、肥胖、青光眼、慢性阻塞性肺病及癌症，包括轉移性骨骼疾病、惡性血鈣過多或多發性骨髓瘤。在用本發明主張之化合物治療此類病狀中，所需治療量將根據具體疾病而改變且容易藉由熟習此項技術者確定。儘管本發明之範疇涵蓋治療與預防，但此等病狀之治療為較佳用途。
本發明之一實施例為抑制有需要哺乳動物中之組織蛋白酶活性之方法，其包含向哺乳動物投與治療有效量之上述化合物中之任一者或醫藥組合物中之任一者。
一類實施例為組織蛋白酶活性為組織蛋白酶K活性之方法。
本發明之另一實施例為治療或預防有需要哺乳動物中之組織蛋白酶依賴性病狀之方法，其包含向哺乳動物投與治療有效量之上述化合物中之任一者或醫藥組合物中之任一者。
一類實施例為組織蛋白酶活性為組織蛋白酶K活性之方法。
本發明之另一實施例為抑制有需要哺乳動物中之骨質流失之方法，其包含向哺乳動物投與治療有效量之上述化合物中之任一者或醫藥組合物中之任一者。本發明之另一實施例為使有需要哺乳動物中之骨質流失減少之方法，其包含向哺乳動物投與治療有效量之上述化合物中之任一者或醫藥組合物中之任一者。組織蛋白酶K抑制劑在抑制包括骨骼轉換之非正常增加、骨折、佩吉特氏病、成骨不全及假體周圍骨質溶解之骨骼再吸收中之效用在文獻中已知，參見Stroup,G.B., Lark,M.W.,Veber,DF.,Bhattacharrya,A.,Blake,S.,Dare,L.C.,Erhard,K.F.,Hoffman,S.J.,James,I.E.,Marquis,R.w.,Ru,Y.,Vasko-Moser,J.A.,Smith,B.R.,Tomaszek,T.及Gowen,M.Potent and selective inhibition of human cathepsin K leads to inhibition of bone resorption in vivo in a nonhuman primate.J.Bone Miner.Res.,16：1739-1746；2001；及Votta,B.J.,Levy,M.A.,Badger,A.,Dodds,R.A.,James,I.E.,Thompson,S.,Bossard,M.J.,Carr,T.,Connor,J.R.,Tomaszek,T.A.,Szewczuk,L.,Drake,F.H.,Veber,D.及Gowen,M.Peptide aldehyde inhibitors of cathepsin K inhibit bone resorption both in vivo and in vitro.J.Bone Miner.Res.12：1396-1406；1997。
本發明之另一實施例為治療或預防有需要哺乳動物中之骨質疏鬆症(包括糖皮質激素誘發之骨質疏鬆症)之方法，其包含向哺乳動物投與治療有效量之上述化合物中之任一者或以上醫藥組合物中之任一者。組織蛋白酶K抑制劑在治療或預防骨質疏鬆症中之效用在文獻中已知，參見Saftig,P.,Hunziker,E.,Wehmeyer,O.,Jones,S.,Boyde,A.,Rommerskirch,W.,Moritz,J.D.,Schu,P.及Vonfigura,K.Impaired osteoclast bone resorption leads to osteopetrosis in cathepsin K-deficient mice.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95：13453-13458；1998。
本發明之另一實施例為治療或預防有需要哺乳動物中之牙周病(包括牙缺失)之方法，其包含向哺乳動物投與治療有效量之上述化合物中之任一者或以上醫藥組合物中之任一者。組織蛋白酶K抑制劑在治療或預防牙周病及牙缺失中之效用在文獻中已知，參見Tsuji Y等人，Expression of cathepsin K mRNA and protein in odontoclasts after experimental tooth movement in the mouse maxilla by in situ hybridization and immunoelectron microscopy.Cell Tissue Res.2001年3月；303(3)：359-69。
本發明之另一實施例為治療或預防有需要哺乳動物中之類風濕性關節炎病狀之方法，其包含向哺乳動物投與治療有效量之上述化合物中之任一者或醫藥組合物中之任一者。文獻中已知，關節周圍骨骼之進行性破壞為患有類風濕性關節炎(RA)之患者中關節功能障礙及殘疾之主要原因，參見Goldring SR,「Pathogenesis of bone erosions in rheumatoid arthritis」.Curr.Opin.Rheumatol.2002；14：406-10。來自患有RA之患者之關節組織之分析表明組織蛋白酶K陽性蝕骨細胞為調節與類風濕性滑膜病變有關之局部骨骼再吸收之細胞類型，參見Hou,W-S,Li,W,Keyszer,G,Weber,E,Levy,R,Klein,MJ,Gravallese,EM,Goldring,SR,Bromme,D,「Comparison of Cathepsin K and S expression within the Rheumatoid and Osteoarthritic Synovium」,Arthritis Rheumatism 2002；46：663-74。另外，全身性骨質流失為與嚴重RA有關之病狀之主要原因。患有慢性RA之患者中髖及脊柱骨折之頻率實質上增加，參見Gould A,Sambrook,P,Deylin J等人，「Osteoclastic activation is the principal mechanism leading to secondary osteoporosis in rheumatoid arthritis」.J.Rheumatol.1998；25：1282-9。組織蛋白酶K抑制劑在治療或預防關節下骨骼再吸收及全身性骨質流失中之效用表示對類風濕性關節炎進展之藥理學干預之合理方法。
本發明之另一實施例為治療或預防有需要哺乳動物中之骨關節炎進展之方法，其包含向哺乳動物投與治療有效量上述化合物中之任一者或醫藥組合物中之任一者。文獻中已知，骨關節炎(OA)併發有明確界定之關節變化，包括關節軟骨表面之侵蝕、關節周圍軟骨內骨化/骨贅形成及軟骨下骨硬化及囊腫形成，參見Oettmeier R,Abendroth,K,「Osteoarthritis and bone：osteologic types of osteoarthritis of the hip」,Skeletal Radiol.1989；18：165-74。近年來，已提出軟骨下骨骼 硬化對OA之引發及進展之潛在貢獻。硬化之軟骨下骨骼在關節響應於反覆脈衝載荷時經由關節使力減弱且分散之能力較小，從而使得在關節軟骨表面上經受較大機械應力。由此又加快軟骨磨損及形成原纖維，參見Radin,EL及Rose RM,「Role of subchondral bone in the initiation and progression of cartilage damage」,Clin.Orthop.1986；213：34-40。藉由諸如組織蛋白酶K抑制劑之抗再吸收劑抑制過量關節下骨骼再吸收將使得抑制軟骨下骨骼轉換，因此可對OA進展有有利影響。
除以上假設之外，近年來在來自源於OA患者之滑膜及關節軟骨樣本之滑膜纖維母細胞、巨噬細胞樣細胞及軟骨細胞中鑑別組織蛋白酶K蛋白質表現，參見Hou,W-S,Li,W,Keyszer,G,Weber,E,Levy,R,Klein,MJ,Gravallese,EM,Goldring,SR,Bromme,D,「Comparison of Cathepsin K and S expression within the Rheumatoid and Osteoarthritic Synovium」,Arthritis Rheumatism 2002；46：663-74；及Dodd,RA,Connor,JR,Drake,FH,Go wen,M,「Expression of Cathepsin K messenger RNA in giant cells and their precursors in human osteoarthritic synovial tissues」.Arthritis Rheumatism 1999；42：1588-93；及Konttinen,YT,Mandelin,J,Li,T-F,Salo,J,Lassus,J等人「Acidic cysteine endoproteinase cathepsin K in the degeneration of the superficial articular hyaline cartilage in osteoarthritis」,Arthritis Rheumatism 2002；46：953-60。因此，此等近期研究涉及在與骨關節炎之進展有關之節軟骨中組織蛋白酶K在破壞關II型膠原蛋白中之作用。因此，組織蛋白酶K抑制劑在治療或預防如本發明中所述之骨關節炎中之效用包含兩種不同機制，一種為抑制破骨細胞驅動之軟骨下骨骼轉換，且第二種為直接抑制患有OA之患者之滑膜及軟骨中之II型膠原蛋白退化。
本發明之另一實施例為治療有需要哺乳動物中之癌症之方法，其包含向哺乳動物投與治療有效量之上述化合物中之任一者或醫藥組合物中之任一者。文獻中已知，組織蛋白酶K表現於人類乳癌、前列腺癌及脊索瘤中，且具有基質降解能力，參見Littlewood-Evans AJ,Bilbe G,Bowler WB,Farley D,Wlodarski B,Kokubo T,Inaoka T,Sloane J,Evans DB,Gallagher JA,「The osteoclast-associated protease cathepsin K is expressed in human breast carcinoma」.Cancer Res 1997年12月1日；57(23)：5386-90；Brubaker KD,Vessella RL,True LD,Thomas R,Corey E「Cathepsin K mRNA and protein expression in prostate cancer progression」.J Bone Miner Res 2003 18,222-30；Haeckel C,Krueger S,Kuester D,Ostertag H,Samii M,Buehling F,Broemme D,Czerniak B,Roessner A.「Expression of cathepsin K in chordoma」.Hum Pathol 2000年7月；31(7)：834-40。
本發明之另一實施例為治療有需要哺乳動物中之動脈粥樣硬化之方法，其包含向哺乳動物投與治療有效量之上述化合物中之任一者或醫藥組合物中之任一者。文獻中已知，組織蛋白酶K表現於人類動脈粥樣化中且具有顯著彈性蛋白酶活性，參見Sukhova GK,Shi GP,Simon DI,Chapman HA,Libby P.「Expression of the elastolytic cathepsins S and K in human atheroma and regulation of their production in smooth muscle cells」.J Clin Invest 1998年8月102,576-83。亦已知Cat K剔除小鼠在與ApoE剔除小鼠雜交時展示動脈粥樣硬化斑面積減小且對斑塊破裂之抗性增加，參見E.Lutgens,S.P.M.Lutgens,B.C.G.Faber,S.Heeneman,M.M.J.Gijbels,M.P.J.de Winther,P.Frederik,I.van der Made,D.Black,M.J.A.P.Daemen,K.B.J.M.Cleutjens「Disruption of the Cathepsin K Gene Reduces Atherosclerosis Progression and Induces Plaque Fibrosis but Accelerates Macrophage Foam Cell Formation」.Circulation 2006 113：98-107。斑塊穩定性增加使投與治療有效量之上述化合物中之任一者或醫藥組合物中之任一者的患者中之心臟病發作及中風減少。
本發明之另一實施例為治療有需要哺乳動物中之肥胖之方法，其包含向哺乳動物投與治療有效量之上述化合物中之任一者或醫藥組合物中之任一者。文獻中已知，肥胖之若干小鼠模型中之脂肪組織中以及肥胖之男性人類之脂肪組織中組織蛋白酶K mRNA增加，參見Chiellini C,Costa M,Novelli SE,Amri EZ,Benzi L,Bertacca A,Cohen P,Del Prato S,Friedman JM,Maffei M.「Identification of cathepsin K as a novel marker of adiposity in white adipose tissue」,J Cell Physiol 2003,195,309-21。
本發明之另一實施例為治療有需要哺乳動物中之青光眼之方法，其包含向哺乳動物投與治療有效量之上述化合物中之任一者或醫藥組合物中之任一者。組織蛋白酶K高度表現於虹膜、睫狀體及視網膜色素上皮中，且可因此適用於治療青光眼，參見Ortega,J.等人，「Gene Expression of Proteases and Protease Inhibitors in the Human Ciliary Epithelium and ODM-2 cells」,Exp.Eye Res(1997)65,289-299；International Publication WO 2004/058238(Alcon,Inc.)。
本發明之另一實施例為治療有需要哺乳動物中之慢性阻塞性肺病之方法，其包含向哺乳動物投與治療有效量之上述化合物中之任一者或醫藥組合物中之任一者。文獻中已知，組織蛋白酶K在肺纖維化中起作用，參見Buhling,F.等人，「Pivotal role of cathepsin K in lung fibrosis」,Am J Pathol.2004年6月；164(6)：2203-16。
本發明之另一實施例為治療有需要哺乳動物中之寄生蟲感染之方法，其包含向哺乳動物投與治療有效量之上述化合物中之任一者或醫藥組合物中之任一者。文獻中已知，哺乳動物組織蛋白酶與在此等 寄生蟲之生命週期中起重要作用之番木瓜蛋白酶樣半胱胺酸蛋白酶有關。此類寄生蟲與以下疾病有關：瘧疾、美國錐蟲病、非洲錐蟲病、利什曼體病(leishmaniasis)、梨形鞭毛蟲病、滴蟲病、阿米巴病(amoebiasis)、血吸蟲病、片吸蟲病、肺吸蟲病及腸蛔蟲，參見Lecaille F,Kaleta J,Bromme D.,Human and parasitic papain-like cysteine proteases：their role in physiology and pathology and recent developments in inhibitor design.Chem Rev 2002 102,4459-88。
本發明之另一實施例為治療有需要哺乳動物中之嚴重急性呼吸症候群(SARS)之方法，其包含向哺乳動物投與治療有效量之上述化合物中之任一者或醫藥組合物中之任一者。
本發明之另一實施例為治療有需要哺乳動物中之轉移性骨骼疾病之方法，其包含向哺乳動物投與治療有效量之上述化合物中之任一者或醫藥組合物中之任一者。文獻中已知，蝕骨細胞對骨骼再吸收負責且藉由轉移性腫瘤誘發之骨骼破壞及高鈣血症藉由蝕骨細胞實施。因此，蝕骨細胞之該等可預防骨骼破壞及骨骼癌轉移，參見Miyamoto,T.及Suda,T.,「Differentiation and function of osteoclasts」,Keio J Med 2003年3月；52(1)：1-7。
本發明之另一實施例為預防帶有骨骼癌轉移風險之具有原發腫瘤之哺乳動物中之轉移性骨骼疾病之方法，其包含向哺乳動物投與治療有效量之上述化合物中之任一者或醫藥組合物中之任一者。文獻中描述，抑制蝕骨細胞功能之化合物可預防腫瘤細胞黏著於骨骼，參見S.Boissier,M.Ferreras,O.Peyruchaud,S.Magnetto,F.H.Ebetino,M.Colombel,P.Delmas,J.-M.Delaissé及P.Clézardin「Bisphosphonates Inhibit Breast and Prostate Carcinoma Cell Invasion,an Early Event in the Formation of Bone Metastases」Cancer Research 60,2949-2954,2000。
本發明之另一實施例為治療或預防有需要哺乳動物中之惡性血鈣過多或多發性骨髓瘤之方法，其包含向哺乳動物投與治療有效量之上述化合物中之任一者或醫藥組合物中之任一者。文獻中已知，組織蛋白酶K在惡性血鈣過多及多發性骨髓瘤中起作用，參見Faust,J.等人，Multiple myeloma cells and cells of the human osteoclast lineage share morphological and cell surface markers.J Cell Biochem.1998年12月15；71(4)：559-68；A.lipton,New therapeutic agents for the treatment of bone diseases.Expert Opin Biol Ther.2005年6月；5(6)：817-32。
本發明之另一實施例為向哺乳動物投與治療有效量之上述化合物中之任一者或醫藥組合物中之任一者用以治療與組織蛋白酶S有關之哺乳動物疾病，包括阿耳滋海默症、動脈粥樣硬化、慢性阻塞性肺病、癌症及某些自體免疫病症，包括(但不限於)幼發型糖尿病、多發性硬化、尋常天疱瘡、格雷夫斯氏病、重症肌無力、全身紅斑狼瘡、類風濕性關節炎及橋本氏甲狀腺炎；過敏性病症，包括(但不限於)哮喘；及同種異體免疫反應，包括(但不限於)器官移植物或組織移植物之排斥反應。文獻中已知，組織蛋白酶S活性與以上疾病病況有關，參見Munger JS,Haass C,Lemere CA,Shi GP,Wong WS,Teplow DB,Selkoe DJ,Chapman HA.Lysosomal processing of amyloid precursor protein to A beta peptides：a distinct role for cathepsin S.Biochem J 1995 311,299-305；Sukhova GK,Zhang Y,Pan JH,Wada Y,Yamamoto T,Naito M,Kodama T,Tsimikas S,Witztum JL,Lu ML,Sakara Y,Chin MT,Libby P,Shi GP.Deficiency of cathepsin S reduces atherosclerosis in LDL receptor-deficient mice.J Clin Invest 2003 111,897-906；Zheng T,Zhu Z,Wang Z,Homer RJ,Ma B,Riese RJ Jr,Chapman HA Jr,Shapiro SD,Elias JA.Inducible targeting of IL-13 to the adult lung causes matrix metalloproteinase-and cathepsin-dependent emphysema.J Clin Invest 2000 106,4081-93；Shi GP,Sukhova GK,Kuzuya M,Ye Q,Du J,Zhang Y,Pan JH,Lu ML,Cheng XW,Iguchi A,Perrey S,Lee AM,Chapman HA,Libby P.Deficiency of the cysteine protease cathepsin S impairs microvessel growth.Circ Res 2003 92,493-500；Nakagawa TY,Brissette WH,Lira PD,Griffiths RJ,Petrushova N,Stock J,McNeish JD,Eastman SE,Howard ED,Clarke SR,Rosloniec EF,Elliott EA,Rudensky AY.Impaired invariant chain degradation and antigen presentation and diminished collagen-induced arthritis in cathepsin S null mice.Immunity 1999 10,207-17。
本發明之例示為使用呈藥劑製劑形式之上述化合物中之任一者治療及/或預防有需要哺乳動物中之骨質疏鬆症。本發明之進一步例示為使用呈藥劑製劑形式之上述化合物中之任一者治療及/或預防：骨質流失、骨骼再吸收、骨折、轉移性骨骼疾病及/或與組織蛋白酶起作用相關之病症。
可根據標準醫藥實務將本發明化合物單獨或較佳與醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑、視情況與已知佐劑(諸如礬)組合以醫藥組合物形式投與哺乳動物、較佳人類。該等化合物可經口或非經腸投與，包括靜脈內、肌肉內、腹膜內、皮下、直腸及表面投與途徑。
在用於經口使用之錠劑之情況下，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉，且通常添加諸如硬脂酸鎂之潤滑劑。對以膠囊形式經口投與，適用之稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。對於經口使用本發明之治療化合物，所選化合物可例如以錠劑或膠囊形式或以水性溶液或懸浮液形式投與。對於以錠劑或膠囊形式經口投與，活性藥物組分可與經口、無毒、醫藥學上可接受之惰性載劑組合，該惰性載劑為諸如乳糖、澱粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘 露醇、山梨糖醇及其類似物；對於以液體形式經口投與，經口藥物組分可與任何經口、無毒、醫藥學上可接受之惰性載劑組合，該惰性載劑為諸如乙醇、甘油、水及其類似物。此外，當需要或必要時，亦可將適合之黏合劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑併入該混合物中。適合之黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖(諸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然及合成膠(諸如阿拉伯膠、黃蓍膠或海藻酸鈉)、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟及其類似物。用於此等劑型之潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及其類似物。崩解劑包括(但不限於)澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、三仙膠及其類似物。當需要水性懸浮液用於經口使用時，使活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。若需要，亦可添加某些甜味劑及/或調味劑。對於肌肉內、腹膜內、皮下及靜脈內使用，通常製備活性成分之無菌溶液，且應適當調節並緩衝溶液之pH。對於靜脈內使用，應控制溶解物之總濃度以使製劑等張。
本發明化合物亦可以脂質體遞送系統之形式來投與，諸如單層小微脂粒、單層大微脂粒及多層微脂粒。脂質體可由多種磷脂，諸如膽固醇、硬脂胺或磷脂醯膽鹼形成。
本發明化合物亦可藉由使用與化合物分子偶合之單株抗體作為個別載體來遞送。本發明化合物亦可與作為靶向性藥物載體之可溶性聚合物偶合。此類聚合物可包括聚乙烯吡咯啶酮、哌喃共聚物、聚羥基丙基甲基丙烯醯胺-苯酚、聚羥基-乙基天冬醯胺-苯酚或經軟脂醯基殘基取代之聚氧化乙烯-聚離胺酸。此外，本發明化合物可與以下適用於達成藥物之控制釋放之一類生物可降解聚合物偶合：例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸與聚乙醇酸之共聚物、聚ε-已內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫哌喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝膠之交聯或兩性嵌段共聚物。
本發明之化合物亦可適於與適用於治療或預防以下之已知藥劑組合：骨質疏鬆症、糖皮質激素誘發之骨質疏鬆症、佩吉特氏病、骨骼轉換之非正常增加、牙周病、牙缺失、骨折、類風濕性關節炎、骨關節炎、假體周圍骨質溶解、成骨不全、轉移性骨骼疾病、惡性血鈣過多及多發性骨髓瘤。本發明所揭示之化合物與適用於治療或預防骨質疏鬆症或其他骨骼病症之其他藥劑之組合在本發明之範疇內。基於藥物及所涉及之疾病之特殊特徵，一般技術者能夠辨別有用之藥劑的組合。此類藥劑包括以下：有機雙膦酸鹽；選擇性雌激素受體調節劑；雄激素受體調節劑；破骨細胞質子ATP酶之抑制劑；HMG-CoA還原酶之抑制劑；整合素受體拮抗劑；成骨細胞合成代謝劑，諸如PTH；維生素D；合成維生素D類似物；非類固醇消炎藥；選擇性環加氧酶-2抑制劑；介白素-1β之抑制劑；LOX/COX抑制劑；及醫藥學上可接受之鹽及其混合物。較佳組合為本發明化合物及有機雙膦酸鹽。另一較佳組合為本發明化合物及選擇性雌激素受體調節劑。另一較佳組合為本發明化合物及雄激素受體調節劑。另一較佳組合為本發明化合物及成骨細胞合成代謝劑。「有機雙膦酸鹽」包括(但不限於)以下化學式之化合物：
其中n為0至7之整數，且其中A及X獨立地選自由以下組成之群：H、OH、鹵素、NH2、SH、苯基、C1-C30烷基、C3-C30分支鏈或環烷基、含有兩或三個N之雙環結構、C1-C30經取代之烷基、經NH2取代之C1-C10烷基、經NH2取代之C3-C10分支鏈或環烷基、經NH2取代之C1-C10二烷基、C1-C10烷氧基、經硫基取代之C1-C10烷基、苯硫基、鹵基 苯硫基、經苯基取代之C1-C10烷基、吡啶基、呋喃基、吡咯啶基、咪唑基、咪唑并吡啶基及苄基，以便在n為0時，A與X不選自H或OH，或A及X與其所連接之一或多個碳原子一起形成C3-C10環。
在上述化學式中，烷基可為直鏈、分支鏈或環狀的，其限制條件為選擇用於該化學式之足夠之原子。C1-C30經取代之烷基可包括多個取代基，其非限制性實例包括選自由以下組成之群的彼等取代基：苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯啶基、咪唑基、NH2、經NH2取代之C1-C10烷基或二烷基、OH、SH及C1-C10烷氧基。
上述化學式亦意欲涵蓋A及/或X取代基之複雜碳環、芳族及雜原子結構，其非限制性實例包括萘基、喹啉基、異喹啉基、金剛烷基及氯苯硫基。
本文中亦適用雙膦酸鹽之醫藥學上可接受之鹽及衍生物。鹽之非限制性實例包括選自由以下組成之群的彼等鹽：鹼金屬、鹼金屬、銨及經單、二、三或四C1-C10烷基取代之銨。較佳鹽為選自由以下組成之群的彼等鹽：鈉、鉀、鈣、鎂及銨鹽。更佳為鈉鹽。衍生物之非限制性實例包括選自由以下組成之群的彼等衍生物：酯、水合物及醯胺。
應注意，如本文中提及本發明之治療劑時所用之術語「雙膦酸鹽(bisphosphonate/bisphosphonates)」意謂亦涵蓋二膦酸鹽、雙膦酸及二膦酸以及此等物質之鹽及衍生物。除非特別指出，否則提及雙膦酸鹽時使用特定命名不意謂限制本發明之範疇。由於一般技術者目前使用混合命名，故除非本文中另外指出，否則在本發明中提及雙膦酸鹽化合物時之比重或百分比係基於酸活性體重量。舉例而言，短語「以阿侖膦酸活性體重量計約5mg選自由阿侖膦酸鹽、其醫藥學上可接受之鹽及其混合物組成之群的抑制骨骼再吸收之雙膦酸鹽」意謂所選雙膦酸鹽化合物之量基於5mg阿侖膦酸進行計算。
本文中適用之雙膦酸鹽之非限制性實例包括以下：阿侖膦酸鹽，其亦稱為阿侖膦酸、4-胺基-1-羥基亞丁基-1,1-雙膦酸、阿侖膦酸鈉或阿侖膦酸單鈉三水合物、4-胺基-1-羥基亞丁基-1,1-雙膦酸單鈉三水合物。
阿侖膦酸鹽描述於以下文獻中：1990年5月1日發佈之Kieczykowski等人之美國專利4,922,007；1991年5月28日發佈之Kieczykowski等人之美國專利5,019,651；1996年4月23發佈之Dauer等人之美國專利5,510,517；1997年7月15日發佈之Dauer等人之美國專利5,648,491，所有文獻以全文引用之方式併入本文中。
環庚基胺基亞甲基-1,1-雙膦酸，YM 175，Yamanouchi(因卡膦酸鹽(incadronate)，先前被稱為斯孟膦酸鹽(cimadronate))，其係如1990年11月13日發佈之Isomura等人之美國專利4,970,335中所述，其以全文引用的方式併入本文中。
1,1-二氯亞甲基-1,1-二膦酸(氯膦酸)及二鈉鹽(氯屈膦酸鹽(clodronate)，Procter and Gamble)描述於比利時專利672,205(1966)及J.Org.Chem 52,4111(1967)中，兩文獻以全文引用之方式併入本文中。
1-羥基-3-(1-吡咯啶基)-亞丙基-1,1-雙膦酸(EB-1053)。
1-羥基乙烷-1,1-二膦酸(依替膦酸(etidronic acid))。
1-羥基-3-(N-甲基-N-戊基胺基)亞丙基-1,1-雙膦酸，亦稱為BM-210955，Boehringer-Mannheim(伊班膦酸鹽(ibandronate))，描述於1990年5月22日發佈之美國專利第4,927,814號中，其以全文引用的方式併入本文中。
1-羥基-2-咪唑并(1,2-a)-3-基亞乙基(米諾膦酸鹽(minodronate))。
6-胺基-1-羥基亞己基-1,1-雙膦酸(奈立膦酸鹽(neridronate))。
3-(二甲胺基)-1-羥基亞丙基-1,1-雙膦酸(奧帕膦酸鹽 (olpadronate))。
3-胺基-1-羥基亞丙基-1,1-雙膦酸(帕米膦酸鹽(pamidronate))。
[2-(2-吡啶基)亞乙基]-1,1-雙膦酸(吡利膦酸鹽(piridronate))描述於美國專利第4,761,406號中，其以全文引用的方式併入本文中。
1-羥基-2-(3-吡啶基)-亞乙基-1,1-雙膦酸(利塞膦酸鹽(risedronate))。
(4-氯苯基)硫代甲烷-1,1-二膦酸(替魯膦酸鹽(tiludronate))，其係如1989年10月24日Breliere等人之美國專利4,876,248中所述，其以全文引用的方式併入本文中。
1-羥基-2-(1H-咪唑-1-基)亞乙基-1,1-雙膦酸(唑來膦酸鹽(zoledronate))。
雙膦酸鹽之非限制性實例包括阿侖膦酸鹽、斯孟膦酸鹽、氯屈膦酸鹽、依替膦酸鹽、伊班膦酸鹽、因卡膦酸鹽、米諾膦酸鹽、奈立膦酸鹽、奧帕膦酸鹽、帕米膦酸鹽、吡利膦酸鹽、利塞膦酸鹽、替魯膦酸鹽及唑來膦酸(zolendronate)，及其醫藥學上可接受之鹽及酯。尤其較佳雙膦酸鹽為阿侖膦酸鹽，尤其阿侖膦酸之鈉、鉀、鈣、鎂或銨鹽。例示性較佳雙膦酸鹽為阿侖膦酸之鈉鹽，尤其阿侖膦酸之水合鈉鹽。該鹽可與整數莫耳數之水或非整數莫耳數之水發生水台。另一例示性較佳雙膦酸鹽為阿侖膦酸之水合鈉鹽，在水合鹽為阿侖膦酸單鈉三水合物時尤其如此。
認識到，可利用兩種或兩種以上雙膦酸鹽活性劑之混合物。
有機雙膦酸鹽之精確劑量隨給藥時程、所選特定雙膦酸鹽、哺乳動物或人類之年齡、身材、性別及健康狀況、待治療之病症之性質及嚴重程度及其他相關醫學及身體因素而變化。因此，精確醫藥學有效量不能提前指定且可容易藉由照護者或臨床醫師確定。適當量可藉由常規實驗由動物模型及人類臨床研究來確定。一般而言，選擇適量 之雙膦酸鹽以獲得抑制骨骼再吸收之效果，亦即投與抑制骨骼再吸收之量之雙膦酸鹽。對於人類，雙膦酸鹽之有效口服劑量通常為每公斤體重約1.5至約6000μg且較佳為每公斤體重約10至2000μg。對於阿侖膦酸單鈉三水合物，投與之常見人類劑量一般在約2mg/天至約40mg/天，較佳約5mg/天至約40mg/天之範圍內。在美國中，對於預防骨質疏鬆症當前經過批准之阿侖膦酸單鈉三水合物劑量為5mg/天，對於治療骨質疏鬆症為10mg/天且對於治療佩吉特氏病為40mg/天。
在替代給藥方案中，雙膦酸鹽可以除每日外之時間間隔投與例如每週一次給藥、每週兩次給藥、每兩週給藥及每月兩次給藥。在每週一次給藥方案中，將投與劑量為35mg/週或70mg/週之阿侖膦酸單鈉三水合物。
「選擇性雌激素受體調節劑」係指不考慮機制，干擾或抑制雌激素與受體結合之化合物。雌激素受體調節劑之實例包括(但不限於)雌激素、孕激素、雌二醇、曲洛昔芬(droloxifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、TSE-424、他莫昔芬(tamoxifen)、艾多昔芬(idoxifene)、LY353381、LY117081、托瑞米芬(toremifene)、氟維司群(fulvestrant)、4-[7-(2,2-二甲基-1-側氧基丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯基-2,2-二甲基丙酸酯、4,4'-二羥基二苯甲酮-2,4-二硝基苯基-腙及SH646。
「雌激素受體β調節劑」為選擇性促效或拮抗雌激素受體β(ERβ)之化合物。促效ERβ經由ERβ介導之操作使色胺酸羥化酶基因(TPH，血清素合成中之關鍵酶)之轉錄提高。雌激素受體β促效劑之實例可見於2001年11月8日公開之PCT國際公開案WO 01/82923及2002年5月20日公開之WO 02/41835中，兩文獻以全文引用的方式併入本文中。
「雄激素受體調節劑」係指不考慮機制，干擾或抑制雄激素與 受體結合之化合物。雄激素受體調節劑之實例包括非那雄胺(finasteride)及其他5α-還原酶抑制劑、尼魯米特(nilutamide)、氟他胺(flutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、利阿唑(liarozole)及乙酸阿比特龍(abiraterone acetate)。
「破骨細胞質子ATP酶之抑制劑」係指見於破骨細胞之頂膜中且已報導在骨骼再吸收過程中起重要作用之質子ATP酶之抑制劑。此質子泵表示設計潛在地適用於治療及預防骨質疏鬆症及相關代謝疾病之骨骼再吸收之引人注目之目標。參見C.Farina等人，「Selective inhibitors of the osteoclast vacuolar proton ATPase as novel bone antiresorptive agents」,DDT,4：163-172(1999))，其以全文引用的方式併入本文中。
「HMG-CoA還原酶抑制劑」係指3-羥基-3-甲基戊二醯基-CoA還原酶之抑制劑。對HMG-CoA還原酶具有抑制活性之化合物可容易使用此項技術中熟知之分析來鑑別。舉例而言，參見美國專利4,231,938第6欄及WO 84/02131第30-33頁所述或所引用之分析。術語「HMG-CoA還原酶抑制劑」及「HMG-CoA還原酶之抑制劑」在本文中使用時具有相同之含義。
可使用之HMG-CoA還原酶抑制劑之實例包括(但不限於)洛伐他汀(lovastatin)(MEVACOR®；參見美國專利第4,231,938號、第4,294,926號及第4,319,039號)、辛伐他汀(simvastatin)(ZOCOR®；參見美國專利第4,444,784號、第4,820,850號及第4,916,239號)、羅素他汀(rosuvastatin)(尤其以CRESTOR®出售之鈣鹽)、普伐他汀(pravastatin)(PRAVACHOL®；參見美國專利第4,346,227號、第4,537,859號、第4,410,629號、第5,030,447號及第5,180,589號)、氟伐他汀(fluvastatin)(LESCOL®；參見美國專利第5,354,772號、第4,911,165號、第4,929,437號、第5,189,164號、第5,118,853號、第 5,290,946號及第5,356,896號)、阿托伐他汀(atorvastatin)(LIPITOR®；參見美國專利第5,273,995號、第4,681,893號、第5,489,691號及第5,342,952號)及西立伐他汀(cerivastatin)(亦稱為利伐他汀(rivastatin)及BAYCHOL®；參見美國專利第5,177,080號)。可用於本發明方法之此等及其他HMG-CoA還原酶抑制劑之結構式描述於M.Yalpani,「Cholesterol Lowering Drugs」,Chemistry & Industry，第85-89頁(1996年2月5日)之第87頁及美國專利第4,782,084號及第4,885,314號。如本文所用之術語HMG-CoA還原酶抑制劑包括所有醫藥學上可接受之內酯及開環酸形式(亦即，其中將內酯環打開以形成游離酸)以及具有HMG-CoA還原酶抑制活性之化合物之鹽及酯形式，且因此，此類鹽、酯、開環酸及內酯形式之用途包括在本發明之範疇內。下文以結構I及II展示內酯部分及其對應開環酸形式之圖示。
在可存在開環酸形式之HMG-CoA還原酶抑制劑中，鹽及酯形式較佳可由開環酸形成，且所有此類形式包括在如本文所用之術語「HMG-CoA還原酶抑制劑」之含義內。較佳地，HMG-CoA還原酶抑制劑係選自洛伐他汀及辛伐他汀，且最佳為辛伐他汀。本文中，關於HMG-CoA還原酶抑制劑之術語「醫藥學上可接受之鹽」意謂本發明中所用化合物之無毒鹽，其一般藉由使游離酸與適合有機無機鹼無機鹼反應來製備，尤其為由諸如鈉、鉀、鋁、鈣、鋰、鎂、鋅及四甲銨之陽離子形成之彼等鹽，以及由諸如氨、乙二胺、N-甲基還原葡糖 胺、離胺酸、精胺酸、鳥胺酸、膽鹼、N,N'-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-苯甲基苯乙基胺、1-對氯苄基-2-吡咯啶-1'-基-甲基苯并咪唑、二乙胺、哌嗪及三(羥基甲基)胺基甲烷之胺形成之彼等鹽。HMG-CoA還原酶抑制劑之鹽形式之其他實例可包含(但不限於)乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、棒酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽、乙磺酸鹽、反丁烯二酸根、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸、乙內醯胺苯胂酸鹽、己基間苯二酚酸鹽、海卓胺、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽(isothionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸酯、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、半乳糖二酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、乙二酸鹽、帕瑪酸鹽(pamaote)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、鹼式乙酸鹽、丁二酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙碘化物及戊酸鹽。
所述HMG-CoA還原酶抑制劑化合物之酯衍生物可充當前藥，該前藥在吸收於溫血動物之血流中時可以釋放藥物形式且使藥物獲得改良之治療功效之方式分解。
如上所用，「整合素受體拮抗劑」係指選擇性拮抗、抑制或抵消生理配位體與αvβ3整合素結合之化合物、選擇性拮抗、抑制或抵消生理配位體與αvβ5整合素結合之化合物、拮抗、抑制或抵消生理配位體與αvβ3整合素與αvβ5整合素結合之化合物及拮抗、抑制或抵消表現於毛細管內皮細胞上之特定整合素活性之化合物。術語亦指αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1及α6β4整合素之拮抗劑。術語亦指αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1及α6β4整合素之任何 組合之拮抗劑。H.N.Lode及coworkers,PNAS USA 96：1591-1596(1999)已觀測到在自發性腫瘤癌轉移之根除中抗血管生成α v整合素拮抗劑與腫瘤特異性抗體-細胞因子(介白素-2)融合蛋白之間的協同效應。其結果表明此組合對於癌症及轉移性腫瘤生長之治療具有潛能。αvβ3整合素受體拮抗劑經由不同於所目前可獲得之藥物之新穎機制抑制骨骼再吸收。整合素為調節細胞與細胞間及細胞與基質間相互作用之雜二聚跨膜黏著受體。α及β整合素次單位進行非共價相互作用且以二價陽離子依賴性方式結合細胞外基質配體。蝕骨細胞上之大量整合素為αvβ3(>107/破骨細胞)，其似乎在對於細胞遷移及極化重要之細胞骨架組織中起限速作用。αvβ3拮抗作用係選自骨骼再吸收之抑制、再狹窄之抑制、黃斑變性之抑制、關節炎之抑制及癌症及轉移性生長之抑制。
「成骨細胞合成代謝劑」係指構建骨骼之藥劑，諸如PTH。已展示副甲狀腺激素(PTH)或其胺基末端片段及類似物之間歇投與在動物及人類中會預防、抑制、部分逆轉骨質流失並刺激骨骼形成。對於論述，參考D.W.Dempster等人，「Anabolic actions of parathyroid hormone on bone」,Endocr Rev 14：690-709(1993)。研究表明副甲狀腺激素在刺激骨骼形成中之臨床益處，且從而使骨質量及強度增加。結果藉由RM Neer等人，New Eng J Med 344 1434-1441(2001)報導。
另外，副甲狀腺激素相關之蛋白質片段或類似物，諸如PTHrP-(1-36)已表明有效抗鈣化作用[參見M.A.Syed等人，「Parathyroid hormone-related protein-(1-36)stimulates renal tubular calcium reabsorption in normal human volunteers：implications for the pathogenesis of humoral hypercalcemia of malignancy」,JCEM 86：1525-1531(2001)]且亦可作為合成代謝藥劑用於治療骨質疏鬆症。
「維生素D」包括(但不限於)維生素D3(膽鈣化醇)及維生素D2(麥 角鈣化醇)，其為維生素D之羥基化生物活性代謝物之天然存在之生物惰性前驅體：1α-羥基維生素D；25-羥基維生素D及1α,25-二羥基維生素D。維生素D2及維生素D3在人類中具有相同生物功效。在維生素D2或D3進入循環時，藉由細胞色素P450-維生素D-25-羥化酶羥基化以得到25-羥基維生素D。25-羥基維生素D代謝物為生物惰性的且在腎臟中藉由細胞色素P450-單加氧酶，即25(OH)D-1α-羥化酶進一步羥基化以得到1,25-二羥基維生素D。當血清鈣減少時，副甲狀腺激素(PTH)之產生增加，此舉藉由使25-羥基維生素D向1,25-二羥基維生素D之轉化增加調節鈣內穩定並提高血漿鈣含量。
認為1,25-二羥基維生素D對維生素D對鈣及骨骼代謝之作用負責。1,25-二羥基代謝物為維持鈣吸收及骨胳完整性所需之活性激素。鈣內穩定由1,25-二羥基維生素D藉由誘導單核細胞性幹細胞分化成蝕骨細胞並藉由維持鈣在正常範圍內而維持，由此藉由是羥基磷灰石鈣沈積於骨骼表面上而導致骨骼礦化，參見Holick,MF,Vitamin D photobiology,metabolism,and clinical applications,DeGroot L,Besser H,Burger HG等人編Endocrinology，第3版，990-1013(1995)。然而，1α,25-二羥基維生素D3之含量升高可使得血液中之鈣濃度增加且藉由骨骼代謝產生鈣濃度之異常對照，從而導致高鈣血症。1α,25-二羥基維生素D3亦間接調節破骨細胞活性且預期升高之含量可使骨質疏鬆症中之過量骨骼再吸收增加。
「合成維生素D類似物」包括用作如維生素D之非天然存在之化合物。
「非類固醇消炎藥」或NSAID經由環加氧酶(COX)-1及COX-2抑制二十碳四烯酸向促炎性前列腺素之代謝。NSAID之非限制性實例包括：阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、雙氯芬酸(diclofenac)、依託度酸(etodolac)、非諾洛芬(fenoporfen)、氟比 洛芬(flubiprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、奧沙普嗪(oxaprozin)、吡羅昔康(piroxicam)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)、二氟尼柳(diflunisal)、甲氯芬那酸(meclofenamate)及苯基丁氮酮(phenylbutazone)。
「選擇性環加氧酶-2抑制劑」或COX-2抑制劑係指抑制COX-2輔酶之一類非類固醇消炎藥(NSAID)，其有助於身體之疼痛及發炎。COX-2抑制劑之非限制性實例包括：塞內昔布(celecoxib)、依他昔布(etoricoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、羅非考昔(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)及盧米羅可(lumiracoxib)。
「介白素-1β之抑制劑」或IL-1β係指IL-1之抑制劑，其為藉由單核細胞、巨噬細胞及其他細胞產生之活化T-淋巴細胞且增強其對有絲分裂原或抗原之反應的可溶性因子。IL-1B抑制劑之非限制性實例包括雙醋瑞因(diacerein)及大黃酸(rhein)。
「LOX/COX抑制劑」係指抑制劑或與二十碳四烯酸路徑有關之所有三種主要酶，亦即5-LOX、COX-1及COX-2。LOX/COX抑制劑之非限制性實例為利克飛龍(licofelone)。
若調配成固定劑量，則此類組合產物使用下文所述劑量範圍內之本發明化合物及經過批准之劑量範圍內之另一醫藥活性劑。當組合調配物不適當時，本發明化合物與已知醫藥學上可接受之藥劑可依序使用。
提及本發明化合物時之術語「投與」及其變化形式意謂將該化合物及該化合物之前藥引入需要治療之動物的系統內。當本發明化合物或其前藥與一或多種其他活性劑(例如細胞毒性劑等)組合提供時，「投與」及其變化形式各應理解為包括同時及依序引入該化合物或其前藥及其他藥劑。本發明之範疇內包括本發明化合物之前藥。一般而 言，此類前藥為可易於在活體內轉化成所需化合物之本發明化合物之官能性衍生物。因此，在本發明之治療方法中，術語「投與」將涵蓋用特定揭示之化合物或用可能未特定揭示但在投與患者之後活體內轉化成指定化合物之之化合物來治療各種所述病狀。選擇及製劑適合前藥衍生物之習知程序描述於例如「Design of Prodrugs」,H.Bundgaard編，Elsevier,1985中，其以全文引用的方式併入本文中。此等化合物之代謝物包括將本發明化合物引入生物環境中後產生之活性物質。
如本文中所用之術語「組合物」意欲涵蓋包含規定量之規定成分的產品以及直接或間接由規定量之規定成分之組合所產生的任何產品。
如本文所用，短語「治療有效量」意謂在組織、系統、動物或人類中引起研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師所尋求之生物或藥物反應之活性化合物或醫藥劑的量。
如本文所用之術語「治療(treating/treatment)」疾病包括：抑制疾病，亦即使疾病或其臨床症狀之顯現停滯或減少；或減輕疾病，亦即使疾病或其臨床症狀消退。
如本文所用之術語「預防(preventing/prevention)」疾病包括：使疾病之臨床症狀不在可暴露於或易患疾病，但尚未經歷或顯示疾病症狀之哺乳動物中顯現。
如本文所用之術語「骨骼再吸收」係指蝕骨細胞降解骨骼之方法。
本發明亦涵蓋適用於治療骨質疏鬆症或其他骨骼病症之醫藥組合物，包含投與有或無醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑之治療有效量之本發明之式I化合物。適合之本發明組合物包括包含本發明化合物及pH水準為例如7.4之藥理學上可接受之載劑(例如生理食鹽水)之水溶液。可藉由局部快速注射將溶液引入患者之血流中。
當將本發明組合物投與人類個體時，日劑量通常由處方醫師根據通常視個別患者之年齡、體重及反應以及患者症狀之嚴重程度而變化之劑量來確定。
在一個示例性應用中，向進行組織蛋白酶依賴性病狀治療之哺乳動物投與適合量之化合物。本發明之口服劑量在用於指定作用時在每天每公斤體重約0.01毫克(mg/kg/天)至約100mg/kg/天，較佳0.01至10mg/kg/天，且最佳0.1至5.0mg/kg/天之間的範圍內。對於經口投與，該等組合物可以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100及500毫克活性成分之錠劑形式提供以根據症狀調整用於待治療之患者之劑量。藥劑通常含有約0.01mg至約500mg活性成分，較佳約1mg至約100mg活性成分。靜脈內投與時，在恆定速率輸注期間最佳劑量將在約0.1至約10mg/kg/min之範圍內。本發明化合物宜以單一日劑量投與，或總日劑量可以每日兩次、三次或四次之分次劑量投與。此外，本發明之較佳化合物可以鼻內形式經由局部使用適合之鼻內媒劑或使用一般技術者熟知之經皮皮膚貼片之形式經由經皮途徑投與。為以經皮遞送系統形式投與，一定劑量投與在整個給藥方案中當然為連續的而非間歇的。
本發明化合物可與適用於治療組織蛋白酶介導之病狀之其他藥劑組合使用。此類組合之個別組分可在治療過程期間在不同時間分別投與或以分次或單次組合形式並行投與。因此，應瞭解本發明包含所有此類同時或交替治療方案，且相應地理解術語「投與」。將理解，本發明化合物與適用於治療組織蛋白酶介導之病狀之其他藥劑之組合的範疇大體上包括與適用於治療與雌激素作用有關之病症之任何醫藥組合物之任何組合。
因此，本發明之範疇涵蓋使用式I化合物與選自以下之第二藥劑之組合：有機雙膦酸鹽；選擇性雌激素受體調節劑；雄激素受體調節 劑；破骨細胞質子ATP酶之抑制劑；HMG-CoA還原酶之抑制劑；整合素受體拮抗劑；成骨細胞合成代謝劑，諸如PTH；維生素D；合成維生素D類似物；非類固醇消炎藥；選擇性環加氧酶-2抑制劑；介白素-1β之抑制劑；LOX/COX抑制劑及其醫藥學上可接受之鹽及混合物。
本發明之此等及其他態樣由本文中所含有之教示內容而顯而易知。
定義
本發明化合物可含有一或多個不對稱中心且由此可以外消旋體及外消旋混合物、單一對映異構體、非對映異構混合物及個別非對映異構體形式存在。視分子上之各種取代基之性質而定，可存在其他不對稱中心。每一該不對稱中心將獨立地產生兩種光學異構體，且意欲將混合物中之所有可能之呈純或部分純化合物形式之光學異構體及非對映異構體包括於本發明之範圍內。除非指示特定立體化學，否則本發明意欲涵蓋此等化合物之所有此類異構形式。
可如此項技術中所知藉由適當修改本文揭示之方法達成此等非對映異構體之獨立合成或其層析分離。其絕對立體構型可藉由(若必要)以含有不對稱中心且具有已知絕對構型之試劑衍生之結晶產物或結晶中間物之x-射線結晶學加以確定。
必要時，可對化合物之外消旋混合物進行分離以便分離個別對映異構體。可藉由此項技術中熟知之方法進行分離，諸如使化合物之外消旋混合物與對映異構純之化合物偶合，形成非對映異構體混合物，隨後藉由標準方法(諸如分步結晶法或層析法)分離個別非對映異構體。偶合反應通常為使用對映異構純之酸或鹼形成鹽。接著可藉由分解所添加之對掌性殘基來使對映異構衍生物轉化為純對映異構體。化合物之外消旋混合物亦可藉由層析法利用對掌性固定相直接分離， 該等方法在此項技術中為熟知的。
或者，化合物之任何對映異構體均可藉由使用具有已知構型之光學純起始物質或試劑藉由此項技術中熟知之方法進行立體選擇性合成來獲得。
在式I化合物中，原子可呈現其天然同位素豐度，或一或多個原子可人工增濃特定同位素，該特定同位素具有相同原子數但原子質量或質量數不同於主要見於自然界中之原子質量或質量數。本發明意欲包括通式I化合物之所有適合同位素變體。舉例而言，氫(H)之不同同位素形式包括氕(1H)及氘(2H)。氕為自然界中所見之主要氫同位素。增濃氘可提供某些治療優勢，諸如增加活體內半衰期或減少劑量需求，或可提供適用作表徵生物樣品之標準物之化合物。通式I中之同位素增濃化合物可藉由熟習此項技術者所熟知的習知技術或藉由與本文流程及實例中所述類似之方法，使用適當同位素增濃試劑及/或中間物不經過度實驗來製備。
式I中定義之化合物之互變異構體亦屬於本發明之範疇內。舉例而言，包括羰基-CH2C(O)-基團(酮基形式)之化合物可經歷互變異構形成羥基-CH=C(OH)-基團(烯醇形式)。酮形式與烯醇形式皆包括於本發明之範疇內。
當任何變數(例如R3等)在任何組分中出現一次以上時，其每次出現時之定義均獨立於其在所有其他出現時之定義。此外，只有當取代基與變數之組合產生穩定化合物時，此類組合係可允許的。自取代基繪至環系統中之線表示所指出之鍵可連接至任一可取代之環原子。若該環系統為雙環，則該鍵意欲連接至雙環部分之任一環上之任何適合原子。
應瞭解一般熟習此項技術者可將一或多個矽(Si)原子併入本發明化合物中，代替一或多個碳原子，以提供化學穩定且易藉由此項技術 中已知之技術自易得之起始物質合成的化合物。實例為甲矽烷。當比較類似C元素及Si元素鍵時，碳與矽之區別在於其導致鍵距及空間排列之差異的共價半徑。此等差異導致與碳相比，含矽化合物在尺寸及形狀上之細微差異。一般熟習此項技術者應瞭解，尺寸及形狀差異會導致效能、溶解性、脫靶效應缺乏、封裝特性等之細微或驚人差異。(Diass,J.O.等人Organometallics(2006)5：1188-1198；Showell,G.A.等人Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2006)16：2555-2558)。
應瞭解，一般熟習此項技術者可選擇本發明化合物上之取代基及取代型，以提供化學穩定且可易藉由此項技術中已知之技術以及下文所列之方法自易得之起始物質合成之化合物。若取代基自身經一個以上之基團取代，則應瞭解，只要得到穩定結構，此等多重基團可位於同一碳或不同碳上。短語「視情況經一或多個取代基取代」應理解為意謂所述基團未經取代或可經一或多個取代基取代。
「Celite®」(Fluka)矽藻土(diatomite)為矽藻土(diatomaceous earth)且可稱為「矽藻土(celite)」。
除非另外規定，否則如本文所用之「烷基」意欲包括具有1至10個碳原子之分支鏈與直鏈飽和脂族烴基。舉例而言，定義如「C1-C10烷基」中之C1-C10包括呈直鏈或分支鏈排列之具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳之基團。舉例而言，「C1-C10烷基」特定包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
除非另外規定，否則術語「鹵烷基」意謂亦即經1至5個，較佳1至3個鹵素取代之如上所定義之烷基。代表性實例包括(但不限於)二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、全氟乙基、二氯乙基以及類似物。
術語「環烷基」意謂具有規定數量碳原子之單環或雙環飽和脂族烴基。舉例而言，「環烷基」包括環丙基、甲基-環丙基、2,2-二甲基-環丁基、2-乙基-環戊基、環己基等。術語「環烷基」包括橋連系 統，包括雙環[1.1.1]戊基、雙環[3.1.0]己基、氮雜雙環[3.2.1]庚基及雙環[3.2.1]辛基。
若未規定碳原子數，則術語「烯基」係指含有2至10個碳原子及至少1個碳碳雙鍵之直鏈或分支鏈非芳族烴基。較佳存在1個碳碳雙鍵，且可存在至多4個非芳族碳碳雙鍵。因此，「C2-C6烯基」意謂具有2至6個碳原子之烯基。烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基及環己烯基。如上文關於烷基所述，烯基之直鏈或分支鏈部分可含有雙鍵且若指定經取代之烯基，則可經取代。
若未規定碳原子數，則術語「炔基」係指含有2至10個碳原子及至少1個碳碳參鍵之直鏈或分支鏈非芳族烴基。較佳存在1個碳碳參鍵，且可存在至多4個非芳族碳碳參鍵。因此，「C2-C6炔基」意謂具有2至6個碳原子之炔基。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基及環己炔基。如上文關於烷基所述，炔基之直鏈或分支鏈部分可含有參鍵且若指定經取代之炔基，則可經取代。
如本文所用之「芳基」欲意謂在各環中具有至多12個原子之任何穩定單環或雙環碳環，其中至少一個環為芳族環。此類芳基之實例包括苯基、萘基、四氫萘基、二氫茚基、聯二苯、菲基、蒽基或苊基(acenaphthyl)。
如本文所用之術語「雜芳基」表示各環中具有至多10原子之穩定單環、雙環或三環，其中至少一個環為芳族環且含有1至4個選自由O、N及S組成之群的雜原子。術語「雜芳基」包括其中一個環為芳族環且另一環不為芳族環之雙環；在此等情況下，雜原子可在芳族或非芳族環中，例如吲哚啉基。此定義之範疇內之雜芳基包括(但不限於)：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋呫基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、啉基、呋喃基、吲哚啉基、吲哚基、吲哚嗪基、吲唑基、異苯并呋喃基、異吲哚 基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、萘吡啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、異噁唑啉、哌喃基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喏啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并噁唑基、二氫吲哚基、二氫喹啉基、亞甲基二氧基苯、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、噁唑基及四氫喹啉。若雜芳基含有氮原子，則應瞭解此定義亦涵蓋其對應N-氧化物。
如本文所用之術語「雜環」或「雜環基」欲意謂除非另外規定，否則含有1至4個選自由O、N、S、SO或SO2組成之群的雜原子之5至10員非芳族環，且包括雙環基團。因此，「雜環基」包括(但不限於)以下：哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氧離子基嗎啉基、亞胺基氧離子硫代嗎啉基、四氫哌喃基、二氫哌啶基、四氫噻吩基及其類似基團。若雜環含有氮，則應瞭解此定義亦涵蓋其對應N-氧化物。
如熟習此項技術者所理解，如本文所用之「鹵基」或「鹵素」意欲包括氯、氟、溴及碘。
在某些情況下，可用包括零之碳範圍來定義取代基，諸如(C0-C6)伸烷基-芳基。若芳基取為苯基，則此定義可包括苯基自身，以及-CH2Ph、-CH2CH2Ph、CH(CH3)CH2CH(CH3)Ph等。
本發明亦包括式I化合物之N-氧化物衍生物及經保護衍生物。舉例而言，當式I化合物含有可氧化氮原子時，該氮原子可藉由此項技術中熟知之方法轉化成N-氧化物。此外當式I化合物含有諸如羥基、羧基、巰基或任何含有氮原子之基團之基團時，此等基團可經適合保護基保護。適合保護基之綜合清單可見於T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,Inc.1981，其揭示內 容以全文引用的方式併入本文中。式I化合物之經保護衍生物可藉由此項技術中熟知之方法來製備。
如本文中所用之「醫藥學上可接受之鹽」係指其中藉由製備母體化合物之酸式鹽或鹼式鹽來改質母體化合物之衍生物。呈固體形式之鹽可以多於一種晶體結構形式存在，且其亦可呈水合物形式。醫藥學上可接受之鹽之實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽；及其類似物。醫藥學上可接受之鹽包括習知無毒鹽或例如自無毒之無機或有機酸形成之母體化合物之四級銨鹽。舉例而言，此類習知無毒鹽包括彼等得自無機酸之鹽，該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸、磷酸、硝酸及其類似物；及自有機酸製備之鹽，該等有機酸諸如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、帕莫酸、順丁烯二酸、羥丁烯二酸、苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、柳酸、對胺基苯磺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸羥乙基磺酸及其類似物。得自無機鹼之鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及其類似鹽。
當本發明之化合物為鹼性時，鹽可由醫藥學上可接受之無毒酸(包括無機酸及有機酸)製備。此類酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、麩胺酸、氫溴酸、氫氯酸、羥乙基磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏液酸、硝酸、帕莫酸、泛酸、磷酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸及其類似酸。在本發明之一個態樣中，鹽為鹽為檸檬酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、順丁烯二酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、反丁烯二酸鹽及酒石酸鹽。應瞭解，如本文中所用，提及式I化合物亦意欲包括醫藥學上可接受之鹽。
就本發明而言，以下縮寫具有指定含義：Bn=苄基
CuCN=氰化銅(I)
DAST=三氟化二乙基胺基硫
DCE=1,2-二氯乙烷
DCM=二氯甲烷
DIEA=二異丙基乙胺
DIPEA=二異丙基乙胺
DMF=N,N-二甲基甲醯胺
DMSO=二甲亞碸
DTT=二硫蘇糖醇
EDTA=乙二胺四乙酸
EtOAc=乙酸乙酯
Et3N=三乙胺
EtOH=乙醇
HATU=六氟磷酸2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異(V)
HBTU=六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基異(V)
許尼希氏鹼(Hunig's Base)=二異丙基乙胺
HPLC=高效液相層析
IPA=異丙醇
LG=離去基
勞森氏試劑(Lawesson's reagent)=2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫雜二磷雜環丁烷2,4-二硫
MeCN=乙腈
MeOH=甲醇
MES=2-(N-嗎啉基)乙烷磺酸
MTBE=甲基第三丁基醚
NCS=N-氯丁二醯亞胺
PdCl2(dppf)=[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)
PG=保護基
Ph=苯基
Pr2NEt=N,N-二異丙基乙胺
RT或rt=室溫
sat.aq.=飽和水溶液
SFC=超臨界流體層析
TBAF=氟化四丁基銨
TFA=三氟乙酸
THF=四氫呋喃
tlc=薄層層析
Me=甲基
Et=乙基
n-Pr=正丙基
i-Pr=異丙基
n-Bu=正丁基
i-Bu=異丁基
s-Bu=第二丁基
t-Bu=第三丁基
在以下分析中本申請案中所揭示之化合物顯現活性。另外，相對於先前揭示之化合物，本申請案中所揭示之化合物具有增強之藥理學概況。
組織蛋白酶K分析(hrbCat K)
用二甲亞碸(DMSO)製備由500μM降至0.025μM之測試化合物之連續稀釋液(1/3)。接著將0.5μL來自各稀釋液之DMSO添加至18.75μL分析緩衝劑(MES，50mM(pH 5.5)；EDTA，2.5mM；DTT，2.5mM及10% DMSO)中，分析緩衝溶液中含有人類組織蛋白酶K(0.4nM)。經振盪器板混合分析溶液5至10秒，且在室溫下培育15分鐘。將於6.25μL分析緩衝劑中之Z-Leu-Arg-AMC(8μM)添加至分析溶液 中。香豆素離去基(AMC)水解之後進行光譜螢光量測術(Exλ=360nm；Emλ=460nm)30分鐘。藉由實驗值擬合劑量反應曲線之標準數學模型來計算抑制百分比。
組織蛋白酶L分析
用二甲亞碸(DMSO)製備由500μM降至0.025μM之測試化合物之連續稀釋液(1/3)。接著將0.5μL來自各稀釋液之DMSO添加至18.75μL分析緩衝劑(MES，50mM(pH 5.5)；EDTA，2.5mM；DTT，2.5mM及10% DMSO)中，分析緩衝溶液中含有人類組織蛋白酶L(0.027nM)。經振盪器板混合分析溶液5至10秒，且在室溫下培育15分鐘。將於6.25μL分析緩衝劑中之Z-Leu-Arg-AMC(8μM)添加至分析溶液中。香豆素離去基(AMC)水解之後進行光譜螢光量測術(Exλ=360nm；Emλ=460nm)30分鐘。藉由實驗值擬合劑量反應曲線之標準數學模型來計算抑制百分比。
組織蛋白酶B分析
用二甲亞碸(DMSO)製備由500μM降至0.025μM之測試化合物之連續稀釋液(1/3)。接著將0.5μL來自各稀釋液之DMSO添加至18.75μL分析緩衝劑(MES，50mM(pH 5.5)；EDTA，2.5mM；DTT，2.5mM及10% DMSO)中，分析緩衝溶液中含有人類組織蛋白酶B(0.1nM)。經振盪器板混合分析溶液5至10秒，且在室溫下培育15分鐘。將於6.25μL分析緩衝劑中之Boc-Leu-Lys-Arg-AMC(8μM)添加至分析溶液中。香豆素離去基(AMC)水解之後進行光譜螢光量測術(Exλ=360nm；Emλ=460nm)30分鐘。藉由實驗值擬合劑量反應曲線之標準數學模型來計算抑制百分比。
組織蛋白酶S分析
用二甲亞碸(DMSO)製備由500μM降至0.025μM之測試化合物之連續稀釋液(1/3)。接著將0.5μL來自各稀釋液之DMSO添加至18.75 μL分析緩衝劑(MES，50mM(pH 5.5)；EDTA，2.5mM；DTT，2.5mM及10%DMSO)中，分析緩衝溶液中含有人類組織蛋白酶S(0.66nM)。經振盪器板混合分析溶液5至10秒，且在室溫下培育15分鐘。將於6.25μL分析緩衝劑中之Z-Val-Val-Arg-AMC(8μM)添加至分析溶液中。香豆素離去基(AMC)水解之後進行光譜螢光量測術(Exλ=360nm；Emλ=460nm)20分鐘。藉由實驗值擬合劑量反應曲線之標準數學模型來計算抑制百分比。
組織蛋白酶F分析(hCat F)
用二甲亞碸(DMSO)製備由500μM降至0.025μM之測試化合物之連續稀釋液(1/3)。接著將0.5μL來自各稀釋液之DMSO添加至18.75μL分析緩衝劑(MES，50mM(pH 5.5)；EDTA，2.5mM；DTT，2.5mM及10%DMSO)中，分析緩衝溶液中含有人類組織蛋白酶F(10nM)。經振盪器板混合分析溶液5至10秒，且在室溫下培育15分鐘。將於6.25μL分析緩衝劑中之Z-Phe-Arg-AMC(8μM)添加至分析溶液中。香豆素離去基(AMC)水解之後進行光譜螢光量測術(Exλ=360nm；Emλ=460nm)20分鐘。藉由實驗值擬合劑量反應曲線之標準數學模型來計算抑制百分比。
大鼠中之藥物動力學 大鼠中之經口(PO)藥物動力學 程序：
根據加拿大動物保護協會之準則(the Guidelines of the Canadian Council on Animal Care)將動物圈養、餵食並照護。
使雄性史泊格多利大鼠(Male Sprague Dawley rat)(250-400g)空腹隔夜，之後各進行經口血液含量研究。將大鼠置放於限制器中一次一隻並將盒子牢固固定。藉由自尾尖劃開一小段(1mm或1mm以下)，獲得零點血液樣品。接著由頂部至底部以穩定但輕柔之動作進行撫摸 以擠出血液。將約0.5mL之血液收集至肝素化真空血液收集管。視需要製備化合物，標準給藥體積為10mL/kg，且藉由穿過16標準規格3"管飼針進入食道中而經口投與。以與零點血液樣品相同之方式進行後續血液集合，但其中改為不需要再次劃開尾部。用一片紗布清潔尾部且如上所述擠出/撫摸至適當標記之管中。在取樣之後即刻將血液離心，分離，將血漿置入清晰標記之小瓶中且儲存於冷凍器中直至進行分析。
在經口給藥之後，測定大鼠血液含量之典型時間點為：0、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、24h
在4h時間點放血之後，向大鼠隨意提供食物。在研究期間一直提供有水。
媒劑：
在經口大鼠血液含量測定中可使用以下媒劑(具有對應劑量體積)：PEG 200/300/400(於水中0至60%)：等於或小於10mL/kg
甲基纖維素(於水中0.5%-1.0%)：等於或小於10mL/kg
Tween 80(於水中1-10%)：等於或小於10mL/kg
用於經口血液含量之化合物可呈懸浮液形式。為使均勻性較佳，可將懸浮液置放於音波處理器中約5分鐘。
對於分析，用1.2至1.5體積視情況含有內標物之乙腈稀釋等分試樣且離心以移除蛋白質沈澱。將上清液直接注射於進行質譜(MS)或紫外線吸光度(UV)或螢光(Fluo)偵測之C-18 HPLC管柱上。相對於使用清潔血液樣品外加含已知量之藥物之視情況含有內標物之乙腈製備之標準曲線進行量化。1.2至1.5體積之初始血液量中再添加視情況含有內標物之乙腈，以與在樣品之情況下對應。藉由比較靜脈內對經口曲線下面積(AUC)評定生物可用性(F)
及AUC=(C1+C2)×(T2-T1)/2
其中C為在既定時間T下藉由MS或UV或Fluo得到之量測濃度。
大鼠中之靜脈內藥物動力學 程序：
根據加拿大動物保護協會之準則將動物圈養、餵食並照護。
在此等研究中使用雄性史泊格多利(325-375g)非空腹大鼠。
視需要製備化合物，標準給藥體積為1mL/kg。
經由頸靜脈使用25標準規格針完成有意識大鼠之給藥實現靜脈內投與。此舉指定為零時間點。
藉由自尾尖劃開一段(1-2mm)獲得5min出血。接著由尾部之頂部至底部以堅定但輕柔之動作進行撫摸以自尾部擠出血液。將約0.5mL之血液收集至肝素化收集管。以相同方式採集後續出血，但無需再次劃開尾部。用一片紗布清潔尾部且如上所述放血至適當標記之管中。
在靜脈內給藥之後測定大鼠血液含量之典型時間點為：0、5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h
或0、5min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、24h
媒劑：
在靜脈內大鼠血液含量測定中可使用以下媒劑：右旋糖：1mL/kg
莫樂索(Moleculosol)25%：1mL/kg
DMSO(二甲亞碸)：限於10%劑量體積，每公斤動物至多0.1mL
PEG 200：不超過80%，與20%無菌水混合-1mL/kg
在右旋糖之情況下，若溶液為混濁，則可添加任一碳酸氫鈉。對於分析，用1.2至1.5體積視情況含有內標物之乙腈稀釋等分試樣且離心以移除蛋白質沈澱。將上清液直接注射於進行質譜(MS)或紫外線吸光度(UV)或螢光(Fluo)偵測之C-18 HPLC管柱上。相對於使用清潔血液樣品外加含已知量之藥物之視情況含有內標物之乙腈製備之標準曲線進行量化。1.2至1.5體積之初始血液量中再添加視情況含有內標物之乙腈，以與在樣品之情況下對應。藉由比較靜脈內對經口曲線下面積(AUC)評定生物可用性(F)
及AUC=(C1+C2)×(T2-T1)/2
其中C為在既定時間T下藉由MS或UV或Fluo得到之量測濃度。
肝細胞培育
對於大鼠肝細胞培育，首先在37℃下在95%：5% O2：CO2(BOC氣體：Montreal,Canada)下在48孔板中歷時20min製備用0.5mL克雷布斯-亨斯萊特緩衝劑(Krebs-Henseleit buffer)稀釋之1×106個細胞。且將5μL 10mM化合物溶解於乙腈中之溶液添加至各孔中至最終濃度為50μM。在37℃下在95%：5% O2：CO2氛圍下培育2h之後，在各孔中添加1體積乙腈。亦製備外加母體化合物及空白之淬滅培育作為對照。一旦轉移，即使用Eppendorf 5415C離心機(Hamburg,Germany)在14,000rpm下使樣品離心10min，且使用上清液進行LC/UV/MS分析。
流程1
可根據流程1製備本發明化合物。因此，藉由用乙二醯氯處理化合物1.1可轉化成酸氯化物1.2。在氰化銅(I)二(氯化鋰)複合物存在下，可用溴化4-溴苄基鋅處理形成之酸氯化物1.2，產生化合物1.3。藉由用溴或NCS鹵化酮1.3可轉化成化合物1.4。在用疊氮化鈉處理1.4之後，化合物1.5可藉由與Zn及氯化銨反應還原成對應胺。胺之鹽酸鹽1.6可藉由在諸如(但不限於)HATU之醯胺偶合劑存在下與酸氯化物或對應酸反應而轉化成醯胺1.7。經取代之噁唑1.8在諸如(但不限於)POCl3之脫水劑存在下可由1.7之分子內縮合形成。用水性鹼或酸 水解酯1.8產生化合物1.9，其可在醯胺偶合劑存在下與對應胺偶合，得到所需醯胺1.10。用對應胺使化合物1.10鈀催化胺化，得到本發明之化合物1.11。
亦可根據流程2製備本發明化合物。在氰化銅(I)二(氯化鋰)複合物存在下酸氯化物1.2與溴化(4-(第三丁氧羰基)芐基)鋅反應得到化合物2.1。用TFA水解第三丁酯得到苯甲酸衍生物2.2，其藉由在諸如(但不限於)HBTU之醯胺偶合劑存在下與對應胺反應轉化成醯胺2.3。醯 胺2.3藉由用溴或NCS鹵化苄基位置，隨後用疊氮化鈉取代，接著用Zn及氯化銨將疊氮化物還原成對應胺而轉化成化合物2.4。胺2.4藉由與五氟丙酸酐反應轉化成雙醯胺2.5。在甲醇中藉由碳酸鉀部分去除保護基產生經取代之噁唑2.6。用水性鹼或酸水解酯官能基產生酸2.7，其在諸如(但不限於)HATU之醯胺偶合劑存在下可與胺偶合，得到所需本發明化合物2.8。
亦可根據流程3製備本發明化合物。胺之鹽酸鹽1.6藉由與五氟丙酸酐反應而轉化成雙五氟丙基醯胺，隨後在甲醇中用碳酸鉀部分去除保護基，得到經取代之噁唑3.1。用水性鹼或酸水解酯官能基產生化合物3.2，其在諸如(但不限於)HATU之醯胺偶合劑存在下可與胺偶合，得到醯胺3.3。用對應胺使溴化物3.3鈀催化胺化，得到本發明之化合物3.4。
亦可根據流程4製備本發明化合物。胺1.6藉由與三光氣反應轉化成異氰酸酯4.1，接著用對應胺處理，得到經取代之尿素4.2。4.2在諸如(但不限於)POCl3之脫水劑存在下進行分子內縮合，得到經取代之噁唑4.3。用對應胺使溴化物4.3鈀催化胺化，得到4.4。用水性鹼或酸水解甲酯，隨後在諸如(但不限於)HATU之醯胺偶合劑存在下與胺偶合，得到本發明之化合物4.5。
亦可根據流程5製備本發明化合物。勞森氏試劑(Lawesson's reagent)用處理化合物1.7，得到所需經取代之噻唑5.1。用水性鹼或酸水解甲酯5.1產生接酸5.2，其可在諸如(但不限於)HATU之醯胺偶合劑存在下與對應胺偶合。用對應胺使溴化物5.3鈀催化胺化，得到本發明之化合物5.4。
以下實例描述所選本發明化合物之合成：
合成中間物
(1R,2R)-2-(氯羰基)環己烷甲酸甲酯 步驟A：(1R,2R)-2-(甲氧羰基)環己烷甲酸
此化合物可遵循如J.Am.Chem.SOC.1995,117,10905-10913及HELVETICA CHIMICA ACTA-第70卷(1987)，第142頁中所述之類似程序由(1R,2S)-環己-4-烯-1,2-二甲酸二甲酯來製備。
步驟B：(1R,2R)-2-(氯羰基)環己烷甲酸甲酯
向(1R,2R)-2-(甲氧羰基)環己烷甲酸(1.99g,10.69mmol)於甲苯(5ml)中之溶液中添加乙二醯氯(1.424g,11.22mmol)且在室溫下攪拌18 h。鼓泡氮氣穿過反應混合物20min接著濃縮，得到無色液體，其未經進一步純化即可使用。
溴化(4-(第三丁氧羰基)苄基)鋅(II)
遵循如Org.Lett,2008,6,1107中所述之類似程序來製備此化合物。
(1R,2R)-4.4-二氟-2-(甲氧羰基)環己烷甲酸 步驟A：(1R,2R)-4-側氧基環己烷-1,2-二甲酸二甲酯
將外消旋4-側氧基環己烷-1,2-二甲酸二甲酯(660g)裝入11L 50mM磷酸鹽緩衝劑(pH=6.8)中。將酯酶K310-903(25mL)添加至溶液中且在30℃下攪拌所得混合物隔夜。SFC展示反應完成。添加1N NaOH至pH=7且用MTBE(4×8L)萃取溶液。用鹽水洗滌合併之有機溶離份，乾燥(Na2SO4)並過濾。藉由蒸發移除溶劑，得到225g(產率34%，98% ee)呈油狀之(1R,2R)-4-側氧基環己烷-1,2-二甲酸二甲酯。
步驟B：(1R,2R)-4,4-二氟環己烷-1,2-二甲酸二甲酯
向Et3N.3HF(224g,1.38mol)於DCE(2.8L)中之溶液中添加DAST.BF3(630g,2.74mol)。攪拌所得懸浮液10min，接著添加(1R,2R)-4-側氧基環己烷-1,2-二甲酸二甲酯(280g，1.31mol)。在55℃下加熱混合物隔夜。將反應混合物傾入飽和NaHCO3(5.6L)中接著用DCM(2L×3)萃取。乾燥有機層(Na2SO4)，濃縮並藉由急驟層析(石油 醚/EtOAc=15：1)純化，得到260g淺黃色油狀物。將黃色油狀物溶解於4L DCM中。添加3L 5% KMnO4水溶液。將在23℃下攪拌合物隔夜。分離有機層，再用3L 5% KMnO4洗滌3小時。分離有機層，用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之(1R,2R)-4,4-二氟環己烷-1,2-二甲酸二甲酯(230g，74.5%)。1HNMR 400MHz(CDCl3)：δ 8.19-8.22(m,2H),7.83(d,J=8.1Hz,1H),7.65-7.69(m,1H),7.52-7.55(m,2H),7.37(s,1H),7.22(dd,J=8.1Hz,J=2.0Hz,1H),3.17-3.20(m,2H),2.73-2.76(m,2H)。
步驟C：(1R,2R)-4,4-二氟-2-(甲氧羰基)環己烷甲酸
將Cal B酶(26.5mL)溶解於0.1M磷酸鹽緩衝劑中(pH 7.0)(6.8L)。將含(1R,2R)-4,4-二氟環己烷-1,2-二甲酸二甲酯(100g)之DMSO(300mL)添加至反應混合物中且在25℃下攪拌6小時。用鹽水(1L)洗滌溶液且用MTBE(3L×4)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮至乾燥得到呈白色固體狀之(1R,2R)-4,4-二氟-2-(甲氧羰基)環己烷甲酸(90g，94%)。1H NMR 400MHz CDCl3 δ 3.65(S,3H),2.93(m,1H),2.68(m,1H),2.39(m,1H),2.12(m,2H),1.74(m,3H)。
(1R,2R,4S)-4-氟-2-(甲氧羰基)環己烷甲酸 步驟A：(7R,8R)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-7,8-二甲酸二甲酯
向含(1R,2R)-4-側氧基環己烷-1,2-二甲酸二甲酯(300g，1.4mol)之甲苯(6L)中添加乙二醇(117mL，2.1mol)及TsOH(5.29g，0.028mol)。使所得溶液回流6小時。使反應混合物冷卻至23℃且用飽和 NaHCO3(2×5L)及水洗滌一次。濃縮有機相，得到呈黃色油狀之(7R,8R)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-7,8-二甲酸二甲酯(330g，91.2%)。
步驟B：(7R,8R)-7-(甲氧羰基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸
在具有頂部攪拌之50L圓底燒瓶中，將pH穩態NZL-102酶(60g(5g/L))溶解於24L磷酸鹽緩衝劑(pH 7)中。逐滴添加含(7R,8R)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-7,8-二甲酸二甲酯(300g，1.16mol)之300mL DMSO溶液且在23℃下老化隔夜。將反應混合物溶解於3：1 EtOAc：IPA中，進行萃取且用鹽水洗滌有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮，得到呈黃色固體狀之(7R,8R)-7-(甲氧羰基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(220g，77.5%)。
步驟C：(7R,8R)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-7,8-二甲酸8-苄酯7-甲酯
向(7R,8R)-7-(甲氧羰基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2.9g，11.87mmol)於DMF(20ml)中之溶液中依序添加K2CO3(2.461g，17.81mmol)、(溴甲基)苯(3.05g，17.81mmol)及KI(394mg，2.375mmol)。在室溫下攪拌所得懸浮液隔夜。用EtOAc萃取反應混合物且藉由矽膠急驟層析純化，得到2.95g(74%)呈油狀之(7R,8R)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-7,8-二甲酸8-苄酯7-甲酯。
步驟D：(1R,2R)-4-側氧基環己烷-1,2-二甲酸1-苄酯2-甲酯
向(7R,8R)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-7,8-二甲酸8-苄酯7-甲酯(2.95g，8.82mmol)於丙酮(40ml)丙酮之溶液中添加1N HCl(40mL)且在60℃下加熱所得混合物1小時。用EtOAc/水稀釋反應混合物，乾燥(Na2SO4)有機相，過濾並濃縮。藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到2.56g(100%)呈透明油狀之(1R,2R)-4-側氧基環己烷-1,2-二甲酸1-苄酯2-甲酯。
步驟E：(1R,2R,4R)-4-羥基環己烷-1,2-二甲酸1-苄酯2-甲酯
用鹽冰浴(約-5℃)使(1R,2R)-4-側氧基環己烷-1,2-二甲酸1-苄酯2- 甲酯(2.6g，8.96mmol)於THF(45ml)中之溶液冷卻且添加NaBH4(0.678g，17.91mmol)。在0℃下攪拌所得溶液2小時。用水及EtOAc小心淬滅反應混合物。乾燥(Na2SO4)有機相，過濾並濃縮。藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到2.05g(78%)所需醇(1R,2R,4R)-4-羥基環己烷-1,2-二甲酸1-苄酯2-甲酯。
步驟F：(1R,2R,4S)-4-氟環己烷-1,2-二甲酸1-苄酯2-甲酯
向四氟硼酸(N-嗎啉基)二氟鋶(1.704g，7.01mmol)於DCM(4mL)中之溶液中添加三乙胺三氫氟酸(2.261g，14.03mmol)。在室溫下攪拌所得懸浮液10min且冷卻至-78℃。在持續內部溫度小於至40℃下添加(1R,2R,4R)-4-羥基環己烷-1,2-二甲酸1-苄酯2-甲酯(2.05g，7.01mmol)於DCM(10mL)中溶液。在-40℃下攪拌混合物約30min。在低溫下用水淬滅反應物。用水、鹽水洗滌分離之有機相，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。矽膠急驟層析(ISCO管柱，12g矽膠，0-20% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，得到525mg(25.4%)呈無色油狀之(1R,2R,4S)-4-氟環己烷-1,2-二甲酸1-苄酯2-甲酯。
步驟G：(1R,2R,4S)-4-氟-2-(甲氧羰基)環己烷甲酸
將Pd/C(10%)(122mg，0.115mmol)於EtOAc(1ml)中之懸浮液添加至(1R,2R,4S)-4-氟環己烷-1,2-二甲酸1-苄酯2-甲酯(675mg，2.293mmol)中。在1 atm H2氣球下攪拌所得懸浮液5小時。過濾並濃縮反應混合物，得到770mg(100%)呈無色油狀之所需(1R,2R,4S)-4-氟-2-(甲氧羰基)環己烷甲酸。
(3R,4R)-4-(甲氧羰基)雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸 步驟A：(1R,2S)-環己-4-烯-1,2-二甲酸1-苄酯2-甲酯
向50mL圓底燒瓶中置放(1R,6S)-6-(甲氧羰基)環己-3-烯甲酸(2.40g，13.0mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中之溶液。向此溶液中添加碳酸鉀(3.59g，26.0mmol，2.00當量)。此後在環境溫度下在攪拌下逐滴添加溴甲苯(3.34g，19.5mmol，1.50當量)。在環境溫度下攪拌反應混合物16h。用鹽水(50mL)稀釋所得混合物且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機層並過濾。真空濃縮濾液。將殘餘物施用於矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚(1：30-1：15))。由此產生3.20g(90%)呈無色油狀之(1R,2S)-環己-4-烯-1,2-二甲酸1-苄酯2-甲酯：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 7.43-7.30(m,5H),5.69(s,2H),5.14(s,2H),3.58(s,3H),3.14-3.05(m,2H),2.64-2.53(m,2H),2.42-2.34(m,2H)；MS(ES,m/z)：275A(M+1)。
步驟B：(3R,4S)-雙環[4.1.0]庚烷-3,4-二甲酸3-苄酯4-甲酯
向用氮氣惰性氛圍沖洗並維護之500mL3頸圓底燒瓶中置放二乙基鋅(1M己烷溶液，46.8mL，4.00當量)於無水二氯甲烷(150mL)中之溶液。此後在0℃下在攪拌下逐滴添加三氟乙酸(5.34g，46.8mmol，4.00當量)。在0℃下在攪拌下向此溶液中逐滴添加二碘甲烷(12.5g，46.8mmol，4.00當量)且在0℃下攪拌混合物15min。接著在0℃下在攪拌下逐滴添加(1R,2S)-環己-4-烯-1,2-二甲酸1-苄酯2-甲酯(3.20g，11.7mmol，1.00當量)於無水二氯甲烷(50mL)中之溶液。攪拌反應溶液且緩慢升溫至環境溫度持續16h。藉由添加水(300mL)淬滅反應溶液且用二氯甲烷(3×200mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機層並過濾。真空濃縮濾液。將殘餘物施用於矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚(1：20-1：10))。由此產生3.10g(92%)呈淺黃色油狀之(3R,4S)-雙環[4.1.0]庚烷-3,4-二甲酸3-苄酯4-甲酯：MS(ES,m/z)：289.0(M+1)。
步驟C：(3R,4S)-4-(甲氧羰基)雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸
向250mL圓底燒瓶中置放(3R,4S)-雙環[4.1.0]庚烷-3,4-二甲酸3-苄酯4-甲酯(3.10g，10.8mmol，1.00當量)於甲醇(100mL)中之溶液，隨後添加10%鈀/碳(0.300g，用約55%水潤濕)。在環境溫度下在氫氣球下用氫氣使反應混合物脫氣3次且攪拌16h。濾出固體。真空濃縮濾液。由此產生2.10g(89%)呈無色油狀之粗(3R,4S)-4-(甲氧羰基)雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸，其未經進一步純化即直接用於下一步：MS(ES,m/z)：199.2(M+1)。
步驟D：(3R,4R)-4-(甲氧羰基)雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸
向用氮氣惰性氛圍沖洗並維護之250mL3頸圓底燒瓶中置放無水甲醇(130mL)。此後在0℃下逐份添加鈉(2.00g，87.0mmoL，8.21當量)。在環境溫度下攪拌所得混合物30min直至鈉消失。向此溶液中添加(3R,4S)-4-(甲氧羰基)雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸(2.10g，10.6mmol，1.00當量)於甲醇(20mL)中之溶液。使所得溶液回流16h。使反應混合物冷卻至0℃。用鹽酸水溶液(1M)將pH值調節至4。用乙酸乙酯(3×200mL)萃取所得混合物。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機層並過濾。真空濃縮濾液。將殘餘物施用於矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚(1：5-1：3))。由此產生1.40g(60%)呈淺黃色油狀之(3R,4R)-4-(甲氧羰基)雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.30-12.10(brs,1H),3.55(s,3H),2.36-2.25(m,3H),2.12-2.04(m,1H),1.79-1.74(m,1H),1.36-1.34(m,1H),0.99-0.95(m,2H),0.63-0.60(m,1H),0.10-0.08(m,1H)；MS(ES,m/z)：199.2(M+1)。
實例1
(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(2-(3,4-二氟苯基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺(化合物1) 步驟A：(1R,2R)-2-(2-(4-溴苯基)乙醯基)環己烷甲酸甲酯
製備1M CuCN.2LiCl：在140℃下真空乾燥CuCN(1.792g，20mmol)與LiCl(1.696g，40mmol)之混合物5h。在使混合物冷卻至室溫之後，添加20mL THF且在室溫下攪拌隔夜，得到淺綠色溶液。
在-25℃下向CuCN.2LiCl(1M，12.82mL)於THF中之溶液中逐滴添加溴化4-溴苄基鋅(0.5M，25.6mL)於THF中之溶液且攪拌15min。在-25℃下攪拌(1R,2R)-2-(氯羰基)環己烷甲酸甲酯(2.187g，10.69mmol)於THF(7mL)中之溶液5min，在0℃下攪拌15min且在室溫下攪拌4h。使反應混合物分配於EtOAc與NH4OH水溶液-飽和NH4Cl水溶液之間(1：2 v/v，200mL)。用EtOAc萃取水層(3次)。經Na2SO4乾燥合併之有機溶液，過濾並濃縮。藉由急驟層析(40g SiO2)使用含3至15% EtOAc之己烷之線性梯度純化，得到白色固體(2.45g，67%)。
步驟B：(1R,2R)-2-(2-(4-溴苯基)-2-氯乙醯基)環己烷甲酸甲酯
在65℃下加熱(1R,2R)-2-(2-(4-溴苯基)乙醯基)環己烷甲酸甲酯(5.9g，17.39mmol)及N-氯丁二醯亞胺(2.79g，20.87mmol)於無水DMF(25mL)中之溶液1h，接著冷卻至室溫。分配於飽和Na2S2O3水溶液與EtOAc之間。用EtOAc萃取水層(3次)。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(120g SiO2)使用含3至15% EtOAc之己烷之線性梯度純化，得到白色固體(5.83g，90%)。
步驟C：(1R,2R)-2-(2-疊氮基-2-(4-溴苯基)乙醯基)環己烷甲酸甲酯
向(1R,2R)-2-(2-(4-溴苯基)-2-氯乙醯基)環己烷甲酸甲酯(4.794g，12.83mmol)於DMSO(30mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(1.001g，15.4mmol)。在室溫下攪拌所得混合物15min，用水稀釋且用EtOAc萃取(3次)。用鹽水洗滌合併之有機溶液，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到淺黃色黏性液體，其未經進一步純化即可使用。
步驟D：(1R,2R)-2-(2-胺基-2-(4-溴苯基)乙醯基)環己烷甲酸甲酯鹽酸鹽
向(1R,2R)-2-(2-疊氮基-2-(4-溴苯基)乙醯基)環己烷甲酸甲酯(4.794g，12.61mmol)及NH4Cl(1.686g，31.5mmol)於EtOH(29mL)中之混合物中依序添加H2O(10mL)、鋅粉(1.154g，17.65mmol)。在室溫下攪拌1h之後進行濃縮。用THF濕磨殘餘物並過濾。接著濃縮濾液，得到淺黃色泡沫，其未經進一步純化即可使用。
步驟E：(1R,2R)-2-(2-(4-溴苯基)-2-(3.4-二氟苯甲醯胺基)乙醯基)環己烷甲酸甲酯
在0℃下向(1R,2R)-2-(2-胺基-2-(4-溴苯基)乙醯基)環己烷甲酸甲酯鹽酸鹽(157mg，0.402mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液中依序添加3,4-二氟苯甲醯氯(284mg，1.607mmol)、許尼希氏鹼(312mg，2.411mmol)。在0℃下攪拌15min，接著濃縮。將殘餘物溶解於DMSO中且藉由逆相HPLC(Sunfire C18 30×150mm管柱；含40至95% MeCN之水，對於MeCN及水有0.1% TFA改質劑)純化，得到呈無色黏性液體狀之所需產物(77mg，39%)。
步驟F：(1R,2R)-2-(4-(4-溴苯基)-2-(3,4-二氟苯基)噁唑-5-基)環己烷甲酸甲酯
在100℃下加熱(1R,2R)-2-(2-(4-溴苯基)-2-(3,4-二氟苯甲醯胺基)乙醯基)環己烷甲酸甲酯(77mg，0.156mmol)於POCl3(3mL)中之溶液 10h且在80℃下加熱60h。濃縮溶液且將所得殘餘物溶解於二氯甲烷中且冷卻至0℃。將飽和NaHCO3水溶液添加至二氯甲烷溶液中直至水層變為鹼性。分離各層。用二氯甲烷萃取水層(3次)。經Na2SO4乾燥合併之有機物溶液，過濾並濃縮，得到白色固體，其未經進一步純化即可使用。
步驟G：(1R,2R)-2-(4-(4-溴苯基)-2-(3,4-二氟苯基)噁唑-5-基)環己烷甲酸
用1N NaOH水溶液(0.621mL)處理(1R,2R)-2-(4-(4-溴苯基)-2-(3,4-二氟苯基)噁唑-5-基)環己烷甲酸甲酯(74mg，0.155mmol)於MeOH-THF(1：2，1.8mL)中之懸浮液且在60℃下攪拌4h。在冷卻至室溫後，添加0.621mL 1N HCl水溶液。濃縮所得溶液得到白色固體，其未經進一步純化即可使用。
步驟H：(1R,2R)-2-(4-(4-溴苯基)-2-(3,4-二氟苯基)噁唑-5-基)-N-(1-氰基環丙基)環己烷甲醯胺
向(1R,2R)-2-(4-(4-溴苯基)-2-(3,4-二氟苯基)噁唑-5-基)環己烷甲酸(72mg，0.156mmol)及HATU(89mg，0.389mmol)於DMF(1mL)中之溶液中添加氯化1-氰基環丙銨(46.2mg，0.389mmol)，隨後添加許尼希氏鹼(101mg，0.779mmol)且在40℃下攪拌隔夜。藉由逆相HPLC(Sunfire C18 30×150mm管柱；含40至95% MeCN之水，對於MeCN及水有0.1% TFA改質劑)純化所得溶液，得到呈白色固體狀之所需產物(32mg，39%)。
步驟I：(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(2-(3,4-二氟苯基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺(化合物1)
在惰性氛圍下在小瓶中向(1R,2R)-2-(4-(4-溴苯基)-2-(3,4-二氟苯基)噁唑-5-基)-N-(1-氰基環丙基)環己烷甲醯胺(20mg，0.038mmol)、硫代嗎啉1,1-二氧化物(15.4mg，0.114mmol)、氯(2-二環己基膦- 2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯二苯)[2-(2-胺基乙基)苯基)]鈀(II)(2.81mg，0.004mmol)及K3PO4.H2O(10.5mg，0.046mmol)之混合物中添加THF(0.7mL)。將小瓶密封且在100℃下加熱5h。冷卻至室溫並濃縮。將殘餘物溶解於DMSO中，過濾且使濾液經歷逆相HPLC純化(Sunfire C18 30×150mm管柱；含30至95% MeCN之水，對於MeCN及水有0.1% TFA)，由此並不能產生純產物。接著藉由急驟層析(4g SiO2)使用含3至90% EtOAc之己烷之線性梯度純化此不純產物，得到白色固體(5mg，23%)。MS[M+H]+581.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88-7.78(m,2H),7.66(d,J=8.8Hz,2H),7.31-7.27(m,1H),6.99(d,J=8.8Hz,2H),5.67(s,1H),3.95-3.92(m,4H),3.35-3.24(m,1H),3.14-3.12(m,4H),2.48-2.44(m,1H),2.25-1.64(m,6H),1.48-1.26(m,4H),0.79-0.62(m,2H)。
實例2
(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-5,5-二氟-2-(4-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)-2-(全氟乙基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺(化合物2) 步驟A：4-(2-(1R,2R)-4,4-二氟-2-(甲氧羰基)環己基)-2-側氧基乙基)苯甲酸第三丁酯
此化合物使用如實例1之步驟A中所述之類似程序由(1R,2R)-4,4-二氟-2-(甲氧羰基)環己烷甲酸(中間物3)經由其酸氯化物及溴化(4-(第三丁氧羰基)苄基)鋅(II)(中間物2)來製備。
步驟B：4-(2-((1R,2R)-4,4-二氟-2-(甲氧羰基)環己基)-2-側氧基乙基) 苯甲酸
向4-(2-((1R,2R)-4,4-二氟-2-(甲氧羰基)環己基)-2-側氧基乙基)苯甲酸第三丁酯(845mg，2.132mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液中添加TFA(5ml)。在23℃下攪拌30min之後，用EtOAc稀釋反應混合物，用水(2次)及鹽水(1次)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到白色固體，其未經進一步純化即可使用。
步驟C：(1R,2R)-5.5-二氟-2-(2-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)乙醯基)環己烷甲酸甲酯
向4-(2-((1R,2R)-4,4-二氟-2-(甲氧羰基)環己基)-2-側氧基乙基)苯甲酸(725mg，2.13mmol)及HBTU(1.212g，3.20mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加嗎啉(1.3g，14.91mmol)。在23℃下攪拌所得混合物1.5h，接著藉由逆相HPLC(Sunfire C18 30×150mm管柱；含5至85% MeCN之水，對於MeCN及水有0.1% TFA改質劑)直接純化，得到呈無色黏性液體狀之所需產物(434mg，50%)。
步驟D：(1R,2R)-2-(2-溴-2-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)乙醯基)-5,5-二氟環己烷甲酸甲酯
向(1R,2R)-5,5-二氟-2-(2-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)乙醯基)環己烷甲酸甲酯(434mg，1.06mmol)於二氯甲烷(24mL)中之溶液中添加Br2(169mg，1.06mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液。在60℃下攪拌反應混合物6h接著冷卻至室溫且分配於飽和Na2S2O3水溶液與二氯甲烷之間。用二氯甲烷萃取水層(4次)。經Na2SO4乾燥合併之有機溶液並濃縮，得到白色泡沫，其未經進一步純化即可使用。
步驟E：(1R,2R)-2-(2-疊氮基-2-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)乙醯基)-5,5-二氟環己烷甲酸甲酯
將固體疊氮化鈉(48.5mg，0.746mmol)添加至(1R,2R)-2-(2-溴-2-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)乙醯基)-5,5-二氟環己烷甲酸甲酯(331mg， 0.678mmol)於MeCN(5mL)中之溶液中。在60℃下攪拌反應混合物30min之後，添加大於50mg之疊氮化鈉且在60℃下持續攪拌1h。冷卻至23℃且分配於EtOAc與水之間。用EtOAc萃取水層(2次)。經Na2SO4乾燥合併之有機溶液並濃縮，得到褐色固體，其未經進一步純化即可使用。
步驟F：(1R,2R)-2-(2-胺基-2-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)乙醯基)-5,5-二氟環己烷甲酸甲酯鹽酸鹽
此化合物使用如實例1之步驟D中針對(1R,2R)-2-(2-胺基-2-(4-溴苯基)乙醯基)環己烷甲酸甲酯鹽酸鹽所述之類似程序由(1R,2R)-2-(2-疊氮基-2-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)乙醯基)-5,5-二氟環己烷甲酸甲酯來製備。
步驟G：(1R,2R)-5,5-二氟-2-(2-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)-2-(2,2,3,3,3-五氟-N-(2,2,3,3,3-五氟丙醯基)丙醯胺基)乙醯基)環己烷甲酸甲酯
向(1R,2R)-2-(2-胺基-2-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)乙醯基)-5,5-二氟環己烷甲酸甲酯鹽酸鹽(100mg，0.217mmol)及Et3N(88mg，0.868mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液中逐滴添加2,2,3,3,3-五氟丙酸酐(135mg，0.434mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液且攪拌30min。濃縮濃縮反應混合物且藉由逆相HPLC(Sunfire C18 30×150mm管柱；含5至95% MeCN之水，對於MeCN及水有0.1% TFA改質劑)純化，得到呈白色固體狀之所需產物(44mg，28%)。
步驟H：(1R,2R)-5,5-二氟-2-(4-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)-2-(全氟乙基)噁唑-5-基)環己烷甲酸甲酯
用固體K2CO3(212mg,1.535mmol)處理(1R,2R)-5,5-二氟-2-(2-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)-2-(2,2,3,3,3-五氟-N-(2,2,3,3,3五氟丙醯基)丙醯胺基)乙醯基)環己烷甲酸甲酯(44mg，0.061mmol)於MeOH(2mL)中之溶液且在23℃下攪拌1h。接著使反應混合物分配於EtOAc與水之間。 用EtOAc萃取水層(3次)。經Na2SO4乾燥合併之有機溶液並濃縮，得到褐色固體，其未經進一步純化即可使用。
步驟I：(1R,2R)-5,5-二氟-2-(4-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)-2-(全氟乙基)噁唑-5-基)環己烷甲酸
將濃硫酸(0.5mL)逐滴添加至(1R,2R)-5,5-二氟-2-(4-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)-2-(全氟乙基)噁唑-5-基)環己烷甲酸甲酯(34mg，0.062mmol)於THF-水(1：1，1mL)中之溶液中且在60℃下攪拌2h。接著使反應混合物分配於EtOAc與水之間。用EtOAc萃取水層(3次)。用鹽水洗滌合併之有機溶液，經Na2SO4乾燥並濃縮，得到褐色固體，其未經進一步純化即可使用。
步驟J：(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-5,5-二氟-2-(4-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)-2-(全氟乙基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺(化合物2)
此化合物如實例1之步驟H中針對(1R,2R)-2-(4-(4-溴苯基)-2-(3,4-二氟苯基)噁唑-5-基)-N-(1-氰基環丙基)環己烷甲醯胺所述由(1R,2R)-5,5-二氟-2-(4-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)-2-(全氟乙基)噁唑-5-基)環己烷甲酸來製備。MS[M+H]+ 603.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.77(d,J=8.3Hz,2H),7.52(d,J=8.3Hz,2H),6.17(s,1H),3.90-3.42(m,10H),2.88-2.82(m,1H),2.35-1.80(m,5H),1.35-1.43(m,2H),0.68-0.98(m,2H)。
實例3
(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(全氟乙基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺(化合物3) 步驟A：(1R,2R)-2-(4-(4-溴苯基)-2-(全氟乙基)噁唑-5-基)環己烷甲酸甲酯
向來自實例1步驟D之(1R,2R)-2-(2-胺基-2-(4-溴苯基)乙醯基)環己烷甲酸甲酯鹽酸鹽(250mg，0.64mmol)及Et3N(259mg，2.56mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液中逐滴添加2,2,3,3,3-五氟丙酸酐(397mg，1.28mmol)於二氯甲烷(3mL)二氯甲烷之溶液且攪拌15min。使反應混合物分配於二氯甲烷與飽和NaHCO3水溶液之間。用二氯甲烷萃取水層(3次)。經Na2SO4乾燥合併之有機溶液並濃縮，且藉由逆相HPLC(Sunfire C18 30×150mm管柱；含30至95% MeCN之水，對於MeCN及水有0.1%TFA改質劑)純化，得到呈黏稠黃色液體狀之所需產物(60mg，20%)。
步驟B：(1R,2R)-2-(4-(4-溴苯基)-2-(全氟乙基)噁唑-5-基)環己烷甲酸
此化合物如實例1步驟G中針對(1R,2R)-2-(4-(4-溴苯基)-2-(3,4-二氟苯基)噁唑-5-基)環己烷甲酸所述由(1R,2R)-2-(4-(4-溴苯基)-2-(全氟乙基)噁唑-5-基)環己烷甲酸甲酯來製備。
步驟C：(1R,2R)-2-(4-(4-溴苯基)-2-(全氟乙基)噁唑-5-基)-N-(1-氰基環丙基)環己烷甲醯胺
此化合物如實例1步驟H中針對(1R,2R)-2-(4-(4-溴苯基)-2-(3,4-二氟苯基)噁唑-5-基)-N-(1-氰基環丙基)環己烷甲醯胺所述由(1R,2R)-2-(4-(4-溴苯基)-2-(全氟乙基)噁唑-5-基)環己烷甲酸來製備。
步驟D：(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(全氟乙基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺(化合物3)
此化合物如實例1步驟I中針對(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(2-(3,4-二氟苯基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺所述由(1R,2R)-2-(4-(4-溴苯基)-2-(全氟乙基)噁唑-5-基)-N-(1-氰基環丙基)環己烷甲醯胺來製備。MS[M+H]+ 587.5。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ 7.64(d,J=8.8Hz,2H),6.98(d,J=8.9Hz,2H),5.82(s,1H),3.95-3.92(m,4H),3.41-3.34(m,1H),3.14-3.11(m,4H),2.50-2.44(m,1H),2.01-1.08(m,10H),0.89-0.73(m,2H)。
實例4
(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(2-(4.4-二氟哌啶-1-基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺(化合物4) 步驟A：(1R,2R)-2-(2-(4-溴苯基)-2-異氰酸基乙醯基)環己烷甲酸甲酯
在0℃下向來自實例1步驟D之(1R,2R)-2-(2-胺基-2-(4-溴苯基)乙醯基)環己烷甲酸甲酯鹽酸鹽(100mg，0.256mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液中添加飽和NaHCO3水溶液(5ml)。在快速攪拌的同時將三光氣(53mg，0.179mmol)添加至此兩相混合物中。在0℃下15min之後，在23℃下攪拌反應混合物2h，接著用二氯甲烷稀釋。分離各層。用二氯甲烷萃取水層(3次)。經Na2SO4乾燥合併之有機溶液且濃縮，得到無色黏性液體，其未經進一步純化即可使用。
步驟B：(1R,2R)-2-(2-(4-溴苯基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-甲醯胺基)乙醯基)環己烷甲酸甲酯
向氯化4,4-二氟哌啶-1-鎓(121mg，0.765mmol)於二氯甲烷(0.5mL)中之懸浮液中添加許尼希氏鹼(99mg，0.765mmol)。對此混合物超音波處理直至所有固體均溶解。向此溶液中添加(1R,2R)-2-(2-(4-溴苯基)-2-異氰酸基乙醯基)環己烷甲酸甲酯(97mg，0.255mmol)於二氯甲烷(1.5mL)中之溶液且在室溫下攪拌隔夜。接著濃縮濃縮反應混合 物且藉由逆相HPLC(Sunfire C18 30×150mm管柱；含10至95% MeCN之水，對於MeCN及水有0.1% TFA改質劑)純化，得到呈無色黏性液體狀之所需產物(48mg，38%)。
步驟C：(1R,2R)-2-(4-(4-溴苯基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)噁唑-5-基)環己烷甲酸甲酯
在50℃下攪拌(1R,2R)-2-(2-(4-溴苯基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-甲醯胺基)乙醯基)環己烷甲酸甲酯(48mg，0.096mmol)於POCl3(1mL)中之溶液4h。濃縮溶液且將所得殘餘物溶解於二氯甲烷中且冷卻至0℃。將飽和NaHCO3水溶液添加至二氯甲烷溶液中直至水層變為鹼性。分離各層。用二氯甲烷萃取水層(3次)。經Na2SO4乾燥合併之有機溶液，過濾並濃縮。藉由急驟層析(4g SiO2)使用含3至30% EtOAc之己烷之線性梯度純化，得到白色固體(22mg，48%)。
步驟D：(1R,2R)-2-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)環己烷甲酸甲酯
此化合物如實例1步驟I中針對(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(2-(3,4-二氟苯基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺所述由(1R,2R)-2-(4-(4-溴苯基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)噁唑-5-基)環己烷甲酸甲酯來製備。
步驟E：(1R,2R)-2-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)環己烷甲酸
向(1R,2R)-2-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)環己烷甲酸甲酯(23mg，0.043mmol)於MeOH-THF(1：3，0.8mL)中之溶液中添加NaOH水溶液(1N，0.193mL)且在40℃下攪拌隔夜。接著使反應混合物分配於飽和NH4Cl水溶液與二氯甲烷之間。用二氯甲烷萃取水層(3次)。經Na2SO4乾燥合併之有機溶液且濃縮，得到淺黃色黏性固體，其未經進一步純化即可使 用。
步驟F：(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-N-2-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺(化合物4)
此化合物如實例1步驟H中針對(1R,2R)-2-(4-(4-溴苯基)-2-(3,4-二氟苯基)噁唑-5-基)-N-(1-氰基環丙基)環己烷甲醯胺所述由(1R,2R)-2-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)環己烷甲酸來製備。MS[M+H]+ 588.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.53(d,J=8.6Hz,2H),6.94(d,J=8.8Hz,2H),5.61(s,1H),3.91-3.88(m,4H),3.70-3.66(m,4H),3.12-3.06(m,5H),2.37-2.99(m,1H),2.12-1.59(m,9H),1.40-1.21(m,5H),0.70-0.76(m,2H)。
實例5
(1R,2R)-2-(2-(3-氯苯基)-4-(4-硫代(N-嗎啉基)-1,1-二氧離子基-苯基)噁唑-5-基)-N-(1-氰基環丙基)環己烷甲醯胺(化合物5) 步驟A：(1R,2R)-2-(2-(4-溴苯基)-2-(3-氯苯甲醯胺基)乙醯基)環己烷甲酸甲酯
向用氮氣惰性氛圍沖洗並維護之25mL 3頸圓底燒瓶中添加來自實例1步驟D之(1R,2R)-甲基-2-[2-胺基-2-(4-溴苯基)乙醯基]環己烷-1-甲酸酯鹽酸鹽(0.15g，0.38mmol，1.00當量)及二氯甲烷(5mL)。在0℃下向此溶液中添加3-氯苯甲醯氯(0.27g，1.54mmol，4.00當量)於二氯甲烷(5ml)及N,N-二異丙基乙胺(0.30g，2.31mmol，6.00當量)中之溶液。在0℃下攪拌反應溶液30min。藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶 液(10mL)淬滅反應溶液。用二氯甲烷(2×10mL)萃取混合物。用鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥並過濾。真空濃縮濾液。由此產生0.20g呈淺黃色油狀之(1R,2R)-2-(2-(4-溴苯基)-2-(3-氯苯甲醯胺基)乙醯基)環己烷甲酸甲酯：MS(ES,m/z)：492.1(M+1),494.1(M+1)。
步驟B：(1R,2R)-2-(4-(4-溴苯基)-2-(3-氯苯基)噁唑-5-基)環己烷甲酸甲酯
向25mL圓底燒瓶中置放(1R,2R)-甲基-2-[2-(4-溴苯基)-2-[(3-氯苯基)甲醯胺基]乙醯基]環己烷-1-甲酸酯(0.200g，0.410mmol，1.00當量)、甲苯(4mL)及膦醯三氯(6mL)。在油浴中在80℃下攪拌反應溶液16小時。減壓移除溶劑。用冰/水(10mL)稀釋殘餘物。用乙酸乙酯(3×8mL)萃取水層。用鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥並過濾。真空濃縮濾液。將殘餘物施用於矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚(5%至40%))。由此產生0.13g(67%)呈淺黃色固體狀之(1R,2R)-2-[4-(4-溴苯基)-2-(3-氯苯基)噁唑-5-基)環己烷甲酸甲酯：MS(ES,m/z)：473.9(M+1),475.9(M+1)。
步驟C：(1R,2R)-2-(4-(4-溴苯基)-2-(3-氯苯基)噁唑-5-基)環己烷甲酸
向25mL圓底燒瓶中置放(1R,2R)-2-[4-(4-溴苯基)-2-(3-氯苯基)-1,3-噁唑-5-基]環己烷-1-甲酸甲酯(0.22g，0.46mmol，1.00當量)、氫氧化鈉水溶液(1M，1.90mL，4.00當量)、甲醇(3mL)及四氫呋喃(5mL)。在油浴中在60℃下攪拌反應混合物3小時。用鹽酸水溶液(1M)將混合物之pH值調節至2。用乙酸乙酯(3×10mL)萃取混合物。用鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥並過濾。真空濃縮濾液。由此產生0.21g(98%)呈黃色固體狀之(1R,2R)-2-(4-(4-溴苯基)-2-(3-氯苯基)噁唑-5-基)環己烷甲酸：MS(ES,m/z)：460.1(M+1),462.1(M+1)。
步驟D：(1R,2R)-2-(4-(4-溴苯基)-2-(3-氯苯基)噁唑-5-基)-N-(1-氰基環丙基)環己烷甲醯胺
向用氮氣惰性氛圍沖洗並維持之10mL圓底燒瓶中置放(1R,2R)-2-[4-(4-溴苯基)-2-(3-氯苯基)噁唑-5-基)環己烷-甲酸(0.21g，0.46mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)、六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基(0.26g，0.68mmol，1.50當量)、1-胺基環丙烷-1-甲腈鹽酸鹽(0.14g，1.14mmol，2.50當量)及N,N-二異丙基乙胺(0.29g，2.28mmol，5.00當量)之溶液。在油浴中在40℃下攪拌反應溶液16h且藉由添加水/冰(10mL)淬滅。用乙酸乙酯(2×10mL)萃取混合物。用鹽水(2×6mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥並過濾。真空濃縮濾液。藉由製備型薄層層析用乙酸乙酯/石油醚(1：1)純化殘餘物。由此產生0.17g(71%)呈淺黃色固體狀之(1R,2R)-2-(4-(4-溴苯基)-2-(3-氯苯基)噁唑-5-基)-N-(1-氰基環丙基)環己烷甲醯胺：MS(ES,m/z)：524.2(M+1),526.2(M+1)。
步驟E：(1R,2R)-2-(2-(3-氯苯基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)-N-(T-氰基環丙基)環己烷甲醯胺(化合物5)
向用氮氣惰性氛圍沖洗並維護之10mL密封管中置放(1R,2R)-2-[4-(4-溴苯基)-2-(3-氯苯基)噁唑-5-基)-N-(1-氰基環丙基)環己烷甲醯胺(60.0mg，0.11mmol，1.00當量)、硫代嗎啉-1,1-二酮鹽酸鹽(59.0mg，0.34mmol，3.00當量)、磷酸鉀(0.12g，0.57mmol，5.00當量)、氯{[2-二環已基膦基-2',4',6'-三異丙基聯二苯][2-(2-胺基乙基苯基]鈀(II)]}(8.40mg，0.01mmol，0.10當量)及四氫呋喃(3mL)。藉由三個重複真空(1-2s)及再填充氮氣循環使混合物輕微脫氣。在油浴中在120℃下攪拌反應混合物6h。過濾所得混合物且真空濃縮濾液。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物：管柱，Xbridge C18，5μm，25×150mm；移動相：水(0.05%碳酸氫銨)及乙腈(在10min內47%乙腈 至60%，保持於100% 3min，在1min內降至47%)；偵測器，UV 220及254nm。由此產生16.0mg(24%)呈無色固體狀之(1R,2R)-2-(2-(3-氯苯基)-4-(4-(1,1二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)-N-(1-氰基環丙基)環己烷甲醯胺(化合物5)：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 8.10(s,1H),8.06-7.95(m,1H),7.67(d,J=8.4Hz,2H),7.56-7.50(m,2H),7.16(d,J=8.7Hz,2H),4.10-3.93(m,4H),3.33-3.27(m,1H),3.21-3.17(m,4H),2.74-2.66(m,1H),2.06-1.65(m,6H),1.62-1.49(m,2H),1.35-1.30(m,2H),0.79-0.64(m,2H)；MS(ES,m/z)：579.3(M+1),581.3(M+1)。
實例6
(1R,2R)-2-(2-(3-氯-2-氟苯基)4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)-N-(1-氰基環丙基)環己烷甲醯胺(化合物6) 步驟A：3-氯-2-氟苯甲醯氯
向50mL圓底燒瓶中置放3-氯-2-氟苯甲酸(0.30g，1.72mmol，1.00當量)於二氯甲烷(10mL)中之溶液。向此溶液中添加乙二醯氯(0.2mL)及一滴N-二甲基甲醯胺。在環境溫度下攪拌反應溶液15h。真空濃縮所得溶液。由此產生0.33g(98%)呈黃色油狀之3-氯-2-氟苯甲醯氯。
步驟B：(1R,2R)-2-(2-(4-溴苯基)-2-(3-氯-2-氟苯甲醯胺基)乙醯基)環己烷甲酸甲酯
向50mL圓底燒瓶中置放(1R,2R)-2-[2-胺基-2-(4-溴苯基)乙醯基] 環己烷-1-甲酸甲酯鹽酸鹽(0.25g，0.64mmol，1.00當量)於二氯甲烷(10mL)中之溶液。此後添加三乙胺(0.5mL)。在0℃下攪拌反應溶液10min。向此溶液中添加3-氯-2-氟苯甲醯氯(0.308g，1.60mmol，2.50當量)。攪拌反應溶液12h，同時緩慢升溫至環境溫度。真空濃縮所得混合物且用水(10mL)稀釋。用二氯甲烷(3×30mL)萃取所得混合物。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機層並過濾。真空濃縮濾液。由此產生0.41g呈黃色油狀之粗(1R,2R)-2-[2-(4-溴苯基)-2-(3-氯-2-氟苯甲醯胺基)乙醯基)環己烷甲酸甲酯：MS(ES,m/z)：532.2(M+23),534.2(M+23)。
步驟C：(1R,2R)-2-(4-(4-溴苯基)-2-(3-氯-2-氟苯基)噁唑-5-基)環己烷甲酸甲酯
向25mL圓底燒瓶中置放(1R,2R)-2-(2-(4-溴苯基)-2-(3-氯-2-氟苯甲醯胺基)乙醯基)環己烷甲酸甲酯(0.41g，0.80mmol，1.00當量)於甲苯(0.5mL)中之溶液。向此溶液中添加磷醯三氯(4mL)。在油浴中在80℃下攪拌反應溶液5h。真空濃縮所得溶液，且藉由添加水/冰(10mL)淬滅。用飽和碳酸氫鈉水溶液將混合物之pH值調節至10。用乙酸乙酯(2×30mL)萃取所得混合物。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機層並過濾。真空濃縮濾液。將殘餘物施用於矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚(1：9))。由此產生0.12g(30%)呈黃色油狀之(1R,2R)-2-(4-(4-溴苯基)-2-(3-氯-2-氟苯基)噁唑-5-基)環己烷甲酸甲酯：MS(ES,m/z)：492.0(M+1),494.0(M+1)。
步驟D：(1R,2R)-2-(2-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)環己烷甲酸甲酯
向用氮氣惰性氛圍沖洗並維護之10mL圓底燒瓶中置放(1R,2R)-2-(4-(4-溴苯基)-2-(3-氯-2-氟苯基)噁唑-5-基)環己烷甲酸甲酯(0.12g，0.24mmol，1.00當量)於四氫呋喃(2mL)中之溶液。向此溶液中添加 硫代嗎啉-1,1-二氧化物鹽酸鹽(0.13g，0.73mmol，3.00當量)、磷酸鉀(0.26g，1.22mmol，5.00當量)、氯{[2-二環已基膦基-2',4',6'-三異丙基聯二苯][2-(2-胺基乙基苯基]鈀(II)]}(18.0mg，0.020mmol，0.100當量)。藉由三個重複真空(1-2s)及再填充氮氣循環使反應混合物輕微脫氣。在油浴中在100℃下攪拌反應混合物48h。用水(10mL)稀釋所得混合物且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機層並過濾。真空濃縮濾液。將殘餘物施用於矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚(1：1))。由此產生60.0mg(45%)呈黃色油狀之(1R,2R)-2-(2-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)環己烷甲酸甲酯：MS(ES,m/z)：569.1(M+23),571.1(M+23)。
步驟E：(1R,2R)-2-(2-(3-氯-2-氟苯基)4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)環己烷甲酸
向25mL圓底燒瓶中置放(1R,2R)-2-(2-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)環己烷甲酸甲酯(60.0mg，0.11mmol，1.00當量)。向此溶液中添加1M氫氧化鈉水溶液(2mL，18.8當量)、甲醇(2mL)及四氫呋喃(2mL)。在油浴中在60℃下攪拌反應混合物1h。真空濃縮所得混合物且用水(5mL)稀釋。用鹽酸水溶液(10%)將溶液之pH值調節至4。用乙酸乙酯(2×15mL)萃取所得混合物。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機層並過濾。真空濃縮濾液。由此產生60.0mg(92%)呈黃色油狀之(1R,2R)-2-(2-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)環己烷甲酸：MS(ES,m/z)：533.1(M+1),535.1(M+1)。
步驟F：(1R,2R)-2-(2-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)-N-(1-氰基環丙基))環己烷甲醯胺(化合物6)
向用氮氣惰性氛圍沖洗並維護之10mL圓底燒瓶中置放(1R,2R)- 2-(2-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)環己烷甲酸(60.0mg，0.11mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)中之溶液。向此溶液中添加1-胺基環丙烷-1-甲腈鹽酸鹽(66.7mg，0.56mmol，5.00當量)、2-(1H-7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸甲銨(68.5mg，0.18mmol，1.60當量)及N,N-二異丙基乙胺(0.12g，0.90mmol，8.00當量)。在環境溫度下攪拌反應溶液24h。用乙酸乙酯(30mL)稀釋所得溶液且用水(3×10mL)洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機層並過濾。真空濃縮濾液。藉由製備型薄層層析用乙酸乙酯/石油醚(1：1)純化殘餘物。由此產生18.5mg(28%)呈無色固體狀之(1R,2R)-2-(2-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)-N-(1-氰基環丙基)環己烷甲醯胺(化合物6)：1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.80(s,1H),8.07-7.97(m,1H),7.85-7.73(m,1H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.47-7.35(m,1H),7.14(d,J=8.1Hz,2H),4.00-3.80(m,4H),3.33-3.22(m,1H),3.21-3.10(m,4H),2.67-2.55(m,1H),2.00-1.72(m,4H),1.70-1.23(m,6H),0.72-0.60(m,1H),0.50-0.40(m,1H)；MS(ES,m/z)：597.3(M+1),599.3(M+1)。
實例7
(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-{4-[4-(1,1-二側氧基-1λ 6 -硫代嗎啉-4-基)苯基]-2-(4-氟苯基)-1,3-噁唑-5-基}環己烷甲醯胺(化合物7) 步驟A：(1R,2R)-2-(2-(4-溴苯基)-2-(4-氟苯甲醯胺基)乙醯基)環己烷 甲酸甲酯
在0℃下向(1R,2R)-2-(2-胺基-2-(4-溴苯基)乙醯基)環己烷甲酸甲酯鹽酸鹽(250mg，0.64mmol)於二氯甲烷中之溶液中依序添加4-氟苯甲醯氯(406mg，2.56mmol)、許尼希氏鹼(496mg，3.84mmol)；在0℃下攪拌15min接著濃縮。將殘餘物溶解於DMSO中且藉由逆相HPLC(Sunfire C18 30×150mm管柱；含20至95%MeCN之水，對於MeCN及水有0.1%TFA改質劑)純化，得到呈白色固體狀之所需產物(108mg，35%)。
步驟B：(1R,2R)-2-(4-(4-溴苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-5-基)環己烷甲酸甲酯
在80℃下加熱(1R,2R)-2-(2-(4-溴苯基)-2-(4-氟苯甲醯胺基)乙醯基)環己烷甲酸甲酯(122mg，0.256mmol)於POCl3(2mL)中之溶液5.5h且在40℃下加熱14h。濃縮溶液且將所得殘餘物溶解於二氯甲烷中且冷卻至0℃。將飽和NaHCO3水溶液添加至二氯甲烷溶液中直至水層變為鹼性。分離各層。用二氯甲烷萃取水層(3次)。經Na2SO4乾燥合併之有機溶液，過濾並濃縮，得到白色固體，其未經進一步純化即可使用。
步驟C：(1R,2R)-2-(4-(4-溴苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-5-基)環己烷甲酸
用1N NaOH水溶液(1.021mL)處理(1R,2R)-2-(4-(4-溴苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-5-基)環己烷甲酸甲酯(117mg，0.255mmol)於MeOH-THF(1：1，2mL)中之溶液且在40℃下攪拌14h。在冷卻至室溫之後，添加1.021mL 1N HCl水溶液。濃縮所得溶液得到白色固體，其未經進一步純化即可使用。
步驟D：(1R,2R)-2-(4-(4-溴苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-5-基)-N-(1-氰基環丙基)環己烷甲醯胺
向(1R,2R)-2-(4-(4-溴苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-5-基)環己烷甲酸 (113mg，0.254mmol)及HATU(75mg，0.636mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加許尼希氏鹼(164mg，1.272mmol)且在40℃下攪拌47h。藉由逆相HPLC(Sunfire C18 30×150mm管柱；含30至95%MeCN之水，對於MeCN及水有0.1%TFA改質劑)純化所得溶液，得到呈白色固體狀之所需產物(85mg，66%)。
步驟E：(1R,2R))-N-(1-氰基環丙基)-2-{4-(4-(1,1-二側氧基-1λ 6 -硫代嗎啉-4-基)苯基)-2-(4-氟苯基)-1,3-噁唑-5-基}環己烷甲醯胺(化合物7)
在惰性氛圍下在小瓶中向(1R,2R)-2-(4-(4-溴苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-5-基)-N(1-氰基環丙基)環己烷甲醯胺(116mg，0.228mmol)、硫代嗎啉1,1-二氧化物(93mg，0.685mmol)、氯(2-二環已基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯二苯)[2-(2-胺基乙基)苯基)]鈀(II)(8.43mg，0.011mmol)及K3PO4.H2O(63.1mg,0.274mmol)之混合物中添加THF(1.5mL)。將小瓶密封且在100℃下加熱2h，冷卻至室溫並濃縮。將殘餘物溶解於DMSO中，過濾並使濾液經歷逆相HPLC(Sunfire C18 30×150mm管柱；含10至95%MeCN之水，對於MeCN及水有0.1%TFA改質劑)純化。使所需溶離份分配於飽和碳酸氫鈉水溶液與二氯甲烷之間。分離各層。用二氯甲烷萃取水層(3次)。經Na2SO4乾燥合併之有機溶液並濃縮，得到呈白色固體狀之所需產物(120mg，93%)。MS[M+H]+563.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05-8.02(m,2H),7.68-7.63(m,2H),7.21-7.14(m,2H),7.20-6.97(m,2H),5.66(s,1H),3.94-3.91(m,1H),3.30-3.22(m,1H),3.14-3.12(m,4H),2.51-2.44(m,1H),2.1-1.3(m,10H),0.78-0.58(m,2H)。
實例8及9
(1S或1R,3R,4R,6R或6S)-N-(1-氰基環丙基)-4-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(5-氟吡啶-2-基)噁唑-5-基)雙環[4.1.0]庚烷-3-甲醯胺(化合物8及化合物9) 步驟A：(3R,4R)-4-(氯羰基)雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸甲酯
遵循與合成(1R,2R)-2-(氯羰基)環己烷甲酸甲酯相同之程序，使用含(3R,4R)-4-(甲氧羰基)雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸(1.40g，7.06mmol，1.00當量)及乙二醯氯(1.80g，14.2mmol，2.00當量)之甲苯(30mL)來合成(3R,4R)-4-(氯羰基)雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸甲酯。由此產生1.5g(98%)呈黃色油狀之粗(3R,4R)-4-(氯羰基)雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸甲酯，其未經進一步純化即直接用於下一步。
步驟B：(3R,4R)-4-(2-(4-溴苯基)乙醯基)雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸甲酯
遵循與實例1步驟A中相同之程序，使用含(3R,4R)-4-(氯羰基)雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸甲酯(0.62g，2.86mmol，1.00當量)氰化銅(I)-雙(氯化鋰)錯合物(1M四氫呋喃溶液，4.29mL,4.29mmol，1.50當量)及溴[(4-溴苯基)甲基]鋅(1M四氫呋喃溶液，4.29mL，4.29mmol，1.50當量)之四氫呋喃(10mL)來合成(3R,4R)-4-(2-(4-溴苯基)乙醯基)雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸甲酯。由此產生0.51g(50%)呈無色固體狀之(3R,4R)-4-(2-(4-溴苯基)乙醯基)雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸甲酯：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 7.44(d,J=8.4Hz,2H),7.05(d,J=8.4Hz,2H),3.76(s,2H),3.65(s,3H),2.73-2.08(m,4H),1.80-1.65(m,1H), 1.46-1.24(m,1H),1.04-0.94(m,2H),0.71-0.64(m,1H),0.04-0.00(m,1H)；MS(ES,m/z)：351.2(M+1),353.2(M+1)。
步驟C：(3R,4R)-4-(2-(4-溴苯基)-2-氯乙醯基)雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸甲酯
遵循與實例1步驟B中相同之程序，使用含(3R,4R)-4-(2-(4-溴苯基)乙醯基)雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸甲酯(0.51g，1.45mmol，1.00當量)及N-氯丁二醯亞胺(0.23g，1.74mmol，1.20當量)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)來合成(3R,4R)-4-(2-(4-溴苯基)-2-氯乙醯基)雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸甲酯。由此產生0.47g(84%)呈黃色油狀之(3R,4R)-4-(2-(4-溴苯基)-2-氯乙醯基)雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸甲酯：MS(ES,m/z)：384.8(M+1),386.8(M+1)。
步驟D：(3R,4R)-4-(2-疊氮基-2-(4-溴苯基)乙醯基)雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸甲酯
遵循與實例1步驟C中相同之程序，使用含(3R,4R)-4-(2-(4-溴苯基)-2-氯乙醯基)雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸甲酯(0.47g，1.22mmol，1.00當量)及疊氮化鈉(94.9mg，1.46mmol，1.20當量)之二甲亞碸(10mL)來合成(3R,4R)-4-(2-疊氮基-2-(4-溴苯基)乙醯基)雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸甲酯。由此產生0.47g呈淡黃色油狀之(3R,4R)-4-(2-疊氮基-2-(4-溴苯基)乙醯基)雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸甲酯，其未經進一步純化即直接用於下一步。
步驟E：(3R,4R)-4-(2-胺基-2-(4-溴苯基)乙醯基)雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸甲酯鹽酸鹽
遵循與實例1步驟D中相同之程序，使用含(3R,4R)-4-(2-疊氮基-2-(4-溴苯基)乙醯基)雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸甲酯(0.47g，1.20mmol，1.00當量)、鋅粉末(0.11g，1.68mmol，1.40當量)及氯化銨(0.16g，3.00mmol，2.50當量)之乙醇及水(3：1(v/v),12mL)來合成(3R,4R)-4- (2-胺基-2-(4-溴苯基)乙醯基)雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸甲酯鹽酸鹽。由此產生0.43g(89%)呈黃色固體狀之(3R,4R)-4-(2-胺基-2-(4-溴苯基)乙醯基)雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸甲酯鹽酸鹽：MS(ES,m/z)：366.2(M+1),368.2(M+1)。
步驟F：(3R,4R)-4-(2-(4-溴苯基)-2-(5-氟吡啶甲醯胺基)乙醯基)雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸甲酯
遵循與實例1步驟H中相同之程序，使用含(3R,4R)-4-(2-胺基-2-(4-溴苯基)乙醯基)雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸甲酯鹽酸鹽(0.43g，1.07mmol，1.00當量)、5-氟吡啶-2-甲酸(0.38g，2.68mmol，2.50當量)、HATU(1.02g，2.68mmol，2.50當量)及N,N-二異丙基乙胺(0.69g，5.35mmol，5.00當量)之N,N-二甲基甲醯胺(15mL)來合成(3R,4R)-4-(2-(4-溴苯基)-2-(5-氟吡啶甲醯胺基)乙醯基)雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸甲酯。由此產生0.33g呈黃色油狀之(3R,4R)-4-(2-(4-溴苯基)-2-(5-氟吡啶甲醯胺基)乙醯基)雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸甲酯：MS(ES,m/z)：489.3(M+1),491.3(M+1)。
步驟G：(3R,4R)-4-(4-(4-溴苯基)-2-(5-氟吡啶-2-基)噁唑-5-基)雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸甲酯
遵循與實例1步驟F中相同之程序，使用含(3R,4R)-4-(2-(4-溴苯基)-2-(5-氟吡啶甲醯胺基)乙醯基)雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸甲酯(0.33g，0.67mmol，1.00當量)及膦醯三氯(10mL)之甲苯(4mL)來合成(3R,4R)-4-(4-(4-溴苯基)-2-(5-氟吡啶-2-基)噁唑-5-基)雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸甲酯。由此產生0.17g呈淺黃色固體狀之(3R,4R)-4-(4-(4-溴苯基)-2-(5-氟吡啶-2-基)噁唑-5-基)雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸甲酯：MS(ES,m/z)：471.1(M+1),473.1(M+1)。
步驟H：(3R,4R)-4-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(5-氟吡啶-2-基)噁唑-5-基)雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸甲酯
遵循與實例1步驟I中相同之程序，使用含(3R,4R)-4-(4-(4-溴苯基)-2-(5-氟吡啶-2-基)噁唑-5-基)雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸甲酯(0.10g，0.21mmol，1.00當量)、硫代嗎啉-1,1-二氧化物鹽酸鹽(0.11g，0.64mmol，3.00當量)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)-氯仿(40mg，0.0386mmol，0.182當量)、二環已基膦基-2',4',6'-三異丙基聯二苯(30mg，0.0629mmol，0.297當量)及碳酸銫(0.33g，1.01mmol，5.00當量)之甲苯(5mL)來合成(3R,4R)-4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-4-(4-硫代(N-嗎啉)-1,1-氧離子基-苯基)噁唑-5-基)雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸甲酯。由此產生呈黃色固體狀之65.0mg(3R,4R)-4-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(5-氟吡啶-2-基)噁唑-5-基)雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸甲酯：MS(ES,m/z)：526.3(M+1)。
步驟I：(3R,4R)-4-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(5-氟吡啶-2-(5-氟吡啶-2-基)噁唑-5-基)雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸
遵循與實例1步驟G中相同之程序，使用含(3R,4R)-4-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(5-氟吡啶-2-基)噁唑-5-基)雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸甲酯(55.0mg，0.11mmol，1.00當量)之氫氧化鈉水溶液(1M，2mL)及四氫呋喃(2mL)來合成(3R,4R)-4-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(5-氟吡啶-2-基)噁唑-5-基)雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸。由此產生50.0mg(93%)呈黃色油狀產物狀之所需羧酸：MS(ES,m/z)：512.1(M+1)。
步驟J：(1S或1R,3R,4R,6R或6S)-N-(1-氰基環丙基)-4-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(5-氟吡啶-2-基)噁唑-5-基)雙環[4.1.0]庚烷-3-甲醯胺(化合物8及化合物9)
遵循與實例1步驟H中相同之程序，使用含(3R,4R)-4-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(5-氟吡啶-2-基)噁唑-5-基)雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸(50.0mg，0.0977mmol，1.00當量)、1-胺基環丙烷 -1-甲腈鹽酸鹽(28.9mg，0.24mmol，2.50當量)、HATU(55.9mg，0.15mmol，1.50當量)及N,N-二異丙基乙胺(63.2mg，0.49mmol，5.00當量)之N,N-二甲基甲醯胺(5mL)來合成化合物8及化合物9。由此產生10.0mg(14%)呈無色固體狀之(3R,4R)-N-(1-氰基環丙基)-4-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(5-氟吡啶-2-基)噁唑-5-基)雙環[4.1.0]庚烷-3-甲醯胺：MS(ES,m/z)：576.2(M+1)。在以下條件下藉由對掌性製備型HPLC使外消旋產物(10mg)分離：管柱，Chiralpak IB，0.46×25cm，5μm對掌性至A(IB)001 IB00CE-LA026；移動相：Hex：EtOH=60：40；偵測器，UV 254nm及220nm。由此在16.1min產生3.6mg呈灰色固體狀之化合物8：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.68(s,1H),8.44-8.39(m,1H),7.87-7.84(m,1H),7.75(d,J=8.7Hz,2H),7.68-7.65(m,1H),7.01(d,J=8.7Hz,2H),3.96-3.92(m,4H),3.16-3.13(m,4H),3.09-3.03(m,1H),2.81-2.70(m,1H),2.37-2.31(m,1H),2.26-2.16(m,2H),1.94-1.86(m,1H),1.35-1.20(m,2H),1.09-1.04(m,2H),0.90-0.85(m,2H),0.78-0.72(m,1H),0.20-0.16(m,1H)；MS(ES,m/z)：576.0(M+1)。由此亦在13.4min下產生2.1mg呈灰白色固體狀之化合物9：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.59(s,1H),8.32-8.28(m,1H),7.70-7.69(m,1H),7.69(d,J=8.7Hz,2H),7.02(d,J=8.7Hz,2H),6.98(brs,1H),3.95-3.92(m,4H),3.15-3.12(m,4H),3.09-3.04(m,1H),2.64-2.62(m,1H),2.38-2.30(m,1H),2.25-2.15(m,2H),1.98-1.94(m,1H),1.35-1.25(m,2H),1.10-1.03(m,2H),0.95-0.88(m,1H),0.78-0.68(m,2H),0.17-0.16(m,1H)；MS(ES,m/z)：576.0(M+1)。
實例10
(1R,2R)2-(2-(第三丁基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噻唑-5-基)-N-(1-氰基環丙基)環己烷甲醯胺(化合物10) 步驟A：(1R,2R)-2-(2-(4-溴苯基)-2-特戊醯胺基乙醯基)環己烷甲酸甲酯
在0℃下向粗氯化1-(4-溴苯基)-2-((1R,2R)-2-(甲氧羰基)環己基)-2-側氧基乙銨(287mg，0.735mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中添加特戊醯氯(0.362mL，2.94mmol，4當量)，隨後逐滴添加許尼希氏鹼(0.77mL，4.41mmol)。在0℃下攪拌所得溶液15min接著減壓濃縮。將殘餘物溶解於DMSO中且藉由逆相HPLC(Sunfire C18 30×150mm管柱；含15至95%MeCN之水，對於MeCN及水有0.1%TFA改質劑)純化，得到呈白色固體狀之所需產物(149mg，46%)。
步驟B：(1R,2R)-2-(4-(4-溴苯基)-2-(第三丁基)噻唑-5-基)環己烷甲酸甲酯
向(1R,2R)-2-(2-(4-溴苯基)-2-特戊醯胺基乙醯基)環己烷甲酸甲酯(74mg，0.169mmol)於甲苯(2mL)中之溶液中添加勞森氏試劑(54.6mg，0.135mmol，0.8當量)。在80℃下攪拌所得混合物1小時。使反應混合物冷卻至室溫且用飽和NaHCO3淬滅。用EtOAc(3×5mL)萃取所得混合物。經Na2SO4乾燥合併之有機相，過濾並減壓濃縮。藉由急驟層析(4g，SiO2)純化殘餘物：含3至15% EtOAc之己烷，得到52mg(71%)呈白色固體狀之所需產物。
步驟C：(1R,2R)-2-(4-(4-溴苯基)-2-(第三丁基)噻唑-5-基)環己烷甲酸
向(1R,2R)-2-(4-(4-溴苯基)-2-(第三丁基)噻唑-5-基)環己烷甲酸甲 酯(52mg，0.119mmol)於MeOH/THF=1/1(2mL)中之溶液中添加1N NaOH溶液。在60℃下攪拌所得溶液4.5小時且在40℃下攪拌18小時。使反應混合物冷卻至室溫，隨後添加1N HCl。濃縮所得混合物，得到呈白色固體狀之所需產物。粗產物未經進一步純化即使用。
步驟D：(1R,2R)-2-(4-(4-溴苯基)-2-(第三丁基)噻唑-5-基)-N-(1-氰基環丙基)環己烷甲醯胺
向(1R,2R)-2-(4-(4-溴苯基)-2-(第三丁基)噻唑-5-基)環己烷甲酸(50mg，0.188mmol)及HATU(67.5mg，0.178mmol)於DMF(2mL)中之溶液中依序添加氯化1-氰基環丙銨(35mg，0.296mmol)、添加DIEA(0.103mL，0.592mmol)。在40℃下攪拌所得混合物18小時。藉由逆相HPLC(Sunfire C18 30×150mm管柱；含30至90% MeCN之水，對於MeCN及水有0.1%TFA改質劑)純化所得溶液，得到呈白色固體狀之所需產物(49mg，85%)。
步驟E：(1R,2R)-2-(2-(第三丁基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噻唑-5-基)-N-(1-氰基環丙基)環己烷甲醯胺(化合物10)
在N2下在小瓶中向(1R,2R)-2-(4-(4-溴苯基)-2-(第三丁基)噻唑-5-基)-N-(1-氰基環丙基)環己烷甲醯胺(25mg，0.051mmol)、硫代嗎啉1,1-二氧化物(20.84mg，0.154mmol，3當量)、氯(2-二環已基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯二苯)[2-(2-胺基乙基)苯基)]鈀(I1)(3.8mg，5.14umol，0.1當量)及K3PO4.H2O(14.2mg，0.062mmol)之混合物中添加THF(0.7mL)。將小瓶密封且在100℃下加熱所得混合物4h，接著在室溫下置放18小時。減壓濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於DMSO中，且藉由逆相HPLC(Sunfire C18 30×150mm管柱；含5至95%MeCN之水，對於MeCN及水有0.1% TFA改質劑)純化溶液，得到24.5mg(73%)呈白色固體狀之所需產物(化合物9)。MS(ES,m/z)：541.1(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)7.48(d,J=8.6Hz,2H), 6.97(d,J=8.6,2H),6.16(s,1H),3.95-3.92(m,4H),3.30-3.25(m,1H),3.12-3.09(m,4H),2.24-2.17(m,1H),2.01-1.79(m,4H),1.51-1.56(m,1H)。
以下化合物使用與前述實例中所述類似之方法來製備：
醫藥組合物
作為本發明之一特定實施例，用充分細微粉碎之乳糖調配100mg實例1化合物，得到總量為580至590mg，以填充0號硬明膠膠囊。

Claims (16)

  1. 一種下式化合物
    Figure TWI656120B_C0001
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為氧或硫；R1為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8環烷基或雜環基，其中該等烷基及烯基視情況經C3-6環烷基、1至6個鹵基、羥基或R8取代；且其中該等環烷基及雜環基視情況經一或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：C1-6烷基、鹵基、OR6及酮基；R2為氫、C1-6烷基或C2-6烯基，其中該等烷基及烯基視情況經C3-6環烷基、1至6個鹵基或R8取代；或R1及R2可與其所連接之碳原子一起形成C3-8環烷基或雜環基環，其中該等環烷基及雜環基環視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R6、C1-6鹵烷基及鹵基；各R3獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基及C1-2烷基，其中該烷基視情況經1至3個鹵基取代；或兩個R3基團可與其所連接之碳原子一起形成C3-4環烷基環，其中該環視情況經1至3個鹵基取代；R4為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-3炔基、NR6R7、OR6、OR8或R8，其中該等烷基視情況經1至6個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：OR7、鹵基、羥基、氰基及R8；R5為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、雜芳基、C3-8環烷基、雜環基、C(O)NR6R8、C(O)R8或NR6C(O)OR7，其中該等芳基、雜芳基、C3-8環烷基及雜環基視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C1-6烷基、鹵基、側氧基、氰基、C1-6鹵烷基及SOmR6；R6為氫或C1-6烷基，該C1-6烷基視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、氰基及O(C1-6烷基)；R7為氫或C1-6烷基，該C1-6烷基視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、氰基及O(C1-6烷基)；R8為C3-8環烷基、芳基、雜芳基或雜環基，其中該等環烷基、芳基、雜芳基及雜環基視情況經1至4個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、氰基、側氧基、C1-6鹵烷基、R6、OR6、C3-6環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、SOmR6及SF5；m為0至2之整數；且p為0至2之整數。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為氫、C1-3烷基、C3-8環烷基或雜環基，其中該烷基視情況經1至6個鹵基取代。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為氫或C1-3烷基，其中該烷基視情況經1至6個鹵基取代。
  4. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1及R2可與其所連接之碳原子一起形成C3-6環烷基環。
  5. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R3獨立地選自由氫或鹵基組成之群，或兩個R3基團可與其所連接之碳原子一起形成C3-4環烷基環，其中該環視情況經1至3個鹵基取代。
  6. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為氫、C1-6烷基、OR6或R8，其中該等烷基視情況經1至6個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：OR7、鹵基、羥基、氰基及R8。
  7. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為雜芳基、雜環基、C(O)NR6R8、C(O)R8或NR6C(O)OR7，其中該等雜芳基及雜環基視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C1-6烷基、鹵基、側氧基、氰基、C1-6鹵烷基及SOmR6。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為：(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(2-(3,4-二氟苯基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-5,5-二氟-2-(4-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)-2-(全氟乙基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(全氟乙基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-2-(2-(3-氯苯基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)-N-(1-氰基環丙基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-2-(2-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)-N-(1-氰基環丙基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-{4-[4-(1,1-二氧離子基-1λ6-硫代嗎啉-4-基)苯基]-2-(4-氟苯基)-1,3-噁唑-5-基}環己烷甲醯胺；(1S,3R,4R,6R或1R,3R,4R,6S)-N-(1-氰基環丙基)-4-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(5-氟吡啶-2-基)噁唑-5-基)雙環[4.1.0]庚烷-3-甲醯胺；(1R,3R,4R,6S或1S,3R,4R,6R)-N-(1-氰基環丙基)-4-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(5-氟吡啶-2-基)噁唑-5-基)雙環[4.1.0]庚烷-3-甲醯胺；(1R,2R)-2-(2-(第三丁基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噻唑-5-基)-N-(1-氰基環丙基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-2-(2-(第三丁基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)-N-(1-氰基環丙基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(氰基甲基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-甲基噁唑-5-基)-5,5-二氟環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(三氟甲基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-甲基噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(2,2,2-三氟甲基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(2,2,2-三氟甲基)噁唑-5-基)-5,5-二氟環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(2-(4-氟苯基)-4-(4-(N-嗎啉基)苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-甲基噁唑-5-基)-5,5-二氟環己烷甲醯胺；(1R,2R)-2-(2-(第三丁基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)-N-(1-氰基環丙基)-5,5-二氟環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-5-基)-5,5-二氟環己烷甲醯胺；N-(1-氰基環丙基)-4-(5-((1R,2R)-2-((1-氰基環丙基)胺甲醯基)環己基)-2-甲基噁唑-4-基)苯甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(2-甲基-4-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(3-(甲基磺醯基)氮雜環丁-1-基)苯基)-2-(全氟乙基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-5,5-二氟-2-(2-(4-氟苯基)-4-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(3-(甲基磺醯基)氮雜環丁-1-基)苯基)-2-(三氟甲基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)-2-(全氟乙基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(2-(2,4-二氟苯基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(吡啶-2-基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(吡啶-3-基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(3-氟吡啶-4-基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R,5S)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-5-基)-5-氟環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(5-氟吡啶-2-基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(2-(3,5-二氟苯基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(嘧啶-5-基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-2-(2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)-N-(1-氰基環丙基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-2-(2-(2-氯-4-氟苯基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)-N-(1-氰基環丙基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-2-(2-(4-氯苯基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)-N-(1-氰基環丙基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(2-(2,4-二氟苯基)-4-(4-(3-(甲基磺醯基)氮雜環丁-1-基)苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R,5S)-N-(1-氰基環丙基)-2-(2-(2,4-二氟苯基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)-5-氟環己烷甲醯胺；(1R,2R,5S)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(全氟乙基)噁唑-5-基)-5-氟環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(2-氰基丙-2-基)-2-(2-(2,4-二氟苯基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(氰基甲基)-2-(2-(2,4-二氟苯基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-((R或S)-1-氰基乙基)-2-(2-(2,4-二氟苯基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-((S或R)-1-氰基乙基)-2-(2-(2,4-二氟苯基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(N-嗎啉基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(4-(5-((1R,2R)-2-((1-氰基環丙基)胺甲醯基)環己基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基)苯基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯；(4-(5-((1R,2R)-2-((1-氰基環丙基)胺甲醯基)環己基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯；(1R,2R)-2-(2-苄基-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)-N-(1-氰基環丙基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(2-(環己基甲基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(2-(4,4-二氟-1-甲基環己基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(1,1,4-三甲基甲矽烷-4-基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-甲基噻唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(2-甲基-4-(4-(3-(甲基磺醯基)氮雜環丁-1-基)苯基)噻唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)噻唑-5-基)-5,5-二氟環己烷甲醯胺；(1R,2R)-2-(2-(第三丁基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噻唑-5-基)-N-(1-氰基環丙基)-5,5-二氟環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-甲基噻唑-5-基)-5,5-二氟環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(4-三氟甲氧基)苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(3-氟苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(2-三氟甲氧基)苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(4-三氟甲基)苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(3-三氟甲基)苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(2-氟苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(2-(3-(二氟甲氧基)苯基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(4-甲氧基苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(3-甲氧基苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(2-甲氧基苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(2-甲基噻唑-5-基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(2-(4-氰基苯基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-2-(2-(2-氯苯基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)-N-(1-氰基環丙基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-2-(2-(4-氯-3-氟苯基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)-N-(1-氰基環丙基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(2-(3-環丙基苯基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(噻唑-2-基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(2-(2-環丙基苯基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(2-甲基嘧啶-4-基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(3-氟吡啶-2-基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-((1R,4R及1S,4S)-2,2-二氧離子基-2-硫雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-2-(2-(4-(第三丁基)苯基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)-N-(1-氰基環丙基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(嘧啶-2-基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(2-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(5-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))吡啶-3-基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(2-(3-氰基苯基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-2-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)-N-(1-氰基環丙基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-2-(2-(5-環吡啶-3-基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)-N-(1-氰基環丙基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(2-(2-(二氟甲氧基)苯基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(噠嗪-3-基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-2-(2-(雙環[1.1.1]戊-2-基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)-N-(1-氰基環丙基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(2-(4-環丙基苯基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-2-(4-(3-溴-4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-5-基)-N-(1-氰基環丙基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(4-((三氟甲基)磺醯基)苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(2-(2-氰基苯基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(2-(2,4-二氟苯基)-4-(4-(1-亞胺基-1-氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(2-((1S,2R)-4,4-二氟-2-甲基環己基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(2-((1S,2S)-4,4-二氟-2-甲基環己基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(2-((1R,3R,5S及1R,3S,5S)-8,8-二氟雙環[3.2.1]辛-3-基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(1-(三氟甲基)環丙基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-((1R,4R及1S,4S)-4-(三氟甲基)環己基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(氰基甲基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(2,2,3,3-四甲基環丙基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(2-((R及S)-3,3-二氟環戊基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-((R及S)-2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-苯基乙基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-((1R,3R及1S,3S)-3-甲氧基環丁基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-2-(2-((1R,3R,5S及1R,3S,5S)-雙環[3.1.0]己-3-基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)-N-(1-氰基環丙基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-5,5-二氟-2-(4-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)-2-(全氟乙基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(2-(2,4-二氟苯基)-4-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-((R或S)-1-氰基乙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-((S或R)-1-氰基乙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-((S或R)-1-氰基-2-甲基丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-((R或S)-1-氰基-2-甲基丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-((S或R)-1-氰基丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-((R或S)-1-氰基丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-((R)-氰基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-((S)-氰基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(2-(2,4-二氟苯基)-4-(4-(4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-羰基)苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(2-(二氟(苯基)甲基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-((R或S)-1-氰基-3,3,3-三氟丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-((S或R)-1-氰基-3,3,3-三氟丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-((2R或2S)-1-氰基-2-甲基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-((2S或2R)-1-氰基-2-甲基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(2-(4-氟苯基)-4-(4-(1-氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(氰基甲基)-5,5-二氟-2-(4-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)-2-(全氟乙基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-((S)-1-氰基乙基)-5,5-二氟-2-(4-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)-2-(全氟乙基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R,5R及1R,2R,5S-N-(1-氰基環丙基)-5-(二氟甲基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-5-基)-4,4-二氟環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-5,5-二氟-2-(4-(4-(4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2-(全氟乙基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-((S)-1-氰基乙基)-2-(2-(4-氟苯基)-4-(4-(1-氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-((R或S)-1-氰基-3,3,3-三氟丙基)-5,5-二氟-2-(4-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)-2-(全氟乙基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-((S或R)-1-氰基-3,3,3-三氟丙基)-5,5-二氟-2-(4-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)-2-(全氟乙基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-((R或S)-氰基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5,5-二氟-2-(4-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)-2-(全氟乙基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-((S或R)-氰基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5,5-二氟-2-(4-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)-2-(全氟乙基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R,5S)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(三氟甲基)噁唑-5-基)-5-氟環己烷甲醯胺；(1R,2R,5S)-2-(2-(第三丁基)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)-N-(1-氰基環丙基)-5-氟環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-((S)-1-氰基-2-甲基丙基)-5,5-二氟-2-(4-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)-2-(全氟乙基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-((S及R)-1-氰基-2,2,2-三氟甲基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(全氟乙基)噁唑-5-基)-4,4-二氟環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-((S)-1-氰基-2-甲基丙基)-2-(2-(4-氟苯基)-4-(4-(1-氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(1-氰基環丙基)-2-(2-(4-氟苯基)-4-(4-(吲哚啉-1-基)苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-5,5-二氯-N-(1-氰基環丙基)-2-(4-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)-2-(全氟乙基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-((S)-氰基(環丙基)甲基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-((S)-氰基(環己基)甲基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-((S)-1-氰基-2,2-二甲基丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；(1R,2R)-N-((R或S)-1-氰基-2-羥基-2-甲基丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺；或(1R,2R)-N-((S或R)-1-氰基-2-羥基-2-甲基丙基)-2-(4-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-5-基)環己烷甲醯胺。
  9. 一種下式化合物
    Figure TWI656120B_C0002
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 一種下式化合物
    Figure TWI656120B_C0003
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 一種藥物組合物，其包含如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
  12. 一種如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備適用於治療以下疾病之藥劑：骨質疏鬆症、糖皮質激素誘發之骨質疏鬆症、佩吉特氏病(Paget's disease)、骨骼轉換之非正常增加、牙周病、牙缺失、骨折、類風濕性關節炎、骨關節炎、假體周圍骨質溶解、成骨不全、動脈粥樣硬化、肥胖、青光眼、慢性阻塞性肺病、轉移性骨骼疾病、惡性血鈣過多或多發性骨髓瘤。
  13. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種選自由以下組成之群的藥劑：有機雙膦酸鹽、選擇性雌激素受體調節劑、雌激素受體β調節劑、雄激素受體調節劑、破骨細胞質子ATP酶之抑制劑、HMG-CoA還原酶之抑制劑、整合素受體拮抗劑或成骨細胞合成代謝劑、維生素D、合成維生素D類似物、非類固醇消炎藥、選擇性環加氧酶-2抑制劑、介白素-1β之抑制劑及LOX/COX抑制劑及其醫藥學上可接受之鹽。
  14. 一種如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種選自由以下組成之群的藥劑之用途：有機雙膦酸鹽、選擇性雌激素受體調節劑、雄激素受體調節劑、破骨細胞質子ATP酶之抑制劑、HMG-CoA還原酶之抑制劑、整合素受體拮抗劑、成骨細胞合成代謝劑、維生素D、合成維生素D類似物、非類固醇消炎藥、選擇性環加氧酶-2抑制劑、介白素-1β之抑制劑及LOX/COX抑制劑及其醫藥學上可接受之鹽，其係用於製備適用於治療有需要之哺乳動物之以下疾病之藥劑：骨質疏鬆症、糖皮質激素誘發之骨質疏鬆症、佩吉特氏病、骨骼轉換之非正常增加、牙周病、牙缺失、骨折、類風濕性關節炎、骨關節炎、假體周圍骨質溶解、成骨不全、動脈粥樣硬化、肥胖、青光眼、慢性阻塞性肺病、轉移性骨骼疾病、惡性血鈣過多或多發性骨髓瘤。
  15. 如請求項1至2及8至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於療法中。
  16. 如請求項1至2及8至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療骨質疏鬆症。
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