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TWI538681B - 用於包含與自然發生年齡有關之勃起功能障礙的治療、抑制其開始及減緩勃起功能障礙之病程的組成物及方法 - Google Patents

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TWI538681B
TWI538681B TW100137976A TW100137976A TWI538681B TW I538681 B TWI538681 B TW I538681B TW 100137976 A TW100137976 A TW 100137976A TW 100137976 A TW100137976 A TW 100137976A TW I538681 B TWI538681 B TW I538681B
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Ｋ Ｌ Ｒ Ｍ 公司
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Description

用於包含與自然發生年齡有關之勃起功能障礙的治療、抑制其開始及減緩勃起功能障礙之病程的組成物及方法
本發明關於用於治療、抑制開始及/或減緩勃起功能障礙(erectile dysfunction)(「ED」)之發展速度的組成物、劑型及方法，且特別關於用於與年齡有關之勃起功能障礙(age related erectile dysfunction)(「ARED」)的治療、抑制開始及減緩的組成物、劑型及方法。
陽痿或勃起功能障礙(ED)為大多數男性在自己的生活中某個時候將面臨的問題。實際上，到男性到達50歲時，該男性有約二分之一的機率在勃起上有一些問題。該問題可能產生及/或可能維持該男性之勃起足夠長時間，以完成性活動。當男性年齡增長時，患ED之機率增加，使得60歲男性具有患上ED之近似60%的機率，70歲男性具有約70%的機率，等等。甚至處於40多歲的男性具有約40%的機率患上某種形式ED，而已推知，30多歲及20多歲的男性分別具有約30%及20%的機率注意到自己的勃起功能已發生某些改變。
自人類學或進化論的觀點，在男性超過自己自接近20歲至20多歲的範圍的峰值生殖年齡之後，包括勃起功能在內的生殖器官需求減少。個體中ED開始的實際年齡取決於許多因素，諸如，遺傳、健康、生活方式等等。無論開始之年齡為多少，ED表現自身的主要原因歸因於下體(corporal)海綿體平滑肌(cavernosalsmooth muscle;CSM)之變化，該CSM位於陰莖之海綿體或下體(corporal body)內。
CSM在勃起過程之功能在於接收並存留進入下體的血液。此舉在CSM經歷鬆弛時完成，該鬆弛允許該CSM展開且產生進入的血液匯集的間隙或血竇。竇狀間隙中此血液之匯集增加下體內的壓力，且當某一體內壓力到達時，該壓力關閉將血液排出下體的靜脈，從而實質上將該血液存留於下體內。在臨床上，此為CSM組織能夠達成(藉由產生用於血液匯集的間隙)且維持(藉由關閉靜脈)勃起的方式。正是當此CSM開始以某種方式或另外的方式退化，並變得不能夠充分鬆弛以產生血液通常存留於其中的此等間隙，或該CSM不能夠維持CSM之鬆弛足夠長時間，使得該CSM無法壓縮為血液提供自下體的出口之靜脈時，ED開始表現出來。儘管某些男性性可能直至晚年才會注意ED之症狀，但若一個人生存足夠長時間，則ED將不可避免地會發生。
多個生化途徑涉及陰莖勃起及功能障礙。在沒有刺激的情況下，軟弱可視為基線狀態。軟弱歸因於下體海綿體平滑肌細胞(「CSM」)收縮及螺旋狀小動脈充分收縮，以限制到達下體海綿體血竇的血流量；交感神經系統及張性腎上腺素放電維持平滑肌細胞之基線收縮及小動脈血液供應(例如，腎上腺素、膽鹼及非腎上腺素-非膽鹼途徑)。因此，代謝途徑之組合涉及誘導勃起過程，該等勃起過程涉及平滑肌鬆弛、動脈擴張及靜脈閉塞。
如上所示，到年齡為50時，所有男性中之約一半將患上可覺察的ED。某些疾病(例如，糖尿病)之存在或某些生活方式(例如，吸煙)可在時間上加速CSM退化以遺傳方式預定的開始，使得患有糖尿病的男性趨向於在比非糖尿病患者更小的年齡患上ED。咸信，CSM之退化最終為氧化緊迫之結果；CSM內的此氧化過程因某些疾病(例如，糖尿病)及生活方式(例如，吸煙)等等而加速。此組織之氧化最終導致CSM細胞之逐步損失及膠原纖維或纖維組織之相應增多。在下體組織內CSM之損失達到某個程度，某些人估算介於CSM細胞之10%與20%之間，對勃起功能之影響變得顯著。一個人的勃起機制正在惡化的第一辨識為此人實現後繼勃起所花費時間的增加。介於後續勃起之間的此時間稱為不應期，且該不應期為CSM組織正在惡化之第一指示。
當CSM細胞由於老化或一些其他原因而開始經歷氧化及退化時，CSM開始誘導稱為誘導型一氧化氮合成酶(inducible nitric oxide synthase；iNOS)的酶，iNOS在開始對抗氧化緊迫的細胞內產生大量一氧化氮。一氧化氮(NO)由iNOS之此誘導不同於在身體之神經中發現的NO，該等神經包括刺激CSM細胞的神經。神經中之此NO由相關的稱為神經元一氧化氮合成酶(neuronal nitric oxide synthase)(「nNOS」)的酶產生，且在陰莖中，nNOS僅在患者受性刺激時釋放NO。來自nNOS之此NO為CSM細胞之鬆弛中涉及的主要化學物質，因此對於正常的勃起之起始及維持而言，需要該NO。因此，nNOS通常存在於刺激陰莖的神經中，而iNOS通常不存在於陰莖之CSM細胞中並僅由CSM細胞本身在細胞體驗氧化緊迫時誘導。然而，當iNOS如美國專利第5,594,032號中所示受到誘導時，人的勃起功能障礙可藉由用iNOS、iNOS或iNOS cDNA之誘導物治療而得以改善。關於性功能障礙、尿殖器疾病、ED及治療之另外的先前技術因此可見於美國專利第6,133,281號、美國專利第6,007,824號、美國專利公開案第2005/0085486號，及Schwartz、Eric等人的「Sildenafil Preserves Intracorporeal Smooth Muscle After Radical Retropubic Prostatectomy」，The Journal of Urology，第171卷，第771至774頁，2004年2月。
參閱美國專利公開案第2005/0085486號，纖維變性疾病與生殖異常及心血管疾病相聯繫，該等生殖病症及心血管疾病兩者皆在老化男性中較為流行。普遍存在且長時間覺察到的對於治療性功能障礙的需要已產生外科的及藥理學的治療方法。在商標及用於治療ED的處方藥療法正在取得商業成功的情況下，表明長時間覺察到且廣泛分佈的對於有效治療ED的需要，尤其對於處於足夠晚期的呈現有ED症狀的患者而言，在所要的時間進行滿意的持續期之勃起僅可藉由服用處方藥物而可靠地完成。
因此，為了具有所要的性表現，在ED發展到需要藥理學及/或其他醫療介入的程度之前，仍普遍存在且長時間覺察到對於治療ED之需要。然而，目前的ED藥物(諸如，及)通常僅在患者呈現有ED之症狀之後開處方。此等藥物屬於稱為5型磷酸二酯酶(Type 5 phosphodiesterase；PDE5)抑制劑的藥物之類別。PDE5為在cGMP一旦形成時分解cGMP的酶，且如Viagra、Cialis及Levitra之PDE5抑制劑預防cGMP分解，因此cGMP對組織的效應得以增強。關於勃起功能，cGMP由反應而形成於CSM內，該反應緊接於性刺激之後由自海綿體神經釋放的NO引發。開始勃起回應之NO來自位於神經末梢之酶nNOS。NO進入CSM細胞且在CSM細胞中造成反應發生。NO活化CSM之細胞質中之酶可溶解性鳥苷酸環化酶(soluble guanylyl cyclase；sGC)，且此酶又將鳥苷三磷酸(GTP)轉換成環鳥苷單磷酸(cGMP)。cGMP之增加刺激蛋白激酶G，以磷酸化鉀及鈣通道，從而造成胞內鈣減少、螺旋狀小動脈擴張及全部CSM細胞所在的小梁平滑肌鬆弛。如上所示，平滑肌之鬆弛導致海綿體內容積增加，從而引發勃起過程。通常，內生的PDE5酶降解cGMP，cGMP恢復平滑肌細胞之鬆弛且導致失去勃起，而在性刺激之前PDE5抑制劑之攝取防止形成的cGMP發生降解，藉此延長任何CSM鬆弛且增強任何勃起回應。
目前，遭受ED困擾的人需要就診且預先獲得用於ED治療之處方，以為了有令人滿意的體驗作準備。如Viagra、Cialis及Levitra之PDE5抑制劑之效應的開始及持續時間取決於化合物之特異性。儘管將PDE5抑制劑視為「ED之第一線的治療」，但存在顯著的副作用(頭痛、潮紅、消化不良、鼻炎、視力障礙、背痛等等)及可能限制或阻礙PDE5抑制劑之使用的有害交互作用，例如，服用具有PDE5之硝酸酯(鹽)之患者可能經歷低血壓及昏厥。參見Dorsey、Philip等人的「Phosphodiesterase type 5(PDE5) inhibitors for the treatment of erectile dysfunction」，Expert Opinion,Pharmacother，(2010),11(7)：第1109-1122頁。由於大多數男性在自己的生命中某個時候將主要因CSM退化而患上ED，該退化次於老化過程，故本案發明人面臨以下問題：是否期望治療無症狀但不應期開始增加-CSM開始經歷退化的細微徵兆-的男性以減緩或預防此退化之病程及即將出現的ED。對於已經具有顯著ED症狀的患者而言，若不能停止ED之病程或逆轉ED之病程的話，則亦可期望減慢病程。
先前的研究指示，與iNOS刺激物脂多糖(lipopolysaccharide；LPS)組合之高劑量薑可增加一氧化氮的產生。然而，此狀況與其他工作衝突，其他工作顯示，單獨且在沒有LPS刺激的iNOS產生的情況下，薑的劑量具有依賴性且低得多(參見American Journal of Chinese Medicine，第32卷，第5號，第727-735頁，2004年)。薑之高劑量的使用對於長期日常投藥而言不切實際，因此最初本案發明人聚焦於分離薑內特定的化合物，諸如，6-薑醇，該特定化合物可用在調配物中，以刺激iNOS。然而，此等特定化合物之使用將更加昂貴，且薑單獨不足以提供用於治療及/或預防ED的PDE5抑制劑之合理替代物。
眾多天然產物(諸如，人參)聲稱具有「滋補」或「生理調節」性質。滋補或生理調節效應特徵為活力或健康的一般感覺，該感覺聲稱係服用天然的草藥(諸如，人參、銀杏巴波亞等等)之結果。傳統的中國民間醫藥包括具有不同傳說性質的眾多草本調配物之教示。然而，天然草藥常常為複雜混合物，且天然草藥依不同的地理來源而具有不同名稱及化學式。主要的成分或有名稱的成分與其他成分之混合物及該混合物之效應的衝突報告需要進行仔細的科學研究，以決定草藥中的每一成分在健康之特定態樣上之性質。天然草藥在治療疾病中的使用不可能基於民間知識可靠地預測。
舉例而言，冬櫻花(Withania somnifera)，一種茄科或茄屬植物，亦稱為南非醉茄(Ashwaghanda)、印度人參(Indian ginseng)、泰米爾語中的Amukkara等等。人參或南非醉茄單獨或與其他成分組合廣泛地促進用於各式各樣的用途，包括用作春藥或用於增加男性的性表現。舉例而言，在Kosuke的日本專利申請案第2002-193826號中，1克南非醉茄與1克精胺酸之組合或1克南非醉茄與1克燕麥萃取物之組合被教示為滋補或生理調節組成物，該組成物可增強勃起功能；報告了在每日使用達90天的情況下精子數及勃起之增加。Kosuke之一種調配物包括南非醉茄、精胺酸及具有鋅之酵母；鋅聲稱幫助增加精子數。除南非醉茄及/或燕麥之外，Kosuke建議為達成不同目的，添加八種其他天然產物中之至少一種：黎豆(velvet bean)、柯拉子(cola)、瓜拿納(guarana)、銀杏葉、卡法根(kava kava)、秘魯人參(maca)、薑及薑之萃取物。舉例而言，薑為所建議的額外成分，以「刺激中樞神經且藉此產生出汗作用及血流刺激作用」。然而，薑亦由先前技術教示，不利地影響勃起功能中涉及的一氧化氮新陳代謝；參見Liao、Hui等人的「Elucidation of Danzhixiaoyao Wan and its Constituent Herbs on Antioxidant Activity and Inhibition of Nitric Oxide Production」，eCam，Advanced Access publication，2007年1月9日，亦即，據教示薑會引起，而非治療，勃起功能障礙。因此，人們將不被引導向Kosuke的人參及/或燕麥萃取物之調配物添加薑，人參及/或燕麥萃取物聲稱增加勃起功能，其他教示報告薑對勃起功能具有副作用，而Kosuke的調配物僅僅教示將薑用作額外藥劑，用於一般化滋補效應，而非用於勃起功能。
具有未經驗證益處的天然產物之各式各樣的不同組成物之列表(如由Kosuke所提供)可能對於服用該等組成物的人們是有風險的。有時一種草藥成分抵消另一種，該調配物不產生所主張的益處，及/或在一些情況下，醫療條件可能被忽視或惡化。
關於人參，其被聲稱對於性功能之效應可歸因於一氧化氮產生之影響，而精胺酸亦被認為在內生的一氧化氮新陳代謝中起作用。然而，南非醉茄或人參尚未證明在勃起功能障礙之治療中具有充分的益處。此外，就任何產物(天然的或合成的)對正在治療的患者或特定症狀具有有益影響而言，用於聲稱的增強滋補效應而包括人參及以「霰彈槍式(shotgun)」手段添加多達八種(或更多)不同成分之複雜調配物並非可靠的指標。此外，滋補的益處可起因於由於服用該等組成物而具有增加的食品攝取量的患者，因此該受體可簡單地具有由來自總的飲食之熱量、維生素及蛋白質攝取產生的更多能量或身體健康。儘管其他成分可能具有該等成分之經掩蓋或曲解的效應，但在沒有關於哪些成分具有聲稱益處的可靠資料的情況下，各種其他成分之添加使得在醫學上依賴一般化建議幾乎不可能。Kosuke給出用含有南非醉茄及精胺酸的調配物檢驗之實例，但具有其他成分之調配物未進行對於該等調配物將產生聲稱效應之檢驗。儘管先前技術建議，人參可增強勃起功能，但人參之益處不足以替代使用現有的勃起功能障礙藥物(諸如，PDE5抑制劑)之治療，尤其對於顯示勃起之間不應期增加及代表漸進的勃起功能障礙的其他症狀之患者更是如此。
支持使用膳食補充劑來治療疾病的科學在過去的幾十年有所增加。這包括使用天然食品或與特定化合物組合的產品。舉例而言，精胺酸及其他胺基酸已聞名幾十年，普遍在人類及動物之生物功能中發揮著重要作用，然而，仍需釐清生物及生化作用，致使即便就調配物的微小變化及/或取決於不同患者的特定因素而言，依然存在有顯著的不可預測性。薑及其他草藥常常在食品中進行組合。在Darland等人的美國專利申請案第2002/0051826號中教示迷迭香、薑黃及櫟精(quercitin)之組合，用於治療與發炎有關的疾病。除彼等主要成分之外，Darland亦建議視需要使用檸檬烯，該檸檬烯可來自D-檸檬烯、橘皮苷(hesperidin)或來自介於180 mg與220 mg之間的薑之使用；該調配物可視需要包括180 mg至220 mg之瓜胺酸。也可包括維生素，維生素指示諸如作為長期膳食補充劑的薑及精胺酸等成分之安全性。儘管此等複雜的調配物被暗示具有一般的健康益處，但需要增加對特定調配物之檢驗並判定該等調配物對健康的影響。
因此，依然存在關於天然草藥之益處及危害的實質不可預測性，其中具有大範圍的衝突及不可靠的教示，許多基於不能被可靠複製的軼事報告。為了給予醫學治療建議，西方醫療研究之習知技藝者需要來自由公認的科學方法進行研究所得的資料。此等科學方法包括在可能的雙盲臨床試驗、具有可靠及一致成分的均勻組成物及分析情況下的對照組(例如，安慰劑或基線調配物)、獨立客觀的分析、患者病史及每一研究之前、期間及之後的患者監測。否則，該資料或結論基於適當執行的研究而經受如主觀的、軼事的及/或錯誤的批評，該等研究例如，由美國食品藥品監督管理局(U.S. Food and Drug Agency；US FDA)公認的類型之研究，該等研究可包括IRB協定(由其他科學家提交且核準的人體試驗審查委員會協定)。期望產生美國、歐洲、加拿大、中國、日本及其他國家中受過近代醫學及科學培訓的臨床醫師可依賴的研究結果。儘管期望將具有完善的安全性的天然產物用作代替合成的化學醫藥學調配物的食品，但此種使用必須基於證明已符合法規及科學審查的替代或補充藥品是合法的充分的研究。本案發明人受到以下問題的挑戰：尋找對長期日常投藥而言，實用的用於治療及抑制ED之組成物及方法，在避免現有調配物之副作用的同時，使得對無法利用先前技術ED治療的患者能夠治療且預防ED，及/或提供新的實用且具有成本效率的組成物，以預防以及治療ED。較佳地，此等調配物更簡單且不包括人參、燕麥萃取物及/或尚未證明對於治療ED具有充分且一致的臨床益處的調配物。
根據本發明之第一態樣，提供一種醫藥組成物，該醫藥組成物包含有效量之以下成分：薑或薑的衍生物，選自由新鮮的、部分乾燥的植物薑、乾燥的植物薑、6-薑醇及上述各者之混合物所組成之群組；選自由精胺酸及瓜胺酸所組成之群組中之至少一者，且其中較佳地，該組成物包含由L-精胺酸及L-瓜胺酸所組成之群組中之至少一者。
藉由有效量，該組成物之劑型含有每一成分之量足以在投藥藥達足夠時間以產生對治療ED或ARED有益的效應，其中該有益的效應包括：減緩、停止或逆轉ED或ARED之惡化症狀中之至少一種效應；減緩、停止或逆轉ED或ARED之症狀的表現；縮短勃起之間的不應期；及/或減少、減緩或停止勃起之間的不應期之增加。在一實施例中，ED或ARED之指標經治療及/或滿意的性體驗之指標得到改良，例如，持續時間及/或在性活動期間或性活動之後的疼痛減少或消除。
該組成物可視需要包括醫藥學上可接受的賦形劑、填料、黏合劑及著色劑，且該組成物可包裝於標準明膠膠囊中。在本發明之組成物中，薑及精胺酸或瓜胺酸為主要活性成分，以自該等成分之使用對ED或ARED產生有益效應，以便該等組成物在基本缺少南非醉茄、燕麥萃取物及/或迷迭香的情況下治療ED時具有期望的益處。
薑或薑的衍生物較佳地源自於生薑。該衍生物可包含或源自於生薑之地下莖。較佳地，在該組成物之每日劑型中，與其他視需要的成分(諸如，黏合劑、增加活體內溶解及消化的藥劑、防腐劑及/或著色劑)一起，薑以至少約250 mg之量存在，且精胺酸或瓜胺酸以至少約800 mg之量存在。該組成物較佳地不包含南非醉茄(人參)、燕麥或燕麥萃取物，以便有效量之該組成物在缺少南非醉茄(人參)、燕麥及/或燕麥萃取物的情況下產生一或更多的期望效應。儘管該組成物中每一成分之每日較少的量可具有期望的有益效應，但為了產生所要的結果，本案發明人決定每日至少約250 mg的薑，較佳地以薑根萃取物或等效量的另一薑化合物之形式，提供對於醫學及營養建議之益處，以治療ED。
本發明之第二態樣包含薑及由L-精胺酸及L-瓜胺酸組成的群組中的至少一者之使用，以生產用於在基本缺少南非醉茄(人參)、燕麥、燕麥萃取物及迷迭香的情況下治療勃起功能障礙(ED)或與年齡有關之勃起功能障礙(ARED)的藥劑，該藥劑特徵在於該組成物在基本缺少南非醉茄、燕麥、燕麥萃取物或迷迭香的情況下包含有效量之薑及由L-精胺酸及L-瓜胺酸組成的群組中之至少一者。若存在迷迭香，則至少約250 mg薑存在於每日調配物中。基本缺少意謂組成物在不存在南非醉茄、燕麥、燕麥萃取物及迷迭香的情況下具有期望的醫療性質，使得此等成分之添加對於到達期望的治療終點而言並非必要。
安全的每日調配物中薑之量可為約1 mg至約2 g，更佳地為自約10 mg至約3 g，最佳地為自約500 mg至約2 g。舉例而言，在較佳實施例中，每日的劑型包含至少約250 mg的薑或250 mg的薑根萃取物及至少約800 mg的L-瓜胺酸，且該每日劑型每日投藥兩次至少達足夠時間，以使對於ED或ARED之期望效應變得顯著。較佳地，該調配物投藥達足夠天數，足以改良勃起功能，該改良可由勃起功能問卷之國際指標量測。
在本發明之第三態樣中，薑及由L-精胺酸及L-瓜胺酸組成的群組中的至少一者種之組成物進一步包含巴西榥榥木(muira puama)及/或瓜拉拿泡林藤(瓜拉拿泡林藤或瓜拿納)。用於製成本發明之組成物的瓜拉拿泡林藤調配物可視需要包括咖啡因。
每日調配物中之精胺酸或可在活體內產生精胺酸的化合物之量較佳地為自約500 mg至約3 g。較佳地，該精胺酸為L-精胺酸，且可在活體內產生精胺酸的化合物為瓜胺酸，較佳地為L-瓜胺酸。L-精胺酸中之一些或全部可以L-瓜胺酸來替代。在實施例中，劃分每日劑型，使得對患者投藥該調配物每日兩次，直至實現期望的效應或終點為止及/或投藥無限地繼續進行，且較佳地，該患者每日接收至少500 mg的薑或薑根萃取物。
根據本發明之第四態樣，口服劑型包含根據本發明之第一、第二及第三態樣之組成物，其中該劑型選自由包含上文成分的片劑、膠囊、錠劑、懸浮液組成的群組。
根據本發明之另外的態樣，提供用於治療勃起功能障礙或與年齡有關之勃起功能障礙的根據本發明之第四態樣之組成物(劑型)。
根據本發明之第五態樣，提供植物衍生物及額外的化合物之使用，植物衍生物選自由以下組成之群組：新鮮的、部分乾燥或乾燥的薑、6-薑醇及上述各者之混合物，該額外的化合物選自由L-精胺酸及L-瓜胺酸中的至少一者組成之群組，以生產用於同時、分開或依序的投藥應用之藥劑，該投藥自100 mg至2 g之薑的衍生物，該薑的衍生物源自於由以下組成之群組：新鮮的、部分乾燥或乾燥的薑、6-薑醇及上述各者之混合物；以及投藥500 mg至3 g由L-精胺酸及L-瓜胺酸組成的群組中的至少一者，以治療勃起功能障礙。
源自於生薑之物質之組成物可包含新鮮的根或莖部分，較佳地為地下莖。該物質可使用新鮮的或可經部分或完全地脫水。用於本發明之成分的新鮮天然產物可在併入劑型之前經切碎、漿化或粉碎。舉例而言，成分可經濃縮，以促進運輸、儲存及投藥。
原材料及成分物質可在複合成口服劑型之前(例如)藉由冷凍乾燥或真空乾燥來乾燥。個別劑型可包含壓縮片劑、膠囊、錠劑，或個別劑型可提供於藥囊中，以將混合物添加至水或適合的飲料中。可提供懸浮液調配物。薑、薑根萃取物、L-精胺酸、L-瓜胺酸、巴西榥榥木及瓜拉拿泡林藤皆可單獨由商業手段購得，其中較佳的來源及分析提供於下文中。較佳地，該等成分經組合且封裝於明膠膠囊中。
可採用香味或味道掩蔽劑。片劑或其他劑型可包括稀釋劑(例如，乳糖)、崩解劑(例如，交聯羧甲基纖維素鈉(cross carmelose sodium))或黏合劑(例如，聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrollidome))。可採用潤滑劑(例如，硬脂酸鎂)或其他習知的賦形劑。可提供薄膜衣片劑。
本案發明人發現，可藉由使用本發明之組成物及利用該組成物的治療方法來遏止、抑制乃至逆轉ED。活體外實驗已建立，當可誘導的一氧化氮合成酶(「iNOS」)在陰莖肌肉系統正在退化(例如，來自氧化緊迫)的基礎上受到每日刺激時，陰莖肌肉損失可得到抑制，且在一些情況下，新的陰莖肌肉組織形成，以替代損失的肌肉(Ferrini等人，Biol Reprod，76:915-923，2007)。因此，在實施例中，iNOS刺激用來治療及/或預防ED。發明人亦發現，為達最佳化結果，本發明之組成物的劑量及成分應取決於患者的年齡或取決於ED症狀之開始而改變。本發明之組成物對治療ARED尤其有用。本案發明人已意外地發現，足以在日常生活(甚至每日)中有用且可進行實踐的較小劑量之薑在長時間內的投藥可用於本發明之組成物中，以治療且抑制ED。
較佳的組成物包括薑及L-精胺酸或誘導活體內L-精胺酸之產生的化合物。在實施例中，用於治療且預防ED之組成物包含薑及L-瓜胺酸。對於ED之治療包括在足以獲得期望結果之時期內對患者進行本發明之組成物的重複投藥。本發明之較佳組成物可能不含有需要處方及/或避免ED之目前「第一線(first line)」治療副作用的化合物。以下為本發明之示例性實施例之更多細節。
活體外實驗證明，在LPS存在下，低劑量的薑(亦稱為生薑(Zingiber officinale roscoe)(ZOR))似乎不會刺激iNOS產生。然而，本案發明人驚奇的發現，在更高劑量(例如，500 mg/L)下，源自於ZOR之萃取物或植物性物質在LPS的存在下刺激iNOS。本案發明人亦意外地發現，源自於薑的植物性物質在沒有分離薑之成分且不存在LPS的情況下，可引起iNOS之充分刺激，以使得低得多劑量的薑可有效地用於本發明之組成物中，來治療且預防ED。舉例而言，在以下表1中提供亞硝酸產生資料，該資料來自用變化量之薑在沒有LPS的情況下培育的細胞進行的活體外實驗。
將本發明之營養學或醫藥組成物以醫藥上有效量投藥，以治療勃起功能障礙。治療可由定期進行的短期自我投藥的口服劑量(例如，至少一天一次或其他時段之間一次的劑量，直至到達所要效應為止)或作為患者之長期自我投藥的部分、甚至一生中每日的營養組成。
本案發明人用活體外實驗發現，可足以用於日常投藥之實用的低劑量薑在用於本發明之組成物及方法中時，能夠用以治療ED。亦，藉由改變薑與其他成分之比率，調配物及劑量排程可針對特定患者及/或患者概況而最佳化。決定患者概況的一種方法為藉由獲得陰莖組織之切片檢查，以評估CSM細胞之完整性。獲得陰莖組織之切片樣本的步驟可以相對無痛的方式於執行其他外科程序(例如，在前列腺外科手術期間)期間或甚至在診所就診期間執行，在該期間可在切片之前使用止痛劑/局部麻醉劑。參見Schwartz、Eric等人的「Sildenafil Preserves Intracorporeal Smooth Muscle After Radical Retropubic Prostatectomy」，The Journal of Urology，第171卷，第771至774頁，2004年2月。在替代實施中，可獲得血液或其他的非陰莖組織用於DNA分析。處於發展中ED之風險的患者可藉由此等各種方法來識別。無論是經由活組織檢查還是經由其他手段(例如，DNA分析)，可識別易患上ED的患者，且使用本發明之調配物的治療或其他治療可在ED症狀變得足以妨礙正常的性功能之前開始。實際上，在一些情況下，認為平滑肌細胞之減少可經逆轉至足以允許患者改良患者之勃起功能。
在實施例中，勃起功能可經由勃起功能問卷之國際指標來監測。藉由使用此標準問卷，具有經編輯的身份之大量患者病史可結合問卷結果，以在緊接於不同的組成物(或安慰劑)之投藥之後與問卷結果相比較時產生統計上有顯著意義的資料。以下呈現的是用於獲得「IIEF分數」的問卷：
在實施例中，用於治療勃起功能障礙之組成物可進一步包括厚樸(cortex magnoliae officinalis)及/或枳實(fructus aurantil immaturus)(亦在下文中分別稱為「CMO」及「FAI」)。儘管不希望受限於藥理學作用之特定理論，但此等化合物刺激一氧化氮。因此，用於治療ED及/或ARED之本發明之組成物中的有益的藥劑為薑、L-精胺酸及L-瓜胺酸中的至少一種、巴西榥榥木、瓜拉拿泡林藤、CMO及FAI。然而，前兩種成分對於效用而言是必要的。含有薑及至少一種之組成物
薑為複雜的天然組成物，其在單獨使用及/或與其他化合物組合使用時具有眾多聲稱的性質。舉例而言，傳統中藥已在組成物中使用或包括薑，以基於各種純粹抽象理由(metaphysical reason)來治療或預防各種病。在過去一世紀，科學方法顯示，許多傳統中藥不能產生聲稱的效應及/或甚至可能使得目標病惡化。然而，即使傳統中藥聲稱的使用無效或不安全，亦已發現一些傳統中藥含有可作為醫療用途之活性劑。薑之複雜性及薑之無數性質(myriad properties)(例如)藉由具有以下結構的某些組分化合物來反映：
其中，例如，在6-薑醇中，香草基官能基(亦即，4-羥基-3-甲氧苯基基團)之R側鏈為：
因此，6-薑醇(亦稱為薑醇)為(S)-5-羥基-1-(4-羥基-3-甲氧苯基)-3-癸酮，並具有以下結構：
由於薑含有具有變化的複雜性及化學活性之多種化合物，故存在勃起功能及功能障礙中涉及的多種生化途徑，且在關於化合物之生物活性的先前技術中存在衝突教示，該等化合物可能用於誘導NO產生或在治療中具有潛在作用，還存在關於如何理解、更不用說對照、有關的代謝途徑之相當大的不可預測性。實際上，先前技術教示含有薑之組成物(例如，Danzhixiaoyao Wan)實際上抑制一氧化氮產生，亦即，該等組成物可引起勃起功能障礙(參見Liao、Hui等人的「Elucidation of Danzhixiaoyao Wan and its Constituent Herbs on Antioxidant Activity and Inhibition of Nitric Oxide Production」，eCam，Advanced Access publication，2007年1月9日)。然而，同一文章指示500 mg/L之ZOR(薑)「似乎刺激一氧化氮產生」，但50 mg/L之ZOR無效應。相反地，本案發明人意外發現，本發明之組成物中低劑量之薑可有效地用以治療ED。
本發明之組成物中薑之較佳的量包含介於約1毫克與約2克之間。該等組成物進一步包含約10毫克至約2克的L-瓜胺酸。約10毫克至約2克L-精胺酸可用於代替L-瓜胺酸，及/或除L-瓜胺酸之外可額外加入約10毫克至約2克的L-精胺酸。然而，由於已發現，用於NO之內生產生的更大量之活體內L-精胺酸可藉由比口服L-精胺酸之劑量更小的劑量之L-瓜胺酸來誘導，故本發明之較佳的組成物包括L-瓜胺酸代替L-精胺酸，及/或除L-精胺酸之外再加入L-瓜胺酸(參見Schwedhelm等人，British Journal of Clinical Pharmacology，第65卷，第51至59頁，2007年)。
此外，本發明之組成物被認為意外地有益於心血管系統，且可用於治療心血管疾病。舉例而言，本發明之組成物及方法可用於治療表現於高血壓中的心血管疾病。
用於治療未顯示實質或顯著的ED之症狀的男性陰莖肌肉退化之較佳的組成物含有約100毫克至約2克的薑及約500毫克至約3克的L-瓜胺酸。替代的組成物包含約100毫克至約2克的薑及約500毫克至約3克的L-精胺酸。儘管本案發明人已發現使用210毫克的6-薑醇(85%)與約1克的L-精胺酸之組成物為有效，但如上所示，使用薑為較佳的，因為已發現意外低劑量的薑在本發明之組成物中有效。本發明之組成物亦用於治療無論ED症狀是否顯著的任何年齡之男性。如本文所使用的，治療包括即使在ED之症狀並不顯著時，減緩或抑制陰莖體海綿體平滑肌之進一步退化。可在長時間內提供本發明之組成物之重複劑量，直至獲得所要效應為止。可對顯示ED症狀的患者重複投藥本發明之組成物，直至獲得所要的ED治療結果為止，且重複投藥可在治療之後作為預防藥而繼續進行。該等組成物亦可用作預防藥，該預防藥抵抗可能顯示ED症狀的患者最終的ED症狀表現。
咸信與ED相關聯之陰莖內的纖維變性過程可開始於任何年齡。對未注意到不應期增加、勃起持續時間減少及/或勃起膨脹不充分的患者投藥本發明之組成物亦可稱為預防ED。然而，由於幾乎所有男性將最終發展某種形式的與年齡有關之ED，且到40歲年齡時，相當數量的男性體驗顯著的ED症狀，故可稱為預防之治療可能為減緩或停止ED病因進一步發展的治療。較佳地，作為每日維生素或其他營養例行之部分，本發明之組成物之醫藥上有效量由20歲與40歲年齡之間(若非更早)的男性定期(若非每日)服用。
對於具有顯著的ED之症狀的患者而言，無論年齡，或對於年長的男性而言，無論是否具有症狀，較佳的營養學組成物包含薑、L-精胺酸及/或L-瓜胺酸、FAI、CMO、瓜拉拿泡林藤及巴西榥榥木。用於一天至少一次投藥之較佳的第一組成物包含薑，及L-精胺酸及L-瓜胺酸中之至少一者，且基本缺少人參(南非醉茄)、燕麥、燕麥萃取物及迷迭香。用於一天至少一次投藥之較佳的第二組成物包含至少250 mg的薑，及L-精胺酸及L-瓜胺酸中之至少一者，且基本缺少人參(南非醉茄)、燕麥及燕麥萃取物。用於一天至少一次投藥之本發明之較佳的第三組成物包含薑、L-精胺酸及L-瓜胺酸中之至少一者，及巴西榥榥木及瓜拉拿泡林藤中之至少一者。第三組成物可進一步包含FAI及CMO中之至少一者。
下文論述的用於臨床試驗調配物之較佳的成分來源為Nature's Products,Inc. of Sunrise(Florida,USA)。
本發明之組成物之活性成分可使用熟知且標準的製程及製劑來組合。較佳地，明膠膠囊含有粉末形式的經組合成分。粉末調配物中之標準成分用於製備及複合本發明之較佳的示例性調配物。舉例而言，載體二氧化矽(例如，購自美國紐澤西Evonik Degusa Industries of Parsippany的Spernat )可用以將液體轉換成自由流動的粉末，及/或可用以增強粉末產物(尤其傾向於結塊的粉末)之流動性並增加粉末產物之存放期。硬脂酸鎂(硬脂酸、鎂鹽，例如，購自Peter Greven of he Netherlands的LIGAMED)可用作具有潤滑性能的稀釋劑，有助於防止組成物及其成分黏附於生產設備，且硬脂酸鎂亦可充當黏合劑。基本配方1、2及3之示例性組成物呈現於以下。該等成分以粉末形式經檢查、秤重、摻合且封裝於明膠膠囊中。摻合過程包括在標準溫度下及在至少足以用於食品補充劑的無菌環境中進行標準篩選、摻合及金屬偵測。
歸因於乾燥/脫水，該等基本配方可能有5%的變化。活性成分之來源可包括：
由於本發明之某些較佳的組成物包含食品中發現的或自食品萃取的化合物，故該等組成物可稱為「營養品(nutraceuticals)」。儘管營養學組成物傳統上以醫學形式發現，諸如，膠囊或片劑，但越來越多的食品已添加了營養品。薑組分之類似物及/或同系物具有促進足以改善、停止或逆轉與ED相關聯的纖維變性情況的iNOS之活性，該等類似物及/或同系物亦可與L-精胺酸及/或L-瓜胺酸組合使用。本發明可因此以各式各樣的方式及形式投藥，該等方式及形式匹配使用者之生活方式及飲食偏好，如一天一次或兩次的膳食補充劑、混合入食品或「奶昔(smoothie)」等等。此外，已執行西地那非(sildenafil)之屬性研究(亦即，Schwartz等人)，顯示對平滑肌細胞有益的影響，從而使得執行此等研究更實用及/或更可行。
臨床試驗IRB核準的臨床試驗協定在加州的醫院執行。按照該協定，患者身份資訊已與每一患者之治療及監測之位置及特定日期一起移除。
根據前述協定執行臨床試驗。接收活性成分組成物之受驗者攝取基本配方3(提供於上文)之兩個膠囊一天兩次。一個月之後，評估已研究達一個月的前23個患者之資料。這23個患者之勃起功能分數包括：11個在自身基線分數以上具有顯著的改良，11個沒有改變，以及1個情況惡化。將顯著定義為改良患者的勃起分數4分或4分以上。三個月之後，留在研究中的患者維持經改良的分數。巴西榥榥木及瓜拉拿泡林藤對投藥更長的持續時間來實現此等結果是非必要的，因此基本配方1(一天兩次各一個膠囊)或基本配方2(一天兩次各兩個膠囊)可根據該協定使用，以實現此等結果。
顯著的醫療進步來自以原有形式(如萃取物)或者濃縮物形式的天然產物之使用。舉例而言，乙醯水楊酸(或阿司匹靈源自於柳樹。類似地，抗癌藥物紫杉酚分離自短葉紅豆杉樹。因此，多年來天然產物已用於治療各種疾病。已聲稱許多天然產物增強性效能、治療性問題或充當春藥。
然而，存在由生物系統之複雜性、植物及植物之衍生物基於土壤及氣候的變化以及與其他化合物的相互作用等等造成的許多不可預測性。儘管本發明不應限於特定操作理論，但本案發明人發現，藉由添加某些天然產物，ED之症狀似乎減少到超出本發明之組成物之預測的生物利用率，這可歸因於陰莖CSM之生長或恢復。本案發明人之臨床試驗體驗顯示，除薑及L-瓜胺酸或L-精胺酸之外，根據本發明使用的某些天然產物可增強ED治療之有效性且延長ED治療之效應；這包括巴西榥榥木及瓜拉拿泡林藤(亦稱為瓜拿納)，巴西榥榥木源自於巴西發現的灌木及樹，瓜拉拿泡林藤源自於巴西及烏拉圭之亞馬遜河區域中野生的攀緣灌木。巴西榥榥木及瓜拉拿泡林藤似乎可增強性欲。因此，在為顯示ED之症狀的男性設計的替代性實施例中，無論年齡，用於治療ED使用至少一天一次的較佳的調配物包含自約100 mg(較佳地至少約250 mg)至約2克的薑，較佳地，約1 g至約3 g的L-精胺酸或L-瓜胺酸足以在活體內對NO的產生有著與該量之L-精胺酸相同效應。較佳地，本發明之組成物包含約250 mg至2 g的L-精胺酸或250 mg至2 g的L-瓜胺酸(或L-精胺酸及L-瓜胺酸之混合物)、約500 mg的瓜拉拿泡林藤，及約100 mg至約3 g的巴西榥榥木，較佳地約500 mg至約1.5 g的巴西榥榥木。儘管本案發明人已發現使用薑或薑根萃取物較佳，但以上前述調配物可以額外或代替薑的方式含有約20 mg至約1000 mg的6-薑醇，較佳地約220 mg的6-薑醇。
在實施例中，用於治療ED(尤其ARED)之較佳的組成物包含約250 mg至約3 g的薑、約400 mg的L-精胺酸及/或L-瓜胺酸、約500 mg的瓜拉拿泡林藤及約500 mg至約1.5 g的巴西榥榥木。上文組成物亦可含有較佳地為自10 mg至1 g的較小量，且較佳為等量的CMO及/或FAI。儘管本案發明人已發現使用薑較佳，但以上調配物可以額外或代替薑的方式含有約20 mg至約1000 mg的6-薑醇，較佳地約220 mg的6-薑醇。
在接近30歲及40歲時的一些時間開始注意自身之不應期的男性之實質百分比開始增加。此狀況很可能歸因於開始發生於CSM中的一些退化。實際上，具有使用PDE5抑制劑Viagra由IIEF(勃起功能之國際指標(International Index of Erectile Function))測定的正常勃起功能的30多歲的男性之治療增加由IIEF測定的勃起功能，且不應期之減少可能歸因於藥物之更長期的益處，儘管此狀況可能簡單地只是增強CSM之鬆弛(Mondiani等人，Int J of Imp Res. 15:225-28，2003)。當男性開始使用此等藥物時，並不罕見的是，不久之後藥物可能開始喪失其有效性。當此狀況發生時，此狀況被認為歸因於CSM之繼續進行的退化，該繼續退化因老化而發生，而非急速免疫，該急速免疫為組織喪失對藥物的反應性之病狀(Musicki等人，J Urol 174:1493-6，2004)。
因此，在25歲後或30歲出頭沒有減少不應期的大多數男性以及在20多歲及30多歲不應期開始增加的任何男性，為彼等服用本發明之此組成物的候選人。此外，開始發展ED之症狀的任何男性亦可為此食物療法的候選人，其中希望每日服用一次本發明之組成物將停止或至少減緩CSM之退化病程且不會進一步使先前存在的ED治療及評估惡化。因此，在上述臨床試驗中及在較佳實施例中，ED之檢驗用IIEF問卷來執行。用於ED之任何治療食物療法的患者可遵循此IIEF計分系統，且此舉可在年度基礎上執行或更頻繁地執行，以監測ED之病程。使用薑的情況下，一些患者可能但很少體驗胃灼熱、膨脹及消化不良。每日劑量比本發明之組成物中之每日劑量高得多的薑(每日劑量大於5 g的薑)可與華法林(warfarin)相互作用，華法林為用以使血液變稀的藥物(Jellin J.M.等人，2005，Pharmacist’s Letter/Prescriber’s Letter of Natural Medicines Comprehensive Database，第7版，Stockton,CA: Therapeutic Research Faculty)。L-瓜胺酸沒有已知副作用且不與任何其他醫藥試劑進行已知的反應(例如，參見可自Global Orphan Pharmaceutical LLC及網址(諸如，citrullis.com/?page_id=2#SideEffects)獲得的資訊)。
在以下協定下執行的進一步研究證明診斷、治療及常規監測勃起功能及/或勃起功能障礙。在實施例中，用於預防男性勃起功能退化的治療、每日用薑(500 mg)及L-瓜胺酸(1500 mg)以兩次分開的劑量治療的男性將顯示他們的勃起功能隨時間無退化或較少退化。向每日的薑(500 mg)及L-瓜胺酸(1500 mg)添加瓜拉拿泡林藤(500毫克/天)及巴西榥榥木(500毫克/天)將不僅如首次研究中的預防勃起功能之退化而且將具有改良患者勃起功能之較好的機率。較佳地，該調配物不含有諸如人參、燕麥、燕麥萃取物及迷迭香之成分。若包括後者在內，則人參、燕麥、燕麥萃取物及迷迭香不是基本的，且該調配物在基本缺少人參、燕麥、燕麥萃取物及迷迭香的情況下可具有該調配物對ED或ARED之期望影響。
示例性調配物包括至少薑及選自由L-精胺酸或L-瓜胺酸組成之群組中的至少一種化合物。然而，儘管前兩種成分為薑及L-精胺酸，但L-精胺酸可部分或完全地由L-瓜胺酸替代，因此由於認為L-瓜胺酸在活體內轉變成L-精胺酸及/或L-瓜胺酸具有對NO新陳代謝相同的效應，故L-瓜胺酸及L-精胺酸可共同稱為L-精胺酸。包含薑及L-瓜胺酸之調配物G-C(「薑及L-瓜胺酸(Ginger-L-Citrulline)」)較佳地由約250 mg至約2 g的薑及自約500 mg至約3 g的L-瓜胺酸組成。取決於成本、可用性、純度、複合之簡便性、存放期、調配物中化合物之範圍及該等調配物之流變性，本發明之較佳的組成物包括薑及L-精胺酸(或L-瓜胺酸)。在另一實施例中，除薑及L-瓜胺酸或L-精胺酸之外，本發明之組成物可含有約50或100 mg至約2 g的巴西榥榥木、約5 mg至約500 mg的厚樸(CMO)，及約5 mg至約500 mg的枳實(FAI)。
診斷及預防。對下體海綿體(「CC(corpus cavernosal)」)組織執行常規切片存在實質上的阻礙，例如，疼痛、窘迫，需要避免勃起直至切片傷口痊癒為止等等。此外，切片必須定期重複。患者必須在同意切片之前給出知情同意。根治性前列腺切除術程序包括在麻醉情況下進行下體組織之切片，甚至必須進行根治性前列腺切除術程序的患者可能不願意被追蹤切片，甚至具有提供充分的疼痛減輕之保證及此等切片可在領域內較先進之允諾亦不行。亦，科學家及人體試驗審查委員會(IRB)專家小組面臨的顯著問題為，需要在雙盲基礎上執行藥物調配物之研究。因此，患者中之一半可能接收代替列入表內的藥物調配物的安慰劑；因此，招募足夠多的患者以提供切片存在相當大的困難，尤其在有相當大的機率投藥安慰劑代替正在檢驗的藥物調配物時。此外，IRB亦可期望，另一研究在活體外執行及/或動物研究可代替一些人類研究來使用。在一些情況下，此等研究設計可提供實質相同及/或更佳的資料。對試驗參與者的財務獎勵可能不會吸引受驗者之具有統計學代表性的群組，且財務獎勵可能不反映有關人口之適合的取樣。
然而，在本發明之另一實施例中，收集患者病史並對ED發生進行評估。具有前列腺問題、尿殖病症及/或生殖區域癌症的患者可在治療麻醉下進行切片(先前已書面知情同意)。一些患者可能同意給出後續的切片樣本，而其他患者將允許樣本在死亡時被取走。藉由追蹤足夠多的家族病史及來自顯示ED症狀的患者及沒有ED症狀的患者之組織之樣本，有可能識別ED中涉及的基因。ED之家族病史亦可用於評估ED的可能性。藉由識別易患ED之患者，對於需要醫藥幫助以實現充分的勃起功能的個體而言，即使症狀尚未表現及/或未充分地表現，本發明之組成物亦可給予候選人，而其他人將接收安慰劑。接收減緩或停止ED症狀發展的本發明之組成物之患者可隨後有資格進一步研究以最佳化成分、劑量及劑量之間的週期等等。若表明有統計學顯著意義的益處，則接收安慰劑且未改良之患者可被給予其他調配物。使用足夠的患者資料及DNA分析，將有可能識別ED症狀之遺傳傾向性，且預防治療可開始於預期年齡及/或當ED症狀出現時。
儘管描述了本發明之某些實施例之細節，但將該等細節提供為說明性的實例，以便使得彼等一般技術者能夠實踐本發明。所提供的細節不意欲限制本發明之範疇，而是為示例性的。其中，本發明之某些元素可部分或充分地使用已知組分來實施，描述了理解及執行本發明所必需的此等已知組分之僅彼等部分，且省略其他組分或調配過程之詳細描述，以簡化本發明的闡釋。此外，本發明涵蓋本文涉及的組成物及方法的現在和將來已知的等效物。本發明能夠為其他實施例且以多種方式實踐及執行，因而，熟習此項技術者將瞭解，本揭示案基於的概念可易於用作設計其他方法及組成物的基礎，以執行本發明之若干目的。

Claims (10)

  1. 一種用於治療男性勃起功能障礙之口服劑型組成物，其中該口服劑型組成物包含：至少250mg的薑或薑的衍生物，其中該薑的衍生物是選自由新鮮的、部分乾燥或乾燥的薑、6-薑醇及上述各者之混合物所組成之群組；該口服劑型組成物進一步包含L-精胺酸及L-瓜胺酸之至少一者。
  2. 如請求項1所述之口服劑型組成物，其中該男性勃起功能障礙是與男性年齡有關的勃起功能障礙。
  3. 如請求項1或2所述之口服劑型組成物，其中該治療包含縮短男性勃起之間的不應期。
  4. 如請求項1或2所述之口服劑型組成物，其中該薑的衍生物是源自於生薑(Zingiber officinale Roscoe)或源自於生薑之地下莖。
  5. 如請求項1或2所述之口服劑型組成物，進一步包含選自由巴西榥榥木(Muira puama)及瓜拉拿泡林藤(paullinia cupana)所組成之群組中之至少一者。
  6. 如請求項1或2所述之口服劑型組成物，其包含至少約 400mg的L-瓜胺酸，或其中該L-瓜胺酸的一些或全部可以L-精胺酸來替代。
  7. 如請求項5所述之口服劑型組成物，其包含巴西榥榥木(Muira puama)及瓜拉拿泡林藤(Paullinia cupana)。
  8. 如請求項1或2所述之口服劑型組成物，其中該口服劑型組成物包含少於2克的薑或薑的衍生物，以及至少400mg的L-瓜胺酸，或其中該L-瓜胺酸的一些或全部可以L-精胺酸來替代。
  9. 如請求項1或2所述之口服劑型組成物，其中該治療包含減緩、停止或逆轉男性勃起功能障礙的惡化症狀。
  10. 如請求項1所述之口服劑型組成物，其中該治療男性勃起功能障礙包含平滑肌細胞退化的治療，其中平滑肌細胞退化造成的疾病是以該口服劑型組成物來治療，該平滑肌細胞退化造成的疾病包含男性勃起功能障礙。
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