TWI529392B - 用於選擇病患之生物標記及相關方法 - Google Patents
用於選擇病患之生物標記及相關方法 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI529392B TWI529392B TW099122733A TW99122733A TWI529392B TW I529392 B TWI529392 B TW I529392B TW 099122733 A TW099122733 A TW 099122733A TW 99122733 A TW99122733 A TW 99122733A TW I529392 B TWI529392 B TW I529392B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- patient
- ifnγ
- immunogenic composition
- ratio
- immune response
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 108
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 title claims description 17
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 claims description 131
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 claims description 131
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 95
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 86
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 85
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 85
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims description 82
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 43
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 39
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 36
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims description 33
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 23
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 21
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 21
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 19
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 claims description 19
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 17
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 16
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 15
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims description 14
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 14
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 14
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 claims description 14
- 230000010076 replication Effects 0.000 claims description 13
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 9
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 claims description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 7
- 238000010998 test method Methods 0.000 claims description 7
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 claims description 7
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 claims description 6
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 claims description 6
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 claims description 6
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 claims description 5
- 230000002950 deficient Effects 0.000 claims description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 72
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 44
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 41
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 41
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 40
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 40
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 40
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 28
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 27
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 27
- 208000022361 Human papillomavirus infectious disease Diseases 0.000 description 23
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 23
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 20
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 20
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 18
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 18
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 17
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 17
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 15
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 14
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 14
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 14
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 13
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 description 13
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 11
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 10
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 10
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 10
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 9
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 8
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 8
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 8
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 8
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 7
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 7
- -1 nef Proteins 0.000 description 7
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 7
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 6
- 230000002974 pharmacogenomic effect Effects 0.000 description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 6
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 6
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 6
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 5
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 5
- 101800001554 RNA-directed RNA polymerase Proteins 0.000 description 5
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 5
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 5
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 5
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 5
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 5
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 5
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 5
- 102100034353 Integrase Human genes 0.000 description 4
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 4
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 4
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 4
- 101800001020 Non-structural protein 4A Proteins 0.000 description 4
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 108010078428 env Gene Products Proteins 0.000 description 4
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 4
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 4
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 4
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 4
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 4
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 4
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 4
- 108010068327 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase Proteins 0.000 description 3
- 241000219496 Alnus Species 0.000 description 3
- 244000075850 Avena orientalis Species 0.000 description 3
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 3
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 3
- 241000341655 Human papillomavirus type 16 Species 0.000 description 3
- 101000954493 Human papillomavirus type 16 Protein E6 Proteins 0.000 description 3
- 101000767631 Human papillomavirus type 16 Protein E7 Proteins 0.000 description 3
- 101150106931 IFNG gene Proteins 0.000 description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 3
- 241000721662 Juniperus Species 0.000 description 3
- 101800001019 Non-structural protein 4B Proteins 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- WSIZDLIFQIDDKA-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-h]quinolin-2-amine Chemical compound C1=CC=NC2=C(NC(N)=N3)C3=CC=C21 WSIZDLIFQIDDKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 2
- 235000003261 Artemisia vulgaris Nutrition 0.000 description 2
- 240000006891 Artemisia vulgaris Species 0.000 description 2
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 241000219495 Betulaceae Species 0.000 description 2
- 241000238658 Blattella Species 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 244000281762 Chenopodium ambrosioides Species 0.000 description 2
- 235000000509 Chenopodium ambrosioides Nutrition 0.000 description 2
- 235000005490 Chenopodium botrys Nutrition 0.000 description 2
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 244000301850 Cupressus sempervirens Species 0.000 description 2
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 2
- 102100040578 G antigen 7 Human genes 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 2
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 102000018932 HSP70 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010027992 HSP70 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- 101000893968 Homo sapiens G antigen 7 Proteins 0.000 description 2
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 2
- 241001135569 Human adenovirus 5 Species 0.000 description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- 101100321817 Human parvovirus B19 (strain HV) 7.5K gene Proteins 0.000 description 2
- 102000018251 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 108010091358 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 2
- 102100022430 Melanocyte protein PMEL Human genes 0.000 description 2
- 102100028389 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Human genes 0.000 description 2
- 102000000440 Melanoma-associated antigen Human genes 0.000 description 2
- 108050008953 Melanoma-associated antigen Proteins 0.000 description 2
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 2
- 101100346932 Mus musculus Muc1 gene Proteins 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 241000795633 Olea <sea slug> Species 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 2
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 2
- 102000007066 Prostate-Specific Antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 2
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 2
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 2
- 235000011684 Sorghum saccharatum Nutrition 0.000 description 2
- 244000062793 Sorghum vulgare Species 0.000 description 2
- 101800001271 Surface protein Proteins 0.000 description 2
- 108010008038 Synthetic Vaccines Proteins 0.000 description 2
- 241000218636 Thuja Species 0.000 description 2
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 2
- 101800000385 Transmembrane protein Proteins 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 2
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 2
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 2
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 231100001222 nononcogenic Toxicity 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229940124551 recombinant vaccine Drugs 0.000 description 2
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 229960004854 viral vaccine Drugs 0.000 description 2
- DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N (2R)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2R,3S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-amino-1-hydroxyethylidene)amino]-3-carboxy-1-hydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1,5-dihydroxy-5-iminopentylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]hexanoic acid Chemical compound C[C@@H]([C@@H](C(=N[C@@H](CS)C(=N[C@@H](C)C(=N[C@@H](CO)C(=NCC(=N[C@@H](CCC(=N)O)C(=NC(CS)C(=N[C@H]([C@H](C)O)C(=N[C@H](CS)C(=N[C@H](CO)C(=NCC(=N[C@H](CS)C(=NCC(=N[C@H](CCCCN)C(=O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)N=C([C@H](CS)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](C)N=C(CN=C([C@H](CO)N=C([C@H](CS)N=C(CN=C(C(CS)N=C(C(CC(=O)O)N=C(CN)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- SSOORFWOBGFTHL-OTEJMHTDSA-N (4S)-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[(2S)-2-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[(1S)-4-carbamimidamido-1-carboxybutyl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2,6-diaminohexanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CNC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O SSOORFWOBGFTHL-OTEJMHTDSA-N 0.000 description 1
- WEYNBWVKOYCCQT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-4-methylphenyl)-3-{2-[({5-[(dimethylamino)methyl]-2-furyl}methyl)thio]ethyl}urea Chemical compound O1C(CN(C)C)=CC=C1CSCCNC(=O)NC1=CC=C(C)C(Cl)=C1 WEYNBWVKOYCCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVFVNNKYKYZTJU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical group NC1=NC(N)=NC(Cl)=N1 FVFVNNKYKYZTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 1
- 101710137115 Adenylyl cyclase-associated protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100021879 Adenylyl cyclase-associated protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710137132 Adenylyl cyclase-associated protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000209136 Agropyron Species 0.000 description 1
- 241000743339 Agrostis Species 0.000 description 1
- 240000005611 Agrostis gigantea Species 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 102100023635 Alpha-fetoprotein Human genes 0.000 description 1
- 241000223600 Alternaria Species 0.000 description 1
- 241000223602 Alternaria alternata Species 0.000 description 1
- 241000743857 Anthoxanthum Species 0.000 description 1
- 240000004178 Anthoxanthum odoratum Species 0.000 description 1
- 235000014251 Anthoxanthum odoratum Nutrition 0.000 description 1
- 101100504181 Arabidopsis thaliana GCS1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000508787 Arrhenatherum Species 0.000 description 1
- 241000508786 Arrhenatherum elatius Species 0.000 description 1
- 235000003826 Artemisia Nutrition 0.000 description 1
- 235000004355 Artemisia lactiflora Nutrition 0.000 description 1
- 235000005781 Avena Nutrition 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 102100035526 B melanoma antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 1
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 1
- 241000219429 Betula Species 0.000 description 1
- 235000003932 Betula Nutrition 0.000 description 1
- 241000219430 Betula pendula Species 0.000 description 1
- 235000009109 Betula pendula Nutrition 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000238657 Blattella germanica Species 0.000 description 1
- 241000209200 Bromus Species 0.000 description 1
- 241000743756 Bromus inermis Species 0.000 description 1
- 210000004366 CD4-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000000905 Cadherin Human genes 0.000 description 1
- 108050007957 Cadherin Proteins 0.000 description 1
- 101100455063 Caenorhabditis elegans lmp-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100029968 Calreticulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000549 Calreticulin Proteins 0.000 description 1
- 102100025570 Cancer/testis antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039510 Cancer/testis antigen 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100028906 Catenin delta-1 Human genes 0.000 description 1
- 241000723437 Chamaecyparis Species 0.000 description 1
- 241001117244 Chamaecyparis formosensis Species 0.000 description 1
- 241000723436 Chamaecyparis obtusa Species 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000272201 Columbiformes Species 0.000 description 1
- 240000005109 Cryptomeria japonica Species 0.000 description 1
- 241000723198 Cupressus Species 0.000 description 1
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000013701 Cyclin-Dependent Kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 108010041986 DNA Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 238000011238 DNA vaccination Methods 0.000 description 1
- 229940021995 DNA vaccine Drugs 0.000 description 1
- 241000209210 Dactylis Species 0.000 description 1
- 240000004585 Dactylis glomerata Species 0.000 description 1
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- 241000238710 Dermatophagoides Species 0.000 description 1
- 241000238713 Dermatophagoides farinae Species 0.000 description 1
- 241000712471 Dhori virus Species 0.000 description 1
- 101100216227 Dictyostelium discoideum anapc3 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000508725 Elymus repens Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000005593 Endopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010059378 Endopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000234642 Festuca Species 0.000 description 1
- 241000234645 Festuca pratensis Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 201000006353 Filariasis Diseases 0.000 description 1
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 1
- 102100039699 G antigen 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100039698 G antigen 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710092267 G antigen 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100039713 G antigen 6 Human genes 0.000 description 1
- 101710092269 G antigen 6 Proteins 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000040452 GAGE family Human genes 0.000 description 1
- 108091072337 GAGE family Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 102100029974 GTPase HRas Human genes 0.000 description 1
- 101710091881 GTPase HRas Proteins 0.000 description 1
- 229940032072 GVAX vaccine Drugs 0.000 description 1
- 102100030525 Gap junction alpha-4 protein Human genes 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- 208000034951 Genetic Translocation Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000007390 Glycogen Phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- 108010046163 Glycogen Phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 208000005331 Hepatitis D Diseases 0.000 description 1
- 241000724675 Hepatitis E virus Species 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 241000226709 Hesperocyparis arizonica Species 0.000 description 1
- 241001290232 Hesperocyparis macrocarpa Species 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 241000744855 Holcus Species 0.000 description 1
- 240000003857 Holcus lanatus Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000874316 Homo sapiens B melanoma antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000856237 Homo sapiens Cancer/testis antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000889345 Homo sapiens Cancer/testis antigen 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000886678 Homo sapiens G antigen 2D Proteins 0.000 description 1
- 101000886136 Homo sapiens G antigen 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000578784 Homo sapiens Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001036406 Homo sapiens Melanoma-associated antigen C1 Proteins 0.000 description 1
- 101001057156 Homo sapiens Melanoma-associated antigen C2 Proteins 0.000 description 1
- 101001057159 Homo sapiens Melanoma-associated antigen C3 Proteins 0.000 description 1
- 101001114057 Homo sapiens P antigen family member 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000880770 Homo sapiens Protein SSX2 Proteins 0.000 description 1
- 101001062222 Homo sapiens Receptor-binding cancer antigen expressed on SiSo cells Proteins 0.000 description 1
- 241000701109 Human adenovirus 2 Species 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 101150027427 ICP4 gene Proteins 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091029795 Intergenic region Proteins 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 1
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 241000710842 Japanese encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 241000721668 Juniperus ashei Species 0.000 description 1
- 241000592238 Juniperus communis Species 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 241000209082 Lolium Species 0.000 description 1
- 244000100545 Lolium multiflorum Species 0.000 description 1
- 240000004296 Lolium perenne Species 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108010010995 MART-1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 1
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 1
- 101710085938 Matrix protein Proteins 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 240000004658 Medicago sativa Species 0.000 description 1
- 235000017587 Medicago sativa ssp. sativa Nutrition 0.000 description 1
- 102100039447 Melanoma-associated antigen C1 Human genes 0.000 description 1
- 102100027252 Melanoma-associated antigen C2 Human genes 0.000 description 1
- 102100027248 Melanoma-associated antigen C3 Human genes 0.000 description 1
- 101710127721 Membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 102000003792 Metallothionein Human genes 0.000 description 1
- 108090000157 Metallothionein Proteins 0.000 description 1
- 108010008707 Mucin-1 Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 101100348738 Mus musculus Noc3l gene Proteins 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 108700019961 Neoplasm Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000048850 Neoplasm Genes Human genes 0.000 description 1
- 102000019040 Nuclear Antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010051791 Nuclear Antigens Proteins 0.000 description 1
- 108010077850 Nuclear Localization Signals Proteins 0.000 description 1
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 1
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100023219 P antigen family member 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000036673 PRAME Human genes 0.000 description 1
- 108060006580 PRAME Proteins 0.000 description 1
- 102100034640 PWWP domain-containing DNA repair factor 3A Human genes 0.000 description 1
- 108050007154 PWWP domain-containing DNA repair factor 3A Proteins 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465379 Parietaria judaica Species 0.000 description 1
- 241000721464 Parietaria officinalis Species 0.000 description 1
- 241001330453 Paspalum Species 0.000 description 1
- 241001330451 Paspalum notatum Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000238661 Periplaneta Species 0.000 description 1
- 241000238675 Periplaneta americana Species 0.000 description 1
- 241000745991 Phalaris Species 0.000 description 1
- 244000081757 Phalaris arundinacea Species 0.000 description 1
- 241000746981 Phleum Species 0.000 description 1
- 241000746983 Phleum pratense Species 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 241001127637 Plantago Species 0.000 description 1
- 244000239204 Plantago lanceolata Species 0.000 description 1
- 235000010503 Plantago lanceolata Nutrition 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 241000209048 Poa Species 0.000 description 1
- 241000136254 Poa compressa Species 0.000 description 1
- 241000209049 Poa pratensis Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 1
- 102100037686 Protein SSX2 Human genes 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 102000013009 Pyruvate Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020005115 Pyruvate Kinase Proteins 0.000 description 1
- 241000219492 Quercus Species 0.000 description 1
- 244000274906 Quercus alba Species 0.000 description 1
- 235000009137 Quercus alba Nutrition 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100029165 Receptor-binding cancer antigen expressed on SiSo cells Human genes 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- 241000714474 Rous sarcoma virus Species 0.000 description 1
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 description 1
- 244000004774 Sabina virginiana Species 0.000 description 1
- 235000008691 Sabina virginiana Nutrition 0.000 description 1
- 101000999689 Saimiriine herpesvirus 2 (strain 11) Transcriptional regulator ICP22 homolog Proteins 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000209056 Secale Species 0.000 description 1
- 244000082988 Secale cereale Species 0.000 description 1
- 235000007238 Secale cereale Nutrition 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 1
- 240000006694 Stellaria media Species 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108700025695 Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 101710143177 Synaptonemal complex protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100036234 Synaptonemal complex protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108700026226 TATA Box Proteins 0.000 description 1
- 102100033082 TNF receptor-associated factor 3 Human genes 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 101710134694 Transcriptional regulator ICP22 homolog Proteins 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 description 1
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 108010003533 Viral Envelope Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 description 1
- QOOXNMYDCWUEHW-UHFFFAOYSA-N [1,3]oxazolo[4,5-h]quinolin-2-amine Chemical compound C1=CC=NC2=C(OC(N)=N3)C3=CC=C21 QOOXNMYDCWUEHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008649 adaptation response Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 235000009052 artemisia Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940023860 canarypox virus HIV vaccine Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 108010015408 connexin 37 Proteins 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 108091007930 cytoplasmic receptors Proteins 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 108010031971 delta catenin Proteins 0.000 description 1
- 210000001787 dendrite Anatomy 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000002359 drug metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 229940066758 endopeptidases Drugs 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 201000006674 extrapulmonary tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 108010084448 gamma Catenin Proteins 0.000 description 1
- 102000054078 gamma Catenin Human genes 0.000 description 1
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009395 genetic defect Effects 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 201000010284 hepatitis E Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 1
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 1
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000000091 immunopotentiator Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229940031551 inactivated vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 108010074108 interleukin-21 Proteins 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 101710130522 mRNA export factor Proteins 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012737 microarray-based gene expression Methods 0.000 description 1
- 201000000626 mucocutaneous leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 238000012243 multiplex automated genomic engineering Methods 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PUPNJSIFIXXJCH-UHFFFAOYSA-N n-(4-hydroxyphenyl)-2-(1,1,3-trioxo-1,2-benzothiazol-2-yl)acetamide Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC(=O)CN1S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2C1=O PUPNJSIFIXXJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 238000007826 nucleic acid assay Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015768 polyposis Diseases 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229940034080 provenge Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 201000004409 schistosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000036332 sexual response Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 238000011255 standard chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 229940021747 therapeutic vaccine Drugs 0.000 description 1
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000010474 transient expression Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- 201000002311 trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 230000037455 tumor specific immune response Effects 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6863—Cytokines, i.e. immune system proteins modifying a biological response such as cell growth proliferation or differentiation, e.g. TNF, CNF, GM-CSF, lymphotoxin, MIF or their receptors
- G01N33/6866—Interferon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- A61K38/1738—Calcium binding proteins, e.g. calmodulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001169—Tumor associated carbohydrates
- A61K39/00117—Mucins, e.g. MUC-1
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6863—Cytokines, i.e. immune system proteins modifying a biological response such as cell growth proliferation or differentiation, e.g. TNF, CNF, GM-CSF, lymphotoxin, MIF or their receptors
- G01N33/6869—Interleukin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/275—Poxviridae, e.g. avipoxvirus
- A61K39/285—Vaccinia virus or variola virus
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/24011—Poxviridae
- C12N2710/24111—Orthopoxvirus, e.g. vaccinia virus, variola
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/52—Assays involving cytokines
- G01N2333/54—Interleukins [IL]
- G01N2333/5428—IL-10
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/52—Assays involving cytokines
- G01N2333/555—Interferons [IFN]
- G01N2333/57—IFN-gamma
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
本發明係關於免疫學領域，且具體而言係關於病患對抗由(例如)感染引起之疾病或癌症之免疫療法。更特定而言，本發明係關於預測病患在該免疫療法之後是否易於產生預防性或治療性反應、較佳免疫反應之方法。本發明係關於用於提高欲用免疫原性組合物、具體而言治療性疫苗治療之病患之存活率的方法及組合物。
得知習用接種技術已有許多年，舉例而言，其涉及將可誘導免疫反應之抗原(例如肽、蛋白質)引入動物系統中，且由此保護該動物免於感染。該等技術已進一步包括活疫苗及滅活疫苗二者之開發。活疫苗通常係感染劑之減毒非病原形式，其能夠引發對抗該感染劑之病原形式之免疫反應。
若干研究團體亦已研究使用疫苗作為用於各種癌症類型之潛在治療方式。此特定類型之疫苗策略通常稱為免疫療法。
在近年來，在開發重組體疫苗、尤其重組體活疫苗方面已取得進展，其中感興趣之外來抗原經編碼並自載體表現。在該等之中，基於重組體病毒之載體已展示極大希望且在新疫苗之開發方面起到重要作用。已經在外來病原體或腫瘤組織表現蛋白質之能力、及在活體內誘導對抗該等抗原之特定免疫反應之能力方面對許多病毒進行研究。通常，該等基於基因之疫苗可刺激有效體液及細胞免疫反應且病毒載體可係用於遞送編碼抗體之基因與促進及增強抗原遞呈二者之有效策略。為用作疫苗載體，理想的病毒載體應係安全的且能夠將所需病原體特異性抗原有效的遞呈給免疫系統。此外，載體系統必須符合其能夠在大規模基礎上生產之準則。因此，迄今為止已出現許多病毒疫苗載體，其所有端視所建議之應用均具有相對的優點及限制(關於重組體病毒疫苗之論述參見例如Harrop及Carroll,2006,Front Biosci.,11,804-817；Yokoyama等人，1997,J Vet Med Sci.,59,311-322)。
在20世紀90年代早期發現質粒DNA載體可在活體內直接轉染動物細胞之後，亦已作出巨大研究努力來基於使用DNA質粒來誘導免疫反應藉由將編碼抗原之DNA直接引入動物中開發接種技術。該等廣泛地稱為DNA接種之技術現在已用於在大量疾病模型中誘發保護性免疫反應。關於DNA疫苗之論述，參見Reyes-Sandoval及Ertl，2001(Current Molecular Medicine,1,217-243)。
然而，疫苗領域之普遍問題係在已接種個體中誘導足夠強的免疫反應以保護免於感染及疾病及/或治療對抗該感染及疾病、且由此延長患有致命性疾病(例如癌症)之病患存活之方法的鑑別。
因此，例如在近年來已作出重大努力以發現藉由刺激免疫系統之某些關鍵態樣起作用的新藥物化合物，其將用於增加由疫苗誘導之免疫反應。該等化合物(稱為免疫反應調節劑(IRM)或佐劑)中的大多數似乎藉助基本免疫系統機制經由類鐸(Toll-like)受體(TLR)起作用以誘導各種重要細胞因子生物合成(例如，干擾素、介白素、腫瘤壞死因子等，參見例如Schiller等人，2006,Exp Dermatol.,15,331-341)。該等化合物已展示刺激某種T細胞、樹突細胞、或單核細胞/巨噬細胞衍生細胞因子之快速釋放，且亦能夠刺激淋巴細胞功能(例如B細胞)以分泌在IRM化合物之抗病毒及抗腫瘤活性中起重要作用之抗體。
另一選擇為，已建議接種策略，其中的大多數係基於初免-加強接種方案。根據該等「初免-加強」接種協議，免疫系統係藉由首先向病患投與初免組合物來誘導且然後藉由投與加強第二組合物來加強(參見例如EP1411974或US20030191076)。
而且，就健康護理而言，已發現一種治療可能僅在特定病患群組中有效。因此，期望為醫師提供將使其能夠調整最佳個體化病患療法之工具及方法，即，能夠在正確的時間為確有需要的病患制定正確的療法，提供較高治療成功率，監控對治療之反應，增加藥物效能及安全性，消除對於病患不適當之療法造成的不必要治療，為病患免去不必要毒性及副作用，降低不必要或危險的無效藥物治療給病患及保險人所造成之費用，以及改良病患之生活品質，最終使得癌症變成受管控疾病，並視需要進行跟蹤分析。
就該等而言，文獻提出各種工具及方法，例如：
- 藥物遺傳學，其在於個體對藥物之反應隨遺傳差別而變化之研究。該等反應涉及藥物在任一給定個體中如何起作用、其如何代謝、其毒性及劑量要求。借助人類基因組項目，藥物遺傳學已擴展至藥物基因組學中。藥物基因組學在從藥物發現及開發、靶標發現及確認、及臨床試驗中尋找利用途徑之可能性方面已超過藥物遺傳學；
- 代謝產物學亦可應用於預測醫學領域。不像藥物遺傳學限於遺傳因子那樣，藥物-代謝產物學能夠既基於遺傳因子亦基於非遺傳因子(例如病患體內之其他藥物、病患目前之健康狀態等)來預測個體對藥物之反應。
- 生物標記之作用在治療劑之臨床開發中變得愈來愈重要。生物標記可係正常生物過程、疾病過程或對治療性干擾之藥理學反應之指示劑。其作用範圍從對患者群體進行分層以幫助鑑別反應者及非反應者至確定治療劑之效能。生物標記在作出較好決定方面可係有價值工具，其將降低藥物開發之成本且能夠使療法更快地對最適合病患群體起作用。
本發明提供用於預測涉及將免疫原性組合物投與給病患之治療(即，免疫療法治療)之效能之材料及方法，其使用已經確定係與期望臨床結果相關之實質上可靠標誌之生物標記(biological marker、biomarker)。生物標記存在於在利用該免疫原性組合物治療之前從病患獲得之生物試樣中。在治療起始之前預測其臨床結果之能力將使得臨床醫師及病患能夠鑑別不起作用之療法，就治療過程作出明智的決定(其包括是否放棄或是否允許替代療法實施方案)。
申請者現在已鑑別出新的工具及接種策略。更特定而言，本發明係關於介白素-10/干擾素-γ(IL10/IFNγ)比率作為生物標記之用途，其用於預測病患在投與免疫原性組合物後是否易於產生預防性或治療性反應、較佳免疫反應。另一選擇為，根據本發明，干擾素-γ/介白素-10(IFNγ/IL10)比率可用作生物標記，但在此情況下結論應作修改。
Van den Boogaardt等人，2006(Transplantation,82,844-848)已描述，干擾素-γ/介白素-10(IFNγ/IL10)比率係用以辨別腎移植之非拒絕及被拒絕病患之有價值工具。
Jamal等人，2007,(Tuberculosis,87,279-287)已描述，在肺結核及肺外結核中，干擾素-γ/介白素-10(IFNγ/IL10)比率與疾病嚴重程度等級之間有直接關係。
類似地，Gomes-Silva等人，2007,(Clinical and Experimental Immunology,149,440-444)表明，高IFNγ及低IL10與黏膜利什曼病(mucosal leishmaniasis)之嚴重程度相關。
根據第一實施例，本發明係關於藉由投與免疫原性組合物治療病患之人類疾病之方法，其中該病患係在由具有低IL10/IFNγ比率之病患組成之病患群體中選擇。
因此，本發明係關於藉由投與免疫原性組合物治療病患之人類疾病之方法，該方法包含以下步驟：
- 在由具有低IL10/IFNγ比率之病患組成之病患群體中選擇一個病患，
- 向該選定病患投與該免疫原性組合物。
根據另一實施例，本發明係關於預測病患在投與免疫原性組合物後是否易於產生預防性或治療性反應、較佳免疫反應之方法，該方法包含以下步驟：
- 自該病患獲得血液試樣；
- 量測該血液試樣中之IL10及IFNγ之含量，及
- 計算IL10/IFNγ比率，其中低IL10/IFNγ比率表明預計該病患對產生預防性或治療性反應、較佳免疫反應具有增加之易感性。
根據另一實施例，本發明係關於選擇在投與免疫原性組合物後易於產生預防性或治療性反應、較佳免疫反應之病患之方法，該方法包含以下步驟：
- 自該病患獲得血液試樣；
- 量測該血液試樣中之IL10及IFNγ之含量，及
- 計算IL10/IFNγ比率，其中低IL10/IFNγ比率表明該病患對產生預防性或治療性反應、較佳免疫反應具有增加之易感性。
根據另一實施例，本發明係關於預測病患是否易於對包含投與免疫原性組合物之治療產生陽性反應之方法，該方法包含以下步驟：
- 自該病患獲得血液試樣；
- 量測該血液試樣中之IL10及IFNγ之含量，及
- 計算IL10/IFNγ比率，其中低IL10/IFNγ比率表明預計該病患對產生預防性或治療性反應、較佳免疫反應具有增加之易感性。
根據另一實施例，本發明係關於選擇易於對包含投與免疫原性組合物之治療產生陽性反應之病患之方法，該方法包含以下步驟：
- 自該病患獲得血液試樣；
- 量測該血液試樣中之IL10及IFNγ之含量，及
- 計算IL10/IFNγ比率，其中低IL10/IFNγ比率表明該病患對產生預防性或治療性反應、較佳免疫反應具有增加之易感性。
根據另一實施例，本發明係關於離體測試方法，其用於測試病患是否將在治療上響應包含投與免疫原性組合物之治療方法，其中該測試方法包含以下步驟：
- 自該病患獲得血液試樣；
- 量測該血液試樣中之IL10及IFNγ之含量，及
- 計算IL10/IFNγ比率，其中低IL10/IFNγ比率表明該病患將對該免疫原性組合物產生預防性或治療性反應、較佳免疫反應。
根據另一實施例，本發明係關於一種離體測試方法，其用於測試病患是否將在治療上對於投與免疫原性組合物治療癌症之方法反應，其中該測試方法包含以下步驟：
- 自該病患獲得血液試樣；
- 測量該血液試樣中IL10及IFNγ之含量，及
- 計算IL10/IFNγ比率，其中低IL10/IFNγ比率表明該病患將在治療上對於該治療癌症之方法反應。
本發明進一步係關於一種包含投與免疫原性組合物治療之離體方法，其中該測試方法包含以下步驟：測量病患之生物試樣、尤其血液試樣中IL10及INFγ之含量，計算IL10/IFNγ比率，其中低IL10/IFNγ比率表明該病患將對該免疫原性組合物產生預防性或治療性反應、尤其免疫反應。
根據另一實施例，本發明係關於一種藉由投與免疫原性組合物於病患中誘導免疫反應(即提高之免疫反應)以治療人類疾病之方法，其中該病患係由具有低IL10/IFNγ比率之病患組成之病患群體中選擇。
根據另一實施例，本發明係關於一種藉由投與免疫原性組合物於病患中誘導對至少一種抗原之免疫反應(即提高之免疫反應)以治療人類疾病之方法，其中該病患係由具有低IL10/IFNγ比率之病患組成之病患群體中選擇。
根據另一實施例，本發明係關於在正對人類疾病進行治療之病患中藉由投與免疫原性組合物誘導免疫反應(即，提高之免疫反應)之方法，其中該病患係在由具有低IL10/IFNγ比率之病患組成之病患群體中選擇，且其中該提高之免疫反應係先天性免疫反應。先天性免疫反應係身體對抗病原體之初始免疫防禦且係由包括抗原遞呈細胞或「APC」在內之各種細胞誘發。該等細胞表現識別外來起源分子(例如，細菌及病毒核酸、蛋白質、碳水化合物)之表面及胞質受體。當檢測到該等信號時，樹突細胞及巨噬細胞誘發防禦性反應，其包括釋放細胞因子(包括干擾素、TNF-α、及IL-12)及趨化因子以將諸如不成熟樹突細胞、巨噬細胞、NK細胞及粒細胞等細胞吸引至挑戰位點。因此，在體內產生適應反應的同時先天性免疫反應賦予非特異性保護。
因此，本發明係關於在正對人類疾病進行治療之病患中藉由投與免疫原性組合物誘導免疫反應(即，提高之免疫反應)之方法，該方法包含以下步驟：
- 在由具有低IL10/IFNγ比率之病患組成之病患群體中選擇一個病患，
- 向該選定病患投與該免疫原性組合物。
根據另一實施例，本發明係關於在正對人類疾病進行治療之病患中藉由投與免疫原性組合物誘導對至少一種抗原之免疫反應(即，提高之免疫反應)之方法，該方法包含以下步驟：
- 在由具有低IL10/IFNγ比率之病患組成之病患群體中選擇一個病患，
- 向該選定病患投與該免疫原性組合物。
根據另一實施例，本發明係關於在正對人類疾病進行治療之病患中藉由投與免疫原性組合物誘導免疫反應(即，提高之免疫反應)之方法，其中該提高之免疫反應係先天性免疫反應，該方法包含以下步驟：
- 在由具有低IL10/IFNγ比率之病患組成之病患群體中選擇病患，
- 向該等選定病患投與該免疫原性組合物。
根據另一實施例，本發明係關於在正對人類疾病進行治療之病患中藉由投與免疫原性組合物誘導免疫反應(即，提高之免疫反應)之方法，該方法包含以下步驟：
- 量測該病患中IL10及IFNγ之含量，
- 計算IL10/IFNγ比率，及
- 若該病患具有低IL10/IFNγ比率，則向該病患投與該免疫原性組合物。
根據另一實施例，本發明係關於在正對人類疾病進行治療之病患中藉由投與免疫原性組合物誘導對至少一種抗原之免疫反應(即，提高之免疫反應)之方法，該方法包含以下步驟：
- 量測該病患中IL10及IFNγ之含量，
- 計算IL10/IFNγ比率，及
- 若該病患具有低IL10/IFNγ比率，則向該病患投與該免疫原性組合物。
根據另一實施例，本發明係關於在正對人類疾病進行治療之病患中藉由投與免疫原性組合物誘導免疫反應(即，提高之免疫反應)之方法，其中該提高之免疫反應係先天性免疫反應，該方法包含以下步驟：
- 量測該病患中IL10及IFNγ之含量，
- 計算IL10/IFNγ比率，及
- 若該病患具有低IL10/IFNγ比率，則向該病患投與該免疫原性組合物。
如本文整個說明書所用，除非上下文表明相反情況，否則術語「一(a及an)」係以指「至少一個」、「至少第一個」、「一或多個」或「複數個」所提及化合物或步驟之含義使用。舉例而言，術語「一細胞」包括複數個細胞，其包括其混合物在內。更特定而言，「至少一個」及「一或多個」係指一個或多於一個之數量，其中特定優選1、2或3個。
在本文中各處所用之術語「及/或」包括「及」、「或」及「由該術語所連接之要素之所有或任何其他組合」之含義。
本文所用術語「約」或「大約」係指在20%以內、較佳在10%以內且更佳在5%以內。為清楚起見，添加「約x」包括x特定值之情況。
術語「病患」、「個體」係指脊椎動物、尤其哺乳動物物種之成員，且包括(但不限於)家養動物、運動動物、靈長類動物(包括人類)。
如本文所用，術語「治療(treatment或treating)」涵蓋預防及/或療法。因此，本發明之免疫原性組合物或方法並不限於治療性應用且可用於預防應用。此在本文中由術語「以產生預防性或治療性免疫反應」來涵蓋。「預防」並不限於防止目前疾病(例如，感染性疾病)，其進一步涵蓋防止該等感染(例如肝硬化或癌症)之長期後果。
活性化合物之「有效量」或「足夠量」係足以實現有益或期望結果(包括臨床結果)之量。有效量可以一或多次投與來施用。「治療有效量」係實現有益臨床結果之量，該等臨床結果包括(但不限於)緩解一或多種與病毒感染有關之症狀以及預防疾病(例如，預防一或多種感染症狀)。
術語「在由具有低IL10/IFNγ比率之病患組成之病患群體中選擇之病患」應理解為係指介白素-10及干擾素-γ之含量已如本文所揭示進行量測、且具有低IL10/IFNγ比率之病患。當所測試病患之數目高於1時，則該等病患形成病患群體。
根據特定實施例，術語「病患將在治療上響應」或「病患將對治療產生陽性反應」係指該病患之存活率增加(參見實例章節)。
在本發明之較佳實施例中，本發明之方法包含由在投與免疫原性組合物之前量測來自病患之生物試樣中之介白素-10及干擾素-γ含量組成之初始步驟。
根據本發明，介白素-10及干擾素-γ之含量係在自病患獲得之生物試樣中量測。生物試樣包括(但不限於)血液及生物來源之其他液體試樣、實體組織試樣(例如活檢樣本)。在較佳實施例中，在自病患獲得試樣係相對簡單且非侵入性程序之情況下，生物試樣係血液、血漿或血清。獲得血液或血清之方法已為此項技術熟知且其不為本發明之一部分。
此外，已習知若干檢測及量化多肽(包括瞬時生物標記)之方法。該等方法包括(但不限於)基於抗體之方法，更特定而言基於單株抗體之方法。檢測及量化生物標記之具體方法對本發明而言並不重要。舉例而言，本發明之材料及方法可與Luminex技術(Luminex公司，Austin,Tex.)或酶聯免疫吸附分析(ELISA，若干ELISA套組係由例如CliniScience,Diaclone,Biosource出售)一起使用。
根據本發明之一個實施例，介白素-10及干擾素-γ之含量係藉由使用抗體來確定。
根據本發明之一特定實施例，該(等)抗體特異性針對IL10或INFγ。
根據本發明之一特定實施例，該等抗體係單株抗體。
根據本發明之一特定實施例，該等抗體係藉由例如螢光、放射性標籤、酶、生物素或任何經設計以提供已用該等可檢測抗體加標籤之細胞之其他方法來標記。該等技術已廣泛使用且在此項技術中習知。
在相關態樣中，方法包括在將免疫原性組合物投與給病患之前測定該病患中之介白素-10及干擾素-γ之含量；計算IL10/IFNγ比率；將該IL10/IFNγ比率與截止值相比較；及基於IL10/IFNγ比率之位準與截止值之比較預測免疫療法治療之功效。
根據特定實施例，該截止值係約5，較佳約4，更佳約3且尤其約2。根據一較佳實施例，該截止值為約3.7，且更佳為3.7。根據較佳實施例，本發明之「低IL10/IFNγ比率」係指定為IL10/IFNγ比率低於約5、較佳低於約4且更佳低於約3且尤其低於約2。根據一較佳實施例，本發明之該「低IL10/IFNγ比率」係指定為IL10/IFNγ比率低於約3.7，且更佳低於3.7。根據較佳實施例，介白素-10及干擾素-γ之含量係藉由酶聯免疫吸附分析(ELISA)、Luminex分析、晶片上實驗室系統(lab-on-chip system)、放射-免疫分析或基於IL10及IFNγ之特定分子識別使用抗體或其他特定分子之其他系統來量測。
如本文所用，術語「免疫原性組合物」、「疫苗組合物」、「疫苗」或類似術語可互換使用且係指適用於刺激/誘導/增加病患之免疫系統來改善現行狀況，例如以提高存活率，或以保護免於或減少目前或將來的危害或感染(包括病毒、細菌、寄生蟲感染)，例如降低腫瘤細胞增殖或存活、減少病原體複製或在病患中之蔓延或以可檢測方式減少與病狀有關之不期望症狀、延長病患存活。該免疫原性組合物可至少含有(i)至少一靶標抗原之全部或一部分及/或(ii)至少一重組體載體，其在活體內表現至少一異源核苷酸序列、尤其編碼至少一靶標抗原之全部或一部分之異源核苷酸序列之全部或一部分。根據替代實施例，本發明之免疫原性組合物包含(iii)至少一免疫反應調節劑，其單獨或與(i)及/或(ii)組合。該等免疫反應調節劑(IRM)之實例包括CpG寡核苷酸(參見例如US 6,194,388；US 2006094683；WO 2004039829)、脂多糖、聚肌苷酸：多聚胞苷酸複合物(Kadowaki等人，2001,J. Immunol. 166,2291-2295)、及已知誘導自樹突細胞及/或單核細胞/巨噬細胞產生細胞因子之多肽及蛋白質。該等免疫反應調節劑(IRM)之其他實例係小有機分子，例如咪唑并喹啉胺、咪唑并吡啶胺、6,7-稠合之環烷基咪唑并吡啶胺、咪唑并萘啶胺、噁唑并喹啉胺、噻唑并喹啉胺及1,2-橋接之咪唑并喹啉胺(參見例如US 4,689,338；US 5,389,640；US 6,110,929；及US 6,331,539)。在另一實施例中，該免疫原性組合物包含刺激病患之免疫反應以治療疾病(例如癌症)之細胞。該等細胞可係抗原遞呈細胞(例如樹突細胞)，其與抗原性組合物(例如，由Dendreon公司開發之Provenge)、腫瘤細胞(例如，由Cell Genesis開發之GVAX)或淋巴細胞組合。
如本文所用，術語「抗原」係指任何物質，其包括能夠作為免疫反應之靶標之複合抗原(例如，腫瘤細胞、病毒感染之細胞、樹突細胞等)。抗原可為(例如)病患所產生的細胞介導的及/或體液免疫反應之靶標。術語「抗原」涵蓋(例如)病毒抗原、腫瘤特異性或腫瘤相關抗原、細菌抗原、寄生蟲抗原、過敏原及諸如此類之全部或一部分：
- 病毒抗原包括(例如)來自以下之抗原：肝炎病毒A、B、C、D及E、HIV、皰疹病毒、巨細胞病毒、水痘-帶狀皰疹、乳頭狀瘤病毒、愛波斯坦-巴爾病毒(Epstein Barr virus)、流感病毒、副流感病毒、腺病毒、柯薩奇病毒(coxsakie virus)、細小核糖核酸病毒、輪狀病毒、呼吸道合胞病毒、痘病毒、鼻病毒、風疹病毒、沙坡病毒(papovirus)、腮腺炎病毒、麻疹病毒；已知病毒抗原之一些非限制性實例包括以下：衍生自HIV-1之抗原，例如tat、nef、gp120或gp160、gp40、p24、gag、env、vif、vpr、vpu、rev或其一部分及/或組合；衍生自人類皰疹病毒之抗原，例如gH、gL gM gB gC gK gE或gD或其一部分及/或組合或即可早期蛋白(Immediate Early protein)，例如來自HSV1或HSV2之ICP27、ICP47、ICP4、ICP36；衍生自巨細胞病毒、尤其人類巨細胞病毒之抗原，例如gB或其衍生物；衍生自愛波斯坦-巴爾病毒之抗原，例如gp350或其衍生物；衍生自水痘-帶狀皰疹病毒之抗原，例如gp1、11、111及IE63；衍生自肝炎病毒之抗原，例如B型肝炎、C型肝炎或E型肝炎病毒抗原(例如，HCV之env蛋白E1或E2、核心蛋白、NS2、NS3、NS4a、NS4b、NS5a、NS5b、p7、或其一部分及/或組合)；衍生自人類乳頭狀瘤病毒之抗原(例如HPV6、11、16、18，例如L1、L2、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、或其一部分及/或組合)；衍生自其他病毒抗原體之抗原，例如呼吸道合胞病毒(例如，F及G蛋白或其衍生物)、副流感病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、黃病毒(例如黃熱病毒(Yellow Fever Virus)、登革熱病毒(Dengue Virus)、蜱傳腦炎病毒(Tick-borne encephalitis virus)、日本腦炎病毒(Japanese Encephalitis Virus))或流感病毒細胞(例如，HA、NP、NA、或M蛋白、或其一部分及/或組合)；
- 腫瘤特異性或相關抗原包括(但不限於)癌瘤、淋巴瘤、母細胞瘤、肉瘤及白血病。該等癌症之更特定實例包括乳癌、前列腺癌、結腸癌、鱗狀上皮細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃腸癌、胰腺癌、膠質母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝細胞瘤、結腸直腸癌、子宮內膜癌瘤、唾液腺癌瘤、腎癌、肝癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝癌瘤及各種類型之頭頸癌、腎癌、惡性黑素瘤、喉癌、前列腺癌。癌症抗原係可潛在地刺激表觀腫瘤特異性免疫反應之抗原。該等抗原中之一些抗原經編碼，但未必由正常細胞表現。該等抗原可描繪成在正常細胞中通常沉默(即，未表現)者、僅以低含量或在分化的某些階段表現者及暫時表現者(例如胚胎抗原及胎兒抗原)。其他癌症抗原係由突變體細胞基因編碼，例如致癌基因(例如，激活的ras致癌基因)、抑制基因(例如，突變體p53)、由內部缺失或染色體易位造成之融合蛋白。再其他癌症抗原可由病毒基因編碼，例如攜載於RNA及DNA腫瘤病毒上者。腫瘤特異性或相關抗原之一些非限制性實例包括MART-1/Melan-A、gp100、二肽基肽酶IV(DPPIV)、腺苷脫胺酶結合蛋白(ADAbp)、環孢素b、結腸直腸相關抗原(CRC)-C017-1A/GA733、癌胚抗原(CEA)及其免疫原性抗原決定部位CAP-1及CAP-2、etv6、am11、前列腺特異性抗原(PSA)及其免疫原性抗原決定部位PSA-1、PSA-2、及PSA-3、前列腺特異性膜抗原(PSMA)、T-細胞受體/CD3-ζ鏈、腫瘤抗原之MAGE家族(例如，MAGE-A1、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A5、MAGE-A6、MAGE-A7、MAGE-A8、MAGE-A9、MAGE-A10、MAGE-A11、MAGE-A12、MAGE-Xp2(MAGE-B2)、MAGE-Xp3(MAGE-B3)、MAGE-Xp4(MAGE-B4)、MAGE-C1、MAGE-C2、MAGE-C3、MAGE-C4、MAGE-C5)、腫瘤抗原之GAGE家族(例如，GAGE-1、GAGE-2、GAGE-3、GAGE-4、GAGE-5、GAGE-6、GAGE-7、GAGE-8、GAGE-9)、BAGE、RAGE、LAGE-1、NAG、GnT-V、MUM-1、CDK4、酪胺酸酶、p53、MUC家族(例如，MUC-1)、HER2/neu、p21ras、RCAS1、α-胎蛋白、E-鈣黏著蛋白、α-連環蛋白、β-連環蛋白及γ-連環蛋白、p120ctn、gp100.sup.Pmel117、PRAME、NY-ESO-1、cdc27、腺瘤狀結腸息肉蛋白(APC)、胞襯蛋白、連接蛋白37、Ig-獨特型、p15、gp75、GM2及GD2神經節苷脂、病毒產物(例如人類乳頭狀瘤病毒蛋白)、腫瘤抗原之Smad家族、lmp-1、P1A、EBV編碼之核抗原(EBNA)-1、腦糖原磷酸化酶、SSX-1、SSX-2(HOM-MEL-40)、SSX-1、SSX-4、SSX-5、SCP-1及CT-7、及c-erbB-2；
- 細菌抗原包括(例如)來自以下細菌之抗原：造成TB及麻瘋病之分枝桿菌、肺炎球菌、好氧革蘭氏陰性細菌(aerobic gram negative bacilli)、黴漿菌、葡萄球菌感染、鏈球菌感染、沙門氏菌(salmonellae)、衣原體、奈瑟球菌(neisseriae)；
- 其他抗原包括諸如來自瘧疾、利什曼病、錐蟲病、弓形蟲病、血吸蟲病、絲蟲病之抗原；
- 過敏原係指可在易感病患中誘導過敏或哮喘反應之物質。過敏原之列表極為廣泛且可包括花粉、昆蟲毒素、動物皮屑灰塵、真菌孢子及藥物(例如盤尼西林(penicillin))。天然的動物及植物過敏原之實例包括(但不限於)特定針對以下各屬之蛋白質：犬屬(Canine)(家犬(Canis familiaris))；表皮蟎屬(Dermatophagoides)(例如粉塵蟎(Dermatophagoides farinae))；貓屬(Felis)(家貓(Felis domesticus))；豚草屬(Ambrosia)(豚草(Ambrosia artemiisfolia)；黑麥草屬(Lolium)(例如宿根黑麥草(Lolium perenne)或多花黑麥草(Lolium multiflorum))；柳杉屬(Cryptomeria)日本柳杉(Cryptomeria japonica))；鏈格孢菌屬(Alternaria)(鏈格孢菌(Alternaria alternata))；榿木屬(Alder,Alnus)(歐洲榿木(Alnus gultinoasa))；樺木屬(Betula)(疣皮樺(Betula verrucosa))；櫟屬(Quercus)(美洲白橡(Quercus alba))；木犀攬屬(Olea)(油橄欖(Olea europa))；蒿屬(Artemisia)(北艾(Artemisia vulgaris))；車前屬(Plantago)(例如長葉車前(Plantago lanceolata))；牆草屬(Parietaria)(例如噴嚏草(Parietaria officinalis)或歐蓍草(Parietaria judaica))；小蠊屬(Blattella)(例如德國小蠊(Blattella germanica))；蜜蜂屬(Apis)(例如Apis multiflorum)；柏木屬(Cupressus)(例如地中海柏木(Cupressus sempervirens)、綠幹柏(Cupressus arizonica)及大果柏木(Cupressus macrocarpa))；刺柏屬(Juniperus)(例如山圓柏(Juniperus sabinoides)、北美圓柏(Juniperus virginiana)、歐洲刺柏(Juniperus communis)及美國雪松(Juniperus ashei))；崖柏屬(Thuya)(例如側柏(Thuya orientalis))；扁柏(屬Chamaecyparis)(例如臺灣扁柏(Chamaecyparis obtusa))；大蠊屬(Periplaneta)(例如美洲大蠊(Periplaneta americana))；冰草屬(Agropyron)(例如伏生冰草(Agropyron repens))；黑麥屬(Secale)(例如黑麥(Secale cereale))；小麥屬(Triticum)(例如普通小麥(Triticum aestivum))；鴨茅屬(Dactylis)(例如鴨茅(Dactylis glomerata))；羊茅屬(Festuca)(例如葦葉羊茅(Festuca elatior))；早熟禾屬(Poa(例如草地早熟禾(Poa pratensis)或扁杆早熟禾(Poa compressa))；燕麥屬(Avena)(例如燕麥(Avena sativa))；絨毛草屬(Holcus)(例如絨毛草(Holcus lanatus))；黃花茅屬(Anthoxanthum)(例如黃花茅(Anthoxanthum odoratum))；燕麥草屬(Arrhenatherum)(例如燕麥草(Arrhenatherum elatius))；剪股穎屬(Agrostis)(例如小糠草(Agrostis alba))；梯牧草屬(Phleum)(例如梯牧草(Phleum pratense))；虉草屬(Phalaris)(例如虉草(Phalaris arundinacea))；雀稗屬(Paspalum)(例如百喜草(Paspalum notatum))；高粱屬(Sorghum)(例如石茅(Sorghum halepensis))；及雀麥屬(Bromus)(例如無芒雀麥(Bromus inermis))。
根據一個特定實施例，該抗原係由異源核苷酸序列編碼且在活體內由重組體載體表現。
在尤其較佳實施例中，本發明之異源核苷酸序列編碼以下抗原中之全部或一部分之一或多個：HBV-PreS1、PreS2及表面env蛋白、核心及polHIV-gp120、gp40、gp160、p24、gag、pol、env、vif、vpr、vpu、tat、rev、nef；HPV-E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、L1、L2(參見例如WO 90/10459、WO 98/04705、WO 99/03885)；HCV env蛋白E1或E2、核心蛋白、NS2、NS3、NS4a、NS4b、NS5a、NS5b、p7(參見例如WO 2004111082、WO 2005051420)；Muc-1(參見例如US 5,861,381；US 6,054,438；WO 98/04727；WO 98/37095)。
根據本發明之變化形式，該免疫原性組合物含有至少兩種抗原、或一個編碼至少兩種抗原之異源核苷酸序列、或至少兩個編碼至少兩種抗原之異源核苷酸序列、或其任一組合。
根據另一特定實施例，本發明之異源核苷酸序列編碼在由以下組成之群中選擇之HPV抗原之全部或一部分：HPV之E6早期編碼區、HPV之E7早期編碼區及其衍生物或組合。
由本發明重組體載體編碼之HPV抗原係在由HPV E6多肽、HPV E7多肽或HPV E6多肽與HPV E7多肽二者組成之群中選擇。本發明涵蓋與p53之結合改變或至少明顯減少之任一HPV E6多肽之用途及/或與Rb之結合改變或至少明顯減少任一HPV E7多肽之用途(Munger等人，1989,EMBO J. 8,4099-4105；Crook等人，1991,Cell 67,547-556；Heck等人，1992,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89,4442-4446；Phelps等人，1992,J. Virol. 66,2148-2427)。適用於本發明目的之非致癌HPV-16 E6變體缺失位於大約118位至大約122位之一或多個胺基酸殘基(+1代表天然HPV-16 E6多肽之第一個甲硫胺酸殘基)，其中特定較佳者係殘基118至122(CPEEK)完全缺失者。適用於本發明目的之非致癌HPV-16 E7缺失位於大約21位至大約26位之一或多個胺基酸殘基(+1代表天然HPV-16 E7多肽之第一個胺基酸)，其中特定較佳者係殘基21至26(DLYCYE)完全缺失者。根據較佳實施例，在本發明中使用之該一或多個HPV-16早期多肽進一步經修飾以提高I類MHC及/或II類MHC遞呈、及/或刺激抗-HPV免疫性。HPV E6及E7多肽係核蛋白且先前已知膜遞呈允許提高其治療效能(參見例如WO 99/03885)。因此，修飾該(等)HPV早期多肽中之至少一者以錨定至細胞膜係明智的。膜錨可容易地藉由將膜錨定序列納入HPV早期多肽中且在缺乏天然多肽之情況下將分泌序列(即，信號肽)納入其中來達成。膜錨定序列及分泌序列已為此項技術習知。簡言之，分泌序列存在於膜所遞呈或所分泌多肽之N-末端且啟動多肽至內質網(ER)之傳遞。其通常包含15至35個基本上疏水胺基酸，然後藉由特異性ER-定位內肽酶去除該等胺基酸以獲得成熟多肽。膜錨定序列之性質通常高度疏水且用以將多肽錨定於細胞膜中(參見例如Branden及Tooze,1991,在Introduction to Protein Structure第202-214頁中，NY Garland)。
在本發明上下文中可使用之膜錨定序列及分泌序列之選擇極為廣泛。其可自包含其之任何膜錨定及/或分泌多肽(例如，細胞或病毒多肽)獲得，例如狂犬病糖蛋白、HIV病毒包膜糖蛋白或麻疹病毒F蛋白，或可合成。本發明所用插入該等早期HPV-16多肽中之每一者之膜錨定及/或分泌序列可具有共同或不同的起源。該分泌序列之較佳插入位點係N-末端，即在用於起始轉譯之密碼子的下游處，且該膜錨定序列之較佳插入位點係C-末端，例如在終止密碼子之緊接上游處。
本發明中使用之HPV E6多肽較佳藉由插入麻疹F蛋白之分泌及膜錨定信號來修飾。視情況或與其組合，本發明中使用之HPV E7多肽藉由插入狂犬病糖蛋白之分泌及膜錨定信號來修飾。
重組體載體之治療效能亦可藉由使用一或多種編碼免疫增強劑多肽之核酸。舉例而言，可有利地將該(等)HPV早期多肽鏈接至多肽，例如鈣網織蛋白(Cheng等人，2001,J. Clin. Invest. 108,669-678)、結核分枝桿菌熱激蛋白70(HSP70)(Chen等人，2000,Cancer Res. 60,1035-1042)、泛素(Rodriguez等人，1997,J. Virol. 71,8497-8503)或細菌毒素(例如綠膿桿菌A)(ETA(dIII))之易位結構域(Hung等人，2001 Cancer Res. 61,3698-3703)。
根據另一及較佳實施例，本發明之重組體載體包含編碼一或多個以上所定義之早期多肽、且更特定而言HPV-16及/或HPV-18早期E6及/或E7多肽之核酸。
根據另一特定且較佳實施例，本發明之該異源核苷酸序列編碼MUC 1抗原或其衍生物之全部或一部分。
根據另一特定實施例，本發明之該異源核苷酸序列編碼一或多個以下中之全部或一部分：HCV env蛋白E1或E2、核心蛋白、NS2、NS3、NS4a、NS4b、NS5a、NS5b、p7或其衍生物。根據另一特定實施例，本發明之該異源核苷酸序列編碼一或多個融合蛋白，其中在NS多肽中之至少一者呈現與天然構造次序不同之次序的意義上而言，該構造不是天然的。因此，若融合蛋白包含NS3多肽、NS4A多肽及NS5B多肽，則天然構造將為NS3-NS4A-NS5B，其中NS3在N-末端且NS5B在C-末端。與此相反，非天然構造可為NS5B-NS3-NS4A、NS5B-NS4A-NS3、NS4A-NS3-NS5B、NS4A-NS5B-NS3或NS3-NS5B-NS4A。特定而言，本發明之融合蛋白包含以下中之至少一者：
○ NS4A多肽，其直接或藉助鏈接體融合至NS3多肽之N-末端；
○ NS3多肽，其直接或藉助鏈接體融合至NS5B多肽之N-末端；
○ NS4B多肽，其直接或藉助鏈接體融合至NS5B多肽之N-末端；
○ NS4A多肽，其直接或藉助鏈接體融合至NS3多肽之N-末端，該NS3多肽直接或藉助鏈接體融合至NS4B多肽之N-末端；及/或
○ NS3多肽，其直接或藉助鏈接體融合至NS4B多肽之N-末端，該NS4B多肽直接或藉助鏈接體融合至NS5B多肽之N-末端。
在本發明融合蛋白質該等特定部分中，該等NS多肽中之每一者可獨立地係天然的或經修飾。舉例而言，NS4A-NS3部分中所包括之NS4A多肽可為天然的，而該NS3多肽包含以下所闡述修飾中之至少一者。
視需要，本發明中使用之核酸分析可經優化用於在特定宿主細胞或有機體(例如人類宿主細胞或有機體)中提供靶標抗原(例如，HPV早期多肽)之高位準表現。通常，密碼子優化係藉由將一或多個對應於在哺乳動物宿主細胞中不常用之密碼子的「天然」(例如，HPV)密碼子用一或多個更常用的編碼相同胺基酸之密碼子代替來實施。此可藉由習用誘變或藉由化學合成技術(例如，導致合成核酸)來達成。沒有必要代替所有對應於不常用密碼子之天然密碼，此乃因即使部分代替亦可達成表現增加。而且，可不必嚴格遵守優化密碼子之使用以便於引入限制酶切位點。
如本文所用，術語「重組體載體」係指病毒以及非病毒載體，其包括染色體外(例如，游離基因)、多拷貝及整合載體(即，用於納入宿主染色體中)。在本發明上下文中尤其重要者係用於基因療法之載體(即，能夠將核酸遞送至宿主有機體者)以及用於各種表現系統中之表現載體。適宜非病毒載體包括質粒，例如pREP4、pCEP4(Invitrogene)、pCI(Promega)、pCDM8(Seed,1987,Nature 329,840)、pVAX及pgWiz(Gene Therapy System Inc；Himoudi等人，2002,J. Virol. 76,12735-12746)。適宜病毒載體可源自各種不同的病毒(例如，逆轉錄病毒、腺病毒、AAV、痘病毒、皰疹病毒、麻疹病毒、泡沫病毒及諸如此類)。如本文所用，術語「病毒載體」涵蓋載體DNA/RNA以及其所產生之病毒粒子。病毒載體可為複製勝任型(replication-competent)，或可能因遺傳缺陷而為複製缺陷型或複製受損型。本文所用術語「複製勝任型」涵蓋複製選擇性及條件複製病毒載體，該等載體經工程改造以更好的或選擇性地在特定宿主細胞(例如腫瘤細胞)中複製。
在一個態樣中，本發明中使用之重組體載體係重組體腺病毒載體(關於論述，參見「Adenoviral vectors for gene therapy」,2002，編輯D. Curiel及J. Douglas,Academic Press)。其可源自各種人類或動物源且可使用腺病毒血清型1至51之任一血清型。尤其較佳者係人類腺病毒2(Ad2)、5(Ad5)、6(Ad6)、11(Ad11)、24(Ad24)及35(Ad35)。該等腺病毒係自American Type Culture Collection(ATCC,Rockville,Md.)購得，且已具有若干闡述其序列、組織及產生方法之出版物，此允許熟悉此項技術者應用其(參見例如US 6,133,028；US 6,110,735；WO 02/40665；WO 00/50573；EP 1016711；Vogels等人，2003,J. Virol. 77,8263-8271)。
本發明中使用之腺病毒載體可為複製勝任型。複製勝任型腺病毒載體之若干實例可容易地為熟悉此項技術者獲得(參見例如Hernandez-Alcoceba等人，2000,Human Gene Ther. 11,2009-2024；Nemunaitis等人，2001,Gene Ther. 8,746-759；Alemany等人，2000,Nature Biotechnology 18,723-727)。舉例而言，其可從野生型腺病毒基因組藉由E1A CR2結構域缺失(參見例如WO 00/24408)及/或藉由用組織、腫瘤或細胞狀態特異性啟動子代替天然E1及/或E4啟動子(參見例如US 5,998,205、WO 99/25860、US 5,698,443、WO 00/46355、WO 00/15820及WO 01/36650)來進行工程改造。
另一選擇為，本發明中使用之腺病毒載體係複製缺陷型(參見例如WO 94/28152；Lusky等人，1998,J. Virol 72,2022-2032)。較佳之複製缺陷型腺病毒載體係E1-缺陷型(參見例如US 6,136,594及US 6,013,638)，其中E1缺失從大約459位延伸至3328位或從大約459位延伸至3510(藉由參照在GeneBank中以登記號M 73260中所揭示人類腺病毒5型之序列及在Chroboczek等人，1992,Virol. 186,280-285中)。選殖能力可進一步藉由缺失腺病毒基因組之額外部分(非必需E3區或其他必需E2、E4區之全部或一部分)來提高。將核酸插入腺病毒載體之任一位置中可藉助同源重組來實施，如Chartier等人在(1996,J. Virol. 70,4805-4810)中所闡述。舉例而言，可插入編碼HPV-16 E6多肽之核酸以代替E1區且可插入編碼HPV-16 E7多肽之核酸來代替E3區，或反之亦然。
在另一且較佳態樣中，本發明中使用之載體係痘病毒載體(參見例如Cox等人，在「Viruses in Human Gene Therapy」Ed J. M. Hos,Carolina Academic Press)。根據另一較佳實施例，其係在由痘苗病毒組成之群中選擇，適宜痘苗病毒包括但不限於哥本哈根(Copenhagen)菌株(Goebel等人，1990,Virol. 179,247-266及517-563；Johnson等人，1993,Virol. 196,381-401)、Wyeth菌株及衍生自其之高度減毒病毒，其包括MVA(關於論述參見Mayr,A.等人，1975,Infection 3,6-14)及其衍生物(例如MVA痘苗菌株575(ECACC V00120707-US 6,913,752)、NYVAC(參見WO 92/15672-Tartaglia等人，1992,Virology,188,217-232)。確定MVA基因組完整序列並與哥本哈根VV基因組相比較已允許精確鑑別MVA基因組中出現之7個缺失(I至VII)(Antoine等人，1998,Virology 244,365-396)，其中之任一者均可用於插入編碼抗原之核酸。該載體亦可從痘病毒科中之任一其他成員獲得，尤其家禽痘(例如，TROVAC，參見Paoletti等人，1995,Dev Biol Stand.,84,159-163)；金絲雀痘(例如，ALVAC,WO 95/27780,Paoletti等人，1995,Dev Biol Stand.,84,159-163)；鴿痘；豬痘及諸如此類。舉例而言，熟悉此項技術者可參考WO 9215672(以引用的方式併入)，其闡述基於能夠表現該異源核苷酸序列、尤其編碼抗原之核苷酸序列之痘病毒產生表現載體。
根據特定實施例，該病毒可為複製勝任型痘病毒、尤其複製勝任型痘苗病毒。該等病毒之實例提供於WO 9531105(例如產物JX594、VV TK-GMCSF或JX963、VV TK-VGF-GMCSF)、WO 0073479、WO 2009/065547、WO 2009/065546中。
在痘病毒基因組中插入核酸及表現所需之相關調控元件之基本技術闡述於若干熟悉此項技術者可獲得之文獻中(Paul等人，2002,Cancer gene Ther. 9,470-477；Piccini等人，1987,Methods of Enzymology 153,545-563；US 4,769,330；US 4,772,848；US 4,603,112；US 5,100,587及US 5,179,993)。通常，人們係在病毒基因組與攜載用於插入之核酸之質粒二者中存在之重疊序列(即，期望之插入位點)之間進行同源重組。
編碼本發明抗原之核酸較佳插入痘病毒基因組之非必需部位，以使得重組體痘病毒保持存活及傳染性。非必需區係非編碼基因間區或其滅活或缺失不會明顯損害病毒生長、複製或傳染之任一基因。亦可設想插入於必需病毒部位中，前提條件係在病毒粒子產生期間藉由(例如)使用攜載對應於痘病毒基因組中所缺失序列之互補序列之輔助細胞系以反式提供缺陷功能。
當使用哥本哈根痘苗病毒時，編碼抗原之核酸較佳插入於胸苷激酶基因(tk)中(Hruby等人，1983,Proc. Natl. Acad. Sci USA 80,3411-3415；Weir等人，1983,J. Virol. 46,530-537)。然而，其他插入位點亦合適，例如於血凝素基因中(Guo等人，1989,J. Virol. 63,4189-4198)、於K1L部位中、於u基因中(Zhou等人，1990,J. Gen. Virol. 71,2185-2190)或在痘苗病毒基因組之左端處，其中各種自發或經工程改造之缺失已報告於文獻中(Altenburger等人，1989,Archives Virol. 105,15-27；Moss等人，1981,J. Virol. 40,387-395；Panicali等人，1981,J. Virol. 37,1000-1010；Perkus等人，1989,J. Virol. 63,3829-3836；Perkus等人，1990,Virol. 179,276-286；Perkus等人，1991,Virol. 180,406-410)。
當使用MVA時，編碼抗原之核酸可插入於已鑑別缺失I至VII以及D4R部位中之任一者中，但較佳插入於缺失II或III中(Meyer等人，1991,J. Gen. Virol. 72,1031-1038；Sutter等人，1994,Vaccine 12,1032-1040)。
當使用家禽痘病毒時，儘管可考慮插入於胸苷激酶基因內，但編碼抗原之核酸較佳引入位於ORF 7與9之間之基因間區中(參見例如EP 314 569及US 5,180,675)。
根據一個特定實施例，該重組體載體係重組體質粒DNA或重組體病毒載體。
根據另一特定實施例，該重組體病毒載體係重組體牛痘載體。
根據另一特定實施例，該重組體牛痘載體係重組體MVA載體。
較佳地，本發明中使用之編碼抗原之核酸呈適於其在宿主細胞或有機體中表現之形式，此意味著編碼抗原之核酸序列處於一或多個其在宿主細胞或有機體中表現所需之調控序列之控制之下。如本文所用，術語「調控序列」係指允許、有助於或調節核酸在給定宿主細胞中之表現之任何序列，其包括該核酸或其一種衍生物(即，mRNA)至宿主細胞之複製、重複、轉錄、剪接、轉譯、穩定及/或轉運。熟悉此項技術者應瞭解，調控序列之選擇可取決於各種因素，例如宿主細胞、載體及期望之表現位準。編碼抗原之核酸可操作地鏈接至基因表現序列，該序列引導抗原核酸在真核細胞中之表現。該基因表現序列係任一調控核苷酸序列，例如啟動子序列或啟動子-增強子組合，其有助於可操作地鏈接至其之抗原核酸之有效轉錄及轉譯。該基因表現序列可為(例如)哺乳動物或病毒啟動子，例如組成型或誘導型啟動子。組成型哺乳動物啟動子包括(但不限於)用於以下基因之啟動子：次黃嘌呤磷酸核糖轉移酶(HPRT)、腺苷脫胺酶、丙酮酸激酶、b-肌動蛋白啟動子及其他組成型啟動子。以組成方式在真核細胞中起作用之實例性病毒啟動子包括(例如)來自以下病毒之啟動子：巨細胞病毒(CMV)、猿猴病毒(例如，SV40)、乳頭狀瘤病毒、腺病毒、人類免疫缺陷病毒(HIV)、勞氏肉瘤病毒(Rous Sarcoma Virus)、巨細胞病毒、馬羅尼白血病病毒(Maloney leukemia virus)及其他逆轉錄病毒之長末端重複序列(LTR)、及單純皰疹病毒之胸苷激酶啟動子。其他組成型啟動子已為熟悉此項技術者所習知。用作本發明基因表現序列之啟動子亦包括誘導型啟動子。誘導型啟動子係在誘導劑之存在下表現。舉例而言，金屬硫蛋白啟動子係在某些金屬離子之存在下誘導來啟動轉錄及轉譯。其他誘導型啟動子已為熟悉此項技術者熟知。通常，該基因表現序列視需要將包括分別涉及轉錄及轉譯之起始之5'非轉錄序列及5'非轉譯序列，例如TATA盒、加帽序列、CAAT序列、及諸如此類。具體而言，該等5'非轉錄序列應包括啟動子區，該區包括用於可操作地接合抗原核酸之轉錄控制之啟動子序列。該等基因表現序列視情況包括增強子序列或上游活化序列(若需要)。用於痘病毒載體(參見下文)中之較佳啟動子包括(但不限於)痘苗啟動子7.5K、H5R、TK、p28、p11及K1L、早期與晚期痘病毒啟動子之間之嵌合啟動子以及合成啟動子，例如那些闡述於Chakrabarti等人(1997,Biotechniques 23,1094-1097)、Hammond等人(1997,J. Virological Methods 66,135-138)及Kumar與Boyle(1990,Virology 179,151-158)中者。
啟動子尤其重要且本發明涵蓋引導核酸在許多種類型宿主細胞中之表現之組成型啟動子之用途，以及彼等引導僅在某些宿主細胞中或響應特定事件或外源性因子(例如，溫度、營養添加劑、激素或其他配體)而表現之組成型啟動子之用途。適宜啟動子廣泛闡述於文獻中且人們可想起更特別地病毒啟動子，例如RSV、SV40、CMV及MLP啟動子。在痘病毒載體中使用之較佳啟動子包括(但不限於)痘苗啟動子7.5K、H5R、TK、p28、p11及K1L、早期與晚期痘病毒啟動子之間之嵌合啟動子以及合成啟動子，例如闡述於Chakrabarti等人(1997,Biotechniques 23,1094-1097)、Hammond等人(1997,J. Virological Methods 66,135-138)及Kumar與Boyle(1990,Virology 179,151-158)中者。
熟悉此項技術者應瞭解，控制本發明核酸分子之表現的調控元件可進一步包含額外元件用於適當起始、調控及/或終止至宿主細胞或有機體中之轉錄(例如，polyA轉錄終止序列)、mRNA轉運(例如，核定位信號序列)、處理(例如，剪接信號)及穩定(例如，內含子及非編碼5'及3'序列)、轉譯(例如，肽信號、前肽、三聯前導序列、核糖體結合位點、Shine-Dalgamo序列等)。
另一選擇為，本發明中所使用之重組體載體可進一步包含編碼至少一細胞因子之至少一核酸。適宜細胞因子包括(但不限於)介白素(例如，IL-2、IL-7、IL-15、IL-18、IL-21)及干擾素(例如，IFNγ、INFα)，其中特別較佳者係介白素IL-2。當本發明之重組體疫苗包含細胞因子表現核酸時，該核酸可由編碼一或多種抗原之重組體載體或由可具有相同或不同起源之獨立重組體載體攜載。
根據一個最佳實施例實施例，本發明中使用之重組體載體編碼MUC1抗原及至少一上述細胞因子、且較佳介白素、尤其IL2之全部或一部分。較佳地，本發明中使用之重組體載體係編碼MUC1抗原及至少一上述細胞因子、且較佳介白素、尤其IL2之全部或一部分的MVA。
包含上述重組體病毒載體之感染性病毒粒子可藉由常規方法產生。實例性方法包含以下步驟：
a.將病毒載體引入適宜細胞系中，
b.在適宜條件下培養該細胞系以允許產生該感染性病毒粒子，
c.從該細胞系之培養物中回收所產生之感染性病毒粒子，及
d.視情況純化該所回收之感染性病毒粒子。
適用於繁殖腺病毒載體之細胞係(例如)293細胞、PERC6細胞、HER96細胞、或WO 94/28152、WO 97/00326、US 6,127,175中所揭示之細胞。
適用於繁殖痘病毒載體之細胞係禽細胞，且最佳係自受精卵獲得之雞胚胎製得之初代雞胚胎纖維母細胞(CEF)。
感染性病毒粒子可自培養上清液或在溶胞之後(例如，藉由化學方法、冷凍/融化、滲透衝擊、機械衝擊、超音波及諸如此類)自細胞回收。病毒粒子可藉由連續數輪噬斑純化分離且然後使用此項技術中之技術(層析法、針對氯化銫或葡萄糖梯度之超速離心法)。
若期望根據本發明治療病患之人類疾病之方法或用於此之用途(即，藉由投與包含至少一種抗原之免疫原性組合物)可在選定病患中結合一或多種習用治療方式(例如，放射、化學療法及/或手術)來實施。使用多種治療途徑為選定病患提供更寬範圍的干預。在一個實施例中，根據本發明治療病患之人類疾病之方法或用於此之用途可在手術干預之前或之後。在另一實施例中，其可在放射療法(例如，γ放射)之前或之後。熟悉此項技術者可容易地制定可使用之適當放射療法方案及參數(參見例如Perez及Brady,1992,Principles and Practice of Radiation Oncology，第二版，JB Lippincott公司；使用適當改變及修改，如熟悉此項技術者將顯而易見)。在再一實施例中，本發明之方法或用途與利用一或多種藥物(例如，習用於治療或預防病毒感染、與病毒有關之病理學病狀、癌症及諸如此類之藥物)進行化學療法相關。
因此，本發明係關於用於改良正利用化學治療劑進行化學治療之癌症病患之治療之方法，該方法包含以下步驟：
- 在由具有低IL10/IFNγ比率之病患組成之病患群體中選擇病患，
- 向該等選定病患投與本發明之免疫原性組合物及化學治療劑。
因此，本發明係關於用於改良正利用化學治療劑進行化學治療之癌症病患之治療之方法，該方法包含以下步驟：
- - 量測來自病患之生物試樣(例如，血液或血液或血清中之IL10及IFNγ之含量，
- 計算IL10/IFNγ比率，及
- 根據本發明，若該病患具有低IL10/IFNγ比率，則向該病患投與該免疫原性組合物。
根據一個實施例，該化學治療劑之投與係在該免疫原性組合物之投與之前實施。
根據另一實施例，該化學治療劑之投與係在該免疫原性組合物之投與之後實施。
根據另一實施例，該化學治療劑之投與係伴隨該免疫原性組合物之投與實施。
根據一個實施例，該化學治療劑係順鉑(cisplatin)及/或吉西他濱(Gemcitabine)或類似物。
本發明進一步涉及改良細胞毒性藥物(即，化學治療劑)或放射療法之細胞毒性效力之方法，其包含用本發明之免疫原性組合物共同治療在由具有低IL10/IFNγ比率之病患組成之病患群體中選擇之病患。
在另一實施例中，本發明之免疫原性組合物之方法或用途係根據初免加強治療方式實施，其包含相繼投與一或多種初免組合物及一或多種加強組合物。通常，初免及加強組合物使用不同媒劑，其包含或編碼至少一共同的抗原結構域。起始將初免免疫原性組合物投與給宿主有機體且隨後在1天至12個月之時期之後將加強免疫原性組合物投與給同一宿主有機體。本發明方法可包含初免組合物之1至10次相繼投與、隨後加強組合物之1至10次相繼投與。期望地，注射間隔大約為1周至6個月。而且，初免及加強組合物可在同一位點或在交替位點處藉由相同途徑或藉由不同投與途徑來投與。
根據特定實施例，期望的臨床益處獨立於對疫苗之明顯免疫反應。
根據一個特定實施例，本發明係關於上述方法，其中該人類疾病係癌症。
根據較佳實施例，該癌症係(例如)乳癌、結腸癌、腎癌、直腸癌、肺癌、頭頸癌、腎癌、惡性黑素瘤、喉癌、卵巢癌、子宮頸癌、前列腺癌、非小細胞肺癌、血液癌、胃癌、骨髓瘤。
根據一個特定實施例，本發明係關於上述方法，其中該人類疾病係感染疾病。
根據較佳實施例，該感染疾病係病毒誘導之疾病，例如由HIV、HCV、HBV、HPV、及諸如此類誘導之疾病。
在又一實施例中，提供包含靶標抗原之全部或一部分之免疫原性組合物用於製造醫藥之用途，該醫藥用於在特定病患群體中治療病患之人類疾病，其中該群體之病患具有低IL10/IFNγ比率。
在又一實施例中，提供免疫原性組合物用於製造醫藥之用途，該醫藥用於在特定病患群體中在正對人類疾病進行治療之病患中誘導免疫反應(即，提高之免疫反應)，其中該群體之病患具有低ILI0/IFNγ比率。
在另一實施例中，提供免疫原性組合物用於製造醫藥之用途，該醫藥用於在特定病患群體中在正對人類疾病進行治療之病患中誘導對至少一種抗原之免疫反應(即，提高之免疫反應)，其中該群體之病患具有低IL10/IFNγ比率。
在另一實施例中，提供免疫原性組合物用於製造醫藥之用途，該醫藥用於在特定病患群體中在正對人類疾病進行治療之病患中誘導對靶標抗原之免疫反應(即，提高之免疫反應)，其中該群體之病患具有低IL10/IFNγ比率。
在另一實施例中，提供免疫原性組合物用於製造醫藥之用途，該醫藥用於在特定病患群體中在正對人類疾病進行治療之病患中誘導免疫反應(即，提高之免疫反應)，其中該群體之病患具有低IL10/IFNγ比率，且其中該提高之免疫反應係先天性免疫反應。
根據一個特定實施例，在該病患群體中之該「所提高之免疫反應」係針對腫瘤特異性或腫瘤相關抗原及/或病毒抗原。根據一個實施例，在該病患群體中之該「所提高之免疫反應」係針對不同的抗原。根據一個特定實施例，在該病患群體中之該「所提高之免疫反應」係針對MUC1抗原之全部或一部分。根據另一特定實施例，在該病患群體中之該「所提高之免疫反應」係T細胞免疫反應、且較佳CD8+(細胞毒性T淋巴細胞)免疫反應。根據另一特定實施例，在該病患群體中之該「所提高之免疫反應」係非特異性免疫反應、或對疫苗組合物中不含的疾病相關抗原之免疫反應、或對藉由現有技術不能量測之疾病相關抗原之免疫反應。根據另一特定實施例，在該病患群體中之該「所提高之免疫反應」係先天性免疫反應之刺激。
投與動物或人類誘導或刺激免疫反應之能力可在活體外或在活體內使用此項技術中之各種標準分析評估。對於可用於評估免疫反應之起始及激活技術之一般說明，參見例如Coligan等人(1992及1994,Current Protocols in Immunology；編輯J Wiley ＆ Sons Inc,National Institute of Health)。細胞免疫性之測量可藉由以下實施：測量激活效應子細胞(包括衍生自CD4+及CD8+ T-細胞者)所分泌之細胞因子概況(例如藉由ELIspot定量產生IL-10或IFNγ之細胞)、測定免疫效應子細胞之激活狀態(例如藉由典型[3H]胸苷吸收之T細胞增殖分析)、分析致敏病患中之抗原特異性T淋巴細胞(例如細胞毒性分析中之肽特異性溶解)、或藉由螢光MHC及/或肽多聚體(例如四聚體)檢測抗原特異性T細胞。刺激體液反應之能力可由抗體結合及/或結合競爭測定(參見例如Harlow,1989,Antibodies,Cold Spring Harbor Press)。本發明方法亦可進一步在用適當腫瘤誘導劑(例如表現MUC1之鼠科動物腫瘤細胞)挑戰之動物模型中驗證以測定抗腫瘤活性，此反映抗抗原免疫反應之誘導或增強。
因此，本發明進一步關於一種藉由投與免疫原性組合物延長已治療人類疾病(例如癌症)之病患存活率之方法，該方法包含以下步驟：
- 由具有低IL10/IFNγ比率之病患組成之病患群體中選擇病患，
- 向該等選定病患投與該免疫原性組合物。
本發明進一步涉及藉由投與免疫原性組合物延長已對人類疾病(例如癌症)進行治療之病患之存活率方法，該方法包含以下步驟：
- -量測該病患中IL10及IFNγ之含量，
- 計算IL10/IFNγ比率，及
- 若該病患具有低IL10/IFNγ比率，則向該病患投與該免疫原性組合物。
本發明進一步涉及藉由投與免疫原性組合物及化學治療劑(參見上文)延長已對人類疾病(例如癌症)進行治療之病患之存活率方法，該方法包含以下步驟：
- 量測該病患中IL10及IFNγ之含量，
- 計算IL10/IFNγ比率，及
- 若該病患具有低IL10/IFNγ比率，則向該病患投與該免疫原性組合物及化學治療劑。
根據另一實施例，本發明係關於IL10/IFNγ比率作為生物標記之用途，其用於預測病患在投與免疫原性組合物後是否易於產生預防性或治療性反應、較佳免疫反應。
更特定而言，本發明係關於IL10/IFNγ比率作為生物標記之用途，其用於預測病患在投與免疫原性組合物後是否易於產生預防性或治療性免疫反應，其中低IL10/IFNγ比率表明預計該病患對產生預防性或治療性反應、較佳免疫反應具有增加之易感性。
換言之，本發明係關於IL10/IFNγ比率作為生物標記之用途，其用於預測病患在投與免疫原性組合物之後是否易於存活較長時間，其中低IL10/IFNγ比率表明，預計與具有較高IL10/IFNγ比率之治療病患相比，該病患具有較長存活率。
換言之，本發明係關於離體方法，其用於預測病患在投與免疫原性組合物之後是否易於產生存活較長時間，其中該測試方法包含以下步驟：量測來自該病患之生物試樣(例如，血液或血漿或血清)中之IL10及INFγ之含量，計算IL10/IFNγ比率，其中低IL10/IFNγ比率表明該病患將具有較長存活率。
因此，本發明進一步涉及IL10/IFNγ比率作為生物標記之用途，其用於預測正利用化學治療劑進行化學治療之病患在投與免疫原性組合物之後是否易於產生預防性或治療性免疫反應(例如，以存活較長時間)。
因此，本發明進一步涉及IL10/IFNγ比率作為生物標記之用途，其用於預測正利用化學治療劑進行化學治療之病患在投與免疫原性組合物之後是否易於產生預防性或治療性免疫反應(例如，以存活較長時間)，其中低IL10/IFNγ比率表明，預計該病患對產生預防性或治療性免疫反應具有增加之易感性。
因此，本發明係關於用於改良正利用化學治療劑進行化學治療之癌症病患之治療之方法，該方法包含以下步驟：
- 量測該病患中IL10及IFNγ之含量，
- 計算IL10/IFNγ比率，及
- 根據本發明，若該病患具有低IL10/IFNγ比率，則向該病患投與該免疫原性組合物及化學治療劑。
本發明亦提供套組(即，成套測試件(companion test))，其包括用於實踐本文所述方法之部件且從本文所提供之實例將顯而易見。套組部件或套組可包括用於收集及或量測IL10及IFNγ之含量之試劑。該等試劑可包括抗體。該等套組可進一步包括用於收集及/或處理生物試樣之設備。該等套組亦可能含有使用說明書、截止值(參見上文)及/或用於其確定說明書、及解釋使用該等套組所獲得之數據之說明書。
根據一個特定實施例，該套組之部件或套組可進一步包括以上所揭示及/或如下文實例章節中所揭示之免疫原性組合物。
本發明進一步提供電腦程式及/或算法用於監控臨床實驗、IL10及IFNγ之含量及IL10與IFNγ比率、確定該比率是高於還是低於臨限值、及/或推薦治療以改良病患對免疫療法治療之反應。該電腦程式或算法可與所需軟體以(例如)套組或裝置之形式一起提供，其亦可接受生物試樣及量測其中所存在IL10及IFNγ之相對含量並計算IL10及IFNγ比率。以上所闡述之電腦程式及/或算法可能連同適當說明書及試劑(包括抗體)一起提供給醫師或臨床實驗室。
在算法中使用IL10及INFγ之含量對治療進行改良以藉由免疫原性組合物改良病患對免疫療法治療之反應。
上文以說明的方式闡述了本發明，而且應瞭解所使用的術語意指具有說明性而非限制性詞語的性質。顯然，根據上文所教示內容，可對本發明作出許多修改及改變。因此，應理解在隨附請求項之範圍內，本發明可以不同於本文特定闡述之方式實踐。
所有以上所列舉專利、公開案及數據庫輸入項之揭示內容均以其整體引用的方式特定併入本文中，其引用的程度如同每一個該個別專利、公開案或輸入項均特定地且個別地表明以引用的方式併入一樣。
圖1：描述在肺癌中進行疫苗免疫療法之存活曲線：病患在治療之前血漿IL-10/IFNg之比率3.7或>3.7
─第1組：在具有低血漿IL-10/IFNγ比率之病患中，疫苗(即，免疫原性組合物)+化學療法。低血漿IL-10/IFNγ比率定義為3.7。40個病患。中值存活=21.2個月
-----第2組：在具有高血漿IL-10/IFNγ比率之病患中，疫苗+化學療法。高血漿IL-10/IFNγ比率定義為>3.7。21個病患。中值存活=5.6個月
顯著差異，藉由對數秩：p=0.007
○完成+檢查
圖2：描述在肺癌中進行化學療法之存活曲線：病患在治療之前血漿IL-10/IFNg之比率3.7或>3.7
─第1組：在具有低血漿IL-10/IFNγ比率之病患中，化學療法。低血漿IL-10/IFNγ比率定義為3.7。57個病患。中值存活=10.8個月
-----第2組：在具有高血漿IL-10/IFNγ比率之病患中，化學療法。高血漿IL-10/IFNγ比率定義為>3.7。11個病患。中值存活=8.4個月
無顯著差異，藉由對數秩：p=0.92
○完成+檢查
在治療前IL10/IFNg比率3.7之病患中，那些用TG4010+化學療法治療之病患之存活(中值存活=21.2個月)明顯比僅用化學療法(中值存活=10.8個月)治療之病患長(藉由對數秩檢驗p=0.03)。在與血漿IL-10/IFNγ比率無關之病患中之中值存活無顯著差異：對於用TG4010及化學療法治療之病患為10.7個月；且對於僅用化學療法治療之病患為10.3個月。
實例1：使用免疫原性組合物(即疫苗TG4010)結合標準化學療法用於治療非小細胞肺癌(NSCLC)病患。
TG4010係經重組修飾之病毒安卡拉(Ankara)(M VA)，其表現IL2及腫瘤相關抗原MUC1二者(參見Rochlitz等人，2003,J. Gene Med.,5,690-699)。
有148個病患隨機接受以下：
- 化學療法(在第1天順鉑75 mg/m2，且在第1天及第8天吉西他濱1250 mg/m2，每3週一次，持續最多6個循環)，單獨(研究臂2)或
- 化學療法與TG4010一起(研究臂1)。
每6周對腫瘤進行評價(WHO準則)。終點係借助意向治療分析在6個月時之無進展存活期(PFS)及整體存活。
在第1天(治療之第一天)治療之前取血液試樣並立即將其運送至中心免疫學實驗室，在實驗室中將血漿分離並冷凍儲存直至分析為止。
在中心實驗室中使用Luminex多分析物譜系統評價血漿試樣之細胞因子。
圖1展示，在療法之前介白素-10/干擾素γ之血漿濃度比率3.7之病患[臂1(TG4010+化學療法)]之存活(中值存活=21.2個月)比在療法之前介白素-10/干擾素γ之血漿濃度比率>3.7之病患之存活(中值存活為5.6個月)長。
圖2中之數據表明，基於在療法之前介白素-10/干擾素γ之血漿濃度比率<3.7選擇病患僅限於對接受疫苗之病患有效，此乃因圖2展示在TG4010療法之前介白素-10/干擾素γ之血漿濃度比率<3.7或>3.7之病患具有相同存活預期。
圖1描述在肺癌中進行疫苗免疫療法之存活曲線；及
圖2描述在肺癌中進行化學療法之存活曲線。
(無元件符號說明)
Claims (20)
- 一種離體(ex-vivo)測試方法，其用於測試病患是否將在治療上對於包含投與免疫原性組合物之治療方法反應，其中該測試方法包含以下步驟：在投與該免疫原性組合物前自該病患獲得生物試樣；測量該生物試樣中IL10及IFNγ之含量；計算IL10/IFNγ比率；及將該IL10/IFNγ比率與臨限值(threshold level)相比較，其中低IL10/IFNγ比率表明該病患將對該免疫原性組合物產生預防性或治療性反應，其中低IL10/IFNγ比率係低於5。
- 如請求項1之方法，其中該低IL10/IFNγ比率係低於4。
- 如請求項1或2之方法，其中該治療方法係治療癌症之方法。
- 如請求項1或2之方法，其中該IL10/IFNγ比率係利用Luminex技術或酶聯免疫吸附分析測量。
- 如請求項1或2之方法，其中該IL10/IFNγ比率係使用分別對IL10及INFγ具有特異性之抗體測定。
- 如請求項1或2之方法，其中該生物試樣係由全血試樣、血漿或血清組成之群中選擇。
- 如請求項1或2之方法，其中該免疫原性組合物含有至少一種重組載體，其在活體內表現至少一種異源核苷酸序列之全部或一部分。
- 如請求項7之方法，其中該異源核苷酸序列編碼靶標抗原。
- 如請求項8之方法，其中該靶標抗原係MUC1。
- 如請求項7之方法，其中該重組載體係病毒載體。
- 如請求項10之方法，其中該病毒載體係複製勝任(competent)型。
- 如請求項10之方法，其中該病毒載體係複製缺陷型。
- 如請求項10之方法，其中該病毒載體係腺病毒。
- 如請求項11之方法，其中該病毒載體係腺病毒。
- 如請求項10之方法，其中該病毒載體係牛痘載體。
- 如請求項10之方法，其中該病毒載體係MVA載體。
- 如請求項1或2之方法，其中該病患係已用化學治療劑治療之病患。
- 如請求項1或2之方法，其中病患之反應係存活率增加。
- 一種在投與免疫原性組合物前獲得之IL10/IFNγ比率作為生物標記之用途，其用於預測病患在投與該免疫原性組合物後是否易於產生預防性或治療性反應。
- 一種離體測試方法，其用於預測病患在投與免疫原性組合物之後是否易於存活較長時間，其中該測試方法包含以下步驟：在投與該免疫原性組合物前自該病患獲得生物試樣；測量該生物試樣中IL10及IFNγ之含量；計算IL10/IFNγ比率；及將該IL10/IFNγ比率與臨限值相比較，其中低IL10/IFNγ比率表明該病患將具有較長存活率，其中低IL10/IFNγ比率係低於5。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP09305672 | 2009-07-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW201105970A TW201105970A (en) | 2011-02-16 |
| TWI529392B true TWI529392B (zh) | 2016-04-11 |
Family
ID=42634974
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW099122733A TWI529392B (zh) | 2009-07-10 | 2010-07-09 | 用於選擇病患之生物標記及相關方法 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9261512B2 (zh) |
| EP (1) | EP2452194B1 (zh) |
| JP (1) | JP5650212B2 (zh) |
| KR (1) | KR20120089619A (zh) |
| CN (1) | CN102483405B (zh) |
| AU (1) | AU2010270313B2 (zh) |
| BR (1) | BR112012000522A2 (zh) |
| CA (1) | CA2767458A1 (zh) |
| DK (1) | DK2452194T3 (zh) |
| ES (1) | ES2558729T3 (zh) |
| HU (1) | HUE028240T2 (zh) |
| IL (1) | IL216083A (zh) |
| MX (1) | MX337287B (zh) |
| NZ (1) | NZ596325A (zh) |
| PH (1) | PH12011502635A1 (zh) |
| RU (1) | RU2552292C2 (zh) |
| SG (1) | SG176619A1 (zh) |
| TW (1) | TWI529392B (zh) |
| WO (1) | WO2011003905A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA201200110B (zh) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102099990B1 (ko) | 2011-09-15 | 2020-04-13 | 노그라 파마 리미티드 | 항-smad7 요법의 반응성을 모니터링하는 방법 |
| US20130245038A1 (en) * | 2012-03-13 | 2013-09-19 | Abbvie Inc. | Method For Selecting Or Identifying A Subject For V1B Antagonist Therapy |
| US20140244556A1 (en) * | 2013-02-27 | 2014-08-28 | Abdul Saleh | Methods for and apparatus generating automated pharmaco genetics correlation |
| AU2014284124B2 (en) | 2013-06-20 | 2020-03-12 | Immunexpress Pty Ltd | Biomarker identification |
| US11047010B2 (en) | 2014-02-06 | 2021-06-29 | Immunexpress Pty Ltd | Biomarker signature method, and apparatus and kits thereof |
| FR3072973B1 (fr) * | 2017-10-26 | 2022-02-11 | Univ Pierre Et Marie Curie Paris 6 | Particules pseudo-virales utiles pour traiter des dysfonctionnements immunitaires |
| RU2705398C1 (ru) * | 2018-08-17 | 2019-11-07 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Новосибирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России) | Способ прогнозирования эффективности применения средства для повышения относительного содержания высокодифференцированных клеток в аденокарциноме молочной железы и композиция для его осуществления |
Family Cites Families (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4603112A (en) | 1981-12-24 | 1986-07-29 | Health Research, Incorporated | Modified vaccinia virus |
| US4769330A (en) | 1981-12-24 | 1988-09-06 | Health Research, Incorporated | Modified vaccinia virus and methods for making and using the same |
| IL73534A (en) | 1983-11-18 | 1990-12-23 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds |
| FR2643817B1 (fr) | 1989-03-06 | 1993-12-17 | Transgene Sa | Composition pharmaceutique, utile a titre preventif ou curatif contre les tumeurs induites par les papillomavirus |
| DE3642912A1 (de) | 1986-12-16 | 1988-06-30 | Leybold Ag | Messeinrichtung fuer paramagnetische messgeraete mit einer messkammer |
| US6222020B1 (en) | 1987-01-07 | 2001-04-24 | Imperial Cancer Research Technology Limited | Antigens derived from the core protein of the human mammary epithelial mucin |
| FR2632863B2 (fr) | 1987-10-29 | 1990-08-31 | Transgene Sa | Virus du fowlpox recombinant et vaccins derives de ces virus |
| US5100587A (en) | 1989-11-13 | 1992-03-31 | The United States Of America As Represented By The Department Of Energy | Solid-state radioluminescent zeolite-containing composition and light sources |
| FR2668064B1 (fr) | 1990-10-23 | 1994-12-16 | Transgene Sa | Composition pharmaceutique pour le traitement ou la prevention d'une tumeur maligne. |
| US5756102A (en) | 1990-11-20 | 1998-05-26 | Virogenetics Corporation | Poxvirus-canine distemper virus (CDV) recombinants and compositions and methods employing the recombinants |
| US5389640A (en) | 1991-03-01 | 1995-02-14 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
| EP0575491B1 (en) | 1991-03-07 | 2003-08-13 | Virogenetics Corporation | Genetically engineered vaccine strain |
| US5179993A (en) | 1991-03-26 | 1993-01-19 | Hughes Aircraft Company | Method of fabricating anisometric metal needles and birefringent suspension thereof in dielectric fluid |
| US6013638A (en) | 1991-10-02 | 2000-01-11 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Adenovirus comprising deletions on the E1A, E1B and E3 regions for transfer of genes to the lung |
| FR2705686B1 (fr) | 1993-05-28 | 1995-08-18 | Transgene Sa | Nouveaux adénovirus défectifs et lignées de complémentation correspondantes. |
| US6133028A (en) | 1993-05-28 | 2000-10-17 | Transgene S.A. | Defective adenoviruses and corresponding complementation lines |
| US5698443A (en) | 1995-06-27 | 1997-12-16 | Calydon, Inc. | Tissue specific viral vectors |
| CA2190290C (en) | 1994-05-13 | 2011-07-05 | Michael J. Mastrangelo | A method of inducing an immune response using vaccinia virus recombinants |
| US20030026782A1 (en) | 1995-02-07 | 2003-02-06 | Arthur M. Krieg | Immunomodulatory oligonucleotides |
| JP3468773B2 (ja) | 1994-07-15 | 2003-11-17 | ザ ユニバーシティ オブ アイオワ リサーチ ファウンデーション | 免疫調節オリゴヌクレオチド |
| US5998205A (en) | 1994-11-28 | 1999-12-07 | Genetic Therapy, Inc. | Vectors for tissue-specific replication |
| US6638762B1 (en) | 1994-11-28 | 2003-10-28 | Genetic Therapy, Inc. | Tissue-vectors specific replication and gene expression |
| IL116816A (en) | 1995-01-20 | 2003-05-29 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Cell for the production of a defective recombinant adenovirus or an adeno-associated virus and the various uses thereof |
| IL122614A0 (en) | 1995-06-15 | 1998-08-16 | Introgene Bv | Packaging systems for human recombinant adenovirus to be used in gene therapy |
| EP0954593A1 (en) | 1996-07-25 | 1999-11-10 | Therion Biologics Corporation | Recombinant pox virus for immunization against tumor-associated antigens |
| FR2751879B1 (fr) | 1996-07-30 | 1998-10-30 | Transgene Sa | Composition pharmaceutique contre les tumeurs et infections a papillomavirus |
| EP1012276A2 (en) | 1997-02-24 | 2000-06-28 | Therion Biologics Corporation | Recombinant pox virus for immunization against muc1 tumor-associated antigen |
| US6593096B1 (en) | 1997-03-07 | 2003-07-15 | Akira Hayashi | Immunotherapeutic agent for cancer containing nucleoidal component of bacterium as active ingredient |
| US20030138454A1 (en) * | 1997-06-09 | 2003-07-24 | Oxxon Pharmaccines, Ltd. | Vaccination method |
| FR2766091A1 (fr) | 1997-07-18 | 1999-01-22 | Transgene Sa | Composition antitumorale a base de polypeptide immunogene de localisation cellulaire modifiee |
| US6110929A (en) | 1998-07-28 | 2000-08-29 | 3M Innovative Properties Company | Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof |
| US6900049B2 (en) | 1998-09-10 | 2005-05-31 | Cell Genesys, Inc. | Adenovirus vectors containing cell status-specific response elements and methods of use thereof |
| US20020037274A1 (en) | 1998-10-26 | 2002-03-28 | Angelica Williams | Single agent method for killing tumor and tumor associated endothelial cells using adenoviral mutants |
| FR2787465A1 (fr) | 1998-12-21 | 2000-06-23 | Transgene Sa | Procede d'inactivation des virus enveloppes dans une preparation virale de virus non enveloppes |
| CA2362367C (en) | 1999-02-04 | 2004-08-03 | Geron Corporation | Telomerase reverse transcriptase transcriptional regulatory sequences |
| ATE332364T1 (de) | 1999-02-22 | 2006-07-15 | Transgene Sa | Verfahren zur gewinnung von purifizierter virenzuammensetzung |
| US6492169B1 (en) | 1999-05-18 | 2002-12-10 | Crucell Holland, B.V. | Complementing cell lines |
| WO2000073479A1 (en) | 1999-05-28 | 2000-12-07 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | A combined growth factor-deleted and thymidine kinase-deleted vaccinia virus vector |
| US6331539B1 (en) | 1999-06-10 | 2001-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| US6110135A (en) | 1999-06-17 | 2000-08-29 | Becton, Dickinson And Company | Elbow brace with movable support |
| DE60035124T2 (de) | 1999-11-15 | 2008-02-07 | Onyx Pharmaceuticals, Inc., Emeryville | Ein oncolytisches adenovirus |
| AUPQ520800A0 (en) | 2000-01-21 | 2000-02-17 | Alfred Hospital | Prime-boost vaccination strategy |
| CN101676389A (zh) | 2000-11-23 | 2010-03-24 | 巴法里安诺迪克有限公司 | 改良安卡拉痘苗病毒变体 |
| DE60215627T2 (de) | 2001-03-27 | 2007-07-19 | Biomira, Inc., Edmonton | Impfstoff zur modulation zwischen t1 und t2 immunantworten |
| WO2003008649A1 (en) * | 2001-07-20 | 2003-01-30 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions relating to hpv-associated pre-cancerous and cancerous growths, including cin |
| GB0118532D0 (en) | 2001-07-30 | 2001-09-19 | Isis Innovation | Materials and methods relating to improved vaccination strategies |
| US20030215460A1 (en) * | 2002-05-07 | 2003-11-20 | Schall Thomas J. | Methods and compositions for inducing an immune response |
| AT500647A1 (de) * | 2002-05-21 | 2006-02-15 | Igeneon Krebs Immuntherapie | Verwendung eines impfstoffes |
| US6928476B2 (en) | 2002-08-23 | 2005-08-09 | Mirra, Inc. | Peer to peer remote data storage and collaboration |
| FR2855758B1 (fr) | 2003-06-05 | 2005-07-22 | Biomerieux Sa | Composition comprenant la polyproteine ns3/ns4 et le polypeptide ns5b du vhc, vecteurs d'expression incluant les sequences nucleiques correspondantes et leur utilisation en therapeutique |
| US20050014734A1 (en) * | 2003-07-18 | 2005-01-20 | Genovate Biotechnology Co., Ltd. | Modulation of interleukin-10 by DHEA |
| WO2005052420A1 (en) | 2003-11-24 | 2005-06-09 | Alumina Micro Llc | Microvalve device suitable for controlling a variable displacement compressor |
| PL2366400T3 (pl) | 2005-06-28 | 2016-03-31 | Oncothyreon Inc | Sposób leczenia pacjentów szczepionką na bazie glikoproteiny mucynowej (MUC-1) |
| US8778328B2 (en) | 2007-11-19 | 2014-07-15 | Transgene S.A. | Poxviral oncolytic vectors |
| ES2535633T3 (es) | 2007-11-19 | 2015-05-13 | Transgene Sa | Vectores oncolíticos poxvirales |
| JP5774578B2 (ja) | 2009-03-24 | 2015-09-09 | トランジェーヌ、ソシエテ、アノニムＴｒａｎｓｇｅｎｅ Ｓ．Ａ． | 患者をモニターするためのバイオマーカー |
-
2010
- 2010-07-06 CA CA2767458A patent/CA2767458A1/en not_active Abandoned
- 2010-07-06 EP EP10739307.6A patent/EP2452194B1/en not_active Not-in-force
- 2010-07-06 ES ES10739307.6T patent/ES2558729T3/es active Active
- 2010-07-06 NZ NZ596325A patent/NZ596325A/xx not_active IP Right Cessation
- 2010-07-06 WO PCT/EP2010/059635 patent/WO2011003905A1/en not_active Ceased
- 2010-07-06 DK DK10739307.6T patent/DK2452194T3/en active
- 2010-07-06 MX MX2012000509A patent/MX337287B/es active IP Right Grant
- 2010-07-06 KR KR1020127000597A patent/KR20120089619A/ko not_active Withdrawn
- 2010-07-06 AU AU2010270313A patent/AU2010270313B2/en not_active Ceased
- 2010-07-06 JP JP2012518967A patent/JP5650212B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-07-06 BR BR112012000522A patent/BR112012000522A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-07-06 CN CN201080031162.1A patent/CN102483405B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-07-06 SG SG2011088804A patent/SG176619A1/en unknown
- 2010-07-06 RU RU2012103932/15A patent/RU2552292C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-07-06 PH PH1/2011/502635A patent/PH12011502635A1/en unknown
- 2010-07-06 HU HUE10739307A patent/HUE028240T2/en unknown
- 2010-07-06 US US13/383,189 patent/US9261512B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-07-09 TW TW099122733A patent/TWI529392B/zh active
-
2011
- 2011-11-01 IL IL216083A patent/IL216083A/en not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-01-06 ZA ZA2012/00110A patent/ZA201200110B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW201105970A (en) | 2011-02-16 |
| CA2767458A1 (en) | 2011-01-13 |
| US20120115249A1 (en) | 2012-05-10 |
| DK2452194T3 (en) | 2015-11-30 |
| ZA201200110B (en) | 2012-10-31 |
| KR20120089619A (ko) | 2012-08-13 |
| EP2452194B1 (en) | 2015-11-11 |
| RU2552292C2 (ru) | 2015-06-10 |
| NZ596325A (en) | 2013-11-29 |
| BR112012000522A2 (pt) | 2016-02-16 |
| CN102483405A (zh) | 2012-05-30 |
| MX2012000509A (es) | 2012-02-13 |
| HUE028240T2 (en) | 2016-12-28 |
| IL216083A0 (en) | 2012-01-31 |
| HK1165206A1 (zh) | 2012-09-28 |
| ES2558729T3 (es) | 2016-02-08 |
| RU2012103932A (ru) | 2013-08-20 |
| JP2012533052A (ja) | 2012-12-20 |
| MX337287B (es) | 2016-02-22 |
| US9261512B2 (en) | 2016-02-16 |
| PH12011502635A1 (en) | 2012-11-12 |
| CN102483405B (zh) | 2015-12-02 |
| SG176619A1 (en) | 2012-01-30 |
| AU2010270313B2 (en) | 2014-05-22 |
| EP2452194A1 (en) | 2012-05-16 |
| AU2010270313A1 (en) | 2011-11-24 |
| IL216083A (en) | 2015-04-30 |
| WO2011003905A1 (en) | 2011-01-13 |
| JP5650212B2 (ja) | 2015-01-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI529392B (zh) | 用於選擇病患之生物標記及相關方法 | |
| US20140141039A1 (en) | Biomarker for Monitoring Patients | |
| RU2542435C2 (ru) | Биомаркер для мониторинга пациентов | |
| US9207231B2 (en) | Biomarker for selecting patients and related methods | |
| HK1163246B (zh) | 用於监测病患之生物标记 |