TWI645870B - 經皮吸收用微結構體及其製造方法 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及包含生物相容性高分子或粘結劑的微結構體及其製造方法。本發明人按各個微結構體的形態對縱橫比進行優化，從而確保用於穿透皮膚的最佳的末梢(tip)角度及直徑範圍。尤其，本發明B類型及C類型的微結構體在附著于皮膚時使因皮膚彈性而引起的穿透抗性最小化，從而可提高結構體的穿透率(60%以上)及有效成分的皮膚內吸收率。並且，本發明的D類型的微結構體適用三重結構，因而使結構體的機械強度極大化，從而容易穿透皮膚。在本發明中，在適用六角形(Hexagonal)排列方式來排列多個微結構體的情況下，當附著于皮膚時具有可使全部微結構體受到均等壓力的優點。
Description
本發明涉及經皮吸收用微結構體及其製造方法。更加詳細地，涉及包含生物相容性高分子或粘結劑的生物降解性微結構體及其製造方法。
藥物傳遞系統(Drug Delivery System，DDS)為通過控制藥物的吸收及釋放來向細胞、組織等靶部位傳遞藥物的一系列技術，除了通常的口服攝取之外，存在可局部適用藥物的經皮穿透型傳遞系統等，為了既有效又安全地對藥物等藥劑學物質進行給藥而進行了持續的研究。其中，在注射療法的情況下，存在如下問題，即，給藥方法繁瑣，並根據患者，有可能伴隨疼痛，除了暫時注入藥物的方法之外，在控制藥物的釋放速度方面存在局限性。為了改善這種注射療法的缺點，對大大小於注射器的針頭且疼痛小的微結構體(微針)進行了研究，在藥物傳遞、血液採集、生物感測器及皮膚美容等多種領域進行對其的研究。
以往的微針製造方法有美國專利第6334856號的“微針裝置及其製造和使用方法(MICRONEEDLE DEVICES AND METHODS OF MANUEACTURE AND USE THEREOF)”以及韓國授權專利第10-079
3615號的“生物降解性實心微針及其製造方法”。
上述專利中以如下方式製造微針，即，在利用固化性聚合物製造的微型模具內注入生物降解性粘性物質並進行乾燥，之後從模具分離，由此製造出微針(模塑技術)，或者在塗敷用於形成生物降解性實心微針的生物降解性粘性物質之後，利用以柱子(pillar)來圖案化的幀來繪製被塗敷的生物降解性粘性物質，並進行乾燥，之後通過對經過繪製的生物降解性粘性物質進行切割的步驟來製造出微針(繪製技術)。但是，通過這種以往的製造方法來製造出的生物降解性聚合物微結構體具有相對低的機械強度，從而當穿透皮膚時存在彎曲或被碾碎的問題。尤其，在將具有高彈性的高分子衍生物用作原料的情況下，當利用模塑技術或繪製技術製造微結構體時，存在無法均質地生成所需結構體形狀的局限性，並存在難以滿足穿透皮膚時所需的微結構體的機械強度的缺點。
在本發明中所使用的透明質酸為生物降解性高分子，在由透明質酸製造的結構體的情況下，平均分子量越小，則越容易形成結構體，且粘性小，隨著分子量的增加，機械強度上升，且粘性上升。由於這種特性，通常將低分子透明質酸用作微結構體的原料，在利用低分子透明質酸的微結構體的情況下，當穿透皮膚時，容易發生被折斷或彎曲的問題。另一方面，羧甲基纖維素(Carboxymethyl cellulose，CMC)作為纖維素衍生物，其為在藥劑學上主要用作增稠劑(thickening agent)且具有多種分子量的生物降解性高分子。
另一方面，以往的微結構體由於末梢(tip)部分的角度過大，因而不適合穿透皮膚，即使在末梢的角度具有容易穿透皮膚的範圍的
情況下，因為具有直徑從末梢至底邊持續增加的結構，從而因皮膚自身的抗性而存在只穿透至整個結構體高度中的非常有限的比率的缺點。在具有低縱橫比(w：h，h/w)的結構體的情況下，難以穿透皮膚，在具有高縱橫比的結構體的情況下，雖然容易穿透皮膚，但因相對低的機械強度而在穿透皮膚時存在被折斷或彎曲的問題。並且，以往的微結構體具有在穿透皮膚時難以克服皮膚自身的彈性及復原力的結構，因而存在在結構體穿透皮膚之後也容易重新出針的缺點。
為了解決上述問題，並製造出如下的微結構體，本發明開發了生物相容性高分子及將其用作主要材料的微結構體的製造方法，上述微結構體既使用低分子透明質酸及羧甲基纖維素，又具有適合於穿透皮膚的機械強度，在皮膚內容易溶解或鵬潤，因而適合於藥物傳遞或皮膚美容。
在整個本說明書中，參照了多個論文及專利文獻，並表示出對其的引用。作為參照，被引用的論文及專利文獻的公開內容作為整體來插入於本說明書中，從而使對本發明所屬技術領域的水準及本發明內容的說明更加明確。
本發明人為了解決上述多個現有技術的問題而進行了深人研究及努力。最終，本發明人利用由生物相容性高分子形成的水凝膠製造出微結構體，尤其製造出具有多種末梢角度及直徑範圍的微結構體，由此開發出容易穿透皮膚的微結構體。本發明人對由微結構體的底面的直徑w及高度h形成的縱橫比w：h進行優化，從而確保用於穿透皮膚的最佳的末
梢角度。並且，在微結構體中適用雙重或三重結構(本發明的B、C及D類型的微結構體)來使機械強度極大化，適用六角形圖案來排列微結構體，從而當附著于皮膚時，可使全部微結構體受到均等壓力，最終確認到可向生物體內穩定地傳遞搭載於微結構體的有效成分，由此完成了本發明。
因此，本發明的目的在於，提供包含生物相容性高分子或粘結劑的微結構體(microstructure)。
本發明的另一目的在於，提供包含生物相容性高分子或粘結劑的微結構體的製造方法。
通過以下的實施方式、申請專利範圍及附圖來更加明確理解本發明的其他目的及優點。
根據本發明的一實施方式，本發明提供包含生物相容性高分子或粘結劑、且由底面的直徑w及高度h形成的縱橫比w：h為1：5至1：1.5、遠端末梢的角度α為10度至40度的微結構體。
本發明人為了解決上述現有技術的問題而進行了深入研究並努力，結果利用生物相容性高分子製造出微結構體，尤其製造出具有多種末梢角度及直徑範圍的微結構體，由此開發出容易穿透皮膚的微結構體。本發明人通過對由微結構體底面的直徑w及高度h形成的縱橫比w：h進行優化來確保了用於穿透皮膚的最佳的末梢角度。並且，在微結構體中適用雙重或三重結構(本發明的B、C及D類型的微結構體)來使機械強度極大化，並適用六角形圖案來排列微結構體，從而當附著于皮膚時，可使全部微結構體受到均等壓力，最終確認到可穩定地向生物體傳遞搭載於
微結構體的有效成分。
本說明書的術語“生物相容性高分子”為選自由透明質酸(Hyaluronic acid：HA)、羧甲基纖維素(Carboxymethyl cellulose：CMC)、海藻酸(alginic acid)、果膠、卡拉膠、硫酸軟骨素、硫酸葡聚糖、殼聚糖、聚賴氨酸(polylysine)、膠原蛋白、明膠、羧甲基殼聚糖(carboxy methyl chitin)、血纖維蛋白、瓊脂糖、支鏈澱粉聚乳酸、聚乙交酯(PGA)、聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)、聚酸酐(polyanhydride)、聚原酸酯(polyorthoester)、聚醚酯(polyetherester)、聚己內酯(polycaprolactone)、聚酯醯胺(polyesteramide)、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚氨酯、聚丙烯酸酯、乙烯-乙酸乙烯酯聚合物、丙烯取代的纖維素乙酸酯、不可降解聚氨酯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚氟乙烯、聚乙烯基咪唑、氯磺酸酯聚烯烴(chlorosulphonate polyolefins)、聚氧化乙烯、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚甲基丙烯酸酯、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、乙基纖維素(EC)、羥丙基纖維素(HPC)、環糊精及形成這些高分子的多個單體的共聚物及纖維素組成的組中的一種以上高分子。
本說明書中的術語“粘結劑”為選自由矽、聚氨酯、透明質酸、物理粘合劑(壁虎)、聚丙烯酸、乙基纖維素、羥甲基纖維素、乙烯醋酸乙烯酯及聚異丁烯組成的組中的一種以上粘結劑。
本說明書中的術語“透明質酸”以除了透明質酸之外，還將透明質酸鹽(例如，透明質酸鈉、透明質酸鉀、透明質酸鎂及透明質酸鈣)及它們的混合物均包括在內的含義來使用。根據本發明的一實例，本發明的透明質酸的分子量為100-5000kDa。根據本發明的任意實例，本發明
的透明質酸的分子量為100-4500kDa、150-3500kDa、200-2500kDa、220-1500kDa、240-1000kDa或240-490kDa。
本說明書中所使用的“羧甲基纖維素”可使用公知的多種分子量的羧甲基纖維素。例如，在本發明中所使用的羧甲基纖維素的平均分子量為90000kDa、250000kDa或700000kDa。
本發明可提供多種微結構體，例如，可提供微針、微刃、微型刀、超細纖維、微端絲、微探針、微型閥(microbarb)、微陣列或微電極。根據本發明的一實例，本發明的微結構體為微針。
根據本發明的一實例，在本發明中，包含1-5%(w/v)的生物相容性高分子或粘結劑。根據本發明的特定實例，在本發明中，包含濃度為3%(w/v)的透明質酸或羧甲基纖維素。
與以往的微結構體不同，本發明微結構體的最大特徵中的一種為適用雙重或三重結構，從而使機械強度極大化。為此，通過對由微結構體的底面的直徑w及高度h形成的縱橫比w：h、微結構體的遠端末梢角度α及末梢的直徑範圍t進行優化，由此製造出容易穿透皮膚的微結構體。
根據上述條件來製造的本發明的微結構體呈圖1A至圖1D的A類型至D類型的形狀。A類型的微結構體呈普通的圓錐形狀；B類型呈圓柱和圓錐的雙重結構；C類型呈變形的圓柱(圓錐台)和圓錐的雙重結構；D類型呈2個變形的圓柱(圓錐台)和圓錐的三重結構。
根據本發明的一實例，在本發明中，由微結構體底面的直徑w及高度h形成的縱橫比w：h為1：5至1：1.5，遠端末梢的角度α
為10度至40度。根據本發明的再一實例，上述縱橫比為1：5至1：2(參照圖1A-1D)。
在圖1A中，A類型為圓錐形狀的微結構體，可以由底面的直徑w、高度h及末梢的角度α來表示。根據本發明的一實例，A類型的縱橫比w：h為1：5至1：1.5。
在圖1B中，B類型為由圓柱和圓錐的雙重結構形成的微結構體，可由圓錐底面的直徑w和高度h1、末梢的角度α及圓柱底面的直徑w及高度h2來表示。根據本發明的一實例，B類型的w1：h1的縱橫比為1：5至1：1.5，w：h2的縱橫比為1：5至1：1.0，w：h的縱橫比為1：5至1：2。根據本發明的特定實例，w：h2的縱橫比為1：1.4，h1：h2的比例為1.1：1。另一方面，在本發明的B類型的微結構體中，最佳的w：h縱橫比為1：3，最佳的結構體之間的間隔範圍為1/2h-2h。
在圖1C中，C類型為由圓錐台和圓錐的雙重結構構成的微結構體，可由圓錐底面的直徑w1和高度h1、末梢的角度α及圓錐台底面的直徑w及高度h2表示。根據本發明的一實例，C類型的w1：h1的縱橫比為1：5至1：1.5，w：h2的縱橫比為1：5至1：1.0，w：h的縱橫比為1：5至1：2。根據本發明的特定實例，w：h2的縱橫比為1：1.25，h1：h2的比例為1.3：1。另一方面，在本發明C類型的微結構體中，最佳的w：h的縱橫比為1：3，最佳的結構體之間的間隔範圍為1/2h-2h。
在圖1D中，D類型為由2個圓錐台和圓錐的三重結構構成的微結構體，可由圓錐底面的直徑w1、高度h1及末梢的角度α；上部圓錐台底面的直徑w2、高度h2；下部圓錐台底面的直徑w及高度h3來表示。
根據本發明的一實例，D類型的w1：h1的縱橫比為1：5至1：1.5，w：h2及w：h2的縱橫比為1：5至1：1.0，w：h的縱橫比為1：5至1：2。
根據本發明的特定實例，w：h2的縱橫比為1：1.5，w：h3的縱橫比為1：1，h1：h2：h3的比例為1.5：1.5：1。另一方面，在本發明D類型的微結構體中，最佳的w：h縱橫比為1：3.5至1：4，最佳的結構體之間的間隔範圍為1/2h-2h。
本發明的微結構體的高度可製造成80μm至1500μm。根據本發明的特定實例，上述微結構體的高度為100μm至1300μm。
根據本發明的一實例，遠端末梢的直徑t為2-20μm。上述直徑t表示利用顯微鏡或電子顯微鏡放大40倍至250倍來觀察的微結構體的遠端末梢剖面部分的直徑。
根據本發明的一實例，本發明的微結構體具有80以上的機械強度(穿透率，%)。根據本發明的再一實例，上述機械強度為80-100。根據本發明的另一實例，上述機械強度為90-100。根據本發明還有一實例，上述機械強度為95-100。
根據本發明的一實例，在本發明的微結構體中，呈現出具有雙重及三重結構的B-D類型的皮膚穿透率高於A類型的皮膚穿透率。
根據本發明的一實例，本發明的微結構體除了生物相容性高分子及粘結劑之外，還包含有效成分。例如，上述有效成分為藥物、美容成分(美白、改善皺紋等化妝品成分)或其組合。由於本發明的微結構體包含有效成分，從而可有效地向皮膚內傳遞有效成分。
根據本發明的一實例，本發明的微結構體還可包含金屬、
高分子聚合物或粘結劑。
根據本發明的另一實施方式，本發明微結構體的製造方法，上述微結構體的製造方法包括：步驟(a)，向微型模具供給生物相容性高分子或粘結劑；步驟(b)，向微型模具的孔內注入上述生物相容性高分子或粘結劑；步驟(c)，對上述生物相容性高分子或粘結劑進行乾燥；以及步驟(d)，對上述微型模具和經過乾燥的生物相容性高分子或粘結劑進行分離來形成微結構體。
按各個步驟對本發明的微結構體的製造方法詳細說明如下：
步驟(a)：向微型模具供給生物相容性高分子或粘結劑
根據本發明，首先向微型模具供給生物相容性高分子或粘結劑。
作為本發明的微型模具，可利用通過本技術領域的任意微型模具的製造技術來製造的微型模具。例如，可利用微電子機械系統(MEMS，Micro-Electro Mechanical System)製造技術、光刻(photolithography，Biodegradable polymer microneedles：Fabrication，mechanics and transder mal drug delivery，Journal of Controlled Release 104，51-66，2005)製造技術及軟光刻(soft lithography)製造技術等來製造本發明的微型模具，但並不局限於此。其中，在利用軟光刻(soft lithography)製造技術的情況下，可製造聚二甲基矽氧烷(PDMS，polydimethylsiloxane)或聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA，Poly(methyl methacrylate))等彈性體模具，並將其利用於微結構體的製造。製造聚二甲基矽氧烷模具的技術作為一種塑膠加工技
術，可通過鑄造(casting)、注射(injection)、熱壓印(hot-embossing)等多種方法來獲得所需的模塑結構。例如，若在矽片、玻璃等基板上塗敷感光物質，並利用光罩進行圖案化，則最終製成主(master)模。若將上述主模作為鑄型來鑄造聚二甲基矽氧烷並進行燒結，則可完成起到印模作用的聚二甲基矽氧烷模具。
根據本發明的一實例，上述透明質酸的分子量為240-490kDa，根據本發明的特定實例，透明質酸的平均分子量為360kDa。
根據本發明，在步驟(a)中，相對於微結構體的總組成成分，可包含1-30%(w/v)的生物相容性高分子的固體成分含量(solid content)。
根據本發明的一實例，在步驟(a)中，相對於微結構體的總組成成分，生物相容性高分子的濃度為1-5%(w/v)，根據本發明的特定實例，能夠以3%(w/v)的濃度來包含生物相容性高分子。
步驟(b)：向微型模具的孔內注入上述生物相容性高分子或粘結劑
接著，向微型模具的孔內注入上述生物相容性高分子或粘結劑。
根據本發明的一實例，在向微型模具供給生物相容性高分子之後，在本發明中，(i)向上述微型模具施加800-1000g的離心力來進行注入步驟，或者(ii)在500-860mmHg的壓力下進行注入步驟。
例如，在通過向微型模具施加800-1000g的離心力來進行注入的情況下，可在800-1000g的離心力下實施10-20分鐘的離心分離，或
在900g的離心力下實施15分鐘的離心分離。並且，在真空壓力下實施注入的情況下，可在500-860mmHg的壓力下注入5-20分鐘，或者在600-760mmHg的壓力下注入10-30分鐘。
根據本發明的特定實例，上述生物相容性高分子為選自由透明質酸、羧甲基纖維素、海藻酸、果膠、卡拉膠、硫酸軟骨素、硫酸葡聚糖、殼聚糖、聚賴氨酸、膠原蛋白、明膠、羧甲基殼聚糖、血纖維蛋白、瓊脂糖、支鏈澱粉聚乳酸、聚乙交酯、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、聚酸酐、聚原酸酯、聚醚酯、聚己內酯、聚酯醯胺、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚氨酯、聚丙烯酸酯、乙烯-乙酸乙烯酯聚合物、丙烯取代的纖維素乙酸酯、不可降解聚氨酯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚氟乙烯、聚乙烯基咪唑、氯磺酸酯聚烯烴、聚氧化乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸酯、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、環糊精及形成這些高分子的多個單體的共聚物及纖維素組成的組中的一種以上高分子。根據本發明的特定實例，上述粘結劑包含選自由矽、聚氨酯、透明質酸、物理粘合劑(壁虎)、聚丙烯酸、乙基纖維素、羥甲基纖維素、乙烯醋酸乙烯酯及聚異丁烯組成的組中的一種以上物質。
步驟(c)：對上述生物相容性高分子或粘結劑進行乾燥
在實施步驟(b)之後，對上述生物相容性高分子或粘結劑進行乾燥。
根據本發明的一實例，上述步驟(c)在(i)常溫下實施36-60小時，或者在(ii)40-60℃的溫度下實施5-16小時，或者在(iii)60-80℃的溫度下實施2-4小時。根據本發明的另一實例，上述步驟(c)可
在(i)20-30℃的溫度下實施42-54小時，或者在(ii)45-55℃的溫度下實施5-7小時，或者在(iii)65-75℃的溫度下實施2-4小時。根據本發明的特定實例，上述步驟(c)可在(i)25℃的溫度下實施48小時，或者在(ii)50℃的溫度下實施6小時，或者在(iii)70℃的溫度下實施3小時。這種乾燥過程提高微結構體的機械強度。
步驟(d)：對微型模具和被交聯的透明質酸水凝膠進行分離
在實施步驟(c)之後，對本發明的微型模具和經過乾燥的生物相容性高分子或粘結劑進行分離來形成微結構體。
本發明的微結構體的製造方法可使多個微結構體排列成四角形或六角形。適用六角形排列方式來製造的多個微結構體在附著于皮膚時可使全部微結構體受到均等壓力。
根據本發明的一實例，上述多個微結構體能夠以250-1500μm的間隔p來排列。在此情況下，可在每cm2的面積約排列25-1300個結構體(參照表1)。
本發明的微結構體的製造方法共同針對上述微結構體，因而為了避免本說明書變得過於複雜，將省略在與上述微結構體的關係中相同的內容。
根據本發明的另一實施方式，本發明提供具有如下特徵的微結構體，即，上述微結構體呈圖1A至圖1D的A至D類型形狀中的一種形狀。A至D類型形狀的微結構體的特徵如上所述，為了避免本說明書變得過於複雜，將省略對其的記載。
將本發明的特徵及優點概括如下：
(a)本發明提供包含生物相容性高分子或粘結劑的微結構體及其製造方法。
(b)本發明人按微結構體的形態對縱橫比進行優化，從而確保用於穿透皮膚的最佳的末梢角度及直徑範圍。
(c)尤其，本發明B類型及C類型的微結構體在附著于皮膚時使因皮膚彈性而引起的穿透抗性最小化，從而可提高結構體的穿透率(60%以上)及有效成分的皮膚內吸收率。並且，本發明的D類型的微結構體適用三重結構，因而使結構體的機械強度極大化，從而容易穿透皮膚。
(d)在本發明中，在適用六角形排列方式來排列多個微結構體的情況下，當附著于皮膚時具有可使全部微結構體受到均等壓力的優點。
圖1A至圖1F示出通過本發明的微結構體的製造方法來製造的微結構體。其中，底面的直徑w，高度h，遠端末梢的角度α，遠端末梢的直徑t，微結構體之間的間隔p，結構體柱子的角度範圍(β1為85-90度；β2-β4為90-180度)。
圖2A至圖2D示出使用於本發明的微結構體的製造方法的微型模具的電子顯微鏡(SEM)照片。其中，2A：A類型，2B：B類型，2C：C類型，2D：
D類型。
圖3A至圖3D示出作為通過本發明的微結構體的製造方法來製造的各個微結構體的A至D類型的顯微鏡照片(Sunny SZMN，40-70倍)。其中，3A：A類型，3B：B類型，3C：C類型，3D：D類型。
圖4A至圖4D示出作為通過本發明的微結構體的製造方法來製造的各個微結構體的A至D類型的顯微鏡(SEM，JEOL JSM-7500F)照片。圖4D的箭頭表示測定w1、w2及w的位置。其中，4A：A類型，4B：B類型，4C：C類型，4D：D類型。
圖5A至圖5E示出通過本發明的微結構體的製造方法來製造的A類型至D類型微結構體(5A-5D)及金字塔形狀比較組(5E)的機械強度的實驗結果。
圖6A至圖6D示出通過本發明的微結構體的製造方法來製造的微結構體的皮膚穿透率(深度)的實驗結果(穿透皮膚後變形的微結構體的電子顯微鏡照片)。其中，6A：A類型，6B：B類型，6C：C類型，6D：D類型。
以下，通過實施例更加詳細地說明本發明。這些實施例僅僅用於更加具體地說明本發明，根據本發明的主旨，本發明的範圍並不局限於這些實施例，這對於本發明所屬技術領域的普通技術人員而言是顯而易見的。
實施例
實施例1：微結構體的製造
1．A類型微結構體的製造過程
在利用光刻製造技術在矽片製造主陰模或主陽模(positiv
e or negative master mold)，之後利用固化性矽(聚二甲基矽氧烷(polydimethylsilozane))由上述主模最終製造出陰模(negative mold)。
作為生物相容性高分子，利用透明質酸(hyaluronic acid)。通過將平均分子量為360kDa(分子量範圍為240-490kDa)的透明質酸(Bloomage Freda Biotechnology Co.，Ltd，中國)以3%(w/v)濃度完全溶解于純化水中後使用。
在向聚二甲基矽氧烷微型模具供給上述透明質酸之後，在常溫(25℃)下注入並乾燥48小時，在50℃的溫度下注入並乾燥6小時或在70℃的溫度下注入並乾燥3小時(未實施離心分離和真空過程)，之後除去模具，由此製造出透明質酸微結構體。
2．B類型微結構體的製造過程
在利用光刻製造技術在矽片製造主陰模或主陽模之後，利用固化性矽(聚二甲基矽氧烷)由上述主模最終製造出陰模。
作為生物相容性高分子，利用透明質酸。通過將平均分子量為360kDa(分子量範圍為240-490kDa)的透明質酸以3%(w/v)濃度完全溶解于純化水中後使用。
在向聚二甲基矽氧烷微型模具供給上述透明質酸之後，在900g下利用離心分離(centrifuge)向形成於微型模具的孔內注入15分鐘。在常溫(25℃)下注入並乾燥48小時，在50℃的溫度下注入並乾燥6小時或在70℃的溫度下注入並乾燥3小時，之後除去模具，由此製造出透明質酸微結構體。
3. C類型微結構體的製造過程
在利用光刻製造技術在矽片製造主陰模或主陽模之後，利用固化性矽(聚二甲基矽氧烷)由上述主模最終製造出陰模。
作為生物相容性高分子，利用透明質酸。通過將平均分子量為360kDa(分子量範圍為240-490kDa)的透明質酸以3%(w/v)濃度完全溶解于純化水中後使用。
在向聚二甲基矽氧烷微型模具供給上述透明質酸之後，在真空(600-760mmHg)環境下向形成於微型模具的孔內注入10-30分鐘。在常溫(25℃)下注入並乾燥48小時，在50℃的溫度下注入並乾燥6小時或在70℃的溫度下注入並乾燥3小時，之後除去模具，由此製造出透明質酸微結構體。
4. D類型微結構體的製造過程
在利用光刻製造技術在矽片製造主陽模(positive master mold)，之後利用固化性矽(聚二甲基矽氧烷)從上述主陽模中製造出陰模。
作為生物相容性高分子，利用羧甲基纖維素。通過將羧甲基纖維素以3%(w/v)濃度完全溶解于純化水中後使用。
在向聚二甲基矽氧烷微型模具供給上述透明質酸之後，在真空(600-760mmHg)環境下向形成於微型模具的孔內注入10-30分鐘。在常溫(25℃)下注入並乾燥48小時，在50℃的溫度下注入並乾燥6小時或在70℃的溫度下注入並乾燥3小時，之後通過除去模具來製造出羧甲基纖維素微結構體。
5．微結構體的規格範圍(圖1A至圖1F)
表1
微結構體柱子的角度範圍：β1，85度-90度/β2~β4，超過90度(90度-180度)
實施例2．微結構體的機械強度實驗
利用豬的皮膚來實施通過本發明製造的微結構體的機械強度實驗，當以規定力量使微結構體穿透豬皮膚時，確認發生在皮膚表皮的孔的數量，並進行了比較(圖5A至圖5E)。
各個類型的微結構體的樣本以0.7cm×0.7cm(100個以上的結構體)的規格切割後使用，並向豬的皮膚施加3-5kg的垂直力且施加10秒鐘來穿透皮膚。在穿透皮膚後去除微結構體，並在穿透的皮膚表面塗敷20ml的台盼藍(trypane blue，Sigma)之後進行10分鐘的染色，之後利用棉棒和生理鹽水(PBS)來進行擦除。通過對在表皮層中被染色的孔的數量進行測定，從而觀察到可成功穿透皮膚的微結構體的機械強度。
以同樣的方法進行實驗來對金字塔形態的微結構體的機械強度進行了比較。
本發明的各個微結構體的機械強度實驗結果如下表。
在上述實驗中所使用的微結構體的具體規格如下表。
實施例3.微結構體的皮膚穿透率(深度)實驗
以如下方式進行通過本發明製造的微結構體的皮膚穿透率實驗，即，在使結構體以規定力量穿透豬的皮膚之後，確認穿透前後的結構體的變形程度，並進行了比較(圖6A至圖6D)。
各個類型的微結構體的樣本以0.7cm×0.7cm的規格切割後使用，並向豬皮膚施加3-5kg的垂直力且施加10秒-30分鐘來穿透皮膚。利用光學顯微鏡(Optical Microscope)觀察了插入部位，利用電子顯微鏡(SEM)進行觀察，從而確認到插入於皮膚前後的微結構體的變形程度，並測定出可穿透的深度。
本發明的不同微結構體的皮膚穿透率的實驗結果如下表。
以上，對本發明的特定部分進行了詳細描述，本發明所屬技術領域的普通技術人員明確知曉，這種具體描述僅僅屬於優選實例，而本發明的範圍並不局限於此。因此，本發明的實際範圍應通過所附的專利申請範圍及其等同技術方案來定義。
Claims (17)
- 一種微結構體(microstructure)，其中，包含生物相容性高分子或粘結劑，由底面的直徑(w)及高度(h)形成的縱橫比(w：h)為1：5至1：1.5，遠端末梢(distal tip)的角度(α)為10度至40度，其中微結構體之間的間隔範圍為1/2h至2h，以及其中該微結構體具有結構(i)、(ii)或(iii)：(i)具有從微結構體的末梢至底部以圓錐及圓柱之順序連接的雙重結構之微結構體，其中圓錐底面的直徑(w)及高度(h1)之間的縱橫比(w：h1)為1：5至1：1.5，圓柱底面的直徑(w)及高度(h2)之間的縱橫比(w：h2)為1：5至1：1；(ii)具有從微結構體的末梢至底部以圓錐及圓錐台之順序連接的雙重結構之微結構體，其中圓錐底面的直徑(w1)及高度(h1)之間的縱橫比(w1：h1)為1：5至1：1.5，圓錐台底面的直徑(w)及高度(h2)之間的縱橫比(w：h2)為1：5至1：1；以及(iii)具有從微結構體的末梢至底部以圓錐、上部圓錐台及下部圓錐台之順序連接的三重結構之微結構體，其中圓錐底面的直徑(w1)及高度(h1)之間的縱橫比(w1：h1)為1：5至1：1.5，上部圓錐台底面的直徑(w2)及高度(h2)之間的縱橫比(w2：h2)為1：5至1：1，以及下部圓錐台底面的直徑(w)及高度(h)之間的縱橫比(w：h)為1：5至1：2。
- 如請求項1之微結構體，其中，上述生物相容性高分子為選自由透明質 酸(Hyaluronic acid：HA)、羧甲基纖維素(Carboxymethyl cellulose：CMC)、海藻酸(alginic acid)、果膠、卡拉膠、硫酸軟骨素、硫酸葡聚糖、殼聚糖、聚賴氨酸(polylysine)、膠原蛋白、明膠、羧甲基殼聚糖(carboxymethyl chitin)、血纖維蛋白、瓊脂糖、支鏈澱粉聚乳酸、聚乙交酯(PGA)、聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)、聚酸酐(polyanhy dride)、聚原酸酯(polyorthoester)、聚醚酯(polyetherester)、聚己內酯(polycaprolactone)、聚酯醯胺(polyesteramide)、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚氨酯、聚丙烯酸酯、乙烯-乙酸乙烯酯聚合物、丙烯取代的纖維素乙酸酯、不可降解聚氨酯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚氟乙烯、聚乙烯基咪唑、氯磺酸酯聚烯烴(chlorosulphonate polyolefins)、聚氧化乙烯、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚甲基丙烯酸酯、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、乙基纖維素(EC)、羥丙基纖維素(HPC)、環糊精及形成這些高分子的多個單體的共聚物及纖維素組成的組中的一種以上高分子。
- 如請求項1之微結構體，其中，上述粘結劑為選自由矽、聚氨酯、透明質酸、物理粘合劑(壁虎)、聚丙烯酸、乙基纖維素、羥甲基纖維素、乙烯醋酸乙烯酯及聚異丁烯組成的組中的一種以上物質。
- 如請求項1之微結構體，其中，上述微結構體的縱橫比為1：5至1：2。
- 如請求項1之微結構體，其中，上述微結構體的高度為80μm至1500μm。
- 如請求項1之微結構體，其中，上述遠端末梢的直徑(t)為2-20μm。
- 如請求項1之微結構體，其中，多個微結構體以排列成六角形的方式形成。
- 如請求項1之微結構體，其中，上述微結構體還包含金屬、高分子聚合物或粘結劑。
- 如請求項1之微結構體，其中，上述微結構體除生物相容性高分子及粘結劑之外，還包含有效成分。
- 一種微結構體的製造方法，其中，包括：步驟(a)，向微型模具供給生物相容性高分子或粘結劑；步驟(b)，(i)藉由向微型模具施加800-1000g的離心力，或者(ii)在500-860mmHg的壓力下向微型模具的孔內注入上述生物相容性高分子或粘結劑；步驟(c)，對上述生物相容性高分子或粘結劑進行乾燥；以及步驟(d)，對上述微型模具和經過乾燥的生物相容性高分子或粘結劑進行分離來形成微結構體：其中由微結構體底面的直徑(w)及高度(h)形成的縱橫比(w：h)為1：5至1：1.5，遠端末梢的角度為10度至40度，其中微結構體之間的間隔範圍為1/2h至2h，以及其中該微結構體具有結構(i)、(ii)或(iii)：(i)具有從微結構體的末梢至底部以圓錐及圓柱之順序連接的雙重結構之微結構體，其中圓錐底面的直徑(w)及高度(h1)之間的縱橫比(w：h1)為1：5至1：1.5，圓柱底面的直徑(w)及高度(h2)之間 的縱橫比(w：h2)為1：5至1：1；(ii)具有從微結構體的末梢至底部以圓錐及圓錐台之順序連接的雙重結構之微結構體，其中圓錐底面的直徑(w1)及高度(h1)之間的縱橫比(w1：h1)為1：5至1：1.5，圓錐台底面的直徑(w)及高度(h2)之間的縱橫比(w：h2)為1：5至1：1；以及(iii)具有從微結構體的末梢至底部以圓錐、上部圓錐台及下部圓錐台之順序連接的三重結構之微結構體，其中圓錐底面的直徑(w1)及高度(h1)之間的縱橫比(w1：h1)為1：5至1：1.5，上部圓錐台底面的直徑(w2)及高度(h2)之間的縱橫比(w2：h2)為1：5至1：1，以及下部圓錐台底面的直徑(w)及高度(h)之間的縱橫比(w：h)為1：5至1：2。
- 如請求項10之微結構體的製造方法，其中，上述步驟(c)在(i)常溫下實施36-60小時，或者在(ii)40-60℃的溫度下實施5-16小時，或者在(iii)60-80℃的溫度下實施2-4小時。
- 如請求項10之微結構體的製造方法，其中，上述生物相容性高分子為選自由透明質酸、羧甲基纖維素、海藻酸、果膠、卡拉膠、硫酸軟骨素、硫酸葡聚糖、殼聚糖、聚賴氨酸、膠原蛋白、明膠、羧甲基殼聚糖、血纖維蛋白、瓊脂糖、支鏈澱粉聚乳酸、聚乙交酯、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、聚酸酐、聚原酸酯、聚醚酯、聚己內酯、聚酯醯胺、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚氨酯、聚丙烯酸酯、乙烯-乙酸乙烯酯聚合物、丙烯取代的纖維素乙酸酯、不可降解聚氨酯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚氟乙烯、 聚乙烯基咪唑、氯磺酸酯聚烯烴、聚氧化乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸酯、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、環糊精及形成這些高分子的多個單體的共聚物及纖維素組成的組中的一種以上高分子。
- 如請求項12之微結構體的製造方法，其中，上述透明質酸的分子量為240-490kDa。
- 如請求項10之微結構體的製造方法，其中，在上述步驟(a)中，相對於微結構體的總組成成分，生物相容性高分子的固體成分含量(solid content)為1-30%(w/v)。
- 如請求項10之微結構體的製造方法，其中，上述粘結劑為選自由矽、聚氨酯、透明質酸、物理粘合劑(壁虎)、聚丙烯酸、乙基纖維素、羥甲基纖維素、乙烯醋酸乙烯酯及聚異丁烯組成的組中的一種以上物質。
- 如請求項10之微結構體的製造方法，其中，在上述微結構體的製造方法中，多個微結構體以排列成六角形的方式形成。
- 如請求項16之微結構體的製造方法，其中，上述多個微結構體以250-1500μm的間隔(p)排列。
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