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TWI530301B - 使粒子的靜電電荷減少之方法 - Google Patents

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TWI530301B
TWI530301B TW100113659A TW100113659A TWI530301B TW I530301 B TWI530301 B TW I530301B TW 100113659 A TW100113659 A TW 100113659A TW 100113659 A TW100113659 A TW 100113659A TW I530301 B TWI530301 B TW I530301B
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microns
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bromide
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TW100113659A
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丹尼拉 可可尼
羅塞拉 穆薩
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吉斯藥品公司
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Publication date
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Application filed by 吉斯藥品公司 filed Critical 吉斯藥品公司
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Description

使粒子的靜電電荷減少之方法
本發明係關於一種製備吸入用乾粉調配物之方法。特定言之，本發明係關於一種製備具有減少靜電電荷之乾粉調配物用載體粒子之方法。
多年來已使用乾粉吸入(DPI)藥物療法於治療諸如氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、及過敏性鼻炎的呼吸病症。
意欲作為乾粉供吸入用之藥物應以一般經由研磨或通過諸如噴霧乾燥之其他技術獲得之微粒化粒子形式使用。
意欲供吸入用之乾粉調配物一般係經由混合微粒化藥物與粗載體粒子製備得，導致產生當於吸入器裝置中時微粒化活性粒子黏著至載體粒子表面之規則混合物。
載體使得微粒化粉末的內聚力較低，且改良其之流動性，使得製程(傾倒、填充等等)期間的粉末處理更容易。
然而，已知乾粉容易帶靜電荷。藥粉中之摩擦帶電係一相當複雜且未充分明瞭的過程，儘管已經證實其受諸多因素的影響。
在各種製造操作(研磨、混合、輸送及填充)期間，粉末自顆粒間碰撞及與固體表面(例如，容器壁)之接觸累積靜電電荷。
此接觸及摩擦引發帶電的過程在藥物損失機構中被認為係透過離析、黏著及凝聚形成。此外，於過程期間涉及的能量愈大，則材料累積顯著量靜電電荷的傾向愈大。
下表呈現乾粉調配物之不同製造操作的一些典型電荷值。
粉末加工操作期間的典型電荷產生 參考文獻：控制不期望靜電的實務規範(Code of practice for control of undesirable static electricity)，BS 5958(英國標準協會(British Standards Institution)，倫敦，1991)
粉末摻混物的淨靜電電荷與製造期間的粒子-基質及粒子-粒子碰撞頻率高度相關，其始終會導致粉末樣品上可能為正、負、或兩種淨電荷。
WO 01/78693及WO 01/78695揭示包含粗粒子部分及由細粒子及諸如硬脂酸鎂或白胺酸之添加劑製成之部分作為載體之乾粉調配物，及其製備方法。
該等調配物可以簡單的方式製造，其化學性及物理性安定且具有良好的吸入性能。
然而，該等文件未提供任何關於靜電電荷的資訊。
另一方面，減少靜電帶電性可改良製程(篩分、傾倒)操作期間及吸入器填充期間的流動性質。
此依序將導致調配物中活性成分的改良均勻度，及因此導致傳遞劑量及細粒子劑量的改良再現性及準確度。
鑑於以上考量，提供一種諸如WO 01/78693及WO 01/78695中所述之可減少靜電電荷，及因此改良其性能特性之製備粉末調配物的方法將極度有利。
本發明係關於一種製備供吸入之乾粉調配物用載體粒子的方法，該等載體粒子包括：i)由賦形劑與添加劑之混合物製成的共微粒化粒子部分，該混合物具有低於20微米之MMD；ii)具有等於或高於80微米之MMD的粗賦形劑粒子部分，該方法包括下列步驟：
a)　將賦形劑粒子與添加劑粒子共微粒化；
b)　添加所獲得之共微粒化粒子且與粗賦形劑粒子混合；其特徵在於步驟a)之共微粒化粒子係先經由暴露至室溫下50-75%之相對濕度介於24及60小時之間之時間來進行調節。
在第二態樣中，本發明係關於一種製備吸入用乾粉調配物之方法，其包括將以上載體粒子與一或多種活性成分混合之步驟。
在第三態樣中，本發明係關於一種使用於吸入用乾粉調配物中之由賦形劑及添加劑製成之共微粒化粒子的混合物，該混合物具有介於-9×10-10與-5×10-8 nC/g之間之質量電荷密度，該混合物可藉由包括經由暴露至室溫下50-75%之相對濕度介於24及60小時之間之時間進行調節的製程來獲得。
在第四態樣中，本發明係關於一種吸入用乾粉調配物，其包括上述共微粒化粒子與一或多種活性成分之混合物。
在第五態樣中，本發明係關於一種經填充以上乾粉調配物之乾粉吸入器。
在第六態樣中，本發明係關於所主張之共微粒化粒子之混合物用於製備用於預防及/或治療諸如氣喘或慢性阻塞性肺病(COPD)之肺部疾病之藥品的用途。
定義
術語「活性藥物」、「活性成分」、「活性物」及「活性劑」、「活性化合物」及「治療劑」係作為同義詞使用。
術語「吸濕性」係指曾經完全乾燥之活性化合物當與具有>0%相對濕度含水量之空氣接觸時，始終含有特定量的吸收結合水(H. Sucker，P. Fuchs及P. Speiser：醫藥技術(Pharmaceutical Technology，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，New York，第二版1991，85頁)。
術語「親水性」係指可容易地經水潤濕之活性成分。
術語「調節」意指置於適當容器中之粉末暴露至維持在控制下之溫度及相對濕度條件的組合。
所謂「治療有效劑量」係指當引動吸入器時經由吸入投與一次的活性成分量。
所謂「引動」係指經由單次作用(例如，機械或呼吸)自裝置釋放活性成分。
術語「低劑量強度活性成分」意指使用乾粉吸入器(DPI)裝置傳遞之活性成分，其之傳遞劑量在各次引動吸入器後等於或低於12微克，較佳等於或低於6微克，更佳等於或低於4微克，再更佳低於2微克。
一般而言，粒子之粒度係經由利用雷射繞射測量特性相當球徑(稱為體積直徑)而量化。
粒度亦可藉由適當的已知儀器(諸如，比方說，篩分析器)測量質量直徑而量化。
體積直徑(VD)係關於質量直徑(MD)除以粒子密度(假設粒子之密度與尺寸無關)。
在本申請案中，粒度係以質量直徑表示，且粒度分佈係以對應於50重量%粒子之直徑[d(0.5)]的質量中間直徑(MMD)表示，且視需要亦分別以10%及90%粒子之以微米計的質量直徑表示[d(0.1)及d(0.9)]。
術語「硬顆粒」係指其核心係由粗賦形劑粒子製成的球形或半球形單元。
術語「球化」係指於處理期間發生之粒子變圓的過程。
術語「流體化」係指基於載體之DPI調配物經「流體化」(即於氣溶膠形成期間容易地於空氣流中輸送)的性質。該性質係取決於混合物之阻力(內聚力)。
術語「良好流動性」係指調配物可於製程期間容易地處理且可確保準確及可再現地遞送治療有效劑量。
流動特性可藉由不同試驗(諸如安息角、卡氏係數(Carr’s index)、毫斯納比(Hausner ratio)或通過孔口之流速)來評估。
在本申請案之情況中，流動性質係經由根據歐洲藥典(Eur. Ph.)中所述之方法測量通過孔口之流速來測試。
表述語「良好均勻度」係指調配物當混合後，表示為變異係數(CV)(亦稱為相對標準差(RSD))之活性成分的分佈均勻度小於2.5%，較佳等於或小於1.5%。
表述語「可呼吸分率」係指將到達患者肺部深處之活性粒子的百分比指數。
可呼吸分率(亦稱為細粒子分率)係根據常用藥典中記述之程序使用適當的體外裝置(諸如多階段串級衝擊器(Multistage Cascade Impactor)或多階段液體衝擊器(Multi Stage Liquid Impinger；MLSI))來評估。
其係由可呼吸劑量與傳遞劑量之間的比率來計算。
傳遞劑量係由於裝置中之累積沈積來計算，而可呼吸劑量(細粒子劑量)係由相當於粒子4.7微米之在階段3(S3)至過濾器(AF)上的沈積來計算。
「傳遞劑量」係傳遞至患者肺部之藥品經計量劑量的百分比。對於低劑量強度活性成分諸如福莫特羅(formoterol)，該百分比理論上被視為係75%。
參照活性成分之劑量的表述語「準確」係指理論傳遞劑量與實際傳遞劑量之間的變化。變化愈小，則準確度愈高。對於低劑量強度活性成分，由等於至低於±5%，較佳低於±2.5%之變化得出良好準確度。
術語「再現性」係指測量的接近程度，且係以變異係數(CV)(亦稱為相對標準差(RSD))表示。
CV愈小，則再現性愈高。由低於10%，較佳低於5%，更佳低於2.5%之CV得出良好再現性。
術語「塗覆」係指藉由在賦形劑粒子周圍形成硬脂酸鎂薄膜而覆蓋該等粒子之表面。
本發明係關於一種製備供吸入用乾粉調配物用之載體粒子的方法，該等載體粒子包括：i)由賦形劑與添加劑之混合物製成的共微粒化粒子部分，ii)粗賦形劑粒子、及一或多種活性成分之部分，該方法包括下列步驟：
a)　將賦形劑粒子與添加劑粒子共微粒化；
b)　添加所獲得之共微粒化粒子且與粗賦形劑粒子混合；其特徵在於先經由於特定條件下暴露而調節步驟a)之共微粒化粒子。
由於調節步驟的結果，可減少共微粒化粒子(及因此所有載體粒子)的電荷取得。包含該等載體粒子之相應的粉末調配物展現較包括含未經調節共微粒化粒子之載體者佳的流動性質。
此外，包含經歷本發明方法之載體粒子的調配物展現改良的活性成分均勻度，以及較未經調節之調配物更佳的傳遞劑量準確度及更佳的細粒子劑量再現性。
即使當其包含低劑量強度活性成分時，對於包含經歷本發明方法之載體粒子的調配物，傳遞劑量準確度通常較±5%佳，較佳較±2.5%佳。
令人驚訝地，如由基礎流動能量及如由流體化能量所測得之克服材料對流體化之阻力所需的能量所顯示，調節後，共微粒化粒子之部分亦展現粒子間內聚交互作用的減少。
由於所有此等優點的結果，相關調配物的可呼吸分率亦些微地改良。
調節後，於微粒化步驟期間產生之非晶形物質亦顯著地減少，顯示該步驟引發賦形劑粒子之有效再結晶。
另一方面，所指出的暴露條件不會以顯著的方式影響共微粒化粒子之粒度及水含量。
後一態樣有利於相關調配物中活性成分之安定性，因已知吸濕量之增加會影響其物理化學安定性，尤其係對吸濕性及/或親水性活性成分而言。
共微粒化粒子必需經由在室溫下暴露至介於50與75%之間之相對濕度介於6及60小時之間之時間來調節。
室溫係相當於22±2℃，較佳±1℃之溫度。
暴露最好係在介於55與70%之間之相對濕度下進行介於12及48小時之間，較佳介於24及48小時之間，更佳48小時的時間。在一較佳具體例中，該暴露係在55%之相對濕度下進行24小時，而在其他較佳具體例中，該暴露係在75%之相對濕度下進行24小時。在更佳具體例中，該暴露係在至少55%之相對濕度下進行48小時，因已觀察到共微粒化粒子之表面能的減少自該相對濕度值開始且對於較長時間較大。
相對濕度值可變化±5%。
不受理論限制，可假定表面能愈高，則物質的反應性愈高，且因此靜電電荷的形成機率愈高。
細及粗賦形劑粒子可有利地由任何藥理可接受的惰性物質或其組合構成；較佳的賦形劑係由結晶糖類(特定言之乳糖)所製得者；最佳者係由α-乳糖單水合物所製成。
粗賦形劑粒子及細賦形劑粒子較佳係由相同的生理可接受藥理惰性物質所構成。
由賦形劑及添加劑之混合物製成之共微粒化粒子部分必需具有低於20微米之MMD，最好係等於或低於15微米，較佳等於或低於10微米，再更佳等於或低於6微米。
最好90%粒子之質量直徑係低於35微米，更好係低於25微米，較佳低於15微米，再更佳低於10微米。
在微粒化粒子部分中之賦形劑與添加劑之間的比率將係視調配物之組成及添加劑物質之特性及性質而改變。
該共微粒化粒子部分最好係由90至99.5重量%之賦形劑與0.5至10重量%之添加劑物質所組成，較佳係95至99%之賦形劑與1至5%之添加劑。一較佳比率係98%之賦形劑與2%之添加劑。
添加劑物質可有利地包括選自由硬脂酸及其鹽(諸如硬脂酸鎂)、月桂硫酸鈉、硬脂基反丁烯二酸鈉、硬脂醇、蔗糖單棕櫚酸酯所組成之群之一或多種潤滑劑或由其所組成。
潤滑劑較佳係硬脂酸鎂。
或者，添加劑物質可為諸如胺基酸之抗黏附物質，較佳係選自由白胺酸、異白胺酸、離胺酸、纈胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸所組成之群。添加劑可為胺基酸衍生物之鹽，例如阿斯巴甜(aspartame)或艾司沙芬(acesulfame K)。
添加劑物質亦可包括或由一或多種水溶性表面活性物質(例如卵磷脂，尤其係大豆卵磷脂)所組成。
其他可能的添加劑物質包括滑石、二氧化鈦、二氧化鋁、及二氧化矽。
最好至少90重量%之添加劑粒子具有不大於35微米之起始質量直徑及不大於15微米，較佳不大於10微米之MMD。
構成微粒化粒子部分之賦形劑粒子及添加劑粒子係經由研磨(最好係於球磨機中)共微粒化。在一些情況中，可發現共微粒化至少兩小時為有利，儘管當明瞭處理時間一般將視賦形劑粒子之起始粒度及待獲得的期望尺寸減小而定。
在本發明之一較佳具體例中，使用噴射磨，較佳於惰性大氣(例如於氮氣)中，從具有低於250微米質量直徑之賦形劑粒子及具有低於35微米質量直徑之添加劑開始將粒子共微粒化。
舉例來說，可使用市面可購得之諸如Meggle D 30或Spherolac 100(Meggle，Wasserburg，德國)之α-乳糖單水合物作為起始賦形劑。
本發明方法之粗賦形劑粒子必需具有至少80微米，更有利地大於90微米，較佳大於100微米，更佳大於175微米的MMD。
最好所有的粗粒子具有在50-1000微米範圍內，較佳介於60與500微米之間之質量直徑。
在本發明之特定具體例中，該等粗粒子之質量直徑可介於80與200微米之間，較佳介於90與150微米之間，而在另一具體例中，質量直徑可介於200與400微米之間，較佳介於210與355微米之間。
熟悉技藝人士一般將使用適當的分級器經由篩分選擇最適當的粗賦形劑粒子尺寸。
當粗粒子之質量直徑係介於200與400微米之間時，粗賦形劑粒子較佳具有相當高度的裂縫表面，即在其上存在裂口及谷及其他凹陷區域(文中總稱為裂縫)。「相當高度裂縫」粗粒子可以裂縫指數或皺度係數定義，如WO 01/78695及WO 01/78693中所述(併入本文為參考資料)，且其可根據其中記述之說明表徵。該等粗粒子亦可以如WO 01/78695中之記述所測得的敲緊密度或總侵入體積表徵。
該等粗粒子之敲緊密度最好低於0.8克/立方公分，較佳介於0.8與0.5克/立方公分之間。總侵入體積係至少0.8立方公分，較佳至少0.9立方公分。
微粒化粒子部分與粗粒子部分之間的比率係介於1:99與40:60重量%之間，較佳介於2:98與30:70重量%之間，再更佳介於5:95與20:80重量%之間。在一較佳具體例中，該比率係介於10:90與15:85重量%之間。
混合粗賦形劑粒子與微粒化粒子部分之步驟一般係於適當的混合器(例如，轉鼓混合機諸如Turbula、旋轉混合器或即時混合器諸如Diosna)中進行至少5分鐘，較佳至少30分鐘，更佳至少2小時。熟悉技藝人士一般將調整混合器之混合時間及旋轉速度來獲得均勻混合物。
當需要球化粗賦形劑粒子來獲得硬顆粒時，混合步驟一般將進行至少四小時。
在一較佳具體例中，本發明係關於一種製備供吸入乾粉調配物用載體粒子的方法，該等載體粒子包括：i)共微粒化粒子部分，其具有等於或低於10微米之MMD，由98至99重量%之α-乳糖單水合物與1至2重量%之硬脂酸鎂之混合物所製成；ii)粗粒子部分，由α-乳糖單水合物製成，具有介於212與355微米之間之質量直徑，共微粒化粒子與粗粒子之間的比率係介於10:90與15:85重量%之間，該方法包括下列步驟：
a)　將α-乳糖單水合物粒子與硬脂酸鎂粒子共微粒化；
b)　添加所獲得之共微粒化粒子且與粗粒子混合；其特徵在於步驟a)之共微粒化粒子係經由於室溫於介於55與75%間之相對濕度下暴露介於24及48小時之間之時間來調節。
本發明亦關於一種製備吸入用乾粉調配物之方法，其包括將可藉由所主張方法獲得之載體粒子與一或多種活性成分混合之步驟。
最好至少90%之藥物(活性成分)粒子具有小於10微米，較佳小於8微米，更佳小於6微米之粒度。
在本發明之特定具體例中，尤其當使用低劑量強度活性成分時，不超過50%之粒子具有低於1.7微米之體積直徑；及至少90%之粒子具有低於8微米之體積直徑。
載體粒子與活性成分粒子之混合物將係經由於如以上所記述之合適混合器中混合組分而製備得。
視需要，當使用至少兩種活性成分時，先將一種活性成分與一部分之載體粒子混合，及迫使所得摻混物通過篩網，然後將其他活性成分及剩餘部分的載體粒子與經過篩的混合物摻混；及最後使所得混合物通過篩網篩分，並再次混合。
熟悉技藝人士將根據粗賦形劑粒子之粒度來選擇篩網之網目尺寸。
載體粒子與活性成分之間的比率將取決於所使用之吸入器裝置類型及所需劑量。
活性成分之量將可容許將治療有效劑量傳遞至肺中。
適宜的活性劑可為用於治療及/或預防用途之藥物。可包含於調配物中之活性劑包括該等通常經由吸入經口給藥以治療諸如呼吸性疾病之疾病的產物。
因此，合適的活性劑包括，例如，β2-腎上腺素接受器激動劑諸如舒喘寧(salbutamol)、特布他林(terbutaline)、利米特羅(rimiterol)、非諾特羅(fenoterol)、茶丙特羅(reproterol)、比托特羅(bitolterol)、沙美特羅(salmeterol)、福莫特羅(formoterol)、克倫特羅(clenbuterol)、丙卡特羅(procaterol)、溴沙特羅(broxaterol)、吡庫特羅(picumeterol)、卡莫特羅(carmoterol)、茚達特羅(indacaterol)、密美特羅(milveterol)、馬布特羅(mabuterol)、歐洛達特羅(olodaterol)、維蘭特羅(vilanterol)及其類似物；皮質類固醇諸如布地奈德(budesonide)、氟替卡松(fluticasone)(尤其係作為丙酸鹽或糠酸鹽酯)、莫美他松(mometasone)(尤其係作為糠酸鹽酯)、倍氯美松(beclomethasone)(尤其係作為17-丙酸鹽或17,21-二丙酸鹽酯)、環索奈德(ciclesonide)、丙酮縮去炎舒松(triamcinolone acetonide)、氟尼縮松(flunisolide)、若提卡松(zoticasone)、氟莫奈德(flumoxonide)、羅氟奈德(rofleponide)、布替可特(butixocort)(作為丙酸鹽酯)、潑尼松龍(prednisolone)、潑尼松(prednisone)、替潑尼旦(tipredane)；抗膽鹼能支氣管擴張劑諸如溴化異丙基阿托品(ipratropium bromide)、噻托溴銨(tiotropium bromide)、溴化氧阿托品(oxitropium bromide)、溴化葡萄糖吡咯(glycopyrronium bromide)(以(3R,2R’)鏡像異構物或外消旋混合物(3S,2R’)及(3R,2S’)之形式)、氯化羥丁它(oxybutynin chloride)、阿地溴銨(aclidinium bromide)、氯化妥斯平(trospium chloride)、稱為代碼GSK 573719及GSK 1160274之化合物或說明於WO 2010/015324中之化合物；磷酸二酯酶IV(PDE-IV)抑制劑諸如非明司特(filaminast)、吡拉米特(piclamilast)、羅氟司特(roflumilast)或彼等揭示於WO 2008/006509及WO 2009/018909中之化合物；抗組織胺；袪痰劑；黏液溶解藥；環氧酶抑制劑；白三烯合成抑制劑；白三烯拮抗劑；磷脂酶-A2抑制劑；血小板凝集因子(PAF)拮抗劑。
其他可利用於經由吸入傳遞的活性劑包括抗心律失常藥物、鎮定劑、士他汀(statins)、強心苷、荷爾蒙、抗高血壓藥物、抗糖尿、抗寄生物及抗癌藥物、鎮靜及止痛藥物、抗生素、抗風濕藥物、免疫治療劑、抗真菌及抗低血壓藥物、疫苗、抗病毒藥物、蛋白質、多肽及肽(例如肽荷爾蒙及生長因子)、多肽疫苗、酵素、內啡肽、脂蛋白及參與血液凝血級聯的多肽、維生素等等，例如細胞表面受體阻斷劑、抗氧化劑及自由基清除劑。數種此等化合物可以藥理可接受之酯、縮醛、鹽、溶劑合物(諸如水合物)、或該等酯或鹽之溶劑合物的形式投與(若有的話)。外消旋混合物以及上述化合物之一或多種光學異構物係在本發明之範疇內。
適宜的生理可接受鹽包括衍生自無機及有機酸之酸加成鹽，例如氯化物、溴化物、硫酸鹽、磷酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、4-甲氧基苯甲酸鹽、2-或4-羥基苯甲酸鹽、4-氯苯甲酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、抗壞血酸鹽、乙酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、戊二酸鹽、1,2,3-丙三甲酸鹽、羥基萘羧酸鹽(xinafoate)或油酸鹽或其溶劑合物。
許多上述類別的藥理活性化合物可組合投與。
包含低劑量強度活性成分及其組合之調配物為較佳。
包含單獨的吸入用β2-激動劑、抗膽鹼能或皮質類固醇或其任何組合之調配物構成本發明之一特定具體例。
較佳的組合包括福莫特羅反丁烯二酸鹽二水合物/倍氯美松二丙酸鹽、維蘭特羅/氟替卡松糠酸鹽、沙美特羅羥基萘羧酸鹽/氟替卡松丙酸鹽、福莫特羅反丁烯二酸鹽脫水物/環索奈德、福莫特羅反丁烯二酸鹽脫水物/莫美他松糠酸鹽、福莫特羅反丁烯二酸鹽脫水物/布地奈德、福莫特羅反丁烯二酸鹽脫水物/氟替卡松丙酸鹽、福莫特羅反丁烯二酸鹽脫水物/噻托溴銨、福莫特羅反丁烯二酸鹽二水合物/溴化葡萄糖吡咯、及福莫特羅反丁烯二酸鹽二水合物/溴化葡萄糖吡咯/倍氯美松二丙酸鹽、福莫特羅反丁烯二酸鹽二水合物/噻托溴銨/倍氯美松二丙酸鹽。
包含福莫特羅反丁烯二酸鹽二水合物、倍氯美松二丙酸鹽及視需要之抗膽鹼能支氣管擴張劑諸如噻托溴銨或溴化葡萄糖吡咯之組合為特佳。
本發明亦關於一種具有極低殘留負靜電電荷之由賦形劑及添加劑製成之共微粒化粒子的混合物，該混合物可藉由包括經由暴露至室溫下50-75%之相對濕度介於24及60小時之間之時間來調節的製程而獲得。質量電荷密度應介於-9×10-10與-5×10-8 nC/g之間，較佳介於-9×10-9與-1×10-9 nC/g之間。
質量電荷密度將使用法拉第(Faraday)籠如實施例2所述來測定。
所主張混合物之特徵亦在於如由其之基礎流動能量(BFE)及其之顯著低於未經調節混合物之流體化能量所證實的改良流體化性質。
BFE最好係介於15與30毫焦耳(mJ)之間，較佳介於18與26毫焦耳之間，而流體化能量最好係介於5與15毫焦耳之間，較佳介於8與12毫焦耳之間。
調節後，非晶形物質之量最好係低於5% w/w，較佳低於3% w/w，更佳低於2% w/w，再更佳等於或低於1% w/w。非晶形物質之量可藉由已知方法測定。
比方說，其可如實施例4中所述藉由涉及H/D交換及FT-拉曼(Raman)光譜術的光譜方法來測定。或者，其可使用(例如)Hiden Igasorb水分天平經由動態蒸氣吸收(DVS)實驗或使用(例如)2277熱活性監測器量熱器(TA Instrument Ltd)經由恒溫氣體灌流量熱法(IGPC)來測定。
一般而言，以共微粒化粒子之混合物的總重量計，添加劑之量將不超過10重量%。
然而，據認為對於大多數的添加劑，以混合物之總重量計，添加劑物質之量應不超過5重量%，較佳不超過2重量%或甚至不超過1重量%或不超過0.5重量%。一般而言，以混合物之總重量計，添加劑物質之量係至少0.01重量%。
在本發明之其中一較佳具體例中，賦形劑係α-乳糖單水合物，及添加劑物質係以混合物之總重量計以介於0.5及2重量%之間，較佳以2重量%之量存在之硬脂酸鎂。
添加劑可於賦形劑粒子之表面周圍形成塗層，或可如WO 96/23485中之記述形成不連續覆蓋物。
如使用硬脂酸鎂，則添加劑以使表面塗覆程度為至少5%，較佳多於10%，更佳多於15%，再更佳等於或多於35%之方式塗覆賦形劑粒子之表面。
表面塗覆程度(其指示經硬脂酸鎂塗覆之賦形劑粒子之總表面的百分比)可藉由水接觸角測量，然後再應用如Cassie及Baxter(引述於Colombo I等人Il Farmaco 1984,39(10),328-341之338頁且記述於下)之文獻中所知之方程式而測定。
其中fMgSt及f乳糖係硬脂酸鎂及乳糖之表面積分率；係硬脂酸鎂之水接觸角；係乳糖之水接觸角；係實驗接觸角值。
對於本發明之目的，接觸角可利用基本上基於角度測量的方法測定。其意謂直接觀察在測試中之固體基板與液體之間所形成的角度。因此，其可相當簡單地進行，唯一的限制係關於來自操作人員間之變異的可能偏差。然而，應強調此缺點可藉由採用完全自動化程序(諸如電腦輔助影像分析)來克服。一特別有用的方法係不濡液滴或靜態液滴法，其一般係經由將液滴沈積於呈藉由壓實而獲得之圓盤形式之粉末的表面上而進行(壓縮粉末圓盤法)。
硬脂酸鎂塗覆乳酸粒子表面之程度亦可藉由掃描電子顯微術(SEM)(一種熟知的多用途分析技術)來測定。
此顯微術可配備EDX分析儀(電子色散X射線分析儀)，其可產生對某些原子類型(例如鎂原子)具有選擇性的影像。以此方式，可獲得硬脂酸鎂於載體粒子表面上之分佈的清楚數據組。
或者，可根據已知程序，將SEM與IR或拉曼光譜術結合來測定塗覆程度。
另一可有利地使用之分析技術係X射線光電子光譜術(XPS)，藉該技術可計算塗覆程度及硬脂酸鎂薄膜於乳酸粒子周圍之深度。
所主張之共微粒化粒子之混合物可使用於任何的吸入用乾粉調配物中。
較佳地，其係使用於進一步包含上述粗賦形劑粒子及一或多種選自上述類別之活性成分的乾粉調配物中。
該等乾粉調配物可利用任何的乾粉吸入器。
乾粉吸入器可分成兩種基本類型：
i)單劑量吸入器，用於投與單一細分劑量之活性化合物；各單一劑量通常係填充於膠囊中；
ii)多劑量吸入器，其經預載入足夠用於較長治療循環的活性成分量。
該吸入用乾粉調配物尤其適用於包含可視需求通過引動裝置自其中取出個別治療劑量之儲槽的多劑量乾粉吸入器，例如說明於WO 2004/012801中者。其他可使用之多劑量裝置例如為GlaxoSmithKline之DISKUSTM、AstraZeneca之TURBOHALERTM、Schering之TWISTHALERTM及Innovata之CLICKHALERTM。關於單劑量裝置之市售實例，可提及GlaxoSmithKline之ROTOHALERTM及Boehringer Ingelheim之HANDIHALERTM。
本發明之方法由以下實例作說明。
[實施例] [實施例1-由賦形劑與添加劑製成之共微粒化粒子的製備]
製備約40公斤之共微粒化粒子。
經由在於氮氣中操作之噴射磨中研磨將具有低於250微米粒度之α-乳糖單水合物之粒子(Meggle D 30，Meggle)與具有低於35微米粒度之硬脂酸鎂粒子以98:2重量%之比率共微粒化，而獲得共微粒化粒子部分。
在處理結束時，該等共微粒化粒子具有約6微米之質量中間直徑(MMD)。
之後使一部分批料保持分開地作為對照，及使其餘的在22±1℃之溫度下於表1中所記述之不同的相對濕度及時間條件下進行調節。
相對濕度值可變化±5%。
所有樣品係儲存於聚乙烯袋中。
[實施例2-靜電電荷及流體化性質之測定]
測量係應用NanoerTM技術(Nanopharm Ltd,Bath,UK)進行。
使用連接至電位計的法拉第桶來測量微粒化粒子之靜電電荷。電位計係連接至電腦以擷取數據。將10克物質置於法拉第籠中，之後經由將在電位計上測得之淨電荷除以進入法拉第籠之物質的質量來獲得比電荷。
微粒化粒子係使用FT4粉末流變儀(Freeman Technologies,Welland,UK)測定經定量為不同粉末之流體化能量之對充氣的阻力為其特徵。在各情況中，於25毫米口徑的圓筒中分析10毫升樣品粉末。使用以20毫米/秒穿越螺旋路徑的23.5毫米刀片調節樣品，以移除先前填充物。記錄質量、體積、高度及粉末床所受到的施加力，亦測定各別粉末之體密度。
靜電電荷之測量結果記述於表2。
該等值指示經過調節的樣品展現一些相當低的殘留負電電荷，而未經調節的樣品展現雙極電荷。
關於基礎流動能量(BFE)及流體化能量的結果記述於表3。
在調節後，共微粒化粒子內的內聚交互作用減小。其係由基礎流動能量(粉末流動行為之量度)及流體化能量(克服對流體化之阻力所需的能量)的減小來展現。
可注意到BFE隨相對濕度百分比之增加而減小。
[實施例3-表面能之測定]
表面能係藉由反相氣體層析(IGC)來測量。
所有分析係使用SMS-iGC 2000及SMS-iGC v1.3標準分析套組及SMS-iGC v1.21高級巨指令分析套組來進行。使用火焰離子化檢測器(FID)來測定滯留時間。
將樣品儲存於冷(~5℃)的乾環境中，直至於IGC上執行為止。對於所有實驗，使用SMS管柱填充配件將粉末填充至經矽烷化的玻璃管柱(300毫米長乘4毫米直徑)中。將所有管柱連續分析3次，以檢查預調節後之不可逆化學吸附效應及平衡。
在此研究中，將管柱於氦載氣中於25℃及0% RH下預處理2小時，以調節樣品。然後於25℃下進行表面能測量(連續進行3次，在各次執行之間進行2小時調節)。所有實驗係在10 sccm之總氦氣流速、及對於所有溶離物0.03 P/0之注入蒸氣濃度下進行。
結果記述於圖1。
圖1顯示各經調節樣品、以及Meggle D30及硬脂酸鎂(MgSt)參考物的色散表面能。該圖說明相對於Maggle D30，各經調節樣品經歷色散表面能之增加，顯示微粒化製程引發及增加乳糖之表面能。
檢查顯示經處理Maggie D30-MgSt摻混物之色散表面能視其儲存條件而變化。在55% RH下，於經儲存24小時(48.7 mJm-2)及48小時(49.5 mJm-2)之微粒化摻混物之色散表面能中觀察到極少變化。然而，於60% RH下，於經儲存24及48小時(分別為48.3及42.6 mJm-2)之微粒化摻混物之間觀察到顯著變化。於60% RH下觀察到之色散表面能的減少顯示樣品更容易自周圍環境吸附濕氣。在此較高%RH下，Maggle D30-MgSt摻混物所出現之高能位點可能已藉由可能引發非晶形乳糖之區域再結晶的濕氣淬滅。此係由在60%下靜置48小時之摻混物的色散表面能與Meggle D30參考物之色散表面能的相似性(42.6 mJm-2對41.8 mJm-2)所支持。
值得注意地，於75% RH下靜置24小時之微粒化摻混物展現較靜置24小時之其他摻混物低的表面能(46.0 mJm-2對48.7 mJm-2及48.3 mJm-2)。此進一步證實增加濕度係減小微粒化Meggle D30-MgSt摻混物之色散能量的顯著因素。然而，在75% RH下靜置之樣品的表面能仍大於在60% RH下靜置48小時之摻混物，說明此等摻混物之色散表面能的減小如何與時間及相對濕度相關。
乳糖(41.8 mJm-2)及硬脂酸鎂(42.1 mJm-2)之色散表面能皆與文獻中記述之值(例如，乳糖為41 mJm-2及硬脂酸鎂為41 mJm-2)相當一致。
[實施例4-非晶形含量之測定]
使用涉及H/D交換及FT-拉曼光譜術的光譜方法來探測微粒化粒子之非晶形含量。此方法利用非晶形乳糖中之羥基易於氧化氘蒸氣之環境中氚化，而結晶乳糖則否的事實。非晶形相之氚化導致強度自OH-伸展區域(3400-3150 cm-1)移動至OD-伸展區域(2600-2300 cm-1)。然後可使用OD-伸展帶作為非晶形含量水平之直接指示。
於暴露至氧化氘蒸氣之前及之後自樣品取得FT-拉曼光譜。利用450毫瓦之雷射功率(於1064 nm下)及8 cm-1之解析度歷時5分鐘取得個別光譜。對各樣品，於氚化前後取得總計十個光譜，並將其平均以消除任何的樣品不均勻。
使樣品暴露至經由特理通(Triton)濕度產生器(Triton.Technology,UK)所產生及控制之氧化氘蒸氣的動態流動(25%RH)歷時>12小時。使用乾燥惰性氮氣作為載氣。於氚化後，使樣品再多暴露至氮氣流動2小時，以移除殘留氧化氘。
分析五個共微粒化粒子之樣品(#1、#2、#3、#4及#7)，與未經調節及未經微粒化之參考樣品作比較。
圖2顯示於暴露D2O蒸氣後經歷調節之共微粒化粒子之樣品的OD伸展帶(25%相對濕度歷時超過12小時)。
結果顯示所有批次皆於經調節樣品中較於未經調節樣品中包含顯著較少量的非晶形物質。
此顯示所使用之調節過程有效地使存在於經預調節樣品中之顯著量的非晶形物質再結晶。
[實施例5-載體之製備]
將實施例1之各共微粒化粒子之樣品與具有介於212-355微米之間之質量直徑且藉由篩分獲得之α-乳糖單水合物之裂縫粗粒子以90:10重量百分比之比率混合。
混合係於Turbula混合器中進行4小時。
利用篩分系統分析所得粒子混合物(以下稱為載體)的粒度及流動性。
粒度係經由篩分測定。
流動性質係根據歐洲藥典中所述之方法測試。
簡言之，將粉末混合物(約110克)傾倒入設有適當直徑孔口(其經適當構件封阻)的乾漏斗中。漏斗的底部開口未受封阻，且記錄整個樣品流出漏斗所需的時間。流動性係以關於100克樣品的秒數及數十秒表示。
雖然密度及粒度不受調節影響，但流動性於包含經調節共微粒化粒子之載體中減小。
對於該等樣品，通過4毫米直徑之流速成為介於136與134秒/100克之間，而包含未經調節共微粒化粒子之載體的流速成為約142秒/100克。
[實施例6-乾粉調配物之製備]
使用包含未經調節之共微粒化粒子、共微粒化粒子樣品#2及樣品#8之載體粒子。
將一部分如於實施例5中獲得之各載體與微粒化福莫特羅反丁烯二酸鹽二水合物(FF)於Turbula混合器中在32 r.p.m.下混合30分鐘，且迫使所得摻混物通過0.3毫米(300微米)網目尺寸之篩網。
將微粒化倍氯美松二丙酸鹽(BDP)及剩餘部分的載體於Turbula混合器中在32 r.p.m下與經過篩的混合物摻混60分鐘，而獲得最終調配物。
活性成分對10毫克載體之比率係6微克之FF二水合物(理論傳遞劑量4.5微克)及100微克之BDP。
於製造期間未觀察到凝聚物。
以於裝載入WO 2004/012801中所述之多劑量乾粉吸入器後，活性成分之分佈均勻度及氣溶膠性能來表徵粉末調配物。
活性成分之分佈均勻度係經由自摻混物的不同部分取出20個樣品，及經由HPLC評估而評定。
氣溶膠性能之評估係使用Andersen串級衝擊器(裝置D)根據歐洲藥典第6版2008，par 2.9.18，293-295頁中記述之條件來進行。
於氣溶膠化10個劑量後，將ACI裝置拆卸，且經由用溶劑混合物洗滌回收沈積於階段中之藥物量，然後經由高效液相層析術(HPLC)定量。計算以下參數：i)傳遞劑量，其係於衝擊器中回收之自裝置傳遞之藥物量；ii)細粒子劑量(FPD)，其係於S3-AF階段中回收具有等於或小於5.0微米之粒度的傳遞劑量值；iii)細粒子部分(FPF)，其係細粒子劑量之百分比；iv) MMAD。
關於分佈均勻度及氣溶膠性能(平均值±S.D)的結果分別記述於表4及5。
由表4之數據可明瞭使用經調節之共微粒化粒子製備得之調配物與包含未經調節之共微粒化粒子的調配物相比顯現兩活性成分之增加的分佈均勻度。
由表5之數據亦可明瞭使用經調節之共微粒化粒子製備得之調配物提供FF(以較低劑量存在之活性成分)之更準確的傳遞劑量。此外，使用經調節之共微粒化粒子製備得之調配物對兩種活性成分顯現改良可呼吸分率之趨勢。
圖1係經由IGC測得之微粒化粒子及參考物質的表面能。
圖2係樣品#1、#2、#3、#4及#7之FT-拉曼光譜之OD伸展帶的比較。

Claims (7)

  1. 一種製備供吸入之乾粉調配物用載體粒子之方法，該等載體粒子包括：i)由95至99重量% α-乳糖單水合物與1至5重量%硬脂酸鎂之混合物製成的共微粒化粒子部分，該混合物具有低於20微米之質量中間直徑(MMD)；及ii)具有212至355微米之質量直徑的α-乳糖單水合物粗粒子部分，共微粒化粒子部分與粗粒子部分之間的比率係介於5：95與20：80重量%之間，該方法包括：a)將α-乳糖單水合物粒子與硬脂酸鎂粒子共微粒化；及b)將該等經共微粒化之粒子與該等α-乳糖單水合物粗粒子混合至少4小時，以便使其球化；其中，該等經共微粒化之粒子係在所述混合之前，先藉由在相對濕度50-70%及溫度22±2℃下暴露至水48小時之時間而調節。
  2. 一種製備吸入用乾粉調配物之方法，其包括將申請專利範圍第1項之載體粒子與一或多種活性成分混合之步驟。
  3. 如申請專利範圍第2項之方法，其中，該活性成分係選自由β2-腎上腺素接受器激動劑、皮質類固醇、抗膽鹼能單獨或其任何組合所組成之群。
  4. 如申請專利範圍第3項之方法，其中，該活性成分係選自由下列所組成之群之β2-腎上腺素接受器激動劑：舒喘寧(salbutamol)、特布他林(terbutaline)、非諾特羅(fenoterol)、沙美特羅(salmeterol)、福莫特羅(formoterol)、茚達特羅 (indacaterol)、維蘭特羅(vilanterol)、及密美特羅(milveterol)。
  5. 如申請專利範圍第2項之方法，其中，該活性成分係選自由下列所組成之群之皮質類固醇：布地奈德(budesonide)、氟替卡松(fluticasone)丙酸鹽、氟替卡松糠酸鹽、莫美他松(mometasone)糠酸鹽、倍氯美松(beclomethasone)二丙酸鹽及環索奈德(ciclesonide)。
  6. 如申請專利範圍第2項之方法，其中，該活性成分係選自由下列所組成之群之抗膽鹼能支氣管擴張劑：溴化異丙基阿托品(ipratropium bromide)、噻托溴銨(tiotropium bromide)、溴化氧阿托品(oxitropium bromide)、及溴化葡萄糖吡咯(glycopyrronium bromide)。
  7. 如申請專利範圍第3項之方法，其中，該β2-腎上腺素接受器激動劑係福莫特羅反丁烯二酸鹽二水合物，該皮質類固醇係倍氯美松二丙酸鹽，及該抗膽鹼能係溴化葡萄糖吡咯或噻托溴銨。
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