[go: up one dir, main page]

TWI519319B - 用於治療阻塞性或發炎性呼吸道疾病之包含二或多種活性成分之顆粒乾粉調配物 - Google Patents

用於治療阻塞性或發炎性呼吸道疾病之包含二或多種活性成分之顆粒乾粉調配物 Download PDF

Info

Publication number
TWI519319B
TWI519319B TW101103574A TW101103574A TWI519319B TW I519319 B TWI519319 B TW I519319B TW 101103574 A TW101103574 A TW 101103574A TW 101103574 A TW101103574 A TW 101103574A TW I519319 B TWI519319 B TW I519319B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
active ingredient
formulation
particles
dry powder
drug
Prior art date
Application number
TW101103574A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201309348A (zh
Inventor
杰弗里Ｇ 威爾斯
納吉芮賈 羅
丹尼爾 黃
丹佛斯 米勒
湯瑪仕Ｅ 泰瑞勒
Original Assignee
諾華公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45722714&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI519319(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 諾華公司 filed Critical 諾華公司
Publication of TW201309348A publication Critical patent/TW201309348A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI519319B publication Critical patent/TWI519319B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/02—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of powders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0082—Lung surfactant, artificial mucus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/501—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

用於治療阻塞性或發炎性呼吸道疾病之包含二或多種活性成分之顆粒乾粉調配物
本發明係關於有機化合物及其作為醫藥之用途，更具體而言包含噴霧乾燥顆粒之乾粉調配物，該等顆粒含有二或多種可用於治療阻塞性或發炎性呼吸道疾病、尤其哮喘及慢性阻塞性肺病(COPD)之活性成分之固定劑量組合。
可用於治療呼吸系統疾病之活性醫藥成分(API)通常經調配以藉由吸入用可攜式吸入器來投與。兩類最普遍之可攜式吸入器係加壓式計量劑量吸入器(pMDI)及乾粉吸入器(DPI)。
絕大多數乾粉吸入器依賴於患者之吸氣效應以使藥物顆粒流體化及使其分散。為使藥物有效地沈積於肺中，已廣泛接受的是，顆粒之空氣動力學直徑必須介於1 μm與5 μm之間。因此，API通常經微粉化以獲得質量中值直徑(如藉由雷射繞射所測定)在此尺寸範圍內之細顆粒。遺憾的是，細微粉化藥物顆粒通常呈現較差粉末流動、流體化及分散特性。粉末流動或「粉末流動性」係粉末流動之能力。其對於將藥物顆粒自貯存器計量至單位劑量或將藥物顆粒計量至預包裝單位劑量容器(例如，膠囊或泡罩)中較為重要。粉末流體化係患者吸氣期間粉末活動至空氣流動中，其影響吸入器之遞送劑量。最後，粉末分散係粉末黏聚物破裂成初始藥物顆粒。較差之粉末分散負性影響空氣動力學粒徑分佈，且最終影響API至肺中之遞送。
當前出售產品中一直使用兩種途徑來改良細藥物顆粒之流動、流體化及分散。
第一種途徑涉及未經稀釋藥物之受控聚集以形成鬆散黏著之糰粒。該等聚集體係在旋轉摻合機中形成，其中所得大粒徑分佈提供準確計量及改良之粉末流體化所需之必需流動特性。在TURBUHALERTM(Astra-Zeneca)器件中，藉由湍流混合來進行聚集體之分散。在最佳吸氣流動速率下分散能足以克服使微粉化顆粒結合在一起之顆粒間內聚力。由於粉末分散關鍵取決於使聚集體破裂所使用之能量，故團粒狀調配物之氣溶膠性能通常呈現較強的對患者吸氣流動速率之依賴性。在一項研究中，當要求患者經由TURBUHALERTM器件快速呼吸時，團粒狀布地奈德(budesonide)之總肺沈積係28%，而當要求患者經由TURBUHALERTM器件較緩慢呼吸時，總肺沈積係15%(參見Borgstrom L,Bondesson E,Moren F等人：Lung deposition of budesonide inhaled via TURBUHALER：a comparison with terbutaline sulphate in normal subjects,European Respiratory Journal,1994,7,69-73)。
第二途徑使用包含相摻合之細藥物顆粒與粗載劑顆粒之二元有序混合物。一直以來α-乳糖單水合物最經常用作載劑，且通常具有介於30 μm與90 μm間之粒徑。在大部分乾粉調配物中，藥物顆粒係以低濃度存在，其中典型的藥物與載劑之比率為1：67.5(w/w)。微米尺寸化晶體呈現吸引力，主要表現為凡得瓦力(van der Waals force)、靜電力及 毛細管力，其受晶體之尺寸、形狀及化學特性(例如，表面能)所影響。遺憾的是，藥物晶體與載劑間之黏著力難以預測，且可因固定劑量組合中之不同藥物而有所不同。吸入期間，藥物顆粒藉由所吸入空氣流動之能量自載劑顆粒表面分散。較大之載劑顆粒主要衝擊入口咽(即，位於嘴後面之咽喉部位)中，而小藥物顆粒穿透至肺中。
有序混合物摻合均勻之一重要要求係藥物與載劑顆粒充分相互作用以防止離析。遺憾的是，此可由於藥物自載劑之分散較差而減少藥物之肺沈積。有序混合物之平均藥物肺沈積通常佔計量劑量之10-30%。所觀察到之有序混合物之較差肺靶向作用導致大量沈積於口咽中，且可能引起局部副作用，且使可變性增加。所觀察到之較高肺遞送可變性係口咽內慣性衝擊可變性之結果，而後者係粉末特性及個體間解剖學差異之結果。微粉化藥物顆粒摻合調配物之肺劑量之平均可變性通常介於約30%與50%之間(參見Olsson B,Borgstrom L：Oropharyngeal deposition of drug aerosols from inhalation products.Respiratory Drug Delivery,2006，第175至182頁)。當氣溶膠遞送取決於患者之峰值吸氣流動速率時，此進一步加劇。
當調配固定劑量組合中含有二或多種活性成分之醫藥產品時，上述問題變得尤其尖銳。
在最近出版之Taki等人，Respiratory Drug Delivery 2006，第655至657頁之研究中對此進行了闡釋。該研究量測舒利迭TM(SERETIDETM)之兩種活性成分，即沙美特羅 昔萘酸鹽(salmeterol xinafoate)(SX)及氟替卡松丙酸鹽(fluticasone propionate)(FP)隨ANDERSENTM級聯衝擊器(ACI)中之流動速率而變化之空氣動力學粒徑分佈。所測試之兩種舒利迭TM調配物S100及S500涉及所吸入皮質類固醇(ICS)氟替卡松丙酸鹽之含量差異，即100 μg及500 μg。長效β2-激動劑(LABA)沙美特羅昔萘酸鹽之劑量恆定保持在72.5 μg。對於摻合調配物中之兩種活性成分，空氣動力學粒徑分佈(aPSD)顯著不同(見表1)。而且，對於該兩種調配物，aPSD明顯不同。質量中值空氣動力學直徑(MMAD)介於1.8 μm至3.6 μm範圍內，幾何標準偏差係自1.7至3.9。在所測試之兩種流動速率下，細顆粒比例(FPF<3μm及FPF<5μm)中兩種活性成分之比率亦顯著不同。因此，對於每一活性成分，藥物與載劑間之黏著特性顯著不同，且在該等調配物之間亦如此。S100中SX/FP(w/w)之標稱比率係0.725，且在S500中係0.145。細顆粒劑量中之SX/FP比率與標稱比率顯著不同，其通常富含FP組分。在一定流動速率及摻合比率下，SX/FP比率在標稱劑量比率之+3.5%至-28%範圍內變化。所觀察到之差異可能係API粒徑分佈之差異及可緣於不充分混合之劑量比率之差異的結果。此外，一種API可對載劑具有較低親和性，且可在製造過程中之任一級在調配物中離析。對於兩種API，水分吸收亦可不同，此導致儲存時之黏聚差異。所有該等因素綜合起來明顯增加研發過程之複雜性及藥物遞送之總體可變性。
為避免將多種活性成分調配於單一摻合物中之問題，已知納入含有每一獨立藥物摻合物之兩個單獨泡罩且隨後同時開啟該兩個單獨泡罩之器件(例如WO 05/14089之GEMINI器件)。儘管該等用於組合療法之器件選擇可使活性成分與器件組分間之潛在相互作用最小化，但其對解決與乳糖摻合物有關之其他固有藥物靶向作用及可變性問題無作用。因此，需要克服與多種活性成分之摻合物有關之 投藥問題且提供改良之劑量一致性及肺靶向作用之經改良調配物。對於物理化學特性(例如，溶解度)大大不同之API，此需要尤其迫切，在此情形下找到適於顆粒工程化之常見溶劑係成問題的。
現已發現，含有二或多種活性成分且仍具有期望之藥物顆粒流體化及分散特性之可吸入乾粉調配物可藉由在可吸入噴霧乾燥顆粒內對活性成分實施工程化來製備。
在第一態樣中，本發明係關於包含噴霧乾燥顆粒之用於吸入之乾粉調配物，該等顆粒包含呈實質上結晶型之第一活性成分之核心，該核心塗覆有一層分散於醫藥上可接受之疏水性賦形劑中之呈實質上非晶型之第二活性成分。
第一活性成分、第二活性成分及疏水性賦形劑實質上以單獨相存於噴霧乾燥顆粒中。
具有以此方式經結構化或「工程化」之顆粒之此一調配物消除了在將相同活性成分調配成有序混合物時出現之空氣動力學粒徑分佈及細顆粒劑量之顯著差異。相對於標準乳糖摻合物及團粒狀調配物，該等顆粒亦呈現改良之肺靶向作用(例如，較高之肺遞送效率、減少之口咽及系統沈積)及改良之劑量一致性(經由降低之患者間可變性及流動速率依賴性)。
活性成分可為可用於治療阻塞性或發炎性呼吸道疾病、尤其哮喘及COPD之任一活性醫藥成分。適宜活性成分包括長效β2-激動劑，例如沙美特羅(salmeterol)、福莫特羅 (formoterol)、茚達特羅(indacaterol)及其鹽；毒蕈鹼拮抗劑，例如噻托銨(tiotropium)及格隆銨(glycopyrronium)及其鹽；及皮質類固醇，包括布地奈德、環索奈德(ciclesonide)、氟替卡松(fluticasone)及莫米松(mometasone)及其鹽。適宜組合包括(福莫特羅富馬酸鹽及布地奈德)、(沙美特羅昔萘酸鹽及氟替卡松丙酸鹽)、(沙美特羅昔萘酸鹽及噻托溴銨(tiotropium bromide))及(茚達特羅順丁烯二酸鹽及格隆溴銨(glycopyrronium bromide))。
在用於吸入之結晶微粉化藥物中存在非晶型藥物域通常被認為係不期望的。非晶型域在熱力學上不穩定，且可隨時間轉化成穩定的結晶多晶型。再結晶過程通常導致微粉化藥物顆粒粗化及氣溶膠性能降低。較高能量非晶型域與結晶藥物相比亦可呈現較高之溶解度、較快速溶解及降低之化學穩定性。因此，通常作法係努力降低微粉化藥物顆粒中之非晶型含量，且公司竭盡全力地「修整(condition)」粉末以降低非晶型含量。
噴霧乾燥係藉由用熱氣體快速乾燥自液體或存於液體中之分散物產生乾粉之方法。其對於產生用於吸入之工程化顆粒之主要優勢包括能夠快速產生乾粉及控制顆粒屬性，包括尺寸、形態、密度及表面組成。乾燥過程非常快速(在毫秒數量級)。因此，溶解於液相中之大部分活性醫藥成分以非晶型固體形式沉澱，此乃因其沒有時間進行結晶。
對於固定劑量組合，常見作法係努力找到兩種藥物均可溶之常見溶劑。在單一非晶型相中調配兩種藥物招致潛在的不相容問題。一種藥物可能具有改良之物理及化學穩定性，而另一種藥物將具有降低之穩定性。
在設計包含二或多種藥物之固定劑量組合之氣溶膠調配物時，並不總是能夠鑒定每一藥物在溶劑中可混溶抑或不可混溶。因此，調配該等藥物之固定劑量組合時，可需要噴霧乾燥一種藥物之溶液與另一種藥物之懸浮液之複合分散物。此導致在噴霧乾燥藥物產品中產生結晶及非晶型域。已令人驚奇地發現，可獲得包含該等結晶及非晶型藥物域之穩定調配物。藉由納入有效集中在顆粒界面之疏水性賦形劑，亦可控制噴霧乾燥顆粒之表面能及形態以達成降低之顆粒間內聚力及增強之氣溶膠性能。
可向顆粒中引入第三活性成分，作為額外的不可溶結晶活性成分或作為額外的非晶型活性成分。第三活性成分可選自(例如)支氣管擴張藥、消炎藥及其混合物，尤其β2-激動劑、毒蕈鹼拮抗劑、類固醇、雙重β2-激動劑-毒蕈鹼拮抗劑、PDE4抑制劑、A2A激動劑、鈣阻斷劑及其混合物。適宜的三重組合包括(沙美特羅昔萘酸鹽、氟替卡松丙酸鹽及噻托溴銨)、(茚達特羅順丁烯二酸鹽、莫米松呋喃甲酸鹽及格隆溴銨)及(茚達特羅乙酸鹽、莫米松呋喃甲酸鹽及格隆溴銨)。
在第二態樣中，本發明係關於製備含有第一活性成分及第二活性成分之噴霧乾燥顆粒之乾粉調配物的方法，該方 法包含以下步驟：(a)製備原料，其包含溶解於溶劑相中之第二活性成分、疏水性賦形劑、及第一活性成分之結晶顆粒，該等結晶顆粒實質上不可溶於該溶劑相中；及(b)噴霧乾燥該原料以提供調配物，其中該等顆粒包含呈實質上結晶型之第一活性成分之核心，該核心塗覆有一層分散於醫藥上可接受之疏水性賦形劑中之呈實質上非晶型之第二活性成分。
在較佳實施例中，溶劑相係水或乙醇與水之混合物。
在第三態樣中，本發明係關於用於治療阻塞性或發炎性呼吸道疾病之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之上述乾粉調配物。阻塞性或發炎性呼吸道疾病適宜為哮喘或COPD。
在第四態樣中，本發明係關於上述乾粉調配物於製造用於治療阻塞性或發炎性呼吸道疾病之藥劑的用途。阻塞性或發炎性呼吸道疾病適宜為哮喘或COPD。
在第五態樣中，本發明係關於上述乾粉調配物用於治療阻塞性或發炎性呼吸道疾病。阻塞性或發炎性呼吸道疾病適宜為哮喘或COPD。
在第六態樣中，本發明係關於包含含有上述乾粉調配物之吸入器的遞送系統。
本發明之第七態樣包含上述態樣、實施例或特徵之任何兩者或更多者。
術語
本說明書中所用術語具有以下含義：
本文所用之「活性成分」或「藥物」意指醫藥之活性成分，亦稱為活性醫藥成分(API)。
本文所用之「非晶型」係指一種狀態，其中材料在分子層面上缺乏長程有序，且端視溫度可呈現固體或液體之物理特性。通常，該等材料不產生特徵性X-射線繞射圖案，且其在呈現固體特性時在形式上更多時候描述為液體。加熱後會發生自固體特性至液體特性之改變，其特徵在於狀態之改變，通常為二級改變(「玻璃轉變」)。
本文所用之「結晶」係指一種固相，其中材料在分子層面上具有規則有序的內部結構且產生具有界定峰之特徵性X-射線繞射圖案。當充分加熱時，該等材料亦會呈現液體特性，但自固體至液體之改變的特徵在於相改變，通常為一級改變(「熔點」)。在本發明之上下文中，結晶活性成分意指結晶度大於85%之活性成分。在某些實施例中，結晶度適宜大於90%。在其他實施例中，結晶度適宜大於95%。
本文所用之「遞送劑量」或「DD」係指在粉末單元之開啟或分散事件後自吸入器器件遞送乾粉之指示。DD定義為由吸入器器件遞送之劑量與標稱或計量劑量之比率。DD係以實驗方式測定之參數，且可使用模擬患者投藥之活體外器件設備來測定。有時亦將其稱為噴射劑量(ED)。
本文所用之「細顆粒比例」或「FPF」意指小於指定最 小空氣動力學尺寸之活性成分的質量相對於標稱劑量。例如，FPF<3.3 μm係指具有小於3.3 μm之空氣動力學粒徑之標稱劑量的百分比。FPF值係使用級聯衝擊在ANDERSENTM級聯衝擊器或NEXT GENERATION IMPACTORTM級聯衝擊器上測定。為使患者間可變性最小化及改良肺靶向作用，較佳達成佔標稱劑量大於40% w/w之小於3.3 μm之細顆粒比例(FPF<3.3μm)。
本文所用之「固定劑量組合」係指含有二或多種活性成分之醫藥產品，將該等成分一起調配於可以某些固定劑量獲得之單一劑型中。
本文所用之「質量中值直徑」或「MMD」或「x50」意指複數個顆粒之中值直徑，通常在多分散顆粒群體中，即由一系列粒徑組成。除非上下文另外指明，否則本文所報告之MMD值係藉由雷射繞射(Sympatec Helos,Clausthal-Zellerfeld,Germany)來測定。在本發明之某些實施例中，可吸入藥劑顆粒具有介於1微米與10微米之間之MMD。
本文所用之「質量中值空氣動力學直徑」或「MMAD」係指複數個顆粒之中值空氣動力學尺寸，通常在多分散群體中。「空氣動力學直徑」係與粉末具有相同沉降速度(通常在空氣中)之單位密度球體之直徑，且因此係就沉降性質而言表徵氣溶膠化粉末或其他分散顆粒或顆粒調配物之有用方式。MMAD在本文中係藉由級聯衝擊來測定。在一或多個實施例中，本發明粉末包含約1 μm至5 μm，例如約1.5 μm至約4.0 μm或約2.0 μm至4.0 μm之質量中值空氣動 力學直徑。通常，若顆粒過大，則較少顆粒會到達肺深處。若顆粒過小，則較大百分比之顆粒可被呼出。在本發明之某些實施例中，可吸入藥劑顆粒具有1微米至5微米之MMAD。
本文所用之「多皺的(rugous)」意指具有眾多皺紋或皺折，即，具脊的(ridged)或具皺的(wrinkled)。
本文所用之「皺度」係工程化顆粒之表面粗糙度之量度。出於本發明之目的，皺度係自由BET量測所獲得之比表面積、由氦比重測定法所獲得之真實密度及藉由雷射繞射(Sympatec)所獲得之表面與體積比率來計算，即：皺度={SSA．ρ真實)/S v 其中S v=6/D32，其中D32係基於單位表面積之平均直徑。預期表面粗糙度之增加會降低顆粒間內聚力及改良氣溶膠至肺之靶向作用。預期改良之肺靶向作用會降低患者間可變性及口咽及系統循環中之藥物含量。在一或多個實施例中，皺度Sv係3至20，例如5至10。
本文所用之「不可溶」意指在溶劑中具有小於1 mg/ml之溶解度。在本發明之某些實施例中，例如活性成分之溶解度適宜小於0.1 mg/ml，或較佳小於0.01 mg/ml。
本文所用之「可溶」意指在溶劑中具有1 mg/ml或更大之溶解度。在本發明之某些實施例中，例如活性成分之溶解度適宜大於10 mg/ml，或較佳大於20 mg/ml。
在整個本說明書及下文之申請專利範圍中，除非上下文另有要求，否則詞語「包含(comprise)」或變化形式(例 如，「包含(comprises)」或「包含(comprising)」)應理解為暗指包括所敍述整數或步驟或整數群組或步驟群組，但並不排除任何其他整數或步驟或整數群組或步驟群組。
本專利說明書中提及之每一美國專利及國際專利申請案之全部揭示內容出於所有目的以引用方式完全併入本文中。
本發明涉及包含噴霧乾燥顆粒之用於吸入之乾粉調配物。該等噴霧乾燥顆粒包含二或多種適宜用於治療阻塞性或發炎性呼吸道疾病、尤其哮喘及COPD之活性成分之固定劑量組合。
在一個態樣或實施例中，噴霧乾燥顆粒包含呈實質上結晶型之第一活性成分、呈實質上非晶型之第二活性成分及醫藥上可接受之疏水性賦形劑，其中該三種材料實質上以單獨相存於噴霧乾燥顆粒中。因此，可將該等顆粒描述為經「結構化」或「工程化」。
活性成分可為可用於治療阻塞性或發炎性呼吸道疾病、尤其哮喘及COPD之任一活性醫藥成分。其可選自(例如)支氣管擴張藥、消炎藥及其混合物，尤其β2-激動劑、毒蕈鹼拮抗劑、類固醇、雙重β2-激動劑-毒蕈鹼拮抗劑、PDE4抑制劑、A2A激動劑、鈣阻斷劑及其混合物。
適宜活性成分包括β2-激動劑。適宜β2-激動劑包括阿福莫特羅(arformoterol)(例如酒石酸鹽)、沙丁胺醇(albuterol)/舒喘靈(salbutamol)(例如外消旋物或單一對映異構體，例如R-對映異構體、或其鹽，尤其硫酸鹽)、AZD3199、班 布特羅(bambuterol)、BI-171800、比托特羅(bitolterol)(例如甲磺酸鹽)、卡莫特羅(carmoterol)、克侖特羅(clenbuterol)、依坦特羅(etanterol)、非諾特羅(fenoterol)(例如外消旋物或單一對映異構體，例如R-對映異構體、或其鹽，尤其氫溴酸鹽)、弗布特羅(flerbuterol)、福莫特羅(例如外消旋物或單一非對映異構體，例如R,R-非對映異構體、或其鹽，尤其富馬酸鹽或富馬酸鹽二水合物)、GSK-159802、GSK-597901、GSK-678007、茚達特羅(例如外消旋物或單一對映異構體，例如R-對映異構體、或其鹽，尤其順丁烯二酸鹽、乙酸鹽或昔萘酸鹽)、LAS100977、奧西那林(metaproterenol)、米維特羅(milveterol)(例如鹽酸鹽)、那明特羅(naminterol)、歐達特羅(olodaterol)(例如外消旋物或單一對映異構體，例如R-對映異構體、或其鹽，尤其鹽酸鹽)、PF-610355、吡布特羅(pirbuterol)(例如乙酸鹽)、丙卡特羅(procaterol)、瑞普特羅(reproterol)、沙甲胺醇(salmefamol)、沙美特羅(例如外消旋物或單一對映異構體，例如R-對映異構體、或其鹽，尤其昔萘酸鹽)、特布他林(terbutaline)(例如硫酸鹽)及維蘭特羅(vilanterol)(或其鹽，尤其三氟甲磺酸鹽)。在某些較佳實施例中，β2-激動劑係超長效β2-激動劑，例如茚達特羅或可能卡莫特羅、LAS-100977、米維特羅、歐達特羅、PF-610355或維蘭特羅。
在較佳實施例中，一種活性成分係茚達特羅(即，(R)-5-[2-(5,6-二乙基-二氫茚-2-基胺基)-1-羥基乙基]-8-羥基-1H- 喹啉-2-酮)或其鹽。此係具有尤其長之作用持續時間(即，超過24小時)且快速發揮作用(即，約10分鐘)之β2-腎上腺素受體激動劑。此化合物係藉由闡述於國際專利申請案WO 2000/75114及WO 2005/123684中之方法來製備。其能夠形成酸加成鹽，尤其醫藥上可接受之酸加成鹽。式I化合物之醫藥上可接受之酸加成鹽包括下列酸之彼等鹽：無機酸，例如氫鹵酸(例如氫氟酸、鹽酸、氫溴酸或氫碘酸)、硝酸、硫酸、磷酸；及有機酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、鄰羥基苯甲酸、對羥基苯甲酸、對氯苯甲酸、二苯基乙酸、三苯基乙酸、1-羥基萘-2-甲酸、3-羥基萘-2-甲酸；脂肪族羥基酸，例如乳酸、檸檬酸、酒石酸或蘋果酸；二羧酸，例如富馬酸、順丁烯二酸或琥珀酸；及磺酸，例如甲磺酸或苯磺酸。該等鹽可藉由已知鹽形成程序自化合物製備。(R)-5-[2-(5,6-二乙基-二氫茚-2-基胺基)-1-羥基乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮之較佳鹽係順丁烯二酸鹽。另一較佳鹽係(R)-5-[2-(5,6-二乙基-二氫茚-2-基胺基)-1-羥基乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮之乙酸鹽。另一較佳鹽係(R)-5-[2-(5,6-二乙基-二氫茚-2-基胺基)-1-羥基乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮之昔萘酸鹽。其他有用鹽包括琥珀酸氫鹽、富馬酸鹽、馬尿酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、甲酸鹽、乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、羥乙酸鹽及丙二酸氫鹽，與乙酸鹽及昔萘酸鹽一樣，其與其各別製備方法一起揭示於國際專利申請案WO 2008/000839中。
適宜活性成分包括毒蕈鹼拮抗劑或抗毒蕈鹼劑。適宜毒蕈鹼拮抗劑包括阿地銨(aclidinium)(例如溴化物)、BEA-2108(例如溴化物)、BEA-2180(例如溴化物)、CHF-5407、達非那新(darifenacin)(例如溴化物)、達羅銨(darotropium)(例如溴化物)、胃長寧(例如外消旋物或單一對映異構體、或其鹽，尤其溴化物)、第若銨(dexpirronium)(例如溴化物)、iGSK-202405、GSK-203423、GSK-573719、GSK-656398、異丙托銨(ipratropium)(例如溴化物)、LAS35201、LAS186368、奧替銨(otilonium)(例如溴化物)、氧托銨(oxitropium)(例如溴化物)、奧昔布寧(oxybutynin)、PF-3715455、PF-3635659、哌侖西平(pirenzepine)、瑞伐托酯(revatropate)(例如氫溴酸鹽)、索利那辛(solifenacin)(例如琥珀酸鹽)、SVT-40776、TD-4208、特羅地林(terodiline)、噻托銨(例如溴化物)、托特羅定(tolterodine)(例如酒石酸鹽)及曲司銨(trospium)(例如氯化物)。在某些較佳實施例中，毒蕈鹼拮抗劑係長效毒蕈鹼拮抗劑，例如達羅溴銨(darotropium bromide)、胃長寧或噻托溴銨。
在較佳實施例中，一種活性成分係格隆銨鹽。格隆銨鹽包括格隆溴銨，其亦稱為胃長寧(glycopyrrolate)，其係已知的有效抗毒蕈鹼劑。更具體而言，其抑制乙醯膽鹼結合至M3毒蕈鹼受體，由此抑制支氣管收縮。胃長寧係四級銨鹽。適宜之抗衡離子係醫藥上可接受之抗衡離子，該等離子包括(例如)氟離子、氯離子、溴離子、碘離子、硝酸 根、硫酸根、磷酸根、甲酸根、乙酸根、三氟乙酸根、丙酸根、丁酸根、乳酸根、檸檬酸根、酒石酸根、蘋果酸根、順丁烯二酸根、琥珀酸根、苯甲酸根、對氯苯甲酸根、二苯基乙酸根或三苯基乙酸根、鄰羥基苯甲酸根、對羥基苯甲酸根、1-羥基萘-2-甲酸根、3-羥基萘-2-甲酸根、甲磺酸根及苯磺酸根。胃長寧可使用闡述於美國專利US 2956062中之程序來製備。其具有兩個立體中心，且因此以四種異構體形式存在，即(3R,2'R)-、(3S,2'R)-、(3R,2'S)-及(3S,2'S)-3-[(環戊基-羥基苯基-乙醯基)氧基]-1,1-二甲基吡咯啶鎓溴化物，如美國專利說明書US 6307060及US 6,613,795中所述。當乾粉調配物之藥物物質係胃長寧時，其可為該等異構體形式中之一或多者，尤其3S,2'R異構體、3R,2'R異構體或2S,3'R異構體，因此包括單一對映異構體、非對映異構體混合物或外消旋物，尤其(3S,2'R/3R,2'S)-3-[(環戊基-羥基-苯基乙醯基)氧基]-1,1-二甲基吡咯啶鎓溴化物。R,R-胃長寧亦稱為第若銨。
適宜活性成分包括雙功能活性成分，例如雙重β2-激動劑-毒蕈鹼拮抗劑。適宜雙重β2-激動劑-毒蕈鹼拮抗劑包括GSK-961081(例如琥珀酸鹽)。
適宜活性成分包括類固醇，例如皮質類固醇。適宜類固醇包括布地奈德、倍氯米松(beclamethasone)(例如二丙酸鹽)、布替可特(butixocort)(例如丙酸鹽)、CHF5188、環索奈德、地塞米松(dexamethasone)、氟尼縮松(flunisolide)、氟替卡松(例如丙酸鹽或呋喃甲酸鹽)、GSK-685698、GSK- 870086、LAS40369、甲基普立朗(methyl prednisolone)、莫米松(例如呋喃甲酸鹽)、普立朗(prednisolone)、羅氟奈德(rofleponide)及曲安西龍(triamcinolone)(例如丙酮化合物)。在某些較佳實施例中，類固醇係長效皮質類固醇，例如布地奈德、環索奈德、氟替卡松或莫米松。
在較佳實施例中，一種活性成分係莫米松(即，(11β,16α)-9,21-二氯-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羥基-16-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，或者稱為9α,21-二氯-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-11β,17α-二醇-3,20-二酮17-(2'-呋喃甲酸酯))或其鹽，例如莫米松呋喃甲酸鹽及莫米松呋喃甲酸鹽單水合物。莫米松呋喃甲酸鹽及其製備闡述於US 4472393中。其於治療哮喘之用途闡述於US 5889015中。其於治療其他呼吸系統疾病之用途闡述於US 5889015、US 6057307、US 6057581、US 6677322、US 6677323及US 6365581中。
本發明涵蓋上文治療劑之醫藥上可接受之酯、乙縮醛及鹽。合適酯、乙酸醛或鹽形式之確定係由作用持續時間及耐受性/安全性數據來驅使。同樣，自選擇治療劑觀點來看，選擇具有合適物理特性(例如，溶解度)之API以達成本發明之實施例亦係重要的。
適宜組合包括含有以下之組合：β2-激動劑及皮質類固醇，例如(卡莫特羅及布地奈德)、(福莫特羅及倍氯米松)、(福莫特羅富馬酸鹽及布地奈德)、(福莫特羅富馬酸鹽二水合物及莫米松呋喃甲酸鹽)、(福莫特羅富馬酸鹽及環索奈德)、(茚達特羅順丁烯二酸鹽及莫米松呋喃甲酸 鹽)、(茚達特羅乙酸鹽及莫米松呋喃甲酸鹽)、(茚達特羅昔萘酸鹽及莫米松呋喃甲酸鹽)、(米維特羅鹽酸鹽及氟替卡松)、(歐達特羅鹽酸鹽及氟替卡松呋喃甲酸鹽)、(歐達特羅鹽酸鹽及莫米松呋喃甲酸鹽)、(沙美特羅昔萘酸鹽及氟替卡松丙酸鹽)、(維蘭特羅三氟甲磺酸鹽及氟替卡松呋喃甲酸鹽)及(維蘭特羅三氟甲磺酸鹽及莫米松呋喃甲酸鹽)；β2-激動劑及毒蕈鹼拮抗劑，例如(福莫特羅及阿地溴銨(aclidinium bromide))、(茚達特羅及達羅銨)、(茚達特羅順丁烯二酸鹽及胃長寧)；(茚達特羅順丁烯二酸鹽及GSK573719)、(米維特羅鹽酸鹽及胃長寧)、(米維特羅鹽酸鹽及噻托溴銨)、(歐達特羅鹽酸鹽及胃長寧)、(歐達特羅鹽酸鹽及噻托溴銨)、(沙美特羅昔萘酸鹽及噻托溴銨)、(維蘭特羅三氟甲磺酸鹽及達羅銨)、(維蘭特羅三氟甲磺酸鹽及胃長寧)、(維蘭特羅三氟甲磺酸鹽及GSK573719)及(維蘭特羅三氟甲磺酸鹽及噻托溴銨)；及毒蕈鹼拮抗劑及皮質類固醇，例如(胃長寧及莫米松呋喃甲酸鹽)及(胃長寧及環索奈德)；或雙重β2-激動劑-毒蕈鹼拮抗劑及皮質類固醇，例如(GSK-961081琥珀酸鹽及莫米松呋喃甲酸鹽)、(GSK-961081琥珀酸鹽及莫米松呋喃甲酸鹽單水合物)及(GSK-961081琥珀酸鹽及環索奈德)。
本發明乾粉調配物之噴霧乾燥顆粒可含有三種活性成分。在適宜實施例中，該等顆粒中之第三活性成分係實質上呈結晶。在其他適宜實施例中，該等顆粒中之第三活性成分係實質上非晶型，且與第二活性成分之非晶型相混 合。
適宜三重組合包括含有β2-激動劑、毒蕈鹼拮抗劑及皮質類固醇之組合，例如(沙美特羅昔萘酸鹽、氟替卡松丙酸鹽及噻托溴銨)、(茚達特羅順丁烯二酸鹽、莫米松呋喃甲酸鹽及胃長寧)及(茚達特羅乙酸鹽、莫米松呋喃甲酸鹽及胃長寧)。
活性成分可呈介於完全非晶型至完全結晶之間的連續固體狀態存在。出於本發明之目的，當活性成分具有大於85%之結晶度時，其呈實質上結晶型。在某些實施例中，結晶度適宜大於90%。在其他實施例中，結晶度適宜大於95%，例如大於99%。
第一活性成分係實質上呈結晶。第一活性成分亦應實質上不可溶於用於製備經噴霧乾燥以形成顆粒之原料的溶劑中。出於本發明之目的，第一活性成分具有小於約1 mg/ml，例如小於0.05 mg/ml之溶解度。在某些實施例中，第一活性成分具有小於0.01 mg/ml，例如小於0.005 mg/ml之溶解度。所提出之溶解度限制取決於溶解於溶劑相中且隨後在噴霧乾燥粉末中最終呈非晶型固體形式之藥物所期望之最低百分比而定。
可溶於待噴霧乾燥之溶劑中之第二活性成分係呈實質上非晶型存在於噴霧乾燥顆粒中。應注意，第二活性成分在形成顆粒時即呈此形式。在接收活性成分時，第二活性成分可呈實質上非晶型或實質上結晶型。製備原料時，第二活性成分之物理形式與該成分之粒徑無關，此乃因該第二 活性成分係溶解於溶劑中。由噴霧乾燥器提供之快速乾燥使第二活性成分呈實質上非晶型。第一活性成分在乾燥過程期間保留其結晶型，此乃因其實質上不可溶於原料中所使用之溶劑中。
出於本發明之目的，當活性成分具有小於15%之結晶度時，其呈實質上非晶型。在某些實施例中，結晶度適宜小於10%。在其他實施例中，結晶度適宜小於5%，例如小於2%或小於1%。
出於本發明之目的，調配物中包括疏水性賦形劑。藉由小心控制調配物及過程，可使噴霧乾燥顆粒之表面主要由疏水性賦形劑構成。預計表面濃度超過70%。在某些實施例中，疏水性賦形劑佔表面之大於90%，或疏水性賦形劑佔表面之大於95%，例如疏水性賦形劑佔表面之大於98%或疏水性賦形劑佔表面之大於99%。
在某些較佳實施例中，疏水性賦形劑促進多皺顆粒形態之形成。此意指顆粒形態係具皺的及具皺折的而非平滑的。此意指可吸入藥劑顆粒之內及/或外表面至少部分係多皺的。此皺度對於藉由改良粉末流體化及分散性而提供劑量一致性及藥物靶向作用係有用的。儘管不欲受限於理論，但顆粒皺度之增加使得顆粒間內聚力因顆粒不能接近至凡得瓦接觸(van der Waals contact)以內而降低。此內聚力之降低足以明顯改良多皺顆粒總體之粉末流體化及分散。
顆粒之皺度可藉由在其製造期間使用孔隙形成劑(例如 全氟溴烷)或藉由控制調配物及/或過程以產生多皺顆粒來增加。
疏水性賦形劑可採取多種形式，此將至少在一定程度上取決於乾粉調配物之組成及擬定用途。適宜醫藥上可接受之疏水性賦形劑通常可選自由長鏈磷脂、疏水性胺基酸及肽、及長鏈脂肪酸皂組成之群。
來自天然及合成來源之磷脂可以不同量使用。當存在磷脂時，該量通常足以提供磷脂之多孔塗層基質。若存在，磷脂含量通常介於佔藥劑之約40%至99%範圍內，例如佔藥劑之70%至90%。賦形劑之高百分比亦受活性成分之高效能及因此通常小劑量所驅使。給定噴霧乾燥顆粒中不存在載劑顆粒，則賦形劑亦作為調配物中之增積劑以達成低劑量治療劑之有效遞送。在一些實施例中，亦期望保持低藥物載量以確保顆粒特性受顆粒之表面組成及形態所控制。此使得能夠在單一與組合顆粒之間達成相當的物理穩定性及氣溶膠性能。
可在商業上以小於3%之相對標準偏差適度地填充之最小細粉末填充質量係約0.5 mg。相比之下，所需要之活性成分肺劑量可低至0.01 mg，且通常為約0.2 mg或更小。因此，需要相當大量之賦形劑。在藥物之效能較弱的情形下，可降低所需要之賦形劑含量，但是保持賦形劑濃度較高使得能夠控制表面組成及顆粒形態，該等屬性被認為對於在單組分與固定劑量組合調配物之間達成等效性能至關重要。然而，應緊記，低藥物載量使得結晶活性成分溶解 於待噴霧乾燥溶劑中之可能性增加。應注意使結晶活性成分之溶解盡可能地最小化。
通常，相容性磷脂包含具有高於約40℃、例如高於60℃或高於約80℃之凝膠至液體晶體相轉變者。所納入之磷脂可為相對長鏈(例如，C16-C22)飽和磷脂。可用於所揭示穩定製劑中之實例性磷脂包括(但不限於)磷脂醯膽鹼，例如二棕櫚醯基磷脂醯膽鹼(DPPC)、二硬脂醯基磷脂醯膽鹼(DSPC)及氫化卵或大豆磷脂醯膽鹼(例如，E-100-3、S-100-3，可自Lipoid KG，Ludwigshafen，Germany購得)。天然磷脂較佳經氫化，且具有低碘值(<10)。
磷脂可視情況與膽固醇組合以改變磷脂醯基鏈之流動性。
長鏈磷脂可視情況與二價金屬離子(例如鈣、鎂)組合。該二價金屬離子用以降低首基水合作用，從而增加磷脂之凝膠至液體晶體相轉變及粉末在肺襯液上之可濕性。多價陽離子與磷脂之莫耳比率可為至少約0.05：1，例如約0.05：1至0.5：1。在一或多個實施例中，多價陽離子：磷脂之莫耳比率係0.5：1。儘管不欲受限於理論，但吾人認為二價金屬離子結合至兩性離子磷脂醯膽鹼首基上之磷酸根基團，從而替代該過程中之水分子。金屬離子與磷脂之莫耳比率超過0.5可導致未結合至磷酸根基團之游離金屬離子。此可顯著增加所得乾粉之吸濕性，且係不期望的。當多價金屬離子係鈣時，其可呈氯化鈣形式。儘管金屬離子(例如鈣)通常與磷脂一起包括，但此絕非必需的，且當其他離子存 在於調配物中時，其使用係成問題的(例如，磷酸根，其可使鈣離子以磷酸鈣形式沉澱)。當出現相容性問題時，使用Mg++鹽可較有利，此乃因其通常具有比Ca++鹽高三至四個數量級之Ksp值。
疏水性賦形劑亦可包含長鏈脂肪酸皂。烷基鏈長度通常長14至22個碳，且飽和烷基鏈較佳。脂肪酸皂可使用單價(例如，Na+、K+)或二價抗衡離子(例如，Ca++、Mg++)。尤其佳之脂肪酸皂係硬脂酸鈉及硬脂酸鎂。脂肪酸皂之溶解度可經增加以高於克拉夫特點(Krafft point)。脂肪酸之鉀鹽通常具有最低克拉夫特點溫度及在給定溫度下較大之水性溶解度。預期鈣鹽具有最低溶解度。疏水性脂肪酸皂在顆粒上提供蠟樣塗層。所提出的在噴霧乾燥顆粒中之載量與先前詳述之磷脂類似。
疏水性賦形劑亦可包含疏水性胺基酸、肽或蛋白質。尤其佳者係胺基酸白胺酸及其寡聚體二白胺酸及三白胺酸。本發明亦涵蓋蛋白質，例如人類血清白蛋白。三白胺酸尤其佳，此乃因其溶解度性質及其他物理化學特性(例如，表面活性、log P)有助於產生核心-殼顆粒，其中三白胺酸控制所得顆粒之表面特性及形態。
本發明之乾粉調配物可額外包含一或多種賦形劑。
非晶型相可視情況含有額外玻璃形成賦形劑，該等玻璃形成賦形劑經選擇以增加非晶型相之玻璃轉變溫度Tg及弛豫時間。較佳之玻璃形成材料選自糖(例如，蔗糖、海藻糖、乳糖)、糖醇(例如，甘露糖醇)、胺基酸/肽(例如，白 胺酸)及鹽/緩衝劑(例如，檸檬酸鈉、順丁烯二酸鈉)。尤其佳之玻璃形成賦形劑係Tg>100℃者(例如，檸檬酸鈉、菊糖及海藻糖)。水溶性玻璃形成賦形劑經選擇以使其在乾燥過程期間自界面快速擴散，從而使得顆粒表面富集疏水性賦形劑。在該顆粒中，顆粒特性將在很大程度上受表面組成/形態所控制。疏水性賦形劑佔顆粒之表面組成的大於70% w/w，更通常大於90% w/w或95% w/w。顆粒之形態(凸凹不平或孔隙)及產生核心-殼顆粒之能力受原料組成及其乾燥特性(如整個乾燥過程中每一組分之佩克萊數(Peclet number)所表徵)所控制。
所需玻璃形成賦形劑之量將由待穩定藥物物質之玻璃轉變溫度及玻璃穩定劑來決定。目標係使藥物產品之Tg達到至少80℃。可使用福克斯方程(Fox equation)來估計達到此目標所需要之玻璃形成賦形劑的量，即：
其中w 1及w 2分別係藥物及玻璃形成賦形劑之重量分數。必須注意檸檬酸鈉以避免與可與疏水性殼形成賦形劑一起存在之二價離子沉澱。在該等情形下，使用海藻糖或菊糖可較佳。表2提供常見玻璃形成材料及其各別乾燥Tg值之列表。
在本發明乾粉調配物之一或多個實施例中，賦形劑可額外或另一選擇為包括添加劑以進一步增強調配物之穩定性或生物相容性。例如，本發明涵蓋各種鹽、緩衝劑、螯合劑及遮味劑。彼等熟習此項技術者將瞭解該等添加劑之使用，且試劑之具體量、比率及類型根據經驗無需過多實驗即可確定。
在一或多個實施例中，本發明之乾粉調配物係藉由兩步驟方法來製備。
在製備含有第一活性成分及第二活性成分之噴霧乾燥顆粒之乾粉調配物之方法的第一步驟中，製備包含溶解於溶劑相中之第二活性成分、疏水性賦形劑及第一活性成分之結晶顆粒的原料。第一活性成分之結晶顆粒實質上不可溶 於溶劑相中以使非晶型相中存在之第一活性成分最少化。
溶劑之選擇取決於活性成分之物理化學特性。可選擇之有用溶劑包括水、乙醇、乙醇/水、丙酮、二氯甲烷、二甲亞碸及其他如ICH Q3C導則中所定義之第3類溶劑，例如ICH Topic Q3C(R4)Impurities：Guideline for Residual Solvents(2009年2月的歐洲藥品局參考(European Medicines Agency reference)CPMP/ICH/283/95)。
在某些較佳實施例中，第一活性成分難溶於水中，因此適宜溶劑係水及水與乙醇之混合物。當第一活性成分係茚達特羅時，溶劑較佳係水。
根據圖1，達成5% w/w或更小之第一活性成分之溶解分數所需要之API溶解度隨藥物載量及待噴霧乾燥原料之固體含量之增加而增加。在較佳藥物載量(即，<30%)下，藥物溶解度必須小於1 mg/ml，較佳小於0.01 mg/ml。
待噴霧乾燥原料中第一活性成分之溶解度可藉由降低原料溫度來降低。根據經驗，溫度每降低10℃，溶解度降低至二分之一。因此，預期自室溫變成冷凍條件將使溶解度降低至約四分之一。
在一些情形下，可利用添加使活性成分「鹽析」之鹽來進一步擴展可在本發明上下文範圍內製備之不可溶活性成分之範圍。對於具有可電離基團之活性成分而言，亦可改變pH或添加常見離子以根據勒沙特列原理(Le Chatelier's Principle)限制溶解度。
亦應緊記鹽之性質，此乃因其可用以改變活性成分之物 理化學特性，尤其溶解度。
第一活性成分較佳使用(例如)業內已知之尺寸減小方法經微粉化，例如機械微粉化、噴射研磨、濕式研磨、低溫研磨、超音處理、高壓均質化、微流體化及結晶方法，以促進其在水性液體中之溶解。
第一活性成分之粒徑分佈對於噴霧乾燥期間達成霧化微滴內之均勻性係有用的。當藉由雷射繞射(Sympatec)評價時，x50(中值直徑)應小於3.0 μm，較佳小於2.0 μm或甚至1.0 μm。實際上，本發明涵蓋納入不可溶奈米顆粒(x50<1000 nm或200 nm)。x90應小於7 μm，較佳小於5 μm，較佳小於4 μm或甚至3 μm。對於奈米顆粒，x90應小於約1000 nm。
在乾粉調配物之較佳實施例中，第一活性成分之藥物載量適宜小於30% w/w，較佳小於10% w/w。在小於約30% w/w之藥物含量下，粉末之物理特性及氣溶膠性能受界面處之疏水性賦形劑及多皺顆粒形態所控制，與顆粒中納入兩種抑或三種藥物無關。
在二或多種活性成分實質上不可溶於水中之實施例中，可較佳之情形係，其具有類似的初始粒徑分佈，由此對於單一調配物中之活性成分而言空氣動力學粒徑分佈及肺沈積圖案係類似的。
在較佳實施例中，第二活性成分之水溶解度大於1 mg/ml，較佳大於10 mg/ml或30 mg/ml(參見圖2)。應注意，增加固體含量有助於確保第一活性成分(其實質上不可溶於水中) 不溶解於原料之水性相中，但此亦提出額外限制，即第二活性成分之溶解度應較高。達成兩種活性成分之期望物理形式可需要在固體含量及藥物載量或甚至氣溶膠性能及泡罩填充質量方面進行折衷。非晶型活性成分之存在亦可需要添加賦形劑以穩定非晶型相。
在較佳實施例中，原料由分散於水包油乳液之連續相中之第一活性成分之微粉化晶體構成，且第二活性成分溶解於該連續相中。
分散油相作為孔隙形成劑以增加噴霧乾燥藥物產品之顆粒皺度。適宜孔隙形成劑包括各種氟化油，包括全氟溴烷、全氟萘烷及全氟辛基乙烷。乳液微滴經作為噴霧乾燥顆粒中之疏水性賦形劑之長鏈磷脂之單層加以穩定。
乳液可藉由以下來製備：首先使用適宜的高剪切機械混合器(例如，ULTRA-TURRAX T-25混合器)以8000 rpm將疏水性賦形劑分散於熱蒸餾水(例如70℃)中，保持2至5分鐘。若疏水性賦形劑係磷脂，則可添加二價金屬(例如氯化鈣)以降低如先前所論述之首基水合作用。隨後逐滴添加碳氟化合物同時加以混合。隨後可使用高壓均質機處理所得水包碳氟化合物乳液以降低粒徑。通常，將乳液在8,000至20,000 psi下處理兩個至五個離散輪回，以產生中值直徑小於600 nm之微滴。將第二活性成分及其他水溶性賦形劑溶解於乳液之連續相中。將較佳呈微粉化形式之第一活性成分添加至乳液之連續相中，並混合及/或均質化，直至其已分散且已形成懸浮液。乾燥後，在顆粒表面 上形成疏水性磷脂外皮。水溶性藥物及玻璃形成賦形劑擴散遍及霧化微滴。最後，油相蒸發，留下孔隙，得到噴霧乾燥顆粒及多皺顆粒形態。結晶藥物、非晶型藥物及磷脂實質上以單獨相存於噴霧乾燥顆粒中，其中顆粒表面主要由疏水性磷脂賦形劑構成。分散相之體積分數通常介於0.03與0.5之間，且以介於0.1與0.3間之值為較佳。
在較佳實施例中，原料係基於水的，然而，本發明之可吸入藥劑粉末亦可使用有機溶劑或二溶劑系統來製備。乙醇/水系統尤其可用作控制包含顆粒之一或多種材料之溶解度之方式。
此外，可調配兩種原料(即，將第一活性成分分散於水中並將疏水性賦形劑及第二活性成分溶解於乙醇中)，且隨後使用成對流體噴嘴將兩種原料合併，以在將近乾燥時產生單一原料。
重要的是，使第一API之溶解度最小化以防止形成非晶型藥物，其對長期穩定性可具有有害影響。將第二API調配/處理成非晶型。在此情形下，使非晶型相穩定較為有利。本發明涵蓋提高Tg之賦形劑(表2)。
作為乾粉調配物，重要的是控制藥物產品之水分含量。對於非水合物藥物，粉末中之水分含量較佳小於5%，更通常小於3%或甚至2% w/w。低水分含量對於使包含第二活性成分之非晶型相保持高玻璃轉變溫度(Tg)甚為重要。然而，水分含量必須足夠高，以確保粉末不呈現相當大的靜電吸引力。噴霧乾燥粉末中之水分含量係藉由卡爾．費 休滴定分析法(Karl Fischer titrimetry)來測定。
儘管較佳實施例闡述使用基於水之原料之製造方法，但本發明之非晶型塗覆晶體亦可使用有機溶劑或二溶劑系統來製備。
在一個實施例中，將微粉化結晶藥物A分散於有機溶劑中，其中該藥物具有低溶解度，且其中藥物B及疏水性賦形劑係可溶的。隨後將所得原料噴霧乾燥，以產生塗覆有藥物B及疏水性賦形劑之非晶型層的藥物A晶體。較佳之溶劑混合物係乙醇/水。乙醇與水之比率可變化以改變賦形劑及藥物之溶解度。
此外，可調配兩種原料(即，將水不可溶藥物分散於水中並將疏水性賦形劑及藥物溶解於乙醇中)，且隨後在成對流體噴嘴中將兩種原料合併，以在將近乾燥時產生單一原料。
在本發明方法之第二步驟中，將在第一步驟中製備之原料噴霧乾燥以獲得本發明之乾粉調配物。所得噴霧乾燥顆粒包含呈實質上結晶型之第一活性成分之核心、呈實質上非晶型之第二活性成分及醫藥上可接受之疏水性賦形劑，其中該三種材料實質上分開呈單獨相存於噴霧乾燥顆粒中。
噴霧乾燥法可使用常用於製備供吸入投藥之醫藥之噴霧乾燥顆粒的習用設備來進行。市售噴霧乾燥器包括由Büchi有限公司及Niro公司製造者。
顆粒表面之性質及形態將藉由控制原料內組分之溶解度 及擴散性來控制。表面活性疏水性賦形劑(例如，三白胺酸、磷脂、脂肪酸皂)可集中於界面處，從而改良粉末流體化及分散性，同時亦使得顆粒之表面粗糙度增加。
通常，將原料噴霧至溫熱過濾空氣流中，在此使溶劑蒸發並將乾燥產物運送至收集器中。隨後將用過的空氣與溶劑一起排出。噴霧乾燥器之操作條件，例如入口及出口溫度、進料速率、霧化壓力、乾燥空氣之流動速率及噴嘴組態均可經過調節，以產生所得乾燥顆粒之所需粒徑、水分含量及產率。鑒於本文教示，在熟習此項技術者之範圍內，且無需過多實驗即可選擇合適裝置及處理條件。典型設置如下：空氣入口溫度介於約60℃與約170℃之間，例如介於80℃與120℃之間；空氣出口溫度介於約40℃至約120℃之間，例如約50℃及80℃；進料速率介於約3 mL/min至約15 mL/min之間；吸入空氣流速為約300 L/min；且霧化空氣流動速率介於約25 L/min與約50 L/min之間。噴霧乾燥原料中之固體含量將通常介於0.5%w/w至20% w/w範圍內，例如1.0% w/w至10% w/w。然而，該等設置將視所用設備之類型及所用溶劑系統之性質而變化。在任一情況中，該等及類似方法之使用應容許形成具有適於氣溶膠沈積至肺中之直徑之顆粒。
在某些實施例中，不需要孔隙形成劑即可達成所期望粉末流體化及分散性。在一個該實施例中，將第一活性成分之晶體分散於含有已溶解之疏水性賦形劑及第二活性成分之水性相中。在此實施例中，顆粒表面之皺度受難溶性疏 水性賦形劑之含量及噴霧乾燥條件所控制。例如，疏水性賦形劑三白胺酸具表面活性，且具有有限之水性溶解度。因此，其往往以高濃度存在於霧化微滴之空氣/水界面處。乾燥過程期間，疏水性三白胺酸先於其他組分在溶液中沉澱，從而形成霧化微滴之表面外皮。隨後藉由三白胺酸外皮之流變學特性及乾燥動力學來控制塗層之形態/皺度。所得塗層可呈現葡萄乾樣外觀。存在於顆粒界面處之疏水性三白胺酸之多皺層使所得藥劑顆粒之粉末流體化及分散性得以改良。
在一個實施例中，將磷脂(例如長鏈磷脂醯膽鹼)以脂質體形式引入原料中(即，不存在分散油相)。所得顆粒之形態如上文針對三白胺酸所論述受磷脂之溶解度及噴霧乾燥條件所控制。
可在第一或第二步驟中添加孔隙形成劑以增加第三步驟中所產生顆粒之表面皺度。此改良顆粒之流體化及分散性特徵。
本發明提供包含上述噴霧乾燥顆粒之乾粉調配物。
乾粉調配物可包含0.1%至30% w/w之第一活性成分、0.1%至30%之第二活性成分及視情況0.1%至30%之第三活性成分。
本發明乾粉調配物之顆粒適宜具有介於1微米與5微米之間、例如介於1.5微米與4微米之間之質量中值直徑(MMD)。
本發明乾粉調配物之顆粒適宜具有介於1微米與5微米之 間、例如介於1微米與3微米之間之質量中值空氣動力學直徑(MMAD)。
本發明乾粉調配物之顆粒適宜具有大於1.5，例如1.5至20、3至15或5至10之皺度。
為使肺沈積之患者間可變性最小化，本發明乾粉調配物之顆粒適宜具有大於40%、較佳大於50%、但尤其大於60%之細顆粒比例，其以<3.3 μm者佔標稱劑量之百分比(FPF<3.3μm)來表示。本發明涵蓋佔標稱劑量之高達50-60%(佔遞送劑量之60-80%)之肺沈積。
具有小於4.7 μm之直徑之本發明乾粉調配物顆粒之細顆粒劑量(即，FPF<4.7 μm)適宜大於50%，例如介於40%與90%之間，尤其介於50%與80%之間。此使與口咽過濾有關之患者間可變性最小化。
將兩種活性成分組分調配於相同藥物顆粒中可用於確保對於給定調配物中之兩種藥物而言空氣動力學粒徑分佈且尤其FPF<3.3μm係一致的。同樣，對於單一化合物及其組合而言，空氣動力學粒徑分佈亦係一致的。
工程化顆粒中兩種API之FPF<3.3μm差異應小於10%，較佳小於5%，例如小於1%。
工程化組合顆粒中兩種API之FPF<3.3μm差異相對於對應單一調配物中之藥物應小於15%，例如小於10%或小於5%。
在乾粉吸入器中在自2 kPa至6 kPa之壓降範圍內，在d2Q小於500下本發明乾粉調配物之顆粒比例之可變性(以平均 可變性表示)適宜地小於20%，例如小於10%，尤其小於5%。d2Q係慣性衝擊之量度。
細顆粒劑量中活性成分之質量比率(即，標稱劑量中第一活性成分與第二活性成分之質量比率)適宜在藥物標稱劑量比率之10%以內，較佳在5%以內。在本發明乾粉調配物之噴霧乾燥顆粒中，兩種活性成分之比率在細顆粒比例中係不變的，此乃因將該等活性成分共調配於單一顆粒中。
在一個實施例中，本發明提供包含噴霧乾燥顆粒之乾粉調配物，該等顆粒包含0.1%至30% w/w之實質上不可溶於水之第一活性成分、0.1%至30%之呈實質上非晶型之水溶性第二活性成分及醫藥上可接受之疏水性賦形劑，其中該三種材料實質上以單獨相存於噴霧乾燥顆粒中，其中該等顆粒具有介於1微米與5微米之間之質量中值直徑(MMD)、介於1微米與5微米之間之質量中值空氣動力學直徑(MMAD)及大於1.5之皺度。視情況，可將呈結晶或非晶型之第三活性成分調配至噴霧乾燥顆粒中。在另一實施例中，本發明提供包含噴霧乾燥顆粒之乾粉調配物，其包含0.1%至30% w/w之茚達特羅或其鹽、0.1%至30%之非晶型胃長寧及醫藥上可接受之疏水性賦形劑，其中該等顆粒具有介於1微米與5微米之間之質量中值直徑(MMD)、介於1微米與5微米之間之質量中值空氣動力學直徑(MMAD)及大於1.5之皺度。
當調配藥劑時，可納入各種賦形劑以增強其穩定性、生 物相容性或其他特徵。該等可包括(例如)鹽、緩衝劑、螯合劑及遮味劑。彼等熟習此項技術者將瞭解該等添加劑之使用，且試劑之具體量、比率及類型根據經驗無需過多實驗即可確定。
本發明亦提供包含含有本發明乾粉調配物之容器的單位劑型。
在一個實施例中，本發明係關於包含容器之單位劑型，該容器含有包含噴霧乾燥顆粒之乾粉調配物，該等顆粒包含0.1%至30% w/w之呈實質上結晶型之第一活性成分、0.1%至30%之呈實質上非晶型之第二活性成分及醫藥上可接受之疏水性賦形劑，其中該三種材料實質上以單獨相存於噴霧乾燥顆粒中，其中該等顆粒具有介於1微米與5微米之間之質量中值直徑(MMD)、介於1微米與5微米之間之質量中值空氣動力學直徑(MMAD)及大於1.5之皺度。視情況，可將呈結晶或非晶型之第三活性成分調配至噴霧乾燥顆粒中。在另一實施例中，本發明係關於包含容器之單位劑型，該容器含有包含噴霧乾燥顆粒之乾粉調配物，該等顆粒包含0.1%至30% w/w之結晶茚達特羅或其鹽、0.1%至30%之非晶型胃長寧及醫藥上可接受之疏水性賦形劑，其中該等顆粒具有介於1微米與10微米之間之質量中值直徑(MMD)、介於1微米與5微米之間之質量中值空氣動力學直徑(MMAD)及大於1.5之皺度。
容器之實例包括(但不限於)膠囊、泡罩或由金屬、聚合物(例如，塑膠、彈性體)、玻璃或諸如此類製成之容器封 閉系統。
可將容器插入至氣溶膠化器件中。容器可具有適宜形狀、尺寸及材料以含有呈可用狀態之乾粉調配物及提供呈可用狀態之乾粉調配物。例如，膠囊或泡罩可包含壁，該壁包含不與乾粉調配物不利反應之材料。另外，該壁可包含容許膠囊打開而使乾粉調配物氣溶膠化之材料。在一或多種形式中，該壁包含以下中之一或多者：明膠、羥基丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙二醇複合之HPMC、羥基丙基纖維素、瓊脂、鋁箔或諸如此類。
給定至少本發明乾粉調配物之第二活性成分呈實質上非晶型，使用箔-箔泡罩尤其佳。鑒於本文教示，用於泡罩之合適箔之選擇在熟習此項技術者之範圍內。所用箔之性質將由密封件之水分滲透性及材料形成具有合適尺寸及形狀之泡罩的能力來驅使。在一個實施例中，將粉末以介於0.5 mg與10 mg之間之填充質量裝載至箔-箔泡罩中。
本發明乾粉調配物可用於治療阻塞性或發炎性呼吸道疾病，尤其哮喘及慢性阻塞性肺病。
因此，本發明提供治療阻塞性或發炎性呼吸道疾病、尤其哮喘及慢性阻塞性肺病之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之上述乾粉調配物。例如，在一或多個實施例中，向個體投與乾粉調配物，該調配物包含0.1%至30% w/w之呈實質上結晶藥物之第一活性成分，該第一活性成分塗覆有包含0.1%至30%之分散於疏水性賦形劑中之呈實質上非晶型之第二活性成分的多皺層，其中該等顆粒具有 介於1微米與10微米之間之質量中值直徑(MMD)、介於1微米與5微米之間之質量中值空氣動力學直徑(MMAD)及大於1.5之皺度。
本發明亦係關於上述乾粉調配物於製造用於治療阻塞性或發炎性呼吸道疾病、尤其哮喘及慢性阻塞性肺病之藥劑的用途。
本發明亦提供上述乾粉調配物用於治療阻塞性或發炎性呼吸道疾病，尤其哮喘及慢性阻塞性肺病。
根據本發明，疾病之治療可為症狀性或預防性治療或二者。本發明適用之阻塞性或發炎性呼吸道疾病包括任何類型或成因之哮喘，包括內因性(非過敏性)哮喘及外因性(過敏性)哮喘二者。哮喘之治療亦可理解為包括治療(例如)呈現喘息症狀且被診斷或可診斷成「喘息幼兒」(一種確定的在醫學界引起重大關注之患者分類，且現在通常稱為初期或早期哮喘患者)之小於4或5歲之個體。(出於方便起見，將該特定哮喘病狀稱為「喘息幼兒症候群」。)
哮喘治療之預防功效可由症狀性發作(例如，急性哮喘或支氣管收縮發作)之頻率或嚴重程度降低、肺功能改良或呼吸道超敏反應性改良來證明。此預防功效可由對其他症狀性療法(即用於或欲限制或終止出現的症狀性發作之療法，例如消炎藥(例如皮質類固醇)或支氣管擴張藥)之需求減少而進一步證明。哮喘之預防益處在易於出現「晨間肺功能下降(morning dipping)」之個體中尤為明顯。「晨間肺功能下降」係公認的哮喘症候群，其為相當大百分比之 哮喘患者所常見，且其特徵在於(例如)於上午約4至6點之間(即通常距任何先前投與之症狀性哮喘療法實質上較遠之時間)的哮喘發作。
本發明適用之其他阻塞性或發炎性呼吸道疾病及病狀包括急性/成年呼吸窘迫症候群(ARDS)、慢性阻塞性肺或呼吸道疾病(COPD或COAD)(包括慢性支氣管炎或與其有關之呼吸困難)、肺氣腫以及隨其他藥物療法(具體而言，其他吸入藥物療法)發生之呼吸道超敏反應加劇。本發明亦適用於治療任何類型或成因之支氣管炎，包括(例如)急性、花生仁吸入性、卡他性(catarrhal)、格魯布性(croupus)、慢性或結核性支氣管炎。本發明適用之其他阻塞性或發炎性呼吸道疾病包括任何類型或成因之塵肺病(一種發炎性、通常為職業性的肺病，無論慢性或急性皆常常伴有呼吸道阻塞且由反覆吸入粉塵而引發)，包括(例如)鋁塵肺、炭塵肺、石棉塵肺、石末塵肺、毛髮塵肺、鐵塵肺、矽塵肺、煙草塵肺及棉塵肺。
本發明之乾粉調配物尤其可用於治療哮喘及COPD。
本發明亦提供包含吸入器及本發明乾粉調配物之遞送系統。
在一個實施例中，本發明係關於遞送系統，其包含吸入器及包含噴霧乾燥顆粒之用於吸入之乾粉調配物，該等顆粒包含呈實質上結晶型之第一活性成分之核心、呈實質上非晶型之第二活性成分及醫藥上可接受之疏水性賦形劑。第一活性成分、第二活性成分及疏水性賦形劑實質上以單 獨相存於噴霧乾燥顆粒中。
在較佳實施例中，該等顆粒包含0.1%至30% w/w之呈實質上結晶型之第一活性成分、0.1%至30%之呈實質上非晶型之第二活性成分及醫藥上可接受之疏水性賦形劑，其中該等顆粒具有介於1微米與5微米之間之質量中值直徑(MMD)、介於1微米與5微米之間之質量中值空氣動力學直徑(MMAD)及大於1.5之皺度。
在另一實施例中，本發明係關於遞送系統，其包含吸入器及包含噴霧乾燥顆粒之乾粉調配物，該等顆粒包含0.1%至30% w/w之呈實質上結晶型之第一活性成分、0.1%至30%之呈實質上非晶型之第二活性成分及醫藥上可接受之疏水性賦形劑，其中該等顆粒具有介於1微米與5微米之間之質量中值直徑(MMD)、介於1微米與5微米之間之質量中值空氣動力學直徑(MMAD)及大於1.5之皺度。
在再一實施例中，本發明係關於遞送系統，其包含吸入器及包含噴霧乾燥顆粒之乾粉調配物，該等顆粒包含0.1%至30% w/w之結晶茚達特羅或其鹽、0.1%至30%之非晶型胃長寧及醫藥上可接受之疏水性賦形劑，其中該等顆粒具有介於1微米與5微米之間之質量中值直徑(MMD)、介於1微米與5微米之間之質量中值空氣動力學直徑(MMAD)及大於1.5之皺度。[QVA149]
適宜吸入器包括乾粉吸入器(DPI)。一些該等吸入器包括將乾粉儲存於膠囊中且患者在使用前將一或多個膠囊裝載至器件中者。其他乾粉吸入器包括裝載有一匣膠囊者。 其他乾粉吸入器包括裝載有包含若干劑量粉末之泡罩包裝者。給定本發明可吸入藥劑顆粒之至少一種活性成分之非晶型性質，較佳地，將含有該等顆粒之藥劑預包裝於箔-箔泡罩(例如藥盒、條帶或輪狀物)中。
較佳之乾粉吸入器包括多劑量乾粉吸入器，例如DISKUSTM(GSK，闡述於US 6536427中)、DISKHALERTM(GSK，闡述於WO 97/25086中)、GEMINITM(GSK，闡述於WO 05/14089中)、GYROHALERTM(Vectura，闡述於WO 05/37353中)、PROHALERTM(Valois，闡述於WO 03/77979中)及TWISTHALERTM(Merck，闡述於WO 93/00123、WO 94/14492及WO 97/30743中)吸入器。
較佳之單一劑量乾粉吸入器包括AEROLIZERTM(Novartis，闡述於US 3991761中)及BREEZHALERTM(Novartis，闡述於WO 05/113042中)吸入器。該等吸入器往往比許多多劑量乾粉吸入器操作簡單。
較佳之單一劑量泡罩吸入器(一些患者發現使用其來遞送需要每天投與一次之藥劑更容易且更方便)包括由Nektar Therapeutics在WO 08/51621及WO 09/117112中闡述之吸入器。
基於貯存器之乾粉吸入器對於本發明粉末而言通常並非較佳的，此乃因與非晶型活性成分有關之潛在穩定性問題。
對於哮喘患者而言，或當膠囊處理較為困難或擬遞送之 總粉末質量(通常為1至2 mg)低於該等吸入器通常所需時，單一劑量膠囊乾粉吸入器通常並非較佳的。
尤其佳之吸入器係用於流體化及分散粉末之能量由患者提供之多劑量乾粉吸入器(即，「被動」MD-DPI)。本發明粉末以低峰值吸氣流動速率(PIF)有效地流體化及分散。因此，所觀察到之PIF時粉末分散之小變化有效地平衡PIF增加時發生之慣性衝擊之增加，達成流動速率非依賴性肺沈積。觀察到對於本發明粉末而言不存在流動速率依賴性使得總體患者間可變性降低。適宜的基於泡罩之被動多劑量吸入器包括DISKUSTM(GSK)、GYROHALERTM(Vectura)、DISKHALERTM(GSK)、GEMINITM(GSK)及PROHALERTM(Valois)器件。
一些患者可能更喜歡使用「主動」多劑量乾粉吸入器，其中用於流體化及分散粉末之能量由吸入器提供。適宜的該等吸入器包括可加壓乾粉吸入器，如(例如)WO 96/09085、WO 00/072904、WO 00/021594及WO 01/043530中所揭示；及ASPIRAIRTM(Vectura)吸入器。其他主動器件可包括可自MicroDose Technologies公司購得者，例如闡述於美國專利公開案第20050183724號中之器件。較佳器件將為不僅用器件之主動組件(例如，壓縮空氣、推動器)均勻地分散粉末，而且使呼吸特徵標準化以產生為主動DPI所共有之相反流動速率依賴性(即，肺沈積增加而PIFR降低)者。
其他實施例及特徵在隨後說明中部分地予以陳述，且部 分地將在檢查說明書後為彼等熟習此項技術者顯而易見，或可藉由本發明之實踐而獲知。
藉由下列實例進一步闡釋本發明，該等實例不應視為限制性的。
實例 實例1
包含含有福莫特羅及布地奈德之噴霧乾燥顆粒之乾粉調配物的製備
包含含有福莫特羅富馬酸鹽及布地奈德之噴霧乾燥顆粒之乾粉調配物係藉由兩步驟製造方法來製備。
在第一步驟中，使用ULTRA-TURRAXTM高剪切混合器(T-25型號)以10,000 rpm將1.38 g二硬脂醯基磷脂醯膽鹼(DSPC)(Genzyme Pharmaceuticals,Cambridge,MA,USA)及119.6 mg氯化鈣(J T Baker)分散於164 g熱去離子水(T=70℃)中，保持約1分鐘。隨後將所得DSPC/CaCl2分散物冷卻於冰浴中。邊混合邊添加98 mg微粉化福莫特羅富馬酸鹽(Industriale Chimica s.r.i,Italy)。福莫特羅具有約1 mg/ml之水溶解度，且因此溶解於水性相中。隨後使所得福莫特羅/DSPC/CaCl2分散物通過20,000磅/平方英吋(psi)下之高壓均質機(AVESTIN EMULSIFLEX-C5TM高壓均質機，Ottawa,Canada)，運行兩個輪回。將1.45 g微粉化結晶布地奈德(Industriale Chimica s.r.i,Italy)分散於水性相中，並使所得分散物通過20,000 psi下之高壓均質機，再運行三個輪回。
在第二步驟中，將所得原料噴霧乾燥於BÜCHI B-191TM微型噴霧乾燥器(Büchi,Flawil,Switzerland)上。原料之乾燥組分之組成列示於下表3中。使用以下噴霧條件：總流動速率=28 SCFM，入口溫度=85℃，出口溫度=57℃，進料幫浦=~2 mL min-1，霧化器壓力=60 psig，霧化器流動速率=34 cm(轉子流量計)。
使用旋風分離器來收集自由流動之白色粉末。工程化顆粒之幾何直徑係使用雷射繞射(SYMPATEC HELOSTM H1006,Clausthal-Zellerfeld,Germany)來量測，其中發現體積加權之平均直徑(VMD)為2.1 μm。掃描電子顯微術(SEM)分析顯示該等粉末係具有高表面粗糙度之小具皺顆粒。在所提供之每一收集器之五個SEM視圖中，無任何未納入之布地奈德藥物晶體的跡象。該等組合顆粒含有塗覆有福莫特羅富馬酸鹽及DSPC/CaCl2之非晶型層的微粉化結晶布地奈德晶體。在此粉末之製造中未使用孔隙形成劑。
實例2
包含噴霧乾燥顆粒之乾粉調配物之製備，該等顆粒含有塗覆有非晶型胃長寧及磷脂之微粉化茚達特羅順丁烯二酸鹽晶體之固定劑量組合
在此實例中，包含茚達特羅順丁烯二酸鹽、胃長寧及賦形劑(二硬脂醯基磷脂醯膽鹼(DSPC)、氯化鈣及海藻糖)之可吸入乾粉係藉由噴霧乾燥基於乳液之原料來製造。
原料係藉由混合個別製備之媒劑乳液與藥物添加溶液(annex solution)來製備。
媒劑乳液係藉由在含有所溶解CaCl2之DSPC水性分散物中乳化全氟辛基溴化物(PFOB，全氟溴烷)來製備。使用兩步驟方法，其中粗乳液係用ULTRA-TURRAXTM高剪切混合器來製備，隨後藉助AVESTIN C-50TM均質機實施均質化。所得媒劑乳液係穩定的水包油乳液，且中值乳液微滴尺寸介於0.20-0.40 μm範圍內。
藥物添加溶液係藉由使用ULTRA-TURRAXTM高剪切混合器將茚達特羅順丁烯二酸鹽之微粉化晶體懸浮於水中，隨後將胃長寧溶解於水性介質中來製備。在海藻糖用作玻璃形成劑之彼等乳液中，海藻糖與胃長寧之重量比率係2：1 w/w。
原料係藉由將合適比例之媒劑乳液與藥物添加溶液混合以獲得固體含量為3% w/v且PFOB體積分數為約0.2之溶液來製備。因此，最終之原料由以下組成：胃長寧、海藻糖及氯化鈣之水性溶液(連續相)與兩個離散相：微粉化茚達特羅順丁烯二酸鹽晶體及經DSPC穩定之乳液微滴。
噴霧乾燥器組態由以下組成：單一、成對流體霧化器、乾燥室、旋風器、適配器、分離閥及位於溫度控制夾套中之1L收集器。用於製造可吸入藥劑粉末之噴霧乾燥參數顯示於表4中：
在噴霧乾燥期間，蠕動幫浦將原料流體進料至霧化器中，產生液體微滴之細噴霧。將預加熱之乾燥空氣進料至乾燥室中，並與微滴混合，從而形成包含塗覆有非晶型胃長寧及DSPC之多皺層之微粉化茚達特羅順丁烯二酸鹽晶體的固體顆粒。使用旋風分離器收集顆粒，產率約為60%。噴霧乾燥粉末之標稱組成呈現於表5中。
實例3
包含噴霧乾燥顆粒之乾粉調配物之物理化學特性，該等顆粒含有茚達特羅順丁烯二酸鹽及胃長寧之固定劑量組合
在此實例中，對根據實例2製備之粉末之物理化學特性(例如形態、初始粒徑)進行量測。
使用掃描電子顯微術(SEM)定性地評價噴霧乾燥顆粒之形態。將試樣安裝於矽晶圓上，隨後將矽晶圓安裝於位於鋁SEM樁(stub)上之雙面碳帶之頂部上。隨後將安裝之粉末用金：鈀在DENTONTM濺射塗覆機中在75毫托(mTorr)及42 mA下濺射塗覆60至90秒，產生約150 Å之塗層厚度。用以高真空模式操作之PHILIPSTM XL30 ESEMTM掃描電子顯 微鏡使用Everhart-Thornley偵測器攝取影像，以捕獲用於影像組成之次級電子。使用LaB6源將加速電壓設置為20 kV。工作距離介於5 mm與6 mm之間。
茚達特羅/胃長寧粉末(批號為A2、A3、A4、A5)之SEM影像顯示顯著多孔性之跡象，此為基於乳液之噴霧乾燥方法的特徵。定性評價表明，與海藻糖一起調配之顆粒在所用乾燥條件下較大。
初始粒徑分佈係使用雷射繞射來測定。粉末試樣係使用配備有ASPIROS微劑量進料器及RODOS乾粉分散單元之SYMPATEC HELOS粒徑分析儀(Sympatec GmbH,Clausthal-Zellerfeld,Germany)來量測。應用以下設置來分析試樣：試樣質量約為10 mg，觸發光學濃度(Copt)約為1%，且驅使壓力為4巴。在10秒之量測持續時間內收集數據。粒徑分佈係藉由儀器軟體使用Fraunhofer型號來計算。在量測試樣之前，藉由量測由Sympatec GmbH提供之碳化矽參考標準之初始粒徑分佈來評價系統之適宜性。
基於海藻糖之粉末之MMD(x50)(2.8 μm)比所製備之不含海藻糖之粉末(1.7至1.8 μm)大約1 μm。
實例4
包含噴霧乾燥顆粒且由被動乾粉吸入器遞送之乾粉吸入器調配物之氣溶膠性能，該等顆粒含有茚達特羅順丁烯二酸鹽及胃長寧之固定劑量組合
根據實例2製備之包含噴霧乾燥顆粒之代表性乾粉調配物之肺遞送性能係藉由將粉末填充至箔-箔泡罩中並用國 際專利申請案WO 08/51621中闡述之乾粉吸入器(即，基於單位劑量泡罩之可攜式被動乾粉吸入器，由Novartis(San Carlos,CA,USA)研發)分散粉末來表徵，該等顆粒含有茚達特羅順丁烯二酸鹽及胃長寧之固定劑量組合。
所得氣溶膠劑量之空氣動力學粒徑分佈(aPSD)係使用NEXT GENERATION IMPACTORTM在35 LPM及47 LPM之流動速率(分別對應於4 kPa及6 kPa之吸入器壓降)下來評價。注意，出於本發明之目的，流動速率及壓降係經由吸入器流動阻力而相關聯，且可互換使用。級聯衝擊器級上每一活性成分之質量分佈係使用HPLC分析來測定。
所測定之代表性粉末調配物(批號A2)之氣溶膠度量呈現於表6中，該調配物具有6%茚達特羅(7.8%之順丁烯二酸鹽)、2%胃長寧(2.5%)、83.8% DSPC及5.9% CaCl2之理論整裝粉末組成。
表6呈現兩個不同流動速率(粗略對應於舒適及強有力之吸入操作)下每一藥物組分之質量中值空氣動力學直徑 (MMAD)及FPF<3.3μm。在給定流動速率下，MMAD及FPF<3.3μm值在很大程度上係等效的(變化小於2%)。此證實兩種藥物物質已有效地調配於單一顆粒中。
此與包含微粉化藥物摻合物之固定劑量組合明顯不同，其中對於每一活性成分通常觀察到由與粗乳糖載劑顆粒之不同黏著特性造成之細顆粒劑量之顯著差異。
預期本發明調配物相對於基於微粉化藥物之摻合物或黏聚物之當前出售吸入器會達成肺靶向作用及劑量一致性之顯著改良。
就肺靶向作用而言，已發現總肺沈積之最佳相關者係小於約3 μm之顆粒的分數。基於此度量，預計總肺沈積將佔遞送劑量之約60%。改良之肺靶向作用使所需標稱劑量降低，同時顯著減少口咽沈積。預期此會降低哮喘/COPD患者由於使用皮質類固醇而機會感染(例如，念珠菌病或肺炎)之可能性。改良之靶向作用亦可在治療劑可經口生物利用(例如，茚達特羅)時達成降低之系統藥物濃度。
就改良之劑量一致性而言，預期本發明噴霧乾燥粉末會藉由以下各項中之一或多者來改良劑量一致性：(a)降低與口咽過濾有關之可變性；(b)降低與患者呼吸操作有關之可變性，尤其隨峰值吸氣流動速率之變化；(c)降低與兩種藥物與載劑之黏著特性差異有關之固定劑量組合可變性。
總肺沈積隨流動速率(Q)變化之變化不僅依賴於氣溶膠之空氣動力學粒徑分佈，而且依賴於隨流動速率變化而發生之慣性衝擊變化。換言之，對於給定aPSD，預期肺劑量 會隨流動速率增加而降低。為在活體內達成流動速率非依賴性，重要的是達成該兩個對立因子之平衡。一種解釋肺劑量對兩個變量(即，空氣動力學粒徑截止直徑d及流動速率Q)之依賴性之簡單方式係根據納入兩個變量之細顆粒比例截止值來表示aPSD。假定口咽損失在很大程度上係由慣性衝擊決定，則肺劑量截止值可根據衝擊參數d2Q來表示。基於已發現肺沈積之最佳相關者係空氣動力學尺寸小於3 μm之顆粒之分數的事實，選擇500 μm2-L/min之d2Q選定截止值來代表一系列吸入器，且中等阻力吸入器通常在約60 L/min之流動速率下進行測試。
自35 L/min變成47 L/min時，FPFd2Q<500之%偏離對於茚達特羅係4.6%，且對於胃長寧係8.1%。因此，工程化粉末形式之調配物明顯降低所觀察到之預計肺劑量之流動速率依賴性，其中，例如，在自強有力變成舒適吸入操作時，來自PULMICORTTM TURBUHALERTM之布地奈德之總肺沈積自28%降低至15%。此與在臨床上對於使用工程化顆粒之單一療法所觀察到的一致(參見Duddu等人：Improved lung delivery from a passive dry powder inhaler using an engineered PulmoSphereTM powder.Pharm Res.2002,19：689-695)。
預期所觀察到之高細顆粒比例會在患者中達成佔遞送劑量之>60%的肺遞送。預期此又會使肺劑量之活體內可變性降低至約10-20%。相比之下，對於標準微粉化藥物摻合物為30-50%(參見Olsson B,Borgstrom L：Oropharyngeal deposition of drug aerosols from inhalation products.Respiratory Drug Delivery 2006，第175至182頁)。
將兩種活性物質調配於單一工程化顆粒中實際上消除與藥物與載劑間之黏著特性差異有關之可變性。此使得能夠將兩種活性成分有效遞送至相同細胞之不同靶標。
實例5
包含噴霧乾燥顆粒之乾粉調配物之X-射線粉末繞射研究，該等顆粒包含塗覆有非晶型胃長寧及磷脂之多孔層之微粉化茚達特羅順丁烯二酸鹽晶體
包含茚達特羅順丁烯二酸鹽及胃長寧之固定劑量組合之噴霧乾燥顆粒係使用實例2中所述之方法來製備(表7)。兩種調配物中茚達特羅順丁烯二酸鹽與胃長寧之比率係3：1。每一活性成分之濃度係基於游離鹼來表示。亦製備媒劑調配物(批號V1)。此調配物含有2：1 mol：mol比率之DSPC：CaCl2。
測試粉末之X-射線粉末繞射(XRPD)圖案(參見圖3)係使用帶有石墨單色儀及閃爍偵測器之SHIMADZU XRD-6000TM X-射線粉末繞射系統(Shimadzu Corporation,Japan)來量測。自3°至40°2θ掃描試樣，其中以0.4°2θ/分鐘且以0.02°2θ之步長使用波長為1.54 Å之Cu輻射源，且在40 kV及40 mA下操作。在此實驗中，使用0.5°發散、0.5°散射及0.3 mm接收狹縫。每一材料之一個試樣係藉由將整裝粉末包裝至鍍鉻之銅試樣夾具中來製備，且自該試樣獲得單一量測。在數據獲取期間，X-射線儀器上之環境室用乾燥N2氣吹掃。
圖3顯示茚達特羅及胃長寧之兩種固定劑量組合調配物之寬角度X-射線粉末繞射圖案。提供(高度結晶)茚達特羅原始材料及安慰劑調配物(DSPC：CaCl2)之X-射線粉末繞射圖案以用於比較。兩種固定劑量組合粉末均呈現指示存在結晶茚達特羅之繞射峰，如調配物之峰位置與茚達特羅API之粉末圖案中之峰位置一致所顯示。每一調配物之粉末圖案亦具有21.3° 2θ處之寬顯著峰，其由DSPC產生。除該峰以外，可將所有其他峰歸於茚達特羅，此表明胃長寧係非晶型的。因此，兩種調配物之粉末圖案表明，兩種藥物係存在於單獨相中，其中茚達特羅係結晶的且胃長寧係非晶型的。同樣，DSPC以凝膠相存在且具有其特徵性繞射峰。因此，兩種藥物及疏水性賦形劑在噴霧乾燥顆粒內有效地相分離至其自身域中。
實例6
所添加玻璃穩定賦形劑對包含結晶茚達特羅順丁烯二酸鹽、非晶型胃長寧及疏水性賦形劑(DSPC或白胺酸)之乾粉調配物之化學穩定性的影響
包含茚達特羅順丁烯二酸鹽及胃長寧之固定劑量組合之多種調配物呈現於表8中。主要存在兩組調配物。第一組調配物使用DSPC作為疏水性賦形劑及基於乳液之原料。第二組使用白胺酸作為疏水性賦形劑且無乳液相。基於乳液之調配物係藉由噴霧乾燥基礎原料來製備，該基礎原料包含存於亞微米水包PFOB乳液中之所分散茚達特羅順丁烯二酸鹽晶體，其中乳液微滴經2：1 mol：mol比率之DSPC：CaCl2加以穩定。胃長寧溶解於乳液之連續相中，且以非晶型固體形式存在於噴霧乾燥顆粒中。調配物C3向基礎DSPC調配物中添加20 mM順丁烯二酸鈉(pH 5.7)緩衝劑。pH增加使得茚達特羅之溶解度降低，由此限制茚達特羅之非晶型形式。順丁烯二酸鈉亦作為玻璃穩定劑來改良非晶型相之物理及化學穩定性。調配物C4含有所添加之海藻糖，其為替代玻璃穩定賦形劑。調配物C5含有海藻糖及pH調節劑。調配物C6研究包含較高濃度胃長寧之固定劑量組合。調配物C9及C10係分別含有檸檬酸三鈉及海藻糖作為玻璃穩定劑之基於白胺酸之調配物。含DSPC調配物係藉由以下來製備：首先用AVESTIN C-50TM均質機產生亞微米水包全氟溴烷乳液。全氟溴烷在乳液中之體積分數係0.12 v/v。將胃長寧及賦形劑溶解於乳液之連續相中，且將微粉化茚達特羅順丁烯二酸鹽分散於乳液之連續相中。總固體含量係5% w/v。基於白胺酸之原料係藉由以下來製備：將賦形劑及胃長寧溶解於水中。隨後向經冷卻溶液中添加微粉化茚達特羅，並用ULTRA TURRAXTM高剪切混合 器進行分散。待噴霧乾燥原料含有2.0% w/v之固體含量。在實驗室規模之噴霧乾燥器上噴霧乾燥調配物。噴霧乾燥器硬體由以下組成：成對流體霧化器、乾燥室、旋風器及位於溫度控制夾套中之1L收集器。目標噴霧乾燥條件係：入口溫度=97±3℃，出口溫度=60±3℃，收集器溫度=60±3℃，乾燥空氣流動速率=600±10 L/min，霧化器空氣流動速率=25±2 L/min，液體進料速率=10.0±0.5 mL/min。該等噴霧乾燥條件產生目標振實密度為約0.05 g/mL之噴霧乾燥顆粒。
溶解茚達特羅之存在使得在噴霧乾燥藥物產品中存在非晶型茚達特羅。非晶型茚達特羅在化學上較不穩定，且在儲存時水解及對映異構體形成增加。非晶型胃長寧之存在亦可增強降解，此乃因非晶型胃長寧可使非晶型茚達特羅材料塑化。包含茚達特羅之噴霧乾燥調配物可藉由經由方法變化(例如，降低原料溫度、增加原料之固體含量或將較高茚達特羅含量之顆粒與僅包含賦形劑之顆粒噴霧摻 合)使溶解分數最小化來有效地對抗化學降解而達成穩定。或者，可藉由添加玻璃穩定賦形劑來穩定非晶型相。
表8中調配物之化學穩定性係藉由反相HPLC來評價。玻璃穩定賦形劑(例如，海藻糖、順丁烯二酸鈉、檸檬酸三鈉)之存在對於有效地穩定噴霧乾燥茚達特羅/胃長寧顆粒內之非晶型相係必需的。在將包裝於層狀箔袋中之整裝粉末於40℃/75%相對濕度(RH)下儲存3個月後，對於含有順丁烯二酸鈉之調配物，僅注意到極低程度之化學降解。對於C3及C5，總茚達特羅對映異構體含量仍低於0.5%，而總茚達特羅水解產物仍低於0.1%。在該等相同調配物中，在40℃/75% RH下經3個月未觀察到胃長寧降解。相比之下，在40℃/75% RH下3個月後，未添加玻璃形成劑之調配物C2之對映異構體含量大於3%且總水解大於0.4%。對於基於白胺酸之調配物(例如，C10)，亦觀察到有限之化學降解，其中茚達特羅對映異構體含量仍小於0.75%且總水解產物小於0.4%。儲存時未注意到噴霧乾燥顆粒之物理變化。
因此，已令人驚奇地發現，可構建存在三個單獨相(域)且在儲存時仍保持物理及化學穩定之噴霧乾燥顆粒。該等包括兩種不同藥物物質之表面上不相容之結晶及非晶型相以及疏水性賦形劑凝膠相。
實例7
包含茚達特羅順丁烯二酸鹽、莫米松呋喃甲酸鹽及胃長寧之固定劑量組合之製備
包含茚達特羅順丁烯二酸鹽、莫米松呋喃甲酸鹽及胃長 寧之固定劑量組合產品之組成詳述於表9中。
噴霧乾燥粉末係藉由先前實例2中所述之基於乳液之噴霧乾燥方法來製備。茚達特羅順丁烯二酸鹽及莫米松呋喃甲酸鹽以微粉化晶體形式分散於亞微米水包全氟溴烷乳液之連續相中。胃長寧溶解於乳液之連續相中。連續相係由自順丁烯二酸及氫氧化鈉製備之20 mM順丁烯二酸鈉緩衝劑(pH 5.5)構成。乳液原料之分散相體積分數為0.18。微滴經二硬脂醯基磷脂醯膽鹼(DSPC)及氯化鈣之單層加以穩定。DSPC：氯化鈣之比率係2：1 mol：mol。原料中之總固體含量係4.0%。
在可攜式噴霧乾燥系統中根據表4中所述之方法條件對包含亞微米乳液微滴、兩種分散API、一種溶解API及緩衝劑(玻璃穩定劑)之基於複合乳液之原料實施噴霧乾燥。所得粉末由包含塗覆有非晶型胃長寧及DSPC/CaCl2之結晶茚達特羅及莫米松之顆粒構成。噴霧乾燥粉末之物理化學及 氣溶膠特性係由中空及多孔顆粒形態及集中於顆粒界面之疏水性DSPC賦形劑提供之低表面能來控制。
上文個別部分中提及之本發明之各個特徵及實施例適當時作必要的修正適用於其他部分。因此，適當時，在一個部分中說明之特徵可與在其他部分中說明之特徵組合。
熟習此項技術者僅使用常規實驗即可識別或能夠確定本文所述本發明具體實施例之許多等效形式。此等等效物意欲涵蓋在下述申請專利範圍內。
本發明乾粉調配物可參考附圖予以闡述。在該等圖中：圖1係「不可溶」API在原料中達成小於5% w/v之總溶解分數所需要之藥物溶解度隨藥物載量及固體含量而變化之圖。預期可溶性藥物會轉化成噴霧乾燥顆粒中之非晶型固體。
圖2係「可溶」API完全混溶於原料中所需要之藥物溶解度隨藥物載量及固體含量之變化而變化的圖。
圖3顯示以下物質之寬角度X-射線粉末繞射圖案：(a)包含2：1 mol：mol比率之DSPC：CaCl2之噴霧乾燥媒劑調配物；(b)微粉化結晶茚達特羅API(QAB149)；(c)包含6% w/w茚達特羅(QAB149)及2% w/w胃長寧(NVA237)之噴霧乾燥調配物；(d)包含45%茚達特羅(QAB149)及15%胃長寧(NVA237)之噴霧乾燥調配物。噴霧乾燥固定劑量組合產品之粉末圖案說明，兩種藥物及疏水性賦形劑係以單獨相存於不同域中：茚達特羅係以結晶型存在，胃長寧係以非晶型固體形式存在，且DSPC係以磷脂凝膠相形式存在。

Claims (14)

  1. 一種包含噴霧乾燥顆粒之用於吸入之乾粉調配物，該等顆粒包含呈實質上結晶型之第一活性成分之核心，該核心塗覆有一層分散於醫藥上可接受之疏水性賦形劑中之呈實質上非晶型之第二活性成分，其中該等活性成分係選自支氣管擴張藥、消炎藥、抗組織胺劑、去充血劑及止咳藥物物質，且其中該醫藥上可接受之疏水性賦形劑係選自由下列組成之群：長鏈磷脂、疏水性胺基酸及肽、及長鏈脂肪酸皂。
  2. 如請求項1之調配物，其中該第一活性成分係β2-激動劑且該第二活性成分係類固醇。
  3. 如請求項1之調配物，其中該第一活性成分係β2-激動劑且該第二活性成分係抗毒蕈鹼拮抗劑。
  4. 如請求項1之調配物，其中該第一活性成分係β2-激動劑，該第二活性成分係抗毒蕈鹼拮抗劑，且該調配物亦含有第三活性成分，該第三活性成分係類固醇。
  5. 如請求項1之調配物，其進一步包含第三活性成分，該第三活性成分係呈實質上非晶型且分散於該疏水性賦形劑中。
  6. 如請求項5之調配物，其中該等活性成分係茚達特羅(indacaterol)或其鹽、莫米松呋喃甲酸鹽(mometasone furoate)及胃長寧(glycopyrrolate)。
  7. 如請求項1之調配物，其中該疏水性賦形劑係長鏈磷脂。
  8. 如請求項1之調配物，其係呈粉末形式，其中該等可吸入藥劑顆粒包含0.1%至30% w/w之呈實質上結晶藥物形式之第一活性成分，該第一活性成分塗覆有包含0.1%至30%之分散於疏水性賦形劑中之呈實質上非晶型之第二活性成分的多皺層，其中該等顆粒具有介於1微米與10微米之間之質量中值直徑(MMD)、介於1微米與5微米之間之質量中值空氣動力學直徑(MMAD)及大於1.5之皺度Sv。
  9. 如請求項8之調配物，其中小於3.3μm之細顆粒劑量大於40%，以使患者之間與口咽沈積有關之可變性降至最小化。
  10. 如請求項8之調配物，其中在乾粉吸入器中自2kPa至6kPa之壓降範圍內，在慣性衝擊參數d2Q小於500下，顆粒比例之可變性(以平均可變性表示)小於20%。
  11. 如請求項8之調配物，其中該細顆粒劑量中第一活性成分/第二活性成分/視需要選用第三活性成分之質量比率係在該等藥物之標稱劑量之比率之10%以內。
  12. 一種製備噴霧乾燥顆粒之乾粉調配物的方法，該等顆粒含有第一活性成分及第二活性成分，該方法包括以下步驟：(a)製備原料，該原料包含溶解於溶劑相中之該第二活性成分、疏水性賦形劑及該第一活性成分之結晶顆粒，該等結晶顆粒實質上不可溶於該溶劑相中；及(b)噴霧乾燥該原料，以提供該調配物，其中該等顆粒包含呈實質上結晶型之該第一活性成分之核心，該核心塗覆有 一層分散於醫藥上可接受之疏水性賦形劑中之呈實質上非晶型之該第二活性成分，其中該等活性成分係選自支氣管擴張藥、消炎藥、抗組織胺劑、去充血劑及止咳藥物物質，且其中該醫藥上可接受之疏水性賦形劑係選自由下列組成之群：長鏈磷脂、疏水性胺基酸及肽、及長鏈脂肪酸皂。
  13. 如請求項1至11中任一項之乾粉調配物，其係用於治療阻塞性或發炎性呼吸道疾病。
  14. 一種遞送系統，其包含吸入器及如請求項1至11中任一項之用於吸入之乾粉調配物。
TW101103574A 2011-02-04 2012-02-03 用於治療阻塞性或發炎性呼吸道疾病之包含二或多種活性成分之顆粒乾粉調配物 TWI519319B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161439527P 2011-02-04 2011-02-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201309348A TW201309348A (zh) 2013-03-01
TWI519319B true TWI519319B (zh) 2016-02-01

Family

ID=45722714

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW101103574A TWI519319B (zh) 2011-02-04 2012-02-03 用於治療阻塞性或發炎性呼吸道疾病之包含二或多種活性成分之顆粒乾粉調配物

Country Status (17)

Country Link
US (1) US9050267B2 (zh)
EP (1) EP2670395B1 (zh)
JP (2) JP5791737B2 (zh)
KR (1) KR101580728B1 (zh)
CN (1) CN103347501B (zh)
AR (1) AR085120A1 (zh)
AU (1) AU2012212094B2 (zh)
BR (1) BR112013019540B1 (zh)
CA (1) CA2825576C (zh)
ES (1) ES2539612T3 (zh)
JO (1) JOP20120023B1 (zh)
MX (1) MX354109B (zh)
PL (1) PL2670395T3 (zh)
PT (1) PT2670395E (zh)
RU (1) RU2629333C2 (zh)
TW (1) TWI519319B (zh)
WO (1) WO2012106575A1 (zh)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JOP20120023B1 (ar) * 2011-02-04 2022-03-14 Novartis Ag صياغات مساحيق جافة من جسيمات تحتوي على واحد أو اثنين من المواد الفعالة لعلاج امراض ممرات الهواء الانسدادية او الالتهابية
EA201590030A1 (ru) * 2012-07-05 2015-09-30 Арвен Айлак Санайи Ве Тиджарет А.С. Ингаляторы сухого порошка, содержащие носитель, отличный от лактозы, и третий компонент
WO2014007771A2 (en) 2012-07-05 2014-01-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Inhalation compositions comprising muscarinic receptor antagonist
US10111957B2 (en) 2012-07-05 2018-10-30 Arven Ilac Snayi ve Ticaret A.S. Inhalation compositions comprising glucose anhydrous
US20150202148A1 (en) * 2012-07-05 2015-07-23 Arven llac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dry powder inhalers comprising a carrier other than lactose
AU2014205483B2 (en) 2013-01-10 2017-11-30 Gilead Sciences, Inc. Non-selective kinase inhibitors
GB201301721D0 (en) * 2013-01-31 2013-03-20 Prosonix Ltd Pharmaceutical Preparations
EA201591415A1 (ru) * 2013-01-31 2016-01-29 Просоникс Лимитед Фармацевтические композиции, включающие многокомпонентные кристаллические частицы, подходящие для применения в ингаляционной терапии
JP6232079B2 (ja) * 2013-03-14 2017-11-15 ノバルティス アーゲー スプレーブレンディングによるスプレー乾燥製剤の脱アモルファス化
US9452139B2 (en) * 2013-03-14 2016-09-27 Novartis Ag Respirable agglomerates of porous carrier particles and micronized drug
JP6483714B2 (ja) * 2013-10-11 2019-03-13 ローレンス エス． ジスマン， 噴霧乾燥製剤
GB201321717D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Pharmachemie Bv Inhalable Medicaments
GB201321712D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Pharmachemie Bv Dry Powder Inhaler
EP4119131A1 (en) * 2014-02-20 2023-01-18 Otitopic Inc. Dry powder formulations for inhalation
AU2015237857B2 (en) * 2014-03-27 2017-08-10 Novartis Ag Spray-dried solid-in-oil-in-water dispersions for inhalation of active pharmaceutical ingredients
GB201408387D0 (en) * 2014-05-12 2014-06-25 Teva Pharmaceuticals Europ B V Treatment of respiratory disorders
US10806770B2 (en) 2014-10-31 2020-10-20 Monash University Powder formulation
EP3217992A4 (en) * 2014-11-10 2018-07-18 National Institutes Of Health Probiotic therapeutic applications
CN104758294A (zh) * 2014-12-17 2015-07-08 广州呼吸疾病研究所 用于copd、哮喘治疗的吸入药物组合物及其制备方法
AU2016320743B2 (en) * 2015-09-09 2019-07-04 Novartis Ag Targeted delivery of spray-dried formulations to the lungs
WO2018081567A1 (en) 2016-10-27 2018-05-03 Pulmokine, Inc. Combination therapy for treating pulmonary hypertension
MX2020007745A (es) * 2018-01-26 2020-09-25 Novartis Ag Administracion de dosis elevadas de terapias inhaladas.
EP3968951A1 (en) * 2019-05-14 2022-03-23 Inspirmed Corp Inhalable sustained release composition of bronchodilator for use in treating pulmonary disease
CN114206322B (zh) * 2019-06-10 2024-08-16 瑞必治公司 载体基制剂及相关方法
KR102669919B1 (ko) * 2019-07-10 2024-05-28 한미약품 주식회사 흡입용 캡슐제 및 이의 제조방법
CN110724095B (zh) * 2019-09-12 2023-06-09 上海方予健康医药科技有限公司 一种茚达特罗乙酸盐的制备方法
WO2021150471A1 (en) * 2020-01-20 2021-07-29 Huang Cai Gu Liposome formulation of vilanterol trifenatate
WO2021219495A1 (en) 2020-04-28 2021-11-04 Dalcor Pharma Uk Ltd., Leatherhead, Zug Branch Methods for treating or preventing a viral infection or inhibiting viral replication
CN114344285B (zh) * 2020-10-14 2023-11-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 改良的可吸入团聚物
EP4228643A4 (en) * 2020-10-15 2025-10-15 Nat Univ Hospital Singapore Pte Ltd COMPOSITION AND METHODS FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF COVID-19 AND RESPIRATORY DISEASES
US20220296511A1 (en) * 2021-03-18 2022-09-22 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions for delivery of drug combinations to treat lung disease
WO2023247952A1 (en) * 2022-06-21 2023-12-28 Hovione Scientia Limited Crystalline pharmaceutical composition for inhalation comprising sugar and lipid composite particles and process for manufacture
AU2023303907A1 (en) * 2022-07-04 2025-01-16 Hovione Scientia Limited Dry powder inhaler pharmaceutical composition of coated crystalline dry powder for inhalation
WO2025024609A1 (en) 2023-07-25 2025-01-30 Biosuperior Technology, Inc. Polypeptides for lung surfactant compositions
WO2025144625A1 (en) * 2023-12-27 2025-07-03 Kindeva Drug Delivery L.P. Dry powder formulations, dose containers and inhalers containing the same, and methods
CN119306869B (zh) * 2024-12-13 2025-05-16 万华化学集团股份有限公司 一种乙烯/α-烯烃共聚物及其制备方法、采用其的封装胶膜

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US736102A (en) 1902-09-25 1903-08-11 Andrew F Howe Molding car-wheels.
US2956062A (en) 1959-02-26 1960-10-11 Robins Co Inc A H Esters of amino alcohols
IT1016489B (it) 1974-03-18 1977-05-30 Isf Spa Inalatore
EP0057401B1 (en) 1981-02-02 1984-08-01 Schering Corporation Aromatic heterocyclic esters of steroids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6536427B2 (en) 1990-03-02 2003-03-25 Glaxo Group Limited Inhalation device
CZ282291B6 (cs) 1991-06-26 1997-06-11 Schering Corporation Dávkovač prášku inhalačního zařízení pro prášková léčiva
AU659328B2 (en) 1992-06-12 1995-05-11 Teijin Limited Ultrafine powder for inhalation and production thereof
WO1994014492A2 (en) 1992-12-18 1994-07-07 Schering Corporation Inhaler for powdered medications
US5837699A (en) 1994-01-27 1998-11-17 Schering Corporation Use of mometasone furoate for treating upper airway passage diseases
JP3706136B2 (ja) 1994-09-21 2005-10-12 ネクター セラピューティクス 乾燥粉末薬剤の分散装置及び方法
ATE209939T1 (de) 1996-01-03 2001-12-15 Glaxo Group Ltd Inhalator
RU2195965C2 (ru) 1996-02-21 2003-01-10 Шеринг Корпорейшн Устройство для ингаляции порошка
DK1371645T3 (da) 1996-11-11 2013-06-03 Meda Pharma Gmbh & Co Kg Anvendelse af (3S,2'R)-glycopyrronium som lægemiddel
US6613795B2 (en) 1996-11-11 2003-09-02 Christian Noe Enantiomerically pure basic arylcycloalkylhydroxycarboxylic esters, processes for their preparation and their use in medicaments
US6010935A (en) 1997-08-21 2000-01-04 Micron Technology, Inc. Self aligned contacts
US6638621B2 (en) 2000-08-16 2003-10-28 Lyotropic Therapeutics, Inc. Coated particles, methods of making and using
US20020017295A1 (en) 2000-07-07 2002-02-14 Weers Jeffry G. Phospholipid-based powders for inhalation
US6565885B1 (en) 1997-09-29 2003-05-20 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods of spray drying pharmaceutical compositions
US6309623B1 (en) 1997-09-29 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized preparations for use in metered dose inhalers
SE9802073D0 (sv) 1998-06-11 1998-06-11 Astra Ab New use
UA73924C2 (en) 1998-10-09 2005-10-17 Nektar Therapeutics Device for delivering active agent formulation to lungs of human patient
US7521068B2 (en) * 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
EP1181069B1 (en) 1999-05-28 2006-06-28 Nektar Therapeutics Apparatus and method for aerosolising a powder pharmaceutical composition
GB9928311D0 (en) * 1999-11-30 2000-01-26 Novartis Ag Organic compounds
US20010029947A1 (en) 1999-12-17 2001-10-18 Steve Paboojian Receptacles to facilitate the extraction of powders
US7069929B2 (en) 2000-02-01 2006-07-04 Quadrant Technologies Limited Dry powder inhaler
GB0008660D0 (en) * 2000-04-07 2000-05-31 Arakis Ltd The treatment of respiratory diseases
TWI290473B (en) 2000-05-10 2007-12-01 Alliance Pharma Phospholipid-based powders for drug delivery
US7871598B1 (en) 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
GB0020616D0 (en) 2000-08-21 2000-10-11 Quadrant Holdings Cambridge Particulates
FI20002216A0 (fi) 2000-10-06 2000-10-06 Orion Yhtymae Oyj Yhdistelmäpartikkelit astman hoitoon
FI20002215A0 (fi) * 2000-10-06 2000-10-06 Orion Yhtymae Oyj Yhdistelmäpartikkelit
GB0030074D0 (en) * 2000-12-08 2001-01-24 Univ London Pharmacy Particulate inhalation carrier
US20050013867A1 (en) 2001-10-19 2005-01-20 Lehrman S. Russ Use of proton sequestering agents in drug formulations
US20060035849A1 (en) 2002-02-13 2006-02-16 Danafarber Cancer Institute, Inc Methods and composition for modulating type I muscle formation using pgc-1 alpha
GB0208609D0 (en) 2002-04-13 2002-05-22 Glaxo Group Ltd Compositions
KR20050095838A (ko) 2002-12-31 2005-10-04 넥타르 테라퓨틱스 폐 투여용 불용성 활성제를 갖는 약제학적 제형물
US7354601B2 (en) 2003-05-08 2008-04-08 Walker Stephen E Particulate materials
CA2523475C (en) 2003-05-28 2013-02-05 Nektar Therapeutics Pharmaceutical formulation comprising a water-insoluble active agent
SE527191C2 (sv) 2003-06-19 2006-01-17 Microdrug Ag Inhalatoranordning samt kombinerade doser av tiotropium och fluticason
CA2532874A1 (en) 2003-07-22 2005-02-03 Baxter International Inc. Small spherical particles of low molecular weight organic molecules and methods of preparation and use thereof
GB0317374D0 (en) 2003-07-24 2003-08-27 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
MXPA06003376A (es) * 2003-09-26 2006-06-08 Schering Corp Tratamiento de enfermedad pulmonar.
GB2407042B (en) 2003-10-17 2007-10-24 Vectura Ltd Inhaler
BRPI0507884A (pt) 2004-02-24 2007-08-07 Microdose Technologies Inc método e equipamento para administração de medicamento com base em jato sintético
US20070053845A1 (en) 2004-03-02 2007-03-08 Shiladitya Sengupta Nanocell drug delivery system
GB0410712D0 (en) 2004-05-13 2004-06-16 Novartis Ag Organic compounds
WO2006002140A2 (en) 2004-06-21 2006-01-05 Nektar Therapeutics Compositions comprising amphotericin b
GB0413960D0 (en) 2004-06-22 2004-07-28 Novartis Ag Organic compounds
GB0416694D0 (en) * 2004-07-27 2004-09-01 Univ Strathclyde Process for preparing microcrystals
WO2007009164A1 (en) 2005-07-15 2007-01-25 Eiffel Technologies Limited Method of particle formation
EP1906919A4 (en) 2005-07-15 2012-12-26 Map Pharmaceuticals Inc MULTIPLE ACTIVE PHARMACEUTICAL PRINCIPLES COMBINED IN DISCRETE INHALATION PARTICLES AND THEIR FORMULATIONS
GB0600238D0 (en) 2006-01-06 2006-02-15 Sandoz Ag Organic compounds
JP2007277057A (ja) 2006-04-07 2007-10-25 Mitsubishi Pencil Co Ltd 結晶性酸化チタン膜被覆紛体及びその製造方法
GB0610090D0 (en) 2006-05-20 2006-06-28 Price Robert Particulate drug compositions and their uses
SI2044025T1 (sl) 2006-06-30 2013-01-31 Novartis Ag Kinolinonski derivati in njihovi farmacevtski sestavki
US20080085315A1 (en) 2006-10-10 2008-04-10 John Alfred Doney Amorphous ezetimibe and the production thereof
MX2009004349A (es) 2006-10-25 2009-07-22 Novartis Ag Aparato de dispersion de polvo, metodo para hacer y usar el aparato, y componentes que se pueden usar en el aparato y otros dispositivos.
WO2008066298A1 (en) 2006-11-27 2008-06-05 Mazence Inc. Compound for treatment or prevention of prostate-related diseases and pharmaceutical composition of colon delivery system containing the same
CA2623560A1 (en) 2007-02-28 2008-08-28 Ranbaxy Laboratories Limited A process for preparing stable amorphous benzimidazole composition
TWI405590B (zh) * 2007-04-06 2013-08-21 Activus Pharma Co Ltd 微粉碎化有機化合物粒子之製法
CN101342155B (zh) * 2007-07-11 2012-01-04 天津帝士力投资控股集团有限公司 一种(r,r)-福莫特罗吸入粉雾剂及其制备方法
WO2009117112A2 (en) 2008-03-21 2009-09-24 Novartis Ag Powder dispersion apparatus, method of making and using the apparatus, components that can be used on the apparatus and other devices, and various active agents
US20100120737A1 (en) 2008-11-10 2010-05-13 Martin Feth Amorphous ciclesonide
JOP20120023B1 (ar) * 2011-02-04 2022-03-14 Novartis Ag صياغات مساحيق جافة من جسيمات تحتوي على واحد أو اثنين من المواد الفعالة لعلاج امراض ممرات الهواء الانسدادية او الالتهابية

Also Published As

Publication number Publication date
CN103347501B (zh) 2015-11-25
PT2670395E (pt) 2015-07-21
RU2629333C2 (ru) 2017-08-28
PL2670395T3 (pl) 2015-08-31
EP2670395B1 (en) 2015-03-25
AR085120A1 (es) 2013-09-11
WO2012106575A1 (en) 2012-08-09
TW201309348A (zh) 2013-03-01
ES2539612T3 (es) 2015-07-02
AU2012212094B2 (en) 2016-02-11
US9050267B2 (en) 2015-06-09
KR20130115380A (ko) 2013-10-21
JOP20120023B1 (ar) 2022-03-14
BR112013019540A2 (pt) 2016-10-04
JP5791737B2 (ja) 2015-10-07
AU2012212094A1 (en) 2012-08-09
RU2013140706A (ru) 2015-03-10
US20130319411A1 (en) 2013-12-05
JP2014507432A (ja) 2014-03-27
CA2825576C (en) 2020-07-14
CN103347501A (zh) 2013-10-09
MX2013008796A (es) 2013-09-06
JP6082049B2 (ja) 2017-02-15
MX354109B (es) 2018-01-16
BR112013019540B1 (pt) 2021-08-17
KR101580728B1 (ko) 2015-12-28
CA2825576A1 (en) 2012-08-09
EP2670395A1 (en) 2013-12-11
JP2015187124A (ja) 2015-10-29
AU2012212094A8 (en) 2013-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI519319B (zh) 用於治療阻塞性或發炎性呼吸道疾病之包含二或多種活性成分之顆粒乾粉調配物
US9744178B2 (en) Respirable agglomerates of porous carrier particles and micronized drug
JP2016519160A (ja) ３つ以上の活性薬剤を呼吸性送達するための組成物、方法、及びシステム
JP6232079B2 (ja) スプレーブレンディングによるスプレー乾燥製剤の脱アモルファス化
RU2742376C1 (ru) Способ получения состава сухого порошка, содержащего антихолинергическое средство, кортикостероид и бета-адренергетик