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TWI508725B - 脂肪酸富馬酸酯衍生物及其用途 - Google Patents

脂肪酸富馬酸酯衍生物及其用途 Download PDF

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TWI508725B
TWI508725B TW100100745A TW100100745A TWI508725B TW I508725 B TWI508725 B TW I508725B TW 100100745 A TW100100745 A TW 100100745A TW 100100745 A TW100100745 A TW 100100745A TW I508725 B TWI508725 B TW I508725B
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TW
Taiwan
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oxobutan
acid
compound
disease
carbon
Prior art date
Application number
TW100100745A
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English (en)
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TW201141471A (en
Inventor
Chi B Vu
Jean E Bemis
Michael R Jirousek
Jill C Milne
Jesse J Smith
Original Assignee
Catabasis Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44258993&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI508725(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Catabasis Pharmaceuticals Inc filed Critical Catabasis Pharmaceuticals Inc
Publication of TW201141471A publication Critical patent/TW201141471A/zh
Application granted granted Critical
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Description

脂肪酸富馬酸酯衍生物及其用途
本發明係關於脂肪酸富馬酸酯衍生物；包括有效量之脂肪酸富馬酸酯衍生物之組合物；及用於治療或預防癌症、及代謝、自身免疫性或神經退化性病症之方法，其包括投與有效量之脂肪酸富馬酸酯衍生物。本文所引用之所有專利、專利申請案、及公開案之全部內容皆以引用方式併入本文中。
本申請案主張2010年1月8日提出申請之美國臨時申請案61/293,396、及2010年1月13日提出申請之美國臨時申請案61/294,578的優先權，其全部揭示內容皆依賴於本申請案並以引用方式併入本申請案中。
油性冷水魚(例如鮭魚、鱒魚、鯡魚、及鮪魚)係食用水產ω-3脂肪酸之來源，其中二十碳五烯酸(EPA)及二十二碳六烯酸(DHA)係主要之源自水產之ω-3脂肪酸。ω-3脂肪酸先前已顯示可改進血糖正常者及肥胖個體中之胰島素敏感性及葡萄糖耐受性。ω-3脂肪酸亦已顯示可改進具有發炎表型之肥胖及非肥胖患者中之胰島素抗性。已顯示，經由使用ω-3脂肪酸進行治療可改進超重高血壓個體中之脂質、葡萄糖、及胰島素代謝。ω-3脂肪酸(EPA/DHA)亦已顯示可減少甘油三酯，且除改進具有心血管事件風險患者之死亡率外亦減小由心律不齊引起之猝死的風險。ω-3脂肪酸亦已用作治療血脂異常之療法的營養保健品部分，且具有抗炎性。攝入較多ω-3脂肪酸會降低循環TNF-α及IL-6之含量，此二者係在發炎過程期間顯著增加之細胞因子(Chapkin等人，Prostaglandins,Leukot Essent Fatty Acids2009 ,81，第187-191頁；Duda等人，Cardiovasc Res2009 ,84，第33-41頁)。此外，攝入較多ω-3脂肪酸已顯示會增加經充分表徵之抗發炎細胞因子IL-10之含量(Bradley等人，Obesity(Silver Spring)2008 ,16，第938-944頁)。最新研究(Wang等人，Molecular Pharmaceutics2010 ,7，第2185-2193頁)表明，DHA亦可誘導Nrf2及Nrf2靶基因血紅素氧化酶1(HO-1)且此路徑可在阻抑LPS介導之發炎中發揮重要作用。
DHA及EPA皆可描述為長鏈脂肪酸(具有12-22個碳之脂肪族部分)。中鏈脂肪酸可描述為彼等具有含有6-12個碳之脂肪族部分者。類脂酸(lipoic acid)係體內發現的天然中鏈脂肪酸。其發揮著許多重要作用，例如用作自由基清除劑、重金屬螯合劑及各種發炎及代謝路徑(包含NF-κB路徑)中之信號轉導介質(Shay,K. P.等人，Biochim. Biophys. Acta2009 ,1790,1149-1160)。已發現，類脂酸可用於治療諸多與氧化性應激有關之慢性疾病(綜述可參見Smith,A. R.等人，Curr. Med. Chem.2004 ,11，第1135-46頁)。現已在臨床中在以下方面對類脂酸進行評估：治療糖尿病(Morcos,M.等人，Diabetes Res. Clin. Pract.2001 ,52，第175-183頁)及治療糖尿病神經病變(Mijnhout,G. S.等人，Neth. J. Med.2010 ,110，第158-162頁)。亦已發現，類脂酸可潛在地用於治療心血管疾病(Ghibu,S.等人，J. Cardiovasc. Pharmacol.2009 ,54，第391-8頁)、阿滋海默氏病(Alzheimer's disease)(Maczurek,A.等人，Adv. Drug Deliv. Rev.2008 ,60，第1463-70頁)及多發性硬化(Yadav,V. Multiple Sclerosis2005 ,11，第159-65頁；Salinthone,S.等人，Endocr. Metab. Immune Disord. Drug Targets2008 ,8，第132-42頁)。
富馬酸及其酯衍生物(富馬酸單烷基氫酯或富馬酸二烷基酯)已用作治療劑來治療乾癬、自身免疫性及Th1介導之皮膚病(Altmeyer等人，J. of the American Academy of Dermatology1994 ,30，第977-981頁)。在關於已投與富馬酸酯之乾癬患者之臨床研究中，觀察到周邊CD4+及CD8+-T淋巴細胞有所減少。已報導，該等藥劑可在活體外抑制樹突細胞及內皮細胞中之LPS誘導之NF-κB活化(Loewe等人，J. Immunol.2004 ,168,4781-4787；Litjens等人，Eur. J. Immunol.2004 ,34,565-575)。在關於多發性硬化(MS)之慢性實驗自身免疫性腦脊髓炎(EAE)小鼠模型中，富馬酸二烷基酯及富馬酸單烷基酯亦顯示口服效能。在此特定模型中，使用免疫活性肽MOG 35-55攻擊C57BL/6小鼠以誘導等效於彼等由MS患者所呈現者之失能。使用富馬酸二烷基酯或富馬酸單烷基酯進行經口治療可顯著改進失能值。在使用富馬酸二烷基酯或富馬酸單烷基酯治療之動物的血液中，抗發炎細胞因子IL-10尤其可有所升高。另外，使用富馬酸二烷基酯或富馬酸單烷基酯治療之動物之脊髓的組織學研究顯示巨噬細胞發炎大大減少(Schilling等人，Clinical and Experimental Immunology 2006,145,101-107)。富馬酸二烷基酯及富馬酸單烷基酯亦已用於關於呈現復發-緩解形式多發性硬化之患者的諸多經報導研究中。每日使用720 mg富馬酸酯治療並持續70週之患者顯示發炎腦損傷顯著減少，如在治療過程期間獲得之諸多MRI中新釓增強性(Gd+)損傷有所減少所示(Schimrigk等人，Eur. J. Neurology2006 ,13,604-610)。最近，富馬酸酯已顯示可活化Nrf2，Nrf2係負責誘導諸多保護哺乳動物細胞以抵抗反應性氧/氮物質及親電性物質之重要抗氧化劑及解毒酶的轉錄因子(Lukashev,M. E.「Nrf2 screening assays and related methods and compositions」WO 08097596 A2；Wilms等人，Journal of Neuroinflammation 2010,7:30)。
除多發性硬化外，慢性氧化性應激及發炎現已與諸多衰竭性疾病之發生及進展有關。一些該等疾病包含腎衰竭、心力衰竭、動脈粥樣硬化、骨質疏鬆症、癌症、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、帕金森氏病(Parkinson's disease)及阿滋海默氏病。活化Nrf2路徑以解決此慢性氧化性應激及發炎似乎成為了尤其有前途之新穎治療方式(綜述可參見Gozzelino,R.等人，Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.2010 ,50，第323-54頁)。舉例而言，Nrf2之小分子活化劑現已顯示可有效地用於順鉑誘導之腎毒性小鼠模型(Aleksunes等人，J. Pharmacology & Experimental Therapeutics2010 ,335，第2-12頁)、阿滋海默氏病之轉基因Tg19959小鼠模型(Dumont等人，J. Neurochem.2009 ,109，第502-12頁)、COPD之小鼠模型(Sussan,T. E.等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA2009 ,106，第250-5頁)、及鼠類4T1乳腫瘤模型(Ling,X.等人，Cancer Res.2007 ,67，第4210-8頁)中。
以協同方式提供脂肪酸及富馬酸酯效應之能力將為治療各種癌症、代謝、自身免疫性及神經退化性疾病提供益處。
本發明部分地係基於發現了脂肪酸富馬酸酯衍生物及其在達成改進治療中之所示效應，該改進治療不能藉由單獨或組合投與富馬酸酯或脂肪酸來達成。該等新穎化合物可用於治療或預防代謝病症，包含動脈粥樣硬化、血脂異常、冠狀動脈心臟病、高膽固醇血症、2型糖尿病、膽固醇升高、代謝症候群、糖尿病腎病、IgA腎病、慢性腎病(CKD)及心血管疾病。此外，其可用於治療自身免疫性疾病，例如類風濕性關節炎、乾癬、系統性紅斑狼瘡、發炎腸病(包含結腸炎及克羅恩氏病(Crohn's disease))、呼吸性疾病(例如哮喘)、囊性纖維化、COPD及神經退化性疾病(例如多發性硬化、帕金森氏病及阿滋海默氏病、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、肌萎縮側索硬化(ALS)及肌營養不良症)。本文所述化合物亦可用於治療各種癌症，例如癌、肉瘤、淋巴瘤、白血病、黑素瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、精原細胞瘤、及膀胱、血液、骨、腦、乳房、中樞神經系統、結腸、子宮內膜、食道、泌尿生殖道、頭、喉、肝、肺、頸、卵巢、胰臟、前列腺、睾丸、脾、小腸、大腸或胃癌。
因此，在一態樣中，闡述包括富馬酸酯及脂肪酸之分子偶聯物(conjugate)，其中該脂肪酸選自由以下組成之群：ω-3脂肪酸、在活體內代謝成ω-3脂肪酸之脂肪酸、及類脂酸，且該偶聯物能夠發生水解以產生游離富馬酸酯及游離脂肪酸。在一些實施例中，脂肪酸選自由以下組成之群：全順-7,10,13-十六碳三烯酸、α-亞麻酸、十八碳四烯酸、二十碳三烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸(DHA)、二十四碳五烯酸、二十四碳六烯酸及類脂酸。在其他實施例中，脂肪酸選自二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸及類脂酸。在一些實施例中，水解係酶促水解。
在另一態樣中，闡述式I 及式II 之化合物：
及其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、對映異構體、及立體異構體；其中各W1 、W2 、W1 '、及W2 '獨立地為空、O、S、NH、或NR，或者W1 及W2 、或W1 '及W2 '可一起形成視需要經取代之咪唑啶或六氫吡嗪基團；各a、b、c、d、a'、b'、c'、及d'獨立地係-H、-D、-CH3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-C(O)OR、-O-Z、或苄基，或者a、b、c、及d中之兩者或a'、b'、c'、及d'中之任一兩者可與其所結合之單個碳一起形成環烷基或雜環；各n、o、p、q、n'、o'、p'、及q'獨立地為0、1、或2；各L及L'獨立地為空、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -、-S-S-、-(C1 -C6 烷基)-、-(C3 -C6 環烷基)-、雜環、雜芳基、
其中L及L'之表示在方向上並不限於所示之自左至右，而是L及L'之左側或右側可分別結合至式I 或式II 化合物之W1 或W1 '側；各R6 獨立地係-H、-D、-C1 -C4 烷基、-鹵素、氰基、側氧基、硫代側氧基(thiooxo)、-OH、-C(O)C1 -C4 烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1 -C4 烷基、-C1 -C3 烯基、-C1 -C3 炔基、-C(O)C1 -C4 烷基、-NH2 、-NH(C1 -C3 烷基)、-N(C1 -C3 烷基)2 、-NH(C(O)C1 -C3 烷基)、-N(C(O)C1 -C3 烷基)2 、-SH、-S(C1 -C3 烷基)、-S(O)C1 -C3 烷基、-S(O)2 C1 -C3 烷基；各g獨立地為2、3或4；各h獨立地為1、2、3、或4；各m及m'獨立地為0、1、2、或3；若m或m'大於1，則L或L'可相同或不同；各m1獨立地為0、1、2或3；k為0、1、2或3；z為1、2、或3；各R4 獨立地為H或視需要經取代之C1 -C6 烷基，其中C1 -C6 烷基之亞甲基單元可視需要取代為O或NR，且在NR4 R4 中，兩個R4 與其所連接之氮一起可形成雜環，例如吡咯啶、六氫吡啶、嗎啉、六氫吡嗪或吡咯；各Z及Z'獨立地為H、
限制條件係該化合物中存在至少一個
各t獨立地為0或1；各r獨立地為2、3或7；各s獨立地為3、5或6；各v獨立地為1、2或6；各R1 及R2 獨立地係-H、-D、-C1 -C4 烷基、-鹵素、-OH、-C(O)C1 -C4 烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1 -C4 烷基、-C1 -C3 烯基、-C1 -C3 炔基、-C(O)C1 -C4 烷基、-NH2 、-NH(C1 -C3 烷基)、-N(C1 -C3 烷基)2 、-NH(C(O)C1 -C3 烷基)、-N(C(O)C1 -C3 烷基)2 、-SH、-S(C1 -C3 烷基)、-S(O)C1 -C3 烷基、-S(O)2 C1 -C3 烷基；各R3 獨立地係H、-C1 -C6 烷基或-C(CH2 OH)2 ；各R5 獨立地為e、H或直鏈或具支鏈C1 -C10 烷基，該烷基可視需要經OH、NH2 、CO2 R、CONH2 、苯基、C6 H4 OH、咪唑或精胺酸取代；各e獨立地為H或天然存在胺基酸的側鏈之任一者；各R獨立地為-H或視需要經OH或鹵素取代之直鏈或具支鏈C1 -C4 烷基；限制條件係若各m、n、o、p、及q為0，W1 及W2 各為空，且Z係
則t必須為0；若各m'、n'、o'、p'、及q'為0，W1 '及W2 '各為空，且Z'係
則t必須為0；且若各m、n、o、p、及q為0，且W1 及W2 各為空，或若各m'、n'、o'、p'、及q'為0，W1 '及W2 '各為空，則Z或Z'一定不能為
在另一態樣中，闡述式IA化合物：
及其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、對映異構體、及立體異構體；其中各W1 及W2 獨立地為空、O、S、NH、或NR，或者W1 及W2 可一起形成視需要經取代之咪唑啶或六氫吡嗪基團；各a、b、c及d獨立地係-H、-D、-CH3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-C(O)OR或苄基，或者a、b、c、及d中之兩者可與其所結合之單個碳一起形成環烷基或雜環；各n、o、p、q獨立地為0、1、或2；各L獨立地為空、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -、-S-S-、-(C1 -C6 烷基)-、-(C3 -C6 環烷基)-、雜環、雜芳基、
其中L之表示在方向上並不限於所示之自左至右，而是L之左側或右側可結合至式IA 化合物之W1 側；各R6 獨立地係-H、-D、-C1 -C4 烷基、-鹵素、氰基、側氧基、硫代側氧基、-OH、-C(O)C1 -C4 烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1 -C4 烷基、-C1 -C3 烯基、-C1 -C3 炔基、-C(O)C1 -C4 烷基、-NH2 、-NH(C1 -C3 烷基)、-N(C1 -C3 烷基)2 、-NH(C(O)C1 -C3 烷基)、-N(C(O)C1 -C3 烷基)2 、-SH、-S(C1 -C3 烷基)、-S(O)C1 -C3 烷基、-S(O)2 C1 -C3 烷基；各g獨立地為2、3或4；各h獨立地為1、2、3、或4；各m獨立地為0、1、2、或3；若m大於1，則L可相同或不同；各m1獨立地為0、1、2或3；k為0、1、2或3；z為1、2、或3；各R4 獨立地為H或視需要經取代之C1 -C6 烷基，其中C1 -C6 烷基之亞甲基單元可視需要取代為O或NR，且在NR4 R4 中，兩個R4 與其所連接之氮一起可形成雜環，例如吡咯啶、六氫吡啶、嗎啉、六氫吡嗪或吡咯；各R3 獨立地係H、-C1 -C6 烷基或-C(CH2 OH)2 ；各R5 獨立地為e、H或直鏈或具支鏈C1 -C10 烷基，該烷基可視需要經OH、NH2 、CO2 R、CONH2 、苯基、C6 H4 OH、咪唑或精胺酸取代；各e獨立地為H或天然存在胺基酸的側鏈之任一者；各R獨立地為-H、或視需要經OH、或鹵素取代之直鏈或具支鏈C1 -C4 烷基；在另一態樣中，闡述式IB 化合物：
及其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、對映異構體、及立體異構體；其中各W1 及W2 獨立地為空、O、S、NH、或NR，或者W1 及W2 可一起形成視需要經取代之咪唑啶或六氫吡嗪基團；各a、b、c及d獨立地係-H、-D、-CH3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-C(O)OR或苄基，或者a、b、c、及d中之兩者可與其所結合之單個碳一起形成環烷基或雜環；各n、o、p、q獨立地為0、1、或2；各L獨立地為空、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -、-S-S-、-(C1 -C6 烷基)-、-(C3 -C6 環烷基)-、雜環、雜芳基、
其中L之表示在方向上並不限於所示之自左至右，而是L之左側或右側可結合至式IB 化合物之W1 側；各R6 獨立地係-H、-D、-C1 -C4 烷基、-鹵素、氰基、側氧基、硫代側氧基、-OH、-C(O)C1 -C4 烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1 -C4 烷基、-C1 -C3 烯基、-C1 -C3 炔基、-C(O)C1 -C4 烷基、-NH2 、-NH(C1 -C3 烷基)、-N(C1 -C3 烷基)2 、-NH(C(O)C1 -C3 烷基)、-N(C(O)C1 -C3 烷基)2 、-SH、-S(C1 -C3 烷基)、-S(O)C1 -C3 烷基、-S(O)2 C1 -C3 烷基；各g獨立地為2、3或4；各h獨立地為1、2、3、或4；各m獨立地為0、1、2、或3；若m大於1，則L可相同或不同；各m1獨立地為0、1、2或3；k為0、1、2或3；z為1、2、或3；各R4 獨立地為H或視需要經取代之C1 -C6 烷基，其中C1 -C6 烷基之亞甲基單元可視需要取代為O或NR，且在NR4 R4 中，兩個R4 與其所連接之氮一起可形成雜環，例如吡咯啶、六氫吡啶、嗎啉、六氫吡嗪或吡咯；各R3 獨立地係H、-C1 -C6 烷基或-C(CH2 OH)2 ；各R5 獨立地為e、H或直鏈或具支鏈C1 -C10 烷基，該烷基可視需要經OH、NH2 、CO2 R、CONH2 、苯基、C6 H4 OH、咪唑或精胺酸取代；各e獨立地為H或天然存在胺基酸的側鏈之任一者；各R獨立地為-H、或視需要經OH、或鹵素取代之直鏈或具支鏈C1 -C4 烷基；在另一態樣中，闡述式IC 化合物：
及其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、對映異構體、及立體異構體；其中各W1 及W2 獨立地為空、O、S、NH、或NR、或者W1 及W2 可一起形成視需要經取代之咪唑啶或六氫吡嗪基團；各a、b、c及d獨立地係-H、-D、-CH3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-C(O)OR或苄基，或者a、b、c、及d中之兩者可與其所結合之單個碳一起形成環烷基或雜環；各n、o、p、q獨立地為0、1、或2；各L獨立地為空、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -、-S-S-、-(C1 -C6 烷基)-、-(C3 -C6 環烷基)-、雜環、雜芳基、
其中L之表示在方向上並不限於所示之自左至右，而是L之左側或右側可結合至式IC 化合物之W1 側；各R6 獨立地係-H、-D、-C1 -C4 烷基、-鹵素、氰基、側氧基、硫代側氧基、-OH、-C(O)C1 -C4 烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1 -C4 烷基、-C1 -C3 烯基、-C1 -C3 炔基、-C(O)C1 -C4 烷基、-NH2 、-NH(C1 -C3 烷基)、-N(C1 -C3 烷基)2 、-NH(C(O)C1 -C3 烷基)、-N(C(O)C1 -C3 烷基)2 、-SH、-S(C1 -C3 烷基)、-S(O)C1 -C3 烷基、-S(O)2 C1 -C3 烷基；各g獨立地為2、3或4；各h獨立地為1、2、3、或4；各m獨立地為0、1、2、或3；若m大於1，則L可相同或不同；各m1獨立地為0、1、2或3；k為0、1、2或3；z為1、2、或3；各R4 獨立地為H或視需要經取代之C1 -C6 烷基，其中C1 -C6 烷基之亞甲基單元可視需要取代為O或NR，且在NR4 R4 中，兩個R4 與其所連接之氮一起可形成雜環，例如吡咯啶、六氫吡啶、嗎啉、六氫吡嗪或吡咯；各R3 獨立地係H、-C1 -C6 烷基或-C(CH2 OH)2 ；各R5 獨立地為e、H或直鏈或具支鏈C1 -C10 烷基，該烷基可視需要經OH、NH2 、CO2 R、CONH2 、苯基、C6 H4 OH、咪唑或精胺酸取代；各e獨立地為H或天然存在胺基酸的側鏈之任一者；各R獨立地為-H、或視需要經OH或鹵素取代之直鏈或具支鏈C1 -C4 烷基；在式I、IA、IB、IC、 及II 之化合物中，任一或多個H可經氘取代。亦應理解，在式I、IA、IB、IC、 及II 之化合物中，甲基取代基可經C1 -C6 烷基取代。
亦闡述包括至少一種脂肪酸富馬酸酯衍生物之醫藥調配物。
本文亦闡述藉由向有需要之患者投與有效量之脂肪酸富馬酸酯衍生物來治療該患者中對脂肪酸富馬酸酯衍生物治療敏感之疾病的方法。
本文亦闡述藉由向有需要之患者投與有效量之脂肪酸富馬酸酯衍生物來治療代謝病症或自身免疫疾病或神經退化性疾病的方法。
本文亦闡述藉由向有需要之患者投與有效量之脂肪酸富馬醃酯衍生物來治療神經退化性疾病的方法。
本文亦闡述藉由向有需要之患者投與有效量之脂肪酸富馬酸酯衍生物來治療癌症的方法。
本發明亦包括醫藥組合物，其包含有效量之脂肪酸富馬酸酯衍生物及醫藥上可接受之載劑。該等組合物可用於治療或預防代謝病症、神經退化性疾病、及癌症。本發明包含脂肪酸富馬酸酯衍生物以醫藥上可接受之前藥、水合物、鹽(例如醫藥上可接受之鹽)、對映異構體、立體異構體、或其混合物提供。
本發明之詳細內容闡述於下文隨附說明中。儘管在本發明之實踐或測試中可使用與本文所述者類似或相等之方法及材料，但現在闡述例示性方法及材料。根據說明書及申請專利範圍可清楚地瞭解本發明之其他特徵、目標及優點。在說明書及隨附申請專利範圍中，除非另外明確指出，否則單數形式亦包含複數。除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有熟習本發明所屬技術者通常所理解之相同含義。本說明書中所引用之所有專利及出版物之全部內容皆以引用方式併入本文中。
代謝病症係各種干擾個體之代謝之醫學病症。代謝係個體身體用於將食物轉化成能量之過程。患有代謝病症之個體之代謝在一定程度上受到破壞。自身免疫性疾病源於身體對於身體中正常存在之組織之過強免疫應答。神經退化性疾病源於神經元或其髓鞘之退化，此退化最終會導致各種CNS相關性功能障礙。脂肪酸富馬酸酯衍生物擁有治療或預防代謝病症、自身免疫性或神經退化性疾病之能力。此外，脂肪酸富馬酸酯衍生物亦可用於治療各種癌症，例如癌、肉瘤、淋巴瘤、白血病、黑素瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、精原細胞瘤、及膀胱、血液、骨、腦、乳房、中樞神經系統、結腸、子宮內膜、食道、泌尿生殖道、頭、喉、肝、肺、頸、卵巢、胰臟、前列腺、睾丸、脾、小腸、大腸或胃癌。
脂肪酸富馬酸酯衍生物已經設計以將富馬酸及其酯類似物及脂肪酸一起納入單一分子偶聯物中。脂肪酸富馬酸酯衍生物之活性實質上大於各組份之總活性，此表明由脂肪酸富馬酸酯衍生物誘導之活性具有協同性。
定義
結合脂肪酸富馬酸酯衍生物使用下列定義：
術語「脂肪酸富馬酸酯衍生物」包含本文所述脂肪酸富馬酸酯衍生物之任一及所有可能的異構體、立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、及前藥。
本揭示內容中所用之冠詞「一」(「a」及「an」)係指一個或一個以上(亦即，至少一個)該冠詞之文法受詞。舉例而言，「一元素」意指一個元素或一個以上之元素。
除非另有所指，否則本揭示內容中所用之術語「及/或」意指「及」或「或」。
除非另外明確定義，否則術語「芳基」係指具有1至2個芳環之環狀、芳族烴基團，包含單環或雙環基團，例如苯基、聯苯或萘基。若含有兩個芳環(雙環等)，則芳基之芳環可在單一點進行連接(例如，聯苯)、或進行稠合(例如，萘基)。芳基可視需要經一或多個取代基(例如，1至5個取代基)在任一連接點取代。取代基本身可視需要經取代。
「C1 -C3 烷基」係指含有1-3個碳原子之直鏈或具支鏈飽和烴。C1 -C3 烷基之實例包含但不限於甲基、乙基、丙基及異丙基。
「C1 -C4 烷基」係指含有1-4個碳原子之直鏈或具支鏈飽和烴。C1 -C4 烷基之實例包含但不限於甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、第二-丁基及第三-丁基。
「C1 -C5 烷基」係指含有1-5個碳原子之直鏈或具支鏈飽和烴。C1 -C5 烷基之實例包含但不限於甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、異丙基、異丁基、第二-丁基及第三-丁基、異戊基及新戊基。
「C1 -C6 烷基」係指含有1-6個碳原子之直鏈或具支鏈飽和烴。C1 -C6 烷基之實例包含但不限於甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、第二-丁基、第三-丁基、異戊基、及新戊基。
術語「環烷基」係指含有3-6個碳原子之環狀烴。環烷基之實例包含但不限於環丙基、環丁基、環戊基及環己基。應理解，環烷基上可取代氫中之任一者皆可經鹵素、C1 -C3 烷基、羥基、烷氧基及氰基取代。
本文所用之術語「雜環」係指含有3-12個碳原子之單環或雙環烴，其中碳原子中之至少一者經O、N、或S取代。雜環之實例包含但不限於氮丙啶、環氧乙烷、硫雜丙環、氮雜環丁烷、環氧丙烷、硫雜環丁烷、吡咯啶、四氫呋喃、四氫噻吩、六氫吡啶、四氫吡喃、硫雜環已烷、咪唑啶、噁唑啶、噻唑啶、二氧戊環、二硫戊環、六氫吡嗪、噁嗪、二噻烷、二噁烷、二氮雜雙環庚烷及二氮雜雙環辛烷。
本文所用之術語「雜芳基」係指具有5至12個環原子之單環或雙環結構，其中環原子中之一或多者係雜原子(例如N、O或S)且其中雙環結構中之一或多個環係芳環。雜芳基之一些實例係吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吲哚基、四唑基、苯并呋喃基、呫噸及二氫吲哚。應理解，雜芳基上可取代氫中之任一者皆可經鹵素、C1 -C3 烷基、羥基、烷氧基及氰基取代。
本文所用之術語「天然存在胺基酸的側鏈之任一者」意指下列胺基酸中之任一者之側鏈：異亮胺酸、丙胺酸、亮胺酸、天冬醯胺、離胺酸、天冬胺酸、甲硫胺酸、半胱胺酸、苯丙胺酸、麩胺酸、蘇胺酸、穀胺醯胺、色胺酸、甘胺酸、纈胺酸、脯胺酸、精胺酸、絲胺酸、組胺酸、及酪胺酸。
本文所用之術語「脂肪酸」意指ω-3脂肪酸、在活體內發生代謝生成ω-3脂肪酸之脂肪酸、及類脂酸。脂肪酸之非限制性實例係全順-7,10,13-十六碳三烯酸、α-亞麻酸(ALA或全順-9,12,15-十八碳三烯酸)、十八碳四烯酸(STD或全順-6,9,12,15-十八碳四烯酸)、二十碳三烯酸(ETE或全順-11,14,17-二十碳三烯酸)、二十碳四烯酸(ETA或全順-8,11,14,17-二十碳四烯酸)、二十碳五烯酸(EPA或全順-5,8,11,14,17-二十碳五烯酸)、二十二碳五烯酸(DPA，鰶魚酸或全順-7,10,13,16,19-二十二碳五烯酸)、二十二碳六烯酸(DHA或全順-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸)、二十四碳五烯酸(全順-9,12,15,18,21-二十二碳六烯酸)、二十四碳六烯酸(鯡酸或全順-6,9,12,15,18,21-二十四烯酸)及類脂酸之立體異構體。
「個體」係哺乳動物，例如人類、小鼠、大鼠、天竺鼠、狗、貓、馬、母牛、豬、或非人類靈長類動物，例如猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。
本發明亦包含含有有效量之脂肪酸富馬酸酯衍生物及醫藥上可接受之載劑的醫藥組合物。本發明包含以下列形式提供之脂肪酸富馬酸酯衍生物：醫藥上可接受之前藥、水合物、鹽(例如醫藥上可接受之鹽)、對映異構體、立體異構體、或其混合物。
代表性「醫藥上可接受之鹽」包含(例如)水溶性及水不溶性鹽，例如乙酸鹽、胺芪磺酸鹽(4,4-二胺基均二苯乙烯-2,2-二磺酸鹽)、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、鈣鹽、依地酸鈣(calcium edetate)、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、棒地酸鹽(clavulariate)、卡匹帕明(dihydrochloride)、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖醃鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇醯基對胺基苯砷酸鹽、六氟磷酸鹽、己雷瑣辛鹽(hexylresorcinate)、哈胺、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘酸鹽、碘化物、異硫代羥酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、鎂鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡萄糖胺銨鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽(1,1-亞己基-雙-2-羥基-3-萘甲酸鹽，恩貝酸鹽)、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、苦味酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、蘇拉明鹽(suramate)、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物及戊酸鹽。
本文所用之術語「代謝病症」係指涉及血脂異常之病症、疾病及症候群，且術語代謝病症、代謝疾病、及代謝症候群在本文中可互換使用。
結合脂肪酸富馬酸酯衍生物使用之「有效量」係有效治療或預防代謝病症之量。
本揭示內容中所用之術語「載劑」涵蓋載劑、賦形劑、及稀釋劑，且意指材料、組合物或媒劑，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或封裝材料，其參與自身體之一個器官或一部分向身體之另一器官或部分攜帶或輸送醫藥藥劑。
術語對於個體之「治療」係指改良個體病症之至少一種症狀。治療可為治癒、改良、或至少部分地改善病症。
除非另有所指，否則術語「病症」在本揭示內容中用於意指術語疾病、病狀、或病況且可與其互換使用。
本揭示內容中所用之術語「投與」(「administer」、「administering」或「administration」)係指直接向個體投與化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽或組合物，或向個體投與該化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽或組合物的前藥衍生物或類似物，該前藥衍生物或類似物可在個體身體內形成等效量之活性化合物。
本揭示內容中所用之術語「前藥」意指可藉由代謝方式(例如，藉由水解)在活體內轉化成脂肪酸富馬酸酯衍生物的化合物。
在本文中使用下列縮寫且其具有所示定義：BSA係牛血清白蛋白，DCC係二環己基碳化二亞胺，CDI係1,1'-羰基二咪唑，DMEM係達爾伯克改良伊格爾培養基(Dulbecco's modified Eagle's medium)，EDC係鹽酸1-乙基-3-[3-二甲基胺基丙基]碳化二亞胺，EtOAc係乙酸乙酯，HATU係六氟磷酸2-(1H-7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓二甲銨，RT係室溫，TFA係三氟乙酸，且h係小時。
化合物
本發明提供式I、IA、IB、IC、 及II 之脂肪酸富馬酸酯衍生物，如下文所述。
本文闡述式I 及式II 之化合物：
及其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、對映異構體、及立體異構體；其中W1 、W2 、a、b、c、d、m、m1、n、o、p、q、L、Z、r、s、t、v、R、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、W1 '、W2 '、a'、c'、b'、d'、n'、o'、p'、q'、L'、及Z'如上文針對式I 及式II 所定義，限制條件係在化合物中存在至少一個
及其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、對映異構體、及立體異構體；其中W1 、W2 、a、b、c、d、m、m1、n、o、p、q、L、R、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 如上文針對式IA 所定義。
在另一態樣中，闡述式IB化合物：
及其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、對映異構體、及立體異構體；其中W1 、W2 、a、b、c、d、m、ml、n、o、p、q、L、R、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 如上文針對式IB 所定義。
在另一態樣中，闡述式IC化合物：
及其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、對映異構體、及立體異構體；其中W1 、W2 、a、b、c、d、m、ml、n、o、p、q、L、R、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 如上文針對式IC 所定義。
下列實施例闡釋式I 、IA 、IB 、IC 、及II 之化合物。
在一些實施例中，R3 係CH3 。
在一些實施例中，R3 係-CH2 CH3 。
在一些實施例中，R3 係H。
在一些實施例中，W1 係NH。
在一些實施例中，W2 係NH。
在一些實施例中，W1 係O。
在一些實施例中，W2 係O。
在一些實施例中，W1 為空。
在一些實施例中，W2 為空。
在一些實施例中，W1 及W2 各為NH。
在一些實施例中，W1 及W2 各為空。
在一些實施例中，W1 係O且W2 係NH。
在一些實施例中，W1 及W2 係NR，且R係CH3 。
在一些實施例中，m為0。
在其他實施例中，m為1。
在其他實施例中，m為2。
在一些實施例中，L係-S-或-S-S-。
在一些實施例中，L係-O-。
在一些實施例中，L係-C(O)-。
在一些實施例中，L係雜芳基。
在一些實施例中，L係雜環。
在其他實施例中，n、o、p、及q中之一者為1。
在一些實施例中，n、o、p、及q中之兩者各為1。
在其他實施例中，n、o、p、及q中之三者各為1。
在一些實施例中，n、o、p、及q各為1。
在一些實施例中，一個d係C(O)OR。
在一些實施例中，r為2且s為6。
在一些實施例中，r為3且s為5。
在一些實施例中，t為1。
在一些實施例中，W1 及W2 各為NH，m為0，n及o各為1，且p及q各為0。
在一些實施例中，W1 及W2 各為NH，m為1，n、o、p、及q各為1，且L為O。
在一些實施例中，W1 及W2 各為NH，m為1，n、o、p、及q各為1，且L係
在一些實施例中，W1 及W2 各為NH，m為1，n、o、p、及q各為1，且L係-S-S-。
在一些實施例中，W1 及W2 各為NH，m為1，n及o各為0，p及q各為1，且L係
在一些實施例中，W1 及W2 各為NH，m為1，k係O，n及o各為0，p及q各為1，且L係
在一些實施例中，W1 及W2 各為NH，m為1，n及o各為1，p及q各為0，且L係
在一些實施例中，W1 及W2 各為NH，m為1，k為0，n為1，o、p及q各為0，且L係
在一些實施例中，W1 及W2 各為NH，m為1，n、o及p各為0，且q為1，且L係
在一些實施例中，W1 及W2 各為NH，m為1，k為1，n、o及p各為0，且q為1，且L係
在一些實施例中，W1 及W2 各為NH，m為1，n為1，且o、p、及q各為0，且L係
在一些實施例中，W1 及W2 各為NH，m為1，k為1，o、p、及q各為0，且L係
在一些實施例中，W1 及W2 各為NH，m為1，n、o、p、及q各為1，且L係
在一些實施例中，W1 及W2 各為NH，m為1，n、o、p、及q各為1，且L係
在一些實施例中，W1 及W2 各為NH，m為0，k為1，o及p各為1，且q為0。
在一些實施例中，W1 及W2 各為NH，m為0，n、o、p、及q各為1。
在一些實施例中，W1 及W2 各為NH，m為0，n及o各為1，p及q各為0，且各a係CH3 。
在一些實施例中，W1 及W2 各為NH，m為0，n及o各為1，p及q各為0，且各b係CH3 。
在一些實施例中，W1 及W2 各為NH，m為1，n、o、p、及q各為1，R4 係H，且L係
在一些實施例中，W1 及W2 各為NH，m為1，n、p及q各為1，且o為2，R4 係H，且L係
在一些實施例中，W1 及W2 各為NH，m為1，n、o、p各為1，且q為2，且L係
在一些實施例中，W1 及W2 各為NH，m為1，n、o、p、及q各為1，且L係
在一些實施例中，W1 及W2 各為NH，m為1，n及p各為1，且o及q各為0，且L係-C(O)-。
在一些實施例中，W1 及W2 各為NH，m為1，n及p各為1，且o及q各為0，且L係
在一些實施例中，W1 及W2 各為NH，m為1，n、o、p、q各為1，且L係
在一些實施例中，W1 及W2 各為NH，m為1，n、o、p、及q各為1，h為1，且L係
在一些實施例中，W1 及W2 各為NH，m為1，n、o、p、及q各為1，且L係-S-。
在一些實施例中，W1 及W2 各為NH，m為1，n、o、p各為0，q為1，一個d係-CH3 ，且L係
在一些實施例中，W1 及W2 各為NH，m為2，n、o、p、及q各為0，一個L係
在一些實施例中，m為0，n、o、p、及q各為0，且W1 及W2 一起形成視需要經取代之六氫吡嗪基團。
在一些實施例中，m為1，n、o、p、及q各為0，W1 及W2 各為空，且L係
在一些實施例中，m為1，n及p各為1，o及q各為0，W1 及W2 各為NH，且L係C3 -C6 環烷基。
在一些實施例中，m為1，n為1，o、p、及q各為0，W1 及W2 各為NH，且L係C3 -C6 環烷基。
在一些實施例中，m為1，n、o、p各為0，q為1，W1 及W2 各為NH，且L係C3 -C6 環烷基。
在一些實施例中，m為1，n、o、p、及q各為0，W1 為NH，W2 為空，且L係
在一些實施例中，m為1，n、o、p、及q各為0，W1 為空，W2 為NH，且L係
在一些實施例中，m為1，n、o、p、及q各為0，W1 為NH，W2 為空，且L係
在一些實施例中，m為1，n、o、p、及q各為0，W1 為空，W2 為NH，且L係
在一些實施例中，m為1，n為1，o、p、及q各為0，W1 為NH，W2 為空，且L係
在一些實施例中，m為1，n、o、p各為0，q為1，W1 為空，W2 為NH，且L係
在一些實施例中，m為1，n、o、p、及q各為0，W1 為NH，W2 為空，且L係
在一些實施例中，m為1，n、o、p、及q各為0，W1 為空，W2 為NH，且L係
在一些實施例中，m為1，n為1，o、p、及q各為0，W1 為NH，W2 為空，且L係
在一些實施例中，m為1，n、o、p各為0，q為1，W1 為空，W2 為NH，且L係
在一些實施例中，m為1，n為1，o、p、及q各為0，W1 為NH，W2 為空，且L係
在一些實施例中，m為1，n、o、p各為0，q為1，W1 為空，W2 為NH，且L係
在一些實施例中，m為1，n、o、p、q各為0，W1 及W2 為空，且L係
在一些實施例中，m為1，n、o、p、q各為0，W1 及W2 為空，且L係
在一些實施例中，m為1，n、o、p、q各為0，W1 為NH，W2 為空，且L係
在一些實施例中，m為1，n、o、p、q各為0，W1 為空，W2 為NH，且L係
在一些實施例中，m為1，n、o、p各為0，q為1，W1 及W2 各為NH，為空，L係
在一些實施例中，m為1，n、o、p各為0，q為1，W1 及W2 各為NH，為空，且L係雜芳基。
在一些上述實施例中，r為2，s為6且t為1。
在一些上述實施例中，r為3，s為5且t為1。
在一些上述實施例中，Z係
t為1。
在式I 、IA 、IB 、IC 、及II 之化合物中，任一或多個H可經氘取代。
在其他例示性實施例中，式I 、IA 、IB 、IC 及II 之化合物如下所述：(E)-4-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-1 )；(E)-4-(2-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯醯胺基乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-2 )；(E)-4-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基乙氧基)乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-3 )；(E)-4-(2-((2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基乙基)(甲基)胺基)乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-4 )；(E)-4-(2-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基乙基)二硫基)乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-5 )；(S)-6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基)-2-((E)-4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)己酸甲酯(I-6 )；(S)-6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基)-2-((E)-4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)己酸(I-7 )；(S)-6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基)-2-((E)-4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)己酸1,3-二羥基丙-2-基酯(I-8 )；(S)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基)-6-((E)-4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)己酸甲酯(I-9 )；(S)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基)-6-((E)-4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)己酸(I-10 )；(S)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基)-6-((E)-4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)己酸1,3-二羥基丙-2-基酯(I-11 )；(E)-4-(3-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-12 )；3-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基-2-((E)-4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)丙酸(I-13 )；(E)-4-(1-(1,3-二羥基丙-2-基氧基)-3-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基-1-側氧基丙-2-基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-14 )；(E)-4-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基-3-甲氧基-3-側氧基丙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-15 )；2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基-3-((E)-4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)丙酸(I-16 )；(E)-4-(3-(1,3-二羥基丙-2-基氧基)-2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基-3-側氧基丙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-17 )；2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基乙基)-4-((E)-4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)丁酸(I-18 )；(E)-4-(3-((1,3-二羥基丙-2-基氧基)羰基)-5-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基戊基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-19 )；(E)-4-(3-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基丙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-20 )；(E)-4-(4-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基丁基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-21 )；(E)-4-(1-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基-2-甲基丙-2-基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-22 )；(E)-4-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基-2-甲基丙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-23 )；(E)-4-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基乙基胺基)乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-24 )；(E)-4-(3-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基乙基胺基)丙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-25 )；(E)-4-(2-(3-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基丙基胺基)乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-26 )；(E)-4-(2-((3-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基丙基)(乙基)胺基)乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-27 )；(E)-4-(2-(N-(3-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基丙基)乙醯胺基)乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-28 )；(E)-4-(2-((2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基乙基)(2-嗎啉基乙基)胺基)乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-29 )；(E)-4-(2-((2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基乙基)(3-(六氫吡嗪-1-基)丙基)胺基)乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-30 )；(E)-4-(3-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基-2-側氧基丙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-31 )；(E)-4-(3-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基-2-嗎啉基丙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-32 )；(E)-4-(3-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基-2-(六氫吡嗪-1-基)丙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-33 )；(E)-4-(5-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基-3-羥基戊基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-34 )；(E)-4-(5-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基-3-嗎啉基戊基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-35 )；(E)-4-(2-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基乙氧基)乙氧基)乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-36 )；(E)-4-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基乙硫基)乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-37 )；(E)-4-(3-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基乙氧基)-1-甲氧基-1-側氧基丁烷-2-基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-38 )；(E)-4-((R)-3-(1-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基乙基)-2,5-二側氧基吡咯啶-3-基硫代)-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-39 )；(E)-4-(4-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯基六氫吡嗪-1-基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-40 )；(E)-4-((2R,6S)-4-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯基)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-41 )；(E)-4-((1S,4S)-5-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯基)-2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-42 )；(E)-4-((2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基甲基)環丙基)甲基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-43 )；(E)-4-((4-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基環己基)甲基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-44 )；(E)-4-(4-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基甲基)環己基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-45 )；(E)-4-(3-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯基-3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷-6-基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-46 )；(E)-4-(6-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基-3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷-3-基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-47 )；(E)-4-((S)-1-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯基)吡咯啶-3-基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-48 )；(E)-4-((S)-3-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-49 )；(E)-4-((1-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯基吡咯啶-2-基)甲基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-50 )；(E)-4-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基甲基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-51 )；(E)-4-(1-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯基六氫吡啶-4-基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-52 )；(E)-4-(4-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基六氫吡啶-1-基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-53 )；(E)-4-((1-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯基六氫吡啶-4-基)甲基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-54 )；(E)-4-(4-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基甲基)六氫吡啶-1-基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-55 )；(E)-4-((1-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯基六氫吡啶-2-基)甲基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-56 )；(E)-4-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基甲基)六氫吡啶-1-基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-57 )；(E)-4-((4-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯基嗎啉-3-基)甲基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-58 )；(E)-4-(3-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基甲基)嗎啉基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-59 )；(E)-4-(5-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯基-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-60 )；(E)-4-(1-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯基-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-61 )；(E)-4-((2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯基八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)甲基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-62 )；(E)-4-(7-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基甲基)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-63 )；(E)-4-(4-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基甲基)苯基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-64 )；(E)-4-(6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基甲基)吡啶-2-基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-65 )；(E)-4-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸乙酯(I-66 )；(E)-4-(2-((2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基乙基)(甲基)胺基)乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸乙酯(I-67 )；(E)-4-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基乙基胺基)乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸乙酯(I-68)；(S)-6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基)-2-((E)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)己酸(I-69)；(S)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基)-6-((E)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)己酸(I-70)；(S)-6-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯醯胺基)-2-((E)-4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)己酸(I-71)；(S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯醯胺基)-6-((E)-4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)己酸(I-722 )；(E)-4-(2-(2-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯醯胺基乙基胺基)乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-73)；(E)-4-(2-((2-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯醯胺基乙基)(甲基)胺基)乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-74)；(E)-4-(2-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯醯胺基乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸乙酯(I-75 )；(S)-3-((E)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)-6-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯醯胺基)己酸(I-76 )；(S)-6-((E)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯醯胺基)己酸(I-77 )；(E)-4-(2-((2-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯醯胺基乙基)(甲基)胺基)乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸乙酯(I-78 )；(E)-4-(2-(2-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯醯胺基乙基胺基)乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸乙酯(I-79 )；(S)-5-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基)-2-((E)-4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)戊酸(I-80 )；(S)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基)-5-((E)-4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)戊酸(I-81 )；(S)-5-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基)-2-((E)-4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)戊酸1,3-二羥基丙-2-基酯(I-82 )；(S)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基)-5-((E)-4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)戊酸1,3-二羥基丙-2-基酯(I-83 )；(S)-5-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯醯胺基)-2-((E)-4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)戊酸(I-84 )；(S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯醯胺基)-5-((E)-4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)戊酸(I-85 )；(S)-5-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯醯胺基)-2-((E)-4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)戊酸1,3-二羥基丙-2-基酯(I-86 )；(S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯醯胺基)-5-((E)-4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)戊酸1,3-二羥基丙-2-基酯(I-87 )；(S)-5-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基)-2-((E)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)戊酸(I-88 )；(S)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基)-5-((E)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)戊酸(I-89 )；(S)-5-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基)-2-((E)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)戊酸1,3-二羥基丙-2-基酯(I-90 )；(S)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基)-5-((E)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)戊酸1,3-二羥基丙-2-基酯(I-91 )；(S)-2-((E)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)-5-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯醯胺基)戊酸(I-92 )；(S)-5-((E)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯醯胺基)戊酸(I-93 )；(S)-2-((E)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)-5-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯醯胺基)戊酸1,3-二羥基丙-2-基酯(I-94 )；(S)-5-((E)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯醯胺基)戊酸1,3-二羥基丙-2-基酯(I-95 )；(S)-6-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯醯胺基)-2-((E)-4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)己酸1,3-二羥基丙-2-基酯(I-96 )；(S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯醯胺基)-6-((E)-4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)己酸1,3-二羥基丙-2-基酯(I-97 )；(S)-6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基)-2-((E)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)己酸1,3-二羥基丙-2-基酯(I-98 )；(S)-2-((E)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)-6-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯醯胺基)己酸1,3-二羥基丙-2-基酯(I-99 )；(S)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基)-6-((E)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)己酸1,3-二羥基丙-2-基酯(I-100 )；(S)-6-((E)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯醯胺基)己酸1,3-二羥基丙-2-基酯(I-101 )；(E)-4-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸(I-102 )；富馬酸2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基乙基酯甲基酯(I-103 )；(E)-4-(甲基(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-甲基二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基)乙基)胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-104 )；(R,E)-4-(2-(5-(1,2--二硫戊環-3-基)戊醯胺基)乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-105 )；6-(5-((R)-1,2--二硫戊環-3-基)戊醯胺基)-2-((E)-4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)己酸(I-106 )；2-(5-((R)-1,2--二硫戊環-3-基)戊醯胺基)-6-((E)-4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)己酸(I-107 )；(R,E)-4-(2-(2-(5-(1,2--二硫戊環-3-基)戊醯胺基)乙基胺基)乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-108 )；(R,E)-4-(2-((2-(5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊醯胺基)乙基)(甲基)胺基)乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-109 )；N1 ,N4 -雙(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基乙基)富馬醯胺(II-1 )；及N1 -(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基乙基)-N4-(2-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯醯胺基乙基)富馬醯胺(II-2 )。
使用脂肪酸富馬酸酯衍生物之才法
本發明亦提供一種抑制、預防、或治療個體之發炎或發炎疾病之方法。發炎可與發炎疾病或發炎會引起之疾病有關。發炎疾病可發生於身體組織發炎時。該等疾病包含局部發炎反應及全身性發炎。該等疾病之實例包含但不限於器官移植排斥；器官移植引起之再氧化損傷(參見Grupp等人,J. Mol. Cell Cardiol. 31: 297-303(1999))，包含但不限於下列器官之移植：心、肺、肝及腎；關節之慢性發炎疾病，包含關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎及與骨質吸收增加有關之骨疾病；發炎腸病，例如迴腸炎、潰瘍性結腸炎、巴雷特氏症候群(Barrett's syndrome)、及克羅恩氏病；發炎肺病，例如哮喘、成人呼吸窘迫症候群、慢性呼吸道阻塞疾病、及囊性纖維化；眼之發炎疾病，包含角膜營養不良、沙眼、盤尾絲蟲病、葡萄膜炎、交感性眼炎及眼內炎；牙齦之慢性發炎疾病，包含牙齦炎及牙周炎；慢性腎病(CKD)；IgA腎病；腎之發炎疾病，包含尿毒症併發症、腎小球腎炎及腎變病；皮膚之發炎疾病，包含硬化性皮炎、乾癬及濕疹；中樞神經系統之發炎疾病，包含神經系統之慢性去髓鞘疾病、多發性硬化、AIDS相關神經變性及阿滋海默氏病、傳染性腦脊髓膜炎、腦脊髓炎、帕金森氏病、亨廷頓氏病、肌萎縮側索硬化及病毒或自身免疫性腦炎。代謝疾病，例如II型糖尿病；I型糖尿病之預防；血脂異常；高甘油三酯血症；糖尿病併發症，包含但不限於青光眼、視網膜病變、黃斑水腫、腎病(例如微量白蛋白尿及進行性糖尿病腎病)、多神經病、糖尿病神經病、動脈粥樣硬化冠狀動脈疾病、周邊動脈疾病、非酮性高血糖高滲壓昏迷、單神經病、自律神經病變、關節問題，及皮膚或黏膜併發症，例如感染、脛斑、念珠菌感染或糖尿病脂性漸進性壞死；免疫複合物脈管炎、全身性紅斑狼瘡；心臟之發炎疾病，例如心肌病、缺血性心臟病高膽固醇血症、及動脈粥樣硬化；以及可具有明顯發炎組份之各種其他疾病，包含先兆子癇、慢性肝衰竭、腦及脊髓創傷、及癌症。該發炎疾病亦可為身體之全身性發炎，例如革蘭氏陽性(gram-positive)或革蘭氏陰性(gram negative)休克、出血性或過敏性休克、或由癌症化學治療對促炎細胞因子反應誘導之休克，例如與促炎細胞因子有關之休克。此休克可能(例如)由作為癌症治療投與之化學治療劑誘導。其他病症包含抑鬱症、肥胖症、過敏性疾病、急性心血管事件、心律不整、猝死之預防、肌萎縮疾病(例如杜氏肌營養不良(Duchenne's Muscular Dystrophy))、發炎肌病(例如皮肌炎)、包涵體肌炎、及多肌炎、及癌症惡病質。由外科手術及創傷引起之發炎亦可使用脂肪酸富馬酸酯衍生物進行治療。
本文所述化合物亦可用於治療各種癌症，例如癌、肉瘤、淋巴瘤、白血病、黑素瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、精原細胞瘤、及膀胱、血液、骨、腦、乳房、中樞神經系統、結腸、子宮內膜、食道、泌尿生殖道、頭、喉、肝、肺、頸、卵巢、胰臟、前列腺、睾丸、脾、小腸、大腸或胃癌。
在一些實施例中，向個體投與有效量之脂肪酸富馬酸酯衍生物。
在用於所述效應時，本發明之有效劑量介於約20 mg至約5000 mg脂肪酸富馬酸酯衍生物/日之間。用於活體內或活體外用途之組合物可含有約20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500、或5000 mg脂肪酸富馬酸酯衍生物。在一實施例中，組合物呈可刻痕之錠劑形式。脂肪酸富馬酸酯衍生物之有效血漿含量可介於約0.002 mg至約100 mg/kg體重/日之間。脂肪酸富馬酸酯衍生物之適當劑量可如Goodman,L. S.；Gilman,A. The Pharmacological Basis of Therapeutics，第5版；Mac Millan: NewYork,1975，第201-226頁中所述來予以確定。
本發明亦包含用於治療或預防代謝病症、或用於抑制代謝病症、或具有一種以上之該等活性的醫藥組合物。該等組合物可適用於內部使用且包括有效量之脂肪酸富馬酸酯衍生物及醫藥上可接受之載劑。脂肪酸富馬酸酯衍生物尤其有用之處在於其顯示極低之周邊毒性或沒有周邊毒性。
可經由用於治療劑之任一投與模式來投與脂肪酸富馬酸酯衍生物。該等模式包含全身性或局部投與，例如經口、經鼻、非經腸、經皮、經皮下、經陰道、經頰部、經直腸或局部投與模式。
端視預期投與模式，組合物可呈固體、半固體或液體劑型，例如，可注射物、錠劑、栓劑、丸劑、定時釋放膠囊、酏劑、酊劑、乳液、糖漿、粉末、液體、懸浮液、或諸如此類，有時呈單位劑量且與習用醫藥實踐一致。同樣，其亦可以靜脈內(濃注或輸注)、腹膜腔內、皮下或肌內形式投與，所有使用形式皆已為彼等熟習醫藥技術者所熟知。
例示性醫藥組合物係包括脂肪酸富馬酸酯衍生物及醫藥上可接受之載劑之錠劑及明膠膠囊，該載劑係(例如)a)稀釋劑，例如，純化水、甘油三酯油(例如氫化或部分氫化之植物油、或其混合物)、玉米油、橄欖油、向日葵油、紅花油、魚油(例如EPA或DHA、或其酯或甘油三酯或其混合物)、ω-3脂肪酸或其衍生物、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素、糖精鈉、葡萄糖及/或甘胺酸；b)潤滑劑，例如，二氧化矽、滑石粉、硬脂酸、其鎂或鈣鹽、油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及/或聚乙二醇；對於錠劑，亦；c)黏合劑，例如，矽酸鎂鋁、澱粉膏、明膠、黃著膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、碳酸鎂、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然及合成膠(例如阿拉伯膠、黃著膠或藻酸鈉)、蠟及/或聚乙烯基吡咯啶酮，若需要；d)崩解劑，例如，澱粉、瓊脂、甲基纖維素、膨潤土、黃原膠、海藻酸或其鈉鹽、或泡騰劑混合物；e)吸收劑、著色劑、矯味劑及甜味劑；f)乳化劑或分散劑，例如Tween 80、Labrasol、HPMC、DOSS、caproyl 909、labrafac、labrafil、丙油酸甘油酯、乙二醇單乙醚(transcutol)、capmul MCM、capmul PG-12、captex 355、gelucire、維他命E TGPS或其他可接受之乳化劑；及/或g)增強化合物之吸收之試劑，例如環糊精、羥丙基-環糊精、PEG400、PEG200。
液體(尤其可注射之)組合物可(例如)藉由溶解、分散等製得。舉例而言，將脂肪酸富馬酸酯衍生物溶於醫藥上可接受之溶劑(例如，水、鹽水、水性右旋糖、甘油、乙醇、及諸如此類)中或與其混合以由此形成可注射之等滲溶液或懸浮液。蛋白質(例如白蛋白、乳糜微粒、或血清蛋白質)可用於溶解脂肪酸富馬酸酯衍生物。
亦可將脂肪酸富馬酸酯衍生物調配成栓劑，該栓劑可使用諸如丙二醇等聚伸烷基二醇作為載劑自脂肪乳液或懸浮液製得。
脂肪酸富馬酸酯衍生物亦可以脂質體遞送系統形式投與，例如單層小囊泡、單層大囊泡及多層囊泡。脂質體可自多種磷脂(含有膽固醇、硬脂胺或磷脂醯膽鹼)形成。在一些實施例中，脂質組份膜與藥物水溶液發生水合以形成囊封該藥物之脂質層，如美國專利第5,262,564號中所述。
脂肪酸富馬酸酯衍生物亦可藉由使用與脂肪酸富馬酸酯衍生物偶合之單株抗體作為個別載劑來進行遞送。脂肪酸富馬酸酯衍生物亦可與作為可靶向藥物載劑之可溶性聚合物進行偶合。該等聚合物可包含經棕櫚醯殘基取代之聚乙烯基吡咯啶酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺苯酚、聚羥乙基天冬醯胺苯酚、或聚環氧乙烷聚離胺酸。另外，脂肪酸富馬酸酯衍生物可與一類可用於達成藥物受控釋放之生物可降解聚合物進行偶合，例如，聚乳酸、聚ε己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝膠之交聯或兩親性嵌段共聚物。在一實施例中，脂肪酸富馬酸酯衍生物並不共價結合至聚合物，例如，多羧酸聚合物、或聚丙烯酸酯。
非經腸可注射投與通常用於皮下、肌內或靜脈內注射及輸注。可注射物可以習用形式製得，其呈液體溶液或懸浮液或在注射前適於溶於液體中之固體形式。
組合物可分別根據習用混合、粒化、或塗覆方法製得，且本發明醫藥組合物可含有約0.1%至約80%、約5%至約60%、或約1%至約20%之脂肪酸富馬酸酯衍生物(以重量或體積計)。
根據各種因素來選擇利用脂肪酸富馬酸酯衍生物之劑量方案，包含患者之類型、物種、年齡、體重、性別及醫學病狀；擬治療病狀之嚴重程度；投與途徑；患者之腎或肝功能；及所用之特定脂肪酸富馬酸酯衍生物。熟習此項技術之醫師或獸醫可易於確定並開出有效量之所需藥物以預防、抵抗或阻止病狀之進展。
脂肪酸富馬酸酯衍生物可以單次日劑量投與，或總日劑量可以每日兩次、三次或四次之分開劑量投與。另外，脂肪酸富馬酸酯衍生物可以鼻內形式經由局部使用適宜鼻內媒劑投與，或使用彼等熟習此項技術者熟知之經皮皮膚貼片之彼等形式經由經皮途徑投與。對於以經皮遞送系統形式投與而言，整個劑量方案中之劑量投與可為連續的而非間歇的。其他例示性局部製劑包含乳膏、軟膏、洗劑、氣溶膠噴霧及凝膠，其中脂肪酸富馬酸酯衍生物之濃度介於約0.1%至約15%w/w或w/v之間。
製備脂肪酸富馬酸酯衍生物之方法
用於製備式I 及II 脂肪酸富馬酸酯衍生物之合成路徑之實例闡述於下文實例中並概述於反應圖1-11中。
式B 之單BOC保護之胺可自商業來源獲得或根據Krapcho等人，Synthetic Communications1990 ,20，第2559-2564頁中所述之程序製得。可使用胺B 及偶合試劑(例如DCC、CDI、EDC)或視需要使用三級胺鹼及/或觸媒(例如，DMAP)對市售化合物A 實施醯胺化，隨後使用酸(例如TFA或HCl)在諸如CH2 Cl2 或二噁烷等溶劑中對BOC基團實施去保護以製備偶合化合物C 。使用偶合劑(例如HATU)在諸如DIEA等胺存在下來活化化合物C 、隨後添加式D 之脂肪酸以提供式E 化合物。彼等熟習此項技術者應認識到，類脂酸可代替此反應圖及隨後反應圖中之脂肪酸D 。
式F 之醯化胺可使用Andruszkiewicz等人，Synthetic Communications,2008 ,38，第905-913頁中所述之程序製得。可使用胺F 及偶合試劑(例如DCC、CDI、EDC)或視需要使用三級胺鹼及/或觸媒(例如，DMAP)對化合物A 實施醯胺化，隨後使用酸(例如TFA或HCl)在諸如CH2 Cl2 或二噁烷等溶劑中對BOC基團實施去保護以製得偶合化合物G 。使用偶合劑(例如HATU)在諸如DIEA等胺存在下來活化化合物G 、隨後添加式D 之脂肪酸以提供式H 化合物。
可使用相應胺I (其中i=0、1、2或3)及偶合試劑(例如DCC、CDI、EDC)或視需要使用三級胺鹼及/或觸媒(例如，DMAP)對化合物A 實施醯胺化，隨後使用酸(例如TFA或HCl)在諸如CH2 Cl2 或二噁烷等溶劑中對BOC基團實施去保護以製得偶合化合物J 。使用偶合劑(例如HATU)在諸如DIEA等胺存在下來活化化合物J 、隨後添加式D 之脂肪酸以提供式K 化合物。在鹼性條件下(例如NaOH或LiOH)水解酯以製得相應酸，該酸可與縮水甘油基進行偶合以提供式L 化合物。
胺M 可根據Dahan等人，J. Org. Chem.2007 ,72，第2289-2296頁中所述之程序。可使用偶合試劑(例如DCC、CDI、EDC)或視需要使用三級胺鹼及/或觸媒(例如，DMAP)使化合物A 與胺M 進行偶合，隨後使用酸(例如TFA或HCl)在諸如CH2 Cl2 或二噁烷等溶劑中對BOC基團實施去保護以製得偶合化合物N 。使用偶合劑(例如HATU)在諸如DIEA等胺存在下來活化化合物N 、隨後添加式D 之脂肪酸以提供式O 化合物。
可使用市售胺P 及偶合試劑(例如DCC、CDI、EDC)或視需要使用三級胺鹼及/或觸媒(例如，DMAP)對化合物A 實施醯胺化以提供化合物Q 。可使用酸(例如TFA或HCl)在諸如CH2 Cl2 或二噁烷等溶劑中去除化合物Q 中之BOC基團，且可使用偶合劑(例如HATU)在諸如DIEA等胺存在下使所得胺與式D 之脂肪酸進行偶合以提供式R 化合物。對於彼等熟習此項技術者而言，可使用諸如H2 O2 或臭氧等氧化劑將式Q 中之硫基團氧化成相應亞碸或碸。
胺T 可根據Dahan等人，J. Org. Chem.2007 ,72，第2289-2296頁中所述之程序自市售二胺製得。可使用胺T 及偶合試劑(例如DCC、CDI、EDC)或視需要使用三級胺鹼及/或觸媒(例如，DMAP)對化合物A 實施醯胺化以提供化合物U 。可使用酸(例如TFA或HCl)在諸如CH2 Cl2 或二噁烷等溶劑中去除化合物U 中之BOC基團，且可使用HATU在諸如DIEA等胺存在下使所得胺與式D 之脂肪酸進行偶合以提供式V 化合物。對於彼等熟習此項技術者而言，可藉由標準甲磺醯化化學將化合物U 中之羥基進一步醯化或轉化成胺基，隨後使用疊氮化鈉進行置換並在諸如碳載鈀等觸媒上進行氫化。可將胺進一步醯化或烷基化，隨後去除BOC基團。可將所得胺與式D 之脂肪酸進行偶合以提供式W 化合物。
可使用市售胺X 及偶合試劑(例如DCC、CDI、EDC)、視需要使用三級胺鹼及/或觸媒(例如，DMAP)對化合物A 實施醯胺化以提供化合物Y 。可使用酸(例如TFA或HCl)在諸如CH2 Cl2 或二噁烷等溶劑中去除化合物Y 中之BOC基團。可使用偶合劑(例如HATU)在諸如DIEA等胺存在下使所得胺與式D 之脂肪酸進行偶合以提供式Z 化合物。
可使用市售半胱胺酸甲基酯及偶合試劑(例如DCC、CDI、EDC)、或視需要使用三級胺鹼及/或觸媒(例如，DMAP)對化合物A 實施醯胺化以提供化合物AA 。可使用偶合劑(例如HATU或EDCI)使市售馬來醯亞胺衍生物BB 與式D 之脂肪酸進行偶合以提供式CC 化合物。可在諸如乙腈等溶劑中使化合物AA 與式CC 化合物進行偶合以提供式DD 化合物。
可使用諸如EDCI或HATU等偶合劑使市售胺基酸酯EE 與式D 之脂肪酸進行偶合，隨後對甲基酯實施鹼性水解以提供式FF 化合物。可使用諸如EDCI或HATU等偶合劑使式FF 化合物與市售BOC-胺基酸衍生物GG 進行偶合。可藉由使用酸(例如TFA或HCl)進行處理來去除BOC基團以提供式HH 化合物，式HH 化合物然後可與化合物A 進行偶合以提供式II 化合物。
可使用EDCI或HATU使化合物A 與式JJ 之胺進行偶合以提供式KK 化合物。可藉由使用酸(例如TFA或HCl)進行處理來去除BOC基團且可使所得胺與式D 之脂肪酸進行偶合以提供化合物LL 。可藉由使用諸如LiOH或NaOH等鹼進行處理來水解甲基酯基團且可使所得酸與胺JJ 進行偶合以提供化合物MM 。可藉由使用酸(例如TFA或HCl)進行處理來去除BOC基團，且可使用EDCI或HATU使所得胺與式D 之脂肪酸進行偶合以提供化合物NN 。
可使化合物A 與通式DA 之BOC保護之二胺進行偶合獲得BOC保護之醯胺衍生物。使用HCl在二噁烷中處理後，可使所得胺OO 與式D 之脂肪酸進行偶合以獲得式PP 化合物。各種BOC保護之二胺皆市面有售。二胺-DA1、DA2、DA3、及DA4
及其衍生物可根據以下相應參考文獻中所述之程序製得：二胺DA1 ，Stocks等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters2010 ，第7458頁；二胺DA2 ，Fritch等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters2010 ，第6375頁；二胺DA3 及DA4 ，Moffat等人，J. Med. Chem.2010 ,53，第8663-8678頁，上述參考文獻之揭示內容的全部內容皆納入本文中。製備各種單保護二胺之詳細程序亦可參見下列參考文獻：WO 2004092172、WO 2004092171、及WO 2004092173，其揭示內容之全部內容皆納入本文中。
實例
本揭示內容進一步藉由下列實例加以闡釋，該等實例不應理解為限制本揭示內容在其中所述特定程序之範圍或精神內。應理解，提供該等實例以闡釋某些實施例且並不意欲由此限制本揭示內容之範圍。進一步應理解，可能必需借助彼等熟習此項技術者可能想起之各種其他實施例、修改、及其等效內容，此並不背離本揭示內容之精神及/或隨附申請專利範圍之範圍。
實例1
本發明化合物對RAW 264.7巨噬細胞中之NFκB含量之影響
在施加化合物18小時前，將穩定表現3x NFkB反應元件驅動性螢光素酶報導子之RAW 264.7細胞接種至不含血清之培養基(Optimem)中的96孔板中。藉由首先製備存於EtOH中之100 mM儲備溶液來製備本發明化合物。然後以1:100將儲備溶液稀釋於低LPS FBS(Gemini BenchMark 100-106)中，劇烈混合並將其在室溫下培育30分鐘。然後在補充有1% EtOH之FBS中製備1:2之連續稀釋液，劇烈混合，並再次將其在室溫下培育30分鐘，然後添加RAW 264.7報導子細胞(最終濃度：10% FBS，100 uM最高化合物稀釋液，0.1% EtOH)以預處理2小時，隨後使用LPS進行刺激。然後使用200 ng/ml LPS或媒劑對照在本發明化合物存在下將細胞刺激3小時。使6個媒劑之組未經受LPS刺激以量測分析底板。向細胞中添加AlamarBlue活性染料(AlamarBlue viability dye)(Invitrogen)，同時遞送LPS(最終AlamarBlue濃度為10%)。與LPS一起培育3 h時間後，藉由使用Perkin Elmer Victor V板讀數儀讀取螢光(550 nm激發，595 nm發射)來量測細胞存活率。然後自各孔吸出細胞培養基。然後藉由添加Britelite Plus試劑(Perkin Elmer)來產生螢光素酶信號。使用Perkin Elmer Victor V板讀數儀量測螢光素酶活性。將NF-κB活性表示為媒劑對照孔(經LPS刺激)之百分比。在6劑量點滴定下一式三份測試化合物以確定IC50 值。
表1匯總了此NF-κB螢光素酶報導子分析中諸多脂肪酸富馬酸酯偶聯物之IC50值。在此表中，MMF=富馬酸單甲基酯。(-)表明化合物顯示不200 μM之抑制活性。(+)表明化合物顯示介於>50 μM與200 μM之間之抑制活性。(++)表明化合物顯示50 μM之抑制活性。
實例2
脂肪酸富馬酸酯衍生物對IL-1β及TNF-α之效應
以100,000個細胞/孔之密度將RAW264.7巨噬細胞接種於補充有10% FBS及Penn/strep之DMEM中的96孔板中。16小時後，吸出培養基並使用90 μL/孔之不含血清之DMEM代替。將脂肪酸富馬酸酯偶聯物DHA及富馬酸單甲基酯(MMF)置於100% EtOH中直至濃度為100 mM，且然後以1:100稀釋於100% FBS中以獲得由1 mM化合物及1% EtOH組成的儲備溶液。然後以1:10將該等儲備溶液稀釋於補充有1% EtOH之FBS中以產生100 μM之脂肪酸富馬酸酯偶聯物及各為100 μM之DHA及MMF。然後將10 μL以及僅用於對照之媒劑添加至RAW246.7細胞中，以產生最終濃度為10 μM之脂肪酸富馬酸酯偶聯物或各為10 μM之DHA及MMF。將化合物預培育2小時，然後使用100 ng/ml LPS進行刺激(向各孔中添加10 μL 1 μg/ml LPS)。LPS刺激3小時後，在1x PBS中將細胞洗滌一次，吸乾，並在液氮中快速冷凍。然後根據製造商方案分離RNA並使用Cells-cDNA套組(Ambion)轉化成cDNA。然後使用Taqman引物/探針分析組(Applied Biosystems)來量測IL-1β及TNF-α轉錄程度，使用deltaCt方法標準化成GAPDH，且相對於僅媒劑對照來表示數據。使用化合物1-1 處理之巨噬細胞顯示IL-1β及TNF-α基因表現之減小程度大於使用富馬酸單甲基酯(MMF)與DHA之組合處理的細胞(圖1)。使用單向ANOVA分析來實施統計學分析，**p<0.05，***p<0.005。
實例3
RAW 264.7巨噬細胞中之TNFα釋放分析
此分析之目的係量測小分子抑制經脂多糖(LPS)刺激之經培養巨噬細胞中之TNFα分泌的能力。使用LPS處理巨噬細胞可主要經由TLR4-NFκB信號傳導軸來活化發炎細胞因子路徑。本發明化合物可抑制NFκB之轉錄活化並由此降低TNFα之產生及釋放。使用地塞米松(Dexamethasone)(糖皮質激素受體之有效激動劑)作為陽性對照來抑制TNFα釋放。
第1天：將RAW 264.7巨噬細胞接種至96孔培養板中。自在75 mm2 組織培養燒瓶中生長之RAW 264.7細胞(細胞應為約70%鋪滿)中去除培養基並添加10 mL溫熱之完全生長培養基(DMEM+10%FBS+1X pen/step)。使用無菌板刮刀將細胞刮至懸浮液中，並藉由使用10 mL血清學移液管上下吸取來進行勻化。使用臨床血細胞計數器測定細胞濃度。然後將細胞以150,000個細胞/mL稀釋至生長培養基中。然後將經稀釋細胞轉移至無菌試劑儲存器中，且使用多通道移液管將100 μl細胞懸浮液吸取至96孔培養板之各孔中(15,000個細胞/孔)。然後在37℃下於正常組織培養生長條件(37℃，潮濕CO2 室)下培育該等板。
第2天：製備測試化合物試樣板。在生長培養基中製備測試化合物。將化合物自存於100% DMSO中之1000X原液中遞送至培養基中(例如，對於10 μM之測試化合物之最終濃度，將2 μl 10 mM測試化合物遞送至2 mL培養基中)。向96孔試樣板中添加至少150 μl存於培養基中之1X化合物。不使用96孔板之周邊孔以避免邊緣效應。使用培養基加0.1% DMSO製備12個試樣孔(該等試樣用作媒劑對照；經LPS刺激及未經LPS刺激；使用10 μM地塞米松作為陽性對照)。然後將培養板放回生長培育器中保持2小時。隨後藉由向各孔添加25 μl 50 ng/mL LPS來刺激細胞(6個未刺激媒劑對照孔除外：最終濃度為10 ng/mL LPS)。將板放回生長培育器中保持3小時。然後，取出100 μl培養基上清液並轉移至96孔v-底試樣板。將培養基上清液板以1,000 rpm在吊桶式離心機中離心5分鐘，從而粒化可能保留於上清液中之任何細胞脆片。自試樣板取出80 μl上清液並轉移至新鮮之v-底96孔板中。使用Celltiter-glo套組量測細胞存活率。藉由量測細胞存活率，給定化合物對於TNFα分泌之效應可確定該等效應是否源於細胞毒性或源於發炎信號傳導之真正抑制。將100 μl Celltiter-glo試劑添加至細胞培養板之各孔中，且然後使用Victor 5板讀數儀量測板之螢光信號(CPS)(0.3秒讀數；在讀數前將板振動60秒)。給定化合物在給定濃度下之細胞存活率計算如下：
細胞存活率=CPS試樣/(平均CPS未刺激對照)*100
每孔使用20 μl培養基上清液實施TNFα ELISA。遵循Invitrogen/Biosource之製造商方案來實施小鼠TNFαELISA。通常產生色原體20-30分鐘，如製造商方案中所述。添加終止溶液後，使用Victor 5板讀數儀量測OD 450 nm(0.1秒/孔掃描)。測定對照之TNFα分泌百分比。使用下式來測定對照之TNFα分泌百分比：
對於各測試化合物，可使用4參數劑量反應曲線擬合方程(205號XLFIT模型)來繪製對照之TNFα分泌百分比隨化合物濃度變化之圖線：
fit=(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))
inv=(C/((((B-A)/(y-A))-1)^(1/D)))
res=(y-fit)
實例4
本發明化合物在LPS攻擊TNFα小鼠模型中之活體內效應
為量測化合物對於TNFα分泌之活體內效應，藉由口服管飼法或藉由腹膜腔內注射向雄性Swiss Webster小鼠(n=10只動物/組)供給各測試化合物(供給體積為15 mL/kg)。將所有化合物調配至適當媒劑中(可用之媒劑實例包含溶劑(例如聚乙二醇及丙二醇)、脂質(例如甘油單油酸酯及大豆油)、及表面活性劑(例如聚山梨酯80及cremophor EL)之組合)。供給化合物90分鐘後，使用0.2 mg/kg LPS(脂多糖)藉由腹膜腔內(IP)注射來治療動物。LPS攻擊90分鐘後，將小鼠麻醉並藉由心臟穿刺取血至血清分離試管(含有肝素鈉)中。將血液在室溫下凝固2小時，且然後以2,000 xg將試管旋轉20分鐘。自試管收穫血清(100-150 μl/動物)並在-70℃下冷凍。使用市售TNFαELISA套組量測TNFα血清含量(*p<0.05，使用2-尾t-測試)。根據代表性實例，以300 mg/kg來供給化合物I-1(腹膜腔內，以300 mg/g化合物調配於42% Tween、16%Cremophor、31%甘油單油酸酯、10%丙丙二醇中並使用6 mL水稀釋)。使用地塞米松(以0.5 mg/kg po供給，以相似方式進行調配)作為實驗中之陽性對照。數據匯總於圖2中。使用單向ANOVA分析來實施統計學分析，*p<0.05。
實例5
脂肪酸富馬酸酯衍生物對於RAW巨噬細胞中之靶基因Hmox1之效應
以100,000個細胞/孔之密度將RAW264.7巨噬細胞接種於補充有10% FBS及Penn/strep之DMEM中的96孔板中。16小時後，吸出培養基並使用90 μL/孔之不含血清之DMEM代替。將脂肪酸富馬酸酯偶聯物DHA及EPA置於100% EtOH中直至濃度為100 mM，且然後以1:100稀釋於100% FBS中以獲得由1 mM化合物及1% EtOH組成的20x儲備溶液。將脂肪酸富馬酸酯偶聯物20x儲備溶液以1:2稀釋於補充有1% EtOH之FBS中以獲得500 μM 10x儲備溶液，而將等體積之DHA及EPA 20x儲備溶液混合以產生含有各500 μM之DHA及EPA的10x儲備溶液。然後以1:2將10x儲備溶液連續稀釋於補充有1% EtOH之FBS中，且將10 μL各稀釋液添加至RAW246.7細胞中以產生50、25、12.5、6.25、3.12及1.6 μM之最終濃度。將化合物預培育2小時，然後使用100 ng/ml LPS進行刺激(向各孔中添加10 μL 1 μg/ml LPS)。LPS刺激3小時後，在1x PBS中將細胞洗滌一次，吸乾，並在液氮中快速冷凍。然後根據製造商方案分離RNA並使用Cells-cDNA套組(Ambion)轉化成cDNA。然後使用ABI Taqman引物/探針分析套組來量測轉錄程度，使用deltaCt方法標準化成GAPDH，且相對於僅媒劑對照來表示數據。下文所示之圖3匯總了化合物I-1對於靶基因Hmoxl之正面效應。圖4匯總了類脂酸富馬酸酯衍生物I-105對於靶基因Hmoxl及IL-1β之正面效應(獲得IL-1β基因表現之方案詳述於實例1中)。
實例6
脂肪酸富馬酸酯偶聯物在鏈脲黴素糖尿病大鼠中之效應
使用雌性Sprague-Dawley大鼠(8週齡，平均重量為150 g)用於研究中。藉由單一尾部靜脈注射存於0.1 mol/L檸檬酸鈉緩衝液(pH 4.5)中之鏈脲黴素(STZ)來誘導糖尿病。然後藉由在STZ治療兩天及三天後量測血糖含量來證實糖尿病。將糖尿病動物歸類為彼等血糖高於16 nmol/L者。然後將糖尿病動物分成媒劑對照組及治療組(每組具有12只動物)。將所有動物在各12小時之明/暗循環下單獨存放，其中動物可隨意接受食物及水。為維持體重並限制高血糖症，每週三次在下午(在約3至4 pm)使用3 IU超慢作用之胰島素來治療糖尿病動物。為維持作為動物增重之升胰島素對照，在第15週將胰島素劑量增至5 IU。經28週時間向動物供給媒劑或脂肪酸富馬酸酯偶聯物(可用之媒劑實例包含溶劑(例如聚乙二醇及丙二醇)、脂質(例如甘油單油酸酯及大豆油)、及表面活性劑(例如聚山梨酯80及cremophor EL)之組合)。可藉由每月量測尿白蛋白及血漿肌酸酐濃度來評價腎病之進展。對於尿量測，將大鼠在代謝大鼠籠中存放24 hr。可藉由競爭性ELISA分析根據Degenhardt等人，Kidney International2002 ,61，第939-950頁中所述之方案來量化尿白蛋白。可藉由Jaff苦味酸程序使用來自Sigma之標準套組(Sigma目錄編號555-A)來量測血漿肌酸酐濃度。可使用用於Windows V1.00之SigmaStat來實施統計學分析。可藉由非參數型Mann-Whitney Rank Sum分析來計算P值。在第28週。亦可藉由量測血漿甘油三酯及總膽固醇來評價血脂異常。可藉由酶、色度法、端點分析使用標準化市售套組來量測該等血漿脂質。可使用Sigma套組(目錄編號352)來分析總膽固醇，且可藉由Sigma套組(目錄編號37，GOP Grinder)來分析甘油三酯。
實例7
脂肪酸富馬酸酯偶聯物在順鉑誘導之腎毒性小鼠模型中之效應
對於此研究，使用體重為約30 g之10至12週齡雄性C57BL/6小鼠。在正常順應時間後，將動物維持於標準飲食且使其可自由獲取水。然後向小鼠單一腹膜腔內注射媒劑或順鉑(20 mg/kg，以存於鹽水中之1 mg/mL之濃度)。每個治療組使用10只動物。對於藥物治療組，在順鉑注射前24小時開始向動物供給脂肪酸富馬酸酯偶聯物(調配於溶劑(例如聚乙二醇及丙二醇)、脂質(例如甘油單油酸酯及大豆油)、及表面活性劑(例如聚山梨酯80及cremophor EL)之組合中)。然後經72小時時間繼續供給。此時，將動物處死並收集血液及腎組織。量測血尿素氮(BUN)及肌酸酐。可使用市售酶聯免疫吸附分析(ELISA)來測定血清中之TNF-a含量。將組織處理以進行組織學及RNA分離。可使用「G. Ramesh and W. B. Reeves，Kidney International,2004,65，第490-498頁」中所述之半定量標度尺來評價經PAS染色部分中之腎小管損傷。
實例8
多發性硬化(MS)之慢性實驗自身免疫性腦脊髓炎(EAE)小鼠模型。
使用8-12週齡且體重在20-30 g範圍內之C57BL/6雌性小鼠用於EAE模型。為誘導EAE，在小鼠之脅腹及尾巴基部經由皮下注射接收50 μg存於PBS中之MOG35-55免疫活性肽(購自Hooke實驗室，Lawrence,MA)，其於含有結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)H37RA之等體積完全弗羅因德佐劑(complete Freund's adjuvant)(CFA)中乳化且最終濃度為0.5 mg/mL。在第0及2天注射兩次百日咳毒素(200 ng/小鼠，腹膜腔內)。在所示媒劑中藉由口服管飼法自免疫後第3天開始投與藥劑直至研究結束為止。各治療組皆由8只動物組成；僅媒劑作為陰性對照或脂肪酸富馬酸酯衍生物。在研究過程(28天)中，每天稱量動物並對疾病之臨床徵兆進行評分。可使用0至10之間之等級來評價疾病嚴重程度；其中評分如下：0=正常；1=尾巴彈性減小；2=尾巴不舉，翻正受影響；3=不能翻正；4=步態共濟失調；5=輕截癱或截癱；8=四肢輕癱；9=垂死；10=死亡。通常將7或更高評分的小鼠處死。
下列非限制性化合物實例用於闡釋脂肪酸富馬酸酯衍生物之其他實施例。應理解，實例部分中所示之任一實施例皆係脂肪酸富馬酸酯衍生物之實施例且由此適用於上述方法及組合物中。
實例9
(E)-4-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(化合物1-1)之製備
將富馬酸單甲基酯(1.7 g，13.1 mmol)以及草醯氯(1.1 mL，13.1 mmol)吸收於20 mL CH2 Cl2 中。添加數滴DMF後，在室溫下攪拌反應混合物直至所有固體皆溶解且所有氣體逸出皆停止為止(1 h)。在0℃下，將此新製之醯氯溶液逐滴添加至含有存於200 mL CH2 Cl2 中之2-胺基乙基胺基甲酸第三-丁基酯(2.1 g，13.1 mmol)及Et3 N(2.8 mL，19.6 mmol)的溶液中。將所得反應混合物升溫至室溫並攪拌2 h。然後使用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )並在減壓下濃縮。藉由層析(CH2 Cl2 )進行純化以提供2.2 g(E)-4-(2-(第三-丁氧基羰基)乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(產率為62%)。將(E)-4-(2-(第三-丁氧基羰基)乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(2.2 g，8.1 mmol)吸收於10 mL存於二噁烷中之4 M HCl中。將所得反應混合物在室溫下靜置1 h，然後使用50 mL EtOAc稀釋並在減壓下濃縮以提供(E)-4-(2-胺基乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯之HCl鹽。
將(E)-4-(2-胺基乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯之HCl鹽(8.1 mmol)以及(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸(DHA，2.66 g，8.1 mmol)、HATU(3.4 g，12.1 mmol)及DIEA(4.2 mL)吸收於40 mL CH3 CN中。將所得反應混合物在室溫下攪拌2 h並使用EtOAc稀釋。使用NaHCO3 飽和水溶液、鹽水洗滌有機層，乾燥(Na2 SO4 )並在減壓下濃縮。藉由層析(95% CH2 Cl2 ，5% MeOH)進行純化以提供1.4 g(E)-4-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯。C29 H42 N2 O4 之MS(EI),計算值：482.31；理論值：483(M+1)。
實例10
(E)-4-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸(化合物I-102)之製備
將(E)-4-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(200 mg，0.41 mmol)以及2 mL 5 N NaOH吸收於5 mL THF中。將所得反應混合物在室溫下攪拌1 h，在減壓下濃縮以去除THF，並使用水(10 mL)稀釋。使用3 N HCl將水層酸化至pH=2且然後使用EtOAc萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )並在減壓下濃縮以提供190 mg(E)-4-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸(產率為97%)。C28 H40 N2 O4 之MS(EI)，計算值：468.30；理論值：469(M+1)。
實例11
(E)-4-(1-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基-2-甲基丙-2-基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(化合物I-22)之製備
將2-甲基丙烷-1,2-二胺(1.52 g，14.5 mmol)溶於50 mL CH2 Cl2 中並冷卻至0℃。然後在0℃下經10 min時間逐滴添加氯甲酸苄基酯(2.0 mL，14.5 mmol)。將所得反應混合物升溫至室溫，攪拌4 h且然後在減壓下濃縮以提供HCl鹽形式之2-胺基-2-甲基丙基胺基甲酸苄基酯。
將富馬酸單甲基酯(455 mg，3.5 mmol)以及2-胺基-2-甲基丙基胺基甲酸苄基酯之HCl鹽(3.5 mmol)、DIEA(0.50 mL)及EDCI(1.2 g)吸收於10 mL CH3 CN中。將所得反應混合物在室溫下攪拌6 h並使用EtOAc稀釋。使用NaHCO3 飽和水溶液、鹽水洗滌有機層，乾燥(Na2 SO4 )並在減壓下濃縮。藉由層析(95% CH2 Cl2 ,5% MeOH)進行純化以提供400 mg 3-(2-第三-丁氧基羰基胺基-1,1-二甲基-乙基胺甲醯基)-丙烯酸甲酯(產率為34%)。
將3-(2-第三-丁氧基羰基胺基-1,1-二甲基-乙基胺甲醯基)-丙烯酸甲酯(400 mg，1.2 mmol)吸收於3 mL存於冰乙酸中之33% HBr中並將其在室溫下靜置1 h。在減壓下濃縮所得反應混合物以提供3-(2-胺基-1,1-二甲基-乙基胺甲醯基)-丙烯酸甲酯之HBr鹽。將此材料以及(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸(DHA，393 mg，1.2 mmol)、HATU(547 mmol，1.3 mmol)及DIEA(0.63 mL)吸收於5 mL CH3 CN中。將所得反應混合物在室溫下攪拌2 h並使用EtOAc稀釋。使用NaHCO3 飽和水溶液、鹽水洗滌有機層，乾燥(Na2 SO4 )並在減壓下濃縮。藉由層析(95% CH2 Cl2 ，5% MeOH)進行純化以提供200 mg(E)-4-(1-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基-2-甲基丙-2-基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(產率為33%)。C31 H46 N2 O4 之MS(EI)，計算值：510.35；理論值：511(M+1)。
實例12
(E)-4-(2-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基乙基)二硫基)乙基酸基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(化合物I-5)之製備
將二鹽酸胱胺(1.0 g，4.44 mmol)溶於50 mL MeOH中。在室溫下添加三乙胺(1.85 mL，3當量)，隨後逐滴添加存於5 mL MeOH中之Boc2 O(0.97 g，4.44 mmol)溶液。將所得反應混合物在室溫下攪拌3 h。然後在減壓下濃縮且將所得殘餘物吸收於20 mL 1 M NaH2 PO4 中。使用10 mL戊烷/EtOAc之1:1溶液洗滌水層，使用1 M NaOH鹼化至pH 9，並使用EtOAc萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )並在減壓下濃縮以提供500 mg 2-(2-(2-胺基乙基)二硫基)乙基胺基甲酸第三-丁基酯(產率為44%)。
單獨地，將富馬酸單甲基酯(263 mg，2.02 mmol)以及草醯氯(170 μL，2.02 mmol)吸收於10 mL CH2 Cl2 中。添加數滴DMF後，在室溫下攪拌反應混合物直至所有固體皆溶解且所有氣體逸出皆停止為止(1 h)。在0℃下，將此新製之醯氯溶液逐滴添加至含有存於20 mL CH2 Cl2 中之2-(2-(2-胺基乙基)二硫基)乙基胺基甲酸第三-丁基酯(500 mg)及Et3 N(420 μL，3 mmol)的溶液中。將所得反應混合物升溫至室溫並攪拌2 h。然後使用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )並在減壓下濃縮。藉由層析(CH2 Cl2 )進行純化以提供450 mg(E)-4-(2-(2-(2-(第三-丁氧基羰基)乙基)二硫基)乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯。將此材料吸收於5 mL存於CH2 Cl2 溶液中之25% TFA中並將其在室溫下靜置4 h。然後在減壓下濃縮反應混合物以提供(E)-4-(2-(2-(2-胺基乙基)二硫基)乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯之TFA鹽。將此材料以及(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸(DHA，403 mg，1.23 mmol)、HATU(517 mg，1.35 mmol)及DIEA(0.640 mL)吸收於10 mL CH3 CN中。將所得反應混合物在室溫下攪拌2 h。然後使用EtOAc稀釋並使用NaHCO3 飽和水溶液及鹽水連續洗滌。乾燥(Na2 SO4 )有機層並在減壓下濃縮。藉由層析(95% CH2 Cl2 ，5% MeOH)進行純化以提供200 mg(E)-4-(2-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基乙基)二硫基)乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯。C31 H46 N2 O4 S2 之MS(EI)，計算值：574.29；理論值：575(M+1)。
實例13
(E)-4-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基乙氧基)乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(化合物1-3)之製備
將氫氧化鈉(400 mg，10 mmol)溶於70 mL MeOH中且添加二鹽酸2-(2-胺基乙氧基)乙胺(1.0 g，5.65 mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌30 min。然後在室溫下經15 min時間逐滴添加含有存於15 mL THF中之Boc2 O(740 mg，3.40 mmol)的溶液。將所得反應混合物在室溫下攪拌18 h，然後在減壓下濃縮。將所得殘餘物吸收於200 mL CH2 Cl2 中並在室溫下劇烈攪拌4 h。過濾混合物且在減壓下濃縮濾液以提供850 mg 2-(2-胺基乙氧基)乙基胺基甲酸第三-丁基酯(產率為74%)。
然後將2-(2-胺基乙氧基)乙基胺基甲酸第三-丁基酯(1.0 g，4.90 mmol)以及富馬酸單甲基酯(637 mg，4.90 mmol)及EDCI(1.7 g，5.39 mmol)吸收於20 mL CH3 CN中。將所得反應混合物在室溫下攪拌18 h。然後使用EtOAc(20 mL)稀釋，使用NaHCO3 飽和水溶液、鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )並在減壓下濃縮。藉由層析(9:1 CH2 Cl2 /MeOH)純化所得殘餘物以提供1.0 g(E)-4-(2-(2-(第三-丁氧基羰基)乙氧基)乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(產率為64%)。C14 H24 N2 O6 之MS(EI)，計算值：316.16；理論值：317(M+1)。
將(E)-4-(2-(2-(第三-丁氧基羰基)乙氧基)乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(1.0 g，3.16 mmol)吸收於10 mL存於CH2 Cl2 中之25% TFA中。將反應混合物在室溫下靜置2 h且然後在減壓下濃縮以提供TFA鹽形式之(E)-4-(2-(2-胺基乙氧基)乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯。然後將此材料以及(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸(DHA，1.0 g，3.16 mmol)、HATU(1.30 g，3.5 mmol)及DIEA(1.6 mL)吸收於10 mL CH3 CN中。將所得反應混合物在室溫下攪拌2 h，然後使用EtOAc稀釋並使用NaHCO3 飽和水溶液及鹽水連續洗滌。
乾燥(Na2 SO4 )有機層並在減壓下濃縮。藉由層析(60%EtOAc，40%戊烷)進行純化以提供220 mg(E)-4-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基乙氧基)乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(產率為13%)。C31 H46 N2 O5 之MS(EI)，計算值：526.34；理論值：527(M+1)。
實例14
(E)-4-(4-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯基六氫吡嗪-1-基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(化合物1-40)之製備
將富馬酸單甲基酯(650 mg，5.0 mmol)吸收於10 mLCH2 Cl2 中且添加草醯氯(420 μL，5.0 mmol)。添加數滴DMF後，在室溫下攪拌反應混合物直至所有氣體逸出皆停止為止(1 h)。然後在0℃下將此新製之醯氯溶液逐滴添加至含有存於20 mL CH2 Cl2 中之Boc-六氫吡嗪(930 mg)及三乙胺(1.0 mL，7.5 mmol)的溶液中。將所得反應混合物在室溫下攪拌1 h並使用鹽水洗滌。乾燥(Na2 SO4 )有機層並在減壓下濃縮。藉由層析(CH2 Cl2 )進行純化以提供310 mg(E)-4-(4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯醯基)六氫吡嗪-1-甲酸第三-丁基酯(產率為21%)。
將(E)-4-(4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯醯基)六氫吡嗪-1-甲酸第三-丁基酯(310 mg，1.04 mmol)吸收於中5 mL存於CH2 Cl2 中之25% TFA中並將其在室溫下靜置2 h。在減壓下濃縮反應混合物以提供(E)-4-側氧基-4-(六氫吡嗪-1-基)丁-2-烯酸甲酯之TFA鹽。將此材料以及(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸(DHA，375 mg，1.04 mmol)、HATU(435 mg，1.14 mmol)及DIEA(540 μL)吸收於10 mL CH3 CN中。將所得反應混合物在室溫下攪拌2 h。然後使用EtOAc稀釋並使用NaHCO3 飽和水溶液及鹽水連續洗滌。乾燥(Na2 SO4 )有機層並在減壓下濃縮。藉由層析(CH2 Cl2 )進行純化以提供80 mg(E)-4-(4-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯基六氫吡嗪-1-基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(產率為15%)。C31 H44 N2 O4 之MS(EI)，計算值：508.33；理論值：509(M+1)。
實例15
富馬酸2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基乙基酯甲基酯(化合物I-103)之製備
將(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸(DHA，1.2 g，3.66 mmol)以及乙醇胺(220 μL，3.66 mmol)、HATU(1.5 g，4.0 mmol)及DIEA(950 μL，5.49 mmol)吸收於20 mL CH3 CN中。將所得反應混合物在室溫下攪拌2 h且然後使用EtOAc稀釋。使用NaHCO3 飽和水溶液、鹽水洗滌有機層，乾燥(Na2 SO4 )並在減壓下濃縮以提供粗製(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-(2-羥基乙基)二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺。將此材料以及(E)-4-氯-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(3.66 mmol)及三乙胺(765 μL，5.49 mmol)吸收於15 mL CH2 Cl2 中。將所得反應混合物在室溫下攪拌18 h。然後使用CH2 Cl2 稀釋並使用鹽水洗滌。乾燥(Na2 SO4 )有機層並在減壓下濃縮。藉由層析(60% EtOAc，40%戊烷)進行純化以提供380 mg富馬酸2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基乙基酯甲基酯(產率為21%)。C29 H41 NO5 之MS(EI)，計算值：483.3；理論值：484(M+1)。
實例16
(E)-4-((R)-3-(1-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基乙基)-2,5-二側氧基吡咯啶-3-基硫代)-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(化合物I-39)之製備
將1-(2-胺基乙基)-1H-吡咯-2,5-二酮之TFA鹽(Aldrich,280 mg，1.10 mmol)以及(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸(DHA，360 mg，1.1 mmol)、HATU(460 mg，1.2 mmol)及DIEA(0.58 mL)吸收於10 mL CH3 CN中。將所得反應混合物在室溫下攪拌3 h。然後使用EtOAc稀釋並使用NaHCO3 飽和水溶液及鹽水連續洗滌。乾燥(Na2 SO4 )有機層並在減壓下濃縮。藉由層析(CH2 Cl2 )進行純化以提供350 mg(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-(2-(2,5-二側氧基-2H-吡咯-1(5H)-基)乙基)二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺(產率為70%)。
單獨地，將富馬酸單甲基酯(100 mg，0.77 mmol)以及鹽酸L-半胱胺酸甲酯(132 mg，0.77 mmol)、EDCI(245 mg，0.77 mmol)及N-甲基嗎啉(85 μL，0.77 mmol)吸收於4 mL CH3 CN中。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。然後使用EtOAc稀釋。使用NaHCO3 飽和水溶液及鹽水洗滌有機層。乾燥(Na2 SO4 )有機層並在減壓下濃縮以提供粗製(R,E)-4-(3-巰基-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯。然後將此材料以及(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-(2-(2,5-二側氧基-2H-吡咯-1(5H)-基)乙基)二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺(173 mg，0.38 mmol)吸收於3 mL CH3 CN中並在室溫下攪拌30 min。然後在減壓下濃縮反應混合物。藉由層析(CH2 Cl2 )進行純化以提供60 mg(E)-4-((R)-3-(1-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基乙基)-2,5-二側氧基吡咯啶-3-基硫代)-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(22%)。C37 H51 N3 O8 S之MS(EI)，計算值：697.34；理論值：698(M+1)。
實例17
(E)-4-(2-((2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基乙基)(甲基)胺基)乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(化合物I-4)之製備
將N1-(2-胺基乙基)-N1-甲基乙烷-1,2-二胺(5.0 g，42.7 mmol)溶於100 mL CH2 Cl2 中並冷卻至0℃。然後在0℃下經15 min時間逐滴添加存於CH2 Cl2 (10 mL)中之碳酸二-第三-丁基酯(0.93 g，4.27 mmol)的溶液。將所得反應混合物在0℃下攪拌30 min且然後升溫至室溫。在室溫下攪拌2 h後，使用CH2 Cl2 (100 mL)稀釋反應混合物。使用鹽水(3×25 mL)洗滌有機層，乾燥(Na2 SO4 )並在減壓下濃縮以提供1.1 g 2-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)乙基胺基甲酸第三-丁基酯。
將2-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)乙基胺基甲酸第三-丁基酯(500 mg，2.3 mmol)以及水楊酸(310 mg，2.3 mmol)及EDCI(485 mg，2.53 mmol)吸收於10 mL CH3 CN中。將所得反應混合物在室溫下攪拌18 h且然後使用EtOAc稀釋。使用NaHCO3 飽和水溶液、鹽水洗滌有機層，乾燥(Na2 SO4 )並在減壓下濃縮。藉由層析(95% CH2 Cl2 ，5% MeOH)純化所得殘餘物以提供380 mg 2-((2-(2-羥基苯甲醯胺基)乙基)(甲基)胺基)乙基胺基甲酸第三-丁基酯(產率為49%)。C17 H27 N3 O4 之MS(EI)，計算值：337.2；理論值：338(M+1)。
將2-((2-(2-羥基苯甲醯胺基)乙基)(甲基)胺基)乙基胺基甲酸第三-丁基酯(380 mg，1.13 mmol)吸收於5 mL存於CH2 Cl2 中之25% TFA中並將其在室溫下靜置3 h。在減壓下濃縮反應混合物以提供N-(2-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)乙基)-2-羥基苯甲醯胺之TFA鹽。將此材料以及(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸(DHA,370 mg，1.13 mmol)、HATU(472 mg，1.24 mmol)及DIEA(0.59 mL)吸收於10 mL CH3 CN中。將所得反應混合物在室溫下攪拌2 h。然後使用EtOAc稀釋並使用NaHCO3 飽和水溶液及鹽水連續洗滌。乾燥(Na2 SO4 )有機層並在減壓下濃縮。藉由層析(95% CH2 Cl2 ，5% MeOH)進行純化以提供420 mg N-(2-((2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基乙基)(甲基)胺基)乙基)-2-羥基苯甲醯胺。C34 H49 N3 O3 之MS(EI)，計算值：547.38；理論值：548(M+1)。
實例18
(E)-4-(2-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯醯胺基乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(化合物I-2)之製備
將(E)-4-(2-胺基乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯之HCl鹽(0.735 mmol)以及(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-戊烯酸(EPA，222 mg，0.735 mmol)、HATU(307 mg，0.81 mmol)及DIEA(380 μL)吸收於40 mL CH3 CN中。將所得反應混合物在室溫下攪拌2 h並使用EtOAc稀釋。使用NaHCO3 飽和水溶液、鹽水洗滌有機層，乾燥(Na2 SO4 )並在減壓下濃縮。藉由層析(95% CH2 Cl2 ，5% MeOH)進行純化以提供300 mg (E)-4-(2-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯醯胺基乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(產率為89%)。C27 H40 N2 O4 之MS(EI)，計算值：456.3；理論值：457(M+1)。
實例19
(E)-4-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸乙酯(化合物I-66)之製備
使富馬酸單乙基酯(市售)經受與先前在製備(E)-4-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯中所述相同之反應條件。藉由矽膠層析純化後，可獲得期望產物，亦即(E)-4-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸乙酯。C30 H40 N2 O4 之MS(EI)，計算值：496.33；理論值：497(M+1)。
實例20
(E)-4-(甲基(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-甲基二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基)乙基)胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(化合物1-104)之製備
按以下方式製備甲基(2-(甲基胺基)乙基)胺基甲酸第三-丁基酯：將N1 ,N2 -二甲基乙烷-1,2-二胺(40 mmol)溶於100 mL CH2 Cl2 中並冷卻至0℃。然後在0℃下經15 min時間逐滴添加存於CH2 Cl2 (10 mL)中之碳酸二-第三-丁基酯(4.0 mmol)的溶液。將所得反應混合物在0℃下攪拌30 min且然後升溫至室溫。在室溫下攪拌2 h後，使用CH2 Cl2 (100 mL)稀釋反應混合物。使用鹽水(3×25 mL)洗滌有機層，乾燥(Na2 SO4 )並在減壓下濃縮以提供甲基(2-(甲基胺基)乙基)胺基甲酸第三-丁基酯。使此胺經受與先前在製備(E)-4-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯中相同之反應條件。藉由矽膠層析純化後，可獲得期望產物，亦即(E)-4-(甲基(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-甲基二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基)乙基)胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯。C31 H46 N2 O4 之MS(EI)，計算值：510.35；理論值：511(M+1)。
實例21
( E)-4-((2R,6S)-4-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯基)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(化合物I-41)之製備
將(2R,6S)-2,6-二甲基六氫吡嗪(173 mg，1.52 mmol)以及DHA(500 mg，1.52 mmol)及EDC(320 mg)吸收於8 mL CH3 CN中。將所得反應混合物在室溫下攪拌2 h並在減壓下濃縮。將所得殘餘物吸收於EtOAc中，使用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )並在減壓下濃縮以提供(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-1-((3R,5S)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-酮。此材料以及富馬酸單甲基酯(198 mg，1.52 mmol)及HATU(635 mg，1.67 mmol)吸收於10 mL CH3 CN中。將所得反應混合物在室溫下攪拌2 h並使用EtOAc稀釋。使用鹽水洗滌有機層，乾燥(Na2 SO4 )並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(梯度洗脫，戊烷至80% EtOAc，20%戊烷)進行純化以提供180 mg(E)-4-((2R,6S)-4-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯基)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯。C33 H48 N2 O4 之MS(EI)，計算值：536.36；理論值：537(M+1)。
實例22
( R,E)-4-(2-(5-(1,2--二硫戊環-3-基)戊醯胺基)乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(化合物I-105)之製備
將(E)-4-(2-胺基乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯之HCl鹽(0.515 mmol)以及R-類脂酸(TCI，106 mg，0.515 mmol)、HATU(215 mg，0.567 mmol)及DIEA(270 μL，1.55 mmol)吸收於10 mL CH3 CN中。將所得反應混合物在室溫下攪拌18 h並使用EtOAc稀釋。使用鹽水洗滌有機層，乾燥(Na2 SO4 )並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(95%CH2 Cl2 ，5% MeOH)進行純化以提供120 mg(R,E)-4-(2-(5-(1,2--二硫戊環-3-基)戊醯胺基)乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯。C15 H24 N2 O4 S之MS(EI)，計算值：360.12；理論值：361(M+1)。
實例23
(S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯醯胺基)-6-((E)-4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)己酸(1-72)之製備
在典型試驗中，將Cbz-Lys(OtBu)NH2 鹽酸鹽(10 g，26.8 mmol)吸收於CH2 Cl2 (100 mL)中並使用N-甲基嗎啉(6.18 mL，56.3 mmol)進行處理。在0℃下，將此溶液緩慢添加至存於100 mL CH2 Cl2 中之氯甲酸4-硝基苯基酯(5.66 g，28.2 mmol)的溶液中。然後將反應升溫至室溫並在室溫下攪拌過夜，使用NaHCO3 飽和水溶液(3×100 mL)、鹽水洗滌後，藉由Na2 SO4 乾燥溶液並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(10%EtOAc/90%戊烷)純化殘餘物以提供中間體4-硝基苯基衍生物(11 g；81%)。將此中間體4-硝基苯基衍生物(10 g，20 mmol)以及2-(三甲基甲矽烷基)乙醇(4.3 mL，30 mmol)吸收於150 mL無水THF中並冷卻至0℃。然後在氬氣氛下添加t-BuOK(2.9 g，26 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜且然後分配於EtOAc(300 mL)與鹽水(300 mL)之間。使用鹽水洗滌有機層，藉由Na2 SO4 乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(梯度洗脫，使用EtOAc/戊烷之混合物)純化所得殘餘物以提供(S)-6-(苄氧基羰基)-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)羰基)己酸第三-丁基酯(4 g；37%)。
將(S)-6-(苄氧基羰基)-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)羰基)己酸第三-丁基酯(4 g，8.33 mmol)以及Pd/C(10%，400 mg)吸收於40 mL MeOH中。使用氮充分吹掃所得反應混合物且然後在1 atm H2 及室溫下攪拌過夜。經由矽藻土墊過濾反應混合物並在減壓下濃縮濾液，藉由矽膠層析(95% CH2 Cl2 ，5% MeOH)純化所得殘餘物以提供(S)-6-胺基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)羰基)己酸第三-丁基酯(2 g；69%)。
在0℃及氬惰性氣氛下，向存於10 mL乙腈中之(S)-6-胺基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)羰基)己酸第三-丁基酯(800 mg，2.31 mmol)、富馬酸單甲基酯(361 mg，2.77 mmol)、DIEA(1.1 mL，6.93 mmol)的攪拌混合物中一次性添加HATU(1.14 g，3.00 mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌2 h且然後在減壓下濃縮。使用EtOAc(50 mL)稀釋所得殘餘物並使用鹽水洗滌，藉由Na2 SO4 乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(EtOAc/戊烷)進行純化以提供(S,E)-6-(4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)羰基)己酸第三-丁基酯(900 mg，85%)。
將此甲矽烷基化材料(900 mg，1.97 mmol)吸收於15 mL存於THF中之四-正-丁基氟化銨的1 M溶液中並在室溫及氬惰性氣氛下攪拌18 h。在減壓下濃縮反應混合物以提供(S,E)-2-胺基-6-(4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)己酸第三-丁基酯。此材料未經進一步純化即用於下一步驟。
將上文製得之粗製(S,E)-2-胺基-6-(4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)己酸第三-丁基酯以及EPA(654 mg，2.17 mmol)、DIEA(1.6 mL，9.85 mmol)、HATU(973 mg，2.56 mmol)吸收於40 mL乙腈中。將所得反應混合物在室溫下攪拌2 h，且然後在減壓下濃縮。將所得殘餘物吸收於50 mL EtOAc中並使用水、鹽水洗滌。藉由Na2 SO4 乾燥有機層並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(EtOAc/戊烷)進行純化以提供(S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯醯胺基)-6-((E)-4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)己酸第三-丁基酯(200 mg，17%，經2步)。
將(S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯醯胺基)-6-((E)-4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)己酸第三-丁基酯(200 mg，0.334 mmol)吸收於3 mL存於二噁烷中之4 N HCl溶液中並在室溫及氬惰性氣氛下攪拌2 h。在減壓下濃縮反應混合物且將所得殘餘物分配於30 mL EtOAc與30 mL水之間。使用鹽水進一步洗滌有機層直至水層之pH接近中性為止，藉由Na2 SO4 乾燥並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC(使用已經0.1% TFA緩衝之水性乙腈之混合物)進行純化以提供(S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯醯胺基)-6-((E)-4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)己酸。(90 mg；50%)。C31 H46 N2 O6 之MS(EI)，計算值：542.34；理論值：543(M+1)。
實例24
(S)-6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基)-2-((E)-4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)己酸(I-7)之製備
在典型試驗中，將(S)-6-胺基-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)羰基)己酸第三-丁基酯(2 g，5.78 mmol)以及HATU(3.29 g，8.67 mmol)、DHA(2.28 g，6.94 mmol)及DIEA(2.9 mL，17.4 mmol)吸收於30 mL乙腈中。將所得反應混合物在室溫及氬惰性氣氛下攪拌2 h且然後在減壓下濃縮。將所得殘餘物吸收於100 mL EtOAc中並使用鹽水洗滌。藉由Na2 SO4 乾燥有機層並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(EtOAc/戊烷)進行純化以提供(S)-6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基)-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)羰基)己酸第三-丁基酯(2.8 g；80%)。
將(S)-6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基)-2-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)羰基)己酸第三-丁基酯(2.8 g，4.26 mmol)吸收於50 mL存於THF中之四-正-丁基氟化銨的1 M溶液中，且在室溫及氬惰性氣氛下攪拌18 h。在減壓下濃縮反應混合物且所得粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。
將上文製得之粗製(S)-2-胺基-6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基)己酸第三-丁基酯以及富馬酸單甲基酯(610 mg，4.69 mmol)、DIEA(3.0 mL，18.8 mmol)及HATU(2.4 g，6.39 mmol)吸收於40 mL乙腈中。將所得反應混合物在室溫下攪拌2 h，且然後在減壓下濃縮。將所得殘餘物吸收於100 mL EtOAc中並使用水及鹽水洗滌。藉由Na2 SO4 乾燥有機層並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(EtOAc/戊烷)進行純化以提供(S)-6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基)-2-((E)-4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)己酸第三-丁基酯(500 mg，30%)。
將(S)-6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基)-2-((E)-4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)己酸第三-丁基酯(500 mg)吸收於6 mL存於二噁烷中之4 N HCl溶液中，且在室溫及氬惰性氣氛下攪拌2 h。在減壓下濃縮反應混合物且將所得殘餘物分配於30 mL EtOAc與30 mL水之間。使用鹽水進一步洗滌有機層直至水層之pH接近中性為止，藉由Na2 SO4 乾燥並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC(使用已經0.1% TFA緩衝之水性乙腈之混合物)進行純化以提供(S)-6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基)-2-((E)-4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)己酸(160 mg；35%)。C33 H48 N2 O6 之MS(EI)，計算值：568.35；理論值：569(M+1)。
實例25
(E)-4-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基乙基胺基)乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-24)之製備
使用與Andruszkiewicz等人在Synthetic Communications 2008,38，第905-913頁中所述相同之反應順序自2-胺基乙基胺基甲酸苄基酯製備(2-胺基-乙基)-(2-苄氧基羰基胺基-乙基)-胺基甲酸第三-丁基酯(與丙烯腈進行反應，隨後使用BOC基團保護二級胺，且使用霍夫曼重排(Hoffmann rearrangement)利用一較小亞甲基單元將腈基團轉化成胺基)。將(2-胺基-乙基)-(2-苄氧基羰基胺基-乙基)-胺基甲酸第三-丁基酯(500 mg，1.48 mmol)以及4-甲基嗎啉(449 mg，4.44 mmol)吸收於15 mL CH2 Cl2 中並冷卻至0℃。然後在0℃下添加氯甲酸4-硝基苯基酯(328 mg，1.63 mmol)。將所得反應混合物升溫至室溫並攪拌16 h。然後使用水稀釋。分離有機層，乾燥(Na2 SO4 )，並在減壓下濃縮。藉由層析(95% CH2 Cl2 ，5% MeOH)進行純化以提供中間體胺基甲酸硝基苯基酯(480 mg；64%)。
在0℃下，將第三-丁醇鈉(113 mg，1.01 mmol)添加至含有存於THF(10 mL)中之中間體胺基甲酸硝基苯基酯(480 mg，0.96 mmol)及2-(三甲基甲矽烷基)乙醇(136 mg，1.15 mmol)的混合物中。將所得反應混合物在室溫下攪拌18 h且然後在減壓下濃縮。使所得殘留物分配於EtOAc與水之間。藉由Na2 SO4 乾燥有機層並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(3:1戊烷/EtOAc)進行純化以提供完全保護之三胺衍生物(190 mg；41%)。將此完全保護之三胺(190 mg，0.40 mmol)以及5% Pd/C(50 mg)吸收於MeOH(5 mL)中,，且將所得混合物在1 atm氫及室溫下攪拌16 h。經由矽藻土墊過濾反應混合物且在減壓下濃縮澄清濾液。藉由矽膠層析(9:1 CH2 Cl2 /MeOH)進行純化以提供(2-胺基-乙基)-[2-(2-三甲基矽烷基-乙氧基羰基胺基)-乙基]-胺基甲酸第三-丁基酯(80 mg；58%)。
將(2-胺基-乙基)-[2-(2-三甲基矽烷基-乙氧基羰基胺基)-乙基]-胺基甲酸第三-丁基酯(80 mg，0.23 mmol)以及富馬酸單甲基酯(30 mg，0.23 mmol)、DIEA(90 mg，0.69 mmol)及HATU(105 mg，0.28mmol)吸收於5 mL乙腈中。將所得反應混合物在室溫下攪拌2 h，且然後在減壓下濃縮。將所得殘餘物吸收於EtOAc中並使用鹽水洗滌。藉由Mg2 SO4 乾燥有機層且然後在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(3:1戊烷/EtOAc)進行純化以提供油狀物形式之期望醯胺衍生物(80 mg；75%)。將此材料吸收於3 mL存於二噁烷中之4 N HCl溶液中並在室溫及氬惰性氣氛下攪拌1 h。在減壓下濃縮反應混合物且將所得殘餘物分配於30 mL EtOAc與30 mL水之間。使用鹽水進一步洗滌有機層直至水層之pH接近中性為止，藉由Na2 SO4 乾燥並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC(使用已經0.1% TFA緩衝之水性乙腈之混合物)進行純化以提供(E)-4-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基乙基胺基)乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯。C31 H47 N3 O4 之MS(EI)，計算值：525.36；理論值：526(M+1)。
等效項
彼等熟習此項技術者僅使用常規實驗即可瞭解或能確定本文所具體闡述之特定實施例之諸多等效內容。該等等效內容意欲涵蓋於下列申請專利範圍之範圍內。
圖1係使用化合物I-1或富馬酸單甲基酯與DHA之組合處理之RAW264.7巨噬細胞中IL-1β及TNF-α基因表現之效應的圖示。
圖2係在LPS攻擊前90分鐘已供給化合物I-1或地塞米松之雄性Swiss Webster小鼠之血清TNF-α含量的圖示。
圖3係使用化合物I-1處理之RAW264.7巨噬細胞中之Hmox1靶基因表現的圖示。
圖4係使用對照或兩種不同濃度化合物I-105(50 μM及100 μM)處理之RAW264.7巨噬細胞中之IL-1β及Hmox1靶基因表現的圖示。
(無元件符號說明)

Claims (25)

  1. 一種式I 化合物， 或其醫藥上可接受之鹽對映異構體、或立體異構體；其中各W1 及W2 獨立地為空(null)、O、S、NH、或NR，或者W1 及W2 可一起形成視需要經取代之咪唑啶或六氫吡嗪基團；各a、b、c及d獨立地係-H、-D、-CH3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-C(O)OR或苄基，或者a、b、c、及d中之兩者可與其所結合之單碳一起形成環烷基或雜環；各n、o、p、q獨立地為0、1或2；各L獨立地為空、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -、-S-S-、-(C1 -C6 烷基)-、-(C3 -C6 環烷基)-、雜環、雜芳基、 其中L之表示在方向上不限於所示自左至右，而是L之左側或右側可結合至該式I 化合物之W1 側；各R6 獨立地係-H、-D、-C1 -C4 烷基、-鹵素、氰基、側氧基(oxo)、硫代側氧基(thiooxo)、-OH、-C(O)C1 -C4 烷 基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1 -C4 烷基、-C2 -C3 烯基、-C2 -C3 炔基、-C(O)C1 -C4 烷基、-NH2 、-NH(C1 -C3 烷基)、-N(C1 -C3 烷基)2 、-NH(C(O)C1 -C3 烷基)、-N(C(O)C1 -C3 烷基)2 、-SH、-S(C1 -C3 烷基)、-S(O)C1 -C3 烷基、-S(O)2 C1 -C3 烷基；各g獨立地為2、3或4；各h獨立地為1、2、3或4；各m獨立地為0、1、2、或3；若m大於1，則L可相同或不同；各m1獨立地為0、1、2或3；k為0、1、2或3；z為1、2、或3；各Z獨立地為 各t為1；各r獨立地為2、3或7；各s獨立地為3、5或6； 各v獨立地為1、2或6；各R1 及R2 獨立地係-H、-D、-C1 -C4 烷基、或-鹵素；各R3 獨立地係H或-C1 -C6 烷基；各R4 獨立地為H或視需要經取代之C1 -C6 烷基，其中該C1 -C6 烷基之亞甲基單元可視需要取代為O或NR，且在NR4 R4 中，兩個R4 與其所連接之氮一起可形成雜環選自吡咯啶、六氫吡啶、嗎啉、六氫吡或吡咯之雜環；各R5 獨立地為e、H或直鏈或具支鏈C1 -C10 烷基，該烷基可視需要經OH、NH2 、CO2 R、CONH2 、苯基、C6 H4 OH、咪唑或精胺酸取代；各e獨立地為H或天然存在胺基酸的側鏈；及各R獨立地為-H、-C1 -C3 烷基、或視需要經OH或鹵素取代之直鏈或具支鏈C1 -C4 烷基。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式IA： 或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體、或立體異構體。
  3. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式IB ： 或其醫藥上可接受之鹽、對映異構體、或立體異構體。
  4. 如請求項1、2或3之化合物，其中W1 及W2 各為NH。
  5. 如請求項1、2或3之化合物，其中n、o、p及q中之兩者各為1。
  6. 如請求項1、2或3之化合物，其中n、o、p及q中之兩者各為1及其他兩者各為0。
  7. 如請求項1、2或3之化合物，其中m為0。
  8. 如請求項1、2或3之化合物，其中m為1。
  9. 如請求項1、2或3之化合物，其中L選自-O-、-N(R4 )-、
  10. 如請求項1、2或3之化合物，其中R3 為CH3 。
  11. 如請求項1、2或3之化合物，其中W1 及W2 各為NH，m為0，n及o各為1，及p和q各為0。
  12. 如請求項1之化合物，其中該化合物選自由以下組成之群：(E)-4-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基乙基胺基)-4-側氧基(oxo)丁-2-烯酸甲酯(I-1 )；(E)-4-(2-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五 烯醯胺基乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-2 )；(E)-4-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基乙氧基)乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-3 )；(S)-6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基)-2-((E)-4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)己酸(I-7 )；(S)-6-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯醯胺基)-2-((E)-4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)己酸(I-71 )；(S)-6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基)-2-((E)-4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)己酸1,3-二羥基丙-2-基酯(I-8 )；(S)-6-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯醯胺基)-2-((E)-4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)己酸1,3-二羥基丙-2-基酯(I-96 )；(S)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基)-6-((E)-4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)己酸(I-10 )；(S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯醯胺基)-6-((E)-4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)己酸(I-72 )；(S)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基)-6-((E)-4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)己酸1,3-二羥基丙-2-基酯(I-11 )； (S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯醯胺基)-6-((E)-4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)己酸1,3-二羥基丙-2-基酯(I-97 )；(E)-4-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基乙基胺基)乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-24 )；(E)-4-(2-(2-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯醯胺基乙基胺基)乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-73 )；(E)-4-(2-((2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基乙基)(甲基)胺基)乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-4 )；(E)-4-(2-((2-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯醯胺基乙基)(甲基)胺基)乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(I-74 )；(S)-5-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基)-2-((E)-4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)戊酸(I-80 )；(S)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基)-5-((E)-4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)戊酸(I-81 )；(S)-5-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基)-2-((E)-4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)戊酸1,3-二羥基丙-2-基酯(I-82 )； (S)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基)-5-((E)-4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)戊酸1,3-二羥基丙-2-基酯(I-83 )；(S)-5-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯醯胺基)-2-((E)-4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)戊酸(I-84 )；(S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯醯胺基)-5-((E)-4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)戊酸(I-85 )；(S)-5-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯醯胺基)-2-((E)-4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)戊酸1,3-二羥基丙-2-基酯(I-86 )；(S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯醯胺基)-5-((E)-4-甲氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)戊酸1,3-二羥基丙-2-基酯(I-87 )；(E)-4-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸乙酯(I-66 )；(E)-4-(2-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯醯胺基乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸乙酯(I-75 )；(S)-6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基)-2-((E)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)己酸(I-69 )；(S)-2-((E)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)-6- ((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯醯胺基)己酸(I-76 )；(S)-6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基)-2-((E)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)己酸1,3-二羥基丙-2-基酯(I-98 )；(S)-2-((E)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)-6-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯醯胺基)己酸1,3-二羥基丙-2-基酯(I-99 )；(S)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基)-6-((E)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)己酸(I-70 )；(S)-6-((E)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯醯胺基)己酸(I-77 )；(S)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基)-6-((E)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)己酸1,3-二羥基丙-2-基酯(I-100 )；(S)-6-((E)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯醯胺基)己酸1,3-二羥基丙-2-基酯(I-101 )；(E)-4-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基乙基胺基)乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸乙酯(I-68 )；(E)-4-(2-(2-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17- 五烯醯胺基乙基胺基)乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸乙酯(I-79 )；(E)-4-(2-((2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基乙基)(甲基)胺基)乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸乙酯(I-67 )；(E)-4-(2-((2-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯醯胺基乙基)(甲基)胺基)乙基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸乙酯(I-78 )；(S)-5-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基)-2-((E)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)戊酸(I-88 )；(S)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基)-5-((E)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)戊酸(I-89 )；(S)-5-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基)-2-((E)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)戊酸1,3-二羥基丙-2-基酯(I-90 )；(S)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基)-5-((E)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)戊酸1,3-二羥基丙-2-基酯(I-91 )；(S)-2-((E)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)-5-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯醯胺基)戊酸(I-92 )；(S)-5-((E)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)-2- ((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯醯胺基)戊酸(I-93 )；(S)-2-((E)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)-5-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯醯胺基)戊酸1,3-二羥基丙-2-基酯(I-94 )；及(S)-5-((E)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-烯醯胺基)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯醯胺基)戊酸1,3-二羥基丙-2-基酯(I-95 )。
  13. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物係 (E)-4-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯胺基乙基胺基)-4-側氧基(oxo)丁-2-烯酸甲酯(I-1 )。
  14. 一種醫藥組合物，其包括如請求項1至13中任一項之化合物及醫藥上可接受之載劑。
  15. 一種如請求項1至13中任一項之化合物用於製備治療神經退化性疾病、發炎或發炎疾病之藥物之用途。
  16. 如請求項15之用途，其中該發炎疾病與代謝病症有關。
  17. 如請求項16之用途，其中該代謝病症係II型糖尿病、胰島素抗性心血管疾病、心律不整、動脈粥樣硬化、冠狀動脈病、高甘油三酯血症、血脂異常、視網膜病變、神經病、黃斑水腫、糖尿病腎病、IgA腎病、慢性腎病 (CKD)，腎發炎疾病，包含尿毒症併發症、腎小球腎炎及腎變病。
  18. 如請求項15之用途，其中該發炎疾病係囊性纖維化、哮喘、硬化性皮炎、乾癬、關節炎、類風濕性關節炎、發炎腸病、迴腸炎、潰瘍性結腸炎、巴雷特氏症候群(Barrett's syndrome)、克羅恩氏病(Crohn's disease')或濕疹。
  19. 如請求項15之用途，其中該神經退化性疾病係多發性硬化、帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、肌萎縮側索硬化(ALS)、或阿滋海默氏病(Alzheimer's disease)。
  20. 一種如請求項1至13中任一項之化合物用於製備治療杜氏肌營養不良(Duchenne's Muscular Dystrophy)之藥物之用途。
  21. 一種如請求項14之醫藥組合物用於製備治療杜氏肌營養不良之藥物之用途。
  22. 一種如請求項14之醫藥組合物用於製備治療神經退化性疾病、發炎或發炎疾病之藥物之用途。
  23. 如請求項22之用途，其中該神經退化性疾病係多發性硬化、帕金森氏病、亨廷頓氏病、肌萎縮側索硬化、或阿滋海默氏病。
  24. 如請求項22之用途，其中該發炎疾病與選自以下組成之群之代謝病症有關：II型糖尿病、胰島素抗性心血管疾病、心律不整、動脈粥樣硬化、冠狀動脈病、高甘油三 酯血症、血脂異常、視網膜病變、神經病、黃斑水腫、糖尿病腎病、IgA腎病、慢性腎病(CKD)，腎發炎疾病，包含尿毒症併發症、腎小球腎炎及腎變病。
  25. 如請求項22之用途，其中該發炎疾病係囊性纖維化、哮喘、硬化性皮炎、乾癬、關節炎、類風濕性關節炎、發炎腸病、迴腸炎、潰瘍性結腸炎、巴雷特氏症候群、克羅恩氏病或濕疹。
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