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TWI507405B - 增加ｐ５３活性之經取代六氫吡啶及其用途 - Google Patents

增加ｐ５３活性之經取代六氫吡啶及其用途 Download PDF

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TWI507405B
TWI507405B TW099134959A TW99134959A TWI507405B TW I507405 B TWI507405 B TW I507405B TW 099134959 A TW099134959 A TW 099134959A TW 99134959 A TW99134959 A TW 99134959A TW I507405 B TWI507405 B TW I507405B
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Yao Ma
Yaolin Wang
Brian Robert Lahue
Latha G Nair
Manami Shizuka
Matthew Ernst Voss
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Weidong Pan
Yuan Tian
Bheemashankar A Kulkarni
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Yuan Liu
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Description

增加p53活性之經取代六氫吡啶及其用途
本發明係關於適用作人類雙微體2(「HDM2」)蛋白抑制劑、調控劑或調節劑之新穎化合物、含有該等化合物之醫藥組合物及使用該等化合物及組合物治療疾病(諸如癌症、涉及異常細胞增殖之疾病及由p53含量不足所致之疾病)的治療方法。本發明明確揭示經取代六氫吡啶作為HDM2蛋白質之抑制劑。
腫瘤抑制蛋白p53在藉由調控多種負責DNA修復、細胞週期及生長停滯以及細胞凋亡之基因表現來維持細胞內基因組之完整性方面起重要作用[May等人,Oncogene 18(53)(1999),第7621-7636頁；Oren,Cell Death Differ.10(4)(2003),第431-442頁；Hall及Peters,Adv.Cancer Res.,68：(1996),第67-108頁；Hainaut等人,Nucleic Acid Res.,25：(1997),第151-157頁；Sherr,Cancer Res.,60：(2000),第3689-95頁]。回應於致癌應激信號，細胞觸發p53轉錄因子活化涉及調控細胞週期之基因，從而引發細胞凋亡或細胞週期停滯。細胞凋亡促成自生物體消除受損細胞，而細胞週期停滯使受損細胞能夠修復基因損傷[評述於Ko等人,Genes & Devel.10：(1996),第1054-1072頁；Levine,Cell 88：(1997),第323-331頁中]。喪失p53之防護功能使得受損細胞易於發展成癌症病況。小鼠體內p53失活始終導致異常高之腫瘤比率[Donehower等人, Nature,356：(1992),第215-221頁]。
p53轉錄因子促進大量細胞週期調控基因表現，包括其自身之負調控劑，即編碼小鼠雙微體2(Mouse Double Minute 2，MDM2)蛋白之基因[Chene,Nature Reviews Cancer 3：(2003),第102-109頁；Momand,Gene 242(1-2)：(2000),第15-29頁；Zheleva等人,Mini.Rev.Med.Chem.3(3)：(2003),第257-270頁]。MDM2蛋白(對於人類命名為HDM2)以自我調控之方式起下調p53活性之作用[Wu等人,Genes Dev.,7：(1993),第1126-1132頁；Bairak等人,EMBO J,12：(1993),第461-468頁]。在致癌應激信號不存在下，亦即在正常細胞狀態下，MDM2蛋白用於將p53活性維持於低水準[Wu等人,Genes Dev.,7：(1993),第1126-1132頁；Barak等人,EMBO J,12：(1993),第461-468頁]。然而，回應於細胞DNA損傷或在細胞應激下，p53活性增加，有助於藉由誘導細胞週期及生長停滯或細胞凋亡來阻止永久受損之細胞純系繁殖。
p53功能之調控依賴於此p53-MDM2自我調控系統之兩個組分之間的適當平衡。實際上，此平衡看似對細胞存活而言必不可少。至少三種方式使MDM2起下調p53活性之作用。第一，MDM2可結合至p53之N端轉錄活化結構域以阻斷p53反應性基因表現[Kussie等人,Science,274：(1996),第948-953頁；Oliner等人,Nature,362：(1993),第857-860頁；Momand等人,Cell,69：(1992),第1237-1245頁]。第二，MDM2使p53自核至細胞質穿梭而促成p53蛋白水解降 解[Roth等人,EMBO J,17：(1998),第554-564頁；Freedman等人,Mol Cell Biol,18：(1998),第7288-7293頁；Tao及Levine,Proc.Natl.Acad.Sci.96：(1999),第3077-3080頁]。最後，MDM2具有用於將泛素結合至p53以在泛素依賴性26S蛋白體路徑中降解的固有E3連接酶活性[Honda等人,FEBS Lett,420：(1997),第25-27頁；Yasuda,Oncogene 19：(2000),第1473-1476頁]。因此，MDM2阻礙p53轉錄因子藉由在核中結合p53而促進其目標基因表現之能力。削弱p53-MDM2自我調控系統可對細胞穩態產生關鍵影響。一貫地，已報導MDM2過度表現與腫瘤形成之間的相關性[Chene,Nature 3：(2003),第102-109頁]。野生型p53功能性失活見於多種類型之人類腫瘤中。藉由抗MDM2療法恢復腫瘤細胞中p53之功能會減緩腫瘤增殖且代之以刺激細胞凋亡。接著不出意料地，當前竭盡全力識別阻抑HDM2與p53相互作用之能力的新抗癌劑[Chene,Nature 3：(2003),第102-109頁]。抗體、肽及反義寡核苷酸已經表明破壞p53-MDM2相互作用，從而解除MDM2對p53之負控制，引起p53路徑活化，使得生長停滯及/或細胞凋亡之正常信號發揮功能，從而提供治療癌症及其他以異常細胞增殖為特徵之疾病的潛在治療方法。[參見例如Blaydes等人,Oncogene 14：(1997),第1859-1868頁；Bottger等人,Oncogene 13(10)：(1996),第2141-2147頁]。
美國公開案第2005/0037383 A1號描述經修飾之可溶性HDM2蛋白、編碼此HDM2蛋白之核酸、適用於X射線結晶 分析之此蛋白質的晶體、蛋白質及晶體用於識別、選擇或設計可用作抗癌劑之化合物的用途，以及一些自身結合至經修飾HDM2之化合物(Schering-Plough Corp.)。
已描述據稱拮抗p53-MDM2相互作用之小分子。WO 00/15657(Zeneca Limited)描述作為MDM2與p53之間相互作用抑制劑的六氫吡嗪-4-苯基衍生物。Grasberger等人(J.Med.Chem.,48(2005),第909-912頁)(Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development L.L.C.)描述苯并二氮呯二酮作為HDM2拮抗劑在細胞中活化p53的新發現及其共晶體結構。Galatin等人(J.Med.Chem.47(2004),第4163-4165頁)描述MDM2過度表現細胞中p53-MDM2相互作用之非肽類磺醯胺抑制劑及p53依賴性轉錄之活化劑。
Vassilev(J.Med.Chem.(Perspective),第48卷,第14期,(2005),第1-8頁)(Hoffmann-LaRoche Inc.)描述應用於腫瘤學之若干小分子p53活化劑，其包括以下各式：
上文所列之前四種化合物亦描述於Totouhi等人(Current ToPics in Medicinal Chemistry,第3卷,第2期(2005),第159-166頁,161)(Hoffmann La Roche Inc.)中。上文所列之最後三種化合物亦描述於Vassilev等人(Science,第303卷(2004)：第844-848頁)(Hoffmann La Roche Inc.)中且在Kojima等人(Blood,第108卷,第9期(2005年11月),第3150-3159頁)中研究其與白血病活動度之關聯。
Ding等人(J.Am.Chem.Soc.,第127卷(2005)：10130-10131)及(J.Med.Chem.,第49卷(2006)：3432-3435)描述若干作為MDM2-p53抑制劑之螺羥吲哚化合物。
Lu等人(J.Med.Chem.,第49卷(2006)：3759-3762)描述作為MDM2-p53相互作用之小分子抑制劑的7-[苯胺基(苯基)甲基]-2-甲基-8-喹啉醇。
Chène(Molecular Cancer Research,第2卷：(2006年1月),第20-28頁)描述藉由靶向蛋白質-蛋白質界面抑制p53-MDM2相互作用。美國公開案第2004/0259867 A1號及第2004/0259884 A1號描述順咪唑(Hoffmann La Roche Inc.)且WO 2005/110996A1及WO 03/051359描述順咪唑啉(Hoffmann La Roche Inc.)，作為抑制MDM2與類p53肽之相互作用、從而引起抗增殖作用之化合物。WO 2004/080460 A1描述經取代六氫吡啶化合物作為MDM2-p53抑制劑以用於治療癌症(Hoffmann La Roche Inc.)。EP 0947494 A1描述充當MDM2拮抗劑且干擾MDM2與p53之間的蛋白質-蛋白質相互作用，從而產生抗腫瘤特性的苯氧基乙酸衍生物及苯氧基甲基四唑(Hoffmann La Roche Inc.)。Duncan等人,J.Am.Chem.Soc.123(4)：(2001),第554-560頁描述一種來自鐮菌屬(Fusarium Sp.)之p-53-MDM2拮抗劑，即氯福辛(chlorofusin)。Stoll等人,Biochemistry 40(2)(2001),第336-344頁描述拮抗人類癌蛋白MDM2與p53之間的相互作用之查耳酮(chalcone)衍生物。
需要HDM2或MDM2蛋白之有效抑制劑以治療或預防癌症、其他與細胞增殖相關之疾病病況、與HDM2相關之疾病或由p53活性不足所致之疾病。本申請案揭示在細胞中有效抑制或拮抗HDM2-p53及MDM2-p53相互作用及/或活化p53蛋白之化合物。
在本發明之多個實施例中，本發明提供具有HDM2或MDM2拮抗劑活性之新穎化合物、製備該等化合物之方 法、包含一或多種該等化合物之醫藥組合物、製備包含一或多種該等化合物之醫藥調配物的方法、藉由投與該等化合物或醫藥組合物來治療或預防一或多種與HDM2、MDM2、p53或p53肽相關之疾病的方法。
WO 2008/005268(美國專利公開案US 2008/0004287 A1之等效案)揭示作為HDM2抑制劑之經取代六氫吡啶化合物。
在本發明之多個實施例中，本發明提供一類新穎之經取代六氫吡啶化合物、包含一或多種該等化合物之醫藥組合物以及使用該等化合物治療或預防與HDM2蛋白相關之疾病的方法。
因此，在一態樣中，本發明提供式1化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1為： ，其中：E存在或不存在，且當存在時，其係選自由以下組成之群：H、鹵基、OH、CN、-O(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基、 -C(O)OH、-C(O)NR8R8'、-(C1-C6)烷基-C(O)OH、-(C1-C6)烷基-OH、-(C1-C6)烷基-C(O)NR8R8'、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、雜環基及雜芳基；各J係獨立地選自由H及鹵素組成之群；G、Y及R可能存在或可能不存在，其中：當Y不存在時，G不存在；當Y存在時，其係選自由以下組成之群：O、S、NR8、SO2及CR8R8'；R在存在時為一或多個獨立地選自由-(C1-C6)烷基及-(CR8R8')n-C(O)OH組成之群的部分；G在存在時係選自由以下組成之群：-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-C(O)NR8R9、-(CR8R8')n-(C3-C8)環烷基-C(O)NR8R9、-(CR8R8')n-(C3-C8)環烷基-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-(C3-C8)環烷基-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8') n-S-(CR8R8')n-C(O)OH、C(O)OH、-(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-CH3、-(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-CH3、-(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-CH3、-(CR8R8')n-CH3、-(CR8R8')n-雜芳基、-(CR8R8')n-P(O)OR8OR8'、-(CR8R8')n-P(O)O2及-(CR8R8')n-OH；其中：各R8及R8'係獨立地選自由H、D及(C1-C6)烷基組成之群；或其中R8及R8'連同其各自所連接之碳一起形成(C3-C8)環烷基；各R9獨立地為SO2(C1-C6)烷基或SO2(C3-C8)環烷基；各n獨立地為0-10；限制條件為當n為0時，Y之任何氧、 氮或硫原子不直接鍵聯至G之任何氧、氮、硫或磷原子；表示單鍵或雙鍵，限制條件為當E存在時，表示單鍵； R2為或；R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7及R7'係獨立地選自由氫及(C1-C6)烷基組成之群；及X為或。
在另一態樣中，本發明提供由下式2表示之化合物： 其中R1、R2、R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'及X係彼此獨立地經選擇且其中R1為： 其中E係選自由以下組成之群：H、鹵基、OH、CN、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、-C(O)OH、-C(O)NR8R8'、-(C1-C6)烷基-C(O)OH、-(C1-C6)烷基-C(O)NR8R8'、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基及雜環 基，J獨立地選自由H及鹵素組成之群，G、Y及R可能存在或可能不存在，其中當Y不存在時，G不存在，當Y存在時，其係選自由O、S、NR8、SO2及CR8R8'組成之群，進一步其中，當R存在時，其為一或多個獨立地選自由以下組成之群的部分：鹵素、-CN、-OH、-SH、(C1-C6)烷氧基、-(C2-C6)烯氧基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、鹵烷氧基、-C(O)NR10R11、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NR10C(O)R11、-NR10R11、-S-烷基、-S-烯基、-S-鹵烷基、(C2-C6)炔基、鹵烷基、鹵烯基-、-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-雜芳基、-(CR8R8')n-C(O)NR8R9、-(CR8R8')n-(C3-C8)環烷基-C(O)NR8R9、-(CR8R8')n-(C3-C8)環烷基-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-CH3、-(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-CH3、-(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-CH3、-(CR8R8')n-CH3、-(CR8R8')n-雜芳基、-(CR8R8')n-P(O)OR8OR8'、-(CR8R8')n-P(O)O2及-(CR8R8')n-OH，G係選自由以下組成之群：-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-雜芳基、-(CR8R8')n-C(O)NR8R9、 -(CR8R8')n-(C3-C8)環烷基-C(O)NR8R9、-(CR8R8')n-(C3-C8)環烷基-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-C(O)OH、C(O)OH、-(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-CH3、-(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-CH3、-(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-CH3、-(CR8R8')n-CH3、-(CR8R8')n-雜芳基、-(CR8R8')n-P(O)OR8OR8'、-(CR8R8')n-P(O)O2、-(CR8R8')n-OH，其中各R8及R8'係獨立地選自由H及(C1-C6)烷基組成之群，或進一步，其中R8及R8'連同其各自所連接之碳一起可環化形成(C3-C8)螺環烷基，R9為SO2(C1-C6)烷基或SO2(C3-C8)環烷基，n為0-10，限制條件為當n為0時，G不以O鍵聯至O、S、N或SO2之方式連接至Y，進一步限制條件為當n為0時，G不以N鍵聯至O、S或N之方式連接至Y，及仍進一步限制條件為當n為0時，G不以S鍵聯至O、N或SO2之方式連接至Y，進一步其中，式2中之任何螺環烷基或環烷基可未經取代或經一或多個(C1-C6)烷基取代，仍進一步其中，式2中任何烷基、環烷基、雜環烷基 或螺環烷基上經取代之任何氫原子均可由氘原子置換，其中該表示視情況存在之雙鍵，限制條件為當E存在時，表示單鍵，R2為或；R4或R4'可相同或不同，其獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、羥基烷基、-烷基CO2R12、烷基OCOR12、-烷基NR10COR12、羥基烯基、烷氧基烷基、烷氧基烯基、胺基烷基、胺基烯基、烷基NR10R11、烯基NR10R11、環烷基烷基、環烷基烯基、環烯基烷基、環烯基烯基、環烷基炔基、環烯基炔基、雜環基烷基、雜環基烯基、雜環烯基烷基、雜環烯基烯基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基烷基及雜芳基烯基，其中該烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、羥基烷基、-烷基CO2R12、烷基OCOR12、-烷基NR10COR9、羥基烷基、羥基烯基、烷氧基烷基、烷氧基烯基、胺基烷基、胺基烯基、烷基NR10R11、烯基NR10R11、環烷基烷基、環烷基烯基、環烯基烷基、環烯基烯基、環烷基炔基、環烯基炔基、雜環基烷基、雜環基烯基、雜環烯基烷基、雜環烯基烯基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基烷基及雜芳基烯基各可未經取代或經一或多個部分取代，該一或多個部分可相同或不同，其係獨立地選自由以下組成 之群：三鹵烷基、二鹵烷基、單鹵烷基、三鹵烯基、二鹵烯基、單鹵烯基、鹵素、CN、羥基、硫基羥基、胺基、烷氧基、烯氧基、芳氧基、環烯氧基、環烷氧基、雜芳氧基、雜環烯氧基、雜環氧基、烷基、烯基、三氟烷氧基、二氟烷氧基、單氟烷氧基、雜烷基、雜烯基、羧基、-CONR10R11、-COOR12、-OCOR12、-NR10COR12、環烷基、雜環基、-NR10R11、-S-烷基、-S-烯基、-S-環烷基、-S-環烯基、-S-芳基、-S-雜環基、-S-雜環烯基、-S-雜芳基、-S-三氟烷基、-S-二氟烷基、-S-單氟烷基、環烯基、雜環烯基、芳基、雜芳基及炔基；或其中R4與R4'、或R5與R5'、或R6與R6'、或R7與R7'連同其各自所連接之碳一起獨立地形成螺環基，其中該螺環基可未經取代或經一或多個部分取代，該一或多個部分可相同或不同，其係獨立地選自由以下組成之群：三鹵烷基、二鹵烷基、單鹵烷基、三鹵烯基、二鹵烯基、單鹵烯基、鹵素、CN、羥基、硫基羥基、胺基、烷氧基、烷基、烯基、三氟烷氧基、二氟烷氧基、單氟烷氧基、雜烷基、雜烯基、羧基、-CONR10R11、-COOR12、-OCOR12、-NR10COR12、環烷基、雜環基、-NR10R11、烷硫基、三氟烷硫基、二氟烷硫基、單氟烷硫基、環烯基、雜環烯基、芳基、雜芳基及炔基； R5、R5'、R7或R7'可相同或不同，其係獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、-S-烷基、雜烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基NR10R11、三鹵烷基、二鹵烷基、單鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環基、雜環烯基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、環烯基烷基、雜環基烷基或雜環烯基烷基，其中該芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環基、雜環烯基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、環烯基烷基、雜環基烷基、雜環烯基烷基各可未經取代或經一或多個部分取代，該一或多個部分可相同或不同，其係獨立地選自由以下組成之群：烷基、烯基、羥基、-SH、-NH2、鹵素、三氟烷基、二氟烷基及單氟烷基；R6或R6'可相同或不同，其係獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、烯基、烷氧基、三鹵烷基、二鹵烷基及單鹵烷基；R6與R7、或R5與R6、或R5與R7連同其各自所連接之碳一起可獨立地環化而連同母環一起形成稠合環烷基、環烯基、雜環基或雜環烯基；X為或；R10及R11可相同或不同，其係獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳 基、雜環基、雜環烯基、雜芳基、環烷基烷基、環烯基烷基、芳基烷基、雜環基烷基、雜環烯基烷基、雜芳基烷基、烷氧基烷基、烯氧基烷基、炔氧基烷基、環烷氧基烷基、環烯氧基烷基、芳氧基烷基、雜環烷氧基烷基、雜環烯氧基烷基、雜芳氧基烷基、環烷基烷氧基烷基、環烯基烷氧基烷基、芳基烷氧基烷基、雜環基烷氧基烷基、雜環烯基烷氧基烷基、雜芳基烷氧基烷基、-烷基-S-烷基、-烷基-S-烯基、-烷基-S-炔基、-烷基-S-環烷基、-烷基-S-環烯基、-烷基-S-芳基、-烷基-S-雜環基、-烷基-S-雜環烯基、-烷基-S-雜芳基、-烷基-S-環烷基烷基、-烷基-S-環烯基烷基、-烷基-S-芳基烷基、-烷基-S-雜環基烷基、-烷基-S-雜環烯基烷基、-烷基-S-雜芳基烷基、羥基烷基、羥基烯基、-烷基-SH、-烯基-SH、-烷基NH2、-烯基NH2、-COR12、-CO2烷基、-CO2烯基、-烷基N(烷氧基)2、-烷基NH烷氧基、-CONHSO2烷基、-CONHSO2烯基、-CON烷基SO2烷基、-CONH烷基、-CONH烯基、-烷基CO2烷基、-烷基CONH烷基、-烷基CONH2、-烷基CON(烷基)2、-烷基CON(烯基)2、-烷基CO2H、-烷基N(烷基)2、-烷基NH烷基、-烷基-NH2、-烯基-N(烷基)2、-烷基-N(烯基)2、-烷基-N烷基(烯基)、-烯基-NH2，其中該環烷基、環烯基、芳基、雜環基、雜環烯基、雜芳基、環烷基烷基、環烯基烷基、芳基烷基、雜環基烷 基、雜環烯基烷基、雜芳基烷基、環烷氧基烷基、環烯氧基烷基、芳氧基烷基、雜環烷氧基烷基、雜環烯氧基烷基、雜芳氧基烷基、環烷基烷氧基烷基、環烯基烷氧基烷基、芳基烷氧基烷基、雜環基烷氧基烷基、雜環烯基烷氧基烷基、雜芳基烷氧基烷基各可未經取代或經一或多個部分取代，該一或多個部分可相同或不同，各部分係獨立地選自由以下組成之群：烷基、烯基、炔基、-CN、羥基、-SH、-NH2、-N(烷基)2、-N(烯基)2、-N(烷氧基烷基)2、三氟烷基、二氟烷基、單氟烷基、烷氧基、-S-烷基、鹵素、羥基烷基、羥基烯基、-烷基SH、-COR12、-SO2R12、雜烷基、烷氧基烷氧基、-S-烷基-S-烷基、-烷基NH2、-烷基-N(烷基)2及-烷基NH烷基，進一步其中，在式2中之任何-NR10R11中，該R10及該R11可視情況連同該-NR10R11之N一起接合形成環；R12係選自由以下組成之群：氫、羥基、-NH2、-N(烷基)2、-N(烯基)2、-NH烷基、-NH烯基、-NH-烷基-O-烷基、-NH-烯基-O-烷基、-烷基-S-烷基、-烷基-O-烷基、-烯基-O-烯基、-烷基-O-烯基、-烯基-S-烷基、-烯基-S-烯基、三氟烷基、二氟烷基、單氟烷基、烷氧基、-S-烷基、-烷基-S-烷基、烷氧基烷基、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜環基、雜環烯基、雜芳基、環烷基烷基、環烯基烷基、芳基烷基、雜環基烷基、雜環烯基烷基、雜芳基烷基、雜烷 基、雜烯基、-烷基N(烷基)2、-烷基NH烷基、-烷基-NH2、-烯基-N(烷基)2、-烷基-N(烯基)2、-烷基-N烷基(烯基)、-烯基-NH2、羥基烷基、羥基烯基、-烷基-SH、-烯基-SH、-烷基CO2H、-烷基CO2烷基、-烷基CONH烷基、-烷基CONH2、-烷基CON(烷基)2、-烷基CON(烯基)2，其中該環烷基、環烯基、芳基、雜環基、雜環烯基、雜芳基、環烷基烷基、環烯基烷基、芳基烷基、雜環基烷基、雜環烯基烷基、雜芳基烷基、雜烷基、雜烯基各可未經取代或經一或多個部分取代，該一或多個部分可相同或不同，其係獨立地選自由以下組成之群：烷基、雜烷基、雜烯基、烯基、炔基、烷氧基烷氧基、-S-烷基-S-烷基、羥基烷基、-烷基SH、羥基烯基、-烷基-NH2、-烷基-N(烷基)2及-烷基NH烷基。
在針對HDM2抑制活性之檢驗(螢光偏振檢驗)[Zhang等人,J.Analytical Biochemistry 331：138-146(2004)]中，本發明化合物展現小於0.5μM之FP IC50值。同樣，本發明化合物之細胞色素P450 3A4酶抑制研究指示，此等化合物之IC50 CYP3A4(預先培育及共同培育)大於1μM。本發明化合物單獨或與本申請案中隨後揭示之一或多種其他適合藥劑之組合可適用作HDM2或MDM2抑制劑且可適用於治療及預防增生性疾病，諸如癌症。
可用本發明化合物以及用包含該化合物之醫藥組合物或調配物進行該種治療或預防。
在一實施例中，本發明提供如上文所述之如式1所說明之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥，其中各個部分係如上文所述。
在另一實施例中，在式1中，R不存在且E存在，亦即，式1中之R1為。
在另一實施例中，在式1中，R及E皆不存在，亦即，式1中之R1為。
在另一實施例中，在式1中，各n獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在另一實施例中，在式1中，E存在且係選自由以下組成之群：H、鹵基、OH、CN、-O(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、-C(O)OH、-C(O)NR8R8'、-(C1-C6)烷基-C(O)OH、-(C1-C6)烷基-OH、-(C1-C6)-C(O)NR8R8'及雜芳基。
在另一實施例中，在式1中，E存在且係選自由以下組成之群：H、鹵基、OH、CN、-O(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、-C(O)OH、-C(O)NR8R8'、-(C1-C6)烷基-C(O)OH、-(C1-C6)烷基-OH、-(C1-C6)-C(O)NR8R8'及雜芳基；其中-(C1-C6)烷基-OH為羥基甲基；該-(C1-C6)烷基-C(O)NR8R8'為-C(O)NH2；該-(C1-C6)烷基-C(O)OH為-(CH2)4C(O)OH； 該鹵基為-F；該-O(C1-C6)烷基為甲氧基；該-(C1-C6)烷基為甲基；且該雜芳基為四唑基。
在另一實施例中，在式1中，各J獨立地為H或氟。
在另一實施例中，在式1中，Y存在且係選自由O、S、SO2及CR8R8'組成之群。
在另一實施例中，在式1中，Y為CR8R8'，其中R8及R8皆為H，亦即Y為CH2。
在另一實施例中，在式1中，G存在且係選自由以下組成之群：-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-C(O)NR8R9、-(CR8R8')n-(C3-C8)環烷基-C(O)NR8R9、-(CR8R8')n-(C3-C8)環烷基-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-(C3-C8)環烷基-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-CH3、-(CR8R8')n-CH3、-(CR8R8')n-雜芳基、-(CR8R8')n-P(O)OR8OR8'及-(CR8R8')n-OH。
在另一實施例中，在式1中，G存在且為-(CR8R8')n-C(O)OH，其中n為1-6，且在一實施例中，為1、2、3、4、5或6。
在另一實施例中，在式1中，G存在且為-(CR8R8')n-C(O)OH，其係選自由以下組成之群：-(CH2)1-5C(O)OH、-CH(CH3)-(CH2)2-3-C(O)OH、-(CH2)1-3C(CH3)2C(O)OH、-(CH2)3CH(CH(CH3)2)-C(O)OH、-(CD2)3C(O)OH、-(CH2)1-2-CH(CH3)-(CH2)1-2-C(O)OH、CH(CH3)-(CH2)2-3-C(O)OH、 及。此處， 為；為 ；且為。
在另一實施例中，在式1中，G存在且為-(CR8R8')n-C(O)NR8R9，其中n為1-6，且在一實施例中，為1、2、3、4、5或6。
在另一實施例中，在式1中，G存在且為-(CR8R8')n-C(O)NR8R9，其為-(CH2)1-4-C(O)NH-S(O)2CH3或-(CH2)3-4-C(O)NH-S(O)2-環丙基。
在另一實施例中，在式1中，G存在且為-(CR8R8')n-(C3-C8)環烷基-C(O)NR8R9，其中該(C3-C8)環烷基為未經取代之(C3-C8)環烷基或經烷基取代之(C3-C8)環烷基。在另一實施例中，該-(CR8R8')n-(C3-C8)環烷基-C(O)NR8R9為-環戊基 -C(O)NH-S(O)2-CH3或。
在另一實施例中，在式1中，G存在且為-(CR8R8')n-(C3-C8)環烷基-(CR8R8')n-C(O)OH，其中各n獨立地為0或1。在另一實施例中，該-(CR8R8')n-(C3-C8)環烷基-(CR8R8')n-C(O)OH係選自由以下組成之群：-CH2-環戊基-C(O)OH、 -環丁基-C(O)OH、-環戊基-C(O)OH、-環己基-C(O)OH及-環戊基-CH2-C(O)OH。
在另一實施例中，在式1中，G存在且為-(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-(C3-C8)環烷基-(CR8R8')n-C(O)OH，其中各n為0。在另一實施例中，該-(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-(C3-C8)環烷基-(CR8R8')n-C(O)OH為-O-環戊基-C(O)OH或-O-環丁基-C(O)OH。
在另一實施例中，在式1中，G存在且為-(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-C(O)OH，其中第一個n為0或1，且第二個n為3。在另一實施例中，該-(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-C(O)OH係選自由以下組成之群：-CH2-O-(CH2)3-C(O)OH、-O-(CH2)2-C(CH3)2-C(O)OH及-O-(CH2)3-C(O)OH。
在另一實施例中，在式1中，G存在且為-(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-C(O)OH，其中第一個n為0且第二個n為3。在另一實施例中，該-(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-C(O)OH為-NH(CH2)3C(O)OH。
在另一實施例中，在式1中，G存在且為-(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-CH3，其中第一個n為0且第二個n為0。在另一實施例中，該-(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-CH3為-(CH2)2-O-CH3。
在另一實施例中，在式1中，G存在且為-(CR8R8')n-CH3，其中n為0。在另一實施例中，該-(CR8R8')n-CH3為-CH3。
在另一實施例中，在式1中，G存在且為-(CR8R8')n-雜芳基，其中該n為2。在另一實施例中，該雜芳基為未經取代 或經烷基取代之吡唑基。在另一實施例中，該-(CR8R8')n-雜芳基為-(CH2)2-(經烷基取代之吡唑基)。
在另一實施例中，在式1中，G存在且為-(CR8R8')n-P(O)OR8OR8'，其中該n為3。在另一實施例中，該-(CR8R8')n-P(O)OR8OR8'為-(CH2)3P(O)(OH)(OH)或-(CH2)3P(O)(OCH3)(OCH3)。
在另一實施例中，在式1中，G存在且為-(CR8R8')n-OH，其中n為2。在其他實施例中，該-(CR8R8')n-OH為-(CH2)2-OH。
在另一實施例中，在式1中，Y為O且G係選自由以下組成之群：-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-C(O)NR8R9、-(CR8R8')n-(C3-C8)環烷基-C(O)NR8R9、-(CR8R8')n-(C3-C8)環烷基-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-CH3、-(CR8R8')n-CH3、-(CR8R8')n-雜芳基及-(CR8R8')n-P(O)OR8OR8'。
在另一實施例中，在式1中，Y為S且G為-(CR8R8')n-C(O)OH或-(CR8R8')n-(C3-C8)環烷基-(CR8R8')n-C(O)OH。
在另一實施例中，在式1中，Y為SO2且G為-(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-C(O)OH。
在另一實施例中，在式1中，Y為CR8R8'且G係選自由以下組成之群：-(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-(C3-C8)環烷基-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-OH、-(CR8R8')n-雜芳基及-(CR8R8')n-C(O)NR8R9。
在另一實施例中，在式1中，R4為氫且R4'為1-丙基，以 致式1由式1A表示： 其中R1、R2、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'及X係如式1中所述。
在另一實施例中，在式1A中，R5、R5'、R6、R6'、R7及R7'皆為氫，亦即式1或1A由式1B表示：
在另一實施例中，在式1B中，R1為；R2 為；且(i)R1中之各J為H，或(ii)R1中之一個J為鹵基，且剩餘三個J為H，亦即式1、1A或1B由如下文所述之式1C或1D表示：
在另一實施例中，在式1B中，R1為；R2 為；且R1中之各J為H；亦即，式1、1A或1B由如下文所述之式1E表示：
式1化合物之非限制性實例包括： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供如上文所述之如式2所說明之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥，其中各個部分係如上文所述。
在式2化合物之另一實施例中，其中R4或R4'可相同或不同，其係獨立地選自由氫及烷基組成之群。
在式2化合物之另一實施例中，其中R5、R5'、R6、R6'、R7及R7'各獨立地為H。
在式2化合物之另一實施例中，其中J可能存在或可能不存在，當J存在時，其為鹵基。
在式2化合物之另一實施例中，G係選自由以下組成之群：-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-雜芳基、-(CR8R8')n-C(O)NR8R9、-(CR8R8')n-(C3-C8)環烷基-C(O)NR8R9、-(CR8R8')n-(C3-C8)環烷基-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-C(O)OH、C(O)OH、-(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-CH3、-(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-CH3、-(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-CH3、-(CR8R8')n-CH3、-(CR8R8')n-雜芳基、-(CR8R8')n-P(O)OR8OR8'、-(CR8R8')n-P(O)O2、-(CR8R8')n-OH，其中各R8及R8'係獨立地選自由H及(C1-C6)烷基組成之群，或進一步，其中R8及R8'連同其各自所連接之碳一起可環化形成(C3-C8)螺環烷基， R9為SO2(C1-C6)烷基或SO2(C3-C8)環烷基，n為0-10，限制條件為當n為0時，G不以O鍵聯至O、S、N或SO2之方式連接至Y，進一步限制條件為當n為0時，G不以N鍵聯至O、S或N之方式連接至Y，及仍進一步限制條件為當n為0時，G不以S鍵聯至O、N或SO2之方式連接至Y，進一步其中，式2中之任何螺環烷基或環烷基可未經取代或經一或多個(C1-C6)烷基取代，仍進一步其中，式2中任何烷基、環烷基、雜環烷基或螺環烷基上經取代之任何氫原子均可由氘原子置換。
在式2化合物之另一實施例中，其中R8及R8'獨立地為H或(C1-C6)烷基。
在式2化合物之另一實施例中，其中R9為SO2(C1-C6)烷基或SO2(C3-C8)環烷基。
在式2化合物之另一實施例中，其中G係選自由以下組成之群：-(CH2)1-6-C(O)OH、-(CH2)0-4CH((C1-C6)烷基)-(CH2)1-5-C(O)OH、-(CH2)1-5-CH((C1-C6)烷基)-C(O)OH、-(CH2)0-5-(C3-C8)環烷基-C(O)OH、-(CH2)0-5-(C3-C8)環烷基-(CH2)1-6-C(O)OH、-(CH2)1-6-C(O)-NH-SO2-(C3-C8)環烷基、-(CH2)1-6-C(O)-N-SO2-(C1-C6)烷基、-(CD2)1-6-C(O)OH、 、-(CH2)1-6-O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基、-NH-(CH2)1-3-C(O)OH、-O-(C3-C8)環烷基-C(O)OH、-(CH2)1-6-O-(CH2)1-4-C(O)OH、-(CH2)1-5-(O)O((C1-C6)烷基)2、-(CH2)1-6-OH、(C3-C8)(環烷基)-C(O)-N(SO2)(C1-C6)烷基及-(C3-C8)環烷基，限制條件為G不以O鍵聯至O、S、N或SO2之方式連接至Y，進一步限制條件為G不以N鍵聯至O、S或N之方式連接至Y，及仍進一步限制條件為G不以S鍵聯至O、N或SO2之方式連接至Y。
在式2化合物之另一實施例中，其中J為F。
在式2化合物之另一實施例中，其中R係選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-OH、-SH、(C1-C6)烷氧基、-(C2-C6)烯氧基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、鹵烷氧基、-C(O)NR10R11、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NR10C(O)R11、-NR10R11、-S-烷基、-S-烯基、-S-鹵烷基、(C2-C6)炔基、鹵烷基、鹵烯基-，G係選自由以下組成之群：-(CR8R8')n- C(O)OH、-(CR8R8')n-雜芳基、-(CR8R8')n-C(O)NR8R9、-(CR8R8')n-(C3-C8)環烷基-C(O)NR8R9、-(CR8R8')n-(C3-C8)環烷基-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-CH3、-(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-CH3、-(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-CH3、-(CR8R8')n-CH3、-(CR8R8')n-雜芳基、-(CR8R8')n-P(O)OR8OR8'、-(CR8R8')n-P(O)O2、-(CR8R8')n-OH，其中各R8及R8'係獨立地選自由H及(C1-C6)烷基組成之群；或進一步，其中R8及R8'連同其各自所連接之碳一起可環化形成(C3-C8)螺環烷基，R9為SO2(C1-C6)烷基或SO2(C3-C8)環烷基，n為0-10，進一步其中，式2中之任何螺環烷基或環烷基可未經取代或經一或多個(C1-C6)烷基取代。
在另一實施例中，在式2中，R1為，其中Y係選自由以下組成之群：O、S、NR8、SO2及CH2，且G係選自由以下組成之群：-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-雜芳基、-(CR8R8')n-C(O)NR8R9、-(CR8R8')n-(C3-C8)環烷基-C(O)NR8R9、-(CR8R8')n-(C3-C8)環烷基-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-C(O)OH、C(O)OH、-(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-CH3、-(CR8R8')n-S- (CR8R8')n-CH3、-(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-CH3、-(CR8R8')n-CH3、-(CR8R8')n-雜芳基、-(CR8R8')n-P(O)OR8OR8'、-(CR8R8')n-P(O)O2、-(CR8R8')n-OH，其中各R8及R8'係獨立地選自由H及(C1-C6)烷基組成之群，或進一步，其中R8及R8'連同其各自所連接之碳一起可環化形成(C3-C8)螺環烷基，R9為SO2(C1-C6)烷基或SO2(C3-C8)環烷基，n為0-10，限制條件為當n為0時，G不以O鍵聯至O、S、N或SO2之方式連接至Y，進一步限制條件為當n為0時，G不以N鍵聯至O、S或N之方式連接至Y，及仍進一步限制條件為當n為0時，G不以S鍵聯至O、N或SO2之方式連接至Y，進一步其中，式2中之任何螺環烷基或環烷基可未經取代或經一或多個(C1-C6)烷基取代，仍進一步其中，式2中任何烷基、環烷基、雜環烷基或螺環烷基上經取代之任何氫原子均可由氘原子置換。
在另一實施例中，在式2中，R1為，其中Y係選自由O、S、NR8、SO2及CH2組成之群，且G係選自由以下組成之群：-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-雜芳基、-(CR8R8')n-C(O)NR8R9、-(CR8R8')n-(C3-C8)環烷基 -C(O)NR8R9、-(CR8R8')n-(C3-C8)環烷基-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-C(O)OH、C(O)OH、-(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-CH3、-(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-CH3、-(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-CH3、-(CR8R8')n-CH3、-(CR8R8')n-雜芳基、-(CR8R8')n-P(O)OR8OR8'、-(CR8R8')n-P(O)O2、-(CR8R8')n-OH，其中各R8及R8'係獨立地選自由H及(C1-C6)烷基組成之群，或進一步，其中R8及R8'連同其各自所連接之碳一起可環化形成(C3-C8)螺環烷基，R9為SO2(C1-C6)烷基或SO2(C3-C8)環烷基，n為0-10，限制條件為當n為0時，G不以O鍵聯至O、S、N或SO2之方式連接至Y，進一步限制條件為當n為0時，G不以N鍵聯至O、S或N之方式連接至Y，及仍進一步限制條件為當n為0時，G不以S鍵聯至O、N或SO2之方式連接至Y，進一步其中，式2中之任何螺環烷基或環烷基可未經取代或經一或多個(C1-C6)烷基取代，仍進一步其中，式2中任何烷基、環烷基、雜環烷基或螺環烷基上經取代之任何氫原子均可由氘原子置換。
在另一實施例中，在式2中，R1為，其中Y係選自由O、S、NR8、SO2及CH2組成之群，且G係選自由以下組成之群：-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-雜芳基、-(CR8R8')n-C(O)NR8R9、-(CR8R8')n-(C3-C8)環烷基-C(O)NR8R9、-(CR8R8')n-(C3-C8)環烷基-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-C(O)OH、C(O)OH、-(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-CH3、-(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-CH3、-(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-CH3、-(CR8R8')n-CH3、-(CR8R8')n-雜芳基、-(CR8R8')n-P(O)OR8OR8'、-(CR8R8')n-P(O)O2、-(CR8R8')n-OH，其中各R8及R8'係獨立地選自由H及(C1-C6)烷基組成之群，或進一步，其中R8及R8'連同其各自所連接之碳一起可環化形成(C3-C8)螺環烷基，R9為SO2(C1-C6)烷基或SO2(C3-C8)環烷基，n為0-10，限制條件為當n為0時，G不以O鍵聯至O、S、N或SO2之方式連接至Y，進一步限制條件為當n為0時，G不以N鍵聯至O、S或N之方式連接至Y，及仍進一步限制條件為當n為0時，G不以S鍵聯至O、N或SO2之方式連接至Y， 進一步其中，式2中之任何螺環烷基或環烷基可未經取代或經一或多個(C1-C6)烷基取代，仍進一步其中，式2中任何烷基、環烷基、雜環烷基或螺環烷基上經取代之任何氫原子均可由氘原子置換。
在另一實施例中，在式2中，R1為，其中Y係選自由O、S、NR8、SO2及CH2組成之群，且G係選自由以下組成之群：-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-雜芳基、-(CR8R8')n-C(O)NR8R9、-(CR8R8')n-(C3-C8)環烷基-C(O)NR8R9、-(CR8R8')n-(C3-C8)環烷基-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-C(O)OH、C(O)OH、-(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-CH3、-(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-CH3、-(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-CH3、-(CR8R8')n-CH3、-(CR8R8')n-雜芳基、-(CR8R8')n-P(O)OR8OR8'、-(CR8R8')n-P(O)O2、-(CR8R8')n-OH，其中各R8及R8'係獨立地選自由H及(C1-C6)烷基組成之群，或進一步，其中R8及R8'連同其各自所連接之碳一起可環化形成(C3-C8)螺環烷基，R9為SO2(C1-C6)烷基或SO2(C3-C8)環烷基，n為0-10，限制條件為當n為0時，G不以O鍵聯至O、S、N或SO2之 方式連接至Y，進一步限制條件為當n為0時，G不以N鍵聯至O、S或N之方式連接至Y，及仍進一步限制條件為當n為0時，G不以S鍵聯至O、N或SO2之方式連接至Y，進一步其中，式2中之任何螺環烷基或環烷基可未經取代或經一或多個(C1-C6)烷基取代，仍進一步其中，式2中任何烷基、環烷基、雜環烷基或螺環烷基上經取代之任何氫原子均可由氘原子置換。
在另一實施例中，在式2中，R1為，其中Y係選自由O、S、NR8、SO2及CH2組成之群，且G係選自由以下組成之群：-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-雜芳基、-(CR8R8')n-C(O)NR8R9、-(CR8R8')n-(C3-C8)環烷基-C(O)NR8R9、-(CR8R8')n-(C3-C8)環烷基-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-C(O)OH、C(O)OH、-(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-CH3、-(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-CH3、-(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-CH3、-(CR8R8')n-CH3、-(CR8R8')n-雜芳基、-(CR8R8')n-P(O)OR8OR8'、-(CR8R8')n-P(O)O2、-(CR8R8')n-OH，其中各R8及R8'係獨立地選自由H及(C1-C6)烷基組成之群，或進一步，其中R8及R8'連同其各自所連接之碳一起可環 化形成(C3-C8)螺環烷基，R9為SO2(C1-C6)烷基或SO2(C3-C8)環烷基，n為0-10，限制條件為當n為0時，G不以O鍵聯至O、S、N或SO2之方式連接至Y，進一步限制條件為當n為0時，G不以N鍵聯至O、S或N之方式連接至Y，及仍進一步限制條件為當n為0時，G不以S鍵聯至O、N或SO2之方式連接至Y，進一步其中，式2中之任何螺環烷基或環烷基可未經取代或經一或多個(C1-C6)烷基取代，仍進一步其中，式2中任何烷基、環烷基、雜環烷基或螺環烷基上經取代之任何氫原子均可由氘原子置換。
在另一實施例中，在式2中，R1為，其中Y係選自由O、S、NR8、SO2及CH2組成之群，且G係選自由以下組成之群：-(CH2)1-6-C(O)OH、-(CH2)0-4CH((C1-C6)烷基)-(CH2)1-5-C(O)OH、-(CH2)1-5-CH((C1-C6)烷基)-C(O)OH、-(CH2)0-5-(C3-C8)環烷基-C(O)OH、-(CH2)0-5-(C3-C8)環烷基-(CH2)1-6-C(O)OH、-(CH2)1-6-C(O)-NH-SO2-(C3-C8)環烷基、-(CH2)1-6-C(O)-N-SO2-(C1-C6)烷基、-(CD2)1-6-C(O)OH、 、-(CH2)1-6-O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基、-NH-(CH2)1-3-C(O)OH、-O-(C3-C8)環烷基-C(O)OH、-(CH2)1-6-O-(CH2)1-4-C(O)OH、-(CH2)1-5-(O)O((C1-C6)烷基)2、-(CH2)1-6-OH、(C3-C8)(環烷基)-C(O)-N(SO2)(C1-C6)烷基及-(C3-C8)環烷基，限制條件為G不以O鍵聯至O、S、N或SO2之方式連接至Y，進一步限制條件為G不以N鍵聯至O、S或N之方式連接至Y，及仍進一步限制條件為G不以S鍵聯至O、N或SO2之方式連接至Y。
在另一實施例中，在式2中，R1為，其中Y係選自由O、S、NR8、SO2及CH2組成之群，且G係選自由以下組成之群：-(CH2)1-6-C(O)OH、-(CH2)0-4CH((C1-C6)烷基)-(CH2)1-5-C(O)OH、-(CH2)1-5-CH((C1-C6)烷基)-C(O)OH、-(CH2)0-5-(C3-C8)環烷基-C(O)OH、-(CH2)0-5-(C3-C8)環烷基-(CH2)1-6- C(O)OH、-(CH2)1-6-C(O)-NH-SO2-(C3-C8)環烷基、-(CH2)1-6-C(O)-N-SO2-(C1-C6)烷基、-(CD2)1-6-C(O)OH、 、-(CH2)1-6-O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基、-NH-(CH2)1-3-C(O)OH、-O-(C3-C8)環烷基-C(O)OH、-(CH2)1-6-O-(CH2)1-4-C(O)OH、-(CH2)1-5-(O)O((C1-C6)烷基)2、-(CH2)1-6-OH、(C3-C8)(環烷基)-C(O)-N(SO2)(C1-C6)烷基及-(C3-C8)環烷基，限制條件為G不以O鍵聯至O、S、N或SO2之方式連接至Y，進一步限制條件為G不以N鍵聯至O、S或N之方式連接至Y，及仍進一步限制條件為G不以S鍵聯至O、N或SO2之方式連接至Y。
在另一實施例中，在式2中，R1為，其中Y係選自由O、S、NR8、SO2及CH2組成之群，且G係選自由以下組成之群： -(CH2)1-6-C(O)OH、-(CH2)0-4CH((C1-C6)烷基)-(CH2)1-5-C(O)OH、-(CH2)1-5-CH((C1-C6)烷基)-C(O)OH、-(CH2)0-5-(C3-C8)環烷基-C(O)OH、-(CH2)0-5-(C3-C8)環烷基-(CH2)1-6-C(O)OH、-(CH2)1-6-C(O)-NH-SO2-(C3-C8)環烷基、-(CH2)1-6-C(O)-N-SO2-(C1-C6)烷基、-(CD2)1-6-C(O)OH、 、-(CH2)1-6-O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基、-NH-(CH2)1-3-C(O)OH、-O-(C3-C8)環烷基-C(O)OH、-(CH2)1-6-O-(CH2)1-4-C(O)OH、-(CH2)1-5-(O)O((C1-C6)烷基)2、-(CH2)1-6-OH、(C3-C8)(環烷基)-C(O)-N(SO2)(C1-C6)烷基及-(C3-C8)環烷基，限制條件為G不以O鍵聯至O、S、N或SO2之方式連接至Y，進一步限制條件為G不以N鍵聯至O、S或N之方式連接至Y，及仍進一步限制條件為G不以S鍵聯至O、N或SO2之方式連接至Y。
在另一實施例中，在式2中，R1為，其中Y係選自由O、S、NR8、SO2及CH2組成之群，且G係選自由以下組成之群：-(CH2)1-6-C(O)OH、-(CH2)0-4CH((C1-C6)烷基)-(CH2)1-5-C(O)OH、-(CH2)1-5-CH((C1-C6)烷基)-C(O)OH、-(CH2)0-5-(C3-C8)環烷基-C(O)OH、-(CH2)0-5-(C3-C8)環烷基-(CH2)1-6-C(O)OH、-(CH2)1-6-C(O)-NH-SO2-(C3-C8)環烷基、-(CH2)1-6-C(O)-N-SO2-(C1-C6)烷基、-(CD2)1-6-C(O)OH、 、-(CH2)1-6-O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基、-NH-(CH2)1-3-C(O)OH、-O-(C3-C8)環烷基-C(O)OH、-(CH2)1-6-O-(CH2)1-4-C(O)OH、-(CH2)1-5-(O)O((C1-C6)烷基)2、-(CH2)1-6-OH、(C3-C8)(環烷基)-C(O)-N(SO2)(C1-C6)烷基及-(C3-C8)環烷基，限制條件為G不以O鍵聯至O、S、N或SO2之方式連接至Y，進一步限制條件為G不以N鍵聯至O、S或N之方式連接 至Y，及仍進一步限制條件為G不以S鍵聯至O、N或SO2之方式連接至Y。
在另一實施例中，在式2中，R1為，其中Y係選自由O、S、NR8、SO2及CH2組成之群，且G係選自由以下組成之群：-(CH2)1-6-C(O)OH、-(CH2)0-4CH((C1-C6)烷基)-(CH2)1-5-C(O)OH、-(CH2)1-5-CH((C1-C6)烷基)-C(O)OH、-(CH2)0-5-(C3-C8)環烷基-C(O)OH、-(CH2)0-5-(C3-C8)環烷基-(CH2)1-6-C(O)OH、-(CH2)1-6-C(O)-NH-SO2-(C3-C8)環烷基、-(CH2)1-6-C(O)-N-SO2-(C1-C6)烷基、-(CD2)1-6-C(O)OH、 、-(CH2)1-6-O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基、-NH-(CH2)1-3-C(O)OH、-O-(C3-C8)環烷基-C(O)OH、-(CH2)1-6-O-(CH2)1-4-C(O)OH、-(CH2)1-5-(O)O((C1-C6)烷基)2、-(CH2)1-6-OH、(C3-C8)(環烷基)-C(O)-N(SO2)(C1-C6)烷基及-(C3-C8)環烷基，限制條件為G不以O鍵聯至O、S、N或SO2之方式連接至 Y，進一步限制條件為G不以N鍵聯至O、S或N之方式連接至Y，及仍進一步限制條件為G不以S鍵聯至O、N或SO2之方式連接至Y。
在另一實施例中，在式2中，R2為。
在另一實施例中，在式2中，R2為。
在另一實施例中，在式2中，X為。
在另一實施例中，在式2中，X為。
在另一實施例中，在式2中，Y為O、S、NR8、SO2或CR8R8'。
在另一實施例中，化合物由下式2A表示： 其中E、Y、G及X係彼此獨立地經選擇，且其中：E係選自由以下組成之群：H、鹵基、OH、CN、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、-C(O)OH、-C(O)NR8R8'、-(C1-C6)-C(O)OH、-(C1-C6)-C(O)NR8R8'、-(C2-C6)烯基、-(C2- C6)炔基或雜環基；J、G及Y可能存在或可能不存在，其中當Y不存在時，G不存在，當Y存在時，其係選自由O、S、NR8、SO2及CR8R8'組成之群，進一步其中，當J存在時，其為一或多個獨立地選自由鹵基組成之群的部分；X為或；G係選自由以下組成之群：-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-雜芳基、-(CR8R8')n-C(O)NR8R9、-(CR8R8')n-(C3-C8)環烷基-C(O)NR8R9、-(CR8R8')n-(C3-C8)環烷基-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-CH3、-(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-CH3、-(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-CH3、-(CR8R8')n-CH3、-(CR8R8')n-雜芳基、-(CR8R8')n-P(O)OR8OR8'、-(CR8R8')n-P(O)O2、-(CR8R8')n-OH，其中各R8及R8'係獨立地選自由H及(C1-C6)烷基組成之群；或進一步，其中R8及R8'連同其各自所連接之碳一起可環化形成(C3-C8)螺環烷基，R9為SO2(C1-C6)烷基或SO2(C3-C8)環烷基，n為0-10，限制條件為當n為0時，G不以O鍵聯至O、S、N或SO2之 方式連接至Y，進一步限制條件為當n為0時，G不以N鍵聯至O、S或N之方式連接至Y，及仍進一步限制條件為當n為0時，G不以S鍵聯至O、N或SO2之方式連接至Y，進一步其中，式2A中之任何螺環烷基或環烷基可未經取代或經一或多個(C1-C6)烷基取代，仍進一步其中，式2A中任何烷基、環烷基、雜環烷基或螺環烷基上經取代之任何氫原子均可由氘原子置換。
在另一實施例中，化合物由下式2B表示： 其中E、Y、G及X係彼此獨立地經選擇，且其中：E係選自由以下組成之群：H、OH、CN、-O-(C1-C6)烷基、-C(O)OH、-C(O)NR8R8'、-(C1-C6)-C(O)OH及-(C1-C6)-C(O)NR8R8'；G及Y可能存在或可能不存在，其中當Y不存在時，G不存在，當Y存在時，其係選自由O、S、SO2、NR8及CR8R8'組成之群； X為或；G係選自由以下組成之群：-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-雜芳基、-(CR8R8')n-C(O)NR8R9、-(CR8R8')n-(C3-C8)環烷基-C(O)NR8R9、-(CR8R8')n-(C3-C8)環烷基-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-C(O)OH、C(O)OH、-(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-CH3、-(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-CH3、-(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-CH3、-(CR8R8')n-CH3、-(CR8R8')n-雜芳基、-(CR8R8')n-P(O)OR8OR8'、-(CR8R8')n-P(O)O2、-(CR8R8')n-OH，其中各R8及R8'係獨立地選自由H及(C1-C6)烷基組成之群，或進一步，其中R8及R8'連同其各自所連接之碳一起可環化形成(C3-C8)螺環烷基，R9為SO2(C1-C6)烷基或SO2(C3-C8)環烷基，n為0-10，限制條件為當n為0時，G不以O鍵聯至O、S、N或SO2之方式連接至Y，進一步限制條件為當n為0時，G不以N鍵聯至O、S或N之方式連接至Y，及仍進一步限制條件為當n為0時，G不以S鍵聯至O、N或SO2之方式連接至Y， 進一步其中，式2中之任何螺環烷基或環烷基可未經取代或經一或多個(C1-C6)烷基取代，仍進一步其中，式2中任何烷基、環烷基、雜環烷基或螺環烷基上經取代之任何氫原子均可由氘原子置換。
在另一實施例中，化合物由下式2C表示： 其中E、Y、G及X係彼此獨立地經選擇，且其中：E係選自由以下組成之群：H、鹵基、OH、CN、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、-C(O)OH、-C(O)NR8R8'、-(C1-C6)-C(O)OH、-(C1-C6)-C(O)NR8R8'、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基或雜環基；J、G及Y可能存在或可能不存在，其中當Y不存在時，G不存在，當Y存在時，其係選自由O、S、NR8、SO2及CR8R8'組成之群，進一步其中，當J存在時，其為一或多個獨立地選自由鹵基組成之群的部分；X為或；G係選自由以下組成之群： -(CH2)1-6-C(O)OH、-(CH2)0-4CH((C1-C6)烷基)-(CH2)1-5-C(O)OH、-(CH2)1-5-CH((C1-C6)烷基)-C(O)OH、-(CH2)0-5-(C3-C8)環烷基-C(O)OH、-(CH2)0-5-(C3-C8)環烷基-(CH2)1-6-C(O)OH、-(CH2)1-6-C(O)-NH-SO2-(C3-C8)環烷基、-(CH2)1-6-C(O)-N-SO2-(C1-C6)烷基、-(CD2)1-6-C(O)OH、 、-(CH2)1-6-O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基、-NH-(CH2)1-3-C(O)OH、-O-(C3-C8)環烷基-C(O)OH、-(CH2)1-6-O-(CH2)1-4-C(O)OH、-(CH2)1-5-(O)O((C1-C6)烷基)2、-(CH2)1-6-OH、(C3-C8)(環烷基)-C(O)-N(SO2)(C1-C6)烷基及-(C3-C8)環烷基，限制條件為G不以O鍵聯至O、S、N或SO2之方式連接至Y，進一步限制條件為G不以N鍵聯至O、S或N之方式連接至Y，及仍進一步限制條件為G不以S鍵聯至O、N或SO2之方式連接至Y。
在另一實施例中，化合物由下式2D表示： 其中E、Y、G及X係彼此獨立地經選擇，且其中：E係選自由以下組成之群：H、OH、CN、-O-(C1-C6)烷基、-C(O)OH、-C(O)NR8R8'、-(C1-C6)-C(O)OH及-(C1-C6)-C(O)NR8R8'；G及Y可能存在或可能不存在，其中當Y不存在時，G不存在，當Y存在時，其係選自由O、S、SO2、NR8及CR8R8'組成之群； X為或；G係選自由以下組成之群：-(CH2)1-6-C(O)OH、-(CH2)0-4CH((C1-C6)烷基)-(CH2)1-5-C(O)OH、-(CH2)1-5-CH((C1-C6)烷基)-C(O)OH、-(CH2)0-5-(C3-C8)環烷基-C(O)OH、-(CH2)0-5-(C3-C8)環烷基-(CH2)1-6-C(O)OH、-(CH2)1-6-C(O)-NH-SO2-(C3-C8)環烷基、-(CH2)1-6-C(O)-N-SO2-(C1-C6)烷基、-(CD2)1-6-C(O)OH、 、-(CH2)1-6-O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基、-NH-(CH2)1-3-C(O)OH、-O-(C3-C8)環烷基-C(O)OH、-(CH2)1-6-O-(CH2)1-4-C(O)OH、-(CH2)1-5-(O)O((C1-C6)烷基)2、-(CH2)1-6-OH、(C3-C8)(環烷基)-C(O)-N(SO2)(C1-C6)烷基及-(C3-C8)環烷基，限制條件為G不以O鍵聯至O、S、N或SO2之方式連接至Y，進一步限制條件為G不以N鍵聯至O、S或N之方式連接至Y，及仍進一步限制條件為G不以S鍵聯至O、N或SO2之方式連接至Y。
本發明式2化合物之非限制性實例包括： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥。
如上文所用，且貫穿本發明，除非另外指示，否則下列術語應理解為具有下列意義。任何另外所需之定義均應理解為與WO 2008/005268(美國專利公開案US 2008/0004287 A1之等效案)中所揭示之定義相同。
「患者」包括人類及動物。
「哺乳動物」意謂人類及其他哺乳動物。
「烷基」意謂可為直鏈或分支鏈且鏈中包含約1至約20個碳原子之脂族烴基。較佳烷基在鏈中含有約1至約12個碳原子。更佳烷基在鏈中含有約1至約6個碳原子。分支鏈意謂一或多個諸如甲基、乙基或丙基之低碳烷基連接至直鏈烷基鏈。「低碳烷基」意謂可為直鏈或分支鏈且鏈中具有約1至約6個碳原子的基團。「烷基」可未經取代或視情況經一或多個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自由鹵基、烷基、芳基、環烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、胺基、-NH(烷基)、-NH(環烷基)、-N(烷基)2、羧基及-C(O)O-烷基組成之群。適合之烷基之非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基及第三丁基。
「烯基」意謂含有至少一個碳碳雙鍵且可為直鏈或分支鏈且鏈中包含約2至約15個碳原子之脂族烴基。較佳烯基在鏈中具有約2至約12個碳原子；且更佳在鏈中具有約2至約6個碳原子。分支鏈意謂一或多個諸如甲基、乙基或丙基之低碳烯基連接至直鏈烯基鏈。「低碳烯基」意謂可為直鏈或分支鏈且鏈中具有約2至約6個碳原子。「烯基」可未經取代或視情況經一或多個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自由鹵基、烷基、芳基、環烷基、氰基、烷氧基及-S(烷基)組成之群。適合之烯基之非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基及癸烯基。
「伸烷基」意謂藉由自上文定義之烷基移除氫原子而獲得之雙官能基。伸烷基之非限制性實例包括亞甲基、伸乙基及伸丙基。
「炔基」意謂含有至少一個碳碳參鍵且可為直鏈或分支鏈且鏈中包含約2至約15個碳原子之脂族烴基。較佳炔基在鏈中具有約2至約12個碳原子；且更佳在鏈中具有約2至約4個碳原子。分支鏈意謂一或多個諸如甲基、乙基或丙基之低碳烷基連接至直鏈炔基鏈。「低碳炔基」意謂可為直鏈或分支鏈且鏈中具有約2至約6個碳原子。適合之炔基之非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基及3-甲基丁炔基。「炔基」可未經取代或視情況經一或多個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自由烷基、芳基及環烷基組成之群。
「芳基」意謂包含約6至約14個碳原子、較佳包含約6至約10個碳原子之芳族單環或多環系統。芳基可視情況經一或多個可相同或不同且如本文所定義之「環系統取代基」取代。適合之芳基之非限制性實例包括苯基及萘基。
「雜芳基」意謂包含約5至約14個環原子、較佳包含約5至約10個環原子之芳族單環或多環系統，其中一或多個環原子為除碳以外之元素，例如單獨或組合之氮、氧或硫。較佳雜芳基含有約5至約6個環原子。「雜芳基」可視情況經一或多個可相同或不同且如本文所定義之「環系統取代基」取代。雜芳基根名稱前之字首氮雜、氧雜或硫雜意謂分別存在至少一個氮、氧或硫原子作為環原子。雜芳基之 氮原子可視情況氧化為相應N-氧化物。「雜芳基」亦可包括與如上文所定義之芳基稠合之如上文所定義之雜芳基。適合之雜芳基之非限制性實例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N上經取代之吡啶酮)、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋呫基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喏啉基、酞嗪基、羥吲哚基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋呫基、吲哚基、吖吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并吖吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基、咔唑基及其類似基團。術語「雜芳基」亦係指部分飽和之雜芳基部分，諸如四氫異喹啉基、四氫喹啉基及其類似基團。
「芳烷基」或「芳基烷基」意謂基團芳基-烷基-，其中芳基及烷基如先前所述。較佳芳烷基包含低碳烷基。適合之芳烷基之非限制性實例包括苯甲基、2-苯乙基及萘甲基。與母體部分之鍵結係經由烷基。
「烷基芳基」意謂基團烷基-芳基-，其中烷基及芳基如先前所述。較佳烷基芳基包含低碳烷基。適合之烷基芳基之非限制性實例為甲苯基。與母體部分之鍵結係經由芳基。
「環烷基」意謂包含約3至約10個碳原子、較佳包含約5至約10個碳原子之非芳族單環或多環系統。較佳環烷基環 含有約5至約7個環原子。環烷基可視情況經一或多個可相同或不同且如上文所定義之「環系統取代基」取代。適合之單環環烷基之非限制性實例包括環丙基、環戊基、環己基、環庚基及其類似基團。適合之多環環烷基之非限制性實例包括1-十氫萘基、降基、金剛烷基及其類似基團。
「環烷基烷基」意謂經由烷基部分(上文所定義)鍵聯至母體核心之如上文所定義之環烷基部分。適合之環烷基烷基之非限制性實例包括環己基甲基、金剛烷基甲基及其類似基團。
「環烯基」意謂包含約3至約10個碳原子、較佳包含約5至約10個碳原子且含有至少一個碳碳雙鍵之非芳族單環或多環系統。較佳環烯基環含有約5至約7個環原子。環烯基可視情況經一或多個可相同或不同且如上文所定義之「環系統取代基」取代。適合之單環環烯基之非限制性實例包括環戊烯基、環己烯基、環庚-1,3-二烯基及其類似基團。適合之多環環烯基之非限制性實例為降烯基。
「環烯基烷基」意謂經由烷基部分(上文所定義)鍵聯至母體核心之如上文所定義之環烯基部分。適合之環烯基烷基之非限制性實例包括環戊烯基甲基、環己烯基甲基及其類似基團。
「鹵素」意謂氟、氯、溴或碘。較佳為氟、氯及溴。
「環系統取代基」意謂連接至芳族或非芳族環系統之取代基，其例如置換環系統上可用之氫。環系統取代基可相同或不同，各獨立地選自由以下組成之群：烷基、烯基、 炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷氧基烷氧基、醯基、芳醯基、鹵基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環烷基、雜環基、-C(=N-CN)-NH2、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-及-SO2NY1Y2，其中Y1及Y2可相同或不同且獨立地選自由氫、烷基、芳基、環烷基及芳烷基組成之群。 「環系統取代基」亦可意謂同時置換環系統上兩個相鄰碳原子上之兩個可用氫(每個碳上一個H)的單個部分。該部分之實例為亞甲二氧基、伸乙二氧基、-C(CH3)2-及其類似基團，其形成諸如以下部分：
「雜芳基烷基」意謂經由烷基部分(上文所定義)鍵聯至母體核心之如上文所定義之雜芳基部分。適合之雜芳基之非限制性實例包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基及其類似基團。
「雜烷基」為含有碳及至少一個雜原子之飽和或不飽和鏈(不飽和鏈亦可互換地稱作雜烯基)，其中無相鄰之兩個雜原子。雜烷基鏈在鏈中含有2至15個成員原子(碳及雜原 子)，較佳含有2至10個成員原子，更佳含有2至5個成員原子。舉例而言，雜烷基包括烷氧基(亦即-O-烷基或-O-雜烷基)。雜烷基鏈可為直鏈或分支鏈。較佳分支鏈雜烷基具有一或兩個分支鏈，較佳具有一個分支鏈。較佳雜烷基為飽和的。不飽和雜烷基具有一或多個碳碳雙鍵及/或一或多個碳碳參鍵。較佳不飽和雜烷基具有一或兩個雙鍵或一個參鍵，更佳具有一個雙鍵。雜烷基鏈可未經取代或經1至4個取代基取代。較佳經取代雜烷基為經單取代、二取代或三取代。雜烷基可經低碳烷基、鹵烷基、鹵基、羥基、芳氧基、雜芳氧基、醯氧基、羧基、單環芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、螺環、胺基、醯基胺基(acylamino)、醯胺基(amido)、酮基、硫酮基、氰基或其任何組合取代。
「雜環基」意謂包含約3至約10個環原子、較佳包含約5至約10個環原子之非芳族飽和單環或多環系統，其中該環系統中之一或多個原子為除碳以外之元素，例如單獨或組合之氮、氧或硫。環系統中不存在相鄰之氧及/或硫原子。較佳雜環基含有約5至約6個環原子。雜環基根名稱前之字首氮雜、氧雜或硫雜意謂分別存在至少一個氮、氧或硫原子作為環原子。雜環基環中之任何-NH均可以諸如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基團及其類似基團之經保護形式存在；該等保護亦被視作本發明之一部分。雜環基可視情況經一或多個可相同或不同且如本文所定義之「環系統取代基」取代。雜環基之氮或硫原子可視情況氧化為相應 N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。適合之單環雜環基環之非限制性實例包括六氫吡啶基、吡咯啶基、六氫吡嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑啶基、1,4-二噁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、內醯胺、內酯及其類似物。適合之雙環雜環基環之非限制性實例包括十氫異喹啉、十氫-[2,6]啶及其類似物。「雜環基」亦可意謂同時置換環系統上同一碳原子上之兩個可用氫的單個部分(例如羰基)。該部分之實例為吡咯啶酮：
「雜環基烷基」意謂經由烷基部分(上文所定義)鍵聯至母體核心之如上文所定義之雜環基部分。適合之雜環基烷基之非限制性實例包括六氫吡啶基甲基、六氫吡嗪基甲基及其類似基團。
「雜環烯基」意謂包含約3至約15個環原子、較佳包含約5至約14個環原子之非芳族單環或多環系統，其中該環系統中之一或多個原子為除碳以外之元素，例如單獨或組合之氮、氧或硫原子且其含有至少一個碳碳雙鍵或碳氮雙鍵。環系統中不存在相鄰之氧及/或硫原子。較佳雜環烯基環含有約5至約13個環原子。雜環烯基根名稱前之字首氮雜、氧雜或硫雜意謂分別存在至少一個氮、氧或硫原子作為環原子。雜環烯基可視情況經一或多個環系統取代基 取代，其中「環系統取代基」係如上文所定義。雜環烯基之氮或硫原子可視情況氧化為相應N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。適合之雜環烯基之非限制性實例包括1,2,3,4-四氫吡啶基、1,2-二氫吡啶基、1,4-二氫吡啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、1,4,5,6-四氫嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氫咪唑基、二氫噁唑基、二氫噁二唑基、二氫噻唑基、3,4-二氫-2H-哌喃基、二氫呋喃基、氟二氫呋喃基、1,2,3,4-四氫-異喹啉基、7-噁雙環[2.2.1]庚烯基、二氫噻吩基、二氫硫代哌喃基及其類似基團。「雜環烯基」亦可意謂同時置換環系統上同一碳原子上之兩個可用氫的單個部分(例如羰基)。該部分之實例為吡咯啶酮：
「雜環烯基烷基」意謂經由烷基部分(上文所定義)鍵聯至母體核心之如上文所定義之雜環烯基部分。
應注意，在本發明含雜原子之環系統中，與N、O或S相鄰之碳原子上不存在羥基，且與另一雜原子相鄰之碳上亦不存在N或S基團。因此，舉例而言，在下列環中： 不存在直接連接至標記為2及5之碳的-OH。
亦應注意，諸如下列部分之互變異構體形式： 在本發明之某些實施例中被視作等效的。
「炔基烷基」意謂基團炔基-烷基-，其中炔基及烷基係如先前所述。較佳炔基烷基含有低碳炔基及低碳烷基。與母體部分之鍵結係經由烷基。適合之炔基烷基之非限制性實例包括炔丙基甲基。
「雜芳烷基」意謂基團雜芳基-烷基-，其中雜芳基及烷基係如先前所述。較佳雜芳烷基含有低碳烷基。適合之芳烷基之非限制性實例包括吡啶基甲基及喹啉-3-基甲基。與母體部分之鍵結係經由烷基。
「羥基烷基」意謂基團HO-烷基-，其中烷基係如先前所定義。較佳羥基烷基含有低碳烷基。適合之羥基烷基之非限制性實例包括羥基甲基及2-羥基乙基。
「螺環系統」具有兩個或兩個以上環由一個共同原子鍵聯。較佳螺環系統包括螺雜芳基、螺雜環烯基、螺雜環基、螺環烷基、螺環烯基及螺芳基。螺環系統可視情況經一或多個環系統取代基取代，其中「環系統取代基」係如上文所定義。適合之螺環系統之非限制性實例包括 螺[4.5]癸烷、8-氮雜螺[4.5]癸-2-烯及 螺[4.4]壬-2,7-二烯。
「醯基」意謂基團H-C(O)-、烷基-C(O)-或環烷基-C(O)-，其中各個基團係如先前所述。與母體部分之鍵結係經由羰基。較佳醯基含有低碳烷基。適合之醯基之非限制性實例包括甲醯基、乙醯基及丙醯基。
「芳醯基」意謂基團芳基-C(O)-，其中芳基係如先前所述。與母體部分之鍵結係經由羰基。適合基團之非限制性實例包括苯甲醯基及1-萘甲醯基。
「烷氧基」意謂基團烷基-O-，其中烷基係如先前所述。適合之烷氧基之非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及正丁氧基。與母體部分之鍵結係經由醚氧。直接鍵聯至另一烷氧基之烷氧基為「烷氧基烷氧基」。
「芳氧基」意謂基團芳基-O-，其中芳基係如先前所述。適合之芳氧基之非限制性實例包括苯氧基及萘氧基。與母體部分之鍵結係經由醚氧。
「芳烷氧基」意謂基團芳烷基-O-，其中芳烷基係如先前所述。適合之芳烷氧基之非限制性實例包括苯甲氧基及1-萘甲氧基或2-萘甲氧基。與母體部分之鍵結係經由醚氧。
「烷硫基」或「硫烷氧基」意謂基團烷基-S-，其中烷基係如先前所述。適合之烷硫基之非限制性實例包括甲硫基及乙硫基。與母體部分之鍵結係經由硫。
「芳硫基」意謂基團芳基-S-，其中芳基係如先前所述。適合之芳硫基之非限制性實例包括苯硫基及萘硫基。與母體部分之鍵結係經由硫。
「芳烷硫基」意謂基團芳烷基-S-，其中芳烷基係如先前所述。適合之芳烷硫基之非限制性實例為苯甲硫基。與母體部分之鍵結係經由硫。
「烷氧羰基」意謂基團烷基-O-CO-。適合之烷氧羰基之非限制性實例包括甲氧羰基及乙氧羰基。與母體部分之鍵結係經由羰基。
「芳氧羰基」意謂基團芳基-O-C(O)-。適合之芳氧羰基之非限制性實例包括苯氧羰基及萘氧羰基。與母體部分之鍵結係經由羰基。
「芳烷氧羰基」意謂基團芳烷基-O-C(O)-。適合之芳烷氧羰基之非限制性實例為苯甲氧羰基。與母體部分之鍵結係經由羰基。
「烷基磺醯基」意謂基團烷基-S(O2)-。較佳基團為烷基為低碳烷基之彼等基團。與母體部分之鍵結係經由磺醯基。
「芳基磺醯基」意謂基團芳基-S(O2)-。與母體部分之鍵結係經由磺醯基。
術語「經取代」意謂指定原子上之一或多個氫經選自指定基團之基團置換，其限制條件為在現有狀況下不超過指定原子之正常原子價且取代產生穩定化合物。僅當取代基及/或變數之組合產生穩定化合物時，才可容許該等組 合。「穩定化合物」或「穩定結構」意謂足夠穩固，從而可自反應混合物中分離至適用純度且可調配成有效治療劑的化合物。
術語「視情況經取代」意謂視情況經指定基團或部分取代。
關於化合物之術語「經純化」、「呈純化形式」或「呈分離及純化之形式」係指自合成方法(例如，自反應混合物中)或天然來源或其組合中分離該化合物之後該化合物之物理狀態。因此，關於化合物之術語「經純化」、「呈純化形式」或「呈分離及純化之形式」係指自本文所述或熟練技術人員所熟知之一或多種純化方法(例如層析、再結晶及其類似方法)獲得該化合物之後該化合物之物理狀態，其純度足以使其可藉由本文所述或熟練技術人員所熟知之標準分析技術進行表徵。
亦應注意，本文文本、流程、實例及表中具有不飽和價數之任何碳以及雜原子皆假定具有足夠數目之氫原子以使價數飽和。
當化合物中之官能基係稱為「經保護」時，此意謂該基團呈經修飾之形式，以防止在化合物進行反應時經保護位點處發生不期望之副反應。適合保護基將由一般技術者以及藉由參考標準教科書(諸如T.W.Greene等人,Protective Groups in organic Synthesis(1991),Wiley,New York)來識別。
當任何變數(例如，芳基、雜環、R2等)在任何組分或式 1或2中出現一次以上時，其在每次出現時之定義均與其在所有其他次出現時之定義無關。
如本文所用之術語「組合物」意欲涵蓋包含指定量之指定成分的產物，以及由指定量之指定成分的組合直接或間接產生的任何產物。
本發明化合物之前藥及溶劑合物亦涵蓋於本文中。有關前藥之論述提供於A.C.S.Symposium Series 14之T.Higuchi及V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)，及Bioreversible Carriers in Drug Design,(1987)Edward B.Roche編,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中。術語「前藥」意謂活體內經轉化以產生式1或2之化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物的化合物(例如藥物前驅體)。轉化可藉由各種機制(例如，藉由代謝或化學過程)進行，諸如經由在血液中進行水解而進行轉化。有關前藥使用之論述係由A.C.S.Symposium Series第14卷之T.Higuchi及W.Stella,「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」，及Bioreversible Carriers in Drug Design,Edward B.Roche編,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987提供。
舉例而言，若式1或2化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能基，則前藥可包含藉由以諸如以下基團置換酸基之氫原子而形成的酯：(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷醯氧基甲基、具有4至9個碳原子 之1-(烷醯氧基)乙基、具有5至10個碳原子之1-甲基-1-(烷醯氧基)-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧羰氧基甲基、具有4至7個碳原子之1-(烷氧羰氧基)乙基、具有5至8個碳原子之1-甲基-1-(烷氧羰氧基)乙基、具有3至9個碳原子之N-(烷氧羰基)胺基甲基、具有4至10個碳原子之1-(N-(烷氧羰基)胺基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸內酯基、γ-丁內酯-4-基、二-N,N-(C1-C2)烷基胺基(C2-C3)烷基(諸如β-二甲基胺基乙基)、胺甲醯基-(C1-C2)烷基、N,N-二(C1-C2)烷基胺甲醯基-(C1-C2)烷基及N-六氫吡啶基-、N-吡咯啶基-或N-嗎啉基(C2-C3)烷基及其類似基團。
同樣，若式1或2化合物含有醇官能基，則前藥可藉由以諸如以下基團置換醇基之氫原子而形成：(C1-C6)烷醯氧基甲基、1-((C1-C6)烷醯氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷醯氧基)乙基、(C1-C6)烷氧羰氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基胺基甲基、丁二醯基、(C1-C6)烷醯基、α-胺基(C1-C4)烷基、芳基醯基及α-胺基醯基-α-胺基醯基(其中各α-胺基醯基係獨立地選自天然存在之L-胺基酸)、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(藉由移除碳水化合物之半縮醛形式之羥基所產生的基團)及其類似基團。
若式1或2化合物併有胺官能基，則前藥可藉由以諸如以下基團置換胺基中之氫原子而形成：R-羰基、RO-羰基、NRR'-羰基，其中R及R'各獨立地為(C1-C10)烷基、(C3-C7)環烷基、苯甲基，或R-羰基為天然α-胺基醯基或天然α-胺基醯基；-C(OH)C(O)OY1，其中Y1為H、(C1-C6)烷基或苯 甲基；-C(OY2)Y3，其中Y2為(C1-C4)烷基且Y3為(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、胺基(C1-C4)烷基或單-N-(C1-C6)烷基胺基烷基或二-N,N-(C1-C6)烷基胺基烷基；-C(Y4)Y5，其中Y4為H或甲基且Y5為單-N-(C1-C6)烷基胺基或二-N,N-(C1-C6)烷基胺基；N-嗎啉基；六氫吡啶-1-基；或吡咯啶-1-基；及其類似基團。
一或多種本發明化合物可以非溶劑化形式以及與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)形成之溶劑化形式存在，且本發明意欲涵蓋溶劑化與非溶劑化形式。「溶劑合物」意謂本發明化合物與一或多個溶劑分子的物理締合。此物理締合涉及不同程度之離子鍵結及共價鍵結，包括氫鍵結。在某些情況下，例如當將一或多個溶劑分子併入結晶固體之晶格中時，溶劑合物將能夠分離。「溶劑合物」涵蓋溶液相及可分離之溶劑合物。適合之溶劑合物之非限制性實例包括乙醇合物、甲醇合物及其類似物。「水合物」為溶劑分子為H2O的溶劑合物。
一或多種本發明化合物可視情況轉化為溶劑合物。溶劑合物之製備一般為已知的。因此，例如M.Caira等人,J.Pharmaceutical Sci.,93(3),601-611(2004)描述抗真菌氟康唑(fluconazole)於乙酸乙酯以及水中之溶劑合物的製備。溶劑合物、半溶劑合物、水合物及其類似物之類似製備由E.C.van Tonder等人,AAPS PharmSciTech.,5(1),article 12(2004)；及A.L.Bingham等人,Chem.Commun.,603-604(2001)描述。典型之非限制性方法涉及在高於環境溫度 下將本發明化合物溶解於所需量之所需溶劑(有機物或水或其混合物)中，且以足以形成晶體之速率冷卻該溶液，接著藉由標準方法分離該等晶體。諸如I.R.光譜分析之分析技術展示呈溶劑合物(或水合物)形式之晶體中溶劑(或水)之存在。
「有效量」或「治療有效量」意欲描述本發明化合物或組合物有效抑制上述疾病且因此產生所需治療性、改善性、抑制性或預防性作用之量。
式1或2化合物可形成鹽，該等鹽亦處於本發明範疇內。除非另有說明，否則本文中提及式1或2化合物應理解為包括提及其鹽。如本文所用之術語「鹽」表示與無機酸及/或有機酸形成之酸式鹽，以及與無機鹼及/或有機鹼形成之鹼式鹽。另外，當式1或2化合物含有鹼性部分(諸如(但不限於)吡啶或咪唑)與酸性部分(諸如(但不限於)羧酸)兩者時，可形成兩性離子(「內鹽」)且其包括於如本文所用之術語「鹽」內。儘管其他鹽亦適用，但醫藥學上可接受(亦即無毒、生理學上可接受)之鹽為較佳的。式1或2化合物之鹽可例如藉由使式1或2化合物與一定量(諸如等量)之酸或鹼在介質(諸如使鹽沈澱之介質)或水性介質中反應、繼而凍乾而形成。
例示性酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸 鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽及其類似物。另外，一般認為適用於與鹼性醫藥化合物形成醫藥學上適用之鹽的酸係例如由以下文獻論述：P.Stahl等人,Camille G.(編)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties,Selection and Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等人,Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould,International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等人,The Practice of Medicinal Chemistry(1996),Academic Press,New York；及The Orange Book(Food & Drug Administration,Washington,D.C.,於其網站上)。此等揭示內容係以引用之方式併入本文中。
例示性鹼式鹽包括銨鹽；鹼金屬鹽，諸如鈉鹽、鋰鹽及鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽及鎂鹽；與有機鹼(例如有機胺，諸如二環己胺、第三丁胺)形成之鹽；及與諸如精胺酸、離胺酸及其類似物之胺基酸形成之鹽。可以諸如低碳烷基鹵化物(例如甲基、乙基及丁基之氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷酯(諸如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯及硫酸二丁酯)、長鏈鹵化物(例如癸基、十二烷基及硬酯醯基之氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基鹵化物(例如苯甲基溴及苯乙基溴)及其他之試劑使鹼性含氮基團四級化。
所有該等酸鹽及鹼鹽預期皆為處於本發明範疇內之醫藥學上可接受之鹽，且所有酸鹽及鹼鹽皆被視作與用於達成 本發明目的之游離形式之相應化合物等效。
本發明化合物之醫藥學上可接受之酯包括以下基團：(1)藉由羥基酯化獲得之羧酸酯，其中酯基之羧酸部分之非羰基部分係選自直鏈或分支鏈烷基(例如，乙醯基、正丙基、第三丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基)、芳烷基(例如，苯甲基)、芳氧基烷基(例如，苯氧基甲基)、芳基(例如，視情況經例如鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或胺基取代之苯基)；(2)磺酸酯，諸如烷基磺醯基或芳烷基磺醯基(例如甲烷磺醯基)；(3)胺基酸酯(例如，L-纈胺醯基或L-異白胺醯基)；(4)膦酸酯；及(5)單磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯。磷酸酯可進一步由例如C1-20醇或其反應性衍生物酯化或由2,3-二(C6-24)醯基甘油酯化。
式1或2化合物及其鹽、溶劑合物、酯及前藥可以其互變異構體形式(例如，呈醯胺或亞胺醚形式)存在。所有該等互變異構體形式皆作為本發明之一部分涵蓋於本文中。
式1或2化合物可含有不對稱中心或對掌性中心，且因此以不同立體異構形式存在。式1或2化合物之所有立體異構形式以及其混合物(包括外消旋混合物)意欲形成本發明之一部分。另外，本發明涵蓋所有幾何及位置異構體。舉例而言，若式1或2化合物併有雙鍵或稠環，則順式及反式形式以及混合物涵蓋於本發明範疇內。
非對映異構體混合物可基於其物理化學差異藉由熟習此項技術者熟知之方法，諸如藉由層析及/或分步結晶而分離成其個別非對映異構體。對映異構體可如下分離：藉由 與適當光學活性化合物(例如對掌性助劑，諸如對掌性醇或莫舍氏酸氯化物(Mosher's acid chloride))反應將對映異構體混合物轉化為非對映異構體混合物，分離非對映異構體且將個別非對映異構體轉化(例如水解)成相應之純對映異構體。同樣，一些式1或2化合物可為滯轉異構體(例如經取代之二芳基)且被視作本發明之一部分。對映異構體亦可藉由使用對掌性HPLC管柱來分離。
式1或2化合物亦有可能以不同互變異構體形式存在，且所有該等形式皆涵蓋於本發明範疇內。同樣，舉例而言，該等化合物之所有酮-烯醇及亞胺-烯胺形式皆包括於本發明中。
本發明化合物之所有立體異構體(例如，幾何異構體、光學異構體及其類似物)(包括化合物之鹽、溶劑合物、酯及前藥以及前藥之鹽、溶劑合物及酯之立體異構體)，諸如可由於各種取代基上之不對稱碳而存在之立體異構體，包括對映異構體形式(其可甚至在不存在不對稱碳下存在)、旋轉異構體形式、滯轉異構體及非對映異構體形式，皆涵蓋於本發明範疇內，位置異構體(諸如4-吡啶基及3-吡啶基)亦如此。(舉例而言，若式1或2化合物併有雙鍵或稠環，則順式及反式形式以及混合物涵蓋於本發明範疇內。同樣，舉例而言，該等化合物之所有酮-烯醇及亞胺-烯胺形式皆包括於本發明中。)本發明化合物之個別立體異構體可例如實質上不含其他異構體，或可例如混合成外消旋物或與所有其他立體異構體或其他經選擇之立體異構 體混合。本發明之對掌性中心可具有如由IUPAC 1974 Recommendations所定義之S或R構型。術語「鹽」、「溶劑合物」、「酯」、「前藥」及其類似術語之使用意欲同樣適用於本發明化合物之對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、位置異構體、外消旋物或前藥之鹽、溶劑合物、酯及前藥。
本發明亦涵蓋經同位素標記之本發明化合物，該等化合物與本文所述之化合物相同，但事實上，一或多個原子經原子質量或質量數不同於通常在自然界中所見之原子質量或質量數的原子置換。可併入本發明化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如分別為2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。
式1或2之某些經同位素標記之化合物(例如經3H及14C標記之化合物)適用於化合物及/或受質組織分佈檢驗。氚化(亦即3H)及碳14(亦即14C)同位素因其易於製備及可偵測性而為尤其較佳的。此外，經較重同位素(諸如氘(亦即2H))取代可因代謝穩定性較大而提供某些治療優勢(例如活體內半衰期增加或劑量需求減少)，且因此在某些情況下可為較佳的。
描述本發明化合物之術語「氘化」意謂分子之氘化區域中氘氫比實質上超過天然存在之氘氫比。維基百科(Wikipedia)(http：//en.wikipedia.org/wiki/Deuterium)表明，氘在地球海洋中之天然豐度為6500個氫中約有一個氘原子 (約154PPM)。因此，氘佔地球海洋中之所有天然存在之氫的約0.015%(以重量計，0.030%)。然而，其他來源表明高得多之豐度，例如6．10-4(10,000個氫原子中有6個氘原子或以原子計0.06%)。
已知分子之氘化及氘化藥物之製備。參見例如M.Tanabe等人,「The Pharmacologic Effect of Deuterium Substitution on 5-n-Butyl-5-ethyl Barbituric Acid」,Life Sciences(1969),第8卷,第I部分,第1123-1128頁；N.J.Haskins,「The Application of Stable Isotopes in Biomedical Research」,Biomedical Mass Spectrometry(1981),第9(7)卷,第2690277頁；及來自Concert Pharma(http：//www.concertpharma.com/Concert AnnouncesPreclinical ResultsICAAC.htm)關於其氘化抗生素C-20081之臨床前結果的公告，以及來自http：//www.concertpharma.com/news/ConcertBeginsCTP347Phasel.htm關於其含氘血清素調節劑CTP-347之I期臨床試驗的公告。
經同位素標記之式1或2化合物一般可藉由以下類似於下文流程及/或實例中所揭示之程序的程序，藉由用適當經同位素標記之試劑替代未經同位素標記之試劑來製備。舉例而言，氘化明確例示於代表性實例63及64中。
式1或2化合物以及式1或2化合物之鹽、溶劑合物、酯及前藥的多晶型形式意欲包括於本發明中。
HDM2、Hdm2、hDM2及hdm2皆為人類雙微體2蛋白之等效表示。同樣，MDM2、Mdm2、mDM2及mdm2皆為小 鼠雙微體2蛋白之等效表示。
式1或2化合物可為人類或小鼠雙微體2蛋白與p53蛋白相互作用之抑制劑或拮抗劑，且其可為細胞中p53蛋白之活化劑。此外，式1或2化合物之藥理學特性可用於治療或預防癌症；治療或預防與異常細胞增殖相關之其他疾病病況；及治療或預防由細胞中P53蛋白含量不足引起之疾病。
熟習此項技術者將認識到，術語「癌症」為體內細胞變得異常且分裂不受控制的疾病名稱。
可由本發明之化合物、組合物及方法治療之癌症包括(但不限於)：心臟：肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肉瘤)、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤及畸胎瘤；肺：支氣管癌(鱗狀細胞、未分化型小細胞、未分化型大細胞、腺癌)、肺泡(小支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨瘤性錯構瘤、間皮瘤；胃腸：食道(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟(胰管腺癌、胰島素瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌、VIP瘤(vipoma))、小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌、卡波西肉瘤(Karposi's sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)、結腸直腸；泌尿生殖道：腎臟(腺癌、威爾姆氏瘤(Wilm's tumor)[腎胚細胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱及尿道(鱗狀細胞癌瘤、移行細胞癌瘤、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睪丸(精原 細胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、絨膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)；肝臟：肝癌(肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤；骨：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤、脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞瘤；神經系統：頭顱(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤、畸形性骨炎)、腦膜(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠瘤病)、腦(星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、生殖細胞瘤[松果腺瘤]、多形性神經膠母細胞瘤、少枝膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)；婦科：子宮(子宮內膜癌)、子宮頸(子宮頸癌、腫瘤前子宮頸發育不良(pre-tumor cervical dysplasia))、卵巢(卵巢癌[漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌瘤]、粒層泡膜細胞瘤、塞特利氏-萊迪希氏細胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤)、陰門(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑素瘤)、陰道(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄形肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤)、輸卵管(癌瘤)、乳房；血液學：血液(骨髓白血病[急性及慢性]、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病、脊髓增生病、多發性骨髓瘤、骨髓發育 不良症候群)、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)[惡性淋巴瘤]；皮膚：惡性黑素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西肉瘤、黑痣、發育異常痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、牛皮癬；及腎上腺：神經母細胞瘤。因此，如本文所提供之術語「癌細胞」包括罹患任一種上文所識別之病狀的細胞。
在一實施例中，可由本發明之化合物、組合物及方法治療之癌症包括(但不限於)：肺癌、胰臟癌、結腸癌、結腸直腸癌、骨髓白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓單核細胞性白血病、甲狀腺癌、骨髓發育不良症候群、膀胱癌、表皮癌、黑素瘤、乳癌、前列腺癌、頭頸癌、卵巢癌、腦癌、間葉細胞起源之癌症、肉瘤、畸胎癌、神經母細胞瘤、腎癌、肝癌、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤及多形性甲狀腺癌。
在另一實施例中，可由本發明之化合物、組合物及方法治療之癌症包括(但不限於)：乳癌、前列腺癌、結腸癌、結腸直腸癌、肺癌、腦癌、睾丸癌、胃癌、胰臟癌、皮膚癌、小腸癌、大腸癌、喉癌、頭頸癌、口腔癌、骨癌、肝癌、膀胱癌、腎癌、甲狀腺癌及血液癌症。
在另一實施例中，可由本發明之化合物、組合物及方法治療之癌症包括乳癌、前列腺癌、結腸癌、卵巢癌、子宮內膜癌及甲狀腺癌。
在另一實施例中，可由本發明之化合物、組合物及方法 治療之癌症包括乳癌及前列腺癌。
本發明化合物亦適用於製備適用於治療癌症之藥物。
本發明化合物亦適用於與治療劑、化學治療劑及抗癌劑組合。目前所揭示之化合物與治療劑、化學治療劑及抗癌劑之組合處於本發明範疇內。該等藥劑之實例可見於Cancer Principles and Practice of Oncology,V.T.Devita及S.Hellman(編者),第6版(2001年2月15日),Lippincott Williams & Wilkins Publishers中。基於藥物及所涉及之癌症之特定特徵，一般技術者能夠辨別適用之藥劑的組合。該等藥劑包括以下：雌激素受體調節劑、雄激素受體調節劑、類視黃素受體調節劑、細胞毒性劑/細胞生長抑制劑、抗增殖劑、異戊二烯基蛋白轉移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑及其他血管生成抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、逆轉錄酶抑制劑、細胞增殖及存活信號傳導之抑制劑、雙膦酸鹽、芳香酶抑制劑、siRNA治療劑、γ-分泌酶抑制劑、干擾受體酪胺酸激酶(RTK)之試劑及干擾細胞週期檢查點之試劑。當與放射療法共同投與時，本發明化合物為尤其適用的。
「雌激素受體調節劑」係指與機制無關，干擾或抑制雌激素結合至受體之化合物。雌激素受體調節劑之實例包括(但不限於)他莫昔芬(tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifene)、艾多昔芬(idoxifene)、LY353381、LY117081、托瑞米芬(toremifene)、氟維司群(fulvestrant)、4-[7-(2,2-二甲基-1-側氧基丙氧基)-4-甲基-2-[4-[2-(1-六氫吡啶基)乙氧基]苯 基]-2H-1-苯并哌喃-3-基]-苯基-2,2-二甲基丙酸酯、4,4'-二羥基二苯甲酮-2,4-二硝基苯基-腙及SH646。
「雄激素受體調節劑」係指與機制無關，干擾或抑制雄激素結合至受體之化合物。雄激素受體調節劑之實例包括非那雄胺(finasteride)及其他5α-還原酶抑制劑、尼魯米特(nilutamide)、氟他胺(flutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、利阿唑(liarozole)及乙酸阿比特龍(abiraterone acetate)。
「類視黃素受體調節劑」係指與機制無關，干擾或抑制類視黃素結合至受體之化合物。該等類視黃素受體調節劑之實例包括貝瑟羅汀(bexarotene)、維甲酸(tretinoin)、13-順-視黃酸、9-順-視黃酸、α-二氟甲基鳥胺酸、ILX23-7553、反-N-(4'-羥苯基)維甲胺(retinamide)及N-4-羧基苯基維甲胺。
「細胞毒性劑/細胞生長抑制劑」係指主要藉由直接干擾細胞功能或抑制或干擾細胞減數分裂而引起細胞死亡或抑制細胞增殖之化合物，包括烷化劑、腫瘤壞死因子、嵌入劑(intercalator)、低氧可活化化合物、微管抑制劑/微管穩定劑、有絲分裂驅動蛋白抑制劑、組蛋白脫乙醯基酶抑制劑、涉及有絲分裂進程之激酶的抑制劑、涉及生長因子及細胞激素信號轉導路徑之激酶的抑制劑、抗代謝物、生物反應調節劑、激素/抗激素治療劑、造血生長因子、單株抗體靶向治療劑、拓撲異構酶抑制劑、蛋白體抑制劑、泛素連接酶抑制劑及極光(aurora)激酶抑制劑。
細胞毒性劑/細胞生長抑制劑之實例包括(但不限於)鉑配位化合物、塞坦夫(sertenef)、惡液質素(cachectin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、他索納明(tasonermin)、氯尼達明(lonidamine)、卡鉑(carboplatin)、六甲蜜胺(altretamine)、松龍苯芥(prednimustine)、二溴衛矛醇(dibromodulcitol)、雷莫司汀(ranimustine)、福莫司汀(fotemustine)、奈達鉑(nedaplatin)、奧賽力鉑(oxaliplatin)、替莫唑胺(temozolomide)、庚鉑(heptaplatin)、雌莫司汀(estramustine)、甲磺丙胺(improsulfan tosilate)、曲磷胺(trofosfamide)、尼莫司汀(nimustine)、二溴螺氯銨(dibrospidium chloride)、嘌嘧替派(pumitepa)、洛鉑(lobaplatin)、賽特鉑(satraplatin)、甲基絲裂黴素(profiromycin)、順鉑(cisplatin)、伊洛福芬(irofulven)、右異環磷醯胺(dexifosfamide)、順-胺二氯(2-甲基-吡啶)鉑、苯甲基鳥嘌呤、葡磷醯胺(glufosfamide)、GPX100、四氯化(反,反,反)-雙-mu-(己烷-1,6-二胺)-mu-[二胺-鉑(II)]雙[二胺(氯)鉑(II)]、二吖嗪啶基精胺(diarizidinylspermine)、三氧化二砷、1-(11-十二烷基胺基-10-羥基十一烷基)-3,7-二甲基黃嘌呤、佐柔比星(zorubicin)、黃膽素(idarubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、比生群(bisantrene)、米托蒽醌(mitoxantrone)、吡柔比星(pirarubicin)、吡萘非特(pinafide)、戊柔比星(valrubicin)、胺柔比星(amrubicin)、抗瘤酮(antineoplaston)、3'-去胺基-3'-(N-嗎啉基)-13-脫氧- 10-羥基洋紅黴素(carminomycin)、脂質體蒽環黴素(annamycin)、加柔比星(galarubicin)、依利奈法德(elinafide)、MEN10755、4-去甲氧基-3-去胺基-3-氮丙啶基-4-甲基磺醯基-道諾黴素(參見WO 00/50032)。
低氧可活化化合物之實例為替拉紮明(tirapazamine)。
蛋白體抑制劑之實例包括(但不限於)雷克塔西汀(lactacystin)及MLN-341(萬珂(Velcade))。
一般而言，微管抑制劑/微管穩定劑之實例包括紫杉烷(taxane)。特定化合物包括太平洋紫杉醇(paclitaxel)(Taxol®)、硫酸長春地辛(vindesine sulfate)、3',4'-二去氫-4'-去氧-8'-去甲長春花鹼(3',4'-didehydro-4'-deoxy-8'-norvincaleukoblastine)、多西他賽(docetaxol)(Taxotere®)、利索新(rhizoxin)、海兔毒素(dolastatin)、米福林羥乙基磺酸酯(mivobulin isethionate)、奧瑞他汀(auristatin)、西馬多丁(cemadotin)、RPR109881、BMS184476、長春氟寧(vinflunine)、自念珠藻環肽(cryptophycin)、2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺醯胺、脫水長春鹼(anhydrovinblastine)、N,N-二甲基-L-纈胺醯基-L-纈胺醯基-N-甲基-L-纈胺醯基-L-脯胺醯基-L-脯胺酸-第三丁基醯胺、TDX258、埃博黴素(epothilone)(參見例如美國專利第6,284,781號及第6,288,237號)及BMS188797。在一實施例中，埃博黴素不包括於微管抑制劑/微管穩定劑中。
拓撲異構酶抑制劑之一些實例為拓撲替康(topotecan)、海普胺(hycaptamine)、伊立替康(irinotecan)、魯比替康 (rubitecan)、6-乙氧基丙醯基-3',4'-O-外-苯亞甲基-教酒菌素(chartreusin)、9-甲氧基-N,N-二甲基-5-硝基吡唑并[3,4,5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-胺基-9-乙基-5-氟-2,3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H,12H-苯并[de]哌喃并[3',4'：b,7]-吲哚嗪并[1,2b]喹啉-10,13(9H,15H)二酮、洛托替康(lurtotecan)、7-[2-(N-異丙基胺基)乙基]-(20S)喜樹鹼(camptothecin)、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)、替尼泊苷(teniposide)、索布佐生(sobuzoxane)、2'-二甲基胺基-2'-去氧-依託泊苷、GL331、N-[2-(二甲基胺基)乙基]-9-羥基-5,6-二甲基-6H-吡啶并[4,3-b]咔唑-1-甲醯胺、奧沙那寧(asulacrine)、(5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基胺基)乙基]-N-甲基胺基]乙基]-5-[4-羥基-3,5-二甲氧基苯基]-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并(3',4'：6,7)萘并(2,3-d)-1,3-間二氧雜環戊烯-6-酮、2,3-(亞甲二氧基)-5-甲基-7-羥基-8-甲氧基苯并[c]-啡錠、6,9-雙[(2-胺基乙基)胺基]苯并[g]異喹啉-5,10-二酮、5-(3-胺基丙基胺基)-7,10-二羥基-2-(2-羥乙基胺基甲基)-6H-吡唑并[4,5,1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙基胺基)乙基胺基]-7-甲氧基-9-側氧基-9H-噻-4-基甲基]甲醯胺、N-(2-(二甲基胺基)乙基)吖啶-4-甲醯胺、6-[[2-(二甲基胺基)乙基]胺基]-3-羥基-7H-茚并[2,1-c]喹啉-7-酮及地美司鈉(dimesna)。
有絲分裂驅動蛋白且尤其人類有絲分裂驅動蛋白KSP之抑制劑的實例係描述於公開案WO 03/039460、WO 03/050064、WO 03/050122、WO 03/049527、WO 03/049679、WO 03/049678、WO 04/039774、WO 03/079973、WO 03/099211、WO 03/105855、WO 03/106417、WO 04/037171、WO 04/058148、WO 04/058700、WO 04/126699、WO 05/018638、WO 05/019206、WO 05/019205、WO 05/018547、WO 05/017190、US 2005/0176776中。在一實施例中，有絲分裂驅動蛋白抑制劑包括(但不限於)KSP抑制劑、MKLP1抑制劑、CENP-E抑制劑、MCAK抑制劑及Rab6-KIFL抑制劑。
「組蛋白脫乙醯基酶抑制劑」之實例包括(但不限於)SAHA、TSA、奧沙呋拉汀(oxamflatin)、PXD101、MG98及司力泰(scriptaid)。對其他組蛋白脫乙醯基酶抑制劑之進一步參考可見於以下原稿中：Miller,T.A.等人,J.Med.Chem.46(24)：5097-5116(2003)。
「涉及有絲分裂進程之激酶的抑制劑」包括(但不限於)極光激酶之抑制劑、Polo樣激酶之抑制劑(PLK；詳言之PLK-1抑制劑)、bub-1抑制劑及bub-R1抑制劑。「極光激酶抑制劑」之實例為VX-680。
「抗增殖劑」包括反義RNA及DNA寡核苷酸，諸如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231及INX3001；及抗代謝物，諸如依諾他濱(enocitabine)、卡莫氟(carmofur)、喃氟啶(tegafur)、噴司他丁(pentostatin)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、三甲曲沙(trimetrexate)、氟達拉 濱(fludarabine)、卡培他濱(capecitabine)、加洛他濱(galocitabine)、阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽(cytarabine ocfosfate)、氫化福斯替濱鈉(fosteabine sodium hydrate)、雷替曲塞(raltitrexed)、帕替曲塞(paltitrexid)、乙嘧替氟(emitefur)、噻唑呋林(tiazofurin)、地西他濱(decitabine)、諾拉曲特(nolatrexed)、培美曲唑(pemetrexed)、奈拉濱(nelzarabine)、2'-去氧-2'-次甲基胞嘧啶核苷、2'-氟亞甲基-2'-去氧胞嘧啶核苷、N-[5-(2,3-二氫-苯并呋喃基)磺醯基]-N'-(3,4-二氯苯基)脲、N6-[4-去氧-4-[N2-[2(E),4(E)-十四二烯醯基]甘胺醯基胺基]-L-甘油醯基-B-L-甘露-庚醯哌喃糖基]腺嘌呤、艾普立定(aplidine)、海鞘素(ecteinascidin)、曲沙他濱(troxacitabine)、4-[2-胺基-4-側氧基-4,6,7,8-四氫-3H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2,5-噻吩基-L-麩胺酸、胺基蝶呤(aminopterin)、5-氟尿嘧啶(5-flurouracil)、阿拉諾新(alanosine)、11-乙醯基-8-(胺甲醯基氧基甲基)-4-甲醯基-6-甲氧基-14-氧雜-1,11-二氮雜四環(7.4.1.0.0)-十四-2,4,6-三烯-9-基乙酸酯、苦馬豆素(swainsonine)、洛美曲索(lometrexol)、右雷佐生(dexrazoxane)、甲硫胺酸酶(methioninase)、2'-氰基-2'-去氧-N4-十六醯基-1-B-D-阿糖呋喃胞嘧啶(arabino furanosyl cytosine)、3-胺基吡啶-2-甲醛硫代半卡巴腙及曲妥珠單抗(trastuzumab)。
單株抗體靶向治療劑之實例包括具有連接至癌細胞特異性或標靶細胞特異性單株抗體之細胞毒性劑或放射性同位 素的彼等治療劑。實例包括托西莫單抗(Bexxar)。
「HMG-CoA還原酶抑制劑」係指3-羥基-3-甲基戊二醯基-CoA還原酶之抑制劑。可使用之HMG-CoA還原酶抑制劑之實例包括(但不限於)洛伐他汀(lovastatin)(MEVACOR®；參見美國專利第4,231,938號、第4,294,926號及第4,319,039號)、辛伐他汀(simvastatin)(ZOCOR®；參見美國專利第4,444,784號、第4,820,850號及第4,916,239號)、普伐他汀(pravastatin)(PRAVACHOL®；參見美國專利第4,346,227號、第4,537,859號、第4,410,629號、第5,030,447號及第5,180,589號)、氟伐他汀(fluvastatin)(LESCOL®；參見美國專利第5,354,772號、第4,911,165號、第4,929,437號、第5,189,164號、第5,118,853號、第5,290,946號及第5,356,896號)、阿托伐他汀(atorvastatin)(LIPITOR®；參見美國專利第5,273,995號、第4,681,893號、第5,489,691號及第5,342,952號)及西立伐他汀(cerivastatin)(亦稱作立伐他汀(rivastatin)及BAYCHOL®；參見美國專利第5,177,080號)。可用於本發明方法中之此等及額外HMG-CoA還原酶抑制劑的結構式係描述於M.Yalpani,「Cholesterol Lowering Drugs」,Chemistry & Industry,第85-89頁(1996年2月5日)之第87頁及美國專利第4,782,084號及第4,885,314號中。如本文所用之術語HMG-CoA還原酶抑制劑包括化合物之具有HMG-CoA還原酶抑制活性之所有醫藥學上可接受之內酯及開環酸(open-acid)形式(亦即，其中內酯環打開以形成游離酸) 以及鹽及酯形式，且從而該等鹽、酯、開環酸及內酯形式之使用包括於本發明範疇內。
「異戊二烯基蛋白轉移酶抑制劑」係指抑制異戊二烯基蛋白轉移酶(包括法呢基蛋白轉移酶(FPTase)、I型香基蛋白轉移酶(GGPTase-I)及II型香基蛋白轉移酶(GGPTase-II，亦稱作Rab GGPTase))中之任一者或任何組合之化合物。
異戊二烯基蛋白轉移酶抑制劑之實例可見於下列公開案及專利中：WO 96/30343、WO 97/18813、WO 97/21701、WO 97/23478、WO 97/38665、WO 98/28980、WO 98/29119、WO 95/32987、美國專利第5,420,245號、美國專利第5,523,430號、美國專利第5,532,359號、美國專利第5,510,510號、美國專利第5,589,485號、美國專利第5,602,098號、歐洲專利公開案0 618 221、歐洲專利公開案0 675 112、歐洲專利公開案0 604 181、歐洲專利公開案0 696 593、WO 94/19357、WO 95/08542、WO 95/11917、WO 95/12612、WO 95/12572、WO 95/10514、美國專利第5,661,152號、WO 95/10515、WO 95/10516、WO 95/24612、WO 95/34535、WO 95/25086、WO 96/05529、WO 96/06138、WO 96/06193、WO 96/16443、WO 96/21701、WO 96/21456、WO 96/22278、WO 96/24611、WO 96/24612、WO 96/05168、WO 96/05169、WO 96/00736、美國專利第5,571,792號、WO 96/17861、WO 96/33159、WO 96/34850、WO 96/34851、WO 96/30017、 WO 96/30018、WO 96/30362、WO 96/30363、WO 96/31111、WO 96/31477、WO 96/31478、WO 96/31501、WO 97/00252、WO 97/03047、WO 97/03050、WO 97/04785、WO 97/02920、WO 97/17070、WO 97/23478、WO 97/26246、WO 97/30053、WO 97/44350、WO 98/02436及美國專利第5,532,359號。關於異戊二烯基蛋白轉移酶抑制劑對血管生成之作用的實例，參見European J.of Cancer,第35卷,第9期,第1394-1401頁(1999)。
「血管生成抑制劑」係指與機制無關，抑制新血管形成之化合物。血管生成抑制劑之實例包括(但不限於)酪胺酸激酶抑制劑，諸如酪胺酸激酶受體Flt-1(VEGFR1)及Flk-1/KDR(VEGFR2)之抑制劑；表皮衍生生長因子、纖維母細胞衍生生長因子或血小板衍生生長因子之抑制劑；MMP(基質金屬蛋白酶)抑制劑；整合素阻斷劑；干擾素-α；介白素-12；戊聚糖多硫酸酯(pentosan polysulfate)；環加氧酶抑制劑，包括非類固醇消炎劑(NSAID)，如阿司匹靈(aspirin)及布洛芬(ibuprofen)，以及選擇性環加氧酶-2抑制劑，如賽利克西(celecoxib)及羅非考昔(rofecoxib)(PNAS,第89卷,第7384頁(1992)；JNCI,第69卷,第475頁(1982)；Arch.Opthalmol.,第108卷,第573頁(1990)；Anat.Rec.,第238卷,第68頁(1994)；FEBS Letters,第372卷,第83頁(1995)；Clin,Orthop.第313卷,第76頁(1995)；J.Mol.Endocrinol.,第16卷,第107頁(1996)；Jpn.J.Pharmacol.,第75卷,第105頁(1997)；Cancer Res., 第57卷,第1625頁(1997)；Cell,第93卷,第705頁(1998)；Intl.J.Mol.Med.,第2卷,第715頁(1998)；J.Biol.Chem.,第274卷,第9116頁(1999))；類固醇消炎劑(諸如皮質類固醇、鹽皮質素、地塞米松(dexamethasone)、強的松(prednisone)、潑尼龍(prednisolone)、甲潑尼龍(methylpred)、倍他米松(betamethasone))、羧基醯胺基三唑、康普立停A-4(combretastatin A-4)、角鯊胺(squalamine)、6-O-氯乙醯基-羰基)-煙麯黴醇(fumagillol)、沙立度胺(thalidomide)、血管抑制素(angiostatin)、肌鈣蛋白-1、血管緊張素II拮抗劑(參見Fernandez等人,J.Lab.Clin.Med.105：141-145(1985))，及VEGF抗體(參見Nature Biotechnology,第17卷,第963-968頁(1999年10月)；Kim等人,Nature,362,841-844(1993)；WO 00/44777；及WO 00/61186)。
其他調節或抑制血管生成且亦可與本發明化合物組合使用之治療劑包括調節或抑制凝血及纖維蛋白溶解系統之藥劑(參見Clin.Chem.La.Med.38：679-692(2000)中之評述)。該等調節或抑制凝血及纖維蛋白溶解路徑之藥劑的實例包括(但不限於)肝素(heparin)(參見Thromb.Haemost.80：10-23(1998))、低分子量肝素及羧肽酶U抑制劑(亦稱作活性凝血酶可活化纖維蛋白溶解抑制劑[TAFIa]之抑制劑)(參見Thrombosis Res.101：329-354(2001))。TAFIa抑制劑已描述於美國第60/310,927號(2001年8月8日申請)及第60/349,925號(2002年1月18日申請)中。
「干擾細胞週期檢查點之藥劑」係指抑制轉導細胞週期檢查點信號之蛋白激酶，藉此使癌細胞對DNA破壞劑敏感的化合物。該等藥劑包括ATR、ATM、CHK11及CHK12激酶之抑制劑及cdk及cdc激酶抑制劑，且特定言之由7-羥基星形孢菌素(7-hydroxystaurosporin)、夫拉平度(flavopiridol)、CYC202(Cyclacel)及BMS-387032例示。
「干擾受體酪胺酸激酶(RTK)之藥劑」係指抑制RTK且因此抑制腫瘤形成及腫瘤進程所涉及之機制的化合物。該等藥劑包括c-Kit、Eph、PDGF、Flt3及c-Met之抑制劑。其他藥劑包括如由Bume-Jensen及Hunter,Nature,411：355-365,2001所述之RTK抑制劑。
「細胞增殖及存活信號傳導路徑之抑制劑」係指抑制細胞表面受體之下游信號轉導級聯之化合物。該等藥劑包括絲胺酸/蘇胺酸激酶之抑制劑(包括(但不限於)諸如以下專利中所述之Akt抑制劑：WO 02/083064、WO 02/083139、WO 02/083140、US 2004-0116432、WO 02/083138、US 2004-0102360、WO 03/086404、WO 03/086279、WO 03/086394、WO 03/084473、WO 03/086403、WO 2004/041162、WO 2004/096131、WO 2004/096129、WO 2004/096135、WO 2004/096130、WO 2005/100356、WO 2005/100344、US 2005/029941、US 2005/44294、US 2005/43361、60/734188、60/652737、60/670469)、Raf激酶抑制劑(例如PLX-4032)、MEK抑制劑(例如Arry-162、RO-4987655及GSK-1120212)、mTOR抑制劑(例如AZD- 8055、BEZ-235及依維莫司(everolimus))及PI3K抑制劑(例如GDC-0941、BKM-120)。
如上文所述，與NSAID之組合係指使用作為有效COX-2抑制劑之NSAID。出於本說明書之目的，若如由細胞或微粒體檢驗所量測，NSAID抑制COX-2之IC50為1μM或1μM以下，則NSAID為有效的。
本發明亦涵蓋與作為選擇性COX-2抑制劑之NSAID的組合。出於本說明書之目的，作為選擇性COX-2抑制劑之NSAID係定義為如由經細胞或微粒體檢驗所評估之針對COX-2之IC50與針對COX-1之IC50之比率所量測，抑制COX-2之特異性為抑制COX-1之特異性的至少100倍之NSAID。該等化合物包括(但不限於)揭示於以下專利中之化合物：美國專利5,474,995、美國專利5,861,419、美國專利6,001,843、美國專利6,020,343、美國專利5,409,944、美國專利5,436,265、美國專利5,536,752、美國專利5,550,142、美國專利5,604,260、U.S.5,698,584、美國專利5,710,140、WO 94/15932、美國專利5,344,991、美國專利5,134,142、美國專利5,380,738、美國專利5,393,790、美國專利5,466,823、美國專利5,633,272及美國專利5,932,598，該等專利皆以引用的方式併入本文中。
尤其適用於本發明治療方法中之COX-2抑制劑為：3-苯基-4-(4-(甲基磺醯基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮；及5-氯-3-(4-甲基磺醯基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶；或其醫藥學上可接受之鹽。
已描述為特異性COX-2抑制劑且因此適用於本發明中之化合物包括(但不限於)以下：帕瑞考昔(parecoxib)、BEXTRA®及CELEBREX®或其醫藥學上可接受之鹽。
血管生成抑制劑之其他實例包括(但不限於)內皮抑制素(endostatin)、優克林(ukrain)、豹蛙酶(ranpirnase)、IM862、5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環氧乙基]-1-氧雜螺[2,5]辛-6-基(氯乙醯基)胺基甲酸酯、乙醯半胱氨素(acetyldinaline)、5-胺基-1-[[3,5-二氯-4-(4-氯苯甲醯基)苯基]甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、CM101、角鯊胺、康普立停、RPI4610、NX31838、硫酸化甘露戊糖磷酸酯、7,7-(羰基-雙[亞胺基-N-甲基-4,2-(N-吡咯基)羰基亞胺基[N-甲基-4,2-吡咯]-羰基亞胺基]-雙-(1,3-萘二磺酸酯)，及3-[(2,4-二甲基吡咯-5-基)亞甲基]-2-吲哚啉酮(SU5416)。
如上文所用，「整合素阻斷劑」係指選擇性拮抗、抑制或對抗生理性配位體結合至αvβ3整合素之化合物，選擇性拮抗、抑制或對抗生理性配位體結合至αvβ5整合素之化合物，拮抗、抑制或對抗生理性配位體結合至αvβ3整合素及αvβ5整合素兩者之化合物，以及拮抗、抑制或對抗表現於毛細血管內皮細胞上之特定整合素的活性之化合物。該術語亦係指αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1及α6β4整合素之拮抗劑。該術語亦係指αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1及α6β4整合素之任何組合的拮抗劑。
酪胺酸激酶抑制劑之一些特定實例包括N-(三氟甲基苯 基)-5-甲基異噁唑-4-甲醯胺、3-[(2,4-二甲基吡咯-5-基)次甲基)吲哚啉-2-酮、17-(烯丙基胺基)-17-去甲氧基格爾德黴素(geldanamycin)、4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺、BIBX1382、2,3,9,10,11,12-六氫-10-(羥基甲基)-10-羥基-9-甲基-9,12-環氧基-1H-二吲哚并[1,2,3-fg：3',2',1'-kl]吡咯并[3,4-i][1,6]苯并二氮-1-酮、SH268、染料木黃酮(genistein)、STI571、CEP2563、4-(3-氯苯基胺基)-5,6-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶甲烷磺酸酯、4-(3-溴-4-羥基苯基)胺基-6,7-二甲氧基喹唑啉、4-(4'-羥基苯基)胺基-6,7-二甲氧基喹唑啉、SU6668、STI571A、N-4-氯苯基-4-(4-吡啶基甲基)-1-酞嗪胺及EMD121974。
與除抗癌化合物以外之化合物之組合亦涵蓋於本發明方法中。舉例而言，本發明所主張之化合物與PPAR-γ促效劑及PPAR-δ促效劑之組合適用於治療某些惡性病。PPAR-γ及PPAR-δ為核過氧化體增殖物活化受體γ及δ。文獻中已報導PPAR-γ於內皮細胞上之表現及其涉及血管生成(參見J.Cardiovasc.Pharmacol.1998；31：909-913；J.Biol.Chem.1999；274：9116-9121；Invest.Ophthalmol Vis.Sci.2000；41：2309-2317)。新近，PPAR-γ促效劑已展示在活體外抑制對VEGF之血管生成反應；曲格列酮(troglitazone)及順丁烯二酸梵帝雅(rosiglitazone maleate)抑制小鼠體內發展視網膜新血管生成(Arch.Ophthamol.2001；119：709-717)。 PPAR-γ促效劑及PPAR-γ/α促效劑之實例包括(但不限於)噻唑啶二酮(諸如DRF2725、CS-011、曲格列酮、梵帝雅及吡格列酮(pioglitazone))、非諾貝特(fenofibrate)、吉非羅齊(gemfibrozil)、安妥明(clofibrate)、GW2570、SB219994、AR-H039242、JTT-501、MCC-555、GW2331、GW409544、NN2344、KRP297、NP0110、DRF4158、NN622、GI262570、PNU182716、DRF552926、2-[(5,7-二丙基-3-三氟甲基-1,2-苯并異噁唑-6-基)氧基]-2-甲基丙酸(揭示於USSN 09/782,856中)，及2(R)-7-(3-(2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯氧基)丙氧基)-2-乙基烷-2-甲酸(揭示於USSN 60/235,708及60/244,697中)。
本發明之另一實施例為本發明所揭示之化合物與基因療法的組合用於治療癌症之用途。關於治療癌症之遺傳策略的概述，參見Hall等人(Am.J.Hum.Genet.61：785-789,1997)及Kufe等人(Cancer Medicine,第5版,第876-889頁,BC Decker,Hamilton 2000)。基因療法可用於傳遞任何腫瘤抑制基因。該等基因之實例包括(但不限於)：p53，其可經由重組性病毒介導基因轉移來傳遞(例如參見美國專利第6,069,134號)、uPA/uPAR拮抗劑(「Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA/uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growth and Dissemination in Mice,」Gene Therapy,1998年8月；5(8)：1105-13)及干擾素γ(J.Immunol.2000；164：217-222)。
本發明化合物亦可與固有多重藥物抗性(MDR)(尤其與 轉運蛋白的高水準表現相關之MDR)之抑制劑組合投與。該等MDR抑制劑包括p-醣蛋白(P-gp)抑制劑，諸如LY335979、XR9576、OC144-093、R101922、VX853及PSC833(伐司朴達(valspodar))。
本發明化合物可聯合止吐劑用於治療噁心或嘔吐(包括急性、遲發、後期)，及可能由於單獨或與放射療法一起使用本發明化合物而引起之預期嘔吐。為預防或治療嘔吐，本發明化合物可聯合其他止吐劑使用，該等止吐劑尤其為神經激肽-1受體拮抗劑；5HT3受體拮抗劑，諸如昂丹司瓊(ondansetron)、格拉司瓊(granisetron)、托烷司瓊(tropisetron)及紮托司瓊(zatisetron)；GABAB受體促效劑，諸如氧苯胺丁酸(baclofen)；皮質類固醇，諸如地卡特隆(Decadron)(地塞米松)、丙炎松(Kenalog)、去炎松(Aristocort)、鼻松(Nasalide)、普利福雷德(Preferid)、苯曲安奈德(Benecorten)或諸如揭示於美國專利第2,789,118號、第2,990,401號、第3,048,581號、第3,126,375號、第3,929,768號、第3,996,359號、第3,928,326號及第3,749,712號中之其他皮質類固醇；抗多巴胺激導性藥，諸如啡噻嗪(例如丙氯拉嗪(prochlorperazine)、氟非那嗪(fluphenazine)、甲硫噠嗪(thioridazine)及甲碸達嗪(mesoridazine))、滅吐靈(metoclopramide)或屈大麻酚(dronabinol)。在另一實施例中，與選自神經激肽-1受體拮抗劑、5HT3受體拮抗劑及皮質類固醇之止吐劑的聯合療法經揭示用於治療或預防可能在投與本發明化合物之後產 生的嘔吐。
神經激肽-1受體拮抗劑與本發明化合物之聯合使用充分描述於例如以下專利中：美國專利第5,162,339號、第5,232,929號、第5,242,930號、第5,373,003號、第5,387,595號、第5,459,270號、第5,494,926號、第5,496,833號、第5,637,699號、第5,719,147；歐洲專利公開案第EP 0 360 390號、第0 394 989號、第0 428 434號、第0 429 366號、第0 430 771號、第0 436 334號、第0 443 132號、第0 482 539號、第0 498 069號、第0 499 313號、第0 512 901號、第0 512 902號、第0 514 273號、第0 514 274號、第0 514 275號、第0 514 276號、第0 515 681號、第0 517 589號、第0 520 555號、第0 522 808號、第0 528 495號、第0 532 456號、第0 533 280號、第0 536 817號、第0 545 478號、第0 558 156號、第0 577 394號、第0 585 913號、第0 590 152號、第0 599 538號、第0 610 793號、第0 634 402號、第0 686 629號、第0 693 489號、第0 694 535號、第0 699 655號、第0 699 674號、第0 707 006號、第0 708 101號、第0 709 375號、第0 709 376號、第0 714 891號、第0 723 959號、第0 733 632號及第0 776 893號；PCT國際專利公開案第WO 90/05525號、第90/05729號、第91/09844號、第91/18899號、第92/01688號、第92/06079號、第92/12151號、第92/15585號、第92/17449號、第92/20661號、第92/20676號、第92/21677號、第92/22569號、第93/00330號、第93/00331號、第93/01159號、第 93/01165號、第93/01169號、第93/01170號、第93/06099號、第93/09116號、第93/10073號、第93/14084號、第93/14113號、第93/18023號、第93/19064號、第93/21155號、第93/21181號、第93/23380號、第93/24465號、第94/00440號、第94/01402號、第94/02461號、第94/02595號、第94/03429號、第94/03445號、第94/04494號、第94/04496號、第94/05625號、第94/07843號、第94/08997號、第94/10165號、第94/10167號、第94/10168號、第94/10170號、第94/11368號、第94/13639號、第94/13663號、第94/14767號、第94/15903號、第94/19320號、第94/19323號、第94/20500號、第94/26735號、第94/26740號、第94/29309號、第95/02595號、第95/04040號、第95/04042號、第95/06645號、第95/07886號、第95/07908號、第95/08549號、第95/11880號、第95/14017號、第95/15311號、第95/16679號、第95/17382號、第95/18124號、第95/18129號、第95/19344號、第95/20575號、第95/21819號、第95/22525號、第95/23798號、第95/26338號、第95/28418號、第95/30674號、第95/30687號、第95/33744號、第96/05181號、第96/05193號、第96/05203號、第96/06094號、第96/07649號、第96/10562號、第96/16939號、第96/18643號、第96/20197號、第96/21661號、第96/29304號、第96/29317號、第96/29326號、第96/29328號、第96/31214號、第96/32385號、第96/37489號、第97/01553號、第97/01554號、第97/03066號、第 97/08144號、第97/14671號、第97/17362號、第97/18206號、第97/19084號、第97/19942號及第97/21702號；及英國專利公開案第2 266 529號、第2 268 931號、第2 269 170號、第2 269 590號、第2 271 774號、第2 292 144號、第2 293 168號、第2 293 169號及第2 302 689號。該等化合物之製備充分描述於上述專利及公開案中，該等專利及公開案係以引用的方式併入本文中。
在一實施例中，聯合本發明化合物使用之神經激肽-1受體拮抗劑係選自：2-(R)-(1-(R)-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-側氧基-1H,4H-1,2,4-三唑并)甲基)嗎啉或其醫藥學上可接受之鹽，其係描述於美國專利第5,719,147號中。
本發明化合物亦可與適用於治療貧血之藥劑一起投與。此類貧血治療劑為例如連續紅血球生成受體活化劑(諸如阿法依泊汀(epoetin alfa))。
本發明化合物亦可與適用於治療嗜中性白血球減少症之藥劑一起投與。此類嗜中性白血球減少症治療劑為例如調控嗜中性白血球產生及功能之造血生長因子，諸如人類顆粒球群落刺激因子(G-CSF)。G-CSF之實例包括非格司亭(filgrastim)。
本發明化合物亦可與諸如左旋咪唑(levamisole)、異丙肌苷(isoprinosine)及日達仙(Zadaxin)之免疫增強藥物一起投與。
本發明化合物亦可與P450抑制劑組合用於治療或預防癌 症，該等P450抑制劑包括：外來生物(xenobiotic)、奎尼丁(quinidine)、酪胺(tyramine)、酮康唑(ketoconazole)、睾固酮(testosterone)、奎寧(quinine)、甲吡丙酮(methyrapone)、咖啡鹼(caffeine)、苯乙肼(phenelzine)、小紅莓(doxorubicin)、醋竹桃黴素(troleandomycin)、環苯紮林(cyclobenzaprine)、紅黴素(erythromycin)、可卡因(cocaine)、呋喃茶鹼(furafyline)、西眯替丁(cimetidine)、右甲嗎喃(dextromethorphan)、利托那韋(ritonavir)、茚地那韋(indinavir)、安普那韋(amprenavir)、地爾硫卓(diltiazem)、特非那定(terfenadine)、維拉帕米(verapamil)、皮質醇(cortisol)、伊曲康唑(itraconazole)、米貝地爾(mibefradil)、奈法唑酮(nefazodone)及奈非那韋(nelfinavir)。
本發明化合物亦可與Pgp及/或BCRP抑制劑組合用於治療或預防癌症，該等Pgp及/或BCRP抑制劑包括：環孢素A(cyclosporin A)、PSC833、GF120918、十六醇聚氧乙烯醚EL(cremophorEL)、福美抑制素C(fumitremorgin C)、Ko132、Ko134、易瑞沙(Iressa)、甲磺酸依嗎尼布(Imatnib mesylate)、EKI-785、C11033、新生黴素(novobiocin)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、他莫昔芬、利舍平(resperpine)、VX-710、特普抑制素A(tryprostatin A)、類黃酮(flavonoid)、利托那韋、沙喹那韋(saquinavir)、奈非那韋、奧美拉唑(omeprazole)、奎尼丁、維拉帕米、特非那定、酮康唑、硝苯啶(nifidepine)、FK506、胺碘酮 (amiodarone)、XR9576、茚地那韋、安普那韋、皮質醇、睾固酮、LY335979、OC144-093、紅黴素、長春新鹼(vincristine)、地高辛(digoxin)及他林洛爾(talinolol)。
本發明化合物亦可與雙膦酸鹽(應理解為包括雙膦酸鹽、二膦酸鹽、雙膦酸及二膦酸)組合用於治療或預防癌症，包括骨癌。雙膦酸鹽之實例包括(但不限於)：依替膦酸鹽(etidronate)(Didronel)、帕米膦酸鹽(pamidronate)(Aredia)、阿侖膦酸鹽(alendronate)(Fosamax)、利塞膦酸鹽(risedronate)(Actonel)、唑來膦酸鹽(zoledronate)(Zometa)、伊班膦酸鹽(ibandronate)(Boniva)、因卡膦酸鹽(incadronate)或西嗎膦酸鹽(cimadronate)、氯屈膦酸鹽(clodronate)、EB-1053、米諾膦酸鹽(minodronate)、奈立膦酸鹽(neridronate)、必利膦酸鹽(piridronate)及替魯膦酸鹽(tiludronate)，包括其任何及所有醫藥學上可接受之鹽、衍生物、水合物及混合物。
本發明化合物亦可與芳香酶抑制劑組合用於治療或預防乳癌。芳香酶抑制劑之實例包括(但不限於)：安美達錠(anastrozole)、來曲唑(letrozole)及依西美坦(exemestane)。
本發明化合物亦可與siRNA治療劑組合用於治療或預防癌症。
本發明化合物亦可與γ-分泌酶抑制劑及/或NOTCH信號傳導抑制劑組合投與。該等抑制劑包括描述於以下專利中之化合物：WO 01/90084、WO 02/30912、WO 01/70677、 WO 03/013506、WO 02/36555、WO 03/093252、WO 03/093264、WO 03/093251、WO 03/093253、WO 2004/039800、WO 2004/039370、WO 2005/030731、WO 2005/014553、USSN 10/957,251、WO 2004/089911、WO 02/081435、WO 02/081433、WO 03/018543、WO 2004/031137、WO 2004/031139、WO 2004/031138、WO 2004/101538、WO 2004/101539及WO 02/47671(包括LY-450139)。
如下列公開案中所揭示且包括本發明化合物之Akt抑制劑亦可與鉀鹽、鎂鹽、β阻斷劑(諸如阿替洛爾(atenolol))及內皮素-a(ETa)拮抗劑組合用於達成維持心血管穩態之目的：WO 02/083064、WO 02/083139、WO 02/083140、US 2004-0116432、WO 02/083138、US 2004-0102360、WO 03/086404、WO 03/086279、WO 03/086394、WO 03/084473、WO 03/086403、WO 2004/041162、WO 2004/096131、WO 2004/096129、WO 2004/096135、WO 2004/096130、WO 2005/100356、WO 2005/100344、US 2005/029941、US 2005/44294、US 2005/43361、60/734188、60/652737、60/670469。
如下列公開案中所揭示且包括本發明化合物之Akt抑制劑亦可與胰島素、胰島素促泌素、PPAR-γ促效劑、二甲雙胍(metformin)、生長抑素受體促效劑(諸如奧曲肽(octreotide))、DPP4抑制劑、磺醯脲及α-葡糖苷酶抑制劑組合用於達成維持葡萄糖穩態之目的：WO 02/083064、 WO 02/083139、WO 02/083140、US 2004-0116432、WO 02/083138、US 2004-0102360、WO 03/086404、WO 03/086279、WO 03/086394、WO 03/084473、WO 03/086403、WO 2004/041162、WO 2004/096131、WO 2004/096129、WO 2004/096135、WO 2004/096130、WO 2005/100356、WO 2005/100344、US 2005/029941、US 2005/44294、US 2005/43361、60/734188、60/652737、60/670469。
本發明化合物亦可與PARP抑制劑組合用於治療或預防癌症，該等PARP抑制劑為奧拉帕尼(olaparib)、MK-4827及韋利帕尼(veliparib)。
本發明化合物亦可與下列化學治療劑組合用於治療癌症：阿巴瑞克(abarelix)(Plenaxis depot®)；阿地介白素(aldesleukin)(Prokine®)；阿地介白素(Proleukin®)；阿侖單抗(Alemtuzumabb)(Campath®)；阿利維A酸(alitretinoin)(Panretin®)；別嘌呤醇(allopurinol)(Zyloprim®)；六甲蜜胺(Hexalen®)；胺磷汀(amifostine)(Ethyol®)；安美達錠(Arimidex®)；三氧化二砷(Trisenox®)；天冬醯胺酶(asparaginase)(Elspar®)；阿紮胞苷(azacitidine)(Vidaza®)；鹽酸苯達莫司汀(bendamustine hydrochloride)(Treanda®)；貝伐單抗(bevacuzimab)(Avastin®)；貝瑟羅汀膠囊(Targretin®)；貝瑟羅汀凝膠(Targretin®)；博萊黴素(bleomycin)(Blenoxane®)；波普單抗(bortezomib)(Velcade®)；布雷菲德菌素A(brefeldin A)；靜脈注射型白消安(busulfan intravenous)(Busulfex®)；口服白消安(Myleran®)；二甲睾酮(calusterone)(Methosarb®)；卡培他濱(Xeloda®)；卡鉑(Paraplatin®)；卡莫司汀(carmustine)(BCNU®、BiCNU®)；卡莫司汀(Gliadel®)；卡莫司汀與聚苯丙生20(Polifeprosan 20)植入物(Gliadel Wafer®)；賽利克西(Celebrex®)；西妥昔單抗(cetuximab)(Erbitux®)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)(Leukeran®)；順鉑(Platinol®)；克拉曲濱(cladribine)(Leustatin®、2-CdA®)；克羅拉濱(clofarabine)(Clolar®)；環磷醯胺(cyclophosphamide)(Cytoxan®、Neosar®)；環磷醯胺(Cytoxan Injection®)；環磷醯胺(Cytoxan Tablet®)；阿糖胞苷(Cytosar-U®)；阿糖胞苷脂質體(DepoCyt®)；達卡巴嗪(dacarbazine)(DTIC-Dome®)；放線菌素(dactinomycin)、輻射狀菌素D(actinomycin D)(Cosmegen®)；達肝素鈉注射劑(dalteparin sodium injection)(Fragmin®)；達依泊汀α(Darbepoetin alfa)(Aranesp®)；達沙替尼(dasatinib)(Sprycel®)；道諾黴素脂質體(DanuoXome®)；道諾黴素、柔紅黴素(daunomycin)(Daunorubicin®)；道諾黴素、柔紅黴素(Cerubidine®)；地加瑞克(degarelix)(Firmagon®)；地尼介白素-毒素連接物(Denileukin diftitox)(Ontak®)；右雷佐生(Zinecard®)；鹽酸右雷佐生(Totect®)；膜海鞘素B(didemnin B)；17-DMAG；多烯紫杉醇(docetaxel)(Taxotere®)；小紅莓(Adriamycin PFS®)；小紅莓(Adriamycin®、Rubex®)；小紅莓(Adriamycin PFS Injection®)；小紅莓脂質體(Doxil®)；屈他雄酮丙酸酯(dromostanolone propionate)(Dromostanolone ®)；屈他雄酮丙酸酯(Masterone Injection®)；艾庫組單抗注射劑(eculizumab injection)(Soliris®)；艾利伯特氏B溶液(Elliott's B Solution)(Elliott's B Solution®)；伊屈潑帕(eltrombopag)(Promacta®)；表柔比星(epirubicin)(Ellence®)；阿法依泊汀(epogen®)；埃羅替尼(erlotinib)(Tarceva®)；雌莫司汀(Emcyt®)；炔雌醇(ethinyl estradiol)；磷酸依託泊苷(Etopophos®)；依託泊苷、VP-16(Vepesid®)；依維莫司錠劑(Afinitor®)；依西美坦(Aromasin®)；福瑞辛托(ferumoxytol)(Feraheme Injection®)；非格司亭(Neupogen®)；氟尿苷(floxuridine)(動脈內)(FUDR®)；氟達拉濱(Fludara®)；氟尿嘧啶、5-FU(Adrucil®)；氟維司群(Faslodex®)；吉非替尼(gefitinib)(Iressa®)；格爾德黴素；吉西他濱(gemcitabine)(Gemzar®)；吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin)(Mylotarg®)；醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)(Zoladex Implant®)；醋酸戈舍瑞林(Zoladex®)；醋酸組胺瑞林(histrelin acetate)(Histrelin implant®)；羥基脲(Hydrea®)；替伊莫單抗(Ibritumomab Tiuxetan)(Zevalin®)；黃膽素(Idamycin®)；異環磷醯胺(IFEX®)；甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)(Gleevec®)；干擾素α2a(Roferon A®)；干擾素α-2b(Intron A®)；碘苄胍(iobenguane)I 123注射劑(AdreView®)；伊立替康(Camptosar®)；伊沙匹隆 (ixabepilone)(Ixempra®)；拉帕替尼(lapatinib)錠劑(Tykerb®)；來那度胺(lenalidomide)(Revlimid®)；來曲唑(Femara®)；甲醯四氫葉酸(leucovorin)(Wellcovorin®、Leucovorin®)；醋酸亮丙瑞林(Leuprolide Acetate)(Eligard®)；左旋咪唑(Ergamisol®)；洛莫司汀(lomustine)、CCNU(CeeBU®)；氮芥(meclorethamine，nitrogen mustard)(Mustargen®)；醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)(Megace®)；美法侖(melphalan)、L-PAM(Alkeran®)；巰基嘌呤(mercaptopurine)、6-MP(Purinethol®)；巰乙磺酸鈉(mesna)(Mesnex®)；巰乙磺酸鈉(Mesnex tabs®)；甲胺喋呤(methotrexate)(Methotrexate®)；甲氧沙林(methoxsalen)(Uvadex®)；8-甲氧基補骨脂素(8-methoxypsoralen)；絲裂黴素C(mitomycin C)(Mutamycin®)；米托坦(mitotane)(Lysodren®)；米托蒽醌(Novantrone®)；光輝黴素(mitramycin)；苯丙酸南諾龍(nandrolone phenpropionate)(Durabolin-50®)；奈拉濱(nelarabine)(Arranon®)；尼羅替尼(nilotinib)(Tasigna®)；諾莫單抗(Nofetumomab)(Verluma®)；奧法木單抗(ofatumumab)(Arzerra®)；奧普瑞介白素(Oprelvekin)(Neumega®)；奧賽力鉑(Eloxatin®)；太平洋紫杉醇(Paxene®)；太平洋紫杉醇(Taxol®)；太平洋紫杉醇蛋白結合粒子(Abraxane®)；重組角化細胞生長因子(palifermin)(Kepivance®)；帕米膦酸鹽(Aredia®)；帕尼單抗(panitumumab)(Vectibix®)；帕唑帕尼(pazopanib)錠劑(Votrienttm®)；培加酶(pegademase)(Adagen(Pegademase Bovine)®)；培門冬酶(pegaspargase)(Oncaspar®)；聚乙二醇化非格司亭(Pegfilgrastim)(Neulasta®)；培美曲唑二鈉(Alimta®)；噴司他丁(Nipent®)；雙溴丙基六氫吡嗪(pipobroman)(Vercyte®)；普樂沙福(plerixafor)(Mozobil®)；普卡黴素(plicamycin)、光神黴素(mithramycin)(Mithracin®)；卟吩姆鈉(porfimer sodium)(Photofrin®)；普拉曲沙(pralatrexate)注射劑(Folotyn®)；甲基苄肼(procarbazine)(Matulane®)；奎納克林(quinacrine)(Atabrine®)；雷帕黴素(rapamycin)；拉布立酶(Rasburicase)(Elitek®)；鹽酸雷洛昔芬(Evista®)；利妥昔單抗(Rituximab)(Rituxan®)；羅米地辛(romidepsin)(Istodax®)；羅米司亭(romiplostim)(Nplate®)；沙格司亭(sargramostim)(Leukine®)；沙格司亭(Prokine®)；索拉非尼(sorafenib)(Nexavar®)；鏈脲黴素(streptozocin)(Zanosar®)；順丁烯二酸舒尼替尼(sunitinib maleate)(Sutent®)；滑石(Sclerosol®)；他莫昔芬(Nolvadex®)；替莫唑胺(Temodar®)；西羅莫司脂化物(temsirolimus)(Torisel®)；替尼泊甙、VM-26(Vumon®)；睾內酯(testolactone)(Teslac®)；硫鳥嘌呤(thioguanine)、6-TG(Thioguanine®)；硫代嘌呤(thiopurine)；噻替派(thiotepa)(Thioplex®)；拓撲替康(Hycamtin®)；托瑞米芬(Fareston®)；托西莫單抗(Tositumomab)(Bexxar®)；托西莫單抗/I-131托西莫單抗(Bexxar®)；反-視黃酸；曲妥珠單抗(Herceptin®)；維甲酸、ATRA(Vesanoid®)；曲他胺(triethylenemelamine)；尿嘧啶氮芥(Uracil Mustard)(Uracil Mustard Capsules®)；戊柔比星(Valstar®)；長春鹼(Velban®)；長春新鹼(Oncovin®)；長春瑞濱(vinorelbine)(Navelbine®)；伏立諾他(vorinostat)(Zolinza®)；渥曼青黴素(wortmannin)；及唑來膦酸鹽(Zometa®)。
用於安全且有效地投與大部分此等化學治療劑之方法為熟習此項技術者已知。另外，其投藥係描述於標準文獻中。舉例而言，多種化學治療劑之投藥係描述於「醫師桌上參考手冊(Physicians' Desk Reference)」(PDR)中，例如1996年版(Medical Economics Company,Montvale,NJ 07645-1742,USA)、醫師桌上參考手冊第56版(2002,Medical Economics company,Inc.Montvale,NJ 07645-1742出版)及醫師桌上參考手冊第57版(2003,Thompson PDR,Montvale,NJ 07645-1742出版)；其揭示內容係以引用的方式併入本文中。
式1或2化合物可用於治療多種癌症，包括(但不限於)：癌瘤，包括(但不限於)膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮內膜癌、腎癌、肝癌、肺癌、頭頸癌、食道癌、膽囊癌、子宮頸癌、胰臟癌、前列腺癌、喉癌、卵巢癌、胃癌、子宮癌、肉瘤及甲狀腺癌；造血淋巴系統腫瘤，包括白血病、急性淋巴球性白血病、慢性淋巴球性白血病、急性淋巴母細胞白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、骨髓瘤及伯基特氏淋巴瘤(Burkett's lymphoma)； 造血骨髓系統腫瘤，包括急性及慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群及前髓細胞性白血病；間葉細胞起源之腫瘤，包括纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤；中樞神經系統及周邊神經系統之腫瘤，包括星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤及神經鞘瘤；及其他腫瘤，包括黑素瘤、皮膚(非黑素瘤)癌、間皮瘤(細胞)、精原細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性乾皮病(xenoderoma pigmentosum)、角化棘皮瘤(keratoctanthoma)、甲狀腺濾泡狀癌及卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)。
歸因於P53在調控細胞凋亡(細胞死亡)方面之關鍵作用，式1或2化合物可充當誘導細胞死亡之藥劑，其可用於治療特徵為異常細胞增殖之任何疾病過程，例如各種起源及組織類型之癌症、炎症、免疫病症。
歸因於HDM2及p53在調控細胞增殖方面之關鍵作用，式1或2化合物可充當可用於治療特徵為異常細胞增殖之任何疾病過程之可逆性細胞生長抑制劑，抑制劑可充當可用於治療特徵為異常細胞增殖之任何疾病過程之可逆性細胞生長抑制劑，該任何疾病過程為例如良性前列腺增生、家族性腺瘤性息肉病、神經纖維瘤、動脈粥樣硬化、肺纖維化、關節炎、牛皮癬、絲球體腎炎、血管成形術或血管手術後再狹窄、肥厚性瘢痕形成、發炎性腸病、移植排斥反應、內毒素休克及真菌感染。
式1或2化合物亦可用於癌症之化學預防。化學預防係定義為藉由阻礙引發突變誘發事件或藉由阻礙已遭受損傷之 惡變前細胞之進程來抑制侵襲性癌症的發展，或抑制腫瘤復發。
式1或2化合物亦可用於抑制腫瘤血管生成及轉移。
本發明之另一態樣為一種治療患有與HDM2相關之疾病或病狀的哺乳動物(例如，人類)之方法，該方法藉由投與該哺乳動物治療有效量之至少一種式1或2化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥來進行。
較佳劑量為每天每公斤體重約0.001至500mg式1或2化合物。尤其較佳劑量為每天每公斤體重約0.01至25mg式1或2化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥。
本發明化合物亦可與一或多種抗癌治療(諸如放射療法)及/或一或多種不同於式1或2化合物之抗癌劑組合使用(共同或相繼投與)。本發明化合物可以與抗癌劑相同之劑量單位存在或以單獨劑量單位存在。
本發明之另一態樣為一種治療一或多種與HDM2相關之疾病的方法，其包含投與需要該治療之哺乳動物一定量的第一化合物，該第一化合物為本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥；及一定量的至少一種第二化合物，該第二化合物為不同於本發明化合物之抗癌劑，其中第一化合物及第二化合物之量產生治療作用。
適合之抗癌劑之非限制性實例包括細胞生長抑制劑；細胞毒性劑；針對癌症及贅生性疾病之靶向治療劑(小分子、生物製劑、siRNA及微小RNA(microRNA))； 1)抗代謝物，諸如甲胺喋呤、5-氟尿嘧啶、吉西他濱、氟達拉濱、卡培他濱；2)烷化劑，諸如替莫唑胺、環磷醯胺；3)與DNA相互作用及破壞DNA之藥劑，諸如順鉑、奧賽力鉑、小紅莓；4)電離輻射，諸如放射療法；5)拓撲異構酶II抑制劑，諸如依託泊苷、小紅莓；6)拓撲異構酶I抑制劑，諸如伊立替康、拓撲替康；7)微管蛋白相互作用劑，諸如太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇、阿布拉生(Abraxane)、埃博黴素；8)驅動蛋白紡錘體蛋白抑制劑；9)紡錘體檢查點抑制劑；10)聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑，諸如奧拉帕尼、MK-4827及韋利帕尼；11)基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑；12)蛋白酶抑制劑，諸如組織蛋白酶D及組織蛋白酶K抑制劑；13)蛋白體或泛素化抑制劑，諸如波普單抗；14)用於恢復突變型P53之野生型P53活性的突變型P53活化劑；15)腺病毒-p53；16)Bcl-2抑制劑，諸如ABT-263；17)熱休克蛋白(HSP)調節劑，諸如格爾德黴素及17-AAG； 18)組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑，諸如伏立諾他(SAHA)；19)性激素調節劑：a.抗雌激素劑，諸如他莫昔芬、氟維司群，b.選擇性雌激素受體調節劑(SERM)，諸如雷洛昔芬，c.抗雄激素劑，諸如比卡魯胺、氟他胺，d. LHRH促效劑，諸如亮丙瑞林，e. 5α-還原酶抑制劑，諸如非那雄胺，f.細胞色素P450 C17解離酶(CYP450c17，亦稱作17α-羥化酶/17,20解離酶)抑制劑，諸如乙酸阿比特龍、VN/124-1、TAK-700，g.芳香酶抑制劑，諸如來曲唑、安美達錠、依西美坦；20)EGFR激酶抑制劑，諸如吉非替尼(geftinib)、埃羅替尼、拉普替尼(laptinib)；21)雙重erbB1及erbB2抑制劑，諸如拉帕替尼；22)多靶向激酶(絲胺酸/蘇胺酸及/或酪胺酸激酶)抑制劑：a. ABL激酶抑制劑，伊馬替尼及尼羅替尼、達沙替尼，b. VEGFR-1、VEGFR-2、PDGFR、KDR、FLT、c-Kit、Tie2、Raf、MEK及ERK抑制劑，諸如舒尼替尼、索拉非尼、凡德他尼(Vandetanib)、帕唑帕尼、PLX-4032、阿西替尼(Axitinib)、PTK787、GSK-1120212， c. Polo樣激酶抑制劑；d.極光激酶抑制劑；e. JAK抑制劑；f. c-MET激酶抑制劑；g.細胞週期素依賴性激酶抑制劑，諸如CDK1及CDK2抑制劑SCH 727965；h. PI3K及mTOR抑制劑，諸如GDC-0941、BEZ-235、BKM-120及AZD-8055；i.雷帕黴素及其類似物，諸如西羅莫司脂化物、依維莫司及42-(二甲基亞膦醯)雷帕黴素(deforolimus)；23)及其他抗癌(亦稱作抗贅生)劑，包括(但不限於)阿糖胞苷(ara-C)、阿德力黴素(adriamycin)、癌得星(cytoxan)、卡鉑、尿嘧啶氮芥、氮芥(Clormethine)、異環磷醯胺、美法侖、苯丁酸氮芥、雙溴丙基六氫吡嗪、曲他胺、三伸乙基硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈脲黴素、達卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱、噴司他丁、長春鹼、長春新鹼、長春地辛、長春瑞濱、諾維本(Navelbine)、博萊黴素、放線菌素、道諾黴素、小紅莓、表柔比星、替尼泊甙、阿糖胞苷、培美曲唑、黃膽素、光神黴素、去氧咖啡黴素(Deoxycoformycin)、絲裂黴素-C、L-天冬醯胺酶、替尼泊甙、17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾固酮、強的松、氟尿苷、屈他雄酮丙酸酯、睾內酯、醋酸甲地孕酮、 甲潑尼龍、甲基睾固酮、潑尼龍、曲安西龍(Triamcinolone)、氯三芳乙烯(Chlorotrianisene)、羥孕酮(Hydroxyprogesterone)、胺魯米特(Aminoglutethimide)、雌莫司汀、氟他胺、醋酸甲羥孕酮(Medroxyprogesteroneacetate)、托瑞米芬、戈舍瑞林(goserelin)、卡鉑、羥基脲、安吖啶(Amsacrine)、甲基苄肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、多羅法辛(Drolloxafine)、六甲三聚氰胺(Hexamethylmelamine)、托西莫單抗、澤娃靈(Zevalin)、三氧化二砷(Trisenox)、卟吩姆、噻替派、六甲蜜胺、鹽酸多柔比星脂質體(Doxil)、介白素融合毒素(Ontak)、脂質體阿糖胞苷注射劑(Depocyt)、阿法達貝泊汀(Aranesp)、優保津(Neupogen)、聚乙二醇化非格司亭(Neulasta)、重組角化細胞生長因子(Kepivance)；24)法呢基蛋白轉移酶抑制劑，諸如SARASARTM(4-[2-[4-[(11R)-3,10-二溴-8-氯-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]環庚三烯并[1,2-b]吡啶-11-基-]-1-六氫吡啶基]-2-側氧基乙基]-六氫吡啶甲醯胺)、替吡法尼(tipifarnib)；25)干擾素，諸如甘樂能(Intron A)、佩樂能(Peg-Intron)；26)抗erbB1抗體，諸如西妥昔單抗、帕尼單抗(panitumumab)；27)抗erbB2抗體，諸如曲妥珠單抗；28)抗CD52抗體，諸如阿侖單抗(Alemtuzumab)；29)抗CD20抗體，諸如利妥昔單抗； 30)抗CD33抗體，諸如吉妥珠單抗奧唑米星；31)抗VEGF抗體，諸如阿瓦斯汀(Avastin)；32)TRIAL配位體，諸如來沙木單抗(Lexatumumab)、馬帕木單抗(mapatumumab)及AMG-655；33)抗CTLA-4抗體，諸如伊利木單抗(ipilimumab)；34)針對CTA1、CEA、CD5、CD19、CD22、CD30、CD44、CD44V6、CD55、CD56、EpCAM、FAP、MHCII、HGF、IL-6、MUC1、PSMA、TAL6、TAG-72、TRAILR、VEGFR、IGF-2、FGF之抗體；35)抗IGF-1R抗體，諸如多羅珠單抗(dalotuzumab)(MK-0646)及柔他木單抗(robatumumab)(SCH 717454)。
若以固定劑量調配，則該等組合產物使用處於本文所述之劑量範圍內之本發明化合物及處於其他醫藥活性劑或治療之劑量範圍內的其他醫藥活性劑或治療。當組合調配物不適合時，式1或2化合物亦可與已知抗癌劑或細胞毒性劑相繼投與。本發明不限制投藥次序；式1或2化合物可在投與已知抗癌劑或細胞毒性劑的同時、之前或之後投與。該等技術處於熟習此項技術者以及主治醫師之技能範圍內。
因此，在一態樣中，本發明包括以下組合，其包含一定量的至少一種式1或2化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥以及一定量的一或多種上文所列之抗癌治療及抗癌劑，其中化合物/治療之量產生所需治療作用。
本發明之另一態樣為一種保護哺乳動物之正常健康細胞 免遭細胞毒性劑誘發之副作用的方法，其包含在投與除本發明化合物以外之抗癌劑(諸如太平洋紫杉醇)之前投與癌症患者(尤指彼等攜帶突變型p53之癌症患者)至少一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥。
一種為有需要之患者抑制體內的一或多種HDM2蛋白之方法，其包含投與該患者治療有效量之至少一種如技術方案1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥。
本發明之另一態樣為一種治療患者與一或多種HDM2蛋白相關之疾病或減緩該疾病的進展之方法，其包含投與有需要之患者治療有效量之至少一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥。
本發明之另一態樣為一種治療患者與p53含量不足相關之疾病或減緩該疾病的進展之方法，其包含投與有需要之患者治療有效量之至少一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥。
本發明之另一態樣為一種治療一或多種與HDM2相關之疾病的方法，其包含投與需要該治療之哺乳動物一定量的第一化合物，該第一化合物為本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥；及一定量的至少一種第二化合物，該第二化合物為抗癌劑，其中第一化合物及第二化合物之量產生治療作用。
本發明之另一態樣為一種治療一或多種與p53含量不足 相關之疾病的方法，其包含投與需要該治療之哺乳動物一定量的第一化合物，該第一化合物為本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥；及一定量的至少一種第二化合物，該第二化合物為抗癌劑，其中第一化合物及第二化合物之量產生治療作用。
本發明之另一態樣為一種治療與HDM2蛋白相關之疾病或減緩該疾病的進展之方法，其包含投與有需要之患者治療有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含至少一種醫藥學上可接受之載劑與至少一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥的組合。
本發明之另一態樣為一種治療患者與p53含量不足相關之疾病或減緩該疾病的進展之方法，其包含投與有需要之患者治療有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含至少一種醫藥學上可接受之載劑與至少一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥的組合。
術語「醫藥組合物」亦意欲涵蓋包含一種以上(例如兩種)醫藥活性劑(諸如本發明化合物及選自本文所述之其他藥劑清單之另一藥劑)連同任何醫藥非活性賦形劑的總體組合物及個別劑量單位。總體組合物及各個別劑量單位可含有固定量之上述「一種以上醫藥活性劑」。總體組合物為尚未形成個別劑量單位之物質。說明性劑量單位為口服劑量單位，諸如錠劑、藥丸及其類似物。同樣，本文所述之藉由投與本發明醫藥組合物治療患者之方法亦意欲涵蓋投與上述總體組合物及個別劑量單位。
本發明之另一實施例揭示一種製備上文所揭示之經取代化合物之方法。該等化合物可藉由此項技術中熟知之若干方法製備。在一方法中，使起始物質1-苯甲基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-六氫吡啶-3-甲酸轉化為其二羧酸酯之二異丙基乙銨鹽。將此酯與1-(2-甲氧基-苯基)-六氫吡嗪組合，形成4-(2-甲氧基-苯基)-六氫吡嗪-基]-[3-(4-三氟甲基苯氧基)-六氫吡啶-3-基]-甲酮之鹽酸鹽，與4-三氟甲基-菸鹼酸組合以形成目標化合物。可製備本發明之其他經取代化合物。
化合物在各個反應階段之分離可藉由標準技術，諸如過濾、蒸發溶劑及其類似技術來達成。產物、中間物及其類似物之純化亦可藉由標準技術進行，諸如再結晶、蒸餾、昇華、層析、轉化為適合衍生物，該衍生物可再結晶且轉化回起始化合物及其類似物。該等技術為熟習此項技術者所熟知。
可藉由標準分析技術，諸如元素分析、NMR、質譜分析及IR譜來分析本發明化合物之組成及純度以及對其進行表徵。
在另一實施例中，本發明提供包含上述本發明經取代化合物作為活性成分之醫藥組合物。醫藥組合物一般另外包含醫藥學上可接受之載劑稀釋劑、賦形劑或載劑(在本文中統稱為載劑物質)。由於該等醫藥組合物具有HDM2或MDM2拮抗劑活性，故其用於治療癌症、異常細胞增殖及其類似疾病。
在另一實施例中，本發明揭示製備包含本發明化合物作為活性成分之醫藥組合物的方法。在本發明之醫藥組合物及方法中，通常投與活性成分與針對預期投藥形式(亦即口服錠劑、膠囊(固體填充型、半固體填充型或液體填充型)、供復原用之散劑、口服凝膠、酏劑、可分散顆粒、糖漿、懸浮液及其類似形式)適當選擇且與習知醫藥規範相符之適合載劑物質的混合物。舉例而言，為以錠劑或膠囊形式經口投與，活性藥物組分可與任何經口無毒之醫藥學上可接受之惰性載劑組合，該惰性載劑為諸如乳糖、澱粉、蔗糖、纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、滑石、甘露糖醇、乙醇(液體形式)及其類似物。此外，當必要或需要時，亦可將適合黏合劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑併入混合物中。散劑及錠劑可包含約5%至約95%本發明組合物。適合黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖、玉米甜味劑、天然及合成樹膠(諸如阿拉伯膠)、褐藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇及蠟。此等劑型中之潤滑劑包括硼酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及其類似物。崩解劑包括澱粉、甲基纖維素、瓜爾膠及其類似物。
適當時，亦可包括甜味劑及調味劑以及防腐劑。下文更詳細論述上文所提及之一些術語，即崩解劑、稀釋劑、潤滑劑、黏合劑及其類似術語。
另外，本發明組合物可經調配呈持續釋放形式而以控制之速率釋放任一或多種組分或活性成分，從而最佳化治療作用，亦即抗細胞增殖活性及其類似作用。適用於持續釋 放之劑型包括含有多個具有不同崩解速率之層的層化錠劑，或經活性組分浸漬且成形為錠劑形式之控制釋放聚合物基質，或含有該等經浸漬或囊封之多孔聚合物基質之膠囊。
液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液。舉例而言，對於非經腸注射劑，可包括水或水-丙二醇溶液，或對於口服溶液、懸浮液及乳液，可添加甜味劑及撫慰劑(pacifier)。液體形式製劑亦可包括用於鼻內投藥之溶液。
適用於吸入之氣霧劑製劑可包括溶液及呈粉末形式之固體，其可與醫藥學上可接受之載劑(諸如惰性壓縮氣體，例如氮氣)組合。
為製備栓劑，首先使低熔點蠟(諸如脂肪酸甘油酯之混合物，諸如可可脂)熔融，且藉由攪拌或類似混合將活性成分均質分散於其中。接著將熔融之均質混合物傾注至具有適宜尺寸之模具中，使其冷卻以凝固。
亦包括固體形式製劑，其意欲在臨用前轉化為液體形式製劑以供經口或非經腸投與。該等液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。
本發明化合物亦可經皮傳遞。經皮組合物可採用乳膏劑、洗劑、氣霧劑及/或乳液之形式且可包括於如此項技術中習知用於達成此目的之基質型或貯器型經皮貼片中。
較佳經口投與化合物。
較佳地，醫藥製劑呈單位劑型。在該形式中，製劑再分成適合規格之單位劑量，其含有適量(例如有效達成所需 目的之量)之活性組分。
單位劑量製劑中本發明活性組合物之量通常可根據特定應用而自約1.0毫克變化或調節至約1,000毫克，較佳自約1.0毫克變化或調節至約500毫克，且通常自約1毫克變化或調節至約250毫克。所用之實際劑量可視患者年齡、性別、體重及所治療病狀之嚴重度而變化。該等技術為熟習此項技術者所熟知。
所用之實際劑量可視患者需求及所治療病狀之嚴重度而變化。針對特定情況確定適當給藥方案處於此項技術之技能範圍內。為方便起見，總每日劑量可根據需要分成數份且逐份投與。
一般而言，含有活性成分之人類口服劑型可每日投與1或2次。投藥之量及頻率將根據主治臨床醫師之判斷來調節。一般建議之用於經口投與之每日給藥方案可處於每日約1.0毫克至約1,000毫克之範圍內，單次或分次給藥。
本發明之另一態樣為一種套組，其包含治療有效量之至少一種式1I或2化合物，或該化合物之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥以及醫藥學上可接受之載劑、媒劑或稀釋劑。
本發明之另一態樣為一種套組，其包含一定量的至少一種式1或2化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥，以及一定量的至少一種上文所列之抗癌療法及/或抗癌劑，其中兩種或兩種以上成分之量產生所需治療作用。
膠囊-係指由甲基纖維素、聚乙烯醇或變性明膠或澱粉製成之用於固持或容納包含活性成分之組合物的特殊容器或外殼。硬殼膠囊通常由相對高凝膠強度之骨及豬皮明膠之摻合物製成。膠囊自身可含有少量染料、遮光劑(opaquing agent)、增塑劑及防腐劑。
錠劑-係指含有活性成分及適合稀釋劑之經壓製或模製固體劑型。錠劑可藉由壓製由濕式造粒、乾式造粒或藉由壓實而獲得之混合物或顆粒來製備。
口服凝膠-係指活性成分分散於或溶解於親水性半固體基質中。
供復原用之散劑係指含有活性成分及適合稀釋劑且可懸浮於水或果汁中之粉末摻合物。
稀釋劑-係指通常構成組合物或劑型之主要部分的物質。適合稀釋劑包括糖，諸如乳糖、蔗糖、甘露糖醇及山梨糖醇；源自小麥、玉米、水稻及馬鈴薯之澱粉；以及纖維素，諸如微晶纖維素。組合物中稀釋劑之量可處於總組合物之約10重量%至約90重量%之範圍內，較佳處於約25重量%至約75重量%之範圍內，更佳處於約30重量%至約60重量%之範圍內，甚至更佳處於約12重量%至約60重量%之範圍內。
崩解劑-係指添加至組合物中以有助於其裂開(崩解)且釋放藥物之物質。適合崩解劑包括澱粉；「可溶於冷水」之改質澱粉，諸如羧甲基澱粉鈉；天然及合成樹膠，諸如刺槐豆(locust bean)、刺梧桐(karaya)、瓜爾膠、黃蓍膠及瓊 脂；纖維素衍生物，諸如甲基纖維素及羧甲基纖維素鈉；微晶纖維素及交聯微晶纖維素，諸如交聯羧甲纖維素鈉；褐藻酸鹽，諸如褐藻酸及褐藻酸鈉；黏土，諸如膨潤土；及發泡混合物。組合物中崩解劑之量可處於組合物之約2重量%至約15重量%之範圍內，更佳處於約4重量%至約10重量%之範圍內。
黏合劑-係指將粉末黏合或「膠合」於一起且藉由形成顆粒使其內聚、從而在調配物中用作「黏接劑」之物質。黏合劑增加已可由稀釋劑或膨化劑得到之內聚強度。適合黏合劑包括糖，諸如蔗糖；源自小麥、玉米、水稻及馬鈴薯之澱粉；天然樹膠，諸如阿拉伯膠、明膠及黃蓍膠；海藻之衍生物，諸如褐藻酸、褐藻酸鈉及褐藻酸銨鈣；纖維素物質，諸如甲基纖維素及羧甲基纖維素鈉及羥基丙基甲基纖維素；聚乙烯吡咯啶酮；及無機物，諸如矽酸鎂鋁。組合物中黏合劑之量可處於組合物之約2重量%至約20重量%之範圍內，更佳處於約3重量%至約10重量%之範圍內，甚至更佳處於約3重量%至約6重量%之範圍內。
潤滑劑-係指添加至劑型中以藉由降低摩擦或磨損而使錠劑、顆粒等能夠在經壓製後自模具或模中釋放的物質。適合潤滑劑包括金屬硬脂酸鹽，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鉀；硬脂酸；高熔點蠟；及水溶性潤滑劑，諸如氯化鈉、苯甲酸鈉、乙酸鈉、油酸鈉、聚乙二醇及d,l-白胺酸。潤滑劑通常在壓製前之最後一步中添加，因為其須存在於顆粒表面上及顆粒與製錠機零件之間。組合物中潤 滑劑之量可處於組合物之約0.2重量%至約5重量%之範圍內，較佳處於約0.5重量%至約2重量%之範圍內，更佳處於約0.3重量%至約1.5重量%之範圍內。
滑動劑-防止結塊且改良顆粒之流動特徵以使流動平滑且均勻之物質。適合滑動劑包括二氧化矽及滑石。組合物中滑動劑之量可處於總組合物之約0.1重量%至約5重量%之範圍內，較佳處於約0.5重量%至約2重量%之範圍內。
著色劑-向組合物或劑型提供著色之賦形劑。該等賦形劑可包括食品級染料及吸附於適合吸附劑(諸如黏土或氧化鋁)上之食品級染料。著色劑之量可自組合物之約0.1重量%變化至約5重量%，較佳自約0.1重量%變化至約1重量%。
生物可用性-係指與標準品或對照相比，活性藥物成分或治療部分自所投與之劑型吸收至全身循環中之速率及程度。
製備錠劑之習知方法為已知的。該等方法包括乾式方法，諸如直接壓製以及壓製藉由壓實而產生之顆粒；或濕式方法；或其他特殊程序。用於製成其他投藥形式(諸如膠囊、栓劑及其類似形式)之習知方法亦為熟知的。
本文所揭示之本發明由下列製備及實例例示，該等製備及實例不應被視作限制本發明之範疇。替代機制路徑及類似結構對於熟習此項技術者將為顯而易見的。
除非另外定義，否則下列縮寫具有下列意義：
ACN 乙腈
AcOH 乙酸
DAST 三氟化(二乙胺基)硫
DCC 二環己基碳化二亞胺
DCU 二環己脲
DCM 二氯甲烷
DI 去離子水
DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯
DIEA 二異丙基乙胺
DMAP 4-二甲基胺基吡啶
DME 二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲醯胺
DMFDMA N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛
DMSO 二甲亞碸
DTT 二硫蘇糖醇
EDCI 1-(3-二甲胺基-丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
HATU 六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)
Hex 己烷
HOBt 1-羥基苯并三唑
HPLC 高壓液相層析
LCMS 液相層析質譜分析
LDA 二異丙基胺化鋰
mCPBA 間氯過氧苯甲酸
MeOH 甲醇
MTT (溴化3-[4,5-二甲基-噻唑-2-基]-2,5-二苯基四唑鎓，噻唑藍)
NMR 核磁共振
PFP 五氟苯酚
PMB 對甲氧基苯甲基
Pyr 吡啶
Rb 圓底燒瓶
Rbt 圓底燒瓶
RT 室溫
SEMCl 2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯
TBTU 四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
TEA 三乙胺
Tr 三苯基甲烷
Trt 三苯基甲烷
TrCl 氯化三苯基甲烷
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TLC 薄層層析
TMS 三甲基矽烷基
製備表1中所包括之用於合成HDM2抑制劑之經取代六氫 吡啶的代表性程序 代表性實例1：製備4-(2-羥基苯基)六氫吡啶-4-醇3
步驟1：在室溫下，將正丁基鋰(1.6M，20mL，32mmol，己烷溶液)添加至Et2O(30mL)中。在室溫下，逐滴添加2-溴苯酚(1.8mL，16mmol)。添加期間，觀測到回流。將大冷凝器置放於燒瓶上且重新開始添加。添加後，維持攪拌45分鐘。在室溫下，快速添加n-苯甲基六氫吡啶酮(3mL，16mmol)。1.5小時後，添加NH4Cl且用EtOAc萃取反應物。用鹽水洗滌有機層且經MgSO4乾燥，過濾且濃縮成黏性油狀物，其在靜置後結晶。添加己烷且濾出結晶物質。將煮沸之己烷添加至第一滴結晶2中。攪拌漿料且濾出結晶物質且在氮氣下乾燥。乾燥後，獲得2.32g結晶產物，其LCMS純度>99.5%。
步驟2：向25mL MeOH中之2(2.04g，5.46mmol)中添加20% Pd(OH)2/C(1g，50% w/w)。在室溫下於H2下攪拌混合物隔夜。經矽藻土墊過濾反應物且將濾液濃縮至乾燥，得到1.03g(100%產率)之固體產物3。
代表性實例2：製備4-(2-羥基苯基)六氫吡啶-4-甲腈鹽酸鹽8
步驟1：向溶解於乙腈/水(800/80mL)中之胺4(80g，45mmol，1當量)中添加氫氧化鈉(2當量，291mmol，36g)且向攪拌之溶液中，逐滴添加溶解於乙腈(200mL)中之Boc酸酐(1.02當量，46mmol，101g)且在室溫下攪拌18小時。移除揮發物至300mL且濾出固體殘餘物。用二氯甲烷洗滌固體且蒸發溶劑，得到102g中間物5。
步驟2：將腈6(15g，1當量)溶解於DMF(100mL)中且冷卻至0℃。添加NaH(礦物油中60%，2.1當量)且使反應物升溫至23℃且攪拌10分鐘。添加二氯化物5(1當量)且將反應物加熱至80℃且攪拌隔夜。將反應物冷卻至23℃且用NH4Cl飽和水溶液(20mL)淬滅。用EtOAc(3×100mL)萃取混合物。用鹽水(1×50ml)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮直到乾燥。藉由矽膠層析(10%至80%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到21.4g中間物7(74%產率)。
步驟3：將中間物7(15.6g，1當量)溶解於MeOH(150mL)中。用N2將溶液脫氣數次。添加Pd/C(20%，3mg)且使 H2鼓泡進入數分鐘。在H2氣球下於23℃下攪拌反應物4小時。經矽藻土墊過濾反應物且將濾液濃縮至乾燥，得到11.8g(98%產率)產物，向其中添加4M HCl/二噁烷(120mL)。在23℃下攪拌漿料1.5小時。濃縮溶液，得到鹽酸鹽8(9g，經2個步驟產率為96%)。
代表性實例3：製備4-(2-甲氧基苯基)-4-甲基六氫吡啶11及4-乙炔基-4-(2-甲氧基苯基)六氫吡啶13
根據已公開之程序(J.Org.Chem.,2001,4,1434)自相應醛9製備中間物10。遵循實例2步驟3中所述之相同程序獲得六氫吡啶11。使用大平氏膦酸酯(Ohira's phosphonate)自相同醛9製備中間物12。遵循實例2步驟3中所述之相同程序獲得六氫吡啶13。
代表性實例4：製備4-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)六氫吡啶-4-甲酸2-甲氧基乙酯鹽酸鹽18
步驟1：在室溫下向14(3.3mmol，0.8g)於二氯甲烷及三乙胺(8.25mmol，1.15ml)中之經攪拌懸浮液中添加二碳酸二第三丁酯(4.0mmol，0.87g)，繼而添加DMAP(0.33mmol，40mg)。在室溫下攪拌反應混合物6小時且接著用EtOAc(200ml)稀釋，用水(2×40ml)、鹽水(40ml)洗滌，接著乾燥(Na2SO4)。在真空中移除溶劑。獲得呈無色油狀之粗產物15(0.97g)，其未經進一步純化即用於下一步中。
步驟2：向15(0.33mmol，100mg)於THF(1ml)中之經攪拌溶液中添加10% NaOH(2ml)且在室溫下攪拌溶液隔夜。用0.5N HCl將反應混合物中和至pH值約為4，接著用EtOAc(2×25ml)萃取。乾燥合併之有機層且濃縮。獲得呈白色固體狀之粗產物16(110mg)，其未經進一步純化即用於下一步中。
步驟3：在室溫下向16(0.44mmol，0.140g)於DMF(5 ml)中之經攪拌溶液中添加碳酸銫(4.4mmol，1.43g)，繼而添加2-溴甲基甲醚(4.4mmol，0.42ml)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於EtOAc(50ml)中，用水(2×10ml)、鹽水(10ml)洗滌，且乾燥(Na2SO4)。在真空中移除溶劑。藉由Biotage(含EtOAc之己烷：0%-25%)純化粗產物，得到純17。
步驟4：在室溫下向17之乙腈溶液中添加4.0M鹽酸之1,4-二噁烷溶液。10分鐘後，藉由凍乾移除溶劑及揮發物，得到呈黃色油狀之18。
代表性實例5：製備3-(2-(4-氰基六氫吡啶-4-基)苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽22
步驟1：將腈19(1.0g，5.10mmol)溶解於DMF(20mL)中且冷卻至0℃。添加NaH(礦物油中60%，449mg，11.22mmol)且使反應物升溫至23℃且攪拌10分鐘。添加二氯化物(5，1.3g，5.36mmol)且在80℃下加熱反應物隔夜。將反應物冷卻至23℃且用飽和NH4Cl水溶液(5mL)淬滅。用 EtOAc萃取混合物(3×)。用鹽水(1×)洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。用EtOAc/己烷使粗殘餘物再結晶，獲得呈灰白色固體狀之純4-(2-溴苯基)-4-氰基六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(20，1.1g，59%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.70-7.68(m,1H),7.39-7.37(m,2H),7.25-7.21(m,2H),4.31-4.27(m,2H),3.29(bt,2H),2.58-2.52(m,2H),1.98(td,2H),1.48(s,9H)。
步驟2：將4-(2-溴苯基)-4-氰基六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(20，100mg，0.28mmol)及Pd(OAc)2(7.0mg，0.030mmol)添加至小瓶中，繼而添加三(鄰甲苯基)膦(14mg，0.047mmol)。用Ar吹洗反應小瓶(3×)。添加無水CH3CN(1.4mL)及Et3N(103μL，0.74mmol)，繼而添加丙烯酸乙酯(36μL，0.33mmol)。在85℃下加熱反應混合物隔夜。濃縮反應物。將Et2O(2mL)添加至混合物中且接著經矽藻土過濾。藉由矽膠層析(梯度，10%至20% EtOAc/己烷)純化粗殘餘物，得到呈淺黃色油狀之(E)-4-氰基-4-(2-(3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯基)苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(21，102mg，96%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.51(d,1H),7.58(dd,1H),7.41(td,1H),7.38-7.34(m,1H),6.31(d,1H),4.29(q,1H),3.29(bt,2H),2.35-2.31(m,2H),1.90(dt,2H),1.47(s,9H),1.35(t,3H)。
步驟3：將(E)-4-氰基-4-(2-(3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯基)苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(21，278mg，0.72mmol)溶解於MeOH(7mL)中。用Ar將溶液脫氣2分鐘。添 加Pd/C(10%，30mg)且使H2鼓泡進入數分鐘。在H2氣球下於23℃下攪拌反應物隔夜。經矽藻土過濾溶液且濃縮，得到4-氰基-4-(2-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.32-7.30(m,2H),7.26-7.24(m,2H),4.28(bd,2H),4.17(q,2H),3.29-3.25(m,4H),2.78-2.74(m,2H),2.34-2.30(m,2H),1.91(td,2H),1.48(s,9H),1.26(t,3H)。LC/MS RT(5分鐘方法)=2.19分鐘。觀測之質量：287.22(M-Boc+H)。
步驟4：在23℃下將4M HCl/二噁烷(905μL，3.62mmol)添加至純4-氰基-4-(2-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯中，且攪拌2小時。濃縮溶液，得到3-(2-(4-氰基六氫吡啶-4-基)苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽(22，230mg，經2個步驟產率為99%)。
代表性實例6：合成3-(2-(六氫吡啶-4-基)苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽24
步驟1：向3-(2-溴苯基)丙酸甲酯(715mg，2.94mmol)及3,6-二氫-2H-吡啶-1-N-Boc-4-酸四甲基乙二酯(1.0g， 3.23mmol)添加至燒瓶中，繼而添加Pd(dppf)Cl2(151mg，0.21mmol)及K2CO3(1.22g，8.82mmol)。用Ar吹洗反應燒瓶(3×)。添加無水DMF(22mL)且將溶液脫氣10分鐘。將反應混合物加熱至85℃隔夜。經矽藻土過濾混合物且濃縮。藉由矽膠層析(梯度，10%至30% EtOAc/己烷)純化粗殘餘物，得到呈淺黃色油狀之4-(2-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(23)(970mg，96%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.21-7.16(m,3H),7.09-7.06(m,1H),5.57-5.55(m,1H),4.03(q,2H),3.67(s,3H),3.63(t,2H),2.95-2.91(m,2H),2.59-2.55(m,2H),2.37-2.33(m,2H),1.50(s,9H)。LC/MS RT(5分鐘方法)=2.10分鐘。觀測之質量：246.19(M-Boc+H)。
步驟2：將23(310mg，0.90mmol)溶解於EtOH/AcOH(4mL/4mL)中。用Ar將溶液脫氣2分鐘。將PtO2(61mg，0.27mmol)添加至混合物中且使H2鼓泡進入2分鐘。在H2氣球下攪拌反應物隔夜。經矽藻土過濾反應混合物且濃縮，得到4-(2-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯。LC/MS RT(5分鐘方法)=2.47分鐘。觀測之質量：248.21(M-Boc+H)。
在23℃下將4M HCl/二噁烷(2.2mL，8.97mmol)添加至純4-(2-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯中且攪拌隔夜。濃縮反應混合物，得到3-(2-(六氫吡啶-4-基)苯基)丙酸甲酯鹽酸鹽(24，250mg，98%產率)。LC/MS RT(5分鐘方法)=1.14分鐘。觀測之質量： 248.16(M+H)。
代表性實例7：製備4-(2-(3-羥基丙基)苯基)六氫吡啶-4-醇27
步驟1：在0℃下向3-(2-Br-苯基)丙酸(2.0g，8.73mmol)之THF溶液中添加LAH(8.73mL，8.73mmol，1當量)。在0℃下攪拌混合物1小時。藉由添加Na2SO4.10H2O淬滅反應且攪拌15分鐘。用EtOAc稀釋反應混合物且用1N HCl及鹽水洗滌。過濾且濃縮至乾燥，得到1.16g粗產物醇25(62%產率)。
步驟2：在-78℃下，向8mL THF中之25(0.46g，2.14mmol)中緩慢添加正丁基鋰(2.9mL，4.28mmol，2.0當量)。在-78℃下攪拌混合物30分鐘，繼而添加3mL THF中之1-苯甲基-4-六氫吡啶酮1(405mg，2.14mmol，1當量)。在-78℃下攪拌混合物且在1小時內使其升溫至-10℃，接著在室溫下攪拌2小時。用水淬滅反應混合物。用EtOAc稀釋反應物且用水及鹽水洗滌。經MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(10%至60%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到0.154g產物26(22%產率)。
步驟3：在室溫下向2mL MeOH中之26(90mg，0.28mmol)中添加20% Pd(OH)/C(72mg，80% w/w)。在H2氣球下攪拌反應物隔夜。經矽藻土過濾反應混合物且濃縮，得到57mg產物27(85%產率)。
代表性實例8：合成3-(2-(六氫吡啶-4-基)苯基)丙腈鹽酸鹽28
步驟1：將在代表性實例6之步驟3中獲得之4-(2-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(300mg，0.86mmol)溶解於EtOH/H2O(6.0mL/5滴)中。添加KOH(121mg，2.16mmol)且在70℃下加熱反應物3小時。冷卻反應混合物且接著濃縮。將殘餘物溶解於H2O中且用1M HCl酸化至pH約4。用EtOAc(3×15mL)萃取溶液，經Na2SO4乾燥且濃縮。
步驟2：將粗酸(100mg，0.30mmol)溶解於CH2Cl2(3.0mL)中，且接著添加DMF(2滴)。逐滴添加乙二醯氯(34μL，0.36mmol)且在23℃下於Ar下攪拌反應物1小時。將NH4OH(28%)添加至反應混合物中，且攪拌15分鐘。用EtOAc(2×15mL)萃取混合物。用水(1×20mL)及鹽水(1×20mL)洗滌有機層。經Na2SO4乾燥溶液且濃縮。
步驟3：在Ar下將粗醯胺(96mg，0.29mmol)溶解於吡啶(700μL)中。將混合物冷卻至0℃且逐滴添加POCl3(28 μL，0.30mmol)。使混合物升溫至23℃且再攪拌3小時。用2M HCl(約1mL)淬滅反應混合物且用EtOAc(2×15mL)萃取。用飽和CuSO4(2×15mL)及鹽水(1×15mL)洗滌有機層。經Na2SO4乾燥溶液且濃縮。
步驟4：在Ar下於23℃下，向粗Boc-六氫吡啶腈中，添加4M HCl/二噁烷(725μL，2.90mmol)且攪拌1小時。濃縮反應混合物，獲得3-(2-(六氫吡啶-4-基)苯基)丙腈鹽酸鹽28。LC/MS RT(5分鐘方法)=0.92分鐘。觀測之質量：215.15(M+H)。
代表性實例9：合成N-(甲磺醯基)-3-(2-(六氫吡啶-4-基)苯基)丙醯胺鹽酸鹽29
將在代表性實例8之步驟1中獲得之酸3-(2-(1-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-4-基)苯基)丙酸(40mg，0.12mmol)及甲烷磺醯胺(17mg，0.18mmol)溶解於THF/CH2Cl2(0.5mL/1.0mL)中。添加DMAP(22mg，0.18mmol)及EDC‧HCl(35mg，0.18mmol)且在23℃下攪拌反應物隔夜。將水添加至反應混合物中，且用EtOAc(2×10mL)萃取。經Na2SO4乾燥有機層，且濃縮。
代表性實例10：合成3-(2-(4-氰基六氫吡啶-4-基)苯基)-N-(甲磺醯基)丙醯胺鹽酸鹽30
類似地遵循上述程序，將自代表性實例5之步驟3獲得之4-氰基-4-(2-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯水解成4-氰基-4-(2-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)苯基)六氫吡啶-1-甲酸。形成醯基磺醯胺，繼而脫除保護基Boc，繼而合成胺29，得到3-(2-(4-氰基六氫吡啶-4-基)苯基)-N-(甲磺醯基)丙醯胺鹽酸鹽30。
代表性實例11：合成3-(2-(4-氰基六氫吡啶-4-基)-4-氟苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽34
製備3-(2-(4-氰基六氫吡啶-4-基)-4-氟苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽34(LC/MS RT(5分鐘方法)=1.19分鐘。觀測之質量：305.16(M+H)。)之程序與代表性實例5中用於製備3-(2-(4-氰基六氫吡啶-4-基)苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽22之程序相同，例外為在步驟1中，用腈31替換腈19。
代表性實例12：製備5-(4-苯基六氫吡啶-4-基)戊酸乙酯鹽酸鹽41
步驟1：在室溫下向35(4.5mmol，1.0g)於二氯甲烷及三乙胺(11mmol，1.6ml)中之攪拌懸浮液中添加二碳酸二第三丁酯(5.4mmol，1.2g)，繼而添加DMAP(0.45mmol，55mg)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，且接著用EtOAc(50ml)稀釋，用水(2×10ml)、鹽水(10ml)洗滌，接著乾燥(MgSO4)。在真空中移除溶劑。獲得呈棕色油狀之粗產物(1.3g)。在0℃下向此粗產物(4.5mmol，1.2g)之二氯甲烷溶液中添加氫化二異丁基鋁(1.0M DCM溶液，5.0ml，5.0mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。接著添加羅謝爾鹽(Rochelle Salt)溶液且劇烈攪拌混合物1小時，接著用EtOAc稀釋。分離有機相且用EtOAc萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(MgSO4)，濃縮。獲得呈微黃色油狀之粗產物36(約1.2g)，其未經進一步純化即用於下一步 中。
步驟2：用己烷洗滌氫化鈉(礦物油中60%，200mg，5mmol)兩次，接著添加THF，冷卻至0℃。添加膦醯基乙酸三乙酯(1ml，5.4mmol)且攪拌混合物30分鐘，接著添加36之THF溶液，使其升溫至室溫，且在室溫下攪拌隔夜。用飽和NH4Cl淬滅反應，用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(MgSO4)，濃縮，經Biotage(含EtOAc之己烷：10%-25%)純化，得到呈無色油狀之37(0.6g)。
步驟3：在室溫下，向37(1.67mmol，0.6g)於EtOAc中之攪拌溶液中添加催化量之10%鈀/碳，且用氫氣吹洗反應混合物。在室溫下攪拌4小時後，經矽藻土過濾混合物且在真空中濃縮，得到呈橙色油狀之38(0.5g)，其未經進一步純化即用於下一步中。
步驟4：在0℃下向38之二氯甲烷溶液中添加二異丁基鋁。在-78℃下攪拌反應混合物1小時。接著添加羅謝爾鹽溶液且劇烈攪拌混合物30分鐘，接著用EtOAc萃取。分離有機相且用EtOAc萃取水相，乾燥(MgSO4)，濃縮。粗產物39未經進一步純化即用於下一步中。
步驟5：在室溫下，向39於DCM中之攪拌溶液中添加(乙氧羰基亞甲基)三苯基磷烷，且在回流下攪拌反應混合物隔夜。在真空中移除溶劑。經Biotage(含EtOAc之己烷：10%-25%)純化粗產物，得到呈無色油狀之40。
步驟6：向40於EtOAc中之攪拌溶液中添加催化量之10%鈀/碳，且用氫氣吹洗反應混合物。在室溫下攪拌隔夜 後，經矽藻土過濾混合物且在真空中濃縮，得到無色油狀物，向其中添加4.0M鹽酸之1,4-二噁烷溶液。1小時後，藉由凍乾法移除溶劑及揮發物，得到呈黃色油狀之41。
代表性實例13：氟化氰基苯基六氫吡啶(5-氟區位異構體)4-氰基-4-(5-氟-2-羥基苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯48之合成途徑
步驟1：在室溫下，向MeOH(68mL)中之42(1當量，17.1mmol，2.6g)中添加NaBH4(1.2當量，20.5mmol，775mg)，且攪拌反應混合物18小時，接著在真空中濃縮。用乙酸乙酯稀釋粗殘餘物，用1N HCl水溶液洗滌，接著用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮，得到呈淺黃色油狀之43(2.8g)。
步驟2：在室溫下，向CHCl3(18mL)中之43(1當量，17.9mmol，2.8g)中添加HBr(22mL)，且攪拌反應混合物2小時，接著用二氯甲烷稀釋，用水洗滌，接著用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮，得到呈灰白色固體狀之 44(3.3g)。
步驟3：在-78℃下，向CH2Cl2(58mL)中之44(1當量，8.67mmol，1.9g)中，經5分鐘逐滴添加BBr3溶液(1.5當量，13mmol，13mL)，在-78℃下攪拌3小時，接著使其升溫至室溫且攪拌18小時。用水(10mL)淬滅反應，用二氯甲烷萃取，接著用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮，得到呈棕色油性固體狀之45(約2g)。
步驟4：在室溫下，向DMF(43mL)中之45(1當量，8.5mmol，1.75g)中添加NaCN(1.1當量，9.30mmol，460mg)且在室溫下攪拌3天。用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯萃取，用水(3×)洗滌，接著用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮，得到呈棕色油狀之46(1.47g)。
步驟5：在氬氣下，於室溫下，在攪拌下向NaH(2.2當量，2.05mmol，82mg)中添加46(1當量，0.93mmol，225mg)及胺5(1.0當量，0.93mmol，225mg)於DMF(9mL)中之溶液，且在室溫下攪拌0.5小時，接著在80℃下加熱5小時。將反應物冷卻至室溫，用水(約10mL)淬滅，用乙酸乙酯萃取，用水(3×)洗滌，接著用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。藉由急驟矽膠層析(10%→20%→50% EtOAc/己烷)純化，得到呈黏性棕色油狀之4-(2-(苯甲氧基)-5-氟苯基)-4-氰基六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(236mg)。向乙酸乙酯(9mL)中之4-(2-(苯甲氧基)-5-氟苯基)-4-氰基六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(1當量，0.9mmol，370 mg)中添加Pd-C(100mg)，用H2吹洗反應容器，且在室溫下於H2氛圍(氣球)下攪拌3小時。經矽藻土過濾反應混合物且在真空中濃縮，得到呈橙色泡沫狀之48(250mg)。
代表性實例14：氟化氰基苯基六氫吡啶(3-氟區位異構體)4-氰基-4-(5-氟-2-羥基苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯54之合成途徑
步驟1：在室溫下，向MeCN(107mL)中之49(1當量，21mmol，3g)中添加BnBr(1.1當量，24mmol，2.8mL)，繼而添加K2CO3(1.5當量，32mmol，4.4g)，且在室溫下攪拌反應混合物18小時，經矽藻土過濾，且在真空中移除溶劑。將粗殘餘物溶解於乙醚中，用水洗滌，接著用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮，得到呈淺黃色油狀之50(5g)。
步驟2：在0℃下，向MeOH(109mL)中之50(1當量，22mmol，5g)中添加NaBH4(1.2當量，26mmol，0.99g)，且使反應混合物升溫至室溫，攪拌18小時，接著在真空中濃 縮。用乙酸乙酯稀釋粗殘餘物，用1N HCl水溶液洗滌，接著用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮，得到呈無色油狀之51(4.1g)。
步驟3：在0℃下於氬氣下，向THF(28mL)中之51(1當量，4.15mmol，963mg)及CCl4(1.1當量，4.56mmol，441μL)中逐滴添加P(NMe2)3(1.1當量，4.56mmol，829μL)，且使反應混合物經2小時升溫至室溫，且再攪拌2小時。如由TLC所觀測51耗盡後，在真空中移除溶劑，將粗殘餘物52溶解於DMF(15mL)中，且添加NaCN(1.1當量，4.56mmol，224mg)，且在室溫下攪拌反應混合物18小時。用乙酸乙酯稀釋混合物，用水(3×)洗滌，接著用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮，得到呈暗紅色油狀之53(733mg)。
步驟4：在氬氣下，於室溫下，在攪拌下，向NaH(2.2當量，2.74mmol，109mg)中添加53(1當量，1.24mmol，300mg)及5(1.1當量，1.24mmol，300mg)於DMF(10mL)中之溶液，且在室溫下攪拌0.5小時，接著在80℃下加熱5小時。將反應物冷卻至室溫，用水(約10mL)淬滅，用乙酸乙酯萃取，用水(3×)洗滌，接著用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。藉由急驟矽膠層析(10%→20%→40% EtOAc/己烷)純化，得到呈橙色油狀之4-(2-(苯甲氧基)-3-氟苯基)-4-氰基六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(189mg)。向乙酸乙酯(45mL)中之4-(2-(苯甲氧基)-3-氟苯基)-4-氰基六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(1當量，5mmol， 1.86g)中添加Pd-C(300mg)，用H2吹洗反應容器，且在室溫下於H2氛圍(氣球)下攪拌3小時。經矽藻土過濾反應混合物且在真空中濃縮，得到呈無色油狀之54(1.45g)。
代表性實例15：製備4-(2-(4-氰基六氫吡啶-4-基)-4-氟苯氧基)丁酸乙酯56
步驟1：在室溫下，向48(1當量，0.78mmol，250mg)及4-溴丁酸乙酯(1.1當量，0.86mmol，167mg)於DMF中之經攪拌溶液中，添加K2CO3(2.5當量，2.34mmol，324mg)且攪拌反應混合物18小時。用水稀釋混合物，用乙酸乙酯萃取，用水(3×)洗滌，接著用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮，得到呈橙色油狀之55(151mg)。
步驟2：在室溫下攪拌55(1當量，0.348mmol，151mg)於HCl/二噁烷(1mL)中之溶液2小時，接著在真空中濃縮至乾燥。將粗殘餘物溶解於二氯甲烷中，用碳酸氫鈉(水溶液)洗滌，接著用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮，得到呈淺棕色油狀之56(80mg)。
代表性實例16：製備4-(2-(4-氰基六氫吡啶-4-基)苯甲氧基)-2,2-二甲基丁酸甲酯2,2,2-三氟乙酸鹽61
部分A：在氮氣下，將粉末狀氫氧化鉀(3.99g，60.5mmol)一次性添加至無水甲苯(100mL)中之3,3-二甲基二氫呋喃-2(3H)-酮(2.76g，24.2mmol)及2-溴苯甲基溴(13.3g，53.2mmol)中。將反應混合物加熱至回流維持3小時，冷卻至室溫，轉移至分液漏斗中，且用1N氫氧化鈉水溶液(2×50mL)萃取。用乙醚(50mL，棄去)洗滌合併之水層，接著用2N鹽酸將pH值調節至約1，且用乙醚(3×60mL)萃取。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。分離出呈淡棕色油狀之化合物57(2.10g，29%產率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)7.51(d,J=8.1Hz,1H),7.45(d,J=7.5Hz,1H),7.33-7.26(m,1H),7.12(td,J=7.7,1.4Hz,1H),4.53(s,2H),3.64(t,J=6.6Hz,2H),3.49(s,1H),1.97(t,J=6.8Hz,2H),1.25(s,6H)。
部分B：將亞硫醯氯(0.83g，6.97mmol)逐滴添加至甲醇(75mL)中之57(2.10g，6.97mmol)中，且在室溫下攪拌15小時。藉由蒸發移除溶劑，且將殘餘物溶解於乙醚(100mL)中，接著用水(25mL)、飽和NaHCO3(25mL)及鹽水(25 mL)洗滌。經MgSO4乾燥有機層，過濾且蒸發至乾燥。藉由矽膠層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到呈透明油狀之58(1.23g，56%產率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)7.51(d,J=7.8Hz,1H),7.45(d,J=7.8Hz,1H),7.30(d,J=7.5Hz,1H),7.12(td,J=7.7,1.4Hz,1H),4.52(s,2H),3.63-3.56(m,5H),1.94(t,J=6.8Hz,2H),1.23(s,6H)。
部分C：在具有螺紋蓋之厚壁試管中，將氟化鋅(159mg，1.53mmol)一次性添加至無水DMF(2mL)中之58(646mg，2.05mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(75mg，0.082mmol)、四氟硼酸三第三丁基鏻(48mg，0.164mmol)、碳酸鉀(23mg，0.164mmol)及三甲基矽烷基乙腈(348mg，3.07mmol)中。密封試管且在90℃下加熱反應混合物14小時。用乙醚(50mL)稀釋反應混合物，接著用水(2×10mL)及鹽水(10mL)洗滌。經MgSO4乾燥有機層，過濾且蒸發至乾燥。藉由矽膠層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到呈淡棕色油狀之59(300mg，53%產率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)7.46-7.27(m,4H),4.84(s,2H),3.85(s,2H),3.54(s,3H),3.49(t,J=6.8Hz,2H),1.88(t,J=6.8Hz,2H),1.19(s,6H)。
部分D：在0℃下，將DMF(8mL)中之雙(2-氯乙基)胺基甲酸第三丁酯(572mg，2.36mmol)及59(650mg，2.36mmol)逐滴添加至懸浮於DMF(20mL)中之氫化鈉(礦物油中60%，208mg，5.19mmol)中。在0℃下30分鐘後，移除冰浴且使反應混合物升溫至室溫維持1.5小時。將反應物 加熱至75℃維持3小時，且冷卻回室溫。藉由添加飽和氯化銨(50mL)淬滅反應且用乙醚(3×50mL)萃取。用水(3×20mL)及鹽水(40mL)洗滌合併之有機萃取物，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發至乾燥。藉由矽膠層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之60(683mg，65%產率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)7.57-7.52(m,1H),7.39-7.37(m,3H),4.78(s,2H),4.39-4.16(m,2H),3.64-3.52(m,5H),3.36-3.18(m,2H),2.35-2.26(m,2H),1.99-1.85(m,4H),1.48(s,9H),1.22(s,6H)。
部分E：將三氟乙酸(2mL)添加至二氯甲烷(2mL)中之60(222mg，0.50mmol)中。在環境溫度下攪拌反應物3小時，接著濃縮，得到4-(2-(4-氰基六氫吡啶-4-基)苯甲氧基)-2,2-二甲基丁酸甲酯2,2,2-三氟乙酸鹽61。
代表性實例17：製備4-(2-(六氫吡啶-4-基)苯基磺醯胺基)丁酸乙酯2,2,2-三氟乙酸鹽66
部分A：在室溫下，攪拌2-溴苯磺醯氯(62，1.39g，5.43mmol)、4-胺基丁酸乙酯‧HCl(1.27g，7.60mmol)及三乙胺(1.54g，15.2mmol)於二氯甲烷(27.1mL)中之混合 物21小時。用EtOAc(300mL)稀釋混合物，用飽和NH4Cl水溶液(3×100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之磺醯胺63(1.67g，88%)，其未經進一步純化即用於下一步中：1H NMR(300MHz,CDCl3 8.13(dd,J=7.4,1.7Hz,1H),7.74(d,J=7.4Hz,1H),7.52-7.37(m,2H),5.30(s,1H),4.11(q,J=7.1Hz,2H),2.96(q,J=7.1Hz,2H),2.36(t,J=7.1Hz,2H),1.81(五重峰，J=7.1Hz,2H),1.30-1.19(t,J=7.1Hz,3H)。
部分B：將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(264mg，0.854mmol)、化合物63(272mg，0.776mmol)、Pd(PPh3)4(44.8mg，38.8μmol)、2M Na2CO3水溶液(1.17mL)及DME(5.17mL)之混合物置放於密封微波小瓶中，且在80℃下加熱3天。用EtOAc(250mL)稀釋混合物，用飽和NH4Cl水溶液(3×100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由CombiFlash(40g，Hex/EtOAc)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之純產物64(325mg，93%)：1H NMR(300MHz,CDCl3 7.97(d,J=7.6Hz,1H),7.52,(t,J=7.6Hz,1H),7.41(t,J=7.6Hz,1H),7.20(d,J=7.6Hz,1H),5.62(s,1H),5.30(s,1H),4.62(d,J=5.9Hz,1H),4.20-4.02(m,2H),3.66(t,J=5.5Hz,2H),2.91(q,J=6.6Hz,2H),2.52-2.41(m,2H),2.36(t,J=7.0Hz,2H),1.79(五重峰，J=6.8Hz,2H),1.63-1.46(m,10H),1.30-1.19(m,3H)。
部分C：用氮氣將化合物64(320mg，0.708mmol)於乙醇(200mL)中之溶液脫氣，添加10% Pd/C(75.3mg)，接著在45psi下氫化隔夜。藉由經矽藻土過濾移除Pd/C，用甲醇洗滌。在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色油狀之化合物65(277mg，86%)，其未經進一步純化即用於下一步中：1H NMR(300MHz,CDCl3 7.93(dd,J=7.9,1.2Hz,1H),7.58-7.49(m,1H),7.47-7.40(m,1H),7.36-7.27(m,1H),4.85(t,J=6.2Hz,1H),4.40-4.05(m,4H),3.80-3.53(m,1H),3.06(q,J=6.7Hz,2H),2.86(t,J=12.8Hz,2H),2.37(t,J=6.7Hz,2H),1.90-1.76(m,4H),1.75-1.40(m,11H),1.24(t,J=7.1Hz,3H)。
部分D：將三氟乙酸添加至含65之二氯甲烷(2mL)中。在環境溫度下攪拌反應物3小時，接著濃縮，得到4-(2-(六氫吡啶-4-基)苯基磺醯胺基)丁酸乙酯2,2,2-三氟乙酸鹽66。
代表性實例18：製備(1R,3R)-3-(2-(4-氰基六氫吡啶-4-基)苯甲氧基)環丁烷甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸鹽71
部分A：在氮氣下，將氫化鈉(礦物油中60%，8.51g， 212mmol)經3小時時段逐份添加至DMF(150mL)中之67(10.0g，76.2mmol)及雙(2-氯乙基)胺基甲酸第三丁酯(20.3g，83.8mmol)中。添加完成後，在室溫下攪拌反應物1小時，接著在70℃下攪拌2小時。將反應物冷卻至室溫，且在真空中將體積縮減至約60mL。在劇烈攪拌下添加飽和氯化銨(100mL)。傾析水層且將油性固體殘餘物溶解於二氯甲烷中。重複反應且合併以藉由矽膠層析(二氯甲烷/乙酸乙酯)純化，得到呈淡棕色固體狀之68(15.0g，33%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)7.27-7.22(m,4H),4.42-4.18(m,2H),3.37-3.20(m,2H),2.65(s,3H),2.36-2.28(m,2H),1.90(td,J=9.8,3.1Hz,2H),1.48(s,9H)。
部分B：在0℃下，於厚壁螺旋蓋試管中，將溴(0.72g，4.49mmol)添加至水/氯苯(4：1，5mL)之混合物中之68(300mg，1.00mmol)中。設置6個相同密封管，且用鎢絲燈照射1小時。關閉鎢絲燈且繼續攪拌20分鐘。合併粗反應混合物，且將其分配於乙酸乙酯(100mL)與飽和硫代硫酸鈉(50mL)之間。經MgSO4乾燥乙酸乙酯溶液，過濾，蒸發且藉由矽膠層析(乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈淡棕色油狀且由68(約15%)污染之化合物69(0.84g，37%產率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)7.61-7.56(m,1H),7.42-7.33(m,3H),4.91(s,2H),4.48-4.17(m,2H),3.29(t,J=12.9Hz,2H),2.45-2.33(m,2H),2.03-1.86(m,2H),1.48(s,9H)。
部分C：將第三丁醇鉀(1M THF溶液，0.4mL，0.4mmol)逐滴添加至無水THF(3.6mL)中之反-3-羥基環丁烷 甲酸甲酯(52mg，0.399mmol)及69(150mg，0.395mmol)中。2.5小時後，將反應混合物冷卻至0℃-5℃，且用0.5M鹽酸淬滅直至pH值為約2。將反應混合物分配於水/乙酸乙酯(1：1，20mL)之間，且再用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發至乾燥。藉由矽膠層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到呈透明油狀之70(36mg，21%產率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)7.58-7.53(m,1H),7.41-7.27(m,3H),4.76(s,2H),4.39-4.14(m,2H),4.07(五重峰，J=7.3Hz,1H),3.69(s,3H),3.27(t,J=12.8Hz,2H),2.75-2.51(m,3H),2.40-2.23(m,4H),2.02-1.86(m,2H),1.48(s,9H)。
部分D：將三氟乙酸添加至含70之二氯甲烷(2mL)中。在環境溫度下攪拌反應物3小時，接著濃縮，得到(1R,3R)-3-(2-(4-氰基六氫吡啶-4-基)苯甲氧基)環丁烷甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸鹽71。
代表性實例19：製備4-(2-(4-羥基六氫吡啶-4-基)苯乙氧基)丁酸第三丁酯75
部分A：在-78℃下，將正丁基鋰(1.6M己烷溶液，65.2mL，104mmol)逐滴添加至乙醚/THF(1：1，150mL)混合物中之72(10g，49.7mmol)中。添加完成後，在-78℃下繼續攪拌3小時。將乙醚/THF(1：1，50mL)混合物中之1-苯甲基-4-六氫吡啶酮(10.2g，53.6mmol)逐滴添加至反應混合物中，且添加完成後，使反應物經4小時升溫至室溫。用冰冷卻水(200mL)淬滅反應，接著用乙醚(3×150mL)萃取。用鹽水(100mL)洗滌合併之萃取物，且經Na2SO4乾燥，且過濾。在真空中，將溶劑體積縮減80%，此時，白色固體沈澱。在冰水浴中冷卻殘餘混合物且過濾白色固體，得到呈結晶固體狀之73(7.00g，46%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)7.40-7.15(m,9H),3.91(t,J=6.0Hz,2H),3.57(s,2H),3.29(t,J=6.0Hz,2H),2.81-2.74(m,2H),2.57-2.50(m,2H),2.17(t,J=12.8,4.3Hz,2H),1.93-1.87(m,2H),1.74(br,2H)。
部分B：將18-冠-6(896mg，3.39mmol)添加至無水 THF(25mL)中之73(480mg，1.54mmol)中，且將所得混合物冷卻至0℃。使反應物經1.5小時升溫至室溫，接著再繼續攪拌20小時。將反應混合物冷卻至0℃，且用飽和氯化銨(10mL)淬滅。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，且用鹽水(20mL)洗滌合併之萃取物，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發至乾燥。藉由矽膠層析(甲醇/二氯甲烷)純化殘餘物，得到呈透明油狀之74(50mg，7%產率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)7.40-7.24(m,6H),7.20-7.14(m,3H),3.88(br,1H),3.68(t,J=5.9Hz,2H),3.41-3.30(m,4H),2.84-2.71(m,2H),2.57(t,J=10.8Hz,2H),2.23-2.06(m,4H),1.84(dd,J=13.7,2.3Hz,2H),1.74(五重峰，J=7.0Hz,2H),1.67-1.52(m,2H),1.40(s,9H)。
部分C：在氫氣球下將氫氧化鈀(25mg)及74(66mg，0.145mmol)於甲醇(4mL)中之溶液氫化6小時。用氮氣吹拂反應混合物，且藉由過濾移除催化劑。在真空中移除溶劑，得到呈透明油狀之75(55mg，定量)。1H NMR(300MHz,MeOD-d 3)7.45-7.34(m,1H),7.27-7.20(m,1H),7.20-7.11(m,2H),3.67(t,J=6.9Hz,2H),3.45(t,J=6.2Hz,2H),3.35-3.18(m,4H),3.05-2.87(m,2H),2.23(t,J=2.5Hz,2H),2.17-2.01(m,2H),2.00-1.88(m,2H),1.78(五重峰，J=6.8Hz,2H),1.43(s,9H)。
用於醯胺形成、側鏈修飾及酯形成或水解之代表性程序
(2R,3S)-2-丙基-1-(4-(三氟甲基)菸鹼醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-甲酸76之製備已描述於先前公開案(US 2008/0004287 A1)中。藉由用市售CF3-吡啶甲酸替換CF3-菸鹼酸，以類似於76之方式，製備(2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-甲酸77。
(2R,3S)-2-丙基-1-(4-(三氟甲基)菸鹼醯基)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)六氫吡啶-3-甲酸76-A之製備已描述於先前公開案(US 2008/0004287 A1)中。藉由用市售CF3-吡啶甲酸替換CF3-菸鹼酸，以類似於酸76-A之方式，製備(2R,3S)-2-丙基-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)六氫吡啶-3-甲酸77-A。
一般程序1： 代表性實例20：合成(2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3- 羰基氯78及(2R,3S)-2-丙基-1-(4-(三氟甲基)菸鹼醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基氯79
向酸77(1.71mmol，0.9g)於DCM(10mL)中之0℃溶液中添加乙二醯氯(2當量，3.5mmol，0.3mL)，繼而添加DMF(2滴)。在0℃下攪拌反應物30分鐘，接著濃縮至乾燥，且儲存於高真空下。所得(2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基氯78未經進一步純化即使用。
使用酸76代替酸77作為起始物質，以類似方式製備(2R,3S)-2-丙基-1-(4-(三氟甲基)菸鹼醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基氯79。
一般程序2： 代表性實例21：合成4-(2-羥基苯基)-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(4-(三氟甲基)菸鹼醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-甲腈80及4-(2-羥基苯基)-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟 甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-甲腈81
在氮氣下，向DCM(100mL)中之酚8(1.36g，5.69mmol，1.5當量)中添加DIPEA(10當量，7mL)，繼而添加酸氯化物79(2g，1當量，4.54mmol)。在室溫下攪拌反應物18小時，且用乙酸乙酯稀釋，接著用飽和氯化銨、碳酸氫鈉及鹽水洗滌。經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由矽膠層析(10%至80%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到2.49g中間物80。使用酸氯化物78代替酸氯化物79作為起始物質，以類似方式製備中間物81。
一般程序3： 代表性實例22：合成(4-羥基-4-(2-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)((2R,3S)-2-丙基-1-(4-(三氟甲基)菸鹼醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-基)甲酮82及(4-羥基-4-(2-羥基苯基)六氫吡啶-1-基)((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡 啶-3-基)甲酮83
向六氫吡啶3(1.5當量，22.5mmol，4.4g)於DMF(100mL)及DIPEA(5當量，12.4mL)中之-50℃(內部溫度)溶液中逐滴添加酸氯化物78(15mmol)之DMF溶液(100mL)。移除冷卻浴，且使反應物升溫至23℃隔夜。用EtOAc稀釋反應混合物，用1.0N HCl洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(10%至60%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到7.6g(74%產率)呈白色泡沫狀之中間物83。使用酸氯化物79代替酸氯化物78作為起始物質，以類似方式製備中間物82。
代表性實例23：合成(4-羥基-4-(2-巰基苯基)六氫吡啶-1-基)((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-基)甲酮85
步驟1：在DCM(10mL)中稀釋酸氯化物78(2mmol)，且添加DIPEA(1mL)，繼而添加六氫吡啶-4-酮鹽酸鹽(3mmol，400mg)。15分鐘後，MS分析展示所有起始物質均已耗盡。用EtOAc稀釋反應物，用1.0N HCl及鹽水洗滌。經MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由C18管柱使用含60%-95% CH3CN之水經10分鐘純化殘餘物。凍乾產物，得到63% 1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-酮84。
步驟2：向溴硫酚(0.6g，3mmol)於THF(5mL)中之-78℃溶液中添加正丁基鋰(6mmol，2.4mL)。30分鐘後，在-78℃下將反應物添加至84(2mmol，THF溶液)中。添加後，使反應物升溫至室溫。1小時後，添加NH4Cl且用EtOAc萃取反應物。用鹽水洗滌有機層且經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(40g，含20%-100% EtOAc之己烷)純化殘餘物，得到390mg 85(30%產率)。
一般程序4：代表性實例24：合成3-(2-(1-((2R,3S)-2-丙基-1-(4-(三氟甲基)菸鹼醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯基)丙酸A135
將76(80mg，0.16mmol)及3-(2-(六氫吡啶-4-基)苯基)丙酸酯鹽酸鹽24(66mg，0.20mmol)溶解於DMF(1mL)中。添加HATU(119mg，0.31mmol)及DIPEA(280μL，1.57mmol)。在23℃下攪拌反應物隔夜。濃縮反應混合物。將粗殘餘物溶解於EtOH(1mL)中。添加KOH(26mg，0.47mmol)及水(5滴)，且在65℃下加熱反應物2小時。濃縮反應物且將殘餘物溶解於H2O(3mL)中，且用1M HCl水溶液酸化至pH約4。藉由逆相製備型HPLC純化粗殘餘物，得到3-(2-(1-((2R,3S)-2-丙基-1-(4-三氟甲基)菸鹼醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯基)丙酸A135。LC/MS RT(10分鐘方法)=6.31分鐘。觀測之質量：726.23(M+H)。
代表性實例25：合成3-(2-(4-氰基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(4-(三氟甲基)菸鹼醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯基)丙酸A136
遵循 一般程序4 ，使76與3-(2-(4-氰基六氫吡啶-4-基)苯基)丙酸酯鹽酸鹽22進行醯胺偶合，繼而進行水解。進行逆相製備型HPLC純化，得到3-(2-(4-氰基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(4-(三氟甲基)菸鹼醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯基)丙酸A136。LC/MS RT(10分鐘方法)=4.55分鐘。觀測之質量：751.23(M+H)。
代表性實例26：合成4-(2-(3-羥基丙基)苯基)-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(4-(三氟甲基)菸鹼醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-甲腈A138
將酸A136 3-(2-(4-氰基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(4-(三氟甲基)菸鹼醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3- 羰基)六氫吡啶-4-基)苯基)丙酸(10mg，13.3μmol)溶解於THF(0.5mL)中。將混合物冷卻至0℃且在Ar下逐滴添加BH3‧THF(30μL，27.9μmol)。使反應物升溫至23℃且攪拌隔夜。用1M NaOH淬滅反應混合物且濃縮。藉由逆相製備型HPLC純化粗殘餘物，得到4-(2-(3-羥基丙基)苯基)-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(4-(三氟甲基)菸鹼醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-甲腈A138。LC/MS RT(10分鐘方法)=6.04分鐘。觀測之質量：737.25(M+H)。
代表性實例27：合成3-(2-(4-氰基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯基)丙酸A139
遵循 一般程序2 形成醯胺鍵。遵循 一般程序4 中所述將酯水解成羧酸。藉由逆相製備型HPLC純化粗產物，得到3-(2-(4-氰基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯基)丙酸A139。LC/MS RT(10分鐘方法)=4.54分鐘。觀測之質量：751.23(M+H)。
代表性實例28：合成5-(2-(4-氰基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯基)戊酸A141
步驟1：將DMSO(69μL，0.98mmol)於CH2Cl2(2.0mL)中之混合物冷卻至-78℃。將乙二醯氯(46μL，0.49mmol)添加至混合物中且在-78℃下攪拌10分鐘。添加醇A139 4-(2-(3-羥基丙基)苯基)-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-甲腈(180mg，0.24mmol)於CH2Cl2(1.0mL)中之溶液，且在相同溫度下攪拌1小時，該醇A139係遵循用於製備4-(2-(3-羥基丙基)苯基)-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(4-(三氟甲基)菸鹼醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-甲腈之類似程序自3-(2-(4-氰基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯基)丙酸獲得。在-78℃下緩慢添加Et3N(204μL，1.46mmol)，且使其升溫至23℃。在23℃下再攪拌反應物3小時。用CH2Cl2(10mL)稀釋混合物，且用飽和NaHCO3水溶 液(1×15mL)及鹽水(1×15mL)洗滌。經Na2SO4乾燥有機層，且濃縮，得到醛。
步驟2：用己烷(2×)洗滌NaH(礦物油中60%，10mg，0.26mmol)，且保持於Ar下。添加THF(2.0mL)且將混合物冷卻至0℃。添加膦醯基乙酸三乙酯(56μl，0.28mmol)，且在0℃下再攪拌30分鐘。在0℃下添加粗醛(172mg，0.23mmol)於THF(1.0mL)中之溶液。使反應物升溫至23℃且攪拌隔夜。用飽和NH4Cl水溶液(2mL)淬滅反應且用EtOAc(3×15mL)萃取溶液。用鹽水(1×15mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮。藉由矽膠層析(梯度，20%至50% EtOAc/己烷)純化粗殘餘物，得到呈淺黃色油狀之烯酮。LC/MS RT(5分鐘方法)=2.78分鐘。觀測之質量：805.28(M+H)。
步驟3：類似地遵循上文所述，進行氫化，繼而將酯水解成羧酸。進行逆相製備型HPLC純化，得到5-(2-(4-氰基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯基)戊酸A141。LC/MS RT(10分鐘方法)=4.51分鐘。觀測之質量：779.26(M+H)。
代表性實例29：合成(4-(2-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)苯基)六氫吡啶-1-基)((2R,3S)-2-丙基-1-(4-(三氟甲基)菸鹼醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-基)甲酮A133
遵循 一般程序4 ，將胺28(26mg，0.10mmol)溶解於DMF(0.5mL)中，且使其與酸76反應。將獲得之腈(10mg，14.2μmol)溶解於i-PrOH/H2O(50μL/150μL)中。添加NaN3(1.0mg，15.6μmol)及ZnBr2(3.0mg，14.2μmol)。在100℃下加熱反應物隔夜。用1M HCl(5滴)淬滅反應且接著濃縮。藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到(4-(2-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)苯基)六氫吡啶-1-基)((2R,3S)-2-丙基-1-(4-(三氟甲基)菸鹼醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-基)甲酮。LC/MS RT(10分鐘方法)=5.97分鐘。觀測之質量：750.26(M+H)A133。
代表性實例30：合成N-(甲磺醯基)-3-(2-(1-((2R,3S)-2-丙基-1-(4-(三氟甲基)菸鹼醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯基)丙醯胺A134
如 一般程序2 中所述使用中間物79，使用N-(甲磺醯基)-3-(2-(六氫吡啶-4-基)苯基)丙醯胺鹽酸鹽29(13mg，42.5μmol)。在23℃下攪拌反應物隔夜。濃縮反應混合物，且藉由逆相製備型HPLC純化，得到N-(甲磺醯基)-3-(2-(1-((2R,3S)-2-丙基-1-(4-(三氟甲基)菸鹼醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯基)丙醯胺A134。LC/MS RT(10分鐘方法)=4.56分鐘。觀測之質量：803.23(M+H)。
代表性實例31：合成3-(2-(4-氰基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(4-(三氟甲基)菸鹼醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯基)-N-(甲磺醯基)丙醯胺A137
遵循一般程序4，使76與3-(2-(4-氰基六氫吡啶-4-基)苯基)-N-(甲磺醯基)丙醯胺鹽酸鹽30進行醯胺偶合。進行逆相製備型HPLC純化，得到3-(2-(4-氰基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(4-(三氟甲基)菸鹼醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯基)-N-(甲磺醯基)丙醯胺A137。LC/MS RT(10分鐘方法)=5.89分鐘。觀測之質量：828.22(M+H)。
代表性實例32：合成3-(2-(4-氰基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)-4-氟苯基)丙酸A140
藉由在步驟1中，用77替換76，遵循一般程序4，使77與3-(2-(4-氰基六氫吡啶-4-基)-4-氟苯基)丙酸酯鹽酸鹽34進 行醯胺偶合，繼而進行水解。進行逆相製備型HPLC純化，得到3-(2-(4-氰基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)-4-氟苯基)丙酸A140。LC/MS RT(10分鐘方法)=4.34分鐘。觀測之質量：769.22(M+H)。
代表性實例33：合成5-(4-苯基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)戊酸A81
步驟1：藉由在步驟1中用酸77替換酸76，遵循一般程序4，使77與9(0.2mmol，70mg)進行醯胺偶合。經Biotage(含EtOAc之己烷：25%-50%)純化粗產物，得到呈白色固體狀之5-(4-苯基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)戊酸乙酯。
步驟2：向5-(4-苯基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)戊酸乙酯之乙醇溶液中添加2.0M NaOH水溶液且在70℃下攪拌混合物1小時。接著在真空中移除溶劑。將殘餘物再溶解於水中，用6N HCl酸化至pH值約為4，接著用EtOAc(2×30ml)萃取，乾燥(MgSO4)，濃縮，經Gilson純化，用4.0M HCl之二噁烷溶液(2-3滴)處理，凍乾，得到呈白色固體狀之5-(4-苯基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)戊酸A81。
一般程序5： 代表性實例34：合成4-(2-(4-羥基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(4-(三氟甲基)菸鹼醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫唑啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯氧基)丁酸A91
步驟1：向5mL DMF中之中間物82(根據上述一般程序3製備，300mg，0.44mmol)中添加K2CO3(608mg，4.4mmol，10當量)，繼而添加4-溴丁酸乙酯(94μL，0.66mmol，1.5當量)。在60℃下攪拌混合物18小時，接著用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌。經MgSO4乾燥有機層，過 濾且濃縮。藉由SiO2管柱使用含梯度10%-40% EtOAc之己烷純化，得到0.246g 4-(2-(4-羥基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(4-(三氟甲基)菸鹼醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯氧基)丁酸乙酯86。
步驟2：向MeOH中之86(40mg，0.05mmol，1當量)中添加KOH(3.5N，5當量)。使反應物達到65℃維持1小時，接著冷卻至23℃。用EtOAc稀釋反應物，用飽和NH4Cl及鹽水洗滌。經MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮。HPLC純化(C18，CH3CN/H2O，70%至100% CH3CN)，得到37mg(100%產率)之產物A91。
代表性實例35：合成3-(2-(4-氰基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(4-(三氟甲基)菸鹼醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯氧基)丙基膦酸二甲酯A85
步驟1：向磷酸三甲酯(2.38ml，20.1mmol)中添加二溴丙烷(10.2ml，5當量，0.105mol)。使反應混合物達到150℃維持30分鐘。蒸發出揮發物，藉由蒸餾移除過量二溴化物。分離出4.5g 3-溴丙基膦酸二甲酯87(98%產率)。
步驟2：將NaH(2當量)添加至中間物80(一般程序2中所製備，60mg，0.086mmol)之DMF(2mL)溶液中。在氮氣氛圍下攪拌反應物10分鐘。向此反應物中添加87(3當量)。使反應物達到60℃且攪拌隔夜。移除揮發物且藉由逆相HPLC(10%至100%乙腈/水(0.1% TFA)，經40分鐘，流速：10毫升/分鐘)使用C18，10微米(19×250mm)管柱純化殘餘物。凍乾樣品，得到42mg產物A85。
一般程序6： 代表性實例36：合成3-(2-(4-羥基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯氧基)丙基膦酸A89
向溶解於DMF(5mL)中之中間物83(根據上述一般程序3製備，120mg，1當量)中添加溴膦酸酯87(1.5當量)及碳酸鉀(10當量)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用乙酸乙酯稀釋反應物，且用水及鹽水洗滌。移除揮發物且藉由逆相HPLC(10%至100%乙腈/水(0.1% TFA)，經40分鐘，流速：10毫升/分鐘)使用C18，10微米(19×250mm)管柱純化殘餘物。凍乾樣品，得到66mg產物A89。
代表性實例37：合成4-(2-(4-氟-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(4-(三 氟甲基)菸鹼醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯氧基)丁酸A95
步驟1：在0℃下，向4-(2-(4-羥基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(4-(三氟甲基)菸鹼醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯氧基)丁酸乙酯86(40mg，0.05mmol，1當量)之DCM溶液中添加DAST(7.4μL，0.06mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌反應物隔夜。用EtOAc稀釋反應混合物，且用飽和NH4Cl水溶液及鹽水洗滌。經MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮。HPLC純化(C18，CH3CN/H2O，60%至90% CH3CN)，得到38mg(99%產率)之酯4-(2-(4-氟-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(4-(三氟甲基)菸鹼醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯氧基)丁酸乙酯88。
步驟2：向1.0mL MeOH中之酯88(38mg，0.047mmol)中添加KOH水溶液(0.2mL，0.71mmol，15當量)。在45℃下攪拌反應物15小時。將反應物濃縮至較少，且添加3mL EtOAc。添加水(5mL)，且用1N HCl水溶液將混合物酸化至pH=3.5。分離EtOAc層且用鹽水洗滌。經MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮至乾燥，得到36mg產物A95(100%產率)。
代表性實例38：合成4-(2-(4-羥基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯氧基)-2,2-二甲基丁酸A11
步驟1：在0℃下，向10mL無水DCM中之α,α-二甲基-γ-丁內酯(1.49g，13.05mmol)中緩慢添加BBr3(3.7mL，13.7mmol，1.05當量)。在室溫下攪拌混合物隔夜。在0℃下藉由添加MeOH(1mL)淬滅反應。在室溫下再攪拌反應物20分鐘，接著用飽和NaHCO3水溶液稀釋，且用DCM萃取。用Na2S2O4水溶液、鹽水洗滌有機層，且經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(100% DCM)純化殘餘物，得到1.9g(68%產率)4-溴-2,2-二甲基丁酸甲酯89。
步驟2：如一般程序6中所述，使89反應得到4-(2-(4-羥 基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯氧基)-2,2-二甲基丁酸。如一般程序5之步驟2中所述使4-(2-(4-羥基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯氧基)-2,2-二甲基丁酸水解，得到A11。
代表性實例39：合成5-(2-(4-羥基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(4-(三氟甲基)菸鹼醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯氧基)-2,2-二甲基戊酸A102
步驟1：向二異丙胺(14.35mL，0.102mol)於70mL THF中之0℃溶液中添加正丁基鋰(68mL，0.102mol)。在0℃-5℃下攪拌混合物30分鐘。將混合物冷卻至-78℃後，逐滴添加異丁酸乙酯(13.7mL，0.102mol，1當量)，且在-78℃下維持攪拌1小時。在-78℃下逐滴添加1,3-二溴丙烷(1.01當量，10.5mL)，且在-78℃下維持攪拌1小時。接著使反 應物經2小時升溫至23℃。將反應混合物添加至NH4Cl水溶液中且用EtOAc萃取。用1N HCl及鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到23g粗產物。藉由矽膠層析(含5%至30% EtOAc之己烷)純化殘餘物，得到17.4g(73%產率)5-溴-2,2-二甲基戊酸乙酯90。
步驟2：如一般程序5中所述，使90反應得到A102。
代表性實例40：合成1-(3-(2-(4-羥基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯氧基)丙基)環丁烷甲酸A86
步驟1：藉由在步驟1中，用環丁烷甲酸乙酯替換異丁酸乙酯，使用代表性實例A102中所述之程序來製備1-(3-溴丙基)環丁烷甲酸乙酯91。
步驟2：如一般程序6中所述，使91與中間物83反應，得到1-(3-(2-(4-羥基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰 基)六氫吡啶-4-基)苯氧基)丙基)環丁烷甲酸乙酯。如一般程序5之步驟2中所述，使1-(3-(2-(4-羥基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯氧基)丙基)環丁烷甲酸乙酯水解，得到A86。
代表性實例41：合成1-(3-(2-(4-甲氧基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯氧基)丙基)環丁烷甲酸A131
在0℃下，向代表性實例40中所製備之A86(0.15g，0.18mmol)的THF溶液中添加NaH(35mg，1.5mmol，8當量)。5分鐘後，緩慢添加MeI(45μL，0.72mmol，4當量)。攪拌反應物2小時，接著用飽和NH4Cl水溶液淬滅，且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，且經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到1-(3-(2-(4-甲氧基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯氧基)丙基)環丁烷甲酸。如一般程序5之步驟2中所述，使1-(3-(2-(4-甲氧基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟 甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯氧基)丙基)環丁烷甲酸水解，在HPLC純化(C18，CH3CN/H2O，60%至90% CH3CN)後，得到39.6mg(26%產率)產物A131。
代表性實例42：合成1-(3-(2-(4-氰基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(4-(三氟甲基)菸鹼醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯氧基)丁基)環丁烷甲酸A22
步驟1：向DIPA(14.3mL，102mmol)於THF(100mL)中之0℃溶液中添加正丁基鋰(2.5M，102mmol)。攪拌反應物(Rx)30分鐘-45分鐘，接著冷卻至-78℃。緩慢添加環丁烷甲酸乙酯(102mmol，1當量)，且形成烯醇鹽，歷時約30分鐘。在-78℃下，將上述烯醇鹽傾注至1,3-二溴丁烷(2當量，200mmol)中，且在-78℃下攪拌反應物1小時，接著使其升溫至室溫。3小時後，添加NH4Cl，且用EtOAc萃取反應物且用鹽水洗滌。經MgSO4乾燥有機層，過濾且濃 縮，得到25g粗產物。藉由矽膠層析(含0%至10% EtOAc之己烷)純化殘餘物，得到11g(42%產率)外消旋1-(3-溴丁基)環丁烷甲酸乙酯92。
步驟2：藉由在步驟1中，用中間物80替換中間物82，如一般程序5中所述，使用1-(3-溴丁基)環丁烷甲酸乙酯92。遵循一般程序5之步驟2之條件，使所獲得之1-(3-(2-(4-氰基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(4-(三氟甲基)菸鹼醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯氧基)丁基)環丁烷甲酸乙酯水解，得到呈2種非對映異構體之混合物形式的A22。
代表性實例43：合成1-(3-(2-(4-羥基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯氧基)丁基)環丁烷甲酸A21
以類似於代表性實例42之化合物A22之方式，以一般程序3之中間物83為起始物來合成化合物A21。
代表性實例44：合成1-((R)-3-(2-(4-羥基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯氧基)丁基)環 丁烷甲酸A31
步驟1：向含有Et3N(14mL，1.3當量)之(S)-(+)-1,3-丁醇(7g，77.6mmol)之0℃ DCM(100mL)溶液中逐滴添加TsCl(1.05當量，15g)之DCM溶液(60mL)。使反應物升溫至室溫且攪拌隔夜。
18小時後，用1.0N HCl(×2)洗滌DCM層，接著用NaHCO3洗滌，接著用鹽水洗滌。經MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮得到15g粗油狀物。藉由矽膠層析(含10%至40% EtOAc之己烷)純化殘餘物，得到13g(69%產率)之(S)-4-甲基苯磺酸3-羥基丁酯94。
步驟2：向94(4mmol，1g)於丙酮(10mL)中之室溫溶液中添加NaI(5當量，20mmol，3g)，且使反應物回流。2小時後，TLC展示反應完成。經矽藻土墊濾出不溶物。濃縮濾液且用EtOAc及水稀釋。用NaHCO3洗滌EtOAc層，接著 用Na2S2O3及鹽水洗滌。經MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮，得到黃色油狀物。藉由矽膠層析(含10%至50% EtOAc之己烷)純化殘餘物，得到0.7g(88%產率)(S)-4-碘丁-2-醇95。
步驟3：向醇95(2.5mmol，0.5g)於DCM(10mL)中之0℃溶液中添加DIPEA(5mmol，0.83ml)，繼而添加CH3SO2Cl(1.2當量，3mmol，0.25mL)。10分鐘後，TLC展示反應完成。將反應物傾注至水及EtOAc中。用HCl(1.0N)及鹽水洗滌。經MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮，得到黃色油狀物。藉由矽膠層析(含10%至50% EtOAc之己烷)純化殘餘物，得到0.64g(92%產率)(S)-甲烷磺酸4-碘丁-2-酯96。
步驟4：在0℃下，向二異丙胺(9.1mL，65mmol)於43mL THF中之溶液中緩慢(5分鐘)添加正丁基鋰(26mL，65mmol)。在0℃-5℃下攪拌混合物30分鐘。將混合物冷卻至-78℃(10分鐘)後，逐滴添加環丁烷甲酸乙酯(8mL，59.6mmol，1.1當量)，且在-78℃下攪拌30分鐘。在-78℃下，將烯醇鹽添加至(S)-甲烷磺酸4-碘丁-2-酯96(15g，54mmol)於100mL THF中之溶液中。移除冷卻浴以使反應物升溫至室溫。在室溫下30分鐘後，藉由添加水淬滅反應，且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，接著經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析首先用(含5%至30% EtOAc之己烷)接著用100% DCM至(98% DCM/2% EtOAc)來純化殘餘物，得到5.3g(36%分離產率)(S)-1-(3-(甲磺醯基氧基)丁基)環丁烷甲酸乙酯97。
步驟5：如一般程序6中所述，使97反應得到1-((R)-3-(2-(4-羥基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯氧基)丁基)環丁烷甲酸乙酯。如一般程序5之步驟2中所述，使1-((R)-3-(2-(4-羥基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯氧基)丁基)環丁烷甲酸乙酯水解，得到A31。
代表性實例45：合成1-((S)-3-(2-(4-羥基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯氧基)丁基)環丁烷甲酸A32
可藉由在代表性實例44之步驟1中用(R)-(-)-1,3-丁醇代替(S)-(+)-1,3-丁醇93，以類似於實例A31之製備的次序製備化合物A32。
代表性實例46：合成1-(2-(2-(4-氰基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯氧基)乙基)環丁烷甲酸A88
步驟1：藉由用1,3-二溴乙烷替換1,3-二溴丙烷，使用代表性實例40之步驟1中所述之程序來製備1-(2-溴乙基)環丁烷甲酸乙酯98。
步驟2：藉由用中間物81替換中間物83，根據一般程序6使98反應得到1-(2-(2-(4-氰基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯氧基)乙基)環丁烷甲酸乙酯。如一般程序5之步驟2中所述，使1-(2-(2-(4-氰基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯氧基)乙基)環丁烷甲酸乙酯水解，得到A88。
代表性實例47：合成(4-(2-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙氧基)苯基)-4-羥基六氫吡啶-1-基)((2R,3S)-2-丙基-1-(4-(三氟甲基)菸鹼醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-基)甲酮A84
根據一般程序5之步驟1，使中間物82與市售4-(2-溴乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑反應，得到A84。
代表性實例48：合成(1R,3S)-3-((2-(4-羥基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯氧基)甲基)環戊烷甲酸A23
步驟1：將(1S,3R)-3-(甲氧基羰基)環戊烷甲酸(15.9g，92.3mmol，1當量)溶解於無水THF(250mL)中且在氮氣氛圍下冷卻至-78℃。向其中添加甲硼烷二甲硫醚複合物(2M THF溶液，1.66當量，147.7mmol，74mL)，且維持攪拌1小時，同時使溫度升至0℃溫度，且在室溫下再攪拌3小時。將混合物冷卻至-20℃，且藉由緩慢添加1M KH2PO4淬滅。使反應物升溫至室溫，且再攪拌20分鐘，且用乙醚萃取。用鹽水洗滌有機層，且經MgSO4乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由矽膠層析用(含10%至80% EtOAc之己烷)純化殘餘物，得到13g(1R,3S)-3-(羥甲基)環戊烷甲酸甲酯99。
步驟2：向99(6.6g，50mmol，1當量)於60mL DCM中之0℃溶液中添加三苯基膦(60mmol，1.2當量，15.72g)，繼而添加四溴化碳(60mmol，1.2當量，19.86g)。攪拌反應混合物隔夜，同時使溫度升至室溫。將反應物濃縮至乾燥，且用乙醚/DCM(1：1，20ml)稀釋殘餘物，且經矽藻土墊過濾。將濾液濃縮至乾燥，且藉由矽膠層析用(含5%至20% EtOAc之己烷)純化殘餘物，得到3.5g(1R,3S)-3-(溴甲基)環戊烷甲酸甲酯100。
步驟3：如一般程序5中所述使100反應，得到A23。
代表性實例49：合成2-((1S,3R)-3-(2-(4-羥基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯氧基)環戊基)乙酸A117
步驟1：在0℃下，向10mL DCM中之(1S,3R)-(3-羥基-環戊基)乙酸甲酯(2.0g，12.6mmol)中添加PPh3(3.49g，13.3mmol，1.05當量)，繼而緩慢添加CBr4(4.41g，13.3mmol，1.05當量)。在室溫下攪拌混合物隔夜。經薄層矽膠過濾反應混合物，且濃縮濾液。藉由矽膠層析用(含15% EtOAc之己烷)純化殘餘物，得到1.96g 2-((1R,3S)-3-溴環戊基)乙酸甲酯101。
步驟2：如一般程序5中所述，使101反應得到A117。
代表性實例50：合成(1S,4r)-4-(2-(4-羥基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯氧基)環己烷甲酸A112
藉由在步驟1中用反-4-羥基-環己烷甲酸乙酯替換(1S,3R)-(3-羥基-環戊基)乙酸甲酯，根據代表性實例49中所述之程序製備化合物A112。
代表性實例51：合成(1S,3S)-3-(2-(4-氰基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯氧基)環戊烷甲酸A40
步驟1：向(1S,3R)-3-羥基環戊烷甲酸甲酯(10mmol，1.45g)於DCM(10mL)中之0℃溶液中添加DIPEA(15mmol)，繼而添加CH3SO2Cl(1.2當量，12mmol，0.93mL)及催化性DMAP。3小時後，用NH4Cl洗滌反應物，接著用HCl(0.5N)洗滌，接著用鹽水洗滌。經MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之102，其原樣用於步驟2。
步驟2：藉由用中間物81替換中間物83，根據一般程序6，使102反應。如一般程序5之步驟2中所述進行水解，得到A40。
代表性實例52：合成(1R,3R)-3-(2-(4-氰基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯氧基)環戊烷甲酸A36
藉由在步驟1中用(1R,3S)-3-羥基環戊烷甲酸甲酯替換(1S,3R)-3-羥基環戊烷甲酸甲酯，根據代表性實例51中所述之程序製備化合物A36。
代表性實例53：合成(1R,3R)-3-(2-(4-羥基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯氧基)環戊烷甲酸A34
藉由用中間物83替換中間物81，根據代表性實例52中所述之程序製備化合物A34。
代表性實例54：合成酸(1R,3R)-3-(2-(4-羥基-1-((2R,3S)-2-丙基-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯氧基)環戊烷甲酸A80
藉由用酸77-A替換用於製備中間物83之酸77，根據代表性實例53中所述之程序製備化合物A80。
代表性實例55：合成(1R,3R)-3-(2-(4-羥基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯氧基)-N-(甲磺醯基)環戊烷甲醯胺A127
在室溫下，向DCM/DMF中之A34(40mg，0.050mmol)中添加甲烷磺醯胺(33mg，0.35mmol，7當量)、HATU(23mg，0.060mmol，1.2當量)及DIPEA(0.050mL，0.30mmol，6當量)。在室溫下攪拌混合物隔夜。用EtOAc稀釋反應混合物，且用飽和NH4Cl水溶液、飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。經MgSO4乾燥有機層，且過濾且濃縮。藉由逆相HPLC(35分鐘內，含0.1% TFA之60%-90%-40%乙腈/水，流速為15毫升/分鐘，使用sunfire製備型C18管柱，10 微米(19×250mm))純化殘餘物。凍乾殘餘物，得到19mg產物A127(43%產率)。
代表性實例56：合成(1S,3R)-3-(2-(4-羥基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯氧基)-1-甲基環戊烷甲酸A46及(1R,3R)-3-(2-(4-羥基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯氧基)-1-甲基環戊烷甲酸A47
步驟1：向(1S,3S)-3-羥基環戊烷甲酸甲酯(23.7mmol，3.45g)於DMF(10mL)中之室溫溶液中添加咪唑(2.5當量，60mmol，4g)，繼而添加TBDMSC1(1.2當量，4.3g)。24小時後，用EtOAc稀釋反應物，且用HCl(1.0N)洗滌兩次，接著用NaHCO3及鹽水洗滌。經MgSO4乾燥有機層， 過濾且濃縮。藉由矽膠層析(含5% EtOAc之己烷)純化殘餘物，得到6g 103(100%產率)。
步驟2：向酯(3.23g，12.5mmol)之-78℃溶液中添加15mmol新鮮製備之LDA(23mL)。30分鐘後，逐滴添加MeI(5當量)。添加後，使反應物處於攪拌下1小時且使其升溫至室溫。用EtOAc稀釋反應物，且用NH4Cl及鹽水洗滌。經MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮，得到油狀物。藉由矽膠層析(含0%至5% EtOAc之己烷)純化殘餘物，得到2.67g(71%產率)呈2種非對映異構體之不可分離混合物形式之反-104與順-104(3.4(反-104)/1(順-104)比率)。
步驟3：向非對映異構體混合物反-104與順-104(10mmol，2.65g)於THF(30ml)中之0℃溶液中添加TBAF(1.2當量，12mmol，12mL)。1小時後，使反應物升溫至室溫且攪拌隔夜。18小時後，用EtOAc稀釋反應物，且用水、HCl(1.0N)及鹽水洗滌。經MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(含0%至5% EtOAc之己烷)純化殘餘物，得到1.3g(83%)呈2種非對映異構體之不可分離混合物形式之反-105與順-105。
步驟4：藉由在步驟1中用反-105及順-105替換(1S,3R)-3-羥基環戊烷甲酸甲酯，根據代表性實例51中所述之程序製備化合物反-106與順-106。化合物反-106與順-106以2種非對映異構體之混合物形式以約3.4/1比率用於步驟5。
步驟5：如一般程序5中所述，使混合物反-106與順-106反應得到呈2種非對映異構體之混合物形式的A46與A47， 其可藉由逆相HPLC使用C18 sunfire製備型10微米(18×250)管柱(含70%-100% CH3CN之水，經30分鐘，以15毫升/分鐘之流速)分離。第一峰(pic)(次峰)為A47，第二峰(主峰)為A46。
代表性實例57：合成1-(3-(2-(4-氰基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯氧基)丙基)環丙烷甲酸A122
步驟1：在0℃下向第三丁醇(1.16g，15.6mmol)之THF溶液中添加正丁基鋰(10.4mL，15.6mmol)。15分鐘後，緩慢添加環丙烷羰基氯107(1.5mL，16.4mmol，1.05當量)。在室溫下攪拌混合物24小時。藉由添加NH4Cl水溶液淬滅反應。用EtOAc稀釋混合物，且用鹽水洗滌。經MgSO4乾燥有機層。過濾且濃縮，得到1.91g(86%產率)粗產物107。
步驟2：在0℃下，向二異丙胺(2.06mL，14.7mmol)於 20mL THF中之溶液中添加正丁基鋰(9.4mL，14.07mmol)。在0℃-5℃下攪拌混合物30分鐘。接著在-78℃下緩慢添加107(1.91g，13.4mmol)於5mL THF中之溶液，接著添加1,3-二溴丙烷(2.7mL，26.8mmol，2當量)。在-78℃下攪拌混合物且使其經4小時升溫至室溫。將反應混合物添加至NH4Cl水溶液中，且用乙醚萃取。用鹽水洗滌有機層。經MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(含10% EtOAc之己烷)純化殘餘物，得到1.08g 109。
步驟4：藉由用中間物81替換中間物83，根據一般程序6使109反應得到1-(3-(2-(4-氰基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯氧基)丙基)環丙烷甲酸第三丁酯。向此中間物(12mg，0.014mmol)之DCM溶液中添加TFA。在室溫下攪拌混合物2小時。用EtOAc稀釋反應混合物，且用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。經MgSO4乾燥有機層。過濾且濃縮。藉由逆相HPLC(35分鐘內含0.1% TFA之40%-90%-40%乙腈/水，流速為15毫升/分鐘，使用sunfire製備型C18，10微米(19×250mm))純化殘餘物。凍乾殘餘物，得到7mg產物A122(61%產率)。
代表性實例58：合成2-(1-((2-(4-羥基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯氧基)甲基)環丙基)乙酸A128
步驟1：向1-(羥甲基)環丙烷乙腈110(5.0g，44.9mmol)之EtOH溶液中添加KOH水溶液(56mL，56mmol，10當量)。在回流下加熱混合物隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，且濃縮以移除溶劑。將殘餘水溶液冷卻至0℃且逐滴用濃HCl水溶液酸化至pH值約為1，接著用EtOAc萃取。經MgSO4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮至乾燥，得到5.35g產物111(92%產率)。
步驟2：向2-(1-(羥甲基)環丙基)乙酸111(5.35g，41.1mmol)之EtOH溶液中添加濃硫酸(1.3mL)。在回流下加熱混合物2小時。將35mL飽和NaHCO3水溶液添加至經冷卻之混合物中，且用CH2Cl2萃取混合物。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮至乾燥，得到6.17g產物113(95%產率)。
步驟3：在0℃下，向5mL DCM中之2-(1-(羥甲基)環丙基)乙酸乙酯113(1.0g，6.3mmol)中添加DIPEA(1.8mL，10.7mmol，1.7當量)，繼而緩慢添加MsCl(0.73mL，9.48 mmol，1.5當量)。在0℃下攪拌混合物1小時。TLC指示反應完成。用EtOAc稀釋反應混合物，且用1N HCl及鹽水洗滌。經MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮至乾燥，得到1.33g 114(89%產率)。
步驟4：如一般程序5中所述，使2-(1-((甲磺醯基氧基)甲基)環丙基)乙酸乙酯114反應得到A128。
代表性實例59：合成(S)-4-(2-(4-羥基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯氧基)-3-甲基丁酸A130
步驟1：在0℃下，向10mL無水DCM中之(S)-β-甲基-γ-丁內酯(1g，9.99mmol)中緩慢添加BBr3(10.5mL，10.5mmol，1.05當量)。在室溫下攪拌混合物隔夜，接著在0℃下藉由添加MeOH(2mL)淬滅。添加後，在室溫下攪拌混合物20分鐘，接著用飽和水溶液稀釋。分離有機層且用Na2S2O4水溶液洗滌，接著用鹽水洗滌。經MgSO4乾燥有 機層，過濾且濃縮至乾燥，得到1.0g粗產物115(51%產率)。
步驟2：如一般程序5中所述，使(S)-4-溴-3-甲基丁酸甲酯115反應得到A130。
代表性實例60：合成4-(2-(4-羥基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(4-(三氟甲基)菸鹼醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯氧基)戊酸A92
步驟1：藉由用γ-戊內酯替換(S)-β-甲基-γ-丁內酯，根據代表性實例59之步驟1製備中間物116
步驟2：根據一般程序5，使中間物82與4-溴戊酸甲酯116反應得到A92。
代表性實例61：合成4-(2-(4-羥基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(4-(三氟甲基)菸鹼醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯氧基)戊酸A106
步驟1：藉由用α-甲基-γ-丁內酯替換(S)-β-甲基-γ-丁內酯，根據代表性實例59之步驟1製備中間物117。
步驟2：根據一般程序5，使中間物82與4-溴-2-甲基丁酸甲酯117反應得到A106。
代表性實例62：合成1-(3-(2-(4-羥基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯基硫基)丙基)環丁烷甲酸A50
藉由在步驟2中用代表性實例23之中間物85替換中間物83，根據代表性實例40中所述之程序製備化合物A50。
代表性實例63：合成4-(2-(4-氰基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基) 六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯氧基)-2,2,3,3,4,4-六氘代丁酸A18
步驟1：藉由用γ-丁內酯-d6替換(S)-β-甲基-γ-丁內酯，根據代表性實例59之步驟1製備中間物119。
步驟2：藉由用中間物81替換中間物83，根據一般程序6，使4-溴-2,2,3,3,4,4-六氘代丁酸甲酯119反應得到4-(2-(4-氰基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯氧基)-2,2,3,3,4,4-六氘代丁酸甲酯。如一般程序5之步驟2中所述，使4-(2-(4-氰基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯氧基)-2,2,3,3,4,4-六氘代丁酸甲酯水解，得到A18。
代表性實例64：合成2,2,3,3,4,4-六氘代-4-(2-(4-羥基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯氧 基)丁酸A20
如一般程序5中所述，使代表性實例63之4-溴-2,2,3,3,4,4-六氘代丁酸甲酯119與中間物83反應得到A20。
代表性實例65：合成4-(2-(4-氰基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯甲氧基)-2,2-二甲基丁酸A60
步驟1：將中間物TFA鹽4-(2-(4-氰基六氫吡啶-4-基)苯甲氧基)-2,2-二甲基丁酸甲酯2,2,2-三氟乙酸鹽61(170mg，0.50mmol)、77(255mg，0.50mmol)及HATU(228mg，0.60mmol)溶解於DMF(5mL)中，繼而添加N-甲基嗎啉(505mg，5.0mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時，接著用乙酸乙酯(50mL)稀釋。用飽和NH4Cl(30mL)、飽和NaHCO3(30mL)、鹽水(50mL)洗滌有機相，且經Na2SO4 乾燥。過濾反應混合物，蒸發至乾燥，接著藉由矽膠層析(乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈白色固體狀之4-(2-(4-氰基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯甲氧基)-2,2-二甲基丁酸甲酯(312mg，77%產率)：1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.80-8.81(d,J=4.5Hz,1H),8.05-8.07(d,J=7.8Hz,1H),7.22-7.52(m,5H),7.06-7.08(m,1H),6.52-6.55(m,1H),4.52-5.16(m,6H),3.49-3.67(m,3H),3.10-3.24(m,3H),1.19(s,6H),0.85-2.38(m,17H)。
步驟2：將2N氫氧化鈉水溶液(5.5mL)添加至THF/甲醇(1：3，12mL)中之4-(2-(4-氰基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯甲氧基)-2,2-二甲基丁酸甲酯(312mg，0.37mmol)中。在室溫下攪拌反應物8小時，接著濃縮。用乙酸乙酯(30mL)稀釋殘餘物，且用1N鹽酸將pH值調節至1。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發至乾燥。藉由C18半製備型HPLC純化殘餘物，在自水/乙腈中凍乾後，得到呈白色粉末狀之A60(300mg，99%產率)：1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.81-8.82(d,J=3.9Hz,1H),8.06-8.08(d,J=8.1Hz,1H),7.24-7.50(m,5H),6.84-6.87(d,J=8.1Hz,1H),6.53-6.56(m,1H),4.65-5.57(m,5H),3.48-3.75(m,6H),3.08-3.20(m,3H),1.22(s,6H),0.93-2.47(m,17H)。
代表性實例66：合成4-(2-(4-氰基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯甲氧基)丁酸A59
以類似於化合物A60之方式，以二氫呋喃-2(3H)-酮代替3,3-二甲基二氫呋喃-2(3H)-酮作為起始物質合成化合物A59，且在自水/乙腈中凍乾後分離出呈白色固體狀之化合物A59。1H NMR(300MHz,CDCl3 9.75(br,s,1H),8.79(d,J=4.4Hz,1H),8.04(d,J=7.8Hz,1H),7.57-7.00(m,6H),6.53(s,1H),5.55-5.25(m,1H),5.20-4.89(m,3H),4.52-4.38(m,1H),3.72-2.70(m,6H),2.58-0.78(m,19H)。
代表性實例67：合成4-(2-(1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯基磺醯胺基)丁酸A58
步驟1：以類似於代表性實例65之步驟1的程序，使66與 77偶合，得到4-(2-(1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯基磺醯胺基)丁酸乙酯：1H NMR(300MHz,CDCl3 δ 8.81(d,J=3.2Hz,1H),8.07(d,J=7.8Hz,1H),7.98-7.84(m,1H),7.60-7.18(m,4H),6.92(d,J=7.8Hz,1H),6.73-6.49(m,1H),5.60-5.40(m,1H),5.23-5.01(m,2H),4.90(d,J=12.8Hz,1H),4.20-4.00(m,2H),3.87-3.60(m,1H),3.51-1.02(m,28H)。
步驟2：以類似於代表性實例65之步驟2的程序，皂化4-(2-(1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯基磺醯胺基)丁酸乙酯，在自水/乙腈中凍乾後，得到呈白色固體狀之A58：1H NMR(300MHz,CDCl3 8.80(d,J=4.4Hz,1H),8.07(d,J=7.8Hz,1H),7.98-7.84(m,1H),7.60-7.30(m,4H),6.99(d,J=7.8Hz,1H),6.72-6.50(m,1H),5.61-5.30(m,4H),3.90-3.67(m,1H),3.43-0.70(m,25H)。
代表性實例68：合成(1R,3R)-3-(2-(4-氰基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯甲氧基)環丁烷甲酸A62
步驟1：以類似於代表性實例65之步驟1的程序，使71與77偶合，得到呈白色固體狀之(1S,3R)-3-(2-(4-氰基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯甲氧基)環丁烷甲酸甲酯(41mg，59%產率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)8.82(d,J=4.5Hz,1H),8.07(d,J=8.1Hz,1H),7.61-7.55(m,0.3H),7.50-7.46(m,2H),7.43-7.27(m,2H),6.87(d,J=7.8Hz,0.7H),6.56-6.51(m,1H),5.58-5.48(m,0.7H),5.42-5.34(m,0.3H),5.26-5.10(m,1H),4.98-4.87(m,1H),4.83(dd,J=11.9,7.4Hz,1H),4.65(t,J=12.3Hz,1H),4.06(五重峰，J=7.3Hz,1H),3.73-3.64(m,3H),3.38-3.02(m,3H),2.73-1.20(19H),1.04(t,J=7.2Hz,2H),0.95(d,J=7.4Hz,1H)。
步驟2：以類似於代表性實例65之步驟2的程序，皂化(1S,3R)-3-(2-(4-氰基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯甲氧基)環丁烷甲酸甲酯，在自水/乙腈中凍乾後，得到呈白色固體狀之A62(36mg，90%產 率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.81(d,J=3.0Hz,1H),8.06(d,J=6.0Hz,1H),7.53-7.46(m,1.3H),7.44-7.18(3H),7.07-7.02(m,0.7H),6.59-6.50(m,1H),5.57-5.46(m,0.7H),5.40-5.31(m,0.3H),5.22-4.91(m,3H),4.49(d,J=8.7Hz,0.3H),4.33(d,J=8.1Hz,0.7H),4.23-4.12(m,1H),3.69(t,J=9.3Hz,0.7H),3.52(d,J=9.9Hz,1H),3.33-3.04(m,3H),2.95-2.05(m,10H),1.99-1.82(m,2H),1.72-1.44(m,3H),1.43-1.28(m,3H),1.08-0.83(m,3H)。
代表性實例69：合成(S)-3-(2-(4-氰基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯甲氧基)環戊烷甲酸A61
以類似於代表性實例68之製備的次序，自代表性實例18之中間物69及(S)-3-羥基環戊烷甲酸甲酯製備化合物A61，且在自水/乙腈中凍乾後，分離出呈白色粉末狀之化合物A61：1H NMR(300MHz,CDCl3)8.86-8.76(m,1H),8.13-8.04(m,1H),7.59-6.85(m,5H),6.60-6.51(m,1H),5.58-5.33(m,1H),5.25-4.38(m,7H),4.26-4.12(m,1H),3.80- 3.43(m,1H),3.32-1.15(m,20H),1.18-0.81(m,3H)。
代表性實例70：合成4-(2-(4-羥基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯乙氧基)丁酸A63
步驟1：以類似於一般程序2之程序，使胺75與78偶合，得到呈白色固體狀之4-(2-(4-羥基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯乙氧基)丁酸第三丁酯(54mg，60%產率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)8.81(d,J=4.5Hz,1H),8.06(d,J=7.8Hz,1H),7.48(dd,J=7.8,5.0Hz,1H),7.42-7.27(m,0.6H),7.25-7.04(m,2.8H),6.77(d,J=7.8Hz,0.6H),6.64(d,J=1.8Hz,0.6H),6.54(d,J=1.8Hz,0.4H),5.57(d,J=10.8Hz,0.6H),5.45(d,J=10.8Hz,0.4H),4.87(t,J=13.4Hz,1H),4.66(d,J=11.4Hz,1H),4.59-4.53(m,1H),3.60-3.49(m,3H),3.43-3.01(m,6H),2.59-1.20(m,27H),1.02(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟2：將矽膠(230-400篩目，88mg)添加至甲苯(0.5mL)中之4-(2-(4-羥基-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲 基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-4-基)苯乙氧基)丁酸第三丁酯(15mg，0.018mmol)中，且在劇烈攪拌下加熱至回流維持6小時。再添加矽膠(44mg)及甲苯(0.5mL)，且繼續回流18小時。將反應混合物冷卻至室溫，且藉由經矽藻土過濾移除矽膠，用二氯甲烷/甲醇(1：1，10mL)及甲醇(10mL)洗滌。在減壓下移除溶劑且藉由矽膠層析(甲醇/二氯甲烷)純化殘餘物，在自水/乙腈中凍乾後，得到呈白色固體狀之A63(9.8mg，70%產率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)8.81(d,J=4.8Hz,1H),8.06(d,J=8.1Hz,1H),7.49(dd,J=8.0,5.0Hz,1H),7.23-7.05(m,3H),6.71(d,J=7.5Hz,1H),6.68(d,J=1.8Hz,0.7H),6.54(d,J=1.8Hz,0.3H),5.57-5.40(m,1H),4.93-4.73(m,1H),4.70-4.45(m,2H),3.95-3.01(m,9H),2.81(dt,J=14.1,3.67Hz,1H),2.59-1.24(m,18H),1.08-0.96(m,3H)。
代表性實例71：合成3-(4-(2-甲氧基苯基)六氫吡啶-2-基)丙酸乙酯鹽酸鹽(A143)
步驟1：將2-甲氧基苯基酸120(600mg，4mmol)、Cs2CO3(2.6g，8mmol)、Pd(PPh3)4(200mg，0.2mmol)及4-溴吡啶甲酸甲酯121(864mg，4mmol)於DMF(4mL)中之反應混合物脫氣，且在氬氣下加熱至50℃維持5小時。經矽藻土過濾混合物且濃縮。藉由矽膠層析(梯度，10%至50% EtOAc/己烷)純化粗殘餘物，得到4-(2-甲氧基苯基)吡啶甲酸甲酯122。LC/MS RT(5分鐘方法)=1.703分鐘。觀測之質量：244.1(M+H)。
步驟2：向4-(2-甲氧基苯基)吡啶甲酸甲酯122(240mg，1mmol)於MeOH(10mL)及1M HCl之乙醚溶液(2mL)中之 溶液中，添加PtO2(10mg)。在H2下於60psi下攪拌反應混合物隔夜。經矽藻土過濾混合物，且濃縮，得到粗產物4-(2-甲氧基苯基)六氫吡啶-2-甲酸甲酯123。LC/MS RT(5分鐘方法)=1.114分鐘。觀測之質量：250.2(M+H)。
步驟3：向4-(2-甲氧基苯基)六氫吡啶-2-甲酸甲酯123(1.1g，4.1mmol)於THF(10mL)中之溶液中，添加Boc2O(900mg，4.1mmol)及 i Pr2NEt(1.4mL，8.2mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。移除溶劑後，藉由矽膠層析(梯度，10%至50% EtOAc/己烷)純化粗殘餘物，得到4-(2-甲氧基苯基)六氫吡啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯124之非對映異構體混合物。LC/MS RT(5分鐘方法)=2.271分鐘。觀測之質量：250.1(M-Boc+H)。
步驟4：在0℃下，向4-(2-甲氧基苯基)六氫吡啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯124(640mg，1.83mmol)於THF(10mL)及MeOH(0.5mL)中之溶液中，添加LiBH4(60mg，2.74mmol)。在室溫下攪拌反應溶液隔夜。用水淬滅反應，且用乙酸乙酯萃取混合物。移除溶劑後，未經進一步純化獲得2-(羥甲基)-4-(2-甲氧基苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯125之粗產物。LC/MS RT(5分鐘方法)=2.027分鐘。觀測之質量：222.2(M-Boc+H)。
步驟5：在-78℃下，向乙二醯氯(0.24mL，2.75mmol)於DCM(4mL)中之溶液中，添加DMSO(0.43mL，6.04mmol)。在相同溫度下攪拌反應溶液30分鐘，且接著添加2-(羥甲基)-4-(2-甲氧基苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯 125(580mg，1.8mmol)於DCM(2mL)中之溶液。在-78℃下攪拌反應混合物30分鐘，繼而添加Et3N(1.1mL，7.32mmol)。使反應混合物升溫至室溫隔夜。用水淬滅反應且用乙酸乙酯萃取混合物。移除溶劑後，未經進一步純化，獲得2-甲醯基-4-(2-甲氧基苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯126之粗產物。LC/MS RT(5分鐘方法)=2.406分鐘。觀測之質量：264.1(M-丁基+H)。
步驟6：在0℃下，向60% NaH(100mg，2.5mmol)於THF(3mL)中之懸浮液中添加膦醯基乙酸三乙酯(0.5mL，2.5mmol)。在0℃下攪拌30分鐘後，添加2-甲醯基-4-(2-甲氧基苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯126(540mg，1.69mmol)於THF(2mL)中之溶液。使反應混合物升溫至室溫維持3小時。用水淬滅反應，且用乙酸乙酯萃取混合物。移除溶劑後，藉由矽膠層析(梯度，10%至25% EtOAc/己烷)純化粗殘餘物，得到2-(3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯基)-4-(2-甲氧基苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯127之非對映異構體混合物。LC/MS RT(5分鐘方法)=2.655分鐘。觀測之質量：290.2(M-Boc+H)。
步驟7：向2-(3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯基)-4-(2-甲氧基苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯127(540mg，1.4mmol)於MeOH(5mL)及EtOAc(5mL)中之溶液中，添加10% Pd/C(50mg)。在H2下攪拌反應混合物隔夜。LC/MS展示氫化完成。LC/MS RT(5分鐘方法)=2.514分鐘。觀測之質量：292.3(M-Boc+H)。
經矽藻土過濾且移除溶劑後，用4N HCl之二噁烷溶液(3mL)處理殘餘物。在室溫下攪拌反應混合物1小時。移除溶劑後，未經進一步純化，獲得3-(4-(2-甲氧基苯基)六氫吡啶-2-基)丙酸乙酯鹽酸鹽128之粗產物。LC/MS RT(5分鐘方法)=1.239分鐘。觀測之質量：292.3(M+H)分鐘
步驟8：遵循 一般程序2 ，自中間物78形成醯胺鍵。遵循 一般程序4 中所述將酯水解成羧酸。藉由逆相製備型HPLC純化粗產物，得到3-(4-(2-甲氧基苯基)六氫吡啶-2-基)丙酸乙酯鹽酸鹽(A143)。LC/MS RT(7分鐘方法)=4.21分鐘。觀測之質量：756.2(M+H)。
代表性實例72：合成3-(4-羥基-4-(2-甲氧基苯基)-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-2-基)丙酸(A144)
步驟1：在-23℃下，向4-甲氧基吡啶(5.45g，50mmol)於THF(50mL)中之溶液中，添加1.0N烯丙基-MgBr(50mL，50mmol)之乙醚溶液，形成黃色懸浮液。接著逐滴添加95% Cbz-Cl(7.4mL，50mmol)。在-23℃下攪拌黃色混合物30分鐘，且接著將其傾注至10% HCl(100mL)中。用乙酸乙酯萃取反應混合物。移除溶劑後，藉由矽膠層析(梯度，10%至25% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到2-烯丙基-4-側氧基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸苯甲酯129。LC/MS RT(2.25分鐘方法)=1.090分鐘。觀測之質量：272.1(M+H)。
步驟2：向2-烯丙基-4-側氧基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸苯甲酯129(160mg，0.6mmol)於HOAc(2mL)中之溶液中，添加Zn粉(113mg，1.8mmol)。將反應混合物加熱至50℃維持16小時。移除溶劑後，添加乙酸乙酯及水。用乙酸乙酯萃取反應混合物。移除溶劑後，藉由矽膠層析(梯度，10%至25% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到2-烯丙基-4-側氧基六氫吡啶-1-甲酸苯甲酯130。LC/MS RT(2.25分鐘方法)=1.080分鐘。觀測之質量：274.0(M+H)。
步驟3：在-78℃下，向2-烯丙基-4-側氧基六氫吡啶-1-甲酸苯甲酯130(895mg，3.3mmol)於THF(5mL)中之溶液中，逐滴添加1.0N 2-甲氧基苯基格林納試劑(Grignard reagent)之乙醚溶液(3.6mL，3.6mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物2小時，且接著用水淬滅。用乙酸乙酯萃取反應混合物。移除溶劑後，藉由矽膠層析(梯度，10%至25% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到2-烯丙基-4-羥基-4-(2-甲氧基苯基)六氫吡啶-1-甲酸苯甲酯131。LC/MS RT(2.25分鐘方法)=1.330分鐘。觀測之質量：404.1(M+Na)。
步驟4：向2-烯丙基-4-羥基-4-(2-甲氧基苯基)六氫吡啶-1-甲酸苯甲酯131(220mg，0.58mmol)於THF(2mL)中之溶液中，添加0.5M 9-BBN之THF溶液(3.5mL)。在室溫下攪拌反應溶液16小時，且接著添加10% NaOH(3mL)及H2O2(3 mL)。攪拌30分鐘後，用乙酸乙酯萃取反應混合物。移除溶劑後，藉由矽膠層析(梯度，30%至75% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到4-羥基-2-(3-羥基丙基)-4-(2-甲氧基苯基)六氫吡啶-1-甲酸苯甲酯132。LC/MS RT(2.25分鐘方法)=1.228分鐘。觀測之質量：400.2(M+H)。
步驟5：在0℃下，向4-羥基-2-(3-羥基丙基)-4-(2-甲氧基苯基)六氫吡啶-1-甲酸苯甲酯132(200mg，0.5mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加催化量之DMAP及Et3N(80μL，0.57mmol)，繼而添加TBDMSCl(80mg，0.53mmol)。添加後，使反應溶液升溫至室溫維持16小時，且接著用水淬滅。用乙酸乙酯萃取反應混合物。移除溶劑後，藉由矽膠層析(梯度，10%至25% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到矽烷基醚：2-(3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丙基)-4-羥基-4-(2-甲氧基苯基)六氫吡啶-1-甲酸苯甲酯。LC/MS RT(2.25分鐘方法)=1.653分鐘。觀測之質量：514.1(M+H)。
向上述產物於乙酸乙酯(10mL)中之溶液中，添加10% Pd/C(10mg)。在H2氛圍下攪拌反應混合物2小時。濾出Pd/C且移除溶劑後，未經進一步純化，獲得2-(3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丙基)-4-(2-甲氧基苯基)六氫吡啶-4-醇133之粗產物。LC/MS RT(2.25分鐘方法)=0.960分鐘。觀測之質量：380.4(M+H)。
步驟6：向酸氯化物78(160mg，0.32mmol)於DCM(1mL)中之溶 液中，添加2-(3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丙基)-4-(2-甲氧基苯基)六氫吡啶-4-醇133(120mg，0.32mmol)及iPr2NEt(0.17mL，1.0mmol)於DCM(1mL)中之溶液。在室溫下攪拌暗黃色反應溶液16小時。移除溶劑後，藉由矽膠層析(梯度，30%至50% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到(2-(3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丙基)-4-羥基-4-(2-甲氧基苯基)六氫吡啶-1-基)((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-基)甲酮134。LC/MS RT(2.25分鐘方法)=1.883分鐘。觀測之質量：872.2(M+H)。
步驟7：向(2-(3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丙基)-4-羥基-4-(2-甲氧基苯基)六氫吡啶-1-基)((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-基)甲酮134(140mg，0.16mmol)於THF(1mL)中之溶液中，添加1.0M TBAF之THF溶液(0.2mL，0.19mmol)。在室溫下攪拌黃色反應溶液2小時。移除溶劑後，藉由矽膠層析(梯度，30%至50% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到脫矽烷基產物(4-羥基-2-(3-羥基丙基)-4-(2-甲氧基苯基)六氫吡啶-1-基)((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-基)甲酮。LC/MS RT(7分鐘方法)=4.352分鐘。觀測之質量：758.2(M+H)。
向上述醇(25mg，0.03mmol)於MeCN(0.5mL)、 CCl4(0.5mL)及H2O(0.75mL)中之溶液中添加RuCl3(1.4mg，0.007mmol)及NaIO4(14mg，0.07mmol)。在室溫下攪拌雙層反應混合物16小時。用乙酸乙酯萃取反應混合物。藉由逆相HPLC純化殘餘物，得到3-(4-羥基-4-(2-甲氧基苯基)-1-((2R,3S)-2-丙基-1-(3-(三氟甲基)甲基吡啶醯基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基氧基)六氫吡啶-3-羰基)六氫吡啶-2-基)丙酸A144。LC/MS RT(7分鐘方法)=4.286分鐘。觀測之質量：772.1(M+H)。
代表性實例73：合成(A145)
藉由用中間物A46替換中間物A34，根據代表性實例55中所述之程序製備化合物A145。LC/MS RT(4分鐘方法)=2.44分鐘。觀測之質量：889.1(M+H)。
上述化合物以及藉由上述製備實例中給出之基本上相同之程序製備的其他化合物展示於下表1中。
本發明化合物可易於藉由諸如螢光偏振篩選檢驗之已知方法進行評估，從而測定對HDM2蛋白之活性，該螢光偏振篩選檢驗量測達成50%最大活性之抑制濃度(FP IC50)以及關於抑制劑結合之解離常數(FP Ki)[Zhang等人，J.Analytical Biochemistry 331：138-146(2004)]。
另外，使用細胞活力檢驗測試化合物對HDM2蛋白之活性，該細胞活力檢驗基於存在之ATP的定量量測在培養物經本發明化合物處理某段時間(例如72小時)後其中活細胞 之數目(細胞活力，IC50)[來自Promega之CellTiter-Glo®發光細胞活力檢驗]。
在一實施例中，本發明化合物之效能出人意料地優於WO 2008/005268(等效於美國專利公開案US 2008/0004287)中所揭示之化合物。其展現低於0.5μM之FP IC50值。在一實施例中，本發明化合物展現低於0.1μM之FP IC50值。表1中一些化合物之代表性FP IC50值展示於表2中：
為分析抑制細胞色素P450(CYP)之潛能且因此分析可能的藥物相互作用，在37℃下將人類肝微粒體與多個濃度(0.2μM、2μM及20μM)之本發明化合物、1mM還原型菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)及用於各種CYP之受質一起培育13分鐘。對於各CYP反應，受質濃度保持接近Km值。對於CYP3A4，受質為100μM睾固酮(6β-羥基酶反應)。藉由LC/MS/MS，使用標準曲線測定在培育後由各受質形成之代謝物濃度。根據濃度對抑制百分比之曲線確定抑制50%初始酶活性之濃度(IC50)。
本發明化合物之細胞色素P450 3A4酶抑制研究亦呈現關於IC50 CYP3A4(預先培育及共同培育)改良之CYP3A4概況，出人意料地優於WO2008/005268(美國專利公開案 2008/0004287)中所揭示之化合物。
根據此等測試結果，熟練技術人員顯而易見，本發明化合物可用於治療癌症、涉及異常細胞增殖之疾病及由p53功能不足所致之疾病。
雖然已結合上述特定實施例描述本發明，但其多個替代方案、修改及變化對於一般技術者為顯而易知的。所有該等替代方案、修改及變化均意欲屬於本發明之精神及範疇內。
本文所提及之各個及每個參考文獻，無論已公開專利申請案、已授予/頒佈之專利或非專利科學出版物，均出於所有目的以引用的方式併入本文中。

Claims (26)

  1. 一種式1化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1為：，其中：E存在或不存在，且當存在時，其係選自由以下組成之群：H、鹵基、OH、CN、-O(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基、-C(O)OH、-C(O)NR8R8'、-(C1-C6)烷基-C(O)OH、-(C1-C6)烷基-OH、-(C1-C6)烷基-C(O)NR8R8'、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基及雜芳基；各J係獨立地選自由H及鹵素組成之群；Y及R可能存在或可能不存在，當Y存在時，其係選自由以下組成之群：O、S、SO2及CR8R8'；R在存在時為一或多個獨立地選自由-(C1-C6)烷基及-(CR8R8')n-C(O)OH組成之群的部分；G存在且係選自由以下組成之群：-(CR8R8')n-C(O)OH，其中n為3、4、5或6、-(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-C(O)OH，其 中第一個n為0或1，且第二個n為3、-(CH2)0-4CH((C1-C6)烷基)-(CH2)1-5-C(O)OH、-(CH2)1-5-CH((C1-C6)烷基)- 、-CH2-O-(CH2)3-C(O)OH、-O-(CH2)2-C(CH3)2-C(O)OH、-O-(CH2)3-C(O)OH、-CH(CH3)-(CH2)2-3-C(O)OH、-(CH2)3CH(CH(CH3)2)-C(O)OH、-(CD2)3C(O)OH、-(CH2)1-2-CH(CH3)-(CH2)1-2-C(O)OH、- CH(CH3)-(CH2)2-3-C(O)OH、、 、-(CR8R8')n-(C3-C8)環烷基-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-(C3-C8)環烷基-(CR8R8')n-C(O)OH、-(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-C(O)OH及-(CR8R8')n-P(O)OR8OR8'各R8及R8'係獨立地選自由H、D及(C1-C6)烷基組成之群；或其中R8及R8'連同其各自所連接之碳一起形成(C3-C8)環烷基；除非另外界定，各n獨立地為0至10；限制條件為當n為0時，Y之任何氧、氮或硫原子不直接鍵聯至G之任何氧、氮、硫或磷原子； 表示單鍵或雙鍵，限制條件為當E存在時，表示單鍵； R2為或；R4、R4'、R5、R5'、R6、R6'、R7及R7'獨立地選自由氫及(C1-C6)烷基組成之群；及 X為或。
  2. 如請求項1之化合物，其中E存在且係選自由以下組成之群：H、鹵基、OH、CN、-O(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、-C(O)OH、-C(O)NR8R8'、-(C1-C6)烷基-C(O)OH、-(C1-C6)烷基-OH、-(C1-C6)烷基-C(O)NR8R8'及雜芳基。
  3. 如請求項2之化合物，其中該-(C1-C6)烷基-OH為羥甲基；該-C(O)NR8R8'為-C(O)NH2；該-(C1-C6)烷基-C(O)OH為-(CH2)4COOH；該鹵基為-F；該-O(C1-C6)烷基為甲氧基；該-(C1-C6)烷基為甲基；且該雜芳基為四唑基。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中各J獨立地為H或氟。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中Y存在且係選自由以下組成之群：O、S、SO2及CR8R8'。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中G存在且係選自由以下組成之群：-(CR8R8')n-(C3-C8)環烷基-(CR8R8')n-C(O)OH及-(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-(C3-C8)環烷基- (CR8R8')n-C(O)OH。
  7. 如請求項1之化合物，其中G中該-(CR8R8')n-(C3-C8)環烷基-(CR8R8')n-C(O)OH係選自由以下組成之群：-CH2-環戊基-C(O)OH、-環丁基-C(O)OH、-環戊基-C(O)OH、-環己基-C(O)OH及-環戊基-CH2-C(O)OH；該-(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-(C3-C8)環烷基-(CR8R8')n-C(O)OH為-O-環戊基-C(O)OH或-O-環丁基-C(O)OH；及該-(CR8R8')n-P(O)OR8OR8'為-(CH2)3P(O)(OH)(OH)或-(CH2)3P(O)(OCH3)(OCH3)。
  8. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中Y為O且G係選自由以下組成之群：-(CR8R8')n-(C3-C8)環烷基-(CR8R8')n-C(O)OH、及-(CR8R8')n-P(O)OR8OR8'。
  9. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中Y為S且G為-(CR8R8')n-(C3-C8)環烷基-(CR8R8')n-C(O)OH。
  10. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中Y為O且G為-(CR8R8')n-C(O)OH，且n為3、4、5或6。
  11. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中Y為CR8R8'且G係-(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-(C3-C8)環烷基-(CR8R8')n-C(O)OH。
  12. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R4為氫且R4'為1-丙基，以致式1由式1A表示： 其中R1、R2、R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'及X係如式1中所述。
  13. 如請求項12之化合物，其中R5、R5'、R6、R6'、R7及R7'皆為氫。
  14. 如請求項13之化合物，其中：R1為； R2為；及(i)R1中之各J皆為H，或(ii)R1中之一個J為鹵基，且其餘三個J為H。
  15. 如請求項14之化合物，其中：R1為； R2為；及R1中之各J皆為H。
  16. 如請求項14之化合物，其中E為CN或OH，R1中之各J為H，Y為O，G為-(CR8R8')n-(C3-C8)環烷基-(CR8R8')n-C(O)OH。
  17. 如請求項14之化合物，其中E為CN或OH，R1中之各J為H，Y為O，G係選自由以下組成之群： 、、-CH2-環戊基-C(O)OH、-環丁基-C(O)OH、-環戊基-C(O)OH、-環己基-C(O)OH及-環戊基-CH2-C(O)OH。
  18. 如請求項14之化合物，其中E為CN或OH，R1中之各J為H，Y為O，G係選自由以下組成之群：-CH(CH3)-(CH2)2-3-C(O)OH、-(CH2)3CH(CH(CH3)2)-C(O)OH、-(CD2)3C(O)OH、-(CH2)1-2-CH(CH3)-(CH2)1-2-C(O)OH及CH(CH3)-(CH2)2-3-C(O)OH。
  19. 一種化合物，其係選自由以下組成之群： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  20. 一種化合物，其為 或其醫藥學上可接受之鹽。
  21. 一種化合物，其為 或其醫藥學上可接受之鹽。
  22. 一種化合物，其為 或其醫藥學上可接受之鹽。
  23. 一種化合物，其為 或其醫藥學上可接受之鹽。
  24. 一種化合物，其為 或其醫藥學上可接受之鹽。
  25. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之至少一種如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
  26. 一種如請求項1至24中任一項之化合物之用途，其係用來製備治療癌症用藥物，該癌症係選自由以下組成之群：結腸直腸癌、膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮內膜癌、腎癌、肝癌、肺癌、頭頸癌、食道癌、膽囊癌、子宮頸癌、胰臟癌、前列腺癌、喉癌、卵巢癌、胃癌、子宮癌、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、肉瘤、骨肉瘤、脂肉瘤、甲狀腺癌、造血淋巴系統腫瘤、造血骨髓系統腫瘤、骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群、前髓細胞性白血病、間葉細胞起源 之腫瘤、中樞神經系統及周邊神經系統之腫瘤、黑素瘤、皮膚癌、間皮瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、著色性乾皮病(xenoderoma pigmentosum)、角化棘皮瘤(keratoctanthoma)、神經膠母細胞瘤、急性骨髓白血病、急性淋巴母細胞白血病、甲狀腺濾泡狀癌及卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)。
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