TWI583399B - 具黑色素產生抑制作用、膠原蛋白產生促進作用、以及促進傷口癒合速度之化合物 - Google Patents
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Description
本發明係關於一種化合物，尤指可萃取自天山雪蓮中具黑色素產生抑制作用以及膠原蛋白產生促進作用之化合物。
黑色素是透過存在於皮膚的黑色素細胞(melanocyte)之中的酪胺酸酶(tyrosinase)作用，由酪胺酸(tyrosine)經由多巴(dopa，中文全名：3,4-二羥苯丙胺酸，英文全名：3,4-dihydroxyphenylalanine)透過酵素性反應(enzymatic reaction)或者非酵素性氧化反應(non-enzymatic oxidation reaction)而產生。考慮皮膚的色斑、雀斑等的色素沉著(pigmentation)，可以發現荷爾蒙分泌的異常或過度暴露於紫外線之下係容易使得黑色素過量產生並沉積於皮膚內。
為了達到皮膚美白(skin whitening)之目的，美白醫
學人員係以美白劑或者美白化妝料配合(matching)L-抗壞血酸(L-ascorbic acid)、L-抗壞血酸的衍生物、麴酸(kojic acid)、熊果苷(arbutin)、或對苯二酚(hydroquinone)作為治療配方，用以治療或減緩因黑色素過量沉積所導致的色斑或雀斑。然而，在臨床的治療過程中，美白醫學人員係發現上述治療配方存在有穩定性或溶解度(solubility)差的缺點。此外，上述治療配方在淡化或去除黑色素上的效果仍不盡理想，若藉由提升配方之中L-抗壞血酸(或麴酸)之濃度以加強美白效果，又擔心會衍生安全性問題。
鑑於上述原由，本案之發明人極力加以研究發明，終於研發完成本發明之一種具黑色素產生抑制作用以及膠原蛋白產生促進作用之化合物。
本發明之主要目的，在於提供一種具黑色素產生抑制作用、膠原蛋白產生促進作用、以及促進傷口癒合速度之化合物。不同於萃取自綿頭雪蓮(Saussurea laniceps)之酪胺酸酶抑制劑(tyrosinase inhibitor)或黑色素產生抑制劑(melanogenesis inhibitor)，本發明係提供一種具黑色素產生抑制作用、膠原蛋白產生促進作用、以及促進傷口癒合速度之化合物。並且，經由實驗證實，此該化合物係具有高度活性，特別是指作用於人類皮膚纖維母細胞之中的
MMP-9的基因表現量之抑制活性、MITF的基因表現量之抑制活性、膠原蛋白生成量之促進活性、以及黑色素之抑制活性。
因此，為了達成本發明之主要目的，本案之發明人提出一種具黑色素產生抑制作用以及膠原蛋白產生促進作用之化合物，其可萃取自一天山雪蓮，該化合物係如下列化學式I所示：
其中，上述之化合物係萃取自天山雪蓮的癒傷組織(callus tissue)。
根據本發明之較佳實施例，劑量8ng/mL~18ng/mL的該化合物能使人類皮膚纖維母細胞(human normal skin fibroblasts)中的MMP-9膠質酶(gelatinase)的基因表現量下降達50%以上。
根據本發明之較佳實施例，劑量8ng/mL~18ng/mL的該化合物能使人類皮膚纖維母細胞中的膠原蛋白分泌量增加至少20%。
根據本發明之較佳實施例，劑量8ng/mL~18ng/mL的該化合物能使人類皮膚纖維母細胞中的MITF黑色素細
胞主調節因子(Microphthalmia-associated transcription factor)的基因表現量下降45%以上。
根據本發明之較佳實施例，劑量8ng/mL~18ng/mL的該化合物係能夠使得人類皮膚纖維母細胞之中的黑色素(melanin)下降至少20%。
根據本發明之較佳實施例，劑量8ng/mL~18ng/mL的該化合物能使人類皮膚纖維母細胞之中的損傷區域的填補/修補百分比增加達1.21~1.4倍。
<本發明>
S1~S5‧‧‧方法步驟
<習知>
無
第1圖顯示一種具黑色素產生抑制作用以及膠原蛋白產生促進作用之化合物的製造方法流程圖；第2圖顯示利用管柱層析法自該上清液之中分離出天山雪蓮萃取物之流程圖；第3A圖顯示萃取物D之1H-NMR光譜圖；第3B圖顯示萃取物D之13C-NMR光譜圖；第3C圖顯示萃取物D之DEPT圖；第3D圖顯示萃取物D之NOESY圖；第3E圖顯示萃取物D之COSY圖；第3F圖顯示萃取物D之HSQC圖；第3G圖顯示萃取物D之HMBC圖；
第4圖係顯示各組別之MMP-9基因表現量的統計長條圖；第5圖係顯示各組別之膠原蛋白分泌量的統計長條圖；第6圖係顯示各組別之MITF基因表現量的統計長條圖；第7圖係顯示各組別之黑色素定量分析的統計長條圖；第8圖係各組別之人類皮膚纖維母細胞的電子顯微鏡影像圖；以及第9圖係各組別之損傷區域的填補/修補百分比統計長條圖。
為了能夠更清楚地描述本發明所提出之一種具黑色素產生抑制作用、膠原蛋白產生促進作用、以及促進傷口癒合速度之化合物，以下將配合圖式，詳盡說明本發明之較佳實施例。
天山雪蓮(Saussurea involucrata)主要生長於中國新疆、青海、甘肅、雲南和西藏等高寒地區，一般可於海拔2400~4100公尺之雪線附近的岩石縫和懸崖峭壁之間發現其蹤跡。由於天山雪蓮含有豐富的生物活性成分、營養成分和礦質元素，使得國內外學者開展了對野生天山雪蓮全面的研究。
本發明之具黑色素產生抑制作用、膠原蛋白產生促
進作用、以及促進傷口癒合速度之化合物可萃取自天山雪蓮，且該化合物係由下列化學式I所表示；其中，化學式I所表示的化學結構係為倍半萜衍生物(Sesquiterpenoid derivative)。
為了使得相關技術人員能夠依循特定製程或方法以獲取本發明所述之化合物，以下將進一步說明該化合物之製造方法。請參閱第1圖，係一種具黑色素產生抑制作用、膠原蛋白產生促進作用、以及促進傷口癒合速度之化合物的製造方法流程圖。如第1圖所示，該化合物的製造方法主要包括以下5個主要方法步驟：(S1)製備天山雪蓮(Saussurea involucrata)之一外植體培養基；(S2)將該外植體培養基製備為一癒傷組織(Callus tissue)培養基，以進一步製得一液狀培養基；(S3)對該液狀培養基進行加工以獲得該癒傷組織的一生物質(biomass)，並進一步地完成一生物質研磨物之製備；(S4)對該生物質研磨物執行一萃取製程，以獲得至少一
上清液(supernatant)；以及(S5)利用管柱層析法(Column Chromatography)自該上清液之中分離出所述之倍半萜衍生物。
必須進一步說明的是，上述步驟(S1)係包括以下所列之詳細步驟：(S11)自一雪蓮植株(plant of S.involucrata)取得其至少一幼葉(young leaf)，並將該至少一幼葉切成複數個葉段(leaf segments)；(S12)以漂白劑(bleach)對該複數個葉段進行漂洗(rinsing)，歷時10分鐘；進一步地，以無菌水(sterile water)沖洗該複數個葉段，歷時3分鐘；(S13)將該複數個葉段接種於一固態培養基(solid culture medium)之上；其中，所述的固態培養基為一MS培養基；(S14)將所述的固態培養基置於一無光環境(dark environment)中，並以18℃至30℃的培養溫度對該固態培養基進行一避光培養製程，歷時5週；並且，上述步驟(S2)係包括以下所列之詳細步驟：(S21)自前述步驟(S14)所獲得之該固態培養基中取出該複數個葉段，並進一步自該複數個葉段中取出至少一癒傷組織(Callus tissue)；(S22)將所獲得之癒傷組織搗碎，並以消毒鑷子(sterilized
forceps)將其轉移至一燒瓶(flask)內；其中，該燒瓶之中係預先置放有100mL的一液狀MS培養基；(S23)將該燒瓶置於一無光環境中，並以25℃、150rpm的培養條件對該燒瓶進行一振盪培養製程(shaking culture)，歷時48小時，進而獲得該癒傷組織的一液體培養物。
此外，上述步驟(S3)係包括以下所列之詳細步驟：(S31)自前述步驟(S23)所獲得之該液體培養物轉移至一生物反應器系統(bioreactor system)以進行一試產試驗製程(production test pilot process)，藉此獲得該癒傷組織的一生物質(biomass)；(S32)將所獲得之生物質進行一冷凍乾燥製程；(S33)將冷凍乾燥之該生物質進行一研磨製程，以獲得一生物質研磨物。
再者，上述步驟(S4)係包括以下所列之詳細步驟：(S41)以70%食品級醇水溶液(EtOH)作為萃取液，並於70℃的水浴下，透過一特定的體積比(10：1,v/v)對該生物質研磨物進行一萃取製程，歷時30分鐘；(S42)以4800rpm的一離心條件對前述步驟(12)之產物進行一離心製程，歷時10分鐘；進一步地，收集至少一上清液(supernatant)。
完成上述之步驟(S42)之後，便可利用管柱層析法
(Column Chromatography)自所獲得之上清液之中分離出所述之倍半萜衍生物。第2圖係顯示利用管柱層析法自該上清液之中分離出天山雪蓮萃取物之流程圖。如第2圖所示，完成上述步驟(S5)之後，係可獲得16種萃取物(A-P)。
其中，萃取物D即為化學式I所表示之倍半萜衍生物，編號為SE2。
為了證實萃取物D即為化學式I所表示之倍半萜衍生物，本案之發明人係利用核磁共振光譜法(Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy，NMR spectroscopy或NMR)加以分析萃取物D之分子結構之中的化學官能團的數目和種類；其中，所完成之核磁共振分析係包括：1H-NMR(1H核磁共振光譜)、13C-NMR(13C核磁共振光譜)、DEPT(Distortionless Enhancement by Polarization Transfer，無畸變極化轉移增強圖)、NOESY(Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy，核歐佛豪瑟效應圖)、COSY(Correlation Spectroscopy，關聯性圖)、HSQC(Heteronuclear Single-Quantum Correlation Spectroscopy，異核單量子相關圖)、HMBC(Heteronuclear Multiple Bond Correlation，異核多鍵相關圖譜)。
上述萃取物D之1H-NMR光譜圖、13C-NMR光譜圖、DEPT圖、NOESY圖、COSY圖、HSQC圖、以及HMBC圖係分別顯示於第3A圖、第3B圖、第3C圖、第3D圖、
第3E圖、第3F圖、以及第3G圖之中。並且，經由上述之多種核磁共振光譜圖與關係圖，吾人係可確定萃取物D之分子結構係由化學式I所表示。
繼續地，為了證實由化學式I所表示之化合物的確具有抑制黑色素產生之功效，本案之發明人係進行了多組實驗加以證明之。
CCD-966SK為一種附著性人類纖維母細胞(human normal skin fibroblasts)，將其培養於MEM(minimum essential medium)培養液，其中含10%(v/v)的胎牛血清(fetal calf serum，FBS)、0.37%(w/v)的NaHCO3、100units/ml的盤尼西林(penicillin)、100units/ml的鏈黴素(streptomycin)、0.1mM的NEAA(non-essential amino acid solution，非必需氨基酸溶液)、1Mm的丙酮酸鈉(sodium pyruvate)、以及0.03%的L-谷氨酰胺(L-glutamine)。細胞培養於37℃、5% CO2和相對濕度80%之恆溫培養箱中，兩天更換一次培養液，以倒立式顯微鏡觀察，當細胞長滿(confluent)達一定密度時，會形成一單層(monolayer)薄膜狀，此時即可進行繼代培養(subculture)。
MMP-9基因屬於基質金屬蛋白酶(matrix metalloprotein，MMPs)家族，其主要功能是降解和重塑細
胞外基質(extracellular matris)的動態平衡。目前已分離出廿八種MMPs，包括：膠原蛋白酶(collagenase)、膠質酶(gelatinase)、基質酶(stromelycin)、基酶(matrilysin)、與膜型MMP(transmembrane type-MMP)。MMP-9係屬於膠質酶，亦稱為明膠蛋白酶。
細胞外基質(Extra cellular Matrix)主要由膠原蛋白、彈性蛋白、糖蛋白和蛋白多糖4種組成分子組成，不同組織器官，各種組成成分比例不同。較為人知的是，若皮膚少了膠原蛋白的支撐，則皮膚外觀會變得鬆弛且缺乏彈性。UVA照射或發炎反應都會促使MMPs過度表現，在這種情況下，MMPs幾乎可分解所有細胞外間質、降解結締組織中的蛋白質結構；其中，細胞外間質之中的膠原蛋白便係由MMP-9所分解、破壞。
因此，本案之發明人係藉由實驗二來研究由化學式I之化合物對於MMP-9基因表現量之抑制效果。實驗二係包括以下5個組別：(1)控制組(CTL group)：具有人類皮膚纖維母細胞的培養基；(2)1倍劑量-24小時組(1X-24 group)：將本發明之化合物加入至人類皮膚纖維母細胞的培養基之中，並作用觀察24小時；其中，所謂1倍劑量的化合物指的是8.75ng/mL的SE2；
(3)1倍劑量-48小時組(1X-48 group)：將本發明之化合物(化學式II)加入至人類皮膚纖維母細胞的培養基之中，並作用觀察48小時；(4)2倍劑量-24小時組(1X-24 group)：將本發明之化合物加入至人類皮膚纖維母細胞的培養基之中，並作用觀察24小時；其中，所謂2倍劑量的化合物指的是17.5ng/mL的SE2；以及(5)2倍劑量-48小時組(1X-48 group)：將本發明之化合物(化學式II)加入至人類皮膚纖維母細胞的培養基之上，並作用觀察48小時。
於實驗二中，係透過即時聚合酶鏈鎖反應(Real-time polymerase chain reaction，RT-PCR)觀察偵測目標物(即，MMP-9基因表現量)在反應前以及PCR後產物的量化關係。請參閱第4圖，係各組別之MMP-9基因表現量的統計長條圖。由第4圖，可以發現，相較於控制組，1倍劑量-24小時組顯示出約為80%的MMP-9基因表現量之抑制效果，效果最佳。因此，根據實驗結果所得到的結論是，劑量8ng/mL~18ng/mL的該化合物係能夠使得人類皮膚纖維母細胞(human normal skin fibroblasts)之中的MMP-9膠質酶(gelatinase)的基因表現量下降50%以上。
進一步地，請參閱第5圖，係各組別之膠原蛋白分泌量的統計長條圖。由第5圖之膠原蛋白分泌量(Collagen
Secretion Assay)的相關數據，可以發現，相較於控制組(CTL)，1倍劑量-24小時組(1X-24)之成人纖維母細胞之中的膠原蛋白分泌量係增加了20%；並且，相較於控制組，2倍劑量-24小時組(2X-24)之成人類纖維母細胞之中的膠原蛋白分泌量係增加了30%。因此，根據實驗結果所得到的結論是，劑量8ng/mL~18ng/mL的該化合物能夠使得人類皮膚纖維母細胞之中的膠原蛋白分泌量增加至少20%。
黑色素的生物合成是一個非常複雜的過程，主要是通過黑色素細胞內的酪氨酸酶催化反應形成的。在這個過程中，有很多基因參與了調控。其中，被稱為“黑色素細胞主調節因子(Microphthalmia-associated transcription factor)”的MITF基因發揮了至關重要的作用。MITF係在黑色素細胞之中所發現，用以促進酪氨酸酶(黑色素生成的關鍵酶)的活性，藉此方式調控黑色素的合成。因此，抑制MITF基因表現量便能夠降低酪氨酸酶的活性，才能抑制黑色素的合成，達到美白的效果。
因此，本案之發明人係藉由實驗三來研究由化學式II之化合物對於MITF基因表現量之抑制效果。實驗三係包括以下5個組別：(1)控制組(CTL group)：具有人類皮膚纖維母細胞的培養
基；(2)1倍劑量-24小時組(1X-24 group)：將本發明之化合物加入至人類皮膚纖維母細胞的培養基之中，並作用觀察24小時；其中，所謂1倍劑量的化合物指的是8.75ng/mL的SE2；(3)1倍劑量-48小時組(1X-48 group)：將本發明之化合物加入至人類皮膚纖維母細胞的培養基之中，並作用觀察48小時；(4)2倍劑量-24小時組(1X-24 group)：將本發明之化合物加入至人類皮膚纖維母細胞的培養基之中，並作用觀察24小時；其中，所謂2倍劑量的化合物指的是17.5ng/mL的SE2；以及(5)2倍劑量-48小時組(1X-48 group)：將本發明之化合物(化學式II)加入至人類皮膚纖維母細胞的培養基之中，並作用觀察48小時。
同樣地，實驗三也是藉由即時聚合酶鏈鎖反應觀察偵測目標物(即，MITF基因表現量)在反應前以及反應後產物的量化關係。請參閱圖6，係各組別之MITF基因表現量的統計長條圖。由圖6，可以發現，相較於控制組，1倍劑量-24小時組以及1倍劑量-48小時組顯示出約為40%的MITF基因表現量之抑制效果，效果最佳。
進一步地，請參閱第7圖，係各組別之黑色素定量
分析的統計長條圖。由圖7之黑色素定量分析(melanin quantification assay)數據，可以發現，相較於控制組，1倍劑量-48小時組(1X-48)係降低了成人纖維母細胞之中的黑色素達20%；並且，相較於控制組，2倍劑量-48小時組(2X-48)係降低了成人纖維母細胞之中的黑色素達40%。
因此，根據實驗結果所得到的結論是，劑量8ng/mL~18ng/mL的該化合物係能夠使得人類皮膚纖維母細胞之中的MITF黑色素細胞主調節因子的基因表現量下降45%以上。
根據狹義性的定義，傷口係指皮膚組織受到損傷。皮膚傷口癒合(Wound healings)是一個動態且複雜的生理過程，其中關係到許多不同細胞和組織的合作，目的是為了使傷口復原。人體的皮膚組織的癒合生理機制分為：凝血期、炎症期、增生期、與成熟期。於增生期階段，纖維母細胞會不斷產生纖維細胞(fibrocyte)，並製造出膠原蛋白。於成熟期階段，新的膠原蛋白會取代舊的膠原蛋白，完成膠原蛋白重組(Collagen remolding)，使皮膚組織的外型和功能接近原先之正常狀態。
因此，本案之發明人係藉由實驗四來研究由化學式II之化合物對於皮膚傷口癒合之輔助效果。實驗四係包括以下4個組別：
(1)控制組(CTL group)：於人類皮膚纖維母細胞之上創造出一損傷區域，並觀察18小時；(2)1倍劑量-18小時組(1X-18 group)：於人類皮膚纖維母細胞之上創造出一損傷區域，並將本發明之化合物加入至人類皮膚纖維母細胞之中；接著，於化合物作用18小時之後，觀察該人類皮膚纖維母細胞之損傷區域之變化；於此，所謂1倍劑量的化合物指的是8.75ng/mL的SE2；(3)2倍劑量-18小時組(2X-18 group)：於人類皮膚纖維母細胞之上創造出一損傷區域，並將本發明之化合物加入至人類皮膚纖維母細胞之中；接著，於化合物作用18小時之後，觀察該人類皮膚纖維母細胞之損傷區域之變化；於此，所謂2倍劑量的化合物指的是17.5ng/mL的SE2；以及(4)4倍劑量-18小時組(4X-18 group)：於人類皮膚纖維母細胞之上創造出一損傷區域，並將本發明之化合物加入至人類皮膚纖維母細胞之中；接著，於化合物作用18小時之後，觀察該人類皮膚纖維母細胞之損傷區域之變化；於此，所謂4倍劑量的化合物指的是35ng/mL的SE2。
請參閱第8圖，係各組別之人類皮膚纖維母細胞的電子顯微鏡影像圖。由第8圖，吾人可以觀察到控制組、
1倍劑量-18小時組、2倍劑量-18小時組、與4倍劑量-18小時組的皮膚纖維母細胞，皆在損傷區域形成之後的18小時，製造出一定量的纖維細胞(fibrocyte)以填補/修補該損傷區域。然而，由第8圖，吾人亦可發現的是，相較於控制組，1倍劑量-18小時組、2倍劑量-18小時組、與4倍劑量-18小時組係明顯地顯現出較高程度的損傷區域填補/修補作用。
進一步地，請參閱第9圖，係各組別之損傷區域的填補/修補百分比統計長條圖。由圖9之實驗統計數據，可以發現，1倍劑量-18小時組之損傷區域的填補/修補百分比係高於控制組之損傷區域的填補/修補百分比約1.21倍；並且，2倍劑量-18小時組之損傷區域的填補/修補百分比係高於控制組之損傷區域的填補/修補百分比約1.4倍；再者，4倍劑量-18小時組之損傷區域的填補/修補百分比係高於控制組之損傷區域的填補/修補百分比約1.5倍。
綜上，發明人已完整且清楚地揭露本發明之具黑色素產生抑制作用以及膠原蛋白產生促進作用之化合物的萃取方式、化學結構、及其功效；可證明本發明之具黑色素產生抑制作用以及膠原蛋白產生促進作用之化合物係具有以下之優點：
(1)不同於萃取自綿頭雪蓮之酪胺酸酶抑制劑或黑色
素產生抑制劑，本發明係提供一種具黑色素產生抑制作用以及膠原蛋白產生促進作用之化合物。並且，實驗結果係證實該化合物具有高度的抑制活性，特別是作用於人類皮膚纖維母細胞之中的MMP-9的基因表現量以及MITF的基因表現量。
(2)承上述第(1)點，基於本發明之化合物能夠顯著地抑制MMP-9基因表現量與MITF基因表現量，本發明之化合物係提升了人類纖維母細胞之中的膠原蛋白生成量，並同時抑制人類纖維母細胞之中的黑色素。
(3)承上述第(1)點與第(2)點，根據實驗一至實驗四的結果均可證明本發明之化合物確具黑色素產生抑制作用、膠原蛋白產生促進作用、以及促進傷口癒合速度之，可應用於製造美白、抗老、以及促進傷口癒合之保養品、化妝品、傷口敷料、藥劑或食品的用途。進一步地，基於本發明之化合物能夠顯著地抑制MMP-9基因表現量與MITF基因表現量，本發明之化合物係提升了人類纖維母細胞之中的膠原蛋白生成量，並同時抑制人類纖維母細胞之中的黑色素。
必須加以強調的是，上述之詳細說明係針對本發明可行實施例之具體說明，惟該實施例並非用以限制本發明之專利範圍，凡未脫離本發明技藝精神所為之等效實施或變更，均應包含於本案之專利範圍中。
S1~S5‧‧‧方法步驟
Claims (5)
- 一種具黑色素產生抑制作用、膠原蛋白產生促進作用、以及促進傷口癒合速度之化合物，其中，該化合物係由下列化學式I所表示：
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其係萃取自一天山雪蓮。
- 如申請專利範圍第2項所述之化合物，其係萃取自該天山雪蓮的癒傷組織。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其係以包含以下步驟方法所製得：製備天山雪蓮之一外植體；將該外植體製備為一癒傷組織培養基，以進一步製得一液狀培養基；對該液狀培養基進行加工以獲得該癒傷組織的一生物質，並進一步地完成一生物質研磨物之製備； 對該生物質研磨物執行一萃取製程，以獲得至少一上清液；以及利用管柱層析法自該上清液之中分離出該化合物。
- 一種具有化學式I結構之化合物之用途，係用於製造美白、抗老、以及促進傷口癒合之保養品、化妝品、傷口敷料、藥劑或食品。
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