TWI649317B - 製備葡糖基神經醯胺合成酶抑制劑之方法 - Google Patents
製備葡糖基神經醯胺合成酶抑制劑之方法 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI649317B TWI649317B TW103108899A TW103108899A TWI649317B TW I649317 B TWI649317 B TW I649317B TW 103108899 A TW103108899 A TW 103108899A TW 103108899 A TW103108899 A TW 103108899A TW I649317 B TWI649317 B TW I649317B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- reacts
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 66
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 4
- 150000002305 glucosylceramides Chemical class 0.000 title description 2
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 title 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 74
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 38
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- -1 ta Chemical compound 0.000 claims description 9
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910005965 SO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- JZIBVTUXIVIFGC-UHFFFAOYSA-N 2H-pyrrole Chemical compound C1C=CC=N1 JZIBVTUXIVIFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000006824 (C1-C6) dialkyl amine group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims 2
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100025412 Arabidopsis thaliana XI-A gene Proteins 0.000 claims 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DYVOLUUJJDFBFC-UHFFFAOYSA-N tripotassium butan-1-olate Chemical compound [K+].[K+].[K+].CCCC[O-].CCCC[O-].CCCC[O-] DYVOLUUJJDFBFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000044956 Ceramide glucosyltransferases Human genes 0.000 abstract description 11
- 108091000114 ceramide glucosyltransferase Proteins 0.000 abstract description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000015439 Lysosomal storage disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000002641 enzyme replacement therapy Methods 0.000 abstract description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 abstract description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000002339 glycosphingolipids Chemical class 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IVLICPVPXWEGCA-UHFFFAOYSA-N 3-quinuclidinol Chemical compound C1C[C@@H]2C(O)C[N@]1CC2 IVLICPVPXWEGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-dihydroxy-6-methyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxydecanoyloxy]decanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC1C(OC(CC(=O)OC(CCCCCCC)CC(O)=O)CCCCCCC)OC(C)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C)O1 HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015872 Gaucher disease Diseases 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O Imidazolium Chemical compound C1=C[NH+]=CN1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 206010038468 Renal hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- HSCJRCZFDFQWRP-JZMIEXBBSA-N UDP-alpha-D-glucose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 HSCJRCZFDFQWRP-JZMIEXBBSA-N 0.000 description 2
- HSCJRCZFDFQWRP-UHFFFAOYSA-N Uridindiphosphoglukose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC1C(O)C(O)C(N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 HSCJRCZFDFQWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFHRCLAKZBDRHN-MRXNPFEDSA-N [(3s)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-[2-[2-(4-fluorophenyl)-1,3-thiazol-4-yl]propan-2-yl]carbamate Chemical compound O([C@H]1C2CCN(CC2)C1)C(=O)NC(C)(C)C(N=1)=CSC=1C1=CC=C(F)C=C1 YFHRCLAKZBDRHN-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008627 kidney hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- UQRORFVVSGFNRO-UTINFBMNSA-N miglustat Chemical compound CCCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO UQRORFVVSGFNRO-UTINFBMNSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- FSNYTEYOTCTPSO-ZETCQYMHSA-N (2s)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-ol Chemical compound C1CN2[C@@H](O)CC1CC2 FSNYTEYOTCTPSO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- IVLICPVPXWEGCA-SSDOTTSWSA-N (3s)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol Chemical compound C1CC2[C@H](O)CN1CC2 IVLICPVPXWEGCA-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N (4e)-4-(ethoxymethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O1C(=O)C(=C/OCC)\N=C1C1=CC=CC=C1 SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- 125000006693 (C2-C9) heterocyclyl group Chemical group 0.000 description 1
- YFHRCLAKZBDRHN-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl n-[2-[2-(4-fluorophenyl)-1,3-thiazol-4-yl]propan-2-yl]carbamate Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1OC(=O)NC(C)(C)C(N=1)=CSC=1C1=CC=C(F)C=C1 YFHRCLAKZBDRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVVVFGSFGDHACP-UHFFFAOYSA-N 1h-indole;1h-pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1.C1=CC=C2NC=CC2=C1 UVVVFGSFGDHACP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQRPHVIWLGEPOQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-fluorophenyl)-1,3-thiazol-4-yl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)C1=CSC(C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 NQRPHVIWLGEPOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006515 AB Variant Tay-Sachs Disease Diseases 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000024720 Fabry Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009796 Gangliosidoses Diseases 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 206010048723 Multiple-drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- DZKWYCYUDATODB-UHFFFAOYSA-N N-azidoacetamide Chemical compound CC(=O)NN=[N+]=[N-] DZKWYCYUDATODB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000008649 adaptation response Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008614 cellular interaction Effects 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QPJBWNIQKHGLAU-IQZHVAEDSA-N ganglioside GM1 Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](CO)O1 QPJBWNIQKHGLAU-IQZHVAEDSA-N 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 229940125921 glucosylceramide synthase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960001512 miglustat Drugs 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000933 neural crest Anatomy 0.000 description 1
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 208000030761 polycystic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 108091006091 regulatory enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003410 sphingosines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 229940099072 zavesca Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
本發明係關於一種製備葡糖基神經醯胺合成酶(GCS)抑制劑之方法，該抑制劑適用於治療代謝性疾病，如：溶小體儲積症疾病，其可單獨或搭配酵素置換療法使用，並可用於治療癌症。
Description
本發明係關於一種製備葡糖基神經醯胺合成酶(GCS)抑制劑之方法，該抑制劑適用於治療代謝性疾病，如：溶小體儲積症疾病，其可單獨或搭配酵素置換療法使用，並可用於治療癌症。
葡糖基神經醯胺合成酶(GCS)是一種在基於葡糖基神經醯胺之鞘醣脂(GSL)之生合成作用中，亦即透過UDP-葡萄糖(UDP-Glc)之關鍵轉移至神經醯胺以形成葡糖基神經醯胺，催化起始之糖基化步驟之關鍵酵素。GCS為位於順面/中間高爾基體(cis/medial Golgi)中之跨膜第III型主體蛋白質。咸信鞘醣脂(GSL)是許多細胞膜事件(包括細胞交互作用、訊號轉導與路徑)之動力學主體。GSL結構之合成對於胚胎發展及有些組織分化的必要性已被證實(參見1999年美國國家科學院院刊96(16),9142-9147 Yamashita等人之論述，)。神經醯胺在鞘磷脂代謝作用中扮演中樞角色，且現已證實下調GCS活性會顯著影響鞘磷脂型態，降低鞘醣脂之表現。鞘磷脂(SL)在生理及病理心血管疾病上具有生物調控角
色。，鞘磷脂及其調節酵素對新生小鼠心臟之慢性缺氧之適應性反應特別顯現扮演某種角色(參見2005年Prostaglandins & Other Lipid Mediators期刊78(1-4),249-263 El Alwanit等人之論述)。
GCS抑制劑已被提議用於治療各種不同疾病(參見，例如，WO2005068426)。此種治療包括治療醣脂儲積疾病(例如：戴薩克斯症(Tay Sachs)、山霍夫氏症(Sandhoffs)、GM2活化劑缺陷、GM1神經節苷脂儲積病與法布瑞氏症(Fabry disease))、與醣脂儲積相關之疾病(例如：高雪氏症(Gaucher disease)；美格鲁特(Miglustat)(Zavesca)，係一種GCS抑制劑，已核准用於治療第1型高雪氏症(Gaucher disease)患者，參見2007年Xenobiotica醫學期刊37(3),298-314 Treiber等人之論述)、造成腎肥大或增生之疾病，如：糖尿病性腎病變；造成高血糖或高血胰島素之疾病；醣脂合成異常之癌症、由利用細胞表面醣脂作為受體之生物體引起之傳染病、以葡糖基神經醯胺之合成為必要條件或具重要性之傳染病、以葡糖基神經醯胺之合成為必要條件或具重要性之疾病、出現醣脂合成過量之疾病(例如：動脈粥狀硬化、多囊性腎病與腎肥大)、神經元病變、神經元傷害、發炎疾病或與巨噬細胞募集相關之病變與活化(例如：類風濕關節炎、克隆氏症(Crohn’s disease)、氣喘與敗血症)與糖尿病及肥胖(參見WO 2006053043)。
特別是現已證實GCS之過度表現與多重抗藥性有所牽連，並干擾神經醯胺所誘發之細胞凋亡。例如：Turzanski等人已在2005年Experimental Hematology醫學期刊，33(1),62-72中證明神經醯胺誘發急性骨髓性白血病(AML)細胞之細胞凋亡及P-醣蛋白(p-gp)會阻抗神經醯胺所誘發之細胞凋亡，神經醯胺-葡糖基神經醯
胺路徑的調整顯著提高TF-1細胞之此種阻抗性。因此，GCS抑制劑有益於以誘發罹病細胞之細胞凋亡來治療增殖性疾病。
本發明關於一種製備下式化合物之方法：
其中：n為1、2或3；m為1；t為0、1或2；y為1或2；z為0、1或2；E為O；X1為CR1；X2為O；X3為-NH；X4為CR4R5、CH2CR4R5或CH2-(C1-C6)烷基-CR4R5；X5為一直接鍵結、O、S、SO2、CR4R5；(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氧、(C1-C6)烯基、(C1-C6)烯基氧；
R為(C6-C12)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷基；R1為H、CN、(C1-C6)烷基羰基、或(C1-C6)烷基；R2與R3分別獨立為-H、(C1-C6)烷基，可視需要由選自鹵素、(C1-C6)烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C6)烷基(C6-C12)芳基、鹵基(C6-C12)芳基、與鹵基(C2-C9)雜芳基所組成之群組中的一個或多個取代基取代，或當X2為-NR2與X3為-NR3時，R2和R3可與其所附接之氮原子共同形成非芳香系雜環系環，其可視需要經選自鹵素、(C1-C6)烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C6)烷基(C6-C12)芳基、鹵基(C6-C12)芳基、與鹵基(C2-C9)雜芳基中的一個或多個取代基取代；R4與R5分別獨立選自：H、(C1-C6)烷基，或與其所附接之碳原子共同形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為-H、鹵素、-CN、(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基氧、(C1-C6)烷基氧；(C1-C6)烷基其可視需要經1至4個鹵基或(C1-C6)烷基取代；A1為(C2-C6)炔基；(C3-C10)環烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基或苯并(C2-C9)雜環烷基其可視需要經一選自鹵基、(C1-C6)烷基(其可視需要經1至3個鹵基取代)；(C1-C6)烯基、胺基、(C1-C6)烷基胺基、(C1-C6)二烷基胺基、(C1-C6)烷氧基、硝基、CN、-OH、(C1-C6)烷基氧(其可視需要經1至3個鹵基取代)；(C1-C6)烷氧基羰基、與(C1-C6)烷基羰基所組成之群組中的一個或多個取代基取代；A2為H、(C3-C10)環烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)
雜環烷基或苯并(C2-C9)雜環烷基，其可視需要經選自鹵基、(C1-C6)烷基(其可視需要經1至3個鹵基取代)；(C1-C6)烯基(alkylenyl)、胺基、(C1-C6)烷基胺基、(C1-C6)二烷基胺基、(C1-C6)烷氧基、O(C3-C6環烷基)、(C3-C6)環烷氧基、硝基、CN、OH、(C1-C6)烷基氧(其可視需要經1至3個鹵基取代)；(C3-C6)環烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)鹵烷基所組成之群組中的一個或多個取代基取代；但其限制條件為n+t+y+z之總和不超過6；包括式II之化合物
與式III之化合物反應
其中n、t、y、z、X4、A1、X5與A2係如上述定義。
本發明關於一種製備下式化合物之方法：
其中：n為1、2或3；m為1；t為0、1或2；y為1或2；z為0、1或2；E為O；X1為CR1；X2為O；X3為-NH；X4為CR4R5、CH2CR4R5或CH2-(C1-C6)烷基-CR4R5；X5為一直接鍵結、O、S、SO2、CR4R5；(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氧、(C1-C6)烯基、(C1-C6)烯基氧；R為(C6-C12)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷基；R1為H、CN、(C1-C6)烷基羰基，或(C1-C6)烷基；R2與R3分別獨立為-H、(C1-C6)烷基，其可視需要經選自鹵素、(C1-C6)烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C6)烷基(C6-C12)芳基、鹵基(C6-C12)芳基、與鹵基(C2-C9)雜芳基所組成之群組中的一個
或多個取代基取代，或當X2為-NR2與X3為-NR3時，R2和R3可與其所附接之氮原子共同形成非芳香系雜環系環，其可視需要經選自鹵素、(C1-C6)烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C6)烷基(C6-C12)芳基、鹵基(C6-C12)芳基、與鹵基(C2-C9)雜芳基中的一個或多個取代基取代；R4與R5分別獨立選自：H、(C1-C6)烷基，或與其所附接之碳原子共同形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為-H、鹵素、-CN、(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基氧、(C1-C6)烷基氧；(C1-C6)烷基其可視需要經1至4個鹵基或(C1-C6)烷基取代；A1為(C2-C6)炔基；(C3-C10)環烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基或苯并(C2-C9)雜環烷基其可視需要經選自鹵基、(C1-C6)烷基(其可視需要經1至3個鹵基取代)；(C1-C6)烯基、胺基、(C1-C6)烷基胺基、(C1-C6)二烷基胺基、(C1-C6)烷氧基、硝基、CN、-OH、(C1-C6)烷基氧(其可視需要經1至3個鹵基取代)；(C1-C6)烷氧基羰基、與(C1-C6)烷基羰基所組成之群組中的一個或多個取代基取代；A2為H、(C3-C10)環烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基或苯并(C2-C9)雜環烷基，其可視需要經選自鹵基、(C1-C6)烷基(其可視需要經1至3個鹵基取代)；(C1-C6)烯基、胺基、(C1-C6)烷基胺基、(C1-C6)二烷基胺基、(C1-C6)烷氧基、O(C3-C6環烷基)、(C3-C6)環烷氧基、硝基、CN、OH、(C1-C6)烷基氧(其可視需要經1至3個鹵基取代)；(C3-C6)環烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)鹵烷基所組成之群組中的一個或多個取代基取代；
但其限制條件為n+t+y+z之總和不超過6；包括式IV之化合物
與式III之化合物反應
其中n、t、y、z、X4、A1、X5與A2係如上述定義。
本發明關於一種製備下式化合物之方法：
其中：n為1、2或3；m為1；
t為0、1或2；y為1或2；z為0、1或2；E為O；X1為CR1；X2為O；X3為-NH；X4為CR4R5、CH2CR4R5或CH2-(C1-C6)烷基-CR4R5；X5為一直接鍵結、O、S、SO2、CR4R5；(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氧、(C1-C6)烯基、(C1-C6)烯基氧；R為(C6-C12)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷基；R1為H、CN、(C1-C6)烷基羰基，或(C1-C6)烷基；R2與R3分別獨立為-H、(C1-C6)烷基，其可視需要經選自鹵素、(C1-C6)烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C6)烷基(C6-C12)芳基、鹵基(C6-C12)芳基、與鹵基(C2-C9)雜芳基所組成之群組中的一個或多個取代基取代，或當X2為-NR2與X3為-NR3時，R2和R3可與其所附接之氮原子共同形成非芳香系雜環系環，其可視需要經選自鹵素、(C1-C6)烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C1-C6)烷基(C6-C12)芳基、鹵基(C6-C12)芳基、與鹵基(C2-C9)雜芳基中的一個或多個取代基取代；R4與R5分別獨立選自：H、(C1-C6)烷基，或與其所附接之碳原子共同形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為-H、鹵素、-CN、(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基氧、(C1-C6)
烷基氧；(C1-C6)烷基，其可視需要經1至4個鹵基或(C1-C6)烷基取代；A1為(C2-C6)炔基；(C3-C10)環烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基或苯并(C2-C9)雜環烷基，其可視需要經選自鹵基、(C1-C6)烷基(其可視需要經1至3個鹵基取代)；(C1-C6)烯基、胺基、(C1-C6)烷基胺基、(C1-C6)二烷基胺基、(C1-C6)烷氧基、硝基、CN、-OH、(C1-C6)烷基氧(其可視需要經1至3個鹵基取代)；(C1-C6)烷氧基羰基、與(C1-C6)烷基羰基所組成之群組中的一個或多個取代基取代；A2為H、(C3-C10)環烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基或苯并(C2-C9)雜環烷基，其可視需要經選自鹵基、(C1-C6)烷基(其可視需要經1至3個鹵基取代)；(C1-C6)烯基、胺基、(C1-C6)烷基胺基、(C1-C6)二烷基胺基、(C1-C6)烷氧基、O(C3-C6環烷基)、(C3-C6)環烷氧基、硝基、CN、OH、(C1-C6)烷基氧(其可視需要經1至3個鹵基取代)；(C3-C6)環烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)鹵烷基所組成之群組中的一個或多個取代基取代；但其限制條件為n+t+y+z之總和不超過6；包括式II及式IV之化合物
本發明進一步關於一種方法，其中n為1；t為0；y為1與z為1。
本發明進一步關於一種方法，其中X4為CR4R5。
本發明進一步關於一種方法，其中R4與R5分別為甲基。
本發明進一步關於一種方法，其中A1為(C2-C9)雜芳基。
本發明進一步關於一種方法，其中A1為噻吩、噻唑、異噻唑、呋喃、唑、異唑、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、吡啶、嘧啶、嗒、吲哚、苯并噻唑、苯并異唑、苯并吡唑、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并唑或苯并異唑。
本發明進一步關於一種方法，其中A1為噻唑。
本發明進一步關於一種方法，其中R6為H。
本發明進一步關於一種方法，其中X5為一直接鍵結。
本發明進一步關於一種方法，其中A2為(C6-C12)芳基。
本發明進一步關於一種方法，其中A2為苯基。
本發明進一步關於一種方法，其中該苯基係由鹵基取代。
本發明進一步關於一種方法，其中鹵基為氟。
本發明進一步關於一種方法，其中R1為氫。
本發明進一步關於一種方法，其包括式V之化合物
與咪唑反應，形成式II之化合物
其中X4、A1、X5與A2係如上述定義。
本發明進一步關於一種方法，其包括加熱式V之化合物至回流，
形成式IV之化合物
其中X4、A1、X5與A2係如上述定義。
本發明進一步關於一種方法，其包括在加熱至回流時，式V之化合物
與咪唑反應，形成式II與式IV之化合物
其中X4、A1、X5與A2係如上述定義。
本發明進一步關於一種方法，其包括式VI之化合物
與N,N’-羰基二咪唑反應，形成式V之化合物
其中X4、A1、X5與A2係如上述定義。
本發明進一步關於一種方法，其包括式VII之化合物
與N,N’-羰基二咪唑及羥基胺反應，形成式VI之化合物
其中X4、A1、X5與A2係如上述定義。
本發明關於一種製備式VIII化合物之方法
其包括式IX之化合物
與奎寧環醇反應。
本發明關於一種製備式VIII化合物之方法
其包括式X之化合物
與奎寧環醇反應。
本發明關於一種製備式VIII化合物之方法
其包括式IX及式X之化合物
與奎寧環醇反應。
本發明進一步關於一種方法，其包括式XI之化合物
與咪唑反應，形成式IX之化合物
本發明進一步關於一種方法，其包括加熱式XI之化合物至回流
形成式X之化合物
本發明進一步關於一種方法，其包括在加熱至回流時，式XI之化合物
與咪唑反應，形成式IX與式X之化合物
本發明進一步關於一種方法，其包括式XII之化合物
與N,N’-羰基二咪唑反應，形成式XI之化合物
本發明進一步關於一種方法，其包括式XIII’之化合物
與N,N’-羰基二咪唑及羥基胺反應，形成式XII之化合物
本發明進一步關於一種方法，其包括式XIV之化合物
與第三丁醇鉀及與甲基碘反應後，再由所形成之乙酯與氫氧化鋰反應，形成式XIII之化合物
本發明關於一種式XII之化合物
本發明關於一種式XI之化合物
本發明關於一種式IX之化合物
在反應圖1之反應1中，式VII之羧酸化合物透過VII與N,N’-羰基二咪唑(亦即CDI)，於極性非質子性溶劑(如：四氫呋喃(THF))中反應轉化成式VI相應之I異羥肟酸化合物。於約-5℃至約25℃之溫度下，較佳於約20℃下攪拌該溶液，歷時約5分鐘至約30分鐘，較佳約10至15分鐘。將所得溶液混合物加熱至室溫，再攪拌歷時約30分鐘至約2小時，較佳約1小時。然後添加羥基胺至溫度約-5℃至約10℃，較佳約3℃之溶液混合物中。將所得反應混合物於惰性蒙氣(亦即氮氣)下攪拌歷時約5分鐘至約8小時，較佳約10分鐘。
在反應圖1之反應2中，式VI之異羥肟酸化合物轉化為式V之相應化合物係透過於惰性蒙氣(亦即氮氣)下添加N,N’-羰基二咪唑至之VI之甲苯溶液中並攪拌歷時約30分鐘至約4小時，較佳約2.5小時。
在反應圖1之反應3中，式V之化合物轉化為式II與式IV之相應化合物係透過V與咪唑於非質子性溶劑(如：甲苯)之存在下反應。將反應混合物加熱至回流歷時約4小時至約28小時，較佳約6小時。
反應圖1之反應4中，式II與式IV之化合物(或其個別之中間物)之混合物轉化為式I之相應化合物係透過II及IV與(S)-(+)-奎寧環醇於非質子性溶劑(如：甲苯)之存在下反應。將該反應混合物加熱至回流歷時約12小時至約24小時，較佳約18小時。
製法A
在4-氟苯基硫代醯胺(50.35g,1eq.)中添加8.6份重量體積之酒精純度200proof之乙醇(以硫代醯胺為基準計)(430mL)與4-氯乙醯
乙酸乙酯(68.2g,1.1eq.)。將混合物置於氮蒙氣下，於回流下加熱5小時，讓其冷卻至室溫。濃縮溶液成油狀物，加入TBME(10份體積，500mL)與6份體積之飽和NaHCO3(300mL)。水層使用5份體積(250mL)TBME回萃取。合併之有機層用水洗滌後，濃縮成油狀物，然後使其乾燥成固體。產物自3份重量體積之熱己烷中再結晶。產量89%，由HPLC測得產物純度98.7%(面積%)。
(2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)丙烷-2-基)胺甲酸(S)-奎寧環-3-基酯步驟1：與甲基碘之二甲基化反應
製程：在100L反應器中添加四氫呋喃(THF,28.4Kg)與第三丁醇鉀(MW 112.21,2.28Kg g,4.0equiv.)。冷卻此混合物至0-2℃(內溫)。將起始酯(MW 265.3,2.0Kg,1.0equiv.)溶於THF(4L)中並移至反應器歷時10至60分鐘，添加期間保持內溫低於10℃。於3至9℃下攪拌反應混合物15至60分鐘。將溶於THF(4.8L)中的甲基碘(MW
141.94,1.88L,4.0equiv.)溶液添加至反應器內歷時30至120分鐘，同時保持內溫低於10℃。將溶於水(14L)中的NaCl(2.0Kg)溶液加入歷時10分鐘，並攪拌混合物至少10分鐘。添加1M HCl(~1.44L)將反應變成酸性。分離各層，水層使用THF(6.2kg)回萃取。合併之有機層經過真空蒸餾至約16L。步驟1之THF溶液用於下一個反應中。
步驟2：使用LiOH單水合物水解乙酯
製程：在含該酯之THF溶液中添加溶於水(9.3L)之LiOH.H2O(MW 41.96,0.695Kg,2.2equiv.)溶液。加熱混合物至回流歷時8至16小時。以HPLC判斷反應完成後，添加水(12L)並將混合物真空蒸餾至約16L。添加TBME(5.9kg)，攪拌後分層。將含有該產物之水層使用TBME(5.9Kg)洗滌第2次。添加TBME至水層，並添加5M HCl(~3.67Kg)將混合物調成酸性(pH3)。分層，水層使用TBME(4.5Kg)萃取第2次。添加庚烷(15Kg)至合併之有機層中，並將混合物真空蒸餾至約16L。加熱及冷卻至5-25℃，以及至少攪拌3小時之後，濾出產物，使用庚烷洗滌，真空乾燥。產量85.8%(2.15Kg)HPLC純度(面積%)99.72%
製程：在100L反應器中添加THF(14.2Kg)與N,N’-羰基二咪唑(CDI；MW 162.15,1.34Kg,1.1equiv.)。加入溶於THF(4L)中的來自反應2的酸(2.0Kg,1.0equiv)歷時15至20分鐘。於室溫下攪拌混合物2.5至3小時。將此反應冷卻至0至3℃。加入羥基胺水溶液(50%水溶液；1.7L,4.0equiv.)歷時5至15分鐘，同時保持內溫低於18℃。添加完畢後，分層並使用水(12Kg)與氯化鈉(2.0Kg)水(12L)溶液洗滌有機層。分離之有機層經過真空蒸餾至約16L。添加甲苯(13.8Kg)並將混合物再度真空蒸餾至約16L。添加庚烷(11kg)並於於室溫下攪拌混合物至少16小時。過濾所得固體，使用庚烷(11
Kg)洗滌，於室溫下真空乾燥。產量為1.58Kg(74.8%)。
製程：將甲苯(17.3Kg)與來自反應1之異羥肟酸(MW 280.32,2.0Kg)移至100L反應器中。於室溫下攪拌至少15分鐘後，添加羰基二咪唑CDI(MW 162.15,1.27Kg,1.1equiv.)。於室溫下攪拌混合物1至4小時，直到以HPLC判斷反應完成為止。
製程：將二唑酮溶液(反應2)於60℃下加熱6至16小時，直到以HPLC分析法判斷已轉化為異氰酸酯與咪唑脲之混合物。
反應4：最後轉化為胺甲酸酯
製程：添加(S)-(+)-3-奎寧環醇(1.14Kg,1.18equiv.)至異氰酸酯與咪唑脲混合物之甲苯溶液(反應3)中，並於100至110℃下加熱該溶液18至28小時。添加甲苯(8.6Kg)至反應中，使用水(20Kg)洗滌該混合物2次。使用1M HCl水溶液(19.7Kg)萃取有機層2次以便排出產物。添加乙酸異丙酯(34.8Kg)至合併之酸性水層中。將混合物冷卻至5至10℃並加入10M NaOH水溶液(5.3Kg)。分層並以真空蒸餾有機層至約16L。添加庚烷(21.4Kg)至剩餘的乙酸異丙酯溶液中，並將溶液再度蒸餾至約16L。攪拌所得懸浮液至少4小時。過濾產物，使用庚烷(13.7Kg)洗滌，及於室溫下真空乾燥。產量為2.3Kg(82.8%產率)。HPLC純度(面積%)99.7%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04-7.83(m,2H),7.20-6.99(m,3H),5.53(s,1H),4.73-4.55(m,1H),3.18(dd,J=14.5,8.4Hz,1H),3.05-2.19(m,5H),2.0-1.76(m,11H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ
166.38,165.02,162.54,162.8-155.0(d,C-F),130.06,128.43,128.34,116.01,115.79,112.46,71.18,55.70,54.13,47.42,46.52,27.94,25.41,24.67,19.58。
(2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)丙烷-2-基)胺甲酸(S)-奎寧環-3-基酯
將2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-2-甲基丙酸(1g)與二異丙基乙基胺(0.57ml)溶於甲苯，並於110℃與N2下予以攪拌。一滴一滴地加入DPPA(0.9ml)。於110℃下攪拌該混合物3小時以便完成乙醯基疊氮化物與異氰酸酯之轉化。添加奎寧環-3-醇(0.72g)，並攪拌18小時。使用甲苯(50ml)稀釋所得混合物並用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌之。有機層濃縮成油狀物。(2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)丙烷-2-基)胺甲酸奎寧環-3-基酯產物從EtOAc(0.6g)中結晶純化。
Claims (29)
- 一種製備下式化合物之方法，其中：n為1、2或3；m為1；t為0、1或2；y為1或2；z為0、1或2；E為O；X1為CR1；X2為O；X3為-NH；X4為CR4R5、CH2 CR4R5或CH2-(C1-C6)烷基-CR4R5；X5為直接鍵結、O、S、SO2、CR4R5；(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氧、(C1-C6)烯基、(C1-C6)烯基氧；R1為H、CN、(C1-C6)烷基羰基，或(C1-C6)烷基；R4與R5分別獨立選自：H、(C1-C6)烷基，或與其所附接之碳原子共同形成螺(C3-C10)環烷基環或螺(C3-C10)環烷氧基環；R6為-H、鹵素、-CN、(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基氧、(C1-C6)烷基氧；(C1-C6)烷基，其可視需要經1至4個鹵基或(C1-C6)烷基取代；A1為(C2-C6)炔基；(C3-C10)環烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基或苯并(C2-C9)雜環烷基，其可視需要經選自鹵基、(C1-C6)烷基(其可視需要經1至3個鹵基取代)；(C1-C6)烯基、胺基、(C1-C6)烷基胺基、(C1-C6)二烷基胺基、(C1-C6)烷氧基、硝基、CN、-OH、(C1-C6)烷基氧(其可視需要經1至3個鹵基取代)；(C1-C6)烷氧基羰基、與(C1-C6)烷基羰基所組成之群組中一個或多個取代基取代；A2為H、(C3-C10)環烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環烷基或苯并(C2-C9)雜環烷基，其可視需要經選自鹵基、(C1-C6)烷基(其可視需要經1至3個鹵基取代)；(C1-C6)烯基(alkylenyl)、胺基、(C1-C6)烷基胺基、(C1-C6)二烷基胺基、(C1-C6)烷氧基、O(C3-C6環烷基)、(C3-C6)環烷氧基、硝基、CN、OH、(C1-C6)烷基氧(其可視需要經1至3個鹵基取代)；(C3-C6)環烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)鹵烷基所組成之群組中一個或多個取代基取代；但其限制條件為n+t+y+z之總和不超過6；包括式II及式IV之化合物與式III之化合物反應其中n、t、y、z、X4、A1、X5與A2係如上述定義。
- 根據申請專利範圍第1項之方法，其中n為1；t為0；y為1與z為1。
- 根據申請專利範圍第2項之方法，其中X4為CR4R5。
- 根據申請專利範圍第3項之方法，其中R4與R5分別為甲基。
- 根據申請專利範圍第4項之方法，其中A1為(C2-C9)雜芳基。
- 根據申請專利範圍第5項之方法，其中A1為噻吩、噻唑、異噻唑、呋喃、唑、異唑、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、吡啶、嘧啶、嗒、吲哚、苯并噻唑、苯并異唑、苯并吡唑、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并唑或苯并異唑。
- 根據申請專利範圍第6項之方法，其中A1為噻唑。
- 根據申請專利範圍第7項之方法，其中R6為H。
- 根據申請專利範圍第8項之方法，其中X5為直接鍵結。
- 根據申請專利範圍第9項之方法，其中A2為(C6-C12)芳基。
- 根據申請專利範圍第10項之方法，其中A2為苯基。
- 根據申請專利範圍第11項之方法，其中該苯基由鹵基取代。
- 根據申請專利範圍第12項之方法，其中鹵基為氟。
- 根據申請專利範圍第13項之方法，其中R1為氫。
- 根據申請專利範圍第1項之方法，其進一步包括式V之化合物與咪唑反應，形成式II之化合物其中X4、A1、X5與A2係如上述定義。
- 根據申請專利範圍第1項之方法，其進一步包括加熱式V之化合物至回流形成式IV之化合物其中X4、A1、X5與A2係如上述定義。
- 根據申請專利範圍第1項之方法，其進一步包括在加熱至回流時，式V之化合物與咪唑反應，形成式II及式IV之化合物其中X4、A1、X5與A2係如上述定義。
- 根據申請專利範圍第17項之方法，其進一步包括式VI之化合物與N,N’-羰基二咪唑反應，形成式V之化合物其中X4、A1、X5與A2係如上述定義。
- 根據申請專利範圍第18項之方法，其進一步包括式VII之化合物與N,N’-羰基二咪唑及羥基胺反應，形成式VII之化合物其中X4、A1、X5與A2係如上述定義。
- 一種製備式VIII化合物之方法，其包括式IX及式X之化合物與奎寧環醇反應。
- 根據申請專利範圍第20項之方法，其進一步包括式XI之化合物與咪唑反應，形成式IX之化合物
- 根據申請專利範圍第20項之方法，其進一步包括加熱式XI之化合物至回流形成式X之化合物
- 根據申請專利範圍第20項之方法，其進一步包括在加熱至回流時，式XI之化合物與咪唑反應，形成式IX及式X之化合物
- 根據申請專利範圍第23項之方法，其進一步包括式XII之化合物與N,N’-羰基二咪唑反應，形成式XI之化合物
- 根據申請專利範圍第24項之方法，其進一步包括式XIII之化合物與N,N’-羰基二咪唑及羥基胺反應，形成式XII之化合物
- 根據申請專利範圍第25項之方法，其進一步包括式XIV之化合物與第三丁醇鉀及甲基碘反應後，再由所形成之乙酯與氫氧化鋰反應，形成式XIII之化合物
- 一種式XII之化合物
- 一種式XI之化合物
- 一種式IX之化合物
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361791913P | 2013-03-15 | 2013-03-15 | |
| US61/791,913 | 2013-03-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW201524974A TW201524974A (zh) | 2015-07-01 |
| TWI649317B true TWI649317B (zh) | 2019-02-01 |
Family
ID=50543333
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW103108899A TWI649317B (zh) | 2013-03-15 | 2014-03-13 | 製備葡糖基神經醯胺合成酶抑制劑之方法 |
| TW107132577A TW201900625A (zh) | 2013-03-15 | 2014-03-13 | 製備葡糖基神經醯胺合成酶抑制劑之方法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW107132577A TW201900625A (zh) | 2013-03-15 | 2014-03-13 | 製備葡糖基神經醯胺合成酶抑制劑之方法 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US9682975B2 (zh) |
| EP (2) | EP3514157B1 (zh) |
| JP (2) | JP6543242B2 (zh) |
| KR (1) | KR20150130386A (zh) |
| CN (2) | CN108658970A (zh) |
| AR (1) | AR095436A1 (zh) |
| AU (2) | AU2014235132B2 (zh) |
| BR (1) | BR112015020667A2 (zh) |
| CA (2) | CA2906581C (zh) |
| CY (1) | CY1121859T1 (zh) |
| DK (1) | DK3514157T3 (zh) |
| ES (2) | ES2727869T3 (zh) |
| HU (2) | HUE064200T2 (zh) |
| IL (2) | IL240617B (zh) |
| MX (2) | MX365464B (zh) |
| RU (1) | RU2015144035A (zh) |
| SG (2) | SG11201506415XA (zh) |
| TW (2) | TWI649317B (zh) |
| UY (1) | UY35438A (zh) |
| WO (1) | WO2014151291A1 (zh) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JOP20130273B1 (ar) | 2012-09-11 | 2021-08-17 | Genzyme Corp | مثبطات انزيم (سينثاز) غلوكوسيل سيراميد |
| AU2014235132B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-08-02 | Genzyme Corporation | Method of preparing glucosylceramide synthase inhibitors |
| PL3583653T3 (pl) * | 2017-02-17 | 2021-06-14 | Westfälische Wilhelms-Universität Münster | Dodatek do elektrolitu dla baterii litowo-jonowych |
| US20200339587A1 (en) | 2017-12-21 | 2020-10-29 | Lysosomal Therapeutics Inc. | Crystalline substituted cyclohexyl pyrazolo[1,5-a]pyrimidinyl carboxamide compound and therapeutic uses thereof |
| US10519157B2 (en) * | 2018-02-09 | 2019-12-31 | X-Cutag Therapeutics, Inc. | Deuterated compounds for treating Fabry, Gaucher, Parkinson's and related diseases and conditions, and compositions and methods thereof |
| ES3040555T3 (en) | 2019-02-04 | 2025-11-03 | Genzyme Corp | Treatment of ciliopathies using inhibitors of glucosylceramide synthase (gcs) |
| EP4100009A1 (en) | 2020-02-03 | 2022-12-14 | Genzyme Corporation | Methods for treating neurological symptoms associated with lysosomal storage diseases |
| US20230212123A1 (en) | 2020-04-28 | 2023-07-06 | The Regents Of The University Of Michigan | Pyridine Inhibitors of Glucosylceramide Synthase and Therapeutic Methods Using the Same |
| WO2022018695A1 (en) | 2020-07-24 | 2022-01-27 | Genzyme Corporation | Pharmaceutical compositions comprising venglustat |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB725228A (en) * | 1952-06-19 | 1955-03-02 | Roche Products Ltd | Substituted carbamic acid esters and process for the manufacture thereof |
| WO2012129084A2 (en) * | 2011-03-18 | 2012-09-27 | Genzyme Corporation | Glucosylceramide synthase inhibitors |
| WO2012175119A1 (en) * | 2011-06-22 | 2012-12-27 | Isochem | Process for the preparation of solifenacin and salts thereof |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB725226A (en) * | 1952-06-03 | 1955-03-02 | Berger Brothers Co | Improvements in or relating to an inflatable surgical pad |
| NL130759C (zh) * | 1965-10-07 | |||
| DE4326510A1 (de) | 1993-08-06 | 1995-02-09 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Cyclohexen-Derivaten |
| EP0747355A4 (en) * | 1994-02-10 | 1997-04-09 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | NEW CARBAMATES AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM |
| JPH08198751A (ja) * | 1995-01-19 | 1996-08-06 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | カルバメート誘導体 |
| SE9600683D0 (sv) * | 1996-02-23 | 1996-02-23 | Astra Ab | Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy |
| GB0400812D0 (en) | 2004-01-14 | 2004-02-18 | Celltech R&D Ltd | Novel compounds |
| WO2006053043A2 (en) | 2004-11-10 | 2006-05-18 | Genzyme Corporation | Methods of treating diabetes mellitus |
| JP5285643B2 (ja) * | 2010-03-15 | 2013-09-11 | シャープ株式会社 | 半導体集積回路および電子情報機器 |
| KR101486686B1 (ko) | 2010-11-12 | 2015-01-26 | 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 | 6,7-불포화-7-카르바모일 모르피난 유도체의 결정 및 그의 제조 방법 |
| JP2013053228A (ja) * | 2011-09-02 | 2013-03-21 | Asahi Kasei E-Materials Corp | エポキシ樹脂用硬化剤及びマイクロカプセル型エポキシ樹脂用硬化剤 |
| JOP20130273B1 (ar) * | 2012-09-11 | 2021-08-17 | Genzyme Corp | مثبطات انزيم (سينثاز) غلوكوسيل سيراميد |
| AU2014235132B2 (en) * | 2013-03-15 | 2018-08-02 | Genzyme Corporation | Method of preparing glucosylceramide synthase inhibitors |
-
2014
- 2014-03-13 AU AU2014235132A patent/AU2014235132B2/en not_active Ceased
- 2014-03-13 HU HUE19153389A patent/HUE064200T2/hu unknown
- 2014-03-13 EP EP19153389.2A patent/EP3514157B1/en active Active
- 2014-03-13 HU HUE14718835A patent/HUE043394T2/hu unknown
- 2014-03-13 SG SG11201506415XA patent/SG11201506415XA/en unknown
- 2014-03-13 RU RU2015144035A patent/RU2015144035A/ru not_active Application Discontinuation
- 2014-03-13 CA CA2906581A patent/CA2906581C/en active Active
- 2014-03-13 MX MX2015012842A patent/MX365464B/es active IP Right Grant
- 2014-03-13 WO PCT/US2014/025384 patent/WO2014151291A1/en not_active Ceased
- 2014-03-13 TW TW103108899A patent/TWI649317B/zh not_active IP Right Cessation
- 2014-03-13 SG SG10201706575UA patent/SG10201706575UA/en unknown
- 2014-03-13 BR BR112015020667A patent/BR112015020667A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-03-13 US US14/776,443 patent/US9682975B2/en active Active
- 2014-03-13 EP EP14718835.3A patent/EP2970251B1/en active Active
- 2014-03-13 CA CA3092901A patent/CA3092901C/en active Active
- 2014-03-13 MX MX2019000914A patent/MX389168B/es unknown
- 2014-03-13 JP JP2016501840A patent/JP6543242B2/ja active Active
- 2014-03-13 KR KR1020157027836A patent/KR20150130386A/ko not_active Ceased
- 2014-03-13 ES ES14718835T patent/ES2727869T3/es active Active
- 2014-03-13 CN CN201810630738.4A patent/CN108658970A/zh active Pending
- 2014-03-13 AR ARP140100982A patent/AR095436A1/es unknown
- 2014-03-13 TW TW107132577A patent/TW201900625A/zh unknown
- 2014-03-13 DK DK19153389.2T patent/DK3514157T3/da active
- 2014-03-13 ES ES19153389T patent/ES2968073T3/es active Active
- 2014-03-13 CN CN201480026302.4A patent/CN105189491B/zh active Active
- 2014-03-14 UY UY0001035438A patent/UY35438A/es not_active Application Discontinuation
-
2015
- 2015-08-17 IL IL240617A patent/IL240617B/en active IP Right Grant
-
2017
- 2017-05-12 US US15/593,440 patent/US10065949B2/en active Active
-
2018
- 2018-06-03 IL IL259770A patent/IL259770B/en active IP Right Grant
- 2018-08-01 US US16/051,892 patent/US10604518B2/en active Active
-
2019
- 2019-01-18 AU AU2019200350A patent/AU2019200350A1/en not_active Abandoned
- 2019-05-27 CY CY20191100562T patent/CY1121859T1/el unknown
- 2019-06-13 JP JP2019109986A patent/JP6813626B2/ja active Active
-
2020
- 2020-02-14 US US16/791,854 patent/US10954230B2/en active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB725228A (en) * | 1952-06-19 | 1955-03-02 | Roche Products Ltd | Substituted carbamic acid esters and process for the manufacture thereof |
| WO2012129084A2 (en) * | 2011-03-18 | 2012-09-27 | Genzyme Corporation | Glucosylceramide synthase inhibitors |
| WO2012175119A1 (en) * | 2011-06-22 | 2012-12-27 | Isochem | Process for the preparation of solifenacin and salts thereof |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI649317B (zh) | 製備葡糖基神經醯胺合成酶抑制劑之方法 | |
| US11078192B2 (en) | Aromatic acetylene or aromatic ethylene compound, intermediate, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof | |
| AU770581B2 (en) | Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents | |
| US11555009B2 (en) | 2-(substituted benzene matrix) aromatic formate FTO inhibitor, preparation method therefor, and applications thereof | |
| AU2016319597A1 (en) | Novel benzimidazole compound and pharmaceutical use of same | |
| IL98870A (en) | History of acetylene with lipoxygenase-preventing activity, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| WO2012038904A1 (fr) | Derives de nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| KR102475361B1 (ko) | 1-알킬-5-아릴리덴-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 및 그 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
| HK40012168A (zh) | 製備葡萄糖基神經酰胺合酶抑制劑的方法 | |
| HK40012168B (zh) | 製備葡萄糖基神經酰胺合酶抑制劑的方法 | |
| JP2009179562A (ja) | グリシントランスポーター阻害剤 | |
| HK1220689B (zh) | 製備葡萄糖基神經酰胺合酶抑制劑的方法 | |
| CN119998277A (zh) | 咪唑衍生物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |