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TWI537011B - 以唑吡坦（ｚｏｌｐｉｄｅｍ）為主之口腔可分散的醫藥錠劑 - Google Patents

以唑吡坦（ｚｏｌｐｉｄｅｍ）為主之口腔可分散的醫藥錠劑 Download PDF

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Publication number
TWI537011B
TWI537011B TW100146980A TW100146980A TWI537011B TW I537011 B TWI537011 B TW I537011B TW 100146980 A TW100146980 A TW 100146980A TW 100146980 A TW100146980 A TW 100146980A TW I537011 B TWI537011 B TW I537011B
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TW
Taiwan
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tablet
zolpidem
beverage
derivatives
weight
Prior art date
Application number
TW100146980A
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English (en)
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TW201231092A (en
Inventor
亞尼克 馬汀尼玆
奧立佛 盧格特
矢口義勝
Original Assignee
賽諾菲公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 賽諾菲公司 filed Critical 賽諾菲公司
Publication of TW201231092A publication Critical patent/TW201231092A/zh
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Publication of TWI537011B publication Critical patent/TWI537011B/zh

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Description

以唑吡坦(ZOLPIDEM)為主之口腔可分散的醫藥錠劑
本發明係關於一種計畫用於防止可能濫用錠劑而傷害第三方之以唑吡坦為主之口腔可分散的醫藥錠劑調配物。本發明亦係關於一種製備該錠劑的方法，及有關其用途。
唑吡坦(Zolpidem)係咪唑并吡啶類催眠活性物質。其通常係以錠劑形式或以其他固體形式經口投與。唑吡坦作用迅速。藥物代謝動力學及藥效學數據顯示唑吡坦具有迅速吸收及迅速觸發催眠作用。在口服投與後其生物可利用率為70%且習用調配物之治療劑量介於5 mg與10 mg之間時展示線性動力學，在約0.5小時與3小時之間達到血漿濃度峰，且消除半衰期短，其中平均為2.4小時且作用持續時間高達6小時。然而，以唑吡坦為主之習用立即釋放調配物之生物可利用率在個體之間存在大的可變性。因此，任一包含唑吡坦之新調配物尤其成為問題，需要藥物代謝動力學及藥效學數據相對於先前針對習用調配物(例如由本申請人公司以商品名Ambien、Stilnox及Myslee出售之立即釋放調配物)獲得之結果可接受地改變。
需要在口中迅速崩解之以唑吡坦為主之醫藥組合物，具體而言，使得能夠吞嚥該組合物而不必同時飲用飲品及/或能夠更易為人們且具體而言老年人或經常旅行的人吞嚥。因唑吡坦之催眠作用迅速，故可建議避免在剛服用藥劑後陷入之任一風險。因此，需要尋找易於在睡前立即吞嚥之調配物，具體而言，不必起床利用飲品來吞嚥調配物。
另外，由於其催眠作用，唑吡坦可能成為濫用或誤用之目標。唑吡坦之投與可能發生在人不知情的情況下，舉例而言，當以唑吡坦為主之調配物由第三方引入此人之飲品中時，則該人變得順從。因此使用術語「藥物促進之犯罪」。因此，亦需要欲防止此一濫用之以唑吡坦為主之調配物。
本申請人公司已成功研發出迅速崩解之以唑吡坦為主之新穎調配物，其在誤用事件中可容易地檢測到，同時保證患者治療之品質符合其需求及/或與使用習用唑吡坦調配物之治療相當。由於引入以抵抗誤用之組份可能與調配物之迅速崩解衝突，故使得既可迅速崩解且在誤用時亦容易檢測之調配物之研發尤其複雜。
因此，本發明之目的係提供在口中迅速崩解之包含唑吡坦之醫藥組合物(或亦稱為口腔可分散的組合物)，當在飲品消費者不知情的情況下將組合物引入視情況包含酒精之飲品中時，其展示可容易地檢測到該組合物的可目視察覺的現象。
本發明之另一目的係提供以唑吡坦為主之口腔可分散的錠劑，其展示與習用以唑吡坦為主之調配物相當之溶解及/或藥物代謝動力學及/或藥理學性質。
為簡便起見，除非另有說明，否則本說明書中術語「唑吡坦」包括唑吡坦或其一種醫藥上可接受之鹽。較佳之唑吡坦鹽係半酒石酸唑吡坦(或亦稱為酒石酸唑吡坦)。
本發明之口腔可分散的醫藥錠劑能夠同時達成以下兩種情況：在經口投與後按照預期產生唑吡坦之立即釋放，且若將其引入至任選酒精類飲品中，則能夠在與該飲品接觸時產生可目視察覺的現象。此等可目視察覺的現象則可防止人在不知情的情況下被投與該飲品，人飲品中存在之異物(即錠劑)可在目視察覺時對其進行警告。
在專利申請案WO 00/38649中已對計畫用於防止濫用而傷害第三方之醫藥活性物質之經口投與醫藥組合物作出規定。由所述組合物產生之可目視察覺的現象相當於該錠劑之漂浮或不溶微粒之形成(視情況與起泡組合)、或此等可目視察覺的現象之組合。然而，並未闡述或建議如下文所述由造成該飲品渾濁所組成之可目視察覺的現象。此可目視察覺的現象能夠容易並迅速檢測飲品中之醫藥組合物，此可目視察覺的現象不會給按照推薦用量使用醫藥組合物之患者帶來不便。
更特定而言，本發明之標的物係口腔可分散的醫藥錠劑，其特徵在於其包含唑吡坦或其一種醫藥上可接受之鹽、至少一種崩解劑、至少一種多元醇型可溶劑及可在該錠劑引入視情況包含酒精之水性飲品中時會產生可目視察覺的現象之組份，該可目視察覺的現象相當於造成該飲品渾濁及至少一種選自以下之其他可目視察覺的現象：起泡、顯色、不溶微粒之形成、該錠劑之漂浮及此等可目視察覺的現象之組合，造成該飲品渾濁之組份包含二氧化鈦微粒。
根據本發明之較佳實施例，造成該飲品渾濁之組份由二氧化鈦微粒組成。
較佳地，錠劑包含至少15 mg、較佳至少20 mg二氧化鈦微粒。有利地，錠劑包含15 mg二氧化鈦微粒。
根據另一較佳實施例，錠劑包含至少一種起泡產生劑。
起泡產生劑較佳僅由二氧化碳產生劑組成，二氧化碳產生劑選自鹼金屬、鹼土金屬或胺基酸之碳酸鹽或碳酸氫鹽，例如碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、L-離胺酸碳酸鹽、精胺酸碳酸鹽、碳酸氫三鈉及其混合物；有利地，二氧化碳產生劑係碳酸鈣。
根據另一特定實施例，錠劑另外包含親脂性賦形劑，該親脂性賦形劑選自硬脂酸甘油酯、棕櫚酸甘油酯/硬脂酸甘油酯及山萮酸甘油酯；氫化植物油及其衍生物；植物蠟及動物蠟及其衍生物；氫化蓖麻油及其衍生物；及鯨蠟基酯及醇；較佳地，親脂性賦形劑係山萮酸甘油酯。
崩解劑較佳選自羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉及交聯聚乙烯基吡咯啶酮，且更有利地交聯聚乙烯基吡咯啶酮。
相對於該錠劑之總重量，崩解劑之量較佳自2重量%至15重量%變化，較佳係4重量%至12重量%。
多元醇型可溶劑較佳選自甘露醇、木糖醇、山梨醇、麥芽糖醇及其混合物。
較佳地，相對於該錠劑之總重量，多元醇型可溶劑之量介於20重量%與50重量%之間，較佳介於30重量%與45重量%之間。
根據較佳實施例，唑吡坦係經以聚合物為主之包衣劑包覆，該聚合物在pH 5或更低pH下可溶且在高於5之pH下可滲透。
此外，該錠劑較佳亦包含至少一種親水性賦形劑，該親水性賦形劑較佳選自纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉衍生物；植物膠及其衍生物；海藻酸衍生物；聚乙二醇及其衍生物；澱粉及其衍生物；二氧化矽及其衍生物；聚甲基丙烯酸酯；及丙烯酸及甲基丙烯酸之共聚物。
較佳地，唑吡坦係呈顆粒形式，較佳地平均粒徑介於100 μm與300 μm之間，有利地介於100 μm與250 μm之間。
根據特定實施例，該錠劑包含(1)內層，其包含以唑吡坦為主之包衣顆粒及以聚合物為主之包衣劑，該聚合物在pH 5或更低pH下可溶且其在高於5之pH下可滲透；(2)外層，其包含至少一種崩解劑、至少一種多元醇型可溶劑及可在該錠劑引入視情況包含酒精之水性飲品中時會則產生可目視察覺的現象之組份，該可目視察覺的現象相當於造成該飲品渾濁及至少一種選自以下之其他可目視察覺的現象：該錠劑之起泡、該錠劑之漂浮、不溶微粒之形成及此等可目視察覺的現象之組合，造成該飲品渾濁之組份係二氧化鈦微粒。
較佳地，內層包含經胺基-甲基丙烯酸酯共聚物包覆之唑吡坦顆粒。
在另一較佳方式中，崩解劑係交聯聚乙烯基吡咯啶酮。
根據另一偏好，多元醇型可溶劑係甘露醇。
在另一可能之實施例中，外層包含二氧化鈦微粒、產生二氧化碳之製劑及至少一種親脂性賦形劑。
更佳地，外層包含二氧化鈦微粒、山萮酸甘油酯及視情況碳酸鈣，且較佳地當存在碳酸鈣時，不含醫藥上可接受之酸性化合物。
該錠劑較佳包含1重量%至5重量%唑吡坦，例如，每一錠劑2.5 mg、5 mg或10 mg；每一錠劑至少20 mg、較佳至少25 mg二氧化鈦微粒；2%至15%、較佳4%至12%崩解劑及20%至50%、較佳30%至45%多元醇型可溶劑，該等百分比係相對於該錠劑之總重量表示。
根據另一替代形式，此錠劑另外包含5重量%至25重量%、較佳10重量%至20重量%且更具體而言15重量%起泡產生劑及0.05%至15%、較佳0.1%至6%且有利地0.2%至5%(包括0.2%及5%)親脂性賦形劑。
通常，所用唑吡坦鹽係半酒石酸唑吡坦。
本發明亦係關於在用於治療失眠症、具體而言偶發性、暫時性或慢性失眠症之方法中口服使用之本發明之錠劑。
本發明之錠劑尤其有利，此乃因其使得當將其引入飲品中時能夠展示其防誤用性質，但在口中不展示該等性質。
本發明之錠劑亦展示如下優點：不會因口腔可分散的調配物及存在欲在可能之誤用期間展示之組份而對活性物質之釋放及作用造成不利影響。
在本發明之上下文中，該醫藥錠劑係用於立即釋放。
在本發明之上下文中，術語「可目視察覺的現象」應理解為意指任一指示視情況包含酒精之水性飲品中存在本發明之錠劑之要素且該要素可呈(例如)以下形式：渾濁、起泡、染料、錠劑在飲品表面漂浮、或於飲品表面、容器邊緣上、飲品中及/或容器底部上形成不溶微粒。
水性飲品可係透明、半透明或渾濁，可有色或無色且可視情況包含酒精。具體而言，其相當於咖啡、茶、酒、酒精、香檳酒、清酒、任一汽泡飲品(例如可樂型汽泡飲品，視情況添加酒精)、任一其他含有或不含酒精之碳酸飲料、或任一以果汁、酒精及諸如此類為主之混合劑或液體混合物。本發明之錠劑尤其適用於透明或半透明飲品。
本發明之錠劑具有習用經口投與可接受之尺寸。因此，較佳者係重量小於800 mg、較佳小於500 mg且更具體而言小於400 mg之錠劑(例如，重量為100 mg、150 mg、200 mg、250 mg或400 mg之錠劑)。
根據本發明，該錠劑包含能夠使其在口中迅速崩解之至少一種崩解劑及至少一種多元醇型稀釋劑。
術語「在口中迅速崩解」理解為意指在小於3分鐘內、較佳在小於30秒內(例如在15秒、20秒或30秒內)溶化之錠劑。可使用Sotax DT3型裝置根據根據歐洲藥典(European Pharmacopoeia)第2.9.1部分中所述之測試來量測溶化(較佳地，該測試不利用盤來實施)。
具體而言，在崩解劑中，可提及羧甲基澱粉鈉(分子量為500 kDa至1000 kDa)，例如由Avebe以商品名Primojel出售之產品或由JRS Pharma以商品名Explotab出售之產品；交聯羧甲基纖維素鈉(sodium carboxymethylcellulose)(亦由術語交聯羧甲基纖維素鈉(sodium croscarmellose)表示)；或交聯聚乙烯基吡咯啶酮或交聚維酮(crospovidone)，例如由BASF以商品名Kolidon CL出售之產品。以交聯聚乙烯基吡咯啶酮極特別佳。
錠劑中崩解劑之量可在寬廣限值內變化，具體而言隨該錠劑中存在之其他組份及其相應量而變化。為達到某一數量級，相對於該錠劑之總重量，崩解劑之用量宜在2重量%至15重量%(包括2重量%及15重量%)之間變化，較佳為4重量%至12重量%(包括4重量%及12重量%)且有利地為7重量%至10重量%(包括7重量%及10重量%)(例如：10%)。
本發明之錠劑可另外包含至少一種多元醇(或糖醇)型可溶劑。多元醇(或糖醇)係糖的氫化形式，其中羰基(即，醛或酮)已還原成一級或二級羥基。具體而言，稀釋用之可溶劑係選自少於13個碳原子，較佳5個至12個碳原子(包括5及12)之多元醇，此多元醇較佳係選自由甘露醇、木糖醇、山梨醇、麥芽糖醇及其混合物組成之群。較佳地，使用甘露醇。該可溶劑係呈顆粒、粉末或顆粒與粉末之混合物形式使用。該等顆粒之平均直徑通常為100微米至500微米；呈粉末形式之可溶劑之平均粒徑通常小於100微米，具體而言介於10微米至90微米之間。
錠劑中可溶劑之量可在寬廣限值內變化，具體而言隨該錠劑中存在之其他組份及其相應量而變化。為達到某一數量級，相對於該錠劑之總重量，具有結合性質之稀釋用可溶劑之用量宜在20重量%至50重量%之間變化(包括20重量%及50重量%)，較佳為30重量%至45重量%(包括30重量%及45重量%)(例如：31重量%、32重量%、33重量%、34重量%、35重量%、42重量%及43重量%)。
當將該錠劑引入視情況包含酒精之水性飲品中時，本發明之錠劑之至少一種組份造成該飲品渾濁。由錠劑中所包含二氧化鈦(TiO2)造成該飲品渾濁時尤其有利。
更特定而言，TiO2之顏色為白色。其係以微粒形式提供。此等微粒通常不溶於水及有機溶劑。當該錠劑在飲品中溶化時，則該錠劑中存在之TiO2微粒在飲品中形成懸浮液，此尤其為該飲品之消費者可見。
TiO2微粒係呈無氣味且無味道白色粉末形式。該等微粒經量測為約0.3 μm且通常至多1 μm且通常形成約100 μm聚集體。具體而言，該二氧化鈦由Brenntag以名稱二氧化鈦出售。TiO2微粒較佳展示大於10 m2/g且有利地小於200 m2/g之比表面積。更特定而言，TiO2微粒之比表面積大於10 m2/g且小於15 m2/g。
更具體而言，本發明之錠劑包含至少15 mg或至少20 mg TiO2微粒(例如，每一錠劑15 mg或30 mg或60 mg)。此最小量能夠在含有飲品(飲品體積通常為至多250 ml、較佳200 ml或75 ml且甚至4 cl)之容器(例如玻璃杯或杯)中檢測到。在該錠劑中，相對於該錠劑之總重量，二氧化鈦微粒之量較佳介於8重量%與30重量%之間。有利地，相對於該錠劑之總重量，二氧化鈦微粒之量較佳介於10重量%與25重量%之間(例如，12%、15%或20%)。
根據本發明之特定形式，可目視察覺的現象至少相當於渾濁化及起泡。根據此形式，本發明之錠劑較佳包含唑吡坦、二氧化鈦微粒及至少一種起泡產生劑、較佳僅由產生二氧化碳之製劑組成之起泡產生劑。
因此，其他可目視察覺的現象中之一者係起泡(當將該錠劑引入視情況包含酒精之水性飲品中時)。起泡通常係借助起泡產生劑(例如下文所述者)來獲得。該錠劑(或其崩解微粒)之漂浮可視情況由起泡提供。
起泡產生劑可以由產生二氧化碳之製劑及醫藥上可接受之酸性化合物組成之起泡對形式提供，或僅由產生二氧化碳之製劑組成，飲品之酸度可產生起泡。
產生二氧化碳之製劑通常係鹼金屬、鹼土金屬或胺基酸之碳酸鹽或碳酸氫鹽。舉例而言，作為產生二氧化碳之製劑，可提及者係碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、L-離胺酸碳酸鹽、精胺酸碳酸鹽、碳酸氫三鈉或其混合物。作為產生二氧化碳之製劑，較佳者係碳酸鈣。
醫藥上可接受之酸性化合物係酸酐、一元羧酸、多元羧酸或多元羧酸部分鹽(polycarboxylic acid partial salt)。更具體而言，醫藥上可接受之酸性化合物可選自檸檬酸、酒石酸、抗壞血酸、富馬酸、菸鹼酸、乙醯水楊酸、蘋果酸、己二酸、琥珀酸、戊二酸酐、檸檬酸酐、馬來酸、丙二酸、檸檬酸單鈉及琥珀酸酐。
作為起泡產生對，較佳者係由碳酸鈣及無水檸檬酸組成之起泡對。
產生二氧化碳之製劑可由數種上述產生二氧化碳之製劑之混合物組成。
在起泡產生劑中，酸性化合物之含量通常經選擇以使酸性化合物之莫耳數量與二氧化碳產生劑之莫耳數量的比率介於1與2之間。
根據較佳形式，起泡產生劑僅由產生二氧化碳之製劑組成。根據此形式，本發明之錠劑不含醫藥上可接受之酸性化合物。根據此形式，產生二氧化碳之製劑可為彼等上文所提及者中之一者且較佳係碳酸鈣。
此係由於已發現在誤用情況下所用大部分飲品係酸性(pH小於7)且因此其能夠僅在產生二氧化碳之製劑存在下發生起泡。另外，此形式展示在經口投與該錠劑期間不會在口中發生起泡現象之優點，口通常處於非酸性pH。
在此情況下，相對於該錠劑之總重量。起泡產生劑之量較佳介於5重量%與25重量%之間，有利地介於10重量%與20重量%之間(包括10重量%及20重量%)且更具體而言15重量%。
即使該錠劑不漂浮或不立即漂浮，該錠劑亦可釋放可見不溶微粒。
根據特定形式，為使得在飲品表面及/或在容器壁上形成除二氧化鈦以外的可見不溶微粒，該錠劑可包含一或多種親脂性賦形劑。
在親脂性賦形劑中，可提及者係硬脂酸甘油酯、棕櫚酸甘油酯/硬脂酸甘油酯及山萮酸甘油酯；氫化植物油及其衍生物；植物蠟及動物蠟及其衍生物；氫化蓖麻油及其衍生物；及鯨蠟基酯及醇。在親脂性賦形劑中，較佳者係山萮酸甘油酯。
該錠劑中親脂性賦形劑之量可在很大程度上變化，尤其隨活性物質、該錠劑中存在之其他組份及其相應量而變化。為達到某一數量級，相對於該錠劑之總重量，親脂性賦形劑之用量宜在0.05重量%至15重量%之間變化(包括0.05重量%及15重量%)，較佳0.1重量%至6重量%且有利地0.2重量%至5重量%(包括0.2重量%及5重量%)(例如：0.25%、3%或4%)。
該錠劑可在液體中或在其表面溶化，具體而言在起泡作用下。當溶化發生時，觀察到黏聚物形成，該黏聚物漂浮或可能變得黏附至容器壁及/或變得懸浮於液體中。
根據本發明之特定形式，可目視察覺的現象至少相當於渾濁化、起泡及不溶微粒之形成。根據此形式，本發明之錠劑包含唑吡坦、二氧化鈦微粒、至少一種起泡產生劑(較佳僅由產生二氧化碳之製劑組成之起泡產生劑)及至少一種親脂性賦形劑。
因此，該等不溶微粒可視情況藉由本發明之錠劑中存在之親脂性賦形劑來獲得。
該錠劑可另外展示黏性，此在與任一飲品接觸時出現。此特性能夠截留可能由起泡產生之氣體，此亦由錠劑溶脹體現。所產生之密度降低則能夠使錠劑維持在飲品表面且因此使得錠劑或其崩解微粒漂浮。借助一或多種可膠凝化合物可獲得此一黏度。
可膠凝化合物可包含一或多種親水性賦形劑，親水性賦形劑引起錠劑溶脹且視情況截留由起泡產生劑形成之氣體。可膠凝化合物可對應於親脂性賦形劑與親水性賦形劑之混合物。
本發明之錠劑另外視情況包含至少一種親水性賦形劑。在親水性賦形劑中，可提及者係纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(分子量為50 kDa至1250 kDa)、羥丙基甲基纖維素纖維素(分子量為10 kDa至1500 kDa)、羧甲基纖維素及羧甲基纖維素鈉之衍生物；植物膠及其衍生物；海藻酸衍生物；聚乙二醇及其衍生物；澱粉及其衍生物；二氧化矽及其衍生物；聚甲基丙烯酸酯；及丙烯酸及甲基丙烯酸之共聚物。
可膠凝化合物之至少一種成份(親水性賦形劑或親脂性賦形劑)可經選擇以在醇類中幾乎無溶解度。
因此，本發明之錠劑(具體而言在大於45度之酒精類液體或飲品中幾乎無溶解度之錠劑)賦予液體或飲品不溶黏稠微粒懸浮液外觀。
最後，可有利地向本發明之錠劑中添加另一可目視察覺的現象(例如著色劑)。當飲品係半透明飲品或果汁時，此具有特別用途。因此，此著色劑可使飲品著色。著色劑通常並非黑色抑或白色。
在可用於本發明之錠劑之著色劑中，可提及者係靛藍、胭脂紅、橙黃S、誘惑紅AC、鐵氧化物、薑黃素、核黃素、酒石黃、喹啉黃、偶氮玉紅、莧菜紅、洋紅、赤蘚紅、紅2G、專利藍V、亮藍FCF、葉綠素、葉綠素之銅錯合物、綠S、醬色、亮黑BN、植物炭、褐FK及HT、胡蘿蔔素、胭脂樹橙提取物、紅辣椒提取物、番茄紅素、葉黃素、角黃素、甜菜根紅、花青素、立索爾寶紅BK(litholrubin BK)或任一其他適用於食用之著色劑。
最後，錠劑之技術製備亦會導致引入壓錠製劑：
-潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、分子量為400至7 000 000之聚乙二醇、氫化蓖麻油、山萮酸甘油酯、單-、二-或三取代甘油酯、或由JRS Pharma以名稱Pruv出售之硬脂醯富馬酸鈉；
-助流劑，例如膠態二氧化矽或任一其他二氧化矽，例如由Degussa以商品名Aerosil出售之產品；
-結合劑，例如澱粉、緩衝劑、吸收劑、稀釋劑(例如乳糖)及任一其他醫藥上可接受之添加劑。
根據本發明之替代形式，本發明之錠劑中之唑吡坦係經包覆、囊封及/或預處理以掩蓋活性物質之不愉快味道。此係由於活性物質(例如唑吡坦且具體而言酒石酸唑吡坦)具有可能必須掩蓋之苦味。在味道令患者不愉快而掩蓋活性物質之味道之情況下，可使用各種技術，例如具體而言粒化、包覆(視情況在流化氣床)及諸如此類。在此等技術之情況下用於掩蓋味道之化合物可為聚合物：即纖維素衍生物(HPC、HPMC、EC)、甲基丙烯酸衍生物(Eudragit系列)及聚乙酸乙烯酯衍生物。亦能夠設想藉由超臨界CO2相製程或藉由簡單或複雜凝聚方法來實施微膠囊化。相同上述掩蓋聚合物可與其他殼聚糖、海藻酸鹽或明膠型賦形劑一起使用。亦可使用「熱」(噴霧乾燥)或「冷」(噴霧冷卻)霧化製程來掩蓋活性物質之味道。「噴霧冷卻」技術闡述於WO2004/058137中且在於熔化脂肪基質及其中納入活性物質。將活性物質溶解或分散於脂肪相中，脂肪相由脂肪酸、脂肪酸混合物或脂肪酸酯、脂肪醇或蠟組成。隨後經由蠕動幫浦使熔融混合物向上達到雙流體噴嘴，其在噴嘴處霧化成更多或更小的細微滴(視所施加參數而定)。最後，在霧化室中藉由冷空氣流來冷卻微滴並使其轉化成包含活性物質之固體顆粒，該活性物質係分散於整個脂肪基質中。亦能夠設想使用熱金屬包覆製程。具體而言，熱金屬包覆製程係在於製備活性物質組合物之製程，該組合物包含(a)粒化中心，其由在結合劑存在下黏聚之活性物質晶粒組成，較佳係選自親水性聚合物或可熱熔合製劑之親水性製劑(例如纖維素衍生物(羥丙基纖維素)、聚維酮(povidone)(聚乙烯基吡咯啶酮)、蔗糖、樹膠、澱粉、明膠或聚乙二醇(macrogol,polyethylene glycol))；及(b)該粒化中心之塗層，該塗層由脂肪基質(例如純淨或呈混合物形式之硬脂酸、棕櫚酸或肉豆蔻酸、及/或其相應脂肪醇)組成。具體而言，此技術闡述於由本申請人公司於2010年4月21日申請之專利申請案FR1053034中。
此等技術可獲得具有恰當味道掩蓋同時使得活性物質於酸性介質中之溶解不減慢的錠劑。
根據本發明之特定實施例，唑吡坦係經以聚合物為主之包衣劑包覆，該聚合物在pH 5或更低pH下可溶且在高於5之pH下可滲透。具體而言，可提及者本身係由Evonik以商標EudragitE出售之E型胺基-甲基丙烯酸酯共聚物製成，例如Eudragit E100(呈顆粒形式)或Eudragit EPO(呈粉末形式)。極佳者係呈粉末形式之胺基-甲基丙烯酸酯共聚物(例如Eudragit EPO)。
唑吡坦通常係以平均直徑為約100 μm之晶體形式提供。有利地，具體而言若其經包覆，則預先將唑吡坦粒化以較佳展示介於100 μm與300 μm之間、有利地介於100 μm與250 μm之間之平均粒徑。可根據習用技術來實施粒化，舉例而言，藉由混合不同化合物以獲得均質粉末，用醇性、水性或水性/醇性溶液潤濕且然後在流化氣床中乾燥，直至獲得預定殘留水分百分比為止。隨後較佳篩分顆粒以回收展示介於100 μm與300 μm之間、有利地介於100 μm與250 μm之間之平均粒徑的顆粒。有利地，該溶液包含結合劑，例如，聚乙烯基吡咯啶酮(分子量為28 kDa至1500 kDa)、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropylmethylcellulose或hypromellose)、如上文所述之E型胺基-甲基丙烯酸酯共聚物或任一其他醫藥上可接受之結合劑。較佳使用胺基-甲基丙烯酸酯共聚物。
藉由習用技術來包覆唑吡坦，例如，藉由混合顆粒隨後在流化氣床中進行乾燥。因此，該溶液包含由至少一種聚合物組成之包衣劑，該聚合物在pH 5或更低pH下可溶且在高於5之pH下可滲透；另外，其包含至少一種表面活性劑、至少一種增塑劑、至少一種抗結塊劑、至少一種溶劑且較佳此等組份之混合物。較佳地，相對於該包衣顆粒之總重量，沈積於顆粒上之溶液之乾物質的量係介於50重量%與99重量%之間、有利地60重量%至70重量%(包括60重量%及70重量%)。較佳地，相對於該包衣顆粒之總重量，該溶液中包衣劑之量係介於50重量%與70重量%之間，更具體而言介於60重量%與65重量%之間。
本發明之錠劑可藉由任一熟習此項技術者已知之習用壓錠技術來獲得，藉由使用(例如)旋轉式壓機來混合粉末及/或進行粒化。因此，將本發明錠劑之組份彼此混合於溶液中或以粉末及/或顆粒形式混合，以便隨後視情況進行乾燥，然後壓錠。壓錠所需之混合物可藉由乾燥粒化或直接混合成份來獲得。因此，該等成份係彼等上文所指定者，具體而言唑吡坦(且具體而言呈顆粒形式，視情況經包覆、囊封及/或預處理，如上文所述)、崩解劑、多元醇型可溶劑、二氧化鈦微粒、一或多種其他防備誤用之組份及視情況其他成份(例如彼等上文在正文中所指定者，例如，潤滑劑、助流劑及/或結合劑)。
錠劑可呈圓柱形、透鏡形、球形、卵形或其他能夠容易投與且容易吞嚥之形狀。
本發明之錠劑較佳在其外表面不含膜塗層。
唑吡坦之需要量與彼等通常投藥量相同。舉例而言，每一錠劑半酒石酸唑吡坦之量係介於2 mg至10 mg之間，例如，2.5 mg、5 mg及10 mg。
本發明之口腔可分散的錠劑之特定實施例包含下列錠劑：(1)內層，其包含以唑吡坦為主之包衣顆粒及以聚合物為主之包衣劑，該聚合物在pH 5或更低pH下可溶且在高於5之pH下可滲透；(2)外層，其包含至少一種崩解劑、至少一種多元醇型可溶劑及可在該錠劑引入視情況包含酒精之水性飲品中時會產生可目視察覺的現象之組份，該可目視察覺的現象相當於引起該飲品渾濁及至少一種選自以下之其他可目視察覺的現象：該錠劑起泡、該錠劑漂浮、形成不溶微粒及此等可目視察覺的現象之組合，使該飲品產生渾濁之組份係二氧化鈦微粒。
根據特定形式，上文錠劑之內層包含經胺基-甲基丙烯酸酯共聚物包覆之唑吡坦顆粒；較佳地，在外層中，該崩解劑係交聯聚乙烯基吡咯啶酮及/或該多元醇型可溶劑係甘露醇。
較佳地，外層包含二氧化鈦微粒、產生二氧化碳之製劑(具體而言碳酸鈣)及至少一種親脂性賦形劑(具體而言山萮酸甘油酯)。有利地，外層或更通常該錠劑不含醫藥上可接受之酸性化合物。
根據特定形式，本發明之錠劑包含外層，該外層包含二氧化鈦微粒、碳酸鈣及山萮酸甘油酯且不含醫藥上可接受之酸性化合物。
出於上文所述原因，此特定實施例尤其有利，亦即若將本發明之錠劑加至視情況包含酒精之飲品中，則其能夠在與該飲品接觸時產生可目視察覺的現象，當將其引入飲品中時，其展現其防止誤用之性質，但在口中不會出現該等性質，且當其經口投與時，唑吡坦之釋放及作用按照預期方式進行。錠劑中所包含計畫在可能誤用時才出現之成份不會對活性物質之釋放及作用造成不利影響。
根據特定形式，本發明之錠劑通常包含1重量%至5重量%唑吡坦，例如，每一錠劑2.5 mg、5 mg或10 mg，每一錠劑包含至少15 mg二氧化鈦微粒，包含2%至15%(包括2%及15%)、較佳4%至12%(包括4%及12%)崩解劑且包含20%至50%、較佳30%至45%多元醇型可溶劑，該等百分比係相對於該錠劑之總重量表示。有利地，該錠劑另外包含5重量%至25重量%、較佳10重量%至20重量%起泡產生劑及0.05%至15%(包括0.05%及15%)、較佳0.1%至6%親脂性賦形劑。
本發明之另一標的物係用於治療失眠症、具體而言偶發性、暫時性或慢性失眠症之方法，其包含經口投與有需要的個體至少一種本發明之以唑吡坦為主之口腔可分散的錠劑。
本發明亦係關於在用於治療失眠症、具體而言偶發性、暫時性或慢性失眠症之方法中口服使用之本發明之以唑吡坦為主之口腔可分散的錠劑。
最後，本發明係關於計畫用於防止濫用錠劑而傷害第三方之本發明錠劑，其用於治療性治療方法，具體而言用於治療失眠症且更特定而言偶發性、暫時性或慢性失眠症之方法。
該個體更具體而言係哺乳動物且極佳係人類。
以下實例闡釋本發明，然而，並非意欲限制其範疇。
實例 實例1
口腔可分散的酒石酸唑吡坦錠劑，劑量10 mg
製造製程(參見圖1及2)：
在流化床中將酒石酸唑吡坦與無水膠態二氧化矽混合。隨後使用胺基-甲基丙烯酸酯共聚物懸浮液在流化床中粒化混合物。根據胺基-甲基丙烯酸酯共聚物供應商之建議，此懸浮液係藉由將胺基-甲基丙烯酸酯共聚物、月桂基硫酸鈉、硬脂酸及水合膠態二氧化矽分散於純化水中來製備。
藉由噴霧來粒化酒石酸唑吡坦/無水膠態二氧化矽混合物，對胺基-甲基丙烯酸酯共聚物為主之懸浮液實施頂部噴霧且然後進行乾燥。
對所獲得乾燥顆粒進行分級並篩分，以選擇尺寸介於100 μm與250 μm之間之微粒。
隨後在安裝有Wurster管柱之流化床中用此相同胺基-甲基丙烯酸酯共聚物懸浮液包覆所選顆粒(底部噴霧噴霧製程)。在已沈積該量的懸浮液後，乾燥顆粒且然後進行篩分，以僅保留尺寸介於100 μm與250 μm之間之微粒。
隨後，在轉鼓混合機中將所獲得包衣顆粒混合，其中外層包含甘露醇、交聯聚乙烯基吡咯啶酮、阿斯巴甜、二氧化鈦微粒、山萮酸甘油酯及碳酸鈣。最後，利用轉鼓混合機中之硬脂醯富馬酸鈉來潤滑混合物。
所用甘露醇係呈粉末(Pearlitol 160C)、顆粒(Parteck M200)或粉末與顆粒之混合物形式；具體而言，對自60/40至100/0變化之粉末/顆粒重量百分比之比率進行測試。
所獲得最終混合物於旋轉式壓錠機上壓錠。
該組合物詳細闡述於表1中。
使用Sotax DT3型裝置根據歐洲藥典第2.9.1部分中所述之測試來量測溶化。該測試未利用盤來實施。所獲得結果係13 s。
藉由將錠劑引入不同飲品中來評估防誤用效果。所獲得結果展示於下文表2中。
實例2
口腔可分散的酒石酸唑吡坦錠劑，劑量5 mg
以5 mg投用之口腔可分散的酒石酸唑吡坦錠劑係根據與實例1中所述製造製程相同之製造製程來製造。
組成詳細闡述於下文表3中。
使用Sotax DT3型裝置根據歐洲藥典第2.9.1部分中所述之測試來量測溶化。該測試利用盤來實施。所獲得結果係14 s。
實例3
口腔可分散的酒石酸唑吡坦錠劑，劑量2.5 mg
以2.5 mg投用之口腔可分散的酒石酸唑吡坦錠劑係根據與實例1中所述製造製程相同之製造製程來製造。
組成詳細闡述於下文表4中。
使用Sotax DT3型裝置根據歐洲藥典第2.9.1部分中所述之測試來量測溶化。該測試未利用盤來實施。所獲得結果係14s。
實例1-3之錠劑在0.01N HCl介質(900 ml，以50 rpm攪動(轉數/分鐘))中展示與立即釋放錠劑(商品名Myslee 5 mg或10 mg及Silnox 10 mg)相當之溶解曲線。
實例4
口腔可分散的酒石酸唑吡坦錠劑，劑量2.5 mg、5.0 mg及10.0 mg
如此投用之口腔可分散的酒石酸唑吡坦錠劑係根據與實例1中所述製造製程相同之製造製程來製造。
組成詳細闡述於下文表5、6及7中。
根據歐洲藥典第2.9.1部分中所述之測試使用Sotax DT3型裝置來量測此等錠劑之溶化。該測試未利用盤來實施。此三個組合物所獲得之結果係約17 s。
藉由將此等錠劑引入不同飲品中來評估防誤用效果。該三個組合物所獲得之結果類似。該三個組合物由此獲得之結果展示於下文表8中。
圖1中展示根據本發明之特定形式製備包衣顆粒之主要階段(FAB意指流化氣床)。
圖2中展示根據本發明之特定形式製備錠劑之主要最後階段。
(無元件符號說明)

Claims (15)

  1. 一種口腔可分散的醫藥錠劑，其特徵在於其包含唑吡坦(zolpidem)或其一種醫藥上可接受之鹽、至少一種崩解劑、至少一種多元醇型可溶劑及可在該錠劑引入視情況包含酒精之水性飲品中時會產生可目視察覺的現象之組份，該可目視察覺的現象相當於造成該飲品渾濁及至少一種選自以下之其他可目視察覺的現象：起泡、形成不溶微粒、該錠劑漂浮及此等可目視察覺的現象之組合，造成該飲品渾濁之該等組份包含二氧化鈦微粒。
  2. 如請求項1之錠劑，其中造成該飲品渾濁之該等組份係由二氧化鈦微粒組成。
  3. 如請求項1及2中任一項之錠劑，其中其包含至少15mg二氧化鈦微粒。
  4. 如請求項1及2中任一項之錠劑，其中其包含至少一種起泡產生劑。
  5. 如請求項1及2中任一項之錠劑，其中其另外包含親脂性賦形劑，該親脂性賦形劑選自硬脂酸甘油酯、棕櫚酸甘油酯/硬脂酸甘油酯及山萮酸甘油酯；氫化植物油及其衍生物；植物蠟及動物蠟及其衍生物；氫化蓖麻油及其衍生物；及鯨蠟基酯類及醇類。
  6. 如請求項1及2中任一項之錠劑，其中該崩解劑選自羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉及交聯聚乙烯基吡咯啶酮。
  7. 如請求項1及2中任一項之錠劑，其中該多元醇型可溶劑 選自甘露醇、木糖醇、山梨醇、麥芽糖醇及其混合物。
  8. 如請求項1及2中任一項之錠劑，其中相對於該錠劑之總重量，該多元醇型可溶劑之量係介於20重量%至50重量%之間。
  9. 如請求項1及2中任一項之錠劑，其中該唑吡坦係包覆以聚合物為主之包衣劑，該聚合物在pH 5或更低pH下可溶且在高於5之pH下可滲透。
  10. 如請求項1及2中任一項之錠劑，其中其另外包含至少一種親水性賦形劑，該親水性賦形劑係選自纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉衍生物；植物膠及其衍生物；海藻酸衍生物；聚乙二醇及其衍生物；澱粉及其衍生物；二氧化矽及其衍生物；聚甲基丙烯酸酯；及丙烯酸及甲基丙烯酸之共聚物。
  11. 如請求項1及2中任一項之錠劑，其中其包含(1)內層，其包含以唑吡坦為主之包衣顆粒及以聚合物為主之包衣劑，該聚合物在pH 5或更低pH下可溶且在高於5之pH下可滲透；(2)外層，其包含至少一種崩解劑、至少一種多元醇型可溶劑及可在該錠劑引入視情況包含酒精之水性飲品中時會產生可目視察覺的現象之組份，該可目視察覺的現象相當於造成該飲品渾濁及至少一種選自以下之其他可目視察覺的現象：該錠劑起泡、該錠劑漂浮、形成不溶微粒及此等可目視察覺的現象之組合，造成該飲品渾濁之該等組份係二氧化鈦微粒。
  12. 如請求項11之錠劑，其中該外層包含二氧化鈦微粒、產生二氧化碳之製劑及至少一種親脂性賦形劑。
  13. 如請求項12之錠劑，其中該外層包含二氧化鈦微粒、碳酸鈣及山萮酸甘油酯。
  14. 如請求項1及2中任一項之錠劑，其中其包含1重量%至5重量%唑吡坦；每一錠劑包含至少15mg二氧化鈦微粒；2%至15%崩解劑；及20%至50%多元醇型可溶劑，該等百分比係相對於該錠劑之總重量表示。
  15. 如請求項1及2中任一項之錠劑，其係供口服用於治療失眠症。
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