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TWI529165B - Novel epigallocatechin gallate 3-mer, and the use of alpha-glucosidase inhibitors containing epigallocatechin gallate polymers - Google Patents

Novel epigallocatechin gallate 3-mer, and the use of alpha-glucosidase inhibitors containing epigallocatechin gallate polymers Download PDF

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Publication number
TWI529165B
TWI529165B TW098129104A TW98129104A TWI529165B TW I529165 B TWI529165 B TW I529165B TW 098129104 A TW098129104 A TW 098129104A TW 98129104 A TW98129104 A TW 98129104A TW I529165 B TWI529165 B TW I529165B
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TW
Taiwan
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polymer
diflavan
compound
dihydroxy
trihydroxyphenyl
Prior art date
Application number
TW098129104A
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English (en)
Other versions
TW201014838A (en
Inventor
Yuko Fukui
Takashi Iwashita
Original Assignee
Suntory Holdings Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suntory Holdings Ltd filed Critical Suntory Holdings Ltd
Publication of TW201014838A publication Critical patent/TW201014838A/zh
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Publication of TWI529165B publication Critical patent/TWI529165B/zh

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Description

新穎的表沒食子兒茶素沒食子酸酯3聚物，及含表沒食子兒茶素沒食子酸酯聚合物之α-葡萄糖苷酶阻斷劑之使用
本發明係有關新穎的表沒食子兒茶素沒食子酸酯3聚物，及含表沒食子兒茶素沒食子酸酯聚合物之α-葡萄糖苷酶阻斷劑。
α-葡萄糖苷酶阻斷物質係局部位於小腸上皮上阻斷α-葡萄糖苷酶，藉由抑制‧延遲糖質之分解‧吸收，而具有抑制血糖值上升之作用。因此α-葡萄糖苷酶阻斷物質係來自於高血糖症狀之慢性化，極適用於糖尿病及肥胖症等各種疾病。自從1933年於麥芽成分中發現α-葡萄糖苷酶阻斷活性以來，許多小麥其豆類等植物來源之α-葡萄糖苷酶阻斷物質亦被發現。
1966年時自微生物代謝產物中分離出了具有α-葡萄糖苷酶阻斷活性的野尻霉素，並確定其構造。與其相近似的化合物之1-脫氧野尻霉素，係可得自桑葉之萃取物，已知具有α-葡萄糖苷酶阻斷活性，且已揭示有不使其活性降低之萃取方法(專利文件1)。
另外已報告有自紗桃金樹的根部萃取物，所分離之具有亞碸之13員環之環多元醇構造者，具有IC50為0.093μM之高麥芽糖酶阻斷活性(專利文件2)。
自牽牛花及紫薯的根部所分離出的花青素化合物之經二醯化之天竺葵素(IC50為60-107μM)、矢車菊素(IC50為193μM)、牡丹色素之3-槐糖苷-5-葡萄糖苷(IC50為200μM)，已被報告有麥芽糖酶阻斷活性(非專利文件1)。而於茶葉中所含之茶雙沒食子兒茶素A(IC50為142μM之麥芽糖酶阻斷活性)、具有沒食子醯基之茶黃素衍生物、具有作為構成表阿夫兒沒食子酸酯之單位之原花青素等，發現有麥芽糖酶阻斷活性。然而具有沒食子醯基之茶黃素衍生物為具IC50為10~136μM之麥芽糖酶阻斷活性，但茶葉中的含量為0.1~0.2%，非常稀少(非專利文件2)。
紅茶之茶黃素及綠茶之兒茶素類已被報告具有α-葡萄糖苷酶阻斷活性(非專利文件2)，兒茶素類中可於在第3位置具有沒食子醯基之(-)-表沒食子兒茶素-3-O-沒食子酸酯(以下亦稱做EGCG)，及(-)-表兒茶素-3-O-沒食子酸酯發現其活性，而於茶黃素類則可在茶黃素-3-O-沒食子酸酯、茶黃素-3,3’-雙-O-沒食子酸酯發現其活性。針對紅茶之α-葡萄糖苷酶阻斷活性已對其劃分物等進行調查，已知於因發酵而更加聚合之高分子劃分亦具有活性(非專利文件3)。
專利文件1：特開2007-60908
專利文件2：特開2008-137925
專利文件3：特開2007-231009
非專利文件1：J. Agric. Food Chem. 2001,49,1952-1956
非專利文件2：J. Agric. Food Chem. 55,99-105,2007
非專利文件3：Chem. Pharm. Bull. 56(3),266-272,2008
如上所述，與具有α-葡萄糖苷酶阻斷活性之植物萃取物等有關之發現已經被報告。然而例如某些植物萃取物即使可以達到所期待的效果，由於其中所含的活性成分並不明確，且來源為天然物，難以安定地提供α-葡萄糖苷酶阻斷劑。而使用偏好性低、來自植物的阻斷劑時，當利用於食物時，預測會影響到香味及安全性。
本發明之發明者們，考慮利用為飲食物而著眼於日常飲用的茶中所含之成分，經過專心檢討後，明確得知EGCG聚合物具有抑制α-葡萄糖苷酶之作用。而其中新穎的化合物(2R,3R)-8-(((2R,3R)-8-(((2R,3R)-5,7-二羥基-3-(3,4,5-三羥基苯甲醯氧基)-2-(3,4,5-三羥基苯基)色滿-6-基)甲基)-5,7-二羥基-3-(3,4,5-三羥基苯甲醯氧基)-2-(3,4,5-三羥基苯基)色滿-6-基)甲基)-5,7-二羥基-2-(3,4,5-三羥基苯基)色滿-3-基3,4,5-三羥基苯甲酸酯(以下稱作「烏龍酮雙黃烷-3聚物-2」)、(2R,3R)-8-(((2R,3R)-6-(((2R,3R)-5,7-二羥基-3-(3,4,5-三羥基苯甲醯氧基)-2-(3,4,5-三羥基苯基)色滿-6-基)甲基)-5,7-二羥基-3-(3,4,5-三羥基苯甲醯氧基)-2-(3,4,5-三羥基苯基)色滿-8-基)甲基)-5,7-二羥基-2-(3,4,5-三羥基苯基)色滿-3-基3,4,5-三羥基苯甲酸酯(以下稱作「烏龍酮雙黃烷-3聚物-4」)、(2R,3R)-8-(((2R,3R)-8-(((2R,3R)-8-(((2R,3R)-5,7-二羥基-3-(3,4,5-三羥基苯甲醯氧基)-2-(3,4,5-三羥基苯基)色滿-8-基)甲基)-5,7-二羥基-3-(3,4,5-三羥基苯甲醯氧基)-2-(3,4,5-三羥基苯基)色滿-6-基)甲基)-5,7-二羥基-3-(3,4,5-三羥基苯甲醯氧基)-2-(3,4,5-三羥基苯基)色滿-6-基)甲基)-5,7-二羥基-2-(3,4,5-三羥基苯基)色滿-3-基3,4,5-三羥基苯甲酸酯(以下稱作「烏龍酮雙黃烷-4聚物-1」)、(2R,2'R,3R,3'R)-8,8'-(2R,2'R,3R,3'R)-8,8'-亞甲雙(5,7-二羥基-3-(3,4,5-三羥基苯甲醯氧基)-2-(3,4,5-三羥基苯基)色滿-8,6-爾基)雙(亞甲基)雙(5,7-二羥基-2-(3,4,5-三羥基苯基)色滿-8,3-爾基)雙(3,4,5-三羥基苯甲酸酯(以下稱作「烏龍酮雙黃烷-4聚物-2」)，具有顯著的阻斷活性，單體之EGCG，及EGCG 2聚物之茶黃素類及TSN-A則顯示更強的阻斷活性。特別係發現烏龍酮雙黃烷-3聚物-4、烏龍酮雙黃烷-4聚物-1與EGCG單體相比為10倍以上之強大的阻斷活性。而在2聚物中發現TSN-D、烏龍酮雙黃烷-B具有強α-葡萄糖苷酶阻斷活性。
該等化合物係局部位於小腸上皮上阻斷α-葡萄糖苷酶，藉由抑制糖質分解而抑制及/或延遲吸收，而抑制血糖值上升。且由於任一種化合物均為烏龍茶中所含之兒茶素(EGCG)聚合物，具優異的香味及安全性，而可長期地攝取。由該等發現可得知藉由將α-葡萄糖苷酶阻斷劑添加於飲食品等之中，可抑制來自飲食之糖分攝取，進而可提供以長期性地預防及/或治療起因於高血糖症狀之慢性化之糖尿病為目的之飲食品，本發明遂至完成。
亦即本發明係一種新穎的式1或式2之化合物(此處R係沒食子醯或H)、或其鹽。
【化1】
【化2】
進而本發明係含有式1或式2之化合物或其鹽之飲食品或醫藥組成物。
本發明係以EGCG 2聚物、3聚物及/或4聚物為有效成分之α-葡萄糖苷酶阻斷劑。本發明係以EGCG 3聚物及/或4聚物為有效成分之α-葡萄糖苷酶阻斷劑。
本發明係EGCG 2聚物之茶雙沒食子兒茶素-D(Thea sinesis D)及/或烏龍酮雙黃烷-B，EGCG 3聚物係選自烏龍酮雙黃烷-3聚物-1、烏龍酮雙黃烷-3聚物-2及烏龍酮雙黃烷-3聚物-4之至少一種以上，EGCG 4聚物係烏龍酮雙黃烷-4聚物-1及/或烏龍酮雙黃烷-4聚物-2，以EGCG 2聚物、3聚物及/或4聚物為有效成分之α-葡萄糖苷酶阻斷劑。進而本發明係EGCG 3聚物之烏龍酮雙黃烷-3聚物-4，EGCG 4聚物之烏龍酮雙黃烷-4聚物-1，以EGCG 3聚物或4聚物為有效成分之α-葡萄糖苷酶阻斷劑。
進而本發明係經添加上述α-葡萄糖苷酶阻斷劑之抑制血糖值上昇用組成物，或糖尿病預防及/或治療劑。
本發明係含有新穎的表沒食子兒茶素沒食子酸酯3聚物以及表沒食子兒茶素沒食子酸酯聚合物之α-葡萄糖苷酶阻斷劑。該等α-葡萄糖苷酶阻斷劑係局部位於小腸上皮上，阻斷α-葡萄糖苷酶，藉由抑制糖質分解而抑制及/或延遲吸收，而抑制血糖值上升。因此藉由將α-葡萄糖苷酶阻斷劑添加於飲食品等之中，可抑制來自飲食之糖分攝取，進而可提供以長期性地預防及/或治療起因於高血糖症狀之慢性化之糖尿病為目的之飲食品。
新穎的化合物
本發明係有關EGCG 3聚物之新穎的化合物。
本發明之化合物係式1或式2：
【化3】
【化4】
之化合物(此處R係沒食子醯或H)，或其鹽。
於式1或式2之化合物中，於構成單位的色滿環的第2及第3位置存在不對稱中心。
式1之化合物係以單體之EGCG鍵結樣式為基礎，可記做EGCG6：8EGCG6：8EGCG。式2之化合物以單體之EGCG鍵結樣式為基礎，可記做EGCG8：8EGCG6：6EGCG。
式1之化合物中R係沒食子醯之化合物，於本說明書中亦稱其為烏龍酮雙黃烷-3聚物-2。式2之化合物中R係沒食子醯之化合物，於本說明書中稱其為烏龍酮雙黃烷-3聚物-4。沒食子醯可以水解方式去除。該等水解可使用氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉及碳酸鈉等鹼性化合物之水溶液，或使用具有鞣酸酶活性之酵素等使用水解酵素而進行。於該水解反應中，一般係將3個沒食子酸酯基，去除掉1個、2個或3個，而使其成為複數種化合物之混合物。此時可藉由使用例如HP-20(三菱化學股份有限公司製)等苯乙烯系吸附樹脂，或藉由如Shephadex LH-20般之聚葡萄糖系樹脂之開放式管柱層析儀，以及高速液相層析儀(HPLC)等周知之純化方法，由該等混合物中分離出各化合物。
本發明亦與式1或式2之化合物之鹽有關。
該等鹽若為可由式1或式2之化合物形成之鹽則無特別限制，但以醫藥許可之鹽為佳。
例如式1或式2之化合物之鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及鎂鹽等，與週期表ⅠA族或ⅡA族之金屬元素所形成之金屬鹽。該等金屬鹽可於例如式1或式2之化合物之羥基(酚性羥基、R的任一個或均為H時之羥基)上形成。
例如於非質子性溶媒中，使式1或式2之化合物與金屬鈉或氫化鈉進行反應，藉由使羥基(-OH)轉變為鈉醇基(-ONa)而可製造式1或式2之化合物之鈉鹽。故可藉由調節金屬鈉或氫化鈉的使用量，使式1或式2之化合物中所含羥基全部轉變為鈉醇基，另外，亦可僅將一部分的羥基轉變為鈉醇基。
本發明之以式1或式2所示之化合物可藉由以下方法製造。
可將R均為沒食子酸酯基之化合物，於EGCG溶媒中，使其於在酸的存在下與甲醛進行反應而製造。
可使用於反應之溶媒可舉出例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等醇類。針對溶媒之使用量並無別的限制，例如相對於1質量份之EGCG可使用20~200質量份之溶媒。
酸可使用鹽酸、硫酸及硝酸等無機酸，及蟻酸、醋酸等有機酸。針對酸的使用量無特別限制，例如相對於1莫耳之EGCG可使用0.01~2莫耳之酸。
甲醛則為例如相對於1莫耳之EGCG，可使用1~100莫耳。
反應溫度及時間依所使用的溶媒量而定，例如反應溫度為-10~50℃，反應時間為0.2~12小時，典型反應溫度為室溫(25℃左右)。
R均為H(氫原子)之式1或式2之化合物，取代(-)-表沒食子兒茶素-3-O-沒食子酸酯的是可藉由使用(-)-表沒食子兒茶素，與前述相同地使其與甲醛進行反應而製造。
藉由使(-)-表沒食子兒茶素-3-O-沒食子酸酯或(-)-表沒食子兒茶素與甲醛進行反應而得之生成物，一般係含有介以亞甲基之色滿環聯結形式相異的化合物之至少2種化合物之色滿環聚合物化合物的混合物。故可藉由使用例如HP-20(三菱化學股份有限公司製)等苯乙烯系吸附樹脂，或藉由如Shephadex LH-20般之聚葡萄糖系樹脂之開放式管柱層析儀，以及高速液相層析儀(HPLC)等周知之純化方法，由該等混合物中，分離出式1或式2之各化合物。
本發明之式1或式2之化合物係新穎的化合物，判明如同後述實施例所述存在於烏龍茶中。因此本發明之化合物，係可將Camellia sinensis的葉子為原料之茶類，其中以烏龍茶或紅茶等發酵茶及焙茶為佳，自該等茶類藉由萃取或純化而進行分離。
含新穎的EGCG 3聚物之飲食品、醫藥組成物
本發明係有關含有上述之新穎的3聚物或其鹽之至少一種之飲食品或醫藥組成物。
含本發明化合物之飲料例如清涼飲料、茶飲料、液狀強壯劑、健康飲料、營養補給飲料、運動飲料、碳酸飲料(包含該等飲料之濃縮原液及調製用粉末)，食品為例如口香糖、糖果、果凍、錠型糖果、健康食品、營養補給食品、營養補充品等。
將本發明之化合物使用為糖尿病預防藥等醫藥時，可以散劑、顆粒劑、錠劑、膠囊劑、液劑及注射劑等形態提供。本發明之化合物或其鹽可直接地，或以水等進行稀釋後經口投予。或藉由將其與周知之醫藥用載體一同製劑化而調製。例如將本發明之化合物或其鹽製作為糖漿劑等經口液狀製劑，或加工為萃取物、粉末等，與醫藥上容許之載體混合，以錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑等經口固形製劑進行投予。藥學上可容許之載體，可使用作為製劑素材慣用的各種有機或無機的載體物質，固形製劑則可與賦形劑、滑澤劑、結合劑、崩解劑、液狀製劑之溶劑、賦形劑、懸濁化劑、結合劑等混合而進行製作。另外亦可因應需要使用防腐劑、抗氧化劑、著色料、甜味劑等製劑添加物。
於含有本發明化合物之飲食品或醫藥組成物中，可使其以任意的濃度含有本發明之化合物。較佳者係與本發明化合物之上述之新穎的3聚物或其鹽之至少一種配合，含有濃度為18~20μg/ml，含有濃度為0.3~10μg/ml更佳。
有效用量則可依患者的年齡及體重，疾病種類及嚴重程度以及投予路徑適當地選擇。
以EGCG 2聚物、3聚物及/或4聚物為有效成分之α-葡萄糖苷酶阻斷劑
本發明係以EGCG聚合物為有效成分之α-葡萄糖苷酶阻斷劑。更具體而言係以EGCG 2~4聚物為有效成分之α-葡萄糖苷酶阻斷劑。
有效成分之EGCG聚合物，特別係EGCG 2~4聚物，可藉由上述合成‧純化方法或自天然物藉由分離純化方法而得。
EGCG聚合物係使用為EGCG以任意形式聚合而成之化合物的總稱，於色滿環之第6及/或第8位置，介由亞甲基聚合後之2聚物以上之化合物，包含如同茶雙沒食子兒茶素-A或茶雙沒食子兒茶素-D，以B環2’相鄰位置以C-C鍵結之鍵結樣式進行聚合後的2聚物以上之化合物，以及如同烏龍茶胺酸沒食子酸酯之以B環相鄰進行縮合後的鍵結樣式進行聚合之2聚物以上之化合物。
EGCG 2~4聚物可舉出2聚物之茶雙沒食子兒茶素-D及/或烏龍酮雙黃烷-B，3聚物之烏龍酮雙黃烷-3聚物-1、烏龍酮雙黃烷-3聚物-2及烏龍酮雙黃烷-3聚物-4，4聚物之烏龍酮雙黃烷-4聚物-1及烏龍酮雙黃烷-4聚物-2。其中特別係烏龍酮雙黃烷-3聚物-4，以及烏龍酮雙黃烷-4聚物-1具有高活性。
於本發明之α-葡萄糖苷酶阻斷劑中，可使有效成分之EGCG 2~4聚物以任意比例而含有。較佳者係與有效成分之EGCG 2~4聚物配合，含有濃度為0.45~50μg/ml，含有濃度為0.7~25μg/ml更佳。
或者，本發明之α-葡萄糖苷酶阻斷劑，含有之2聚物之茶雙沒食子兒茶素-D及/或烏龍酮雙黃烷-B以0.1~200μg/ml之濃度為佳，0.25~120μg/ml濃度更佳。本發明之α-葡萄糖苷酶阻斷劑，含有之3聚物之烏龍酮雙黃烷-3聚物-1、烏龍酮雙黃烷-3聚物-2及/或烏龍酮雙黃烷-3聚物-4，以0.18~20μg/ml之濃度為佳，0.3~10μg/ml濃度更佳。本發明之α-葡萄糖苷酶阻斷劑，含有之4聚物之烏龍酮雙黃烷-4聚物-1及烏龍酮雙黃烷-4聚物-2，以0.06~20μg/ml之濃度為佳，0.12~10μg/ml濃度更佳。
α-葡萄糖苷酶阻斷活性之測定，可根據揭示於背景技術之記載於先前申請案之任一種α-葡萄糖苷酶活性評價法而進行。另外亦可根據後述實施例2所示之方法進行評價。根據常用方法，可將阻斷活性以阻斷酵素活性的50%，即檢體量IC50之方式來表示。
本發明之α-葡萄糖苷酶阻斷劑，較以往已知之來自天然物質之α-葡萄糖苷酶，能夠以少量即可抑制來自飲食之澱粉、多醣之糖分的分解，而抑制吸收。且由於任一種化合物均為烏龍茶中所含之兒茶素(EGCG)聚合物，具優異的香味及安全性，而可長期地攝取。
經添加以EGCG 2聚物、3聚物及/或4聚物為有效成分之α-葡萄糖苷酶阻斷劑之抑制血糖值上昇用組成物，或糖尿病預防及/或治療劑
藉由添加本發明之α-葡萄糖苷酶阻斷劑於飲食品中，可抑制來自飲食之糖分攝取，進而可提供以長期性地預防及/或治療起因於高血糖症狀之慢性化之糖尿病為目的之飲食品。
於本發明之飲食品或醫藥組成物中，可使有效成分之EGCG 2~4聚物以任意比例而含有。較佳者係與有效成分之EGCG 2~4聚物配合，含有濃度為0.45~50μg/ml，含有濃度為0.7~25μg/ml更佳，0.7~10μg/ml最佳。
或者，本發明之飲食品或醫藥組成物中，含有之2聚物之茶雙沒食子兒茶素-D及/或烏龍酮雙黃烷-B以0.1~200μg/ml之濃度為佳，0.25~120μg/ml濃度更佳。本發明之飲食品或醫藥組成物中，含有之3聚物之烏龍酮雙黃烷-3聚物-1、烏龍酮雙黃烷-3聚物-2及/或烏龍酮雙黃烷-3聚物-4，以0.18~20μg/ml之濃度為佳，0.3~10μg/ml濃度更佳。本發明之飲食品及醫藥組成物中，含有之4聚物之烏龍酮雙黃烷-4聚物-1及烏龍酮雙黃烷-4聚物-2，以0.06~20μg/ml之濃度為佳，0.12~10μg/ml濃度更佳。
本發明有效成分之使用量依使用方法而有所差異，但若為可發揮α-葡萄糖苷酶阻斷作用之量時，則無特別限定，例如以調製抑制血糖值上昇，或糖尿病預防及/或治療為目的之飲食品時，可將本發明之α-葡萄糖苷酶阻斷劑，以每日可攝取10μg~600mg為佳，50μg~100mg更佳，100μg~100mg最佳之程度而加以混合。
 [實施例]
本發明藉由實施例更詳細地說明，但本發明並未因該等實施例而被限定。
[實施例1]EGCG聚合物之合成及純化
A.　合成與藉由開放式管柱進行劃分：
將6g的EGCG(Roche公司。Teavigo(註冊商標))溶解於含0.02N HCl之120ml乙醇溶液中，再加入180ml之4%甲醛之乙醇溶液，於室溫下進行4小時攪拌。停止反應後以純水進行10倍稀釋，再使其通過吸附樹脂CHP-20P管柱(600ml、37-75μm、三菱化學股份有限公司)。以1200ml之水進行洗淨後，依序使用900ml之25%CH3CN，1200ml之30%CH3CN進行溶出，將以25%CH3CN之溶出劃分以每300ml分做3個劃分(fr.1至fr.3)，30%CH3CN溶出劃分以每300ml分做4個劃分(fr.4至fr.7)。
B.製備型HPLC條件
將CHP-20P管柱純化所得之劃分物再以逆相製備型HPLC進行純化。
＜條件＞
管柱：Develosil ODS-HG-5(5cmΦ×50cm，野村化學股份有限公司)
移動相A：0.05%TFA/H2O，B：90%CH3CN，0.05%TFA/H2O，32mL/min
梯度程式：B20%等梯度沖堤(30min)，B20%→B40%(100min)，B40%等梯度沖堤(20min)
檢出：A280nm
檢體：將CHP-20P管柱純化所得之fr.2至fr.7分別以20%CH3CN溶解，再分做數次將其全量通過管柱。
於上述各條件下，收集相當於滯留時間109分鐘(化合物1)、113分鐘(化合物2)、120分鐘(化合物3)、130分鐘(化合物4)及滯留時間85分鐘(化合物5)、滯留時間106分鐘(化合物6)、滯留時間104分鐘(化合物7)之各波峰。
C.化合物的構造解析：
對以HPLC分離之化合物進行MS及NMR測定。其中將化合物5~7進行MS測定時係藉由Q-TOF Premier(Micromass公司製，UK)，以negative、V mode測定後，發現分別為m/z927.160、927.163、1397.248「M-H」-離子波峰。另外，化合物5之NMR光譜數據係與文獻(Chem. Pharm. Bull 37(12),3255-3563(1989))所載之烏龍酮雙黃烷-A之NMR光譜數據一致。化合物6之NMR光譜數據係與文獻(Chem. Pharm. Bull 37(12),3255-3563(1989))所載之烏龍酮雙黃烷-B之NMR光譜數據一致。另外，由化合物7之NMR光譜數據與記載於專利申請(WO2005/116005)中第0029段之被記載為化合物4之表沒食子兒茶素3聚物(烏龍酮雙黃烷-3聚物-1)之NMR光譜數據一致。由該等結果可以確認化合物5係以式3所示之烏龍酮雙黃烷-A，化合物6係以式4所示之烏龍酮雙黃烷-B，化合物7係以式5所示之烏龍酮雙黃烷-3聚物-1。
【化5】
【化6】
【化7】
針對化合物1至化合物4，以下以MS、NMR進行構造分析。MS係使用離子光源附有電噴灑離子源之ESI之Q-TOF Premier(Micromass公司製，UK)以negative、v mode測定。Cone volt：45V，Capillary voltage：3KV，Desolvation Temp：180℃，進行藉由lock spray之質量補正，使用Leucine enkepharine作為對照(m/z554.2615「M-H」-。
其結果計算出化合物3係m/z1397.2479「M-H」-之分子離子，分子式為C68H54O33(err.：0.7ppm)，化合物4係m/z1397.2509「M-H」-之分子離子，分子式為C68H54O33(err.：2.9ppm)，推測EGCG 3分子係藉由2個亞甲基而交聯之物質。化合物1係m/z1867.3112「M-H」-之分子離子以及2價之933.1517「M-2H」2-，分子式為C91H72O44(err.：-11.0ppm)，化合物2係m/z1867.3100「M-H」-之分子離子以及2價之933.1151「M-2H」2-，分子式為C91H72O44(err.：-11.7ppm)，推測EGCG4分子係藉由3個亞甲基而交聯之物質。
NMR係根據下述條件進行測定。將化合物3溶解於CD3OH中，將化合物4溶解於DMSO-d6((CD3)2SO)中者作為測定檢體。化合物3係使用CD3OH之質子與13C之殘留波峰之δ3.30及δ48.97作為內標準，化合物4則以DMSO-d6之1H之2.50ppm與13C之殘留波峰δ39.43作為內標準。測定項目係以1HNMR、13CNMR、1H{13C}-HSQC、1H{13C}-HMBC、以及將TOCSY及DQF-COSY以DMX-750分光光度計(BRUKER BIOSPIN,Germany)進行測定。由NMR的結果可明確得知化合物3係具有EGCG6：8EGCG6：8EGCG之鍵結形式之化合物(烏龍酮雙黃烷-3聚物-2)，化合物4係具有EGCG8：8EGCG6：6EGCG鍵結形式之化合物(烏龍酮雙黃烷-3聚物-4)。EGCG間之記做6：8或8：8之鍵結係表示於EGCG之A環的第6或第8位置上的碳原子之間夾有亞甲基而交聯之狀態。化合物3之1HNMR、13CNMR光譜圖示於圖1及2，化合物4之1HNMR、13CNMR光譜圖示於圖3及4。化合物3之構造示於圖9。化合物4之構造示於圖10。
化合物3
烏龍酮雙黃烷-3聚物-2(CD3OH中)之1HNMR係可見δ6.95,6.92,6.90,6.60,6.54,6.44,6.08,6.02,5.57,5.55,5.49,5.18,5.12,4.91,3.86,3.83,3.81,3.76,3.03,3.01,2.94,2.89,2.89,2.82之訊號，13CNMR則可見δ 167.72,167.46,167.37,156.29,155.25,155.08,154.79,154.43,153.64,152.91,151.64,151.20,147.00,146.93,146.38,146.38,146.34,146.29,140.03,139.89,139.89,134.65,134.48,133.85,130.64,129.29,129.10,121.33,121.14,121.14,110.31,110.24,110.24,109.19,108.07,107.42,107.05,107.02,106.79,106.10,101.59,101.00,100.45,97.23,96.71,80.07,79.94,78.45,70.00,69.32,69.28,27.21,27.21,26.81,17.91,17.91之訊號。
化合物4：
烏龍酮雙黃烷-3聚物-4(DMSO-d6中)之1HNMR係可見δ10.46,9.18,9.16,9.16,9.12,9.06,9.05,8.90,8.88,8.84,8.72,8.69,8.69,8.46,8.34,8.05,8.02,8.00,6.81,6.78,6.78,6.52,6.47,6.35,6.03,5.93,5.48,5.46,5.39,5.04,4.95,4.89,4.05,3.95,3.56,3.56,3.06,3.00,2.98,2.76,2.71,2.67之訊號，13CNMR則可見δ165.11,165.09,164.99,157.66,154.29,153.82,153.48,153.07,152.68,152.23,152.18,150.88,145.56,145.52,145.50,145.26,145.24,145.23,138.43,138.43,138.39,132.34,132.23,132.19,128.34,128.23,119.17,119.12,119.04,110.35,110.31,110.29,109.19,108.59,108.56,108.51,106.97,106.63,105.26,105.26,105.13,104.73,101.28,99.44,99.41,98.21,97.34,97.15,96.03,79.48,79.07,78.47,69.95,69.39,69.28,27.18,26.98,26.58,18.16,17.13之訊號。
將化合物1及化合物2溶解於DMSO-d6，以1H及13C之殘留波峰之δ2.50及δ39.43作為內標準進行NMR測定。測定項目係藉由1HNMR、13CNMR、1H{13C}-HSQC、1H{13C}-HMBC、以及將TOCSY及DQF-COSY以DMX-750分光光度計(BRUKER BIOSPIN,Germany)進行測定。由NMR的結果可明確得知化合物1係以EGCG8：8EGCG6：8EGCG6：8EGCG鍵結之化合物(烏龍酮雙黃烷-4聚物-1)。化合物2係以EGCG8：6EGCG8：8EGCG6：8EGCG鍵結之化合物(烏龍酮雙黃烷-4聚物-2)。EGCG間之記做6：8或8：8之鍵結係表示於EGCG之A環的第6或第8位置上的碳原子之間夾有亞甲基而交聯之狀態。化合物1之1HNMR、13CNMR光譜圖示於圖5及6，化合物2之1HNMR、13CNMR光譜圖示於圖7及8。化合物之構造示於圖11。化合物2之構造示於圖12。
化合物1：
烏龍酮雙黃烷-4聚物-1之1HNMR(DMSO-d6中)係可見δ10.34,9.37,9.17,9.09,9.01,8.88,8.75,8.71,8.68,8.08,8.04,7.62,6.81,6.77,6.72,6.55,6.49,6.39,6.04,5.86,5.55,5.47,5.34,5.23,4.96,4.79,4.64,4.04,4.02,3.92,3.90,3.85,3.83,3.73,3.71,3.64,3.62,3.54,3.52,3.07,3.05,2.96,2.93,2.74,2.72,2.70之訊號，13CNMR則可見δ165.29,165.13,165.02,165.01,154.45,154.44,154.25,152.33,152.20,151.97,151.66,151.62,150.82,150.66,150.52,149.66,145.63,145.56,145.54,145.50,145.50,145.27,145.23,145.18,138.46,138.38,132.77,132.26,132.12,128.50,127.61,119.20,119.17,118.96,118.90,108.73,108.55,107.05,106.19,105.19,105.05,104.31,103.77,99.01,98.52,77.44,76.65,76.51,76.10,67.53,67.50,66.95,66.63,25.94,25.63,25.49,25.30,17.14,16.74,15.81之訊號。
化合物2：
烏龍酮雙黃烷-4聚物-2之1HNMR(DMSO-d6中)係可見δ9.91,9.25,9.16,8.09,7.22,6.81,6.76,6.74,6.52,5.94,5.50,5.38,4.77,4.52,3.95,3.95,3.80,3.54,2.80,2.74,2.73,2.67之訊號，13CNMR則可見δ165.08,165.01,154.06,152.83,152.35,151.45,150.78,150.26,145.52,145.52,145.24,145.18,138.49,138.44,132.21,132.10,128.42,127.63,119.05,118.95,108.58,108.46,108.46,106.95,105.74,104.92,104.06,98.32,97.81,76.59,75.94,66.69,66.35,26.33,25.26,16.72,15.99之訊號。
如上所述般被鑑定出之化合物之構造式示於圖9~12。烏龍酮雙黃烷-3聚物-2示於圖9，烏龍酮雙黃烷-3聚物-4示於圖10，烏龍酮雙黃烷-4聚物-1示於圖11，烏龍酮雙黃烷-4聚物-2示於圖12。，
藉由合成及純化步驟所得之各化合物之量分別為烏龍酮雙黃烷-A(984mg)，烏龍酮雙黃烷-B(374mg)，烏龍酮雙黃烷-3聚物-1(468mg)，烏龍酮雙黃烷-3聚物-2(73mg)，烏龍酮雙黃烷-3聚物-4(12mg)及烏龍酮雙黃烷-4聚物-1(15mg)，烏龍酮雙黃烷-4聚物-2(44mg)。
[實施例2]各種EGCG聚合物之α-葡萄糖苷酶阻斷活性
將1M之磷酸緩衝溶液與0.1M NaH2PO4‧2H2O及0.1M Na2HPO4‧12H2O進行混合，並將pH值調整為7.0，再添加2g/L之牛血製白蛋白(NACALAI TESQUE股份有限公司製，F-V，pH5.2，純度96%)，及0.2g/L之NaN3(NACALAI TESQUE股份有限公司製，特級試藥)。酵素溶液係使用上述之緩衝溶液，使α-葡萄糖苷酶(和光純藥工業股份有限公司製，酵母來源，100units/mg)溶解為濃度0.5units/mg蛋白質/ml(100μg/20ml)。基質溶液則使用上述之緩衝溶液，使2-硝基苯-α-D-吡喃葡糖苷(NACALAI TESQUE股份有限公司製，特級試藥)溶解為濃度5mM(7.525mg/5ml)。
用於評價之檢體中，茶雙沒食子兒茶素(TSN)-A及TSN-D係根據論文(Hashimoto,F. Nonaka,G. Nishioka,I. Chem. Pharm. Bull. 36(5),1676-1684(1988)者，烏龍茶胺酸沒食子酸酯(oolongtheanin-gallate：以下亦稱作「OTNG」)係根據論文J. Agric. Food Chem. 53,4593-4598(2005)記載之方法而合成者。表沒食子兒茶素3-O-沒食子酸酯(EGCG)則使用和光純藥工業製者，1-脫氧野尻霉素(1-deoxynojirimycin)鹽酸鹽係採用Sigm-Aldrich製，茶黃素類為栗田工業製之茶黃素(茶黃素、茶黃素3沒食子酸酯、茶黃素3’沒食子酸酯、茶黃素3,3’雙沒食子酸酯之混合物)。而烏龍酮雙黃烷-A、烏龍酮雙黃烷-B、烏龍酮雙黃烷-3聚物-1、烏龍酮雙黃烷-3聚物-2、烏龍酮雙黃烷-3聚物-4、烏龍酮雙黃烷-4聚物-1及烏龍酮雙黃烷-4聚物-2係使用於實施例1所合成‧純化者。
將該等檢體調製為10mg/ml DMSO，分6次進行2倍稀釋。使用96孔微培養盤，每10μL的檢體加入45μL的酵素溶液，並於37℃下進行5分鐘培育後，加入45μL的基質溶液，測定A405nm之吸光度，於37℃下進行5分鐘培育後，測定A405nm之吸光度。阻斷率係計算出檢體，與取代檢體而僅添加DMSO作為控制組之A405nm吸光度之差，各活性測定進行2次。
其結果將各化合物之α-葡萄糖苷酶阻斷活性以IC50值表示時，如表1所示，烏龍酮雙黃烷-4聚物-1及烏龍酮雙黃烷-3聚物-4顯示具有特別強之活性。
[實施例3]藉由LC-MS/MS定量聚合多酚 3聚物及4聚物之LC-MS/MS測定條件及定量三多利黑烏龍茶
EGCG聚合物之LC-MS/MS測定係以4000 Q TRAP(Applied公司製)，使用Turbo Ion Spray，根據以下條件進行測定。Collision energy：46eV(nega.)，Ionspray voltage：4500V，Temp：450℃。
各化合物於MRM(multiple reaction monitoring)之測定頻道為烏龍酮雙黃烷-3聚物類，以698.40/168.90(nega. 2價)，標準物質係使用烏龍酮雙黃烷-3聚物-1。烏龍酮雙黃烷-4聚物類，則以933.16/168.90(nega. 2價)，標準物質係使用烏龍酮雙黃烷-4聚物-2。以下述測定條件進行。
管柱：Develosil C30-UG-3(野村化學，3mmΦ×150mm)
流速：0.3ml/min管柱溫度：40℃
移動相A：0.1%HCOOH/H2O　移動相B：0.1%HCOOH/CH3CN
梯度程式：B9%(0min)→B60%(17min)→B85%(17.1min)，B85%(17.1~19min)
由於烏龍茶中僅含有微量該等化合物，無法進行直接定量。因此將黑烏龍茶之調和液(殺菌前溶液)以CHP-20P管柱(三菱化學股份有限)逐步進行劃分，而於將各劃分進行定量後，以各劃分中被檢出之濃度合算起來作為茶溶液中濃度。黑烏龍茶中之濃度係將3聚物類被檢出的5個成份換算為烏龍酮雙黃烷-3聚物-1再合算，為172ng/ml。將4聚物類被檢出的4個成份合算，換算為烏龍酮雙黃烷-4聚物-2為55ng/ml。
[圖1]圖1係化合物3之1HNMR光譜圖。
[圖2]圖2係化合物3之13CNMR光譜圖。
[圖3]圖3係化合物4之1HNMR光譜圖。
[圖4]圖4係化合物4之13CNMR光譜圖。
[圖5]圖5係化合物1之1HNMR光譜圖。
[圖6]圖6係化合物1之13CNMR光譜圖。。
[圖7]圖7係化合物2之1HNMR光譜圖。
[圖8]圖8係化合物2之13CNMR光譜圖。
[圖9]圖9係顯示烏龍酮雙黃烷-3聚物-2之構造。
[圖10]圖10係顯示烏龍酮雙黃烷-3聚物-4之構造。
[圖11]圖11係顯示烏龍酮雙黃烷-4聚物-1之構造。
[圖12]圖12係顯示烏龍酮雙黃烷-4聚物-2之構造。

Claims (4)

  1. 一種使用，其特徵為將表沒食子兒茶素沒食子酸酯2聚物、3聚物及/或4聚物作為製備α-葡萄糖苷酶阻斷劑之使用，其中，表沒食子兒茶素沒食子酸酯2聚物係烏龍酮雙黃烷-B，表沒食子兒茶素沒食子酸酯3聚物係選自烏龍酮雙黃烷-3聚物-1、烏龍酮雙黃烷-3聚物-2及烏龍酮雙黃烷-3聚物-4之至少一種以上，表沒食子兒茶素沒食子酸酯4聚物係烏龍酮雙黃烷-4聚物-1及/或烏龍酮雙黃烷-4聚物-2，前述烏龍酮雙黃烷-B為下述式4所示化合物， 前述烏龍酮雙黃烷-3聚物-1為下述式5所示化合物， 前述烏龍酮雙黃烷-3聚物-2為(2R,3R)-8-(((2R,3R)-8-(((2R,3R)-5,7-二羥基-3-(3,4,5-三羥基苯甲醯氧基)-2-(3,4,5-三羥基苯基)色滿-6-基)甲基)-5,7-二羥基-3-(3,4,5-三羥基苯甲醯氧基)-2-(3,4,5-三羥基苯基)色滿-6-基)甲基)-5,7-二羥基-2-(3,4,5-三羥基苯基)色滿-3-基3,4,5-三羥基苯甲酸酯，前述烏龍酮雙黃烷-3聚物-4為(2R,3R)-8-(((2R,3R)-6-(((2R,3R)-5,7-二羥基-3-(3,4,5-三羥基苯甲醯氧基)-2-(3,4,5-三羥基苯基)色滿-6-基)甲基)-5,7-二羥基-3-(3,4,5-三羥基苯甲醯氧基)-2-(3,4,5-三羥基苯基)色滿-8-基)甲基)-5,7-二羥基-2- (3,4,5-三羥基苯基)色滿-3-基3,4,5-三羥基苯甲酸酯，前述烏龍酮雙黃烷-4聚物-1為(2R,3R)-8-(((2R,3R)-8-(((2R,3R)-8-(((2R,3R)-5,7-二羥基-3-(3,4,5-三羥基苯甲醯氧基)-2-(3,4,5-三羥基苯基)色滿-8-基)甲基)-5,7-二羥基-3-(3,4,5-三羥基苯甲醯氧基)-2-(3,4,5-三羥基苯基)色滿-6-基)甲基)-5,7-二羥基-3-(3,4,5-三羥基苯甲醯氧基)-2-(3,4,5-三羥基苯基)色滿-6-基)甲基)-5,7-二羥基-2-(3,4,5-三羥基苯基)色滿-3-基3,4,5-三羥基苯甲酸酯，前述烏龍酮雙黃烷-4聚物-2為(2R,2'R,3R,3'R)-8,8'-(2R,2'R,3R,3'R)-8,8'-亞甲雙(5,7-二羥基-3-(3,4,5-三羥基苯甲醯氧基)-2-(3,4,5-三羥基苯基)色滿-8,6-爾基)雙(亞甲基)雙(5,7-二羥基-2-(3,4,5-三羥基苯基)色滿-8,3-爾基)雙(3,4,5-三羥基苯甲酸酯)。
  2. 如申請專利範圍第1項之使用，其中表沒食子兒茶素沒食子酸酯3聚物係烏龍酮雙黃烷-3聚物-4，表沒食子兒茶素沒食子酸酯4聚物係烏龍酮雙黃烷-4聚物-1。
  3. 一種使用，其特徵為將申請專利範圍第1或2項之α-葡萄糖苷酶阻斷劑作為製備抑制血糖值上昇劑之使用。
  4. 一種使用，其特徵為將申請專利範圍第1或2項之α-葡萄糖苷酶阻斷劑作為製備糖尿病治療劑之使用。
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