[go: up one dir, main page]

TWI579286B - 作為去唾液酸糖蛋白受體（ａｓｇｐｒ）導向劑之經取代－６，８－二氧雜雙環［３.２.１］辛烷－２，３－二醇化合物 - Google Patents

作為去唾液酸糖蛋白受體（ａｓｇｐｒ）導向劑之經取代－６，８－二氧雜雙環［３.２.１］辛烷－２，３－二醇化合物 Download PDF

Info

Publication number
TWI579286B
TWI579286B TW104115586A TW104115586A TWI579286B TW I579286 B TWI579286 B TW I579286B TW 104115586 A TW104115586 A TW 104115586A TW 104115586 A TW104115586 A TW 104115586A TW I579286 B TWI579286 B TW I579286B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
oct
dioxabicyclo
dihydroxy
methoxy
triazol
Prior art date
Application number
TW104115586A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201605864A (zh
Inventor
文森 瑪西堤
班哲明 達瑪
史拜羅斯 黎瑞斯
Original Assignee
輝瑞股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 輝瑞股份有限公司 filed Critical 輝瑞股份有限公司
Publication of TW201605864A publication Critical patent/TW201605864A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI579286B publication Critical patent/TWI579286B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7008—Compounds having an amino group directly attached to a carbon atom of the saccharide radical, e.g. D-galactosamine, ranimustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/465—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1), e.g. lipases, ribonucleases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/12—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by acids having the group -X-C(=X)-X-, or halides thereof, in which each X means nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium, e.g. carbonic acid, carbamic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • C07H15/08—Polyoxyalkylene derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/12—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a nitrogen atom of the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
    • C07H9/02—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/16—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1)
    • C12N9/22—Ribonucleases [RNase]; Deoxyribonucleases [DNase]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y301/00—Hydrolases acting on ester bonds (3.1)
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

作為去唾液酸糖蛋白受體(ASGPR)導向劑之經取代-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二醇化合物
本發明關於經取代-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二醇衍生物類、彼等之晶體結構、醫藥組成物及作為去唾液酸糖蛋白受體(ASGPR)導向劑之用途。
對某些分子實體和某些投遞部位，藥物投遞係屬嚴重問題。例如，投遞大分子(諸如反義股或RNAi分子)係困難的，因為該等化合物通常不能穿透細胞膜。再者，具有高負電荷且呈親水性之分子實體可能顯現跨越細胞膜之擴散受限。進一步，對標的投遞部位之選擇性藥物投遞一般被視為挑戰，因為可通透細胞之分子一般不具有選擇性。針對細胞擴散和標的投遞之一種解決方案係與導向劑共軛之藥物。
導向劑通常能增強藥物屬性，該藥物屬性包括藥物動力學和藥效動力學。導向劑使與彼連接之藥物有效負載能 有效率地被特定細胞攝取且分佈於該特定細胞。業已使用諸如半乳糖、N-乙醯基半乳糖胺及其他半乳糖衍生物類(彼等包括文獻M.G.Finn and V.Mascitti et al.,Journal of the American Chemical Society,134,1978(2012)所描述者)之某些糖作為肝細胞導向劑，因為彼等糖與存在於肝細胞表面上之去唾液酸糖蛋白受體(ASGPR)結合。然而，此等導向劑有時存有某些藥物動力學問題或可能呈現次最佳之藥物動力學輪廓。
於動物(通常為大鼠、小鼠、狗或非人之靈長類)模式或人體臨床試驗進行靜脈內/口服(IV/PO)藥物動力學(PK)研究以得到藥物如何於體內被吸收、分佈、代謝及消除之資訊。一般而言，藥物於給藥前經甲基纖維素或聚乙二醇(PEG)、糖及水調製。通常經由隱靜脈於達24小時之不同時間點採取血液樣品。取自投藥手臂之血液樣品經集中、離心及血漿收集。該血漿經稀釋以使濃度落入標準曲線之動力學範圍(1至5000ng/ml)。針對所欲之分析物，分析該等血漿樣品。
因此，仍需要有助於改善藥物動力學輪廓之藥物投遞劑。
 發明簡述
本發明之一方面包括式(A)化合物： 其中R1 係-CN、-CH2 -CN、-C≡CH、-CH2 -N3 、-CH2 -NH2 、-CH2 -N(R4 )-S(O)2 -R5 、-CH2 -CO2 H、-CO2 H、-CH2 -OH、-CH2 -SH、-CH=CH-R5 、-CH2 -R5 、-CH2 -S-R5 、-CH2 -N(R4 )-R5 、-CH2 -N(R4 )-C(O)-R5 、-CH2 -N(R4 )-C(O)-O-R5 、-CH2 -N(R4 )-C(O)-N(R4 )-R5 、-CH2 -O-R5 、-CH2 -O-C(O)-R5 、-CH2 -O-C(O)-N(R4 )-R5 、-CH2 -O-C(O)-O-R5 、-CH2 -S(O)-R5 、-CH2 -S(O)2 -R5 、-CH2 -S(O)2 -N(R4 )-R5 、-C(O)-NH2 、-C(O)-O-R5 、-C(O)-N(R4 )-R5 、芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基可選擇地經R5 取代，或R1 係-Z-X-Y，其中X係連接子或藥物投遞系統，Y係不存在或係選自小分子、胺基酸序列、核酸序列、抗體、寡聚物、聚合物、基因衍生性材料、脂質體、奈米粒子、染料、螢光探針或彼等之組合的配體，且Z係不存在或係-C≡C-、-CH=CH-、-CH2 -、-CH2 -O-、-C(O)-N(R4 )-、-CH2 -S-、-CH2 -S(O)-、-CH2 -S(O)2 -、-CH2 -S(O)2 -N(R4 )-、-C(O)-O-、-CH2 -N(R4 )-、-CH2 -N(R4 )-C(O)-、-CH2 -N(R4 )-S(O)2 -、-CH2 -N(R4 )-C(O)-O-、 -CH2 -N(R4 )-C(O)-N(R4 )-、-CH2 -O-C(O)-、-CH2 -O-C(O)-N(R4 )-、-CH2 -O-C(O)-O-、芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基可選擇地經R5 取代；R2 係-OH、-N3 、-N(R3 )2 、-N(R3 )-C(O)-R3 、-N(R3 )-C(O)-N(R3 )2 、-N(R3 )-C(O)-OR3 、四唑或三唑，其中該四唑和三唑可選擇地經R3 取代，且其中當R1 係-CH2 -OH時，R2 係-N3 、-N(R3 )2 、-N(R3 )-C(O)-R3 、-N(R3 )-C(O)-N(R3 )2 、-N(R3 )-C(O)-OR3 、四唑或三唑，其中該四唑和三唑可選擇地經R3 取代；每個R3 各別為-H、-(C1 -C5 )烷基、經鹵素取代之(C1 -C5 )烷基、或(C3 -C6 )環烷基，其中該烷基或環烷基之-CH2 -基可經選自-O-、-S-或-N(R4 )-之雜原子基替代且該烷基之-CH3 基可經選自-N(R4 )2 、-OR4 或-S(R4 )之雜原子基替代，其中該等雜原子基係經至少2個碳原子分隔；每個R4 各別為-H、-(C1 -C20 )烷基或(C3 -C6 )環烷基，其中該烷基或環烷基之1至6個經至少2個碳原子分隔的-CH2 -基可經-O-、-S-或-N(R4 )-替代且該烷基之-CH3 基可經選自-N(R4 )2 、-OR4 或-S(R4 )之雜原子基替代，其中該等雜原子基係經至少2個碳原子分隔；且，其中該烷基和環烷基可經1至6個鹵素原子取代；且每個R5 各別為-H、(C3 -C20 )環烷基或(C1 -C20 )烷基，其中該烷基或環烷基之1至6個經至少2個碳原子分隔的-CH2 -基可經-O-、-S-或-N(R4 )-替代且該烷基之-CH3 基可經選自-N(R4 )2 、-OR4 或-S(R4 )之雜原子基替代，其中該等 雜原子基係經至少2個碳原子分隔；且，其中該烷基和環烷基可經1至6個鹵素原子取代；或彼之醫藥上可接受之鹽。
本發明之另一方面包括式(A)化合物： 其中R1 係-CN、-CH2 -CN、-C≡CH、-CH2 -N3 、-CH2 -NH2 、-CH2 -N(R4 )-S(O)2 -R5 、-CH2 -CO2 H、-CO2 H、-CH2 -OH、-CH2 -SH、-CH=CH-R5 、-CH2 -R5 、-CH2 -S-R5 、-CH2 -N(R4 )-R5 、-CH2 -N(R4 )-C(O)-R5 、-CH2 -N(R4 )-C(O)-O-R5 、-CH2 -N(R4 )-C(O)-N(R4 )-R5 、-CH2 -O-R5 、-CH2 -O-C(O)-R5 、-CH2 -O-C(O)-N(R4 )-R5 、-CH2 -O-C(O)-O-R5 、-CH2 -S(O)-R5 、-CH2 -S(O)2 -R5 、-CH2 -S(O)2 -N(R4 )-R5 、-C(O)-NH2 、-C(O)-O-R5 、-C(O)-N(R4 )-R5 、-S(O)3 H、-S(O)2 Cl、-S(O)2 F、芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基可選擇地經R5 取代，或R1 係-Z-X-Y、-Z-Y、-X-Y、-X、-Y或-Z-X，其中X係連接子或藥物投遞系統，Y係R6 或係選自小分子、胺基酸序列、核酸序列、抗體、寡聚物、聚合物、基因衍生性材料、脂質體、奈米粒子、染料、螢光探針或彼等之 組合的配體，且Z係-C≡C-、-CH=CH-、-CH2 -、-CH2 -O-、-C(O)-N(R4 )-、-CH2 -S-、-CH2 -S(O)-、-CH2 -S(O)2 -、-CH2 -S(O)2 -N(R4 )-、-C(O)-O-、-CH2 -N(R4 )-、-CH2 -N(R4 )-C(O)-、-CH2 -N(R4 )-S(O)2 -、-CH2 -N(R4 )-C(O)-O-、-CH2 -N(R4 )-C(O)-N(R4 )-、-CH2 -O-C(O)-、-CH2 -O-C(O)-N(R4 )-、-CH2 -O-C(O)-O-、芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基可選擇地經R5 取代；R2 係-OH、-N3 、-N(R3 )2 、-N(R3 )-C(O)-R3 、-N(R3 )-C(O)-N(R3 )2 、-N(R3 )-C(O)-OR3 、-N(R3 )-S(O)2 -R3 、四唑或三唑，其中該四唑和三唑可選擇地經R3 取代，且其中當R1 係-CH2 -OH時，R2 係-N3 、-N(R3 )2 、-N(R3 )-C(O)-R3 、-N(R3 )-C(O)-N(R3 )2 、-N(R3 )-C(O)-OR3 、-N(R3 )-S(O)2 -R3 、四唑或三唑，其中該四唑和三唑可選擇地經R3 取代；每個R3 各別為-H、-(C1 -C5 )烷基、經鹵素取代之(C1 -C5 )烷基、或(C3 -C6 )環烷基，其中該烷基或環烷基之一或多個-CH2 -基可各別經獨立選自-O-、-S-或-N(R4 )-之雜原子基替代且該烷基之-CH3 基可經選自-N(R4 )2 、-OR4 或-S(R4 )之雜原子基替代，其中該等雜原子基係經至少2個碳原子分隔；每個R4 各別為-H、-(C1 -C20 )烷基或(C3 -C6 )環烷基，其中該烷基或環烷基之1至6個經至少2個碳原子分隔的-CH2 -基可各別經獨立選自-O-、-S-或-N(R4 )-之雜原子替 代且該烷基之-CH3 基可經選自-N(R4 )2 、-OR4 或-S(R4 )之雜原子基替代，其中該等雜原子基係經至少2個碳原子分隔；且，其中該烷基和環烷基可經1至6個鹵素原子取代；每個R5 各別為-H、(C3 -C20 )環烷基或(C1 -C60 )烷基，其中該環烷基之1至6個-CH2 -基或該烷基之1至20個-CH2 -基可各別經獨立選自-O-、-S-或-N(R4 )-之雜原子替代，其中該等雜原子係經至少2個碳原子分隔的，且該烷基之-CH3 基可經選自-N(R4 )2 、-OR4 或-S(R4 )之雜原子基替代，其中該等雜原子基係經至少2個碳原子分隔；且，其中該烷基和環烷基可經鹵素原子取代；且每個R6 各別為H、-C≡CH、-C=CH2 、-CH3 、-N3 、-N(R4 )2 、-OH、-S(O)-(R4 )、-S(O)2 -(R4 )、-C(O)-OH、-S-S-芳基、-S-S-雜芳基、雜環基、芳基或雜芳基，其中每個芳基或雜芳基可選擇地經R5 取代；或彼之醫藥上可接受之鹽。
本發明之另一方面包括醫藥組成物，其包含(i)式(A)化合物和(ii)醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑。
本發明之另一方面包括一種治療肝臟疾病或症狀或肝臟調節的疾病或症狀之方法，該疾病或症狀包括遺傳性血管性水腫、家族性第1型酪胺酸血症、艾拉基爾(Alagille)氏症候群、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症、膽酸合成與代謝不全、膽管閉鎖、囊性纖維變性肝臟疾病、自發性新生兒肝炎、粒線體性肝疾、進行性家族性肝內膽汁鬱積、原發性 硬化性膽管炎、甲狀腺素運載蛋白澱粉樣變性、血友病、同基因組合型家族性高膽固醇血症、高脂血症、脂肪變性肝炎、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、似高血糖症第2型糖尿病及涉及與第2型糖尿病相似之異常高肝臟葡萄糖生成的疾病，該方法包含投予有效量之任何式(A)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽。
本發明之另一方面包括式(B)化合物：
或彼之醫藥上可接受之鹽。
本發明之另一方面包括式(C)化合物：
或彼之醫藥上可接受之鹽。
本發明之另一方面包括式(D)化合物：
或彼之醫藥上可接受之鹽。
進一步，本發明之另一方面包括式(E)化合物：
或彼之醫藥上可接受之鹽。
進一步，本發明之另一方面包括式(F)化合物：
或彼之醫藥上可接受之鹽。
進一步，本發明之另一方面包括式(G)化合物：
或彼之醫藥上可接受之鹽。
進一步，本發明之另一方面包括式(H)化合物：
或彼之醫藥上可接受之鹽。
應當瞭解的是：前揭一般敘述和下述詳細說明皆僅為例示性和說明性且非為如申請專利範圍所揭露之本發明的限制。
發明詳細說明
藉由參照下述本發明的例示性實施態樣和彼所包括之實施例的詳細說明，可較容易地瞭解本發明。
於揭露和描述本發明之化合物、組成物及方法之前，應當瞭解的是：本發明不受限於特定之製備合成方法，該方法當然可變化。亦應當瞭解的是：本文所使用之術語係僅為描述特定之實施態樣且非作為限制。除非對數字之說明，複數和單數之描述應被視為可互換。
本文所使用之“烷基”係指通式Cn H2n+1 之烴基。烷基可為直鏈或支鏈。例如，“(C1 -C6 )烷基”係指含有1至6個碳原子之單價直鏈或支鏈脂肪族基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3,3-二甲基丙基、己基、2-甲基戊基及類似基)。同樣地，烷氧基、醯基(例如烷醯基)、烷基胺基、二烷基胺基、烷基磺醯基及烷硫基之烷基部分具有如上述相同之定義。當表示為“可選擇地經取代”時，該烷基或烷基部分可未經取代或經1或多個取代基(通常1至3個取代基；除了鹵素取代基以外(諸如全氯或全氟烷基))取代，該等取代基獨立地選自下述“經取代”之定義所列示的取代基。“經 鹵素取代之烷基”係指經1或多個鹵素原子取代之烷基(例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、全氟乙基、1,1-二氟乙基及類似基)。
同樣地，“伸烷基”係指通式Cn H2n 之二價烴基，其可為直鏈或支鏈。
“烯基”係指含有1或多個碳碳雙鍵之單價不飽和烴基。該烯基部分可為直鏈或支鏈。烯基之實例包括乙烯基。本文所使用之“伸烯基”係指含有1或多個碳碳雙鍵且可為直鏈或支鏈之二價不飽和烴基。
“炔基”係指含有1或多個碳碳三鍵之單價不飽和烴基。該炔基部分可為直鏈或支鏈。本文所使用之“伸炔基”係指含有1或多個碳碳三鍵且可為直鏈或支鏈之二價不飽和烴基。
“芳基”表示含有1、2或3個環之芳香族碳環系統，其中該等環可經稠合。若該等環係經稠合，則該等環之一者必須為完全不飽和且該(等)經稠合之環可為完全飽和、部分不飽和或完全不飽和。“稠合”表示存在第2個環，即藉由與第1個環共有(即分享)2個相鄰原子以連接或形成該第2個環。該“稠合”等同於“縮合”。“芳基”包含芳香族基，諸如苄基、苯基、萘基、四氫萘基、二氫茚基、聯苯基、苯並[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮基、2,3-二氫-1H-茚基及1,2,3,4-四氫萘基。
“環烷基”係指完全氫化之非芳香族環，其可為單環、雙環或螺環。除非另有特別指明，該碳環通常為3至20 員環。例如，環烷基包括諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、原冰片烷基(雙環[2.2.1]庚基)、雙環[2.2.2]辛基及類似基。
“雜芳基”表示含有1、2、3或4個雜原子和1、2或3個環之芳香族碳環系統，其中該等雜原子獨立選自氧(O)、氮(N)或硫(S)且其中該等環可經稠合，其中該稠合係如上述所定義者。該“雜芳基”包括但不限於呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶-2(1H)-酮基、噠嗪-2(1H)-酮基、嘧啶-2(1H)-酮基、吡嗪-2(1H)-酮基、咪唑並[1,2-a]吡啶基、吡唑並[1,5-a]吡啶基、5,6,7,8-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫喹啉基、6,7-二氫-5H-環戊並[b]吡啶基、6,7-二氫-5H-環戊並[c]吡啶基、1,4,5,6-四氫環戊並[c]吡唑基、2,4,5,6-四氫環戊並[c]吡唑基、5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑基、6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b][1,2,4]三唑基、5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶基、4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶基、4,5,6,7-四氫-1H-吲唑基及4,5,6,7-四氫-2H-吲唑基。
“藥物投遞系統”係指投遞治療有效量之配體的機構且包括但不限於聚合物(諸如PEG(聚(乙二醇)甲醚)、PEG-PLA(聚(乙二醇)甲醚-聚(D,L乳酸交酯))、PEG-PLGA(聚(乙二醇)甲醚-聚(乳酸交酯-共乙交酯))及PEG-PCL(聚(乙二醇)-聚(ε-己內酯)甲醚))、量子點(Quantum Dots；Q dots)、脂質體、免疫脂質體、微膠粒、奈米粒子及奈米膠。藥物投遞系統之實例係描述於文獻Tiwari,G.,“Drug Delivery Systems：an Updated Review”,Int.J.Pharm.Investig.,2(1)：2-11(2012年1月)，該文獻為所有目的係併入本文作為參考。
“小分子”表示分子量介於100至2000道耳頓(dalton)之有機化合物，其包括但不限於合成化合物和天然產物。
“抗體”係免疫球蛋白分子，該免疫球蛋白分子藉由位於彼之可變區的至少一個抗原辨識部位能與標的(諸如碳水化合物、多核苷酸、脂質、多肽等)專一性結合。本文所使用之“抗體”不僅包含完整之多株或單株抗體且亦包含彼等之片段(諸如Fab、Fab’、F(ab’)2 、Fv、單鏈抗體(ScFv)及結構域抗體)、包含抗體部分之融合蛋白、及包含抗原辨識部位之免疫球蛋白分子的任何其他經修飾之構形。抗體包括任何類型之抗體(諸如IgG、IgA或IgM(或彼等之次類型))且該抗體不需屬任何特定之類型。取決於抗體之重鏈的恆定結構域之胺基酸序列，免疫球蛋白可被區分為不同之類型。免疫球蛋白有5種主要之類型：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，且該等類型中數者可被進一步區分成數種次類型(同型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2。對應不同類型之免疫球蛋白的重鏈恆定結構域被分別稱為α、δ、ε、γ及μ。不同類型之免疫球蛋白的次單位結構和3維構形係為習知。
本文所使用之“單株抗體”係指得自實質均質抗體群之 抗體，即包含該群之個別抗體為相同，唯極少數可能存有天然發生之可能突變。單株抗體係高度專一性，其針對單一抗原部位。進一步，相對於典型上包括針對不同決定部位(抗原決定位)之不同抗體的多株抗體製劑，每個單株抗體係針對抗原之單一決定部位。修飾語“單株”表示該抗體之特性係得自實質均質抗體群且不被解釋為需要由任一特定方法所產製之抗體。例如，依據本發明所使用之單株抗體可藉由首先由文獻Kohler and Milstein,1975,Nature 256：495所描述之融合瘤方法製備或可藉由諸如美國專利號4,816,567所描述之重組DNA方法製備。亦可自使用例如文獻McCafferty et al.,1990,Nature 348：552-554描述之技術所產製之噬菌體庫分離單株抗體。
抗體之“可變區”係指抗體輕鏈之可變區或抗體重鏈之可變區，單獨或彼等之組合。如此技術所習知者，重鏈和輕鏈之可變區各別係由與4個構架區(FR)連接之3個互補決定區(CDR)所構成，該等CDR含有高度可變區。每條鏈之該等CDR係與該等FR鄰近緊密連接且與另一鏈之3個CDR構成抗體之抗原結合部位。至少有2種技術可測定CDR：(1)基於跨物種之序列可變性的方法(即文獻Kabat et al.,“Sequences of Proteins of Immunological Interest”,第5版，1991,National Institutes of Health,Bethesda MD)和(2)基於抗原-抗體複合物之晶體研究的方法(即文獻Al-lazikani et al.,1997,J.Molec.Biol.,273：927-948)。本文所使用之CDR可指由該兩種方法之一或彼等之組合所定 義之CDR。
如此技術所習知者，抗體之“恆定區”係指抗體輕鏈之恆定區或抗體重鏈之恆定區，單獨或彼等之組合。
“治療有效量”表示本發明之化合物的用量，該用量(1)治療本文所述特定之疾病、症狀或失調、(2)減輕、緩和或除去該特定之疾病、症狀或失調的一或多個徵候、或(3)預防或遲延該特定之疾病、症狀或失調的一或多個徵候之開始。
“動物”係指人(男性或女性)、陪伴動物(例如狗、貓及馬)、食物來源動物、動物園動物、海洋動物、鳥類及其他類似之動物物種。“可食用性動物”係指食物來源動物，諸如牛、豬、羊及禽。
“醫藥上可接受”表示物質或組成物必須與調製劑所包含之其他成分及/或使用彼治療之哺乳動物在化學上及/或毒物學上相容。
“治療”或“處理”或“處置”包含預防性(即預防治療性)和舒緩療性之治療、處理或處置。
本文所使用之“醫藥上可接受之載劑”或“醫藥上可接受之賦形劑”包括與活性成分組合時能使該成分保留彼之生物活性且不與個體之免疫系統反應的任何材料。實例包括但不限於任何標準醫藥載劑，諸如磷酸鹽緩衝溶液、水、乳化液(諸如油/水乳化液)及各種類型之潤濕劑。用於氣溶膠或非經腸投予之較佳稀釋劑係磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)或標準鹽水(0.9%)。包含該等載劑之組成物係經習 知之慣用方法調劑(參閱例如文獻Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，A.Gennaro,ed.,Mack Publishing Co.,Easton,PA,1990；Remington,The Science and Practice of Pharmacy，第20版，Mack Publishing,2000)。
“本發明之化合物”(除非另有特別說明)係指式(A)化合物和所有鏡像異構物、互變異構物及經同位素標記之化合物。本發明之化合物的水合物和溶劑化物被視為本發明之組成物，其中該化合物分別與水或溶劑結合。該化合物亦可以一或多種結晶態(即共晶體和多晶形)存在或可以非晶形固體存在。申請專利範圍包含所有該等形式。
“連接子”係經由至少一個共價鍵與一或多個其他化學基團連接之化學基團。連接子可包括一或多個間隔基，該等間隔基包括但不限於伸烷基、伸烯基、伸炔基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基及類似基。連接子可呈電荷中性、電荷陽性或電荷陰性。此外，連接子可為可切割者，使得該連接子之共價鍵於某些條件下可被打斷或切割，其中該共價鍵使該連接子與該連接子內另一化學基團連接或與配體鍵結(參閱文獻例如H.Bruyere,et al.,“Tuning the pH Sensitivities of Orthoester based compounds for Drug Delivery Applications by Simple Chemical Modification”,B ioorganic and Medicinal Chemistry Letters,20,2200(2010)和A.A.Kislukhin et al.,“Degradable Conjugates from Oxanorbornadiene Reagents”,Journal of the American Chemical Society,134,6491(2012))。該等條件包括pH、溫度、鹽濃度、觸媒或酶(參閱文獻G.M.Dubowchik et al.,“Cathepsin B-Labile Dipeptide Linkers for Lysosomal Release of Doxorubicin from Internalizing Immunoconjugates：Model Studies of Enzymatic Drug Release and Antigen-Specific In Vitro Anticancer Activity”,Bioconjugate Chemistry,13,855(2002)；G.Leriche et al.,“Cleavable Linkers in Chemical Biology”,Bioorganic and Medicinal Chemistry,20,571(2012)；C.P.R.Hackenberger et al.,“Chemoselective Ligation and Modification Strategies for Peptides and Proteins”,Angewandte Chemie International Edition,47,10030(2008)；D.M.Patterson et al.,“Finding the Right (Bioorthogonal)Chemistry”,ACS Chemical Biology,9,592(2014)；C.A.Blencowe et al.,“Self-immolative Linkers in Polymeric Delivery Systems”,Polymer Chemistry,2,773(2011))。上述文獻所揭露之全部內容基於所有目的併入本文作為參考。
於某些實施態樣中，該連接子於細胞內條件下可被切割，使得於細胞內環境下，該連接子之切割自式A化合物釋出配體單位。於某些實施態樣中，藉由存在於細胞內環境(例如於溶酶體、胞內體或胞膜窖內)之切斷試劑使該連接子可被切割。可被切割之連接子的一個實例係可被酶催 化切割之連接子(即肽基連接子)，該連接子被細胞內肽酶或蛋白酶切割，該等酶包括但不限於溶酶體或胞內體蛋白酶。於某些實施態樣中，該肽基連接子係至少2個胺基酸長或至少3個胺基酸長。酶催化切割試劑包括細胞自溶酶B和D及胞漿素，所有上述皆習知能水解二肽藥物衍生物以致使標的細胞內之活性藥物釋出(參閱文獻Dubowchik,Gene M.et al.,Cathepsin B-Labile Dipeptide Linkers for Lysosomal Release of Doxorubicin,Bioconjugate Chem.2002,13,855-869)。該等連接子包括肽和二肽，該等肽和二肽包括上述文獻所描述者，該等文獻之全部內容基於所有目的併入本文作為參考。
其他可被切斷之連接子可被親核性/鹼性反應劑、還原性反應劑、光照射及親電子性/酸性反應劑切割(參閱文獻Leriche,Geoffray,et al.,Cleavable Linkers in Chemical Biology,Bioorganic & Medicinal Chemistry 20(2012)571-582)。
再於另一實施態樣中，連接子單位不可被切割且藉由降解自式A化合物釋出藥物。此方法通常被稱為自我犧牲式(self-immolative)除去，該除去係藉由熵和熱動力學所驅動之環化反應或電子級聯反應進行。非可切割之連接子的一個實例係經多取代之富含電子的芳香族物種，其含有胺基或羥基或其他供電子基，該基與於苄基位置之離去基共軛(參閱文獻Blencowe,Christopher A.et al.,Self-immolative Linkers in Polymeric Delivery Systems, Polymer Chemistry,2011,2,773-790)。自我犧牲式除去之連接子包括但不限於以苯胺為底之連接子、以N-羥基苯胺為底之連接子、以酚為底之連接子、以1,8-除去為底之連接子、以環化為底之連接子(即以羥基為底之連接子、以胺基為底之連接子及以巰基為底之連接子)、聚合物-樹突共軛物及聚合物共軛物(即N-(2-羥基丙基)-甲基丙烯醯胺(HPMA)聚合物共軛物、聚乙二醇(PEG)聚合物共軛物)(參閱文獻I.Tranoy-Opalinski,et al.,Design of Self-Immolative Linkers for Tumour-Activated Prodrug Therapy,Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry,2008,8,618-637；Blencowe,Christopher A.et al.,Self-immolative Linkers in Polymeric Delivery Systems,Polymer Chemistry,2011,2,773-790)。
典型上，連接子於細胞外環境中本質上不被切割。對於連接子，本文所使用之“於細胞外環境中本質上不被切割”意謂：當包括X-Y基團之式A化合物存在於細胞外環境(例如血漿)中，於該化合物的樣品中不超過20%、典型地不超過約15%、較典型地不超過約10%及更較典型地不超過約5%、不超過約3%或不超過約1%之連接子被切割。藉由例如令該化合物與血漿經培育一段預定達至24小時(例如2、4、8、16或24小時)之時間並隨後定量存在於該血漿內之自由配體的量，可測定連接子是否於細胞外環境中本質上不被切割。
連接子可為單價、二價或三價分支連接子。於一實施 態樣中，連接子係二硫化物橋。於另一實施態樣中，連接子係結構L1至L10中任一者，該等結構L1至L10顯示Y與Z之連結(其中Y和Z代表如“發明簡述”所示之基團)：
其中每個T各別為不存在或伸烷基、伸烯基或伸炔基，其中該伸烷基、伸烯基或伸炔基之一或多個-CH2 -基可各別獨立地經雜原子基替代，該雜原子基獨立選自-O-、-S-或-N(R4 )-，其中該雜原子基係經至少2個碳原子分隔； 每個Q各別為不存在或C(O)、C(O)-NR4 、NR4 -C(O)、O-C(O)-NR4 、NR4 -C(O)-O、-CH2 -、雜芳基、或選自O、S、S-S、S(O)、S(O)2 或NR4 之雜原子基，其中該等雜原子基O、S、S-S、S(O)、S(O)2 及NR4 係與任何其他雜原子基間隔至少2個碳原子；每個R4 各別為-H、-(C1 -C20 )烷基或-(C3 -C6 )環烷基，其中該烷基或環烷基之經至少2個碳原子分隔的1至6個-CH2 -基團可經-O-、-S-或-N(R4 )-替代，且該烷基之-CH3 可經選自-N(R4 )2 、-OR4 或-S(R4 )之雜原子基替代，其中該等雜原子基係經至少2個碳原子分隔；且，其中該烷基和環烷基可經鹵素原子取代；且每個n各別為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40。其中若n大於1，每個(T-Q-T-Q)之每個T和每個Q各別經選擇。
於一實施態樣中，Q係選自1H-1,2,3-三唑基、吡啶基或1,2,3,4-四唑基之雜芳基。
藉由n值可調節連接子長度至最適化可接近標的分子。於某些情況下，藉由分析藥物與標的交互作用之位置或適當地釋出該式(A)化合物所需之間隔，可設計該連接子之最佳長度。
“基因衍生性材料”意謂包括蛋白(其包括Cas9蛋白)、質體(其包括編碼該Cas9蛋白或cas9蛋白和引導序列之質 體)、RNA序列(諸如mRNA)、siRNA序列及Cas9核糖核蛋白。該Cas9核糖核蛋白可包括2個連結或鍵結之元件：(a)第一元件，其包含辨識元件，該辨識元件可包括追蹤子配偶序列和至少1個插入至該追蹤子配偶序列前端之引導序列或單一引導序列(sgRNA)，其中當被表現時，該引導序列於真核細胞內引導該Cas9核糖核蛋白與標的序列之序列專一性結合、及(b)第二元件，其包含Cas9蛋白序列和可選擇地一或多個核定位序列(NLSs)，諸如約或超過約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多個NLSs。於某些實施態樣中，該第二元件於或接近胺基端或羧基端或彼等之組合處包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個NLSs(例如於胺基端一或多個NLS和於羧基端一或多個NLS)。當存在一或多個NLS時，每個NLS與其他NLS可被獨立地選擇，使得單一NLS可以超過1個複製數存在及/或可與以1或多個複製數存在之1或多個其他NLSs組合存在。“引導序列”係任何多核苷酸序列，該多核苷酸序列與標的多核苷酸序列具有充分之互補性而能與該標的序列雜交且引導Cas9核糖核蛋白與該標的序列之序列專一性結合。例示性Cas9蛋白、質體及核糖核蛋白係描述於US 20140068797(2014年3月6日公開)、US 2015031134(2015年1月29日公開)及US 2015079681(2015年3月19日公開)，該等專利申請案之全部內容基於所有目的併入本文作為參考。
於某些實施態樣中，該引導序列包含至少8個核苷 酸，其中當使用最適並列演算進行最佳並列時，該引導序列與彼之對應標的序列的互補程度為約或超過約50%、60%、75%、80%、85%、90%、95%、97.5%、99%或大於99%。使用供並列序列之任何最適演算可測定最佳並列，該最適演算之非限制性實例包括Smith-Waterman演算、Needleman-Wunsch演算、以Burrows-Wheeler轉換為基礎之演算(例如Burrows Wheeler並列)、ClustalW、Clustal X、BLAT、Novoalign(Novocraft Technologies,ELAND(Illumina,San Diego,Calif.))、SOAP(可得自網址soap.genomics.org.cn)及Maq(可得自網址maq.sourceforge.net)。
源自包括肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌及嗜熱鏈球菌之不同物種的Cas9蛋白序列具有保留之結構，該結構具有HNH復位核酸內切酶結構域和分離之RuvC/RNaseH核酸內切酶結構域，使得每個Cas9蛋白共有4個主要模體：模體1、2及4係似RuvC模體且模體3係HNH模體。對釀膿鏈球菌(SEQ ID No：8)，模體1係SEQ ID NO：260，模體2係SEQ ID NO：261，模體3係SEQ ID NO：262且模體4係SEQ ID NO：263。因此，“Cas9蛋白序列”意謂多肽，其包含具有至少4個模體之胺基酸序列，該4個模體與SEQ ID NO：260至263中任一者之該Cas9胺基酸序列的模體1、2、3及4或與於SEQ ID NO：1至829所示之胺基酸序列中任一者的對應部分具有至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約 99%或100%之胺基酸序列同一性。於另一實施態樣中，該Cas9胺基酸序列係與SEQ ID NO：8之位置7至166或731至1033的胺基酸或與SEQ ID NO：1至7和9至829所示之對應胺基酸具有至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約99%或100%之胺基酸序列同一性。
該Cas9蛋白序列可經修飾，諸如經密碼子最佳化以表現於真核細胞，或該序列包括修飾以影響彼之功能。於某些實施態樣中，諸如使用Cas9切口酶(即Cas9-D10A)與引導序列(例如2個引導序列，其分別標靶DNA標的之意義股和反義股，因而使該2股皆產生切口而導致非同質終端接合)之組合，該Cas9蛋白序列指導於該標的序列之位置切割該DNA之1或2股。具有單一引導序列之Cas9-D10A可創造專一性序列插入與刪除(indels)。然而，於其他實施態樣中，該Cas9蛋白序列缺少DNA股切割活性，諸如選擇性使用不具有催化活性之Cas(dCas)結構域。於其他實施態樣中，該Cas9蛋白序列係經修飾以共價連接該Cas9蛋白或Cas9核糖核蛋白，該修飾包括離胺酸和半胱胺酸殘基修飾。再於其他實施態樣中，該Cas9核糖核蛋白能指導切割RNA股(參閱文獻O/'Connell,Mitchell R.,et al.,Programmable RNA recognition and cleavage by CRISPR/Cas9,Nature,2014,516,p263-266)。
該Cas9蛋白序列之修飾可包括D10A(SEQ ID NO：8之胺基酸位置10的天冬胺酸為丙胺酸)突變(或SEQ ID NO：1至829所示之蛋白中任一者的對應之突變)，該突變可切割標的DNA之互補股但切割標的DNA之非互補股的能力降低(因此導致單股斷裂而非雙股斷裂)。另一修飾係H840A(SEQ ID NO：8之胺基酸位置840的組胺酸為丙胺酸)突變(或SEQ ID NO：1至829所示之蛋白中任一者的對應之突變)，該突變可切割標的DNA之非互補股但切割標的DNA之互補股的能力降低(因此導致單股斷裂而非雙股斷裂)。使用Cas9之D10A或H840A變異體(或SEQ ID NO：1至829所示之蛋白中任一者的對應之突變)可改變預期之生物性結果，因為當雙股斷裂而非單股斷裂存在時，非同一性終端連接更可能會發生。
其他殘基可經突變以使源自模體1、2、3或4之特定核酸酶亦失去活性。作為非限制性實例，殘基D10、G12、G17、E762、H840、N854、N863、H982、H983、A984、D986及/或A987(或SEQ ID NO：1至829所示之蛋白中任一者的對應之突變)可經突變。突變可包括取代、加入及刪除、或彼等之任何組合。於某些情況下，突變將被突變之胺基酸轉化為另一胺基酸，諸如丙胺酸。其他修飾包括鹼基修飾、骨架修飾及/或核苷間連結修飾。
“核定位序列”(NLS)意謂幫助Cas9核糖核蛋白進入真核細胞之細胞核的胺基酸序列。於是，NLS典型上包含暴露於該蛋白表面之帶正電荷的離胺酸或精胺酸之一或多個短序列。NLS之實例包括但不限於衍生自下述之NLS序列：SV40病毒大T抗原之具有胺基酸序列PKKKRKV (SEQ ID NO：830)之NLS；源自核胞漿素之NLS(例如具有胺基酸序列KRPAATKKAGQAKKKK(SEQ ID NO：831)之核胞漿素二部NLS)；具有胺基酸序列PAAKRVKLD(SEQ ID NO：832)或RQRRNELKRSP(SEQ ID NO：833)之c-myc NLS；具有胺基酸序列NQSSNFGPMKGGNFGGRSSGPYGGGGQYFAKPRNQGGY(SEQ ID NO：834)之hRNPA1 M9 NLS；源自胞核內輸蛋白α之IBB結構域的胺基酸序列RMRIZFKNKGKDTAELRRRRVEVSVELRKAKKDEQILKRRNV(SEQ ID NO：835)；肌瘤T蛋白之胺基酸序列VSRKRPRP(SEQ ID NO：836)和PPKKARED(SEQ ID NO：837)；人p53之胺基酸序列PQPKKKPL(SEQ ID NO：838)；鼠c-abl IV之胺基酸序列SALIKKKKKMAP(SEQ ID NO：839)；流感病毒NS1之胺基酸序列DRLRR(SEQ ID NO：840)和PKQKKRK(SEQ ID NO：841)；肝炎病毒δ抗原之胺基酸序列RKLKKKIKKL(SEQ ID NO：842)；鼠Mx1蛋白之胺基酸序列REKKKFLKRR(SEQ ID NO：843)；人聚(ADP核糖)聚合酶之胺基酸序列KRKGDEVDGVDEVAKKKSKK(SEQ ID NO：844)；(人)糖皮質激素之類固醇激素受體的胺基酸序列RKCLQAGMNLEARKTKK(SEQ ID NO：845)；胺基酸序列MAPKKKRKVGIHRGVP(SEQ ID NO：846)；及，胺基酸序列PKKKRKVEDPKKKRKVD(SEQ ID NO：847)。
於式(A)化合物之一實施態樣中，R1 係Z-X-Y且R2 係 -NH-C(O)-CH3 。
於式(A)化合物之另一實施態樣中，Y係RNA序列。
再於式(A)化合物之另一實施態樣中，Y係siRNA序列。
於另一實施態樣中，式(A)化合物能與存在於肝細胞上之受體結合。
於另一實施態樣中，存在於肝細胞上之受體係去唾液酸糖蛋白受體。
於醫藥組成物之一實施態樣中，該化合物或彼之治療上可接受之鹽係以治療有效量存在。
本發明之化合物可藉由合成途徑合成，該合成途徑包括類似於化學技術所習知之方法，特別是本發明所包含之方法。起始物通常可得自於商業來源，諸如Aldrich Chemicals(Milwaukee,WI)，或藉由使用熟習此技術之人士所習知的方法輕易地製備(例如藉由文獻Louis F.Fieser and Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis,v.1-19,Wiley,New York(1967-1999版)或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl.ed.Springer-Verlag,Berlin，其包括補充集(亦可得自於Beilstein線上資料庫)所一般描述之方法製備)。
為說明目的，下述說明之反應圖提供合成本發明之化合物的可能途徑及主要合成中間體。對於個別反應步驟之更為詳細的說明，參閱下述之實施方式乙節。熟習此技術之人士當能瞭解可使用其他合成途徑以合成本發明之化合 物。雖然特定之起始物和反應劑係示於該等反應圖且說明如下，但是其他起始物和反應劑可經易地替代以提供各種不同之衍生物類及/或反應條件。此外，依據本發明之揭露，使用熟習此技術之人士所習知的一般化學，藉由下述方法所製備之許多化合物可經進一步修飾。
於製備本發明之化合物中，保護中間體之遠端官能基(例如一級或二級胺)可能是必要的。取決於遠端官能基之本性和製備方法之條件，該保護需要可加以變化。適當之胺基保護基(NH-Pg或NPg)包括乙醯基、三氟乙醯基、三級丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBz)、9-茀基甲氧羰基(Fmoc)及酞醯亞胺(Pht)。“羥基保護基”係指羥基之取代基，該取代基阻斷或保護羥基官能性。適當之羥基保護基(O-Pg)包括例如烯丙基、乙醯基(Ac)、矽基(如三甲基矽基(TMS)或三級丁基二甲基矽基(TBS))、苄基(Bn)、對甲氧基苄基(PMB)、三苯甲基(Tr)、對溴苄醯基、對硝基苯醯基及類似基(用於保護1,2-或1,3-二醇之亞苄基、環縮酮、鄰酯及鄰醯胺)。熟習此技術之人士可輕易地決定該保護需要。對於保護基和彼等之用途的一般描述，參閱文獻T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,New York,1991。
反應圖1說明可用於提供本發明之化合物的一般方法。於反應圖1之步驟1中，可藉由文獻H.Paulsen and M.Paal in Carbohydrate Research,135,53(1984)描述之方法所製備的合成中間體(I-a)於慣用之條件下[於室溫(約23 ℃)下使用三甲基矽基氯和吡啶]並隨後令保護一級醇之該三甲基矽基經選擇性切除(於約-10℃至室溫之溫度下、於醇溶劑(諸如甲醇)中及於鹼性條件(諸如碳酸鉀)下進行反應)而經全矽烷化以顯示一級醇中間體(I-b)。於反應圖1之步驟2中，藉由文獻J.R.Parikh and William v.E.Doering,Journal of the American Chemical Society,89,5505-5507(1967)所描述之Parikh-Doering氧化反應，可將中間體(I-c)之額外羥基伸甲基導入至糖苷，隨後於約室溫至約60℃之溫度下、於水或醇溶劑中及於鹼金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉或烷氧化鈉)之存在下，進行與甲醛來源(例如甲醛水溶液或聚甲醛固體)之反應。此反應稱為醛醇-Cannizzaro反應。亦可使用熟習此技術之人士所習知的該方法之修飾者。例如，亦可使用其他氧化劑，諸如文獻Ozanne,A.et al.,Organic Letters,5,2903(2003)所描述之經安定化的2-碘醯基苯甲酸、文獻Kanji Omura and Daniel Swern,Tetrahedron,34,1651(1978)所描述之Swern氧化反應及熟習此技術之人士所習知的其他氧化劑。該醛醇-Cannizzaro順序業已描述於文獻Robert Schaffer,Journal of The American Chemical Society,81,5452(1959)和Amigues,E.J.,et al.,Tetrahedron,63,10042(2007)。反應圖1之步驟2的實驗條件亦促進保護二級醇之該三甲基矽基的切割。於反應圖1之步驟3中，於約室溫至約100℃之溫度下且於溶劑(諸如水)中，令中間體(I-c)與有機酸或無機酸(例如硫酸)或酸性樹脂反應以 生成本發明之化合物(1)。於反應圖1之步驟4中，化合物(1)可與已知能還原疊氮基至對應之胺的還原劑反應(例如過渡金屬媒介之催化氫化反應，於熟習此技術之人士所習知的慣用之實驗條件下使用三苯膦水溶液)。隨後於乙醯化劑(例如乙酸酐或乙醯氯；於0至80℃之溫度下、於吡啶或三乙胺之存在下及於溶劑(諸如二氯甲烷或四氫呋喃)中)之存在下進行反應以生成本發明之化合物(2)。於反應圖1之步驟5中，於約0℃至室溫之溫度下、於溶劑或多種溶劑之混合物(諸如醇溶劑或四氫呋喃)中及於烷氧化物(例如甲氧化鈉)之存在下，令化合物(2)進行反應以生成本發明之化合物(3)。進一步，藉由使用熟習此技術之人士所習知的保護基和官能基操作順序，所得之化合物可隨後輕易地經官能化以生成本發明所請之其他化合物。因此，於反應圖1之步驟6和7中，化合物(1)和(3)之二級羥基可分別藉由適當之保護基經進一步保護(例如於約室溫至約90℃之溫度下、於溶劑(諸如N,N-二甲基甲醯胺)中及於酸性條件下，經與2,2-二甲氧基丙烷反應以生成環狀縮酮)以形成中間體，諸如中間體(I-d)和中間體(I-e)。再者，藉由使用熟習此技術之人士所習知的合成轉換及官能基和保護基操作，中間體(I-d)和中間體(I-e)經一級羥基之進一步官能化和衍生化以連結所欲之連接子X和配體Y以生成本發明所請之含有該XY之化合物。藉由使用熟習此技術之人士所習知的反應劑和條件(例如於2個Pg形成環狀縮酮(諸如縮丙酮化合物)之情況下，於室溫至約80℃ 之溫度下，於溶劑或多種溶劑之混合物(諸如乙酸、醇溶劑、水或四氫呋喃)中及於使用酸(諸如乙酸)之酸性條件下，可除去該Pg)，除去保護基(例如Pg)以生成二級羥基且進而生成本發明所請之含有該XY之化合物。例如，經保護基操作和去除後，中間體(I-e)之一級羥基經烷基化可生成本發明所請之對應醚連結的含有該XY之化合物。藉由使用熟習此技術之人士所習知的適當反應物和反應劑，自化合物(3)或中間體(I-e)亦可方便地生成本發明所請之酯連結、碳酸酯連結或胺甲酸酯連結的含有該XY之化合物。經保護基操作和去除後，轉化中間體(I-e)之一級羥基為對應之三氟甲磺酸酯(III-e-1)並隨後經適當之親核劑進行親核性替代反應可生成本發明所請之對應醚連結和硫醚連結的含有該XY之化合物。該硫醚中間體之氧化亦可生成本發明所請之對應亞碸連結和碸連結的含有該XY之化合物。此外，化合物(III-e-1)之一級三氟甲磺酸酯經硫代乙酸鉀替代並隨後經硫酯水解可生成對應之硫醇(III-e-2)，該硫醇經保護基操作和去除後生成本發明之化合物(IV-e-1)；該硫醇(III-e-2)經進一步烷基化且經保護基操作和去除後亦可生成本發明所請之硫醚連結的含有該XY之化合物。硫醇(III-e-2)亦可被轉化為對應之磺醯氯且與適當之胺反應且經保護基操作和去除後生成本發明之磺醯胺連結的含有該XY之化合物。一級三氟甲磺酸酯(III-e-1)經疊氮化鈉替代亦可生成對應之含有疊氮化物的化合物(III-e-3)，其係經保護基操作和去除後生成本發明之化合 物(IV-e-2)。還原化合物(III-e-3)可生成對應之一級胺(III-e-4)，其係經進一步官能化(例如醯胺鍵生成、還原性胺化反應、磺醯胺生成、脲生成、胺甲酸酯生成等)以連結該XY取代基且經保護基操作和去除後生成本發明所請之化合物。經保護基操作和去除後，化合物(III-e-4)亦可生成本發明之化合物(IV-e-3)。上述疊氮化物中間體(III-e-3)與含有炔或腈之反應劑或合成中間體反應並隨後於熟習此技術之人士所習知的條件下進行保護基操作和去除，亦可分別生成本發明所請之三唑連結或四唑連結的含有該XY之化合物。氧化化合物(I-e)之一級羥基成對應之醛(III-e-5)並隨後於熟習此技術之人士所習知的慣用條件下使用適當之胺進行還原性胺化反應，或烯烴化反應(諸如Wittig型、Horner-Wadsworth-Emmons型、Petterson型、Julia型及彼等之修飾型)並隨後還原所生成之烯烴(使用例如熟習此技術之人士所習知的金屬媒介之催化氫化反應或二醯胺媒介之還原反應)且分別經官能基操作及保護基操作和去除後，可生成本發明所請之所欲氮連結或碳連結的含有該XY之化合物。轉化醛(III-e-5)為對應之炔(III-e-6)(使用Corey-Fuchs型反應或使用Seyferth-Gilbert型反應劑)且隨後經保護基操作和去除後，可生成本發明所請之化合物(IV-e-4)。再者，炔(III-e-6)或化合物(IV-e-4)與含有疊氮化物之反應劑或合成中間體反應並隨後於熟習此技術之人士所習知的條件下進行保護基操作和去除，亦可生成本發明所請之三唑連結的含有該XY之化合物。於熟習此技 術之人士所習知的金屬媒介之交叉偶合反應(諸如Sonogashira型反應)下，經與適當之反應劑反應，炔(III-e-6)亦可作為有用之合成中間體以生成本發明所請之其他化合物。使用熟習此技術之人士所習知的合成轉換方法，氧化化合物(I-e)之一級羥基為對應之酸(III-e-7)且經保護基去除後，生成本發明所請之酯連結和醯胺連結的含有該XY之化合物。化合物(III-e-7)之保護基操作和去除亦提供生成本發明之化合物(IV-e-5)的方法。於熟習此技術之人士所習知的條件下，轉化化合物(IV-e-5)或化合物(III-e-7)為對應之一級醯胺直接生成本發明所請之化合物(IV-e-6)或化合物(III-e-8)，該化合物(III-e-8)經保護基操作和去除後生成化合物(IV-e-6)。此外，化合物(III-e-8)之醯胺官能基的脫水可生成對應之腈(III-e-9)，其係經官能基操作和去除後生成本發明之化合物(IV-e-7)。一級三氟甲磺酸酯(III-e-1)經氰化物離子置換亦可生成對應之含有腈之化合物(III-e-10)，其係經保護基操作和去除後生成本發明之化合物(IV-e-8)。再者，化合物(IV-e-8)或化合物(III-e-10)之腈的水解可直接提供生成酸(IV-e-9)或化合物(III-e-11)之方法，該化合物(III-e-11)經保護基操作和去除後生成化合物(IV-e-9)。含有炔之化合物(諸如化合物(III-e-6)/化合物(IV-e-4))、含有一級醯胺之化合物(諸如化合物(III-e-8)/化合物(IV-e-6))、含有腈之化合物(諸如化合物(III-e-9)/化合物(IV-e-7)/化合物(III-e-10)/化合物(IV-e-8))、含有酸之化合物(諸如化合物(III-e-7)/化合物(IV-e-5)/化合物(III-e- 11)/化合物(IV-e-9))及含有醛之化合物(諸如化合物(III-e-5))亦可進一步經官能化且亦可進一步於熟習此技術之人士所習知的條件下與適當之反應劑和合成中間體反應(參閱文獻J.A.Joule and K.Mills,Heterocyclic Chemistry,第5版，Wiley Ed.,(2010)；J.J.Li,Name Reactions in heterocyclic chemistry,Wiley,(2005)；M.R.Grimmett Advances in Heterocyclic Chemistry,27,241,(1981)；I.G.Turchi et al.,Chemical Reviews,75,389,(1975)；K.T.Potts,Chemical Reviews,61,87,(1961)；R.H.Wiley,Organic Reactions,6,367,(1951)；L.B.Clapp,Advances in Heterocyclic Chemistry,20,65,(1976)；A.Hetzheim et al.,Advances in Heterocyclic Chemistry,7,183,(1967)；J.Sandstrom,Advances in Heterocyclic Chemistry,9,165,(1968)；S.J.Wittenberger,Organic Preparations and Procedures International,26,499,(1994)；M.G.Finn et al.,Angewandte Chemie International Edition,48,9879,(2009))以生成本案所請之額外的5和6員環(諸如異噁唑、異噻唑、吡唑、噁唑、噻唑、咪唑、1,2,4-噁二唑、1,2,4-噻二唑、1,2,4-三唑、1,3,4-噁二唑、1,3,4-噻二唑、四唑及1,2,3-三唑)連結之含有該XY之化合物。經由熟習此技術之人士所習知的苯環化反應(諸如Danheiser型或Dotz型苯環化反應)，自炔(諸如化合物(III-e-6)和化合物(IV-e-4))或該等炔之經雜取代的類似物(即化合物(III-e-6)/化合物(IV-e-4)之炔氫經OR4 、N(R4 )2 或SR4 替代；使用 熟習此技術之人士所習知的條件和反應劑可生成該等化合物)，亦可生成本案所請之芳基環連結的含有該XY之化合物。
針對化合物(3)和化合物(I-e)之如上述類似的化學亦可應用於化合物(1)和中間體(I-d)以生成本案所請之額外化合物。進一步細節參閱下述之實施例。
於反應圖1之步驟4中，使用三氟乙酸酐亦可提供生成N-((1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羥基-1-(羥基甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(本發明之化合物(24))之方法。
可替代地，藉由反應圖2所描述之順序，可製備本發明之化合物(諸如化合物(3))。因此，2-乙醯胺基-2-去氧-α-D-半乳哌喃糖苷甲酯(II-a)可經氧化/Aldo-Cannizzaro反 應(類似於文獻A.W.Mazur,EP0341062(1989)，業已描述者)以生成中間體(II-b)。於上述和熟習此技術之人士所習知的條件下，經反應圖1之步驟3(橋連縮酮生成)、步驟4(乙醯化反應)及步驟5(酯水解反應)使化合物(II-b)進行反應以生成化合物(3)。使用反應圖2所描述之相同方法，自化合物(I-a)(或彼於變旋異構位置之表異構物)亦可生成化合物(1)。
特別地，當R1 含有脂肪族衍生鏈、PEG衍生鏈、PEG衍生寡聚物或PEG衍生聚合物時，於熟習此技術之人士所習知的條件下，本發明之化合物可進一步經官能化、反應及調劑以生成本發明所請之額外化合物，該等額外化合物可用於且併入肝選擇性藥物投遞系統之調製劑(諸如可生物性降解之PLGA-b-PEG聚合物奈米粒子(參閱文獻Erica Locatelli et al.,J ournal of Nanoparticle Research,14,1316,(2012))和以脂質為底質之載台(諸如脂質體、脂質奈米粒子及安定核酸脂質奈米粒子(參閱文獻Sara Falsini et al.,Journal of Medicinal Chemistry,57,1138(2014)))。
藉由熟習此技術之人士所習知的方法，諸如層析及/或分級結晶、蒸餾及昇華，基於物理化學性質之差異，可 將非鏡像異構混合物分離成個別之非鏡像異構物。藉由令鏡像異構混合物與適當之光學活性化合物(例如手性輔助劑，諸如手性醇或Mosher氏醯基氯)反應、分離非鏡像異構物及轉化(例如水解)個別非鏡像異構物為對應之純鏡像異構物，經轉化鏡像異構混合物為非鏡像異構混合物可分離鏡像異構物。本發明之某些化合物亦可為構型異構物(例如經取代之聯芳)，其係屬本發明之一部分。藉由使用手性HPLC(高壓液相層析)管柱亦可分離鏡像異構物。
本發明之中間體和化合物亦可以不同之互變異構型式存在且本發明之範圍包含所有該等型式。“互變異構物”或“互變異構型式”係指不同能量之結構異構物，該等結構異構物經低能量障礙可互相轉化。例如，質子互變異構物(亦稱為質子轉移互變異構物)包括經由質子遷移之互相轉化型，諸如酮-烯醇和亞胺-烯胺異構化。質子互變異構物之一特定實例為咪唑團，其中質子可於2個環氮之間遷移。價互變異構物包括藉由重組某些鍵結電子之互相轉化型。某些中間體(及/或中間體之混合物)的閉型和開型之間的平衡係涉及醛糖之變旋過程，其係為熟習此技術之人士所習知。
本發明亦包含本發明的經同位素標記之化合物，該等化合物與本發明所描述之化合物相同，唯其中一或多個原子係經具有與天然通常存在之原子量或質量數不同的原子量或質量數之原子替代。可併入本發明之化合物的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘及氯之同位 素，分別諸如2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、31 P、32 P、35 S、18 F、123 I、125 I及36 Cl。
本發明之某些經同位素標記之化合物(例如經3 H和14 C標記者)可用於化合物及/或受質組織分佈檢測。因易於製備和可偵測性，氚(即3 H)和碳-14(即14 C)同位素係特佳的。再者，經較重之同位素(諸如氘(即2 H))替代可提供因較佳之代謝安定性所產生的某些治療益處(例如增長之活體內半生期或減少之劑量需求)並因此可能於某些情況下係較佳的。正子發射同位素(諸如15 O、13 N、11 C及18 F)可用於正子發射斷層攝影術(PET)研究以檢驗受質佔據。通常藉由類似於該等反應圖及/或下述實施例所描述之方法，使用經同位素標記之反應劑以替代非經同位素標記之反應劑，可製備本發明之經同位素標記之化合物。
本發明之化合物可用於治療疾病、症狀及/或失調；因此，本發明之另一實施態樣係醫藥組成物，其包含治療有效量的本發明之化合物和醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑。本發明之化合物(亦包括本發明所使用之組成物和方法)亦可用於製造供本文所描述之治療性應用的藥物。
本發明之組成物可呈液體溶液(例如可注射之溶液和可輸入之溶液)。較佳型式取決於預定之施予模式和治療應用。典型之組成物係呈可注射之溶液或可輸入之溶液的型式，諸如類似於用於人體被動免疫者之組成物。一種施予模式係非經腸(例如靜脈內、皮下、腹膜內、肌內、皮 內及胸骨內)或藉由輸液技術之無菌可注射之液體或油質懸浮液的型式。熟習此技術之人士當能瞭解，取決於所欲之結果，施予途徑及/或模式將會改變。於一較佳實施態樣中，該抗體係經靜脈內輸入或注射施予。於另一較佳實施態樣中，該抗體係經肌內或皮下注射施予。
治療性組成物典型上係無菌的且於製造和儲存條件下呈安定。
該組成物可被調製成溶液、微乳液、分散液或脂質體。藉由將所需用量的本發明之化合物併入適當之稀釋劑和如需要之上述成分之一或多成分之組合並隨後進行無菌處理(例如過濾除菌)可製備無菌可注射之溶液。通常，藉由將活性成分併入含有基礎分散基質和選自上述成分之所需其他成分的無菌載劑以製備分散液。依據習知技術，使用適當分散用之濕潤劑及懸浮劑或其他可接受之劑，可調製懸浮液。該無菌可注射之製劑亦可為於無毒性之非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中的無菌可注射之溶液或懸浮液，例如1,3-丁二醇溶液。於可接受之載劑和溶劑中，可使用的是水、林格(Ringer)氏溶液及等滲性氯化鈉溶液。此外，可便利地使用無菌固定油作為溶劑或懸浮基質。對此目的，可使用任何溫和固定油，其包括合成單或二甘油酯。此外，正-3多不飽和脂肪酸可用於製備可注射劑。
於無菌粉末用於製備無菌可注射之溶液的情況下，較佳之製備方法係真空乾燥和冷凍乾燥以自先前經無菌過濾之溶液生成活性成分和任何額外所欲之成分的粉末。例 如，藉由使用塗覆(諸如卵磷脂)或於分散液之情況下藉由維持所需要之粒子大小及藉由使用界面活性劑，可維持溶液之適當流動性。
藉由於可注射之組成物中包括延長吸收劑(例如單硬脂酸鹽和明膠)或藉由將該可注射之組成物調製成延長吸收劑型(諸如儲積體、脂質體、聚合物微球、聚合物凝膠及移植體)，可導致該可注射之組成物的延長吸收。
施予本發明之化合物的其他方法包括直接釋出藥物至個體皮膚之皮膚貼片。該等貼片可含有於可選擇地經緩衝之液體溶液中、溶解及/或分散於黏著劑中或分散於聚合物中的本發明之化合物。
該化合物可被施予一次，但亦可被施予多次。例如，該化合物可被施予自每天一次至每6個月或更久一次。該施予可經排程，諸如一天3次、一天2次、一天1次、每2天1次、每3天1次、每週1次、每2週1次、每個月1次、每2個月1次、每3個月1次及每6個月1次。
該化合物亦可經微小泵連續施予。該化合物可被施予至染疾之身體部位處或該染疾之身體部位處的遠端。該化合物可被施予1次、至少2次或持續至少一段期間直至該疾病被治療、緩和或治癒。通常只要該疾病存在，該化合物可被一直施予。該化合物典型上可以所述之醫藥組成物的一部分被施予。
本發明之組成物可包括治療有效量或預防治療有效量的本發明之化合物。於製備本發明之組成物時，藉由例如 考量所欲之劑量體積和投藥模式、待被治療之病症的本性和嚴重性及個體之年齡和體重，可決定該組成物中該化合物之治療有效量。
施予個體的本發明之醫藥組成物的例示性且非限制性劑量範圍係自約0.01mg/kg至約200mg/kg(以毫克(mg)被施予之式(A)化合物/千克(kg)個體體重表示)、自約0.1mg/kg至約100mg/kg、自約1.0mg/kg至約50mg/kg、自約5.0mg/kg至約20mg/kg、或約15mg/kg。對本發明之目的，平均人體重量約70kg。本文所述之任何範圍的中間範圍，例如約0.02mg/kg至199mg/kg亦屬本發明之一部分。例如，本發明包括所述之任何值作為上限值及/或下限值的組合。
亦可調整劑量攝取方式以藉由經時施予個體數個分開之劑量而提供最佳之所欲反應(例如治療性或預防治療性反應)或於治療狀態之緊急事件下該劑量可經比例地降低或增加。因易於施予和劑量一致性，特別有利的是調製單位劑量型之非經腸組成物。
本發明所使用之單位劑量型係指適用於作為被治療之哺乳動物的單位劑量之物理上分開的單位；每個單位含有經計算能產生所欲的治療功效之預定量的活性化合物和需要的醫藥載劑。本發明之單位劑量型的規格係受制於且直接取決於(a)化合物或部分之獨一特性和欲達成之特定治療性或預防治療性功效、及(b)本質上存在於此技術中複合諸如抗體以治療個體之敏感度的限制。
本發明之液體組成物可經製備呈單位劑量型。例如，單位劑量/小瓶可含有1至1000毫升(ml)之不同濃度的式(A)化合物。於其他實施態樣中，單位劑量/小瓶可含有約1ml、2ml、3ml、4ml、5ml、6ml、7ml、8ml、9ml、10ml、15ml、20ml、30ml、40ml、50ml或100ml之不同濃度的式(A)化合物。若有需要，藉由加入無菌稀釋劑至每個小瓶，可調整該等製劑至所欲之濃度。本發明之液體組成物亦可經製備呈無菌袋或無菌容器之單位劑量型，該等單位劑量型適於與靜脈內投藥管或導管連結。
另一典型之調製劑係藉由本發明之化合物與載劑、稀釋劑或賦形劑混合而製得。適當之載劑、稀釋劑及賦形劑為熟習此技術之人士所習知且包括諸如碳水化合物、蠟、水溶性及/或可泡脹性聚合物、親水性或疏水性材料、明膠、油、溶劑、水及類似者之材料。所使用的特定載劑、稀釋劑或賦形劑將取決於施予本發明之化合物的方式及目的。溶劑通常係根據熟習此技術之人士認可為安全投予至哺乳動物的溶劑(GRAS)予以選擇。通常，安全溶劑為無毒水性溶劑(諸如水)及其他可溶於水或與水可混溶之無毒溶劑。適當水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400和PEG300)等及彼等之混合物。調製劑亦可包括一或多種緩衝劑、安定劑、界面活性劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、不透明劑、助滑劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、香料、調味劑及其他提供藥物(亦即本發明化合物或彼之醫藥組成物)之精美 外觀或有助於製造醫藥品(即藥物)的已知添加劑。
調製劑可使用慣用之溶解和混合步驟製備。例如，在一或多種上述賦形劑之存在下，將大量藥物(即本發明之化合物或該化合物之安定形式(例如與環糊精衍生物或其他已知錯合劑形成之錯合物))溶於適當之溶劑中。通常將本發明之化合物調製成醫藥劑型以提供易於控制的藥物劑量並為病患提供精美且易於處理之產物。
醫藥組成物亦包括式(I)化合物的溶劑化物及水合物。“溶劑化物”係指式(I)化合物(包括彼之醫藥上可接受之鹽)與一或多個溶劑分子之分子複合物。該等溶劑分子為常用於醫藥技術者且已知對接受者無害，例如水、乙醇、乙二醇及類似者。“水合物”係指其中溶劑分子為水的複合物。溶劑化物及/或水合物較佳地係以結晶形式存在。其他溶劑可用於製備較為所欲之溶劑化物的中間溶劑化物，該等溶劑係諸如甲醇、甲基第三丁醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、(S)-丙二醇、(R)-丙二醇、1,4-丁炔二醇及類似者。該結晶形式亦可以與其他無毒小分子(諸如L-苯丙胺酸、L-脯胺酸、L-焦麩胺酸及類似者)之複合物、共結晶物或該共結晶物之溶劑化物或水合物存在。可使用PCT公開案號WO 08/002824所描述之方法或熟習此技術之人士所習知之其他方法以製備該等溶劑化物、水合物及共結晶化合物，該PCT公開案併入本發明作為參考。
用於施予之醫藥組成物(或調製劑)可視投予藥物所使用的方法而以各種方式包裝。通常，用於分配之物件包括 醫藥調製劑以適當形式存放於其中的容器。適當容器為熟習此技術之人士所習知者且包括諸如瓶子(塑膠和玻璃)、藥囊、安瓿、塑膠袋、金屬筒及類似者之材料。容器亦可包括防搗毀組件以防止輕率地接近包裝內容物。另外，說明容器內容物的標籤置於容器上。標籤亦可包括適當警語。
藉由下述之實施方式說明本發明之實施態樣。然而，應當瞭解的是，本發明之實施態樣不受限於該實施方式之特定細節，因為彼等之其他變化將為熟習此技術之人士所習知或參閱本發明之揭露為明顯。
圖1表示實施例23化合物之精製晶體結構，該精製晶體結構係經使用SHELXTL繪圖套裝軟體以50%信賴水準繪製之橢球體繪製。
除非另有特別指明，起始物通常可得自商業來源，諸如Aldrich Chemicals Co.(Milwaukee,WI)、Lancaster Synthesis,Inc.(Windham,NH)、Acros Organics(Fairlawn,NJ)、Maybridge Chemical Company,Ltd.(Cornwall,England)、Tyger Scientific(Princeton,NJ)、AstraZeneca Pharmaceuticals(London,England)及Accela ChemBio(San Diego,CA)。
一般實驗方法
於室溫和400MHz(針對質子)下使用Varian UnityTM 400(購自Varian Inc.,Palo Alto,CA)記錄NMR光譜。化學位移係以相對於作為內部參考之殘餘溶劑的每百萬之份數(ppm；δ)表示。峰形表示如下：單峰(s)；雙峰(d)；雙峰之雙峰(dd)；三峰(t)；四峰(q)；多峰(m)；寬單峰(bs或br.s)；2個單峰(2s)；寬雙峰(br.d)。於某些情況下，僅提供代表性1 H NMR峰。使用BakerTM 矽膠(40微米；J.T.Baker,Phillipsburg,NJ)或矽膠50(EM SciencesTM ,Gibbstown,NJ)之管柱或Flash 40 BiotageTM 管柱(ISC,Inc.,Shelton,CT)實施管柱層析。使用BiotageTM SP純化系統或源自TeledyneTM IscoTM 之Combiflash® Companion® 實施中度壓力液相層析(MPLC)；於低氮氣壓下使用BiotageTM SNAP筒KPsil或Redisep Rf二氧化矽(購自TeledyneTM IscoTM )。除非另有註明，於氮氣惰性氛圍下使用無水溶劑進行所有反應。除非另有註明，亦於室溫(約23℃)下進行所有反應。當進行薄層層析(TLC)時，Rf 定義為化合物行進之距離/溶析液行進之距離的比值。Rt (滯留時間)。H-Cube®連續流氫化反應器：桌上型獨立氫化反應器，其組合連續流微化學與內生型需求性氫氣生成和可拋棄性觸媒筒系統。
LC/MS TOF(ESI)：所有數據係由Agilent 1100 LC(配備MSD TOF(Agilent模式G1969A)質譜儀偵測器且使用電 噴霧噴霧離子化源進行分析)產生。LC儀器包括二元泵(Agilent模式G1312A；低壓限制400巴)，其與自動取樣儀(Agilent模式G1313A)連接，該自動取樣儀使用外部工具以提交樣品。管柱間隔(Agilent模式G1316A)係與二極體陣列(Agilent模式G1315A)連接。使用Agilent MassHunter TOF/Q-TOF B.02(B11285)片1.2.3進行儀器取得和資料處理。洗提條件：管柱：未使用管柱；流體注射：注射體積1.0微升；流速：0.5ml/分鐘；進行時間：1.0分鐘；溶劑：甲醇(0.1%甲酸和0.05%甲酸銨)。TOF條件：離子化源：正向模式之電噴霧噴霧離子化源；氣體溫度：325℃；乾燥氣體；6升/分鐘；噴霧器：50psg；VCap：3500V；質量範圍110至100m/z；採集率：0.99光譜/秒；採集時間：1012.8毫秒/光譜。所有溶劑係屬HPLC層析溶解級(購自Sigma Aldrich(St.Louis,Missouri))。大部分化學品和緩衝劑係購自Sigma Aldrich且皆為純度97%或更高。
方法C 1.5分鐘實施LRMS(低解析質譜)：水Acqity HSS T3,2.1mm×50mm,C18,1.7μm；移動相A：0.1%甲酸之水溶液(v/v)；移動相B：0.1%甲酸之乙腈溶液(v/v)；流速：1.25ml/分鐘；初始條件：A 95%：B 5%；初始維持0.0至0.1分鐘；線性上升至A 5%：B 95%達0.1至1.0分鐘；維持於A 5%：B 95%1.0至1.1分鐘；返回初始條件1.1至1.5分鐘。
方法C 3.0分鐘實施LRMS(低解析質譜)：水Acqity HSS T3,2.1mm×50mm,C18,1.7μm；移動相A：0.1%甲酸之水溶液(v/v)；移動相B：0.1%甲酸之乙腈溶液(v/v)；流速：1.25ml/分鐘；初始條件：A 95%：B 5%；初始維持0.0至0.1分鐘；線性上升至A 5%：B 95%達0.1至2.6分鐘；維持於A 5%：B 95% 2.6至2.95分鐘；返回初始條件2.95至3.0分鐘。
步驟 ((2R,3S,4R,5R,6R)-5-疊氮基-6-甲氧基-3,4-雙((三甲基矽基)氧基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲醇(I-b)
令(2R,3R,4R,5R,6R)-5-疊氮基-2-(羥基甲基)-6-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(I-a)(5g,23毫莫耳)溶解於無水吡啶(100ml)中並加入三甲基矽基氯(17.5ml,139毫莫耳)。令反應混合物於室溫下經攪拌12小時並隨後蒸發吡啶。將殘餘物置入乙酸乙酯/水中。令水相經乙酸乙酯萃取1次並令結合之有機層經水和飽和氯化鈉水溶液沖洗，置於硫酸鎂上乾燥且經過濾和濃縮以生成呈黃色油之對應的全甲矽烷基化化合物(9.9g,98%產率)。該產物未經任何進一步純化而用於下一個步驟。對經冷卻至0℃之上述全甲矽烷基化化合物(9.71g,22.3毫莫耳)之無水甲醇(45ml)溶液加入碳酸鉀之甲醇溶液(0.032M,9.06ml)。令反應混合 物於0℃下經攪拌1小時並隨後經加入之乙酸(17ml)中和。蒸發溶劑並令殘餘物溶解於乙酸乙酯。加入水並令水相經乙酸乙酯萃取2次。令結合之有機層經鹽水沖洗，置於硫酸鎂上乾燥並經過濾和濃縮。令粗產物經矽膠閃爍層析(30%乙酸乙酯/己烷)純化以生成呈油之化合物(I-b)(6.77g,84%)。[α]D 7(c 1，氯仿)；1 H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.14(s,9H),0.20(s,9H),1.80(br.s.,1H),3.36-3.42(m,1H),3.45(dd,J=7.3,4.6Hz,1H),3.54(dd,J=10.0,8.0Hz,1H),3.59(s,3H),3.65(dd,J=11.3,4.7Hz,1H),3.77(d,J=2.7Hz,1H),3.87(dd,J=11.2,7.3Hz,1H),4.14(d,J=8.0Hz,1H)；13 C NMR(100MHz，氯仿-d)δ ppm 0.27(3C),0.6(3C),57.3,62.6,64.0,71.1,73.7,75.2,103.4；HRMS(ESI)經計算C13 H29 N3 O5 Si2 (m/z)[M+Na]+ 386.1538，結果386.1539。
(3R,4R,5R,6R)-5-疊氮基-2,2-雙(羥基甲基)-6-甲氧基四氫-2H-哌喃-3,4-二醇(I-c)
令化合物(I-b)(7.73g,21.3毫莫耳)溶解於二氯甲烷(70ml)。加入二甲亞碸(10.6ml,150毫莫耳)和三乙胺(9ml,60毫莫耳)並令反應混合物冷卻至0℃。加入三氧化硫吡啶錯合物(10.2g,64毫莫耳)並令混合物於0℃下經攪拌 1小時且隨後經30分鐘回溫至室溫。令反應物經飽和氯化鈉溶液驟冷並經二氯甲烷萃取。令水相經二氯甲烷萃取3次並令結合之有機層經飽和氯化鈉水溶液沖洗，置於硫酸鎂上乾燥且經過濾和濃縮以生成對應之醛。令該醛溶解於無水乙醇(106ml)並先後加入聚甲醛粉末(40.3g,425毫莫耳)和21重量%乙氧化鈉之乙醇溶液(16ml,42.5毫莫耳)。令反應混合物於室溫下經攪拌12小時並隨後蒸發乙醇。對粗混合物加入甲醇並令固體經過濾且經甲醇完全輕洗。對含有所欲產物之濾液加入矽膠並蒸發甲醇。令所生成之乾產物於高真空下經乾燥並載入管柱。令粗產物經矽膠閃爍層析(10%甲醇/二氯甲烷)純化以生成呈無色油之化合物(I-c)(3.03g,57%；經2步驟)。[α]D -20(c 1.25，甲醇)；1 H NMR(400MHz，甲醇-d4 )δ ppm 3.46(dd,J=10.2,8.1Hz,1H),3.51(s,3H),3.64-3.80(m,5H),3.80-3.83(m,1H),4.54(d,J=8.0Hz,1H)；13 C NMR(100MHz，甲醇-d4 )δ ppm 57.2,61.2,63.6,65.9,69.9,71.2,80.9,101.2；HRMS(ESI)經計算C8 H15 N3 O6 (m/z)[M+Na]+ 272.0853，結果272.0856。
N-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-4-(羥基甲基)-2,2-二甲基六氫-4,7-環氧[1,3]二噁呃並[4,5-d]噁呯-8-基)乙醯胺(I-e-1)
對化合物(3)(230mg,0.986毫莫耳)之二甲基甲醯胺(6.6ml)溶液先後加入2,2-二甲氧基丙烷(0.8ml,6毫莫耳)和(+/-)-樟腦-10-磺酸(101mg,0.435毫莫耳)。令反應混合物於70℃下經攪拌24小時，冷卻至室溫並隨後加入甲醇(1.2ml)。令該反應混合物於室溫下經攪拌30分鐘並隨後經三乙胺(56微升)中和。蒸發溶劑並令殘餘物與甲苯共蒸發3次。令粗產物經矽膠閃爍層析(15/1乙酸乙酯/甲醇)純化以生成呈白色固體之化合物(I-e-1)(246mg,91%產率)。m.p.：164.7-166.0℃；[α]D 147(c 1，甲醇)；1 H NMR(400MHz，甲醇-d4 )δ ppm 1.34(s,3H),1.48(s,3H),1.98(s,3H),3.77(d,J=7.8Hz,1H),3.83(d,J=7.8Hz,1H),3.86(d,J=11.6Hz,1H),3.90(d,J=11.3Hz,1H),3.91-3.94(m,1H),4.14-4.19(m,1H),4.29(d,J=6.0Hz,1H),5.23(d,J=2.0Hz,1H)；13 C NMR(100MHz，甲醇-d4 )δ ppm 22.7,26.9,28.5,56.8,61.9,70.2,76.1,76.6,83.0,102.6,112.5,173.6；HRMS(ESI)經計算C12 H19 NO6 (m/z)[M+H]+ 274.1285，結果274.1274。
(1S,2R,3R,4R,5S)-4-疊氮基-1-(羥基甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二醇(1)
令該四醇(I-c)(3g,12毫莫耳)溶解於水(40ml)並加入 濃硫酸(6.7ml)。令反應混合物於100℃下經攪拌40小時，冷卻至室溫並隨後經加入濃氫氧化銨中和。蒸發水並加入甲醇至所生成之混合物。令固體經過濾且經甲醇充分輕洗。對含有所欲產物之濾液加入矽膠並蒸發甲醇。令所生成之乾載物經高真空下乾燥並載入管柱。令粗產物經矽膠閃爍層析(10%甲醇/二氯甲烷)純化以生成呈無色油之化合物(1)(2.2g,84%產率)。[α]D 160(c 1.1，甲醇)；1 H NMR(400MHz，甲醇-d4 )δ ppm 3.35(dd,J=9.2,1.6Hz,1H),3.70(d,J=8.2Hz,1H),3.76(d,J=8.0Hz,1H),3.80(d,J=11.3Hz,1H),3.83-3.89(m,2H),3.90(d,J=11.5Hz,1H),5.32(d,J=1.4Hz,1H)；13 C NMR(100MHz，甲醇-d4 )δ ppm 61.9,66.1,69.5,69.6,71.0,85.3,102.7；HRMS(ESI)經計算C7 H11 N3 O5 (m/z)[M+Na]+ 240.0591，結果240.0596。
二乙酸(1R,2R,3R,4R,5S)-4-乙醯胺基-1-(乙醯氧基甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二基酯(2)
於圓底燒瓶中，令化合物(1)(1.93g,8.9毫莫耳)溶解於乙醇(45ml)並令該系統經氮氣沖洗。加入林德拉(Lindlar)觸媒(1.89g,0.9毫莫耳)並令該系統先後經氮氣和氫氣沖洗。令反應混合物於室溫和氫氣氛圍(使用球)下 經攪拌24小時。使用耐隆(nylon)膜過濾鈀並先後經甲醇和水充分輕洗。蒸發溶劑並令殘餘物溶解於水且經冷凍乾燥。令所生成之粗產物隨後溶解於吡啶(40ml)並加入乙酸酐(9ml,100毫莫耳)。令反應混合物於室溫下經攪拌48小時並蒸發吡啶。令殘餘物溶解於乙酸乙酯並經飽和碳酸氫鈉溶液沖洗。令水相經乙酸乙酯萃取2次並隨後令結合之有機層經飽和氯化鈉水溶液沖洗，置於硫酸鎂上乾燥且經過濾和蒸發。令粗產物經矽膠閃爍層析(3%甲醇/二氯甲烷)純化以生成化合物(2)(3.19g，定量)。[α]D 75(c 1，氯仿)；1 H NMR(400MHz，甲醇-d4 )δ ppm 1.95(s,3H),1.95(s,3H),2.04(s,3H),2.15(s,3H),3.75(d,J=8.6Hz,1H),4.06(d,J=8.6Hz,1H),4.13(d,J=11.6Hz,1H),4.20(d,J=10.6Hz,1H),4.46(d,J=11.3Hz,1H),5.13(dd,J=10.4,4.4Hz,1H),5.35(d,J=1.0Hz,1H),5.38(d,J=4.3Hz,1H)；13 C NMR(100MHz，甲醇-d4 )δ ppm 20.6,20.7(2C),22.6,53.3,63.0,68.9,69.1,70.3,82.6,103.0,171.8,171.9,172.1,173.8；HRMS(ESI)經計算C15 H21 NO9 (m/z)[M+H]+ 360.1289，結果360.1290。
N-((1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羥基-1-(羥基甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基)乙醯胺(3)
令化合物(2)(3.19g,8.88毫莫耳)溶解於四氫呋喃(50ml)並加入0.5M甲氧化鈉之甲醇溶液(100ml,50毫莫耳)。令反應混合物於室溫下經攪拌12小時並隨後經加入H+ AmberlyteTM IR-120樹脂中和。過濾樹脂並蒸發溶劑以生成呈白色固體之化合物(3)(1.71g,83%)。m.p.：175.7-176.1℃；[α]D 164(c 1，甲醇)；1 H NMR(400MHz，甲醇-d4 )δ ppm 1.99(s,3H),3.68(d,J=8.1Hz,1H),3.70-3.73(m,1H),3.75(d,J=7.8Hz,1H),3.81(d,J=11.3Hz,1H),3.87(d,J=4.3Hz,1H),3.92(d,J=11.3Hz,1H),3.95(dd,J=9.9,1.1Hz,1H),5.22(d,J=1.3Hz,1H)；13 C NMR(100MHz，甲醇-d4 )δ ppm 22.7,56.4,62.1,69.2,69.3,70.6,85.1,102.8,174.1；HRMS(ESI)經計算C9 H15 NO6 (m/z)[M+H]+ 234.0972，結果234.0974。
(4-((2-((1-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-乙醯胺基-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)乙基)胺基)-4-側氧基丁基)胺甲酸芾酯(4)、(4-((1,3-雙((1-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-乙醯胺基-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)丙-2-基)胺基)-4-側氧基丁基)胺甲酸芾酯(5)及(4-((1,3-雙((1-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-乙醯胺基-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-2-(((1-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)- 4-乙醯胺基-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)甲基)丙-2-基)胺基)-4-側氧基丁基)胺甲酸苄酯(6)
於微波小管中，令化合物(I-e-1)(50mg,0.18毫莫耳)溶解於二氯甲烷(1ml)。加入12.5M氫氧化鈉水溶液(0.5ml)且隨後加入15-冠-5-醚(5μl,0.02毫莫耳)和1-疊氮基-2-(2-(2-(2-碘乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙烷(描述於文獻J.Am.Chem.Soc.132,1523(2010)；301mg,0.915毫莫耳)。令反應混合物於55℃下經激烈攪拌24小時。移除有機相並置於硫酸鎂上乾燥且經過濾和濃縮。令粗產物經矽膠閃爍層析(5%甲醇/乙酸乙酯)純化以生成呈油之化合物(I-e-2)(52mg,60%產率)。[α]D 74(c 1，氯仿)；1 H NMR(400MHz，甲醇-d4 )δ ppm 1.34(s,3H),1.49(s,3H),1.98(s,3H),3.37(t,J=4.9Hz,2H),3.62-3.71(m,14H),3.75-3.80(m,2H),3.86(d,J=8.1Hz,1H)3.90-3.97(m,2H),4.12-4.19(m,1H),4.31(d,J=5.8Hz,1H),5.23(d,J=2.0 Hz,1H)；13 C NMR(100MHz，甲醇-d4 )δ ppm 22.7,26.9,28.5,51.9,56.7,70.9,71.1,71.3,71.6,71.7,71.8,71.81,71.82,72.7,76.1,76.5,82.1,102.4,112.4,173.6；HRMS(ESI)經計算C20 H34 N4 O9 (m/z)[M+H]+ 475.2399，結果475.2386。
中間體(I-f-1)係習知且描述於WO 06/120545。
可以下述方法合成中間體(I-f-2)：室溫下對Boc-絲胺醇(1000mg,5.1毫莫耳)之四氫呋喃(21ml)溶液加入碘化四丁基銨(287mg,0.76毫莫耳)、碘化鈉(153mg,1.02毫莫耳)及3-溴丙炔(1.8ml,16毫莫耳，80%甲苯溶液)。經30分鐘分批加入氫氧化鉀(569mg,10.1毫莫耳)並隨後令混合物於室溫下經攪拌16小時。令反應混合物經乙酸乙酯和水稀釋。令水相經乙酸乙酯萃取1次。令結合之有機層置於硫酸鎂上乾燥且經過濾和濃縮。令粗產物經矽膠閃爍層析(30%乙酸乙酯/己烷)純化以生成呈油之化合物(I-f-2)(530mg,39%產率)。1 H NMR(400MHz，氯仿-d/TMS)δ ppm 1.44(s,9H),2.44(t,J=2.4Hz,2H),3.53-3.67(m,4H),3.92(br.s.,1H),4.16(d,J=2.5Hz,4H),4.90(br.s.,1H)；13 C NMR(100MHz，氯仿-d/TMS)δ ppm 28.4(3C),49.5,58.5(2C),68.6(2C),74.6(2C),77.2,79.5(2C), 155.4；HRMS(ESI)經計算C14 H21 NO4 (m/z)[M+H]+ 268.1543，結果268.1536。
中間體(I-f-3)係習知且描述於文獻R.Roy et al.J.Org.Chem.73,5602(2008)。
令化合物(I-f-1)、(I-f-2)或(I-f-3)(1當量)溶解於二氯甲烷(0.2M)並加入4M氯化氫之二噁烷溶液(5至10當量)。令反應混合物於室溫下經攪拌2至3小時並隨後蒸發溶劑。令殘餘物經高真空下乾燥1小時。所生成之中間體未經任何進一步純化而用於下一個步驟。令上述所生成之中間體(1當量)和4-(((苄氧基)羰基)胺基)丁酸(1當量)溶解於二噁烷與二甲基甲醯胺(0.09M；3：1)之混合物。先後加入六氟磷酸(苯並三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻(1.2當量)和N,N-二異丙基乙胺(5當量)。令反應混合物於室溫下經攪拌16小時。加入二氯甲烷和水並令水相經二氯甲烷萃取2次。令結合之有機層置於硫酸鎂上乾燥且經過濾和濃縮。令粗產物溶解於最少量之甲苯，經載入管柱且經矽膠閃爍層析純化。
中間體(I-g-1)：純化條件：100%乙酸乙酯，定量，油。1 H NMR(400MHz，氯仿-d/TMS)δ ppm 1.80-1.91(m,2H),2.24(t,J=7.1Hz,2H),2.46(t,J=2.3Hz,1H),3.22-3.31(m,2H),3.43-3.51(m,2H),3.56-3.64(m,2H),4.16 (d,J=2.3Hz,2H),5.07(br.s.,1H),5.10(s,2H),6.09(br.s.,1H),7.28-7.42(m,5H)；13 C NMR(100MHz，氯仿-d/TMS)δ ppm 25.9,33.7,39.1,40.5,58.3,66.7,68.7,74.8,79.4,128.1,128.5(4C),136.6,156.7,172.5；HRMS(ESI)經計算C17 H22 N2 O4 (m/z)[M+H]+ 319.1652，結果319.1646。
中間體(I-g-2)：純化條件：70%乙酸乙酯/己烷，65mg，油(76%產率)，油。1 H NMR(400MHz，氯仿-d/TMS)δ ppm 1.79-1.91(m,2H),2.24(t,J=7.1Hz,2H),2.44(t,J=2.4Hz,2H),3.20-3.29(m,2H),3.54-3.69(m,4H),4.16(d,J=1.5Hz,4H),4.22-4.33(m,1H),5.10(br.s,3H),6.04(d,J=7.8Hz,1H),7.28-7.42(m,5H)；13 C NMR(100MHz,氯仿-d/TMS)δ ppm 25.8,33.7,40.4,48.2,58.4(2C),66.6,68.3(2C),74.7(2C),79.4(2C),128.1,128.5(4C),136.6,156.6,172.2；HRMS(ESI)經計算C21 H26 N2 O5 (m/z)[M+H]+ 387.1914，結果387.1904。
中間體(I-g-3)：純化條件：70%乙酸乙酯/己烷，42mg，油(60%產率)。1 H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.76-1.88(m,2H),2.21(t,J=7.1Hz,2H),2.44(t,J=2.3Hz,3H),3.18-3.30(m,2H),3.84(s,6H),4.14(d,J=2.3Hz,6H),5.10(s,2H),5.12(br.s.,1H),5.89(br.s.,1H),7.28-7.40(m,5H)；13 C NMR(100MHz，氯仿-d/TMS)δ ppm 25.7,34.3,40.3,58.6(3C),59.2,66.6,68.5(3C),74.6(3C),79.5(3C),128.1,128.5(4C),136.6,156.6,172.6； HRMS(ESI)經計算C25 H30 N2 O6 (m/z)[M+H]+ 455.2177，結果455.2167。
中間體(I-h-1)：
令三(3-羥基丙基三唑基甲基)胺(THPTA；參閱文獻M.G.Finn et al.,Angewandte Chemie International Edition 48,9879(2009))(2mg,0.005毫莫耳)和硫酸銅(1mg,0.004毫莫耳)溶解於水(50微升)並隨後加入至化合物(I-e-2)(42mg,0.089毫莫耳)和炔(I-g-1)(40mg,0.125毫莫耳)之甲醇(0.9ml)溶液。隨後加入溶解於水(30微升)之抗壞血酸鈉(1.8mg,0.009毫莫耳)並令反應混合物於室溫下經攪拌24小時。蒸發溶劑並令粗產物經矽膠閃爍層析(5%至10%甲醇之二氯甲烷溶液)純化以生成呈油之所欲化合物(I-h-1)(54mg,76%產率)。[α]D 48.2(c 0.54，甲醇)；1 H NMR(400MHz，甲醇-d4 )δ ppm 1.33(s,3H),1.48(s,3H),1.70-1.83(m,2H),1.98(s,3H),2.21(t,J=7.4Hz,2H),3.13(t,J=6.9Hz,2H),3.37(t,J=5.4Hz,2H),3.51-3.70(m,14H),3.71-3.95(m,7H),4.15(t,J=6.5Hz,1H),4.29 (d,J=5.8Hz,1H),4.56(t,J=5.0Hz,2H),4.60(s,2H),5.06(s,2H),5.22(d,J=1.8Hz,1H),7.25-7.38(m,5H),8.01(s,1H)；13 C NMR(100MHz，甲醇-d4 )δ ppm 22.7,27.0,27.4,28.5,34.4,40.5,41.4,51.6,56.7,62.4,64.9,67.5,70.0,70.5,70.8,71.1,71.5,71.6,71.65,71.7,71.73,72.6,73.8,76.2,76.5,82.1,102.4,112.4,126.1,129.0,129.1,129.6,138.6,146.1,159.0,173.6,175.7；HRMS(ESI)經計算C37 H56 N6 O13 (m/z)[M+H]+ 793.3978，結果793.3959。
中間體(I-h-2)：
令THPTA(22mg,0.051毫莫耳)和硫酸銅(2.5mg,0.01毫莫耳)溶解於水(70微升)並隨後加入至化合物(I-e-2)(48mg,0.1毫莫耳)和炔(I-g-2)(20mg,0.051毫莫耳)之甲醇(1ml)溶液。隨後加入溶解於水(30微升)之抗壞血酸鈉(4mg,0.02毫莫耳)並令反應混合物於室溫下經攪拌72小時。蒸發溶劑並將殘餘物置入二氯甲烷和飽和氯化銨水溶液。令水相經二氯甲烷萃取3次。令結合之有機層置於硫酸鎂上乾燥且經過濾和濃縮。該粗產物未經任何進一步純化而用於下一個步驟。
中間體(I-h-3)：
令THPTA(34mg,0.079毫莫耳)和硫酸銅(4mg,0.016毫莫耳)溶解於水(200微升)並隨後加入至化合物(I- e-2)(50mg,0.1毫莫耳)和炔(I-g-3)(24mg,0.053毫莫耳)之甲醇(1ml)溶液。隨後加入溶解於水(30微升)之抗壞血酸鈉(6.5mg,0.032毫莫耳)並令反應混合物於室溫下經攪拌72小時。蒸發溶劑並將殘餘物置入二氯甲烷和飽和氯化銨水溶液。令水相經二氯甲烷萃取3次。令結合之有機層置於硫酸鎂上乾燥且經過濾和濃縮。該粗產物未經任何進一步純化而用於下一個步驟。
縮丙酮化合物除去之一般方法：
令化合物(I-h-1)、(I-h-2)或(I-h-3)(0.030至0.068毫莫耳)溶解於乙酸、甲醇及水(分別為1.6至1.8ml,0.5ml及0.5ml)之混合物並於70℃下經攪拌24小時。蒸發溶劑並令殘餘物與甲苯共蒸發2次。令粗產物經矽膠閃爍層析純化。
實施例(4)：
純化條件：10%甲醇之二氯甲烷溶液，43.3mg，油(85%產率)。[α]D 45(c 1，甲醇)；1 H NMR(400MHz，甲醇-d4 )δ ppm 1.72-1.83(m,2H),1.99(s,3H),2.22(t,J=7.4Hz,2H),3.13(t,J=6.8Hz,2H),3.37(t,J=5.4Hz,2H),3.52-3.79(m,20H),3.85-4.00(m,3H),4.57(t,J=5.0Hz,2H),4.61(s,2H),5.07(s,2H),5.21(s,1H),7.24-7.41(m,5H),8.02(s,1H)；13 C NMR(100MHz，甲醇-d4 )δ ppm 22.8,27.4,34.4,40.4,41.4,51.6,56.4,64.9,67.5, 69.0,70.0,70.1,70.4,70.5,71.4,71.5(2C),71.6,71.65,71.7,72.5,84.3,102.6,126.0,129.0(2C),129.1,129.6(2C),138.6,145.8,159.0,174.0,175.8；HRMS(ESI)經計算C34 H52 N6 O13 (m/z)[M+H]+ 753.3665，結果753.3679。
實施例(5)：
純化條件：20%甲醇之二氯甲烷溶液，25mg，油(20%產率，經2步驟)。[α]D 56(c 1.25，甲醇)；1 H NMR(400MHz，甲醇-d4 )δ ppm 1.72-1.81(m,2H),1.99(s,6H),2.23(t,J=7.5Hz,2H),3.13(t,J=6.9Hz,2H),3.50-3.80(m,36H),3.85-3.91(m,6H),3.92-4.00(m,4H),4.13-4.25(m,1H),4.52-4.63(m,8H),5.07(s,2H),5.21(d,J=1.3Hz,2H),7.23-7.40(m,5H),8.01(s,2H)；13 C NMR(100MHz，甲醇-d4 )δ ppm 22.6(2C),27.2,34.2,41.2,50.2,51.4(2C),56.2(2C),65.0(2C),67.3,68.8(2C),69.9(2C),70.0(2C),70.2(2C),70.3(2C),71.2(2C),71.3(4C),71.4(2C)，71.5(2C),71.52(2C),72.3(2C),84.1(2C),102.4(2C),125.8(2C),128.8(2C),128.9,129.4(2C),138.4,145.6(2C),158.8,173.8(2C),175.3；HRMS(ESI)經計算C55 H86 N10 O23 (m/z)[M+H]+ 1255.5940，結果1255.5925。
實施例(6)：
純化條件：20%甲醇之二氯甲烷溶液，31mg，油(18%產率，經2步驟)。[α]D 53(c 1，甲醇)；1 H NMR(400 MHz，甲醇-d4 )δ ppm 1.65-1.78(m,2H),1.98(s,9H),2.19(t,J=7.3Hz,2H),3.11(t,J=6.8Hz,2H),3.51-3.80(m,54H),3.86-3.91(m,9H),3.91-3.99(m,6H),4.51-4.63(m,12H),5.06(s,2H),5.21(d,J=1.3Hz,3H),7.24-7.40(m,5H),7.98(s,3H)；HRMS(ESI)經計算C76 H120 N14 O33 (m/z)[M+2H]+ /2 879.4144，結果879.4148。
N-(2-((1-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-乙醯胺基-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)乙基)-4-胺基丁醯胺(7)、4-胺基-N-{1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]丙-2-基}丁醯胺(8)及4-胺基-N-(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)丁醯胺(9)
於圓底燒瓶中，令化合物(4)、(5)或(6)(1當量)溶解於甲醇(0.01M)並令該燒瓶經氮氣沖洗。加入Pd/C(10%,0.7當量)並令該燒瓶先後經氮氣和氫氣沖洗。令反應混合物於室溫和氫氣氛圍(使用填充氫氣之球)下經攪拌12至24小時。使用0.45微米PTFE Acrodisc Cr過濾該鈀並經甲醇輕洗1次。蒸發溶劑。
實施例(7)：
25.5mg，油，76%產率；[α]D 57.6(c1.25，甲醇)；1 H NMR(400MHz，甲醇-d4 )δ ppm 1.70-1.81(m,2H),1.99(s,3H),2.24(t,J=7.4Hz,2H),2.67(t,J=6.8Hz,2H),3.36-3.41(m,2H),3.51-3.80(m,19H),3.84-4.01(m,4H),4.59(t,J=5.2Hz,2H),4.61(s,2H),5.21(s,1H),8.03(s,1H)；13 C NMR(100MHz，甲醇-d4 )δ ppm 22.8,29.6,34.5,40.4,42.0,51.6,56.4,64.9,69.0,70.0,70.1,70.5,70.6,71.4,71.5(2C),71.6,71.66,71.7,72.5,84.3,102.6,126.0,145.8,174.1,175.9；HRMS(ESI)經計算C26 H46 N6 O11 (m/z)[M+H]+ 619.3297，結果619.3278。
實施例(8)：
令粗產物溶解於甲醇/水(0.5ml,50：50)並注入HPLC管柱。使用Waters XBridge BEH C18 OBD Prep管柱(130 Å,5微米，19mm×100mm(Waters，零件編號186002978))且經線性斜率梯度流洗(17ml/分鐘流速)實施製備性高效液相層析(HPLC)。溶劑梯度：乙腈/水/三氟乙酸(2：98：0.1)至(22：58：0.1)經40分鐘。使用分析級LCMS分析所收集之分級液且令經判定具有適當純度之25.7至27.3分鐘的分級液集中並經蒸發以生成呈油之化合物(8)(10.7mg,49%產率)。[α]D 56(c 1，甲醇)；1 H NMR(500MHz，甲醇-d4 )δ ppm 1.86-1.95(m,2H),1.99(s,6H),2.37(t,J=7.0Hz,2H),2.96(t,J=7.4Hz,2H),3.50-3.80(m,36H),3.84-4.00(m,10H),4.17-4.26(m,1H),4.57-4.62(m,8H),5.21(s,2H),8.03(s,2H)；13 C NMR(100MHz，甲醇-d4 )δ ppm 22.8(2C),29.2,34.5,41.8,50.4,51.6(2C),56.4(2C),65.1(2C),69.0(2C),70.1(2C),70.3(2C),70.5(2C),70.6(2C),71.4(2C),71.5(4C),71.6(2C),7.67,(2C),71.7(2C),72.5(2C),84.3(2C),102.6(2C),126.1(2C),145.8(2C),174.1(2C),175.6；HRMS(ESI)經計算C47 H80 N10 O21 (m/z)[M+H]+ 1121.5572，結果1121.5558。
實施例(9)：
令粗產物溶解於甲醇/水(0.5ml,50：50)並注入HPLC 管柱。使用Waters XBridge BEH C18 OBD Prep管柱(130Å,5微米，19mm×100mm(Waters，零件編號186002978))且經線性斜率梯度流洗(17ml/分鐘流速)實施製備性高效液相層析(HPLC)。溶劑梯度：乙腈/水/三氟乙酸(2：98：0.1)至(22：58：0.1)經40分鐘。使用分析級LCMS分析所收集之分級液且令經判定具有適當純度之30.3至32.0分鐘的分級液集中並經蒸發以生成呈油之化合物(9)(15mg,63%產率)。[α]D 59.1(c 1.1，甲醇)；1 H NMR(500MHz，甲醇-d4 )δ ppm 1.84-1.92(m,2H),2.00(s,9H),2.31-2.38(m,2H),2.97(t,J=7.3Hz,2H),3.54-3.80(m,54H),3.86-3.93(m,9H),3.93-4.00(m,6H),4.57(s,6H),4.60(t,J=4.9Hz,6H),5.22(s,3H),8.02(s,3H)；HRMS(ESI)經計算C68 H114 N14 O31 (m/z)[M+H]+ 1623.7847，結果1623.7803。
實施例(10)、(11)及(12)；Alexa fluor® 647共軛物
Alexa Fluor® 647羧酸琥珀醯亞胺酯係購自Invitrogen(目錄編號A-20106)。Invitrogen報告之分子量係約1250。基於由LCMS經發現之Alexa Fluor 647羧酸琥珀醯亞胺酯的[M+H]+ 為955.07，評估經該Alexa647標記之化合物分子量。消光係數λmax 650為約270000±20000，該值每批式變化。
HPLC純化之一般方法：
使用Waters XBridge BEH C18 OBD Prep管柱(130Å,5微米，19mm×100mm(Waters，零件編號186002978))且經線性斜率梯度流洗(17ml/分鐘流速)實施製備性高效液相層析(HPLC)。溶劑梯度：乙腈/水/三氟乙酸(2：98：0.1)至(22：78：0.1)經40分鐘。使用分析級LCMS分析所收集之分級液且令經判定具有適當純度之分級液集中並經蒸發。
實施例(10)：
對化合物(7)(3.0mg,4.8微莫耳)之二甲亞碸(200微升)溶液加入Alexa Fluor® 647羧酸琥珀醯亞胺酯(5.0mg,4微莫耳)和N,N-二異丙基乙胺(10μl,10當量)。令反應混合物於室溫下經搖晃1小時並隨後直接經製備性HPLC純化。令所收集之分級液經分析級LCMS分析並令經判定具有適當純度之分級液集中(Rt =22.7至24分鐘)。得到化合物(10)(3.2mg,55%產率)。令溶液經等分並經真空離心蒸發且令產物儲存於4℃。MS(ESI)經計算(m/z)[M+H]+ 約1456，結果1456.82。
實施例(11)：
對化合物(8)(6.0mg,5微莫耳)之二甲亞碸(200微升)溶液加入Alexa Fluor® 647羧酸琥珀醯亞胺酯(5.0mg,4微莫耳)和N,N-二異丙基乙胺(10μl,10當量)。令反應混合物於室溫下經搖晃1小時並隨後直接經製備性HPLC純 化。令所收集之分級液經分析級LCMS分析並令經判定具有適當純度之分級液集中(Rt =25.3至26.7分鐘)。得到化合物(11)(4.8mg,62%產率)。令溶液經等分並經真空離心蒸發且令產物儲存於4℃。MS(ESI)經計算(m/z)[M+H]+ 約1958，結果1958.74。
實施例(12)：
對化合物(9)(9.8mg,6微莫耳)之二甲亞碸(200微升)溶液加入Alexa Fluor® 647羧酸琥珀醯亞胺酯(5.0mg,4.8微莫耳)和N,N-二異丙基乙胺(10μl,10當量)。令反應混合物於室溫下經搖晃1小時並隨後直接經製備性HPLC純化。令所收集之分級液經分析級LCMS分析並令經判定具有適當純度之分級液集中(Rt =27.7分鐘)。得到化合物(12)(5.2mg,52%產率)。令溶液經等分並經真空離心蒸發且令產物儲存於4℃。MS(ESI)經計算(m/z)[M+H]+ 約2460，結果2461.18。
4-胺基-N-[1,31-雙(1-{[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]甲基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,6,10,14,18,22,26,30-八氧雜三十一烷-16-基]丁醯胺(13)和4-胺基-N-{1,31-雙(1-{[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]甲基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-16-[15-(1-{[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]甲 基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,6,10,14-四氧雜十五烷-1-基]-2,6,10,14,18,22,26,30-八氧雜三十一烷-16-基}丁醯胺(14)
令化合物(I-e-1)(247mg,0.904毫莫耳)溶解於二氯甲烷(15ml)並加入吡啶(1.46ml,18.1毫莫耳)。令反應混合物冷卻至-20℃並逐滴加入三氟甲烷磺酸酐(0.23ml,1.4毫莫耳)之二氯甲烷(0.6ml)溶液且令混合物經攪拌50分鐘並同時回溫至0℃。令反應混合物經二氯甲烷稀釋並經1M氯化氫水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液沖洗。令有機相置於硫酸鎂上乾燥並經過濾和濃縮。該粗產物未經任何進一步純化而用於下一個步驟。將疊氮化鈉(270mg,4.1毫莫耳)加入至上述三氟甲磺酸酯之二甲基甲醯胺(4.1ml)溶液。令反應混合物於60℃下經攪拌16小時。蒸發溶劑並令粗產物經矽膠閃爍層析(15/1乙酸乙酯/甲醇)純化以生成呈黃色油之所欲化合物(I-e-3)(227mg,92%產率)。[α]D 127(c 1，甲醇)；1 H NMR(500MHz,氯仿-d)δ ppm 1.34(s,3H),1.53(s,3H),2.00(s,3H),3.67(d,J=12.7Hz,1H),3.72(d,J=7.8Hz,1H),3.74(d,J=7.8Hz,1H),3.75(d,J=12.7Hz,1H),4.02-4.10(m,2H),4.11(d,J=5.9Hz,1H),5.35(d,J=2.4Hz,1H),5.95(d,J=8.8Hz,1H)；13 C NMR(125MHz，氯仿-d)δ ppm 23.2,26.2,27.7,51.0,54.2,69.3,74.8,76.1,80.6,101.2,111.6, 170.1；HRMS(ESI)經計算C12 H18 N4 O5 (m/z)[M+H]+ 299.1350，結果299.1344。
起始自3-溴丙炔和分別為化合物(I-i-2)(可購自Dalton Pharma；DC-001760)和化合物(I-i-3)(參閱文獻B.Ernst et al.,Bioorganic & Medicinal Chemistry,16,5216(2008))且隨後依循生成化合物(I-f-2)之相同方法，可製備化合物(I-j-2)和化合物(I-j-3)。
化合物(I-j-2)：純化條件：20%乙酸乙酯/己烷；85mg；油(8%產率)；1 H NMR(400MHz，氯仿-d/TMS)δ ppm 1.77-1.90(m,14H),2.23(t,J=7.1Hz,2H),2.43(t,J=2.3Hz,2H),3.20-3.29(m,2H),3.39-3.55(m,24H),3.60(t,J=6.3Hz,4H),4.13(d,J=2.5Hz,4H),4.15-4.24(m,1H),5.09(s,2H),5.16(br.s.,1H),6.05(d,J=8.1Hz,1H),7.28-7.41(m,5H)；13 C NMR(100MHz，氯仿-d/TMS)δ ppm 25.8,29.8(2C),29.9(2C),30.0(2C),33.7,40.4,48.5,58.1(2C),66.6,67.2(2C),67.6(2C),67.7(2C),67.8(2C),67.9(2C),68.3(2C),69.0(2C),74.2(2C),79.9(2C),128.1,128.5(4C),136.6,156.6,172.1；HRMS(ESI)經計算C39 H62 N2 O11 (m/z)[M+H]+ 735.4426，結果735.4424。
化合物(I-j-3)：純化條件：85%乙酸乙酯/己烷；32.6mg；油(71%產率)；1 H NMR(400MHz，氯仿-d/TMS)δ ppm 1.75-1.90(m,20H),2.18(t,J=6.9Hz,2H),2.43(t, J=2.4Hz,3H),3.23(q,J=6.3Hz,2H),3.40-3.53(m,30H),3.59(t,J=6.3Hz,6H),3.67(s,6H),4.13(d,J=2.3Hz,6H),5.08(s,2H),5.27(br.s.,1H),5.85(s,1H),7.27-7.40(m,5H)；13 C NMR(100MHz，氯仿-d/TMS)δ ppm 25.7,29.7(3C),29.9(3C),30.0(3C),34.4,40.4,58.1(3C),59.8,66.5,67.1(3C),67.6(3C),67.7(3C),67.8(3C),67.82(3C),68.4(3C),69.1(3C),74.2(3C),79.9(3C),128.0,128.4(4C),136.6,156.6,172.3；HRMS(ESI)經計算C52 H84 N2 O15 (m/z)[M+H]+ 977.5944，結果977.5943。
化合物(I-k-2)：
令THPTA(22.6mg,0.052毫莫耳)和硫酸銅(2.5mg,0.01毫莫耳)溶解於水(200微升)並隨後加入至化合物(I-e-3)(45mg,0.152毫莫耳)和化合物(I-j-2)(51mg,0.069毫莫耳)之甲醇(1.1ml)溶液。隨後加入溶解於水(100微升)之抗壞血酸鈉(4.2mg,0.021毫莫耳)並令反應混合物於50℃下經攪拌24小時。蒸發溶劑並令粗產物經矽膠閃爍層析(5%甲醇之二氯甲烷溶液)純化以生成呈油之所欲化合物(I-k-2)(72mg,78%產率)。1 H NMR(400MHz，甲醇-d4 )δ ppm 1.34(s,6H),1.52(s,6H),1.73-1.86(m,12H),1.97(s,6H),2.24(t,J=7.4Hz,2H),3.15(t,J=6.8Hz,2H),3.43- 3.54(m,22H),3.58(t,J=6.3Hz,4H),3.86(d,J=8.1Hz,2H),3.97(dd,J=6.2,1.9Hz,2H),4.11-4.23(m,5H),4.58(s,4H),4.78(s,6H),4.91(d,J=14.1Hz,2H),4.98(d,J=14.4Hz,2H),5.07(s,2H),5.24(d,J=1.8Hz,2H),7.25-7.40(m,5H),7.99(s,2H)；13 C NMR(100MHz，甲醇-d4 )δ ppm 22.7(2C),26.8(2C),27.5,28.4(2C),31.1(4C),31.2(2C),34.5,41.4,50.6,51.0(2C),56.3(2C),64.8(2C),67.5(2C),68.7(2C),68.8(2C),68.9(3C),69.0(2C),69.4(2C),69.7(2C),70.9(2C),76.3(2C),76.6(2C),81.5(2C),102.5(2C),112.8(2C),127.2(2C),129.0(2C),129.1,129.6(2C),138.6,146.3(2C),159.0,173.5(2C),175.5；HRMS(ESI)經計算C63 H98 N10 O21 (m/z)[M+H]+ 1331.6981，結果1331.6971。
化合物(I-k-3)：
令THPTA(16mg,0.037毫莫耳)和硫酸銅(1.7mg,0.007毫莫耳)溶解於水(100微升)並隨後加入至化合物(I-e-3)(32.5mg,0.109毫莫耳)和化合物(I-j-3)(32mg,0.033毫莫耳)之甲醇(1.1ml)溶液。隨後加入溶解於水(100微升)之抗壞血酸鈉(3mg,0.015毫莫耳)並令反應混合物於50℃下經攪拌24小時。蒸發溶劑並令粗產物經矽膠閃爍層析(10%甲醇之二氯甲烷溶液)純化以生成呈油之所欲化合物(I-k-3)(43.5mg,70%產率)。1 H NMR(400MHz，甲醇-d4 )δ ppm 1.33(s,9H),1.52(s,9H),1.71-1.87(m,18H), 1.97(s,9H),2.20(t,J=7.3Hz,2H),3.15(t,J=6.8Hz,2H),3.43-3.52(m,28H),3.58(t,J=6.3Hz,6H),3.67(s,6H),3.86(d,J=8.3Hz,3H),3.97(dd,J=6.0,1.8Hz,3H),4.14-4.22(m,5H),4.58(s,6H),4.78(s,8H),4.91(d,J=14.6Hz,3H),4.97(d,J=14.6Hz,3H),5.07(s,2H),5.24(d,J=2.0Hz,3H),7.26-7.38(m,5H),7.98(s,3H)；13 C NMR(100MHz，甲醇-d4 )δ ppm 22.7(3C),26.9(3C),27.7,28.4(3C),31.1(3C),31.2(3C),31.3(3C),35.2,41.3,51.0(3C),56.3(3C),61.8,64.9(3C),67.5(3C),68.7(3C),68.8(3C),68.9(3C),69.0(4C),69.6(3C),69.7(3C),70.0(3C),76.3(3C),76.6(3C),81.5(3C),102.5(3C),112.8(3C),127.2(3C),129.0(2C),129.1,129.7(2C),138.6,146.4(3C),159.0,173.5(3C),175.6；HRMS(ESI)經計算C88 H138 N14 O30 (m/z)[M+H]+ 1871.9776，結果1871.9713。
令化合物(I-k-2)或化合物(I-k-3)(0.068毫莫耳)溶解於乙酸、甲醇及水(分別為2.5至3ml、0.6至0.9ml及0.6至0.9ml)之混合物並於70℃下經攪拌24小時。蒸發溶劑並令殘餘物與甲苯共蒸發2次。所得之粗產物未經任何進一步純化而用於下一個步驟。
於圓底燒瓶中，令化合物(I-l-2)或化合物(I-l-3)(1當量)溶解於甲醇(0.01M)並令該燒瓶經氮氣沖洗。加入Pd/C(10%,0.7當量)並令該燒瓶先後經氮氣和氫氣沖洗。令反應混合物於室溫和氫氣氛圍(使用氫氣瓶)下經攪拌24小時。使用0.45微米PTFE Acrodisc Cr過濾鈀並經甲醇輕洗1次。蒸發溶劑。
實施例(13)：
令粗產物溶解於甲醇/水(0.5ml,50：50)並注入HPLC管柱。使用Waters XBridge BEH C18 OBD Prep管柱(130Å,5微米，19mm×100mm(Waters，零件編號186002978))且經線性斜率梯度流洗(17ml/分鐘流速)實施製備性高效液相層析(HPLC)。溶劑梯度：乙腈/水/三氟乙酸(2：98：0.1)至(22：58：0.1)經40分鐘。使用分析級LCMS分析所收集之分級液且令經判定具有適當純度之34.7至35.6分鐘的分級液集中並經蒸發以生成呈油之化合物(13)(12.8mg,17%產率，經2步驟)。1 H NMR(500MHz，甲醇-d4 )δ ppm 1.73-1.87(m,12H),1.88-1.96(m,2H),1.98(s,6H),2.39(t,J=7.0Hz,2H),2.98(t,J=7.4Hz,2H),3.42(d,J=8.5Hz,2H),3.45-3.55(m,24H),3.59(t,J=6.3Hz,4H),3.71-3.75(m,4H),3.77(d,J=8.3Hz,2H),3.96-4.02(m,2H),4.13-4.20(m,1H),4.58(s,4H),4.91-4.95(m,4H),5.20(d,J=1.5Hz,2H),7.98(s,2H)；HRMS(ESI)經計算C49 H84 N10 O19 (m/z)[M+H]+ 1117.5987，結果1117.5977。
實施例(14)：
令粗產物溶解於甲醇/水(0.5ml,50：50)並注入HPLC管柱。使用Waters XBridge BEH C18 OBD Prep管柱(130Å,5微米，19mm×100mm(Waters，零件編號186002978))且經線性斜率梯度流洗(17ml/分鐘流速)實施製備性高效液相層析(HPLC)。溶劑梯度：乙腈/水/三氟乙酸(2：98：0.1)至(42：58：0.1)經40分鐘。使用分析級LCMS分析所收集之分級液且令經判定具有適當純度之24.7至25.6分鐘的分級液集中並經蒸發以生成呈油之化合物(14)(5.5mg,10%產率，經2步驟)。1 H NMR(500MHz，甲醇-d4 )δ ppm 1.75-1.86(m,18H),1.87-1.94(m,2H),1.98(s,9H),2.37(t,J=6.8Hz,2H),2.98(t,J=7.4Hz,2H),3.43(d,J=8.5Hz,3H),3.46-3.53(m,31H),3.59(t,J=6.3Hz,6H),3.68(s,6H),3.72-3.76(m,5H),3.77(d,J=8.3Hz,3H),3.97-4.02(m,3H),4.59(s,6H),4.90-4.96(m,6H),5.20(d,J=1.2Hz,3H)7.98(s,3H)；HRMS(ESI)經計算C71 H120 N14 O28 (m/z)[M+H]+ 1617.8469，結果1617.8415。
實施例(15)和(16)；Alexa fluor® 647(AF647)共軛物
Alexa Fluor® 647羧酸琥珀醯亞胺酯係購自Invitrogen(目錄編號A-20106)。Invitrogen報告之分子量 係約1250。基於由LCMS經發現之Alexa Fluor 647羧酸琥珀醯亞胺酯的[M+H]+ 為955.07，評估經該Alexa647標記之化合物分子量。消光係數λmax 650為約270000±20000，該值每批式變化。
HPLC純化之一般方法：
使用Waters XBridge BEH C18 OBD Prep管柱(130Å,5微米，19mm×100mm(Waters，零件編號186002978))且經線性斜率梯度流洗(17ml/分鐘流速)實施製備性高效液相層析(HPLC)。溶劑梯度：乙腈/水/三氟乙酸(2：98：0.1)至(22：78：0.1)經40分鐘。使用分析級LCMS分析所收集之分級液且令經判定具有適當純度之分級液集中並經蒸發。
實施例(15)：
對化合物(13)(4.5mg,4微莫耳)之二甲亞碸(200微升)溶液加入Alexa Fluor® 647羧酸琥珀醯亞胺酯(5.0mg,4微莫耳)和N,N-二異丙基乙胺(10μl,10當量)。令反應混合物於室溫下經搖晃1小時並隨後直接經製備性HPLC純化。令所收集之分級液經分析級LCMS分析並令經判定具有適當純度之分級液集中(Rt =37.3至39分鐘)。得到化合物(15)(4.0mg,50%產率)。令溶液經等分並經真空離心蒸發且令產物儲存於4℃。MS(ESI)經計算(m/z)[M+H]+ 約1955，結果1955.32。
實施例(16)：
對化合物(14)(5.2mg,3.2微莫耳)之二甲亞碸(200微升)溶液加入Alexa Fluor® 647羧酸琥珀醯亞胺酯(5.0mg,4微莫耳)和N,N-二異丙基乙胺(10μl,10當量)。令反應混合物於室溫下經搖晃1小時並隨後直接經製備性HPLC純化。令所收集之分級液經分析級LCMS分析並令經判定具有適當純度之分級液集中(Rt =24.3至25.3分鐘)。得到化合物(16)(4.0mg,51%產率)。令溶液經等分並經真空離心蒸發且令產物儲存於4℃。MS(ESI)經計算(m/z)[M+H]+ 約2455，結果2456.90。
實施實施例(17)至(21)之一般烷基化/去保護反應條件：
對化合物(I-e-1)之二氯甲烷溶液加入所欲之碘烷基硫酸氫四丁基銨和12.5M氫氧化鈉水溶液。令反應混合物於室溫下經隔夜攪拌，經水和二氯甲烷稀釋並令水相再經二氯甲烷萃取2次。令結合之有機層經1M氫氯酸水溶液和水沖洗，置於硫酸鎂上乾燥並經過濾和減壓下濃縮。所生成之粗產物可進入下一個反應或經矽膠閃爍層析純化。令所生成之產物溶解於乙酸/甲醇/水(3：1：1 v/v)混合物並令溶液經隔夜加熱至60至70℃。令反應混合物於減壓下經濃縮並與甲苯共蒸發2次且令粗產物經矽膠閃爍層析或逆相層析純化。
N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-1-(乙氧基甲基)-2,3-二羥基-6,8-二氧 雜雙環[3.2.1]辛-4-基]乙醯胺(17)
如上述之一般方法，使用碘乙烷(20當量)，合成化合物(17)。令粗產物溶解於甲醇並加入活化炭。令混合物經攪拌15分鐘並經過濾和減壓下濃縮。令粗產物經矽膠閃爍層析(乙酸乙酯/甲醇(15：1)洗提)純化。收集含有所欲之產物的分級液並經減壓下濃縮。對粗產物加入乙酸乙酯/甲醇(15：1)以產生沉澱物，該沉澱物經過濾以生成呈固體之所欲產物(9.1mg,32%產率)。1 H NMR(400MHz，甲醇-d4 )δ ppm 5.23(d,J=1.5Hz,1H),3.97(dd,J=9.7,1.4Hz,1H),3.94(d,J=9.3Hz,1H),3.88(d,J=4.3Hz,1H),3.79(d,J=8.1Hz,1H),3.73(dd,J=9.8,4.3Hz,1H),3.66(d,J=8.1Hz,1H),3.60(d,J=9.6Hz,1H),3.59(dq,J=9.6,7.1Hz,1H),3.55(dq,J=9.6,7.1Hz,1H),2.00(s,3H),1.19(t,J=6.9Hz,3H)。LCMS(APCI)m/z：262.1[M+H](100%)。
N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羥基-1-(丙氧基甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基]乙醯胺(18)
如上述之一般方法，使用碘丙烷(20當量)，合成化合 物(18)。令粗產物經矽膠閃爍層析(乙酸乙酯/甲醇(15：2)洗提)純化以生成呈油之所欲產物(13.9mg,80%產率)。1 H NMR(400MHz，甲醇-d4 )δ ppm 5.23(d,J=1.5Hz,1H),3.97(dd,J=9.7,1.4Hz,1H),3.95(d,J=9.6Hz,1H),3.89(d,J=4.3Hz,1H),3.79(d,J=7.8Hz,1H),3.73(dd,J=9.8,4.3Hz,1H),3.66(d,J=8.1Hz,1H),3.59(d,J=9.3Hz,1H),3.49(dt,J=9.3,6.5Hz,1H),3.46(dt,J=9.3,6.5Hz,1H),2.01(s,3H),1.60(qt,J=7.4,6.5Hz,2H),0.94(t,J=7.4Hz,3H)。LCMS(APCI)m/z：276.2[M+H](100%)。
N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-1-(丁氧基甲基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基]乙醯胺(19)
如上述之一般方法，使用碘丁烷(20當量)，合成化合物(19)。令所欲粗產物經矽膠閃爍層析(乙酸乙酯/甲醇(15：1)洗提)純化以生成呈油之所欲產物(18mg,100%產率)。1 H NMR(400MHz，甲醇-d4 )δ ppm 5.23(d,J=1.3Hz,1H),3.97(dd,J=9.6,1.3Hz,1H),3.94(d,J=9.6Hz,1H),3.88(d,J=4.3Hz,1H),3.79(d,J=7.8Hz,1H),3.73(dd,J=9.8,4.3Hz,1H),3.66(d,J=7.8Hz,1H),3.59(d,J=9.3Hz,1H),3.54(dt,J=9.3,6.5Hz,1H),3.50(dt,J=9.3,6.5Hz,1H),2.00(s,3H),1.52-1.61(m,2H),1.34- 1.45(m,2 H),0.95(t,J=7.3Hz,3H)。LCMS(APCI)m/z：290.2[M+H](100%)。
N-{(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羥基-1-[(戊氧基)甲基]-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基}乙醯胺(20)
如上述之一般方法，使用碘戊烷(20當量)，合成化合物(20)。令所欲粗產物經矽膠閃爍層析(乙酸乙酯/甲醇(15：1)洗提)純化以生成呈油之所欲產物(17mg,68%產率)。1 H NMR(400MHz，甲醇-d4 )δ ppm 5.23(d,J=1.5Hz,1H),3.97(dd,J=9.8,1.3Hz,1H),3.94(d,J=9.6Hz,1H),3.88(d,J=4.3Hz,1H),3.79(d,J=8.1Hz,1H),3.73(dd,J=9.8,4.3Hz,1H),3.66(d,J=8.1Hz,1H),3.59(d,J=9.6Hz,1H),3.53(dt,J=9.3,6.5Hz,1H),3.49(dt,J=9.3,6.5Hz,1H),2.01(s,3H),1.53-1.63(m,2H),1.29-1.41(m,4H),0.89-0.97(m,3H)。LCMS(APCI)m/z：304.1[M+H](100%)。
N-{(1S,2R,3R,4R,5S)-1-[(己氧基)甲基]-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基}乙醯胺(21)
如上述之一般方法，使用碘己烷(20當量)，合成化合物(21)。令所欲粗產物經矽膠閃爍層析(乙酸乙酯/甲醇(15：1)洗提)純化以生成呈油之產物(56mg)。對產物藉由逆相層析再純化以生成呈固體之所欲產物(7.1mg,15%產率)。1 H NMR(400MHz，甲醇-d4 )δ ppm 5.23(d,J=1.5Hz,1H),3.96(dd,J=10.1,1.3Hz,1H),3.94(d,J=9.6Hz,1H),3.88(d,J=4.3Hz,1H),3.79(d,J=7.8Hz,1H),3.73(dd,J=9.8,4.3Hz,1H),3.66(d,J=8.1Hz,1H),3.59(d,J=9.6Hz,1H),3.53(dt,J=9.3,6.5Hz,1H),3.49(dt,J=9.3,6.5Hz,1H),2.00(s,3H),1.53-1.62(m,2H),1.27-1.50(m,6H),0.89-0.97(m,3H)。LCMS(APCI)m/z：318.1[M+H](100%)。
N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羥基-1-(2,5,8,11,14-五氧雜十五烷-1-基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基]乙醯胺(22)
對化合物(I-e-1)之二氯甲烷(3ml)溶液加入吡啶(0.3ml,4毫莫耳)，令混合物經冷卻至-20℃且加入三氟甲烷磺酸酐(0.047ml,0.28毫莫耳)之二氯甲烷(0.6ml)溶液。 令反應混合物經1小時回溫至-10℃，經二氯甲烷稀釋且連續經1M氫氯酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水沖洗，置於硫酸鎂上乾燥，經過濾和減壓下濃縮以生成所欲之粗產物，其未經進一步純化而用於下一個步驟。對冷卻至0℃的2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-醇(207mg,0.994毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺溶液加入氫化鈉(39.9mg,1.0毫莫耳)並令反應混合物經攪拌10分鐘。逐滴加入上述粗三氟甲烷磺酸((3aR,4R,7S,8R,8aR)-8-乙醯胺基-2,2-二甲基四氫-4,7-環氧[1,3]二噁呃並[4,5-d]噁呯-4(5H)-基)甲酯之N,N-二甲基甲醯胺溶液(0.5ml)並令反應混合物於0℃下經攪拌25分鐘。令反應經甲醇驟冷並令反應混合物經攪拌5分鐘。令所生成之混合物隨後經減壓下濃縮並令所得之殘餘物溶解於二氯甲烷且經水沖洗。令水層再經二氯甲烷萃取2次。令結合之有機層經水沖洗並經減壓下濃縮。令粗產物經矽膠閃爍層析(乙酸乙酯/甲醇(15：2)洗提)純化以生成所欲產物(85mg,100%產率)。令N-((3aR,4S,7S,8R,8aR)-2,2-二甲基-4-(2,5,8,11,14-五氧雜十五烷基)六氫-4,7-環氧[1,3]二噁呃並[4,5-d]噁呯-8-基)乙醯胺(85mg,0.18毫莫耳)於乙酸/甲醇/水(3.9：1.3：1.3 v/v)混合液中之溶液經隔夜加熱至70℃。令反應混合物於減壓下經濃縮並令所生成之粗產物與甲苯共蒸發2次且經矽膠閃爍層析(10%甲醇/二氯甲烷洗提)純化以生成呈油之所欲產物(22)(15mg)。1 H NMR(400MHz，甲醇-d4 )δ ppm 5.22(d,J=1.3Hz,1H),3.96(d,J=9.6Hz,1H),3.95(dd, J=9.9,1.3Hz,1H),3.89(d,J=4.3Hz,1H),3.78(d,J=8.1Hz,1H),3.59-3.74(m,17H),3.53-3.56(m,2H),3.36(s,3H),1.99(s,3H)。LCMS(APCI)m/z：424.2[M+H](13%),441.3[M+NH4 ](100%)。
(1R,2R,3R,4R,5S)-4-乙醯胺基-1-(((4-溴苄醯基)氧基)甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二基雙(4-溴苯甲酸酯)(23)
對冷卻至室溫的化合物(3)(9mg)之無水N,N-二甲基甲醯胺(500微升)溶液加入N,N-二異丙基乙胺(34微升)和4-(二甲基胺基)吡啶(4.3mg)並隨後加入對溴苄醯氯(44mg)且令所生成之混合物於室溫下經攪拌4.5小時。加入水，令所生成之混合物經乙酸乙酯萃取3次且令結合之有機相連續經0.5M氫氯酸水溶液和鹽水沖洗。令有機相置於硫酸鎂上乾燥，經過濾和濃縮且令粗產物經矽膠閃爍層析(0至100%乙酸乙酯/庚烷梯度洗提)純化以生成產物(23)(23mg,80%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)7.89-7.95(m,2H),7.78-7.84(m,2H),7.54-7.66(m,6H),7.41-7.46(m,2H),5.87(d,J=8.8Hz,1H),5.80(d, J=4.3Hz,1H),5.60(d,J=1.1Hz,1H),5.44(dd,J=10.2,4.5Hz,1H),4.54-4.64(m,3H),4.15(d,J=8.6Hz,1H),3.93(d,J=8.6Hz,1H),1.95(s,3H)。13 C NMR(101MHz,CDCl3 )δ ppm 170.6,165.6,165.0,164.9,132.1,131.9,131.8,131.4,131.2,131.2,129.3,129.0,128.9,127.7,127.5,127.4,101.8,81.6,69.5,68.8,68.4,62.5,52.7,23.2。藉由蒸汽擴散技術且使用甲醇和庚烷作為溶劑，得到單晶。單晶X射線分析：室溫下使用Bruker APEX繞射儀以進行數據收集。數據收集係由3個Ω掃瞄及低角度和3個高角度所構成；每個經0.5個步驟。此外，收集2個ψ掃瞄以改善吸收正確性品質。結構係非缺面雙晶；藉由忽略第二結構域進行精製。藉由直接方法，於間隔基P2(1)使用SHELX軟體套組(參閱SHELXTL,5.1版，Bruker AXS,1997)以解析結構。隨後藉由全方陣最小平方法精製結構。使用各向異性替代參數，發現並精製所有非氫之原子。位於氮上之氫原子被置於此位置且侷限於合理之位置。殘餘之氫原子被置於經計算之位置且被允許載於彼等之載體原子。最終精製包括所有氫原子之各向同性替代參數。藉由PLATON(參閱文獻A.L.Spek,J.Appl.Cryst.,36,7-13(2003))，使用可能性方法(參閱文獻R.W.W.Hooft et al.,J.Appl.Cryst.,41,96-103(2008))進行絕對結構分析。結果表示該絕對結構已被正確地賦與。該方法計算正確結構之可能性係100.0。經報告之Hooft參數為0.036(估計之標準誤差為0.013)。此外，Flack參 數為0.03(估計之標準誤差為0.04)。最終R指數為5.6%。Fourier最終差異顯示無錯失或誤置之電子密度。切合之結晶、數據收集及精製係示於表1和圖1。
(1S,2R,3R,4R,5S)-4-疊氮基-2,3-雙(苄氧基)-1-[(苄氧基)甲基]-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷(l-m-1)
室溫下對(1S,2R,3R,4R,5S)-4-疊氮基-1-(羥基甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二醇(1)(445mg,2.05毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(5ml)溶液加入氫化鈉(60%礦物油分散液，410mg,10.2毫莫耳)。反應物變為極濃稠且不能充分攪拌。加入額外之N,N-二甲基甲醯胺(5ml)並令反應物於室溫下經攪拌30分鐘且隨後逐滴加入苄基溴(1.23ml,10.2毫莫耳)。令反應物於室溫下經隔夜攪拌。次晨，令反應物經水驟冷並經乙酸乙酯萃取3次。令結合之有機層經水和鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且經過濾和減壓下濃縮。令粗產物經CombiFlash Rf(RediSep 40g矽膠管柱；經0至30%乙酸乙酯/庚烷梯度洗提)純化以生成標的化合物(890.0mg,89.1%)。方法C：3分鐘LRMS[M+Na=510]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：7.07-7.52(m,15H),5.31(s,1H),4.81(d,J=5.1Hz,1H),4.78(d,J=5.5Hz,1H),4.68-4.74(m,1H),4.47-4.51(m,1H),4.46(d,J=6.6Hz,1H),4.35-4.42(m,1H),4.12(d,J=3.9Hz,1H),3.87-3.91(m,2H),3.86(d,J=8.2Hz,1H),3.62(d,J=8.2Hz,1H),3.58 (d,J=9.4Hz,1H),3.46(d,J=8.6Hz,1H)。
(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-雙(苄氧基)-1-[(苄氧基)甲基]-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-胺(1-n-1)
令(1S,2R,3R,4R,5S)-4-疊氮基-2,3-雙(苄氧基)-1-[(苄氧基)甲基]-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷(l-m-1)(310mg,0.64毫莫耳)、三苯膦(334mg,1.27毫莫耳)、水(92mg,5.1毫莫耳)及四氫呋喃(10ml)之混合物於65℃下經攪拌16小時。令反應混合物於減壓下經濃縮並令殘餘物載入矽膠管柱。層析(經20%至80%乙酸乙酯之庚烷梯度溶液洗提)生成呈無色膠之標的產物(210mg,72%)。1 H NMR(氯仿-d)δ：7.20-7.37(m,15H),5.29(d,J=1.2Hz,1H),4.90(d,11.5Hz,1H),4.79(d,J=11.5Hz,1H),4.57(d,J=11.7Hz,1H),4.56(d,J=12.1Hz,1H),4.43(d,J=12.1Hz,1H),4.39(d,J=11.7Hz,1H),3.97(d,J=3.9Hz,1H),3.90(d,J=9.0Hz,1H),3.69(d,J=8.2Hz,1H),3.59(d,J=8.2Hz,1H),3.42(d,J=8.6Hz,1H),3.37(dd,J=9.4,3.5Hz,1H),3.07(dd,J=9.4,1.2Hz,1H)；13 C NMR(氯仿-d)δ：131.8,131.6,131.5,128.2,128.2,128.1,128.1,128.0,127.7,127.6,127.6,127.4,103.5,82.6,80.3,74.5,73.3, 73.1,72.2,69.9,69.3,55.1；LCMS(ES+)：1.18分鐘，484.2(M+Na)+ 。
N-{(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-雙(苄氧基)-1-[(苄氧基)甲基]-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基}乙醯胺(l-n-2)
室溫下對(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-雙(苄氧基)-1-[(苄氧基)甲基]-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-胺(1-n-1)(25mg,0.054毫莫耳)、吡啶(43mg,0.54毫莫耳)及2-甲基-四氫呋喃(1ml)之攪拌混合物一次加入乙酸酐(46mg,0.43毫莫耳)。令反應混合物於室溫下經攪拌16小時並分佈於乙酸乙酯和水中。令有機萃取液經鹽水沖洗，置於無水硫酸鎂上乾燥且經減壓下濃縮。令殘餘物經矽膠管柱(經20%至60%乙酸乙酯之庚烷梯度溶液洗提)純化以生成呈白色固體之標的產物(20mg,73%)。1 H NMR(氯仿-d)δ：7.24-7.43(m,15H),5.35(d,J=1.2Hz,1H),5.06(d,J=8.6Hz,1H),4.96(d,J=11.3Hz,1H),4.74(d,J=12.5Hz,1H),4.58(d,J=11.3Hz,1H),4.42(d,J=12.5Hz,1H),4.40(s,2H),4.30-4.36(m,1H),4.04(d,J=3.9Hz,1H),3.96(d,J=8.6Hz,1H),3.67-3.70(m,1H),3.58-3.61(m,1H),3.41-3.47(m,2H),1.87(s,3H)；13 C NMR(氯仿-d)δ：170.0,138.2, 137.8,137.4,128.7,128.5,128.4,128.3,128.3,128.2,128.1,128.0,127.8,101.6,82.8,75.7,75.0,73.8,73.2,71.5,70.1,69.5,53.5,23.3；LCMS(ES+)：1.87分鐘，526.3(M+Na)+ 。
N-{(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-雙(苄氧基)-1-[(苄氧基)甲基]-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基}-2,2,2-三氟乙醯胺(1-n-3)
室溫下對(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-雙(苄氧基)-1-((苄氧基)甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-胺(1-n-1)(75mg,0.16毫莫耳)、吡啶(129mg,1.62毫莫耳)及2-甲基-四氫呋喃(1ml)之攪拌混合物一次加入三氟乙酸酐(102mg,0.49毫莫耳)。令反應混合物於室溫下經攪拌16小時並分佈於乙酸乙酯和水中。令有機萃取液經鹽水沖洗，置於無水硫酸鎂上乾燥且經減壓下濃縮。令殘餘物經矽膠管柱(經10%至40%乙酸乙酯之庚烷梯度溶液洗提)純化以生成呈白色固體之標的產物(60mg,66%)。1 H NMR(氯仿-d)δ：7.25-7.42(m,15H),5.91(d,J=8.6Hz,1H),5.35(d,J=1.2Hz,1H),4.95(d,J=11.3Hz,1H),4.72(d,J=12.5Hz,1H),4.58(d,J=11.3Hz,1H),4.41(s,2H),4.40(d,J=12.5Hz,1H),4.36(t,J=9.8Hz,1H),4.08(d,J=3.9Hz,1H),3.96(d,J=9.0 Hz,1H),3.68-3.72(m,1H),3.60-3.63(m,1H),3.50(dd,J=10.0,3.7Hz,1H),3.45(d,J=8.6Hz,1H)；13 C NMR(氯仿-d)δ：137.9,137.1,136.1,128.9,128.5,128.5,128.4,128.4,128.1,128.1,128.1,127.9,100.6,83.0,75.0,74.9,73.8,72.7,71.4,70.3,69.2,54.1；19 F NMR(氯仿-d)δ：-75.7(s)；LCMS(ES- )：2.11分鐘，556.2(M-H)- 。
N-{(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-雙(苄氧基)-1-[(苄氧基)甲基]-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基}甲磺醯胺(1-n-4)
於0℃下對(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-雙(苄氧基)-1-((苄氧基)甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-胺(1-n-1)(50mg,0.11毫莫耳)、三乙胺(0.100ml,0.72毫莫耳)及2-甲基-四氫呋喃(1ml)之攪拌混合物逐滴加入甲磺醯氯(0.025ml,0.33毫莫耳)。令反應混合物於室溫下經攪拌16小時並分佈於乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液中。令有機萃取液經水和鹽水沖洗，置於無水硫酸鎂上乾燥且經減壓下濃縮。令殘餘物經矽膠管柱(經10%至50%乙酸乙酯之庚烷梯度溶液洗提)純化以生成呈白色固體之標的產物(58mg,65%)。1 H NMR(氯仿-d)δ：7.22-7.41(m,15H),5.43(d,J=1.2Hz,1H),4.93(d,J=11.3Hz,1H),4.79(d,J=11.7Hz,1H),4.62 (br.s.,1H),4.56(d,J=11.7Hz,1H),4.54(d,J=11.3Hz,1H),4.41(d,J=12.1Hz,1H),4.37(d,J=12.1Hz,1H),4.05(d,J=3.9Hz,1H),3.92(d,J=8.6Hz,1H),3.74(d,J=8.6Hz,1H),3.68-3.72(m,1H),3.62(d,J=8.6Hz,1H),3.54(dd,J=10.0,3.7Hz,1H),3.44(d,J=9.0Hz,1H),2.90(s,3H)；13 C NMR(氯仿-d)δ：138.0,137.3,137.2,128.7(2),128.5(2),128.4(2),128.3,128.1(2),128.1,127.9(2),127.8(2),102.7,82.9,77.2,77.1,75.0,73.7,73.5,72.8,70.2,69.3,57.7,41.2；LCMS(ES- )：1.97分鐘，538.3(M-H)- 。
N-{(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-雙(苄氧基)-1-[(苄氧基)甲基]-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基}丙醯胺(1-n-5)
室溫下對丙酸(23mg,0.31毫莫耳)於四氫呋喃(1ml)中之攪拌混合物一次加入1,1’-羰基二咪唑(33mg,0.20毫莫耳)並令澄清溶液於室溫下經攪拌3小時。室溫下一次加入三乙胺(0.028ml,0.20毫莫耳)和(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-雙(苄氧基)-1-((苄氧基)甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-胺(1-n-1)(47mg,0.10毫莫耳)。令反應混合物於室溫下經攪拌16小時並分佈於乙酸乙酯(3ml)、鹽水(2ml)及水 (2ml)中。令有機萃取液經鹽水沖洗，置於無水硫酸鎂上乾燥且經減壓下濃縮。令殘餘物經矽膠管柱(經10%至50%乙酸乙酯之庚烷梯度溶液洗提)純化以生成呈白色固體之標的產物(43mg,82%)。1 H NMR(氯仿-d)δ：7.03-7.58(m,15H),5.35(s,1H),5.09(d,J=8.2Hz,1H),4.95(d,J=11.3Hz,1H),4.72(d,J=12.1Hz,1H),4.57(d,J=11.3Hz,1H),4.43(d,J=12.1Hz,1H),4.39(s,2H),4.31-4.38(m,1H),4.04(d,J=3.9Hz,1H),3.95(d,J=9.0Hz,1H),3.68(d,J=8.2Hz,1H),3.59(d,J=8.2Hz,1H),3.44-3.49(m,1H),3.44(d,J=8.6Hz,1H),2.08(q,J=7.4Hz,2H),1.11(t,J=7.6Hz,3H)；13 C NMR(氯仿-d)δ：173.5,138.1,137.8,137.4,128.6,128.5,128.3,128.3,128.2,128.1,128.0,128.0,127.7,101.6,82.7,75.7,74.9,73.7,73.2,71.5,70.1,69.4,53.3,29.6,9.5；LCMS(ES- )：1.94分鐘，516.4(M-H)- ；LCMS(AP+)：1.94分鐘，518.5(M+H)+ 。
N-{(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-雙(苄氧基)-1-[(苄氧基)甲基]-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基}-3,3,3-三氟丙醯胺(1-n-6)
室溫下對3,3,3-三氟丙酸(39mg,0.31毫莫耳)於四氫 呋喃(1ml)中之攪拌混合物一次加入1,1’-羰基二咪唑(33mg,0.20毫莫耳)並令澄清溶液於室溫下經攪拌3小時。室溫下一次加入三乙胺(0.028ml,0.20毫莫耳)和(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-雙(苄氧基)-1-((苄氧基)甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-胺(1-n-1)(47mg,0.10毫莫耳)。令反應混合物於室溫下經攪拌16小時並分佈於乙酸乙酯(3ml)、鹽水(2ml)及水(2ml)中。令有機萃取液經鹽水沖洗，置於無水硫酸鎂上乾燥且經減壓下濃縮。令殘餘物經矽膠管柱層析(經10%至50%乙酸乙酯之庚烷梯度溶液洗提)以生成呈白色固體之標的產物(40mg,69%)。1 H NMR(氯仿-d)δ：7.24-7.42(m,15H),5.37(d,J=8.6Hz,1H),5.35(d,J=1.6Hz,1H),4.95(d,J=11.3Hz,1H),4.71(d,J=12.1Hz,1H),4.56(d,J=11.3Hz,1H),4.45(d,J=12.1Hz,1H),4.40(s,2H),4.35-4.40(m,1H),4.05(d,J=3.5Hz,1H),3.95(d,J=8.6Hz,1H),3.71(d,J=8.2Hz,1H),3.61(d,J=8.2Hz,1H),3.50(dd,J=10.0,3.7Hz,1H),3.45(d,J=8.6Hz,1H),2.92(q,J=10.5Hz,2H)；13 C NMR(氯仿-d)δ：162.3,138.0,137.6,137.3,128.7,128.5,128.4,128.3,128.3,128.2,128.0,128.0,127.8,101.1,82.8,75.8,75.0,73.7,73.2,71.9,70.2,69.3,54.0,41.7；19 F NMR(氯仿-d)δ：-62.8(s)；LCMS(ES- )：2.05分鐘，570.3(M-H)- 。
N-{(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-雙(苄氧基)-1-[(苄氧基)甲基]-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基}-2,2-二氟乙醯胺(1-n-7)
室溫下對二氟乙酸(29mg,0.31毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(1ml)中之攪拌混合物一次加入1,1’-羰基二咪唑(33mg,0.20毫莫耳)並令澄清溶液於室溫下經攪拌3小時。室溫下一次加入三乙胺(0.028ml,0.20毫莫耳)和(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-雙(苄氧基)-1-((苄氧基)甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-胺(1-n-1)(47mg,0.10毫莫耳)。令反應混合物於室溫下經攪拌16小時並分佈於乙酸乙酯(3ml)、鹽水(2ml)及水(2ml)中。令有機萃取液經鹽水沖洗，置於無水硫酸鎂上乾燥且經濃縮。令殘餘物經矽膠管柱層析(經10%至50%乙酸乙酯之庚烷梯度溶液洗提)以生成呈白色固體之標的產物(32mg,58%)。1 H NMR(氯仿-d)δ：7.14-7.47(m,15H),6.02(d,J=8.6Hz,1H),5.83(t,J=54.2Hz,1H),5.35(s,1H),4.96(d,J=11.3Hz,1H),4.73(d,J=12.5Hz,1H),4.58(d,J=11.3Hz,1H),4.45(d,J=12.1Hz,1H),4.41(s,2H),4.34-4.40(m,1H),4.08(d,J=3.9Hz,1H),3.96(d,J=9.0Hz,1H),3.67-3.75(m,1H),3.59-3.65(m,1H),3.53(dd,J=9.8,3.9Hz,1H),3.46(d,J=8.6Hz,1H)；13 C NMR(氯仿-d)δ：162.6,138.0,137.3,128.8,128.5,128.4,128.3,128.1,128.0,127.8,108.3(t,J=253.1Hz),100.9,82.9,75.3,75.0,73.8,72.9,71.6, 70.2,69.3,53.5；19 F NMR(氯仿-d)δ：-126.1(d,J=53.1Hz)；LCMS(ES- )：2.05分鐘，538.2(M-H)- 。
{(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-雙(苄氧基)-1-[(苄氧基)甲基]-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基}胺甲酸三級丁酯(1-n-8)
室溫下對(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-雙(苄氧基)-1-((苄氧基)甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-胺(1-n-1)(120mg,0.26毫莫耳)、N,N-二甲基胺基吡啶(DMAP)(6.4mg,0.052毫莫耳)及四氫呋喃(2ml)之攪拌混合物一次加入二碳酸二(三級丁酯)(113mg,0.52毫莫耳)。令反應混合物於室溫下經攪拌16小時並經減壓下濃縮。令殘餘物經矽膠管柱(經10%至40%乙酸乙酯之庚烷梯度溶液洗提)純化以生成呈白色固體之標的產物(104mg,71%)。1 H NMR(氯仿-d)δ：7.17-7.45(m,15H),5.35(s,1H),4.97(d,J=11.3Hz,1H),4.74(d,J=12.1Hz,1H),4.57(d,J=11.3Hz,2H),4.47(d,J=7.0Hz,1H),4.39(s,2H),4.09(br.s.,1H),4.01(d,J=3.9Hz,1H),3.93(d,J=9.0Hz,1H),3.63-3.71(m,1H),3.54-3.62(m,1H),3.38-3.48(m,2H),1.47(s,9H)；13 C NMR(氯仿-d)δ：155.2,138.2,137.8,137.4,128.5,128.4,128.3,128.3,128.0,127.9,127.8,127.7,102.2,82.8,79.4, 74.8,73.7,73.4,72.0,70.0,69.4,54.6,31.9,28.4；LCMS(AP+)：2.25分鐘，462.2(M-Boc+H)+ 。
N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羥基-1-(羥基甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基]丙醯胺(25)
令N-((1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-雙(苄氧基)-1-((苄氧基)甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基)丙醯胺(1-n-5)(42mg,0.081毫莫耳)、1-甲基-1,4-環己二烯(0.093ml,0.81毫莫耳)、10% Pd/C(20mg)及2-丙醇(2.5ml)之混合物於80℃下經攪拌3小時。加入水(0.2ml)並令全體混合物載入矽膠且於旋轉蒸發器上乾燥。令產物經矽膠管柱(經4%至15%甲醇之二氯甲烷梯度溶液洗提)純化以生成呈無色膠之標的化合物(12mg,60%)。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：5.21(d,J=1.6Hz,1H),3.95(dd,J=10.1,1.2Hz,1H),3.92(d,J=11.3Hz,1H),3.87(d,J=3.9Hz,1H),3.81(d,J=11.3Hz,1H),3.75(d,J=8.2Hz,1H),3.71-3.76(m,2H),3.68(d,J=8.2Hz,1H),3.35(s,1H),2.26(q,J=7.4Hz,2H),1.13(t,J=7.4Hz,3H)；13 C NMR(甲醇-d4 )δ：177.7,102.6,84.9,70.4,69.1,69.0,61.9,56.0,30.0,10.3；LCMS(AP+)：0.25分鐘，248.2(M+H)+ 。
N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羥基-1-(羥基甲基)-6,8-二氧雜 雙環[3.2.1]辛-4-基]-2,2,2-三氟乙醯胺(24)
令N-((1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-雙(苄氧基)-1-((苄氧基)甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(1-n-3)(20mg,0.036毫莫耳)、1-甲基-1,4-環己二烯(0.093ml,0.81毫莫耳)、10% Pd/C(20mg)及2-丙醇(2.5ml)之混合物於80℃下經攪拌3小時。加入水(0.2ml)並令全體混合物載入矽膠且於旋轉蒸發器上乾燥。令產物經矽膠管柱(經4%至15%甲醇之二氯甲烷梯度溶液洗提)純化以生成呈無色膠之標的化合物(7.2mg,69%)。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：5.25(d,J=1.2Hz,1H),4.02(d,J=8.6Hz,1H),3.90(d,J=7.0Hz,1H),3.88-3.95(m,2H),3.82(d,J=11.7Hz,1H),3.78(d,J=7.8Hz,1H),3.71(d,J=7.8Hz,1H),3.35(s,1H)；13 C NMR(甲醇-d4 )δ：159.8,102.3,85.5,70.8,69.7,68.4,62.2,57.4；19 F NMR(氯仿-d)δ：-77.0(s)；LCMS(AP+)：0.42分鐘，288.2(M+H)+ 。
N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羥基-1-(羥基甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基]甲磺醯胺(26)
令N-((1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-雙(苄氧基)-1-((苄氧基) 甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基)甲磺醯胺(1-n-4)(19mg,0.035毫莫耳)、1-甲基-1,4-環己二烯(0.093ml,0.81毫莫耳)、10% Pd/C(20mg)及2-丙醇(2.5ml)之混合物於80℃下經攪拌3小時。加入水(0.2ml)並令全體混合物載入矽膠且於旋轉蒸發器上乾燥。令產物經矽膠管柱(經4%至15%甲醇之二氯甲烷梯度溶液洗提)純化以生成呈無色膠之標的化合物(6.4mg,68%)。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：5.26(d,J=1.6Hz,1H),3.91(d,J=11.3Hz,1H),3.87(d,J=4.3Hz,1H),3.80(d,J=11.3Hz,1H),3.73(d,J=7.8Hz,1H),3.68(d,J=7.8Hz,1H),3.66-3.71(m,1H),3.37(dd,J=9.8,1.6Hz,1H),3.35(s,1H),3.04(s,3H)；13 C NMR(甲醇-d4 )δ：104.6,85.1,70.9,69.8,69.3,62.0,60.2,41.7；LCMS(ES- )：0.15分鐘，268.0(M-H)- 。
N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羥基-1-(羥基甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基]-2,2-二氟乙醯胺(27)
對微波小管(5ml)中N-{(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-雙(苄氧基)-1-[(苄氧基)甲基]-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基}-2,2-二氟乙醯胺(1-n-7)(32.0mg,0.059毫莫耳)之2-丙醇(1.0ml)和四氫呋喃(0.5ml)溶液先後加入1-甲基-1,4-環己二烯(0.2ml,2毫莫耳)和10% Pd/C(50%濕重wt/wt,20.0mg,0毫莫耳)。該小管經密封並經加熱至80℃達4小 時。經4小時後，TLC(10%甲醇/二氯甲烷)顯示反應未完全但生成所欲之產物。加入額外之1-甲基-1,4-環己二烯(0.2ml,2毫莫耳)並令反應物再經密封且經隔夜(18小時)加熱至80℃。經全部22小時後，令反應物經甲醇稀釋並經通過Life Sciences Acrodisc 25mm注射濾器過濾。令濾液經減壓下濃縮。令粗產物經CombiFlash Rf(RediSep 4g矽膠管柱；經0至20%甲醇/二氯甲烷梯度洗提)純化以生成呈固體之標的化合物(5.0mg,31%)。方法C：3分鐘LRMS[M+Na=292]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：6.06(t,J=54.2Hz,1H),5.25(s,1H),4.02(d,J=9.4Hz,1H),3.92(d,J=11.7Hz,1H),3.84-3.90(m,2H),3.81(d,J=11.7Hz,1H),3.78(d,J=8.2Hz,1H),3.70(d,J=8.2Hz,1H)。
N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羥基-1-(羥基甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基]-3,3,3-三氟丙醯胺(28)
對微波小管(5ml)中N-{(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-雙(苄氧基)-1-[(苄氧基)甲基]-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基}-3,3,3-三氟丙醯胺(1-n-6)(40.0mg,0.070毫莫耳)之2-丙醇(1.0ml)和四氫呋喃(0.5ml)溶液先後加入1-甲基-1,4-環己二烯(0.2ml,1.75毫莫耳)和10% Pd/C(50%濕重wt/wt,20.0mg,0毫莫耳)。該小管經密封並經加熱至80℃達4小時。經4小時後，令反應物經甲醇稀釋並經通過Life Sciences Acrodisc 25mm注射濾器過濾。令濾液經減壓下濃縮。令粗產物經CombiFlash Rf(RediSep 4g矽膠管柱；經0至20%甲醇/二氯甲烷梯度洗提)純化以生成呈固體之標的化合物(15.3mg,73%)。LRMS[M+1=302]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：5.23(s,1H),3.99(d,J=9.8Hz,1H),3.92(d,J=11.3Hz,1H),3.87(d,J=4.3Hz,1H),3.81(d,J=11.3Hz,1H),3.76(d,J=8.2Hz,1H),3.71-3.74(m,1H),3.69(d,J=8.2Hz,1H),3.22(qd,J=10.7,2.5Hz,2H)。
N-{(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-雙(苄氧基)-1-[(苄氧基)甲基]-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基}-N-甲基乙醯胺(l-o-1)
室溫下對N-((1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-雙(苄氧基)-1-((苄氧基)甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基)乙醯胺(l-n-2)(19mg,0.038毫莫耳)和N,N-二甲基甲醯胺(1.5ml)之攪拌混合物一次加入氫化鈉(60%礦物油懸浮液)並令混合物經攪拌30分鐘。室溫下一次加入碘甲烷(16mg,0.11毫莫耳)。令反應混合物於室溫下經攪拌16小時並分佈於乙酸乙酯(3ml)、鹽水(2ml)及水(2ml)中。令有機萃取液經鹽水沖洗，置於無水硫酸鎂上乾燥且經減壓下濃縮。令殘餘物經矽膠管柱(經10%至50%乙酸乙酯之庚烷梯度溶液洗 提)純化以生成呈無色膠之標的產物(19mg,97%)。旋轉異構體之混合物(3：1)。旋轉異構體1：1 H NMR(氯仿-d)d：7.21-7.43(m,15H),5.37(s,1H),4.93(d,J=10.9Hz,1H),4.65(d,J=11.7Hz,1H),4.54(d,J=11.3Hz,1H),4.50(d,J=11.7Hz,1H),4.37-4.45(m,2H),4.15(d,J=9.8Hz,1H),4.09(d,J=3.5Hz,1H),3.93(d,J=8.6Hz,1H),3.85(dd,J=10.1,3.5Hz,1H),3.78(d,J=8.2Hz,1H),3.64(d,J=8.2Hz,1H),3.45(d,J=8.6Hz,1H),2.80(s,3H),2.19(s,3H)；旋轉異構體2：1 H NMR(氯仿-d)d：7.21-7.43(m,15H),5.27(s,1H),5.12(d,J=10.9Hz,1H),4.94-4.98(m,1H),4.74(d,J=12.1Hz,1H),4.56(d,J=11.7Hz,1H),4.46(d,J=11.3Hz,1H),4.37-4.46(m,2H),4.14-4.17(m,1H),3.97(d,J=8.6Hz,1H),3.82-3.89(m,2H),3.79(d,J=8.2Hz,1H),3.60-3.63(m,1H),2.71(s,3H),2.08(s,3H)；13 C NMR(氯仿-d)d：172.2,138.0,137.3,137.2,128.6,128.5,128.5,128.4,128.1,128.0,127.9,127.9,127.9,127.8,103.2,83.2,75.2,74.1,73.8,73.7,73.0,72.4,70.1,69.2,61.2,28.0,22.2；LCMS(AP+)：1.99分鐘，518.0(M+H)+ 。
N-{(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-雙(芾氧基)-1-[(苄氧基)甲基]-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基}-N-甲基甲磺醯胺(l-o-2)
室溫下對N-((1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-雙(苄氧基)-1-((苄氧基)甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基)甲磺醯胺(1-n-4)(19mg,0.035毫莫耳)和N,N-二甲基甲醯胺(1.5ml)之攪拌混合物一次加入氫化鈉(60%礦物油懸浮液)並令混合物經攪拌30分鐘。室溫下一次加入碘甲烷(16mg,0.11毫莫耳)。令反應混合物於室溫下經攪拌16小時並分佈於乙酸乙酯(3ml)、鹽水(2ml)及水(2ml)中。令有機萃取液經鹽水沖洗，置於無水硫酸鎂上乾燥且經減壓下濃縮。令殘餘物經矽膠管柱(經10%至50%乙酸乙酯之庚烷梯度溶液洗提)純化以生成呈無色膠之標的產物(11mg,56%)。1 H NMR(氯仿-d)δ：7.25-7.39(m,15H),5.39(d,J=0.8Hz,1H),4.93(d,J=11.7Hz,1H),4.80(d,J=11.3Hz,1H),4.58(d,J=11.3Hz,1H),4.45(d,J=11.7Hz,1H),4.43(d,J=11.7Hz,1H),4.41(d,J=11.7Hz,1H),4.21(d,J=3.5Hz,1H),4.18(d,J=10.5Hz,1H),3.98(d,J=8.6Hz,1H),3.87(dd,J=10.5,3.9Hz,1H),3.82(d,J=8.6Hz,1H),3.62(d,J=8.2Hz,1H),3.45(d,J=9.0Hz,1H),2.83(s,3H),2.68(s,3H)；13 C NMR(氯仿-d)δ：138.1,137.3,136.8,128.7,128.5,128.4,128.4,128.1,128.1,128.0,127.8,104.6,82.9,74.9,73.8,73.5,73.3,71.6,70.3,69.4,59.7,37.5, 29.5；LCMS(AP+)：2.08分鐘，575.8(M+Na)+ 。
{(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-雙(苄氧基)-1-[(苄氧基)甲基]-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基}甲基胺甲酸三級丁酯(l-o-3)
室溫下對{(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-雙(苄氧基)-1-[(苄氧基)甲基]-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基}胺甲酸三級丁酯(l-n-8)(100mg,0.178毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(1.5ml)攪拌溶液加入氫化鈉(60%礦物油分散液，8.55mg,0.214毫莫耳)。令反應物經攪拌1小時並隨後加入碘甲烷(0.055ml,0.89毫莫耳)。令反應物於室溫下經隔夜攪拌。經24小時後，令反應物經水驟冷並經乙酸乙酯萃取3次。令結合之有機層經水和鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且經過濾和減壓下濃縮。令粗產物經CombiFlash Rf(RediSep 12g矽膠管柱；經0至100%乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗提)純化以生成標的化合物(78mg,63%)。方法C：3分鐘LRMS[M+Na=598]。1 H NMR(化合物係2種旋轉異構體(約1：1)之混合物)。
旋轉異構體1：1 H NMR(甲醇-d4 )δ：7.08-7.48(m,15H),5.26(s,1H),4.83-4.90(m,1H),4.73(d,J=11.7Hz, 1H),4.47-4.58(m,3H),4.36-4.47(m,2H),4.21(d,J=3.5Hz,1H),3.98(dd,J=10.7,3.3Hz,1H),3.92(d,J=8.2Hz,2H),3.61(d,J=7.8Hz,1H),3.47(dd,J=8.6,3.9Hz,1H),2.75(s,3H),1.42(s,9H)。
旋轉異構體2：1 H NMR(甲醇-d4 )δ：7.08-7.48(m,15H),5.21(s,1H),4.83-4.90(m,1H),4.73(d,J=11.7Hz,1H),4.47-4.58(m,3H),4.36-4.47(m,2H),4.21(d,J=3.5Hz,1H),3.98(dd,J=10.7,3.3Hz,1H),3.92(d,J=8.2Hz,2H),3.61(d,J=7.8Hz,1H),3.47(dd,J=8.6,3.9Hz,1H),2.70(s,3H),1.44-1.52(m,9H)。
N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羥基-1-(羥基甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基]-N-甲基乙醯胺(29)
令N-((1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-雙(苄氧基)-1-((苄氧基)甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基)-N-甲基乙醯胺(l-o-1)(19mg,0.037毫莫耳)、1-甲基-1,4-環己二烯(0.093ml,0.81毫莫耳)、10% Pd/C(20mg)及2-丙醇(2.5ml)之混合物於80℃下經攪拌3小時。加入水(0.2ml)並令全體混合物載入矽膠且於旋轉蒸發器上乾燥。令產物經矽膠管柱(經4%至15%甲醇/二氯甲烷梯度洗提)純化以生成呈無色膠之標的化合物(4.3mg,47%)。1 H NMR(旋轉異構體(約1：1)之混合物)。
旋轉異構體1：1 H NMR(甲醇-d4 )δ：5.20(s,1H),4.65(d,J=10.5Hz,1H),4.02-4.09(m,1H),3.89-3.98(m,2H),3.84(s,1H),3.78-3.82(m,1H),3.68(s,1H),3.11(s,3H),2.15(s,3H)。
旋轉異構體2：1 H NMR(甲醇-d4 )δ：5.37(s,1H),4.02-4.09(m,1H),3.89-3.98(m,3H),3.84-3.87(m,1H),3.79-3.83(m,1H),3.71(d,J=8.2Hz,1H),2.98(s,3H),2.15(s,3H)。13 C NMR(甲醇-d4 )δ：175.4,104.6,85.8,71.3,69.7,66.2,62.3,59.1,28.8,22.7；LCMS(ES-)：0.41分鐘，246.2(M-H)- 。
N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羥基-1-(羥基甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基]-N-甲基甲磺醯胺(30)
令N-((1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-雙(苄氧基)-1-((苄氧基)甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基)-N-甲基甲磺醯胺(l-o-2)(11mg,0.020毫莫耳)、1-甲基-1,4-環己二烯(0.093ml,0.81毫莫耳)、10% Pd/C(20mg)及2-丙醇(2.5ml)之混合物於80℃下經攪拌3小時。加入水(0.2ml)並令全體混合物載入矽膠且於旋轉蒸發器上乾燥。矽膠管柱層析(經4%至15%甲醇之二氯甲烷梯度溶液洗提)生成呈無色膠之標的化合物(2.9mg,51%)。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：5.26(d,J=1.2Hz,1H),4.00-4.05(m,1H),3.92-3.96(m, 1H),3.89-3.91(m,1H),3.84(d,J=1.2Hz,1H),3.77-3.83(m,2H),3.68(d,J=7.8Hz,1H),3.35(s,3H),2.93(s,3H)；13 C NMR(甲醇-d4 )δ：106.1,85.5,71.5,69.7,65.9,62.6,62.2,37.8,30.4；LCMS(ES- )：0.42分鐘，282.0(M-H)- 。
[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羥基-1-(羥基甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基]甲基胺甲酸三級丁酯(31)
於微波小管(5ml)中對{(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-雙(苄氧基)-1-[(苄氧基)甲基]-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基}甲基胺甲酸三級丁酯(l-o-3)(75mg,0.13毫莫耳)之2-丙醇(1.0ml)和四氫呋喃(0.5ml)溶液先後加入1-甲基-1,4-環己二烯(0.18ml,1.56毫莫耳)和10% Pd/C(50%濕重wt/wt,20.0mg)。該小管經密封並經加熱至80℃達4小時。經4小時後，TLC(10%甲醇/二氯甲烷)顯示反應未完全但生成所欲之產物。加入額外之1-甲基-1,4-環己二烯(0.18ml,1.6毫莫耳)並令反應物再經密封且經隔夜(18小時)加熱至80℃。經全部22小時後，令反應物經甲醇稀釋並經通過Life Sciences Acrodisc 25mm注射濾器過濾。令濾液經減壓下濃縮。令粗產物經CombiFlash Rf(RediSep 4g矽膠管柱；經0至20%甲醇/二氯甲烷梯度洗提)純化以生成呈固體之標的化合物(29.0mg,73%)。方法C：3分鐘LRMS [M+Na=328]。化合物係2種旋轉異構體(約1：1)之混合物。
旋轉異構體1：1 H NMR(甲醇-d4 )δ：5.22(br.s.,1H),4.19(d,J=10.6Hz,1H),4.00(d,J=10.6Hz,1H),3.90-3.95(m,2H),3.77-3.82(m,2H),3.67(d,J=7.6Hz,1H),2.94(s,3H),1.47(s,9H)。
旋轉異構體2：1 H NMR(甲醇-d4 )δ：5.21(br.s.,1H),4.05-4.10(m,1H),4.00(d,J=10.6Hz,1H),3.90-3.95(m,2H),3.77-3.82(m,2H),3.67(d,J=7.6Hz,1H),2.94(s,3H),1.47(s,9H)。
(1S,2R,3R,4R,5S)-1-(羥基甲基)-4-(甲基胺基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二醇氫氯化物(32)
對[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羥基-1-(羥基甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基]甲基胺甲酸三級丁酯(31)(25.3mg,0.0829毫莫耳)之二氯甲烷(5.0ml)溶液加入4.0M氯化氫之二噁烷(0.518ml,2.07毫莫耳)溶液並令反應物於室溫下經攪拌48小時。經48小時後，令反應物於減壓下經濃縮。令粗產物經乙酸乙酯(5ml)沖洗以生成固體並經庚烷(10ml)稀釋且經減壓下濃縮以生成呈固體之標的化合物(30.0mg,130%)。方法C：3分鐘LRMS[M+1=206]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：5.63(s,1H),3.90-3.97(m,3H),3.84(s, 2H),3.78(d,J=8.2Hz,1H),3.10-3.20(m,1H),2.84(s,3H)。
N-[(1S,2R,6R,7R,8S)-4,4-二甲基-1-(15-苯基-2,5,8,11,14-五氧雜十五烷-1-基)-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-7-基]乙醯胺(l-e-3)
對N-[(1S,2R,6R,7R,8S)-1-(羥基甲基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-7-基]乙醯胺(I-e-1)(1200mg,4.39毫莫耳)和13-碘-1-苯基-2,5,8,11-四氧雜十三烷(參閱文獻Synthetic Metals,162(23),2163-2170,2012；7000mg,17.76毫莫耳)之二氯甲烷(30.0ml)溶液先後加入硫酸氫四丁基銨(2290mg,6.60毫莫耳)和12.5M氫氧化鈉水溶液(30.0ml,380毫莫耳)。令反應物於室溫下經攪拌64小時。經64小時後，令反應物經水和二氯甲烷稀釋。分離相層且水層再經二氯甲烷萃取2次。令結合之有機層經1N氫氯酸溶液沖洗，置於硫酸鎂上乾燥且經過濾和減壓下濃縮。對所生成之粗產物加入乙酸乙酯(50ml)並經攪拌30分鐘。令所生成之沉澱物經過濾。令濾液經減壓下濃縮。令粗產物經CombiFlash Rf(ISCO RediSep Gold 80g矽膠管柱；先經0至100%乙酸乙酯/庚烷梯度洗提且隨後立即經0至20%甲 醇/二氯甲烷梯度洗提)純化以生成標的化合物(1267mg,53.5%)。方法C：1.5分鐘LRMS[M+Na=562]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：7.13-7.45(m,5H),5.22(d,J=1.6Hz,1H),4.55(s,2H),4.30(d,J=5.9Hz,1H),4.15(t,J=6.4Hz,1H),3.89-3.97(m,2H),3.85(d,J=7.8Hz,1H),3.73-3.79(m,2H),3.58-3.71(m,16H),1.98(s,3H),1.48(s,3H),1.33(s,3H)。
N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羥基-1-(15-苯基-2,5,8,11,14-五氧雜十五烷-1-基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基]乙醯胺(33)
令N-[(1S,2R,6R,7R,8S)-4,4-二甲基-1-(15-苯基-2,5,8,11,14-五氧雜十五烷-1-基)-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-7-基]乙醯胺(l-e-3)(60.0mg,0.11毫莫耳)之乙酸(4.0ml)、甲醇(1.0ml)及水(1.0ml)溶液經隔夜加熱至70℃。經18小時後，令反應物經冷卻至室溫並經減壓下濃縮。令粗產物經甲苯稀釋並經減壓下濃縮。令粗產物再次經甲苯稀釋並經減壓下濃縮。令該粗產物經CombiFlash Rf(RediSep Gold 4g矽膠管柱；經0至20%甲醇/二氯甲烷梯度洗提)純化以生成呈膠之標的化合物(42.5mg,77%)。方法C：3分鐘LRMS[M+1=500]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：7.14-7.45(m,5H),5.21(s,1H),4.55(s,2H), 3.92-4.01(m,2H),3.88(d,J=4.3Hz,1H),3.77(d,J=7.8Hz,1H),3.70(dd,J=9.8,3.9Hz,1H),3.58-3.68(m,18H),1.98(s,3H)。
N-[(1S,2R,6R,7R,8S)-1-(13-疊氮基-2,5,8,11-四氧雜十三烷-1-基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-7-基]乙醯胺(l-e-2)
於5℃(冰/水)下對N-[(1S,2R,6R,7R,8S)-1-(羥基甲基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-7-基]乙醯胺(I-e-1)(10.0g,36.59毫莫耳，1.0當量)之N,N-二甲基甲醯胺(200ml)攪拌溶液加入氫氧化鉀(8.21g,146.37毫莫耳，4當量)。經加入後，令反應混合物於5℃下經攪拌30分鐘。隨後將1-疊氮基-2-{2-[2-(2-碘乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙烷(36.13g,109.78毫莫耳，3.0當量)於5℃(冰/水)下加入至該反應混合物中。令該反應混合物於5℃(冰/水)下經攪拌30分鐘並令該反應混合物經加熱至27℃並於27℃下經攪拌18小時。經18小時後，將該反應混合物倒入至冰/水中且經二氯甲烷(400ml)萃取3次。令結合之有機層經水(400ml)和鹽水(500ml)沖洗3次，置於硫酸鈉上乾燥且經過濾和濃縮以生成粗產物。令該粗產物經矽膠層析(經二氯甲烷：甲醇=100：1至40：1洗提)純化 以生成呈無色油之標的化合物(10.0g,57.6%)。方法C：3分鐘LRMS[M+45(甲酸)=519]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：5.23(d,J=2.0Hz,1H),4.31(d,J=5.9Hz,1H),4.16(t,J=6.6Hz,1H),3.93-3.97(m,1H),3.90-3.93(m,J=2.0Hz,1H),3.86(d,J=7.8Hz,1H),3.78(d,J=3.9Hz,1H),3.75(d,J=1.6Hz,1H),3.61-3.71(m,14H),3.37(t,J=4.9Hz,2H),1.98(s,3H),1.49(s,3H),1.34(s,3H)。
N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-1-(13-疊氮基-2,5,8,11-四氧雜十三烷-1-基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基]乙醯胺(34)
令N-[(1S,2R,6R,7R,8S)-1-(13-疊氮基-2,5,8,11-四氧雜十三烷-1-基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-7-基]乙醯胺(l-e-2)(82.0mg,0.17毫莫耳)之乙酸(6.0ml)、甲醇(1.45ml)及水(1.45ml)溶液經隔夜加熱至70℃。經18小時後，令反應物經冷卻至室溫並經減壓下濃縮。令粗產物經甲苯稀釋並經減壓下濃縮。令粗產物再次經甲苯稀釋並經減壓下濃縮。令粗產物經CombiFlash Rf(RediSep Gold 4g矽膠管柱；經0至20%甲醇/二氯甲烷梯度洗提)純化以生成呈油之標的化合物(43.3mg,58%)。方法C：3分鐘LRMS[M-1=433]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：5.21(d,J=0.8Hz,1H),3.98(d,J=9.8Hz, 1H),3.94(d,J=9.8Hz,1H),3.89(d,J=4.3Hz,1H),378(d,J=7.8Hz,1H),3.72(dd,J=10.1,4.3Hz,1H),3.61-3.69(m,16H),3.38(t,J=4.9Hz,2H),1.99(s,3H)。
N-[(1S,2R,6R,7R,8S)-4,4-二甲基-1-(2,5,8,11-四氧雜十四碳-13-烯-1-基)-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-7-基]乙醯胺(l-e-4)
對N-[(1S,2R,6R,7R,8S)-1-(羥基甲基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-7-基]乙醯胺(I-e-1)(50.0mg,0.18毫莫耳)和3-{2-[2-(2-碘乙氧基)乙氧基]乙氧基}丙-1-烯(參閱文獻Organic Letters,5(11),1887-1890,2003；139.0mg,0.463毫莫耳)之二氯甲烷(1.5ml)溶液先後加入硫酸氫四丁基銨(95.3mg,0.275毫莫耳)和12.5M氫氧化鈉水溶液(0.75ml,9.4毫莫耳)。令反應物於室溫下經隔夜攪拌。經18小時後，令反應物經水和二氯甲烷稀釋。分離相層且令水層再經二氯甲烷萃取2次。令結合之有機層經1N氫氯酸溶液和水沖洗，置於硫酸鎂上乾燥且經過濾和減壓下濃縮。令所生成之粗產物經乙酸乙酯(5ml)稀釋並令所生成之沉澱物於室溫下經攪拌30分鐘。令沉澱物經過濾並令濾餅經乙酸乙酯(2×5ml)沖洗。令濾液經減壓下濃縮。令粗產物經 CombiFlash Rf(ISCO RediSep Gold 4g矽膠管柱；經0至100%乙酸乙酯/庚烷梯度洗提)純化。該管柱隨後經0至20%甲醇/二氯甲烷梯度溶液洗提以生成標的化合物(13.6mg,17%)。方法C：1.5分鐘LRMS[M+Na=468]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：5.92(ddt,J=16.8,10.9,5.7Hz,1H),5.28(dd,J=17.4,1.4Hz,1H),5.23(d,J=1.6Hz,1H),5.16(dd,J=10.3,1.0Hz,1H),4.31(d,J=5.9Hz,1H),4.15(t,J=6.4Hz,1H),4.02(d,J=5.5Hz,2H),3.89-3.97(m,2H),3.86(d,J=7.8Hz,1H),3.73-3.80(m,2H),3.56-3.72(m,12H),1.98(s,3H),1.49(s,3H),1.34(s,3H)。
N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羥基-1-(2,5,8,11-四氧雜十四碳-13-烯-1-基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基]乙醯胺(35)
令N-[(1S,2R,6R,7R,8S)-4,4-二甲基-1-(2,5,8,11-四氧雜十四碳-13-烯-1-基)-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-7-基]乙醯胺(l-e-4)(13.0mg,0.029毫莫耳)之乙酸(1.0ml)、甲醇(0.25ml)及水(0.25ml)溶液經隔夜加熱至70℃。經18小時後，令反應物經冷卻至室溫並經減壓下濃縮。令粗產物經甲苯稀釋並經減壓下濃縮。令粗產物再次經甲苯稀釋並經減壓下濃縮。令該粗產物經CombiFlash Rf(RediSep Gold 4g矽膠管柱；經0至20%甲醇/二氯甲烷梯度洗提)純化以生成標的化合物(6.5mg,55%)。方法 C：3分鐘LRMS[M+1=406]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：5.80-6.09(m,1H),5.28(dd,J=17.2,1.6Hz,1H),5.21(d,J=0.8Hz,1H),5.16(dd,J=10.5,1.2Hz,1H),4.02(d,J=5.5Hz,2H),3.98(d,J=9.8Hz,1H),3.95(d,J=10.1Hz,1H),3.89(d,J=3.9Hz,1H),3.78(d,J=8.2Hz,1H),3.71(dd,J=10.0,4.5Hz,1H),3.57-3.68(m,14H),1.99(s,3H)。
N-[(1S,2R,6R,7R,8S)-4,4-二甲基-1-(2,5,8,11-四氧雜十四碳-13-炔-1-基)-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-7-基]乙醯胺(l-e-5)
對N-[(1S,2R,6R,7R,8S)-4,4-二甲基-1-(15-苯基-2,5,8,11,14-五氧雜十五烷-1-基)-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-7-基]乙醯胺(I-e-1)(100.0mg,0.366毫莫耳)和3-{2-[2-(2-碘乙氧基)乙氧基]乙氧基}丙-1-炔(參閱文獻Synthesis,(10),1639-1644,2010；425.0mg,1.43毫莫耳)之二氯甲烷(3ml)溶液先後加入硫酸氫四丁基銨(191mg，0.550毫莫耳)和12.5M氫氧化鈉水溶液(1.5ml,19毫莫耳)。令反應物於室溫下經隔夜攪拌。經18小時後，令反應物經水和二氯甲烷稀釋。分離相層且令水層再經二氯甲烷萃取2次。令結合之有機 層經1N氫氯酸溶液和水沖洗，置於硫酸鎂上乾燥且經過濾和減壓下濃縮。令所生成之粗產物經乙酸乙酯(20ml)稀釋並令所生成之沉澱物於室溫下經攪拌30分鐘。令沉澱物經過濾並令濾餅經乙酸乙酯(2×15ml)沖洗。令濾液經減壓下濃縮。令粗產物經CombiFlash Rf(ISCO RediSep Gold 12g矽膠管柱；經0至100%乙酸乙酯/庚烷梯度洗提)純化。該管柱隨後經0至20%甲醇/二氯甲烷梯度溶液洗提以生成標的化合物(70.0mg,43%)。方法C：1.5分鐘LRMS[M+Na=466]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：5.23(d,J=1.6Hz,1H),4.31(d,J=5.9Hz,1H),4.19(d,J=2.3Hz,2H),4.16(t,J=6.4Hz,1H),3.90-3.97(m,2H),3.86(d,J=7.8Hz,1H),3.74-3.79(m,2H),3.60-3.72(m,12H),2.85(t,J=2.3Hz,1H),1.98(s,3H),1.49(s,3H),1.34(s,3H)。
N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羥基-1-(2,5,8,11-四氧雜十四碳-13-炔-1-基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基]乙醯胺(36)
令N-[(1S,2R,6R,7R,8S)-4,4-二甲基-1-(2,5,8,11-四氧雜十四碳-13-炔-1-基)-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-7-基]乙醯胺(l-e-5)(70.0mg,0.16毫莫耳)之乙酸(4.0ml)、甲醇(1.0ml)及水(1.0ml)溶液經隔夜加熱至70℃。經18小時後，令反應物經冷卻至室溫並經減壓下濃縮。令粗產物經甲苯稀釋並經減壓下濃縮。令粗產物再次 經甲苯稀釋並經減壓下濃縮。令粗產物經CombiFlash Rf(RediSep Gold 4g矽膠管柱；經0至20%甲醇/二氯甲烷梯度洗提)純化以生成呈膠之標的化合物(57.6mg,90%)。方法C：3分鐘LRMS[M+1=404]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：5.22(s,1H),4.19(d,J=1.8Hz,2H),3.98(d,J=10.0Hz,1H),3.94(d,J=10.0Hz,1H),3.89(d,J=4.1Hz,1H),3.78(d,J=8.2Hz,1H),3.71(dd,J=10.0,4.1Hz,1H),3.60-3.69(m,14H),2.86(s,1H),1.99(s,3H)。
N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-1-(13-胺基-2,5,8,11-四氧雜十三烷-1-基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基]乙醯胺(37)
令N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-1-(13-疊氮基-2,5,8,11-四氧雜十三烷-1-基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基]乙醯胺(34)(40.0mg,0.092毫莫耳)之乙醇(2ml)溶液通過H立方體(H-cube)(條件：觸媒(10% Pd/C(30×4mm)；流速：1ml/分鐘；溫度：室溫；壓力=全部H2 )。經通過該H立方體後，收集溶液並經減壓下濃縮以生成呈膠之標的化合物(17.2mg,46%)。方法C：3分鐘LRMS[M+1=409]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：5.21(s,1H),3.92-4.00(m,2H),3.89(d,J=3.9Hz,1H),3.78(d,J=8.2Hz,1H),3.69-3.74(m,1H),3.61-3.69(m,14H),3.56(t,J=5.1Hz,2H), 2.85(t,J=5.1Hz,2H),1.99(s,3H)。
N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羥基-1-(13-羥基-2,5,8,11-四氧雜十三烷-1-基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基]乙醯胺(38)
令N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羥基-1-(15-苯基-2,5,8,11,14-五氧雜十五烷-1-基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基]乙醯胺(33)(43mg,0.086毫莫耳)溶解於甲醇(2ml)之溶液通過H立方體(條件：觸媒：20%氫氧化鈀/C(30×4mm)；流速：1ml/分鐘；溫度：60℃；壓力=全部H2 )。經通過該H立方體後，收集溶液並經減壓下濃縮以生成標的化合物(32.2mg,91%)。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：5.21(s,1H),3.98(d,J=9.4Hz,1H),3.95(d,J=10.1Hz,1H),3.89(d,J=4.3Hz,1H),3.78(d,J=8.2Hz,1H),3.71(dd,J=9.8,4.3Hz,1H),3.61-3.69(m,16H),3.54-3.59(m,2H),1.99(s,3H)。13 C NMR(甲醇-d4 )δ：174.1,102.6,84.3,73.8,72.5,71.7,71.7(2),71.6,71.5,71.4,70.5,70.2,69.0,62.4,56.4,22.7。
N-[(1S,2R,6R,7R,8S)-1-(13-羥基-2,5,8,11-四氧雜十三烷-1-基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-7-基]乙醯胺(l-e-6)
令N-[(1S,2R,6R,7R,8S)-4,4-二甲基-1-(15-苯基-2,5,8,11,14-五氧雜十五烷-1-基)-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-7-基]乙醯胺(l-e-3)(2.897g,5.37毫莫耳)溶解於甲醇(150ml)之溶液通過H立方體(條件：觸媒：10% Pd/C(30×4mm)；流速：1ml/分鐘；溫度：60℃；壓力=全部H2 )。經通過該H立方體後，收集溶液並經減壓下濃縮以生成呈膠之標的化合物(2.5g,100%)。方法C：1.5分鐘LRMS[M+1=450]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：5.23(d,J=1.6Hz,1H),4.31(d,J=5.9Hz,1H),4.16(t,J=6.4Hz,1H),3.89-3.97(m,2H),3.86(d,J=7.8Hz,1H),3.74-3.80(m,2H),3.60-3.71(m,14H),3.53-3.59(m,2H),1.98(s,3H),1.49(s,3H),1.34(s,3H)。
N-[(1S,2R,6R,7R,8S)-4,4-二甲基-1-(13-側氧基-2,5,8,11-四氧雜十三烷-1-基)-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-7-基]乙醯胺(l-e-6a)
對N-[(1S,2R,6R,7R,8S)-1-(13-羥基-2,5,8,11-四氧雜十三烷-1-基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環 [6.2.1.0~2,6~]十一烷-7-基]乙醯胺(l-e-6)(175mg,0.389毫莫耳)之二氯甲烷(5.0ml)溶液加入Dess-Martin反應劑(354mg,0.584毫莫耳)以生成混合物。經約30分鐘後，反應物轉變成幾乎呈均質。經3小時後，令反應混合物經二氯甲烷稀釋並經通過寅氏鹽管塞且經二氯甲烷沖洗。令濾液經減壓下濃縮。令粗產物經CombiFlash Rf(RediSep Gold 24g矽膠管柱；經0至20%甲醇/二氯甲烷梯度洗提)純化。令含有所欲之產物的管經減壓下濃縮。令所生成之產物經二氯甲烷(4ml)和乙醚(10ml)稀釋以生成白色沉澱物。令該溶液經傾析並令固體經二氯甲烷(2ml)和乙醚(8ml)稀釋且經再次傾析。令經傾析之溶液通過含有0.45μm耐隆膜之Life Science Acrodisc 25mm注射管濾器。令所收集之溶液經減壓下濃縮以生成呈膠之標的化合物(65.0mg,37%)。方法C：3分鐘LRMS[M+1=448]。1 H NMR(氯仿-d)δ：9.74(s,1H),5.63(d,J=9.0Hz,1H),5.34(d,J=1.6Hz,1H),4.23(d,J=5.9Hz,1H),4.17(s,2H),4.09-4.15(m,1H),4.01(t,J=6.2Hz,1H),3.97(d,J=10.1Hz,1H),3.77-3.85(m,3H),3.68-3.76(m,5H),3.61-3.68(m,7H),2.03(s,3H),1.56(s,3H),1.36(s,3H)。
1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-酸(38A)
令N-[(1S,2R,6R,7R,8S)-4,4-二甲基-1-(13-側氧基-2,5,8,11-四氧雜十三烷-1-基)-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-7-基]乙醯胺(l-e-6a)(60.0mg,0.13毫莫耳)之四氫呋喃/三級丁醇(1.5ml/1.5ml)溶液與2-甲基-2-丁烯(1.0ml)反應並隨後藉由玻璃吸量管與亞氯酸鈉(169.4mg,2.01毫莫耳)和磷酸鈉(250.0mg,2.58毫莫耳)(單價一水合物；250mg,2.58毫莫耳)之水(1.5ml)溶液反應。令反應物於室溫下經攪拌24小時。經24小時後，將反應混合物倒入至水中並經乙酸乙酯萃取3次。丟棄有機層。令水層經減壓下濃縮並令所生成之粗產物溶解於甲醇(10ml)和二氯甲烷(100ml)且令所生成之混合物經過濾。令濾液經減壓下濃縮。令所生成之產物溶解於甲醇(5ml)和二氯甲烷(50ml)且令所生成之混合物經過濾。令濾液經CombiFlash Rf(RediSep 4g矽膠管柱；經0至100%甲醇/二氯甲烷梯度洗提)純化以生成呈膠之標的化合物鈉鹽(40mg，無，67%)。LRMS[M+1=424]；1 H NMR(甲醇-d4 )δ：5.24(s,1H),4.14(s,2H),3.97(d,J=10.1Hz,2H),3.90(d,J=3.9Hz,1H),3.81(d,J=7.8Hz,1H),3.63-3.77(m,15H),2.01(s,3H)。
甲磺酸1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基酯(l-e-7)
對甲磺酸1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基酯(l-e-6)(1117mg,2.49毫莫耳)之二氯甲烷(12.4ml)溶液加入三乙胺(1.05ml,7.45毫莫耳)並使用冰浴冷卻至0℃且隨後加入甲磺醯氯(0.232ml,2.98毫莫耳)。令反應物緩慢回溫至室溫並於室溫下經攪拌1.5小時。經1.5小時後，令該反應物經水驟冷並經萃取。分離相層並令水層再經二氯甲烷萃取。令結合之有機層經鹽水沖洗，置於硫酸鎂上乾燥且經過濾和減壓下濃縮以生成呈粗產物之標的化合物(1300.0mg,99.2%)。方法C：3分鐘LRMS[M+Na=550]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：5.23(d,J=2.0Hz,1H),4.34-4.40(m,2H),4.31(d,J=5.9Hz,1H),4.15(t,J=6.4Hz,1H),3.89-3.97(m,2H),3.86(d,J=7.8Hz,1H),3.72-3.81(m,4H),3.59-3.71(m,12H),3.11(s,3H),1.98(s,3H),1.48(s,3H),1.34(s,3H)。
乙硫羥酸S-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}酯(l-e-8)
對甲磺酸1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基酯(l-e-7)(125.0mg,0.237毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(2ml)溶液加入硫代乙酸鉀(135mg,1.18毫莫耳)並令反應物於室溫下經攪拌64小時。經64小時後，令反應物經水稀釋並經乙酸乙酯萃取3次。令結合之有機層經鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且經過濾和減壓下濃縮。令粗產物經CombiFlash Rf(RediSep 4g矽膠管柱；經0至20%甲醇/二氯甲烷梯度洗提)純化以生成呈膠之標的化合物(95.2mg,79.2%)。方法C：3分鐘LRMS[M+Na=530]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：5.23(d,J=1.6Hz,1H),4.31(d,J=5.9Hz,1H),4.16(t,J=6.4Hz,1H),3.90-3.97(m,2H),3.86(d,J=7.8Hz,1H),3.74-3.79(m,2H),3.55-3.72(m,14H),3.08(t,J=6.6Hz,2H),2.32(s,3H),1.98(s,3H),1.49(s,3H),1.34(s,3H)。
乙硫羥酸S-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}酯(39)
令乙硫羥酸S-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}酯(l-e-8)(81.0mg,0.16毫莫耳)之乙酸(6.0ml)、甲醇(1.45ml)及水(1.45ml)溶液經隔夜加熱至70℃。經18小時後，令反應物冷卻至室溫並經減壓下濃縮。令粗產物經甲苯稀釋並經減壓下濃縮。令粗產物再次經甲苯稀釋並經減壓下濃縮。令粗產物經CombiFlash Rf(RediSep Gold 4g矽膠管柱；經0至20%甲醇/二氯甲烷梯度洗提)純化以生成呈膠之標的化合物(53.7mg,72%)。方法C：3分鐘LRMS[M+1=468]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：5.23(s,1H),4.00(d,J=9.8Hz,1H),3.97(d,J=9.8Hz,1H),3.91(d,J=4.3Hz,1H),3.80(d,J=7.8Hz,1H),3.73(dd,J=10.1,4.3Hz,1H),3.63-3.70(m,14H),3.60(t,J=6.6Hz,2H),3.10(t,J=6.4Hz,2H),2.34(s,3H),2.01(s,3H)。
N-{(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羥基-1-[13-(吡啶-2-基二甲硫基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-1-基]-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基}乙醯胺(40)
對乙硫羥酸S-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}酯(39)(50mg,0.11毫莫耳)之甲醇(3ml) 溶液加入0.5M甲氧化鈉之甲醇溶液(1.28ml,0.642毫莫耳)並令反應物於室溫下經攪拌45分鐘。經45分鐘後，加入乙酸(42mg,0.70毫莫耳，0.040ml)並經攪拌10分鐘。隨後將該甲醇溶液逐滴加入至2,2'-二硫烷二基二吡啶(35.3mg,0.160毫莫耳)於甲醇(2ml)和乙酸(1ml)之混合物中之攪拌溶液。令反應物於室溫下經攪拌2小時。經2小時後，令反應物於減壓下經濃縮。令粗產物經CombiFlash Rf(RediSep Gold 4g矽膠管柱；經0至20%甲醇/二氯甲烷梯度洗提)純化以生成標的化合物(31.4mg,55%)。方法C：3分鐘LRMS[M+Na=557]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：8.39(d,J=4.3Hz,1H),7.94(d,J=8.2Hz,1H),7.83(td,J=7.8,1.6Hz,1H),7.22(dd,J=6.8,5.3Hz,1H),5.2l(s,1H),3.92-4.00(m,2H),3.88(d,J=4.3Hz,1H),3.77(d,J=7.8Hz,1H),3.71(t,J=6.0Hz,3H),3.59-3.67(m,12H),3.52-3.58(m,2H),3.02(t,J=6.0Hz,2H),1.99(s,3H)。
{1,3-雙(丙-2-炔-1-基氧)-2-[(丙-2-炔-1-基氧)甲基]丙-2-基}胺甲酸三級丁酯(l-f-3)
對合成化合物(I-f-3)，參閱文獻Journal of Organic Chemistry,73(14),5602-5605,2008。
1,3-雙(丙-2-炔-1-基氧)-2-[(丙-2-炔-1-基氧)甲基]丙-2-胺氫氯酸(l-p-1)
對{1,3-雙(丙-2-炔-1-基氧)-2-[(丙-2-炔-1-基氧)甲基]丙-2-基}胺甲酸三級丁酯(l-f-3)(3000mg,8.945毫莫耳)之二氯甲烷(45ml)溶液加入4.0M氯化氫之二噁烷溶液(20ml,89.4毫莫耳)並令反應物於室溫下經攪拌18小時。經18小時後，令反應物於減壓下經濃縮以生成油。加入乙酸乙酯(20ml)至粗混合物並令所生成之混合物經攪拌。加入庚烷(20ml)並令混合物於室溫下經攪拌2小時。令產物經過濾並令濾餅經乙酸乙酯沖洗且經抽真空乾燥2小時以生成標的化合物(2140mg,88%)。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：4.25(s,6H),3.72(s,6H),2.97(s,3H)。
[6-({1,3-雙(丙-2-炔-1-基氧)-2-[(丙-2-炔-1-基氧)甲基]丙-2-基}胺基)-6-側氧基己基]胺甲酸苄酯(l-q-1)
對6-{[(芾氧基)羰基]胺基}己酸(2910mg,11.0毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(4ml)和四氫呋喃(20.0ml)溶液加入N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二醯亞胺氫氯化物(l-p-1)(2150mg,11.0毫莫耳)和1-羥基苯並三唑(1480mg,11.0毫莫耳)並令反應物於室溫下經攪拌1小時，於該期間該反應物轉變呈均質。將純1,3-雙(丙-2-炔-1-基氧)-2-[(丙-2-炔-1-基氧)甲基]丙-2-胺氫氯酸(2130mg,7.84毫莫耳)一次加入至該攪拌反應混合物並隨後加入N,N-二異丙基乙胺(5.46ml,31.4毫莫耳)且令反應物經加熱至60℃達24小時。令該反應物冷卻至室溫並經攪拌24小時。令該反應物經水(150ml)驟冷並經乙酸乙酯萃取。令水層再經乙酸乙酯沖洗1次。令結合之有機層經鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且經過濾和減壓下濃縮。令粗產物經CombiFlash Rf(RediSep 80g矽膠管柱；經0至100%乙酸乙酯/庚烷梯度洗提)純化以生成呈油之標的化合物(3250mg,86%)，其係經靜置固化。方法C：MassLynx\Acid_3.0Min.olp-LRMS[M+1=483]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：7.10-7.46(m,5H),5.06(s,2H),4.14(d,J=2.0Hz,6H),3.79(s,6H),3.03-3.20(m,2H),2.83(t,J=2.1Hz,3H),2.18(t,J=7.2Hz,2H),1.59(quin,J=7.3Hz,2H),1.44-1.54(m,2H),1.28-1.40(m,2H)。
6-(吡啶-2-基二甲硫基)己酸(l-r-1)
令2,2'-二硫烷二基二吡啶(1490mg,6.75毫莫耳)之乙醇(12.0ml)和乙酸(0.291ml)之混合溶液於氮氣下經攪拌並隨後逐滴加入6-硫烷基己酸(1000.0mg,6.75毫莫耳)之乙酸乙酯(6.0ml)溶液。令反應物於室溫下經攪拌2小時。經2小時後，令反應物於減壓下經濃縮。令粗產物經CombiFlash Rf(RediSep Gold 40g矽膠管柱；經0至100%乙酸乙酯(2%乙酸改質劑)/庚烷梯度洗提)純化以生成粗標的化合物(1170mg)。令該粗產物再經CombiFlash Rf(RediSep Gold 40g矽膠管柱；經0至100%乙酸乙酯(2%乙酸改質劑)/庚烷梯度洗提)純化以生成呈油之標的化合物(544mg,31%)。
1-{[6-(吡啶-2-基二甲硫基)己醯基]氧基}吡咯啶-2,5-二酮(l-s-1)
對6-(吡啶-2-基二甲硫基)己酸(l-r-1)(705mg,2.2毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(4ml)溶液先後加入N-羥基琥珀醯亞胺(306mg,2.66毫莫耳)和N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二醯亞胺氫氯化物(520mg,2.66毫莫耳)。令反應物於室溫下經隔夜攪拌。次晨，令該反應物經水驟冷並經 二氯甲烷萃取3次。令結合之有機層經飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且經過濾和減壓下濃縮。令粗產物經CombiFlash Rf(RediSep Gold 40g管柱；經0至100%乙酸乙酯/庚烷梯度洗提)純化以生成標的化合物(364mg,47%)。方法C：1.5分鐘LRMS[M+1=355]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：8.39(d,J=4.7Hz,1H),7.85-7.90(m,1H),7.77-7.84(m,1H),7.21(dd,J=6.6,5.5Hz,1H),2.77-2.90(m,6H),2.61(t,J=7.2Hz,2H),1.63-1.83(m,4H),1.46-1.59(m,2H)。
N-{1,3-雙(丙-2-炔-1-基氧)-2-[(丙-2-炔-1-基氧)甲基]丙-2-基}-6-(吡啶-2-基二甲硫基)己醯胺(l-t-1)
對1,3-雙(丙-2-炔-1-基氧)-2-[(丙-2-炔-1-基氧)甲基]丙-2-胺氫氯酸(l-p-1)(100.0mg,0.324毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(2.0ml)溶液加入N,N-二異丙基乙胺(0.339ml,1.95毫莫耳)並經攪拌10分鐘且隨後一次加入1-{[6-(吡啶-2-基二甲硫基)己醯基]氧基}吡咯啶-2,5-二酮(l-s-1)(138mg,0.389毫莫耳)並令反應物經加熱至60℃達16小時。經16小時後，令該反應物經水稀釋並經乙酸乙酯萃取3次。令結合之有機層經水和鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥 且經過濾和減壓下濃縮。令粗產物經CombiFlash Rf(RediSep 12g矽膠管柱；經0至100%乙酸乙酯/庚烷梯度洗提)純化以生成呈膠之標的化合物(66.7mg,43%)。方法C：1.5分鐘LRMS[M+Na=497]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：8.39(d,J=4.7Hz,1H),7.85-7.90(m,1H),7.78-7.84(m,1H),7.19-7.25(m,1H),4.06-4.23(m,6H),3.72-3.84(m,6H),2.78-2.87(m,5H),2.12-2.20(m,2H),1.71(quin,J=7.3Hz,2H),1.57(quin,J=7.3Hz,2H),1.36-1.50(m,2H)。
1-{[4-(苄氧基)丁醯基]氧基}吡咯啶-2,5-二酮(l-u-1)
對4-(芾氧基)丁酸(1000mg,3.77毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(7.54ml)溶液先後加入N-羥基琥珀醯亞胺(521mg,4.52毫莫耳)和N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二醯亞胺氫氯化物(885mg,4.52毫莫耳)。令反應物於室溫下經隔夜攪拌。次晨，令該反應物經水驟冷並經二氯甲烷萃取3次。令結合之有機層經飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且經過濾和減壓下濃縮。令粗產物經CombiFlash Rf(RediSep Gold 40g管柱；經0至100%乙酸乙酯/庚烷梯度洗提)純化以生成標的化合物(1098mg,100%)。方法C：1.5分鐘LRMS[M+Na=314]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：7.11-7.50(m,5H),4.51(s,2H),3.56(t, J=6.0Hz,2H),2.81(s,4H),2.73(t,J=7.2Hz,2H),1.99(quin,J=6.6Hz,2H)。
4-(苄氧基)-N-{1,3-雙(丙-2-炔-1-基氧)-2-[(丙-2-炔-1-基氧)甲基]丙-2-基}丁醯胺(l-v-1)
對1,3-雙(丙-2-炔-1-基氧)-2-[(丙-2-炔-1-基氧)甲基]丙-2-胺三氟乙酸(l-p-1)(750.0mg,1.62毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(5ml)溶液加入N,N-二異丙基乙胺(1.69ml,9.71毫莫耳)並經攪拌10分鐘且隨後加入1-{[4-(苄氧基)丁醯基]氧基}吡咯啶-2,5-二酮(l-u-1)(566mg,1.94毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(1ml)溶液並令反應物經加熱至60℃達72小時。經72小時後，令該反應物經水稀釋並經乙酸乙酯萃取3次。令結合之有機層經水和鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且經過濾和減壓下濃縮。令粗產物經CombiFlash Rf(RediSep 24g矽膠管柱；經0至100%乙酸乙酯/庚烷梯度洗提)純化以生成呈膠之標的化合物(495mg，無，74%)。方法C：1.5分鐘LRMS[M+1=412]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：7.21-7.41(m,5H),4.51(s,2H),4.12(d,J=2.3Hz,6H),3.78(s,6H),3.51(t,J=6.2Hz,2H),2.82(t,J=2.3Hz,3H),2.28(t,J=7.2Hz,2H),1.79-1.94 (m,2H)。
(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)胺甲酸三級丁酯(l-w-1)
對配備攪拌棒之圓底燒瓶(50ml)載入{1,3-雙(丙-2-炔-1-基氧)-2-[(丙-2-炔-1-基氧)甲基]丙-2-基}胺甲酸三級丁酯(l-f-3)(305.0mg,0.909毫莫耳)並先後加入N-[(1S,2R,6R,7R,8S)-1-(13-疊氮基-2,5,8,11-四氧雜十三烷-1-基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷- 7-基]乙醯胺(l-e-2)(1433.0mg,3.020毫莫耳)之三級丁醇(12ml)溶液、水(5ml)及純抗壞血酸鈉(1840mg,9.09毫莫耳)並令反應物經氮氣清洗10分鐘。加入硫酸銅(II)(147mg,0.909毫莫耳)之去離子水(1ml)溶液並於室溫下經攪拌24小時。經24小時後，藉由將反應混合物加入至飽和氯化銨溶液(30ml)和濃氫氧化銨溶液(3ml)使反應驟冷且經二氯甲烷(20ml)萃取3次。令結合之有機層置於硫酸鎂上乾燥並經過濾和減壓下濃縮。令粗產物經CombiFlash Rf(RediSep Gold 80g矽膠管柱；經0至20%甲醇/二氯甲烷梯度洗提)純化以生成呈白色泡沫之標的化合物(789.0mg，無，49.3%)。方法C：1.5分鐘LRMS[M+45-1=1804]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：8.00(s,3H),5.23(d,J=1.6Hz,3H),4.51-4.63(m,12H),4.29(d,J=5.9Hz,3H),4.16(t,J=6.4Hz,3H),3.87-3.96(m,12H),3.84(d,J=7.8Hz,3H),3.73-3.80(m,6H),3.64-3.72(m,12H),3.54-3.63(m,30H),1.98(s,9H),1.48(s,9H),1.40(s,9H),1.33(s,9H)。
N-(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙 -2-基)-6-(吡啶-2-基二甲硫基)己醯胺(l-x-1)
對N-{1,3-雙(丙-2-炔-1-基氧)-2-[(丙-2-炔-1-基氧)甲基]丙-2-基}-6-(吡啶-2-基二甲硫基)己醯胺(1-t-1)(66.0mg,0.14毫莫耳)和N-[(1S,2R,6R,7R,8S)-1-(13-疊氮基-2,5,8,11-四氧雜十三烷-1-基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-7-基]乙醯胺(l-e-2)(219mg,0.459毫莫耳)之三級丁醇(2ml)溶液加入水(0.5ml；去離子水)。加入抗壞血酸鈉(84.3mg,0.417毫莫耳)固體並令反應混合物經氮氣清洗5分鐘且隨後加入硫酸銅(II)(6.73mg,0.0417毫莫耳)之水(0.5ml；去離子水)溶液並於室溫下經攪拌24小時。藉由將反應混合物加入至飽和氯化銨溶液(20ml)和濃氫氧化銨溶液(2ml)使反應驟冷並經二氯甲烷(15ml)萃取3次。令結合之有機層經鹽水沖洗，置於硫酸鎂上乾燥且經過濾和減壓下濃縮。令粗產物經 CombiFlash Rf(RediSep Gold 12g矽膠管柱；經0至20%甲醇/二氯甲烷梯度洗提)純化以生成不純之標的化合物(105.0mg，無，40%)。令該粗產物(105.0mg)再經CombiFlash Rf(RediSep Gold 4g矽膠管柱；經0至20%甲醇/二氯甲烷梯度洗提)純化以生成呈膠之標的化合物(94.5mg,36%)。方法C：MassLynx\Acid_3.0Min.olp-LRMS[M+Na=1921]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：8.38(d,J=4.7Hz,1H),7.97(s,3H),7.82-7.88(m,1H),7.78-7.81(m,1H),7.20(t,J=5.9Hz,1H),5.23(s,3H),4.52-4.62(m,12H),4.29(d,J=5.9Hz,3H),4.15(t,J=6.4Hz,3H),3.86-3.96(m,12H),3.81-3.85(m,3H),3.72-3.80(m,12H),3.54-3.71(m,36H),2.79(t,J=7.2Hz,2H),2.16(t,J=7.2Hz,2H),1.98(s,9H),1.64-1.73(m,2H),1.50-1.57(m,2H),1.48(s,9H),1.42(d,J=6.6Hz,2H),1.32(s,9H)。
{6-[(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)胺基]-6-側氧基己基}胺甲酸苄酯(l-y-1)
對配備攪拌棒之圓底燒瓶(250ml)載入[6-({1,3-雙(丙-2-炔-1-基氧)-2-[(丙-2-炔-1-基氧)甲基]丙-2-基}胺基)-6-側氧基己基]胺甲酸苄酯(l-q-1)(880.0mg,1.82毫莫耳)並先後加入N-[(1S,2R,6R,7R,8S)-1-(13-疊氮基-2,5,8,11-四氧雜十三烷-1-基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-7-基]乙醯胺(l-e-2)(3075.0mg,6.8毫莫耳)之三級丁醇(26ml)溶液、水(12ml)及純抗壞血酸鈉(3690mg,18.2毫莫耳)且令反應物經氮氣清洗10分鐘。加入硫酸銅(II)(294mg,1.82毫莫耳)之水(1ml)溶液並於室溫下經攪拌24小時。經24小時後，藉由將反應混合物加入至飽和氯化銨溶液(50ml)和濃氫氧化銨溶液(5ml)使反應驟冷並經二氯甲烷(45ml)萃取3次。令結合之有機層置於硫酸鎂上乾燥並經過濾和減壓下濃縮。令粗產物經CombiFlash Rf(RediSep Gold 80g矽膠管柱；經0至 20%甲醇/二氯甲烷梯度洗提)純化以生成呈固體之標的化合物(1890.0mg,54.4%)和不純之標的化合物。令該粗產物(1270mg,36.5%)經CombiFlash Rf(RediSep Gold 80g矽膠管柱；經0至20%甲醇/二氯甲烷梯度洗提)純化以生成標的化合物(607.0mg,17.5%)。標的化合物之總產率2.497g(72%)。方法C：3分鐘LRMS[M+1=1907]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：7.99(s,3H),7.21-7.47(m,5H),5.25(d,J=1.6Hz,3H),5.07(s,2H),4.53-4.62(m,12H),4.31(d,J=5.9Hz,3H),4.18(t,J=6.4Hz,3H),3.88-3.98(m,12H),3.85(d,J=7.8Hz,3H),3.74-3.81(m,12H),3.53-3.71(m,36H),3.10(q,J=6.2Hz,2H),2.18(t,J=7.2Hz,2H),2.00(s,9H),1.53-1.65(m,2H),1.50(s,11H),1.34(s,11H)。
N-(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)-6-(吡啶-2-基二甲硫基)己醯胺(41)
令N-(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)-6-(吡啶-2-基二甲硫基)己醯胺(I-x-1)(94.5mg,0.0498毫莫耳)之乙酸(4ml)、甲醇(1ml)及水(1.0ml)溶液經加熱至70℃達64小時。經64小時後，令反應物經冷卻至室溫並經減壓下濃縮。令粗產物經甲苯稀釋並經減壓下濃縮。令粗產物再次經甲苯稀釋並經減壓下濃縮以生成呈膠之不純的標的化合物(85.3mg)。令粗產物經逆相層析(使用下述條件)純化以生成呈膠之標的化合物(47.6mg,53.8%)。
純化條件：
令殘餘物溶解於二甲亞碸(1ml)並經逆相HPLC純化。管柱：Waters Sunfire C18 19×100,5u；移動相A：0.05% TFA水溶液(v/v)；移動相B：0.05% TFA乙腈溶液(v/v)；梯度：80.0% H2 O/20.0%乙腈線性至65% H2 O/35%乙腈經8.5分鐘至0% H2 O/100% MeCN經9.0分鐘，維持於0% H2 O/100%乙腈經9.0至10.0分鐘。流速：25ml/分鐘。生成呈膠之標的化合物(47.6mg)(滯留時間2.87，觀察之質量=890.4376)。
QC條件：
管柱：Waters Atlantis dC18 4.6×50,5u；移動相A：0.05% TFA水溶液(v/v)；移動相B：0.05% TFA乙腈溶液(v/v)；95.0% H2 O/5.0%乙腈線性至50% H2 O/50%乙腈經3.75分鐘，5% H2 O/95%乙腈經4.0分鐘，維持於5% H2 O/95%乙腈經4.0至5.0分鐘。流速：2mL/分鐘。滯留時間=2.87；觀察之質量=890.4376。方法C：3分鐘LRMS[1/2M=889]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：8.41(d,J=4.7Hz,1H),7.99(s,3H),7.84-7.91(m,2H),7.26(t,J=5.9Hz,1H),5.21(s,3H),4.58(t,J=5.0Hz,6H),4.56(s,6H),3.95(t,J=8.8Hz,6H),3.89(t,J=5.0Hz,6H),3.86-3.88(m,3H),3.74-3.78(m,9H),3.71(dd,J=9.4,4.1Hz,3H),3.54-3.67(m,42H),2.80(t,J=7.0Hz,2H),2.16(t,J=7.3Hz, 2H),1.99(s,9H),1.68(quin,J=7.3Hz,2H),1.50-1.57(m,2H),1.35-1.44(m,2H)。
N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-1-(13-{4-[(3-[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}-2-胺基丙氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-2,5,8,11-四氧雜十三烷-1-基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基]乙醯胺氫氯酸鹽(42)
令(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]- 2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)胺甲酸三級丁酯(l-w-1)(210mg,0.119毫莫耳)之乙酸(8.0ml)、甲醇(2.0ml)及水(2.0ml)溶液經隔夜加熱至70℃。經18小時後，令反應物經冷卻至室溫並經減壓下濃縮。令粗產物經甲苯和甲醇稀釋並經減壓下濃縮。令粗產物再次經甲苯稀釋並經減壓下濃縮。令粗產物經二氯甲烷(10ml)和甲醇(4ml)稀釋並加入4.0M氯化氫之二噁烷(2.0ml,8毫莫耳)溶液。令反應混合物於室溫下經隔夜攪拌。經18小時後，令反應物於減壓下經濃縮。令粗產物經乙酸乙酯(1ml)稀釋並加入庚烷(10ml)且經減壓下濃縮。隨後將產物置於高真空下達18小時以生成呈固體之標的化合物(198.8mg,106%)。方法C：3分鐘LRMS[M+Na=1561]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：8.13-8.21(m,3H),5.22(s,3H),4.71(s,9H),4.65(d,J=4.7Hz,6H),3.92-4.00(m,12H),3.90(d,J=4.3Hz,3H),3.58-3.80(m,51H),2.02(s,9H)。
6-疊氮基-N-(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧 雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)己醯胺(43)
對N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-1-(13-{4-[(3-[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}-2-胺基丙氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-2,5,8,11-四氧雜十三烷-1-基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基]乙醯胺氫氯酸鹽(42)(25mg,0.016毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(0.5ml)溶液加入N,N-二異丙基乙胺(0.0111ml,0.0635毫莫耳)並經攪拌10分鐘且隨後加入至純1-[(6-疊氮基己 醯基)氧基]吡咯啶-2,5-二酮(參閱PCT國際申請案號2011034951,2011年3月24日；6.05mg,0.0238毫莫耳)並令反應物於室溫下經攪拌18小時。隨後令該反應物經加熱至60℃達32小時。經32小時後，令該反應物於減壓下經濃縮。令粗產物經二甲亞碸(1ml)稀釋並通過注射濾器且令粗產物經逆相層析(使用下述條件)純化以生成呈膠之標的化合物(6.2mg,23%)。
純化條件
令殘餘物溶解於二甲亞碸(1ml)並經逆相HPLC純化(管柱：Waters Sunfire C18 19×100,5u；移動相A：0.05% TFA水溶液(v/v)；移動相B：0.05% TFA乙腈溶液(v/v)；90.0% H2 O/10.0%乙腈線性至70% H2 O/30%乙腈經10.5分鐘；70% H2 O/30%乙腈線性至0% H2 O/100% MeCN經0.5分鐘；維持於0% H2 O/100%乙腈經11.0至12.0分鐘。流速：25ml/分鐘。
QC條件
管柱：Waters Atlantis dC18 4.6×50,5u；移動相A：0.05% TFA水溶液(v/v)；移動相B：0.05% TFA乙腈溶液(v/v)；95.0% H2 O/5.0%乙腈線性至5% H2 O/95%乙腈經4.0分鐘；維持於5% H2 O/95%乙腈經4.0至5.0分鐘。流速：2ml/分鐘；滯留時間=1.77分鐘；觀察之質量= 839.7097。方法C：3分鐘LRMS[M+1=1678]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：8.00(s,3H),5.21(s,3H),4.58(t,J=4.7Hz,6H),4.57(s,6H),3.95(t,J=10.0Hz,6H),3.85-3.92(m,9H),3.74-3.80(m,9H),3.71(dd,J=10.0,4.1Hz,3H),3.55-3.68(m,42H),3.25(t,J=6.5Hz,2H),2.19(t,J=7.3Hz,2H),1.99(s,9H),1.52-1.62(m,4H),1.33-1.41(m,2H)。
N-(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)庚-6-烯醯胺(44)
對N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-1-(13-{4-[(3-[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}-2-胺基丙氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-2,5,8,11-四氧雜十三烷-1-基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基]乙醯胺氫氯酸鹽(42)(25mg,0.016毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(0.5ml)溶液加入N,N-二異丙基乙胺(0.0111ml,0.0635毫莫耳)並經攪拌10分鐘且隨後加入至純1-(庚-6-烯醯氧基)吡咯啶-2,5-二酮(參閱文獻Angewandte Chemie,International Edition,51(25),6144-6148,S6144/1-S6144/53,2012；5.36mg,0.0238毫莫耳)並令反應物於室溫下經攪拌18小時。隨後令該反應物經加熱至60℃達32小時。經32小時後，令該反應物於減壓下經濃縮。令粗產物經二甲亞碸(1ml)稀釋並通過注射濾器且令該粗產物經逆相層析(使用下述條件)純化以生成呈膠之標的化合物(4.9mg,19%)。
純化條件：
令殘餘物溶解於二甲亞碸(1ml)並經逆相HPLC純化(管柱：Waters Sunfire C18 19×100,5u；移動相A：0.05% TFA水溶液(v/v)；移動相B：0.05% TFA乙腈溶液(v/v)；95.0% H2 O/5.0%乙腈線性至55% H2 O/45%乙腈經10.5分鐘；55% H2 O/45%乙腈線性至0% H2 O/100% MeCN經0.5分鐘；維持於0% H2 O/100%乙腈經11.0至12.0分鐘。流速：25ml/分鐘。
QC條件：
管柱：Waters Atlantis dC18 4.6×50,5u；移動相A：0.05% TFA水溶液(v/v)；移動相B：0.05% TFA乙腈溶液(v/v)；95.0% H2 O/5.0%乙腈線性至5% H2 O/95%乙腈經4.0分鐘；維持於5% H2 O/95%乙腈經4.0至5.0分鐘。流速：2ml/分鐘；滯留時間=1.81；觀察之質量=825.2381。方法C：3分鐘LRMS[M-1=1647]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：7.99(s,3H),5.69-5.88(m,1H),5.21(s,3H),4.95(m,2H),4.51-4.63(m,12H),3.95(t,J=9.7Hz,6H),3.85-3.91(m,9H),3.74-3.81(m,9H),3.71(dd,J=9.4,4.1Hz,3H),3.54-3.68(m,42H),2.17(t,J=7.3Hz,2H),2.01-2.09(m,2H),1.99(s,9H),1.52-1.61(m,2H),1.39(quin,J=7.5Hz,2H)。
N-(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙 環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)庚-6-炔醯胺(45)
對N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-1-(13-{4-[(3-[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}-2-胺基丙氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-2,5,8,11-四氧雜十三烷-1-基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基]乙醯胺氫氯酸鹽(42)(25mg,0.016毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(0.5ml)溶液加入N,N-二異丙基乙胺(0.0111ml,0.0635毫莫耳)並經攪拌10分鐘且隨後加入至純1-(庚-6-炔醯氧 基)吡咯啶-2,5-二酮(參閱PCT國際申請案號2007056389,2007年5月18日；5.31mg,0.0238毫莫耳)並令反應物於室溫下經攪拌18小時。隨後令該反應物經加熱至60℃達32小時。經32小時後，令該反應物於減壓下經濃縮。令粗產物經二甲亞碸(1ml)稀釋並通過注射濾器且令該粗產物經逆相層析(使用下述條件)純化以生成呈膠之標的化合物(5mg,19%)。
純化條件：
令殘餘物溶解於二甲亞碸(1ml)並經逆相HPLC純化(管柱：Waters Sunfire C18 19×100,5u；移動相A：0.05% TFA水溶液(v/v)；移動相B：0.05% TFA乙腈溶液(v/v)；95.0% H2 O/5.0%乙腈線性至55% H2 O/45%乙腈經10.5分鐘；55% H2 O/45%乙腈線性至0% H2 O/100% MeCN經0.5分鐘；維持於0% H2 O/100%乙腈經11.0至12.0分鐘。流速：25ml/分鐘。
QC條件：
管柱：Waters Atlantis dC18 4.6×50,5u；移動相A：0.05% TFA水溶液(v/v)；移動相B：0.05% TFA乙腈溶液(v/v)；95.0% H2 O/5.0%乙腈線性至5% H2 O/95%乙腈經4.0分鐘；維持於5% H2 O/95%乙腈經4.0至5.0分鐘。流速：2ml/分鐘；滯留時間=1.68；觀察之質量= 824.2237。方法C：3分鐘LRMS[1/2M=823]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：7.99(s,3H),5.21(s,3H),4.59(t,J=5.0Hz,6H),4.56(s,6H),3.95(t,J=10.0Hz,6H),3.85-3.92(m,9H),3.74-3.79(m,9H),3.71(dd,J=10.0,4.1Hz,3H),3.54-3.67(m,41H),2.13-2.24(m,6H),1.99(s,9H),1.66(quin,J=7.5Hz,2H),1.50(quin,J=7.3Hz,2H)。
7-[(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基]-7-側氧基庚酸乙酯(l-z-1)
對7-乙氧基-7-側氧基庚酸(448mg,2.38毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(6.0ml)溶液先後加入N-羥基琥珀醯亞胺(329mg,2.86毫莫耳)和N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二醯亞胺氫氯化物(559mg,2.86毫莫耳)。令反應物於室溫下經攪拌72小時。經72小時後，令該反應物經水驟冷並經二氯甲烷萃取3次。令結合之有機層經飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且經過濾和減壓下濃縮。令粗產物經CombiFlash Rf(RediSep Gold 40g管柱；經0至100%乙酸乙酯/庚烷梯度洗提)純化以生成呈膠之標的化合物(426mg,63%)。方法C：1.5分鐘LRMS[M+Na=308]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：4.12(q,J=7.0Hz,2H),2.83(s,4H),2.64(t,J=7.2Hz,2H),2.33(t,J=7.2Hz,2H),1.74(quin,J=7.4Hz,2H), 1.58-1.68(m,2H),1.40-1.53(m,2H),1.24(t,J=7.0Hz,3H)。
7-[(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)胺基]-7-側氧基庚酸(鈉鹽)(46)
對N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-1-(13-{4-[(3-[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四 氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}-2-胺基丙氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-2,5,8,11-四氧雜十三烷-1-基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基]乙醯胺氫氯酸鹽(42)(30.0mg,0.019毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(0.5ml)溶液加入N,N-二異丙基乙胺(0.0133ml,0.0762毫莫耳)並經攪拌10分鐘且隨後加入至純7-[(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基]-7-側氧基庚酸乙酯(I-z-1)(7.4mg,0.026毫莫耳)並令反應物於室溫下經攪拌18小時。隨後令該反應物經加熱至60℃達32小時。經32小時後，令該反應物經冷卻至室溫並經減壓下濃縮。令粗產物經乙醇(1ml)和水(0.03ml)稀釋並隨後加入12.5M氫氧化鈉水溶液(0.015ml,0.190毫莫耳)。令反應物於室溫下經攪拌3小時。經3小時後，令該反應物於減壓下經濃縮。令粗產物經二甲亞碸(1ml)稀釋並通過注射濾器。令溶液經逆相層析(使用下述條件)純化以生成呈膠之標的化合物(3.7mg,11%)。
純化條件
令殘餘物溶解於二甲亞碸(1ml)並經逆相HPLC純化(管柱：Waters Sunfire C18 19×100,5u；移動相A：0.05% TFA水溶液(v/v)；移動相B：0.05% TFA乙腈溶液(v/v)；90.0% H2 O/10.0%乙腈線性至70% H2 O/30%乙腈經10.5分鐘；70% H2 O/30%乙腈線性至0% H2 O/100% MeCN經0.5分鐘；維持於0% H2 O/100%乙腈經11.0至12.0分鐘。流 速：25ml/分鐘。
QC條件
管柱：Waters Atlantis dC18 4.6×50,5u；移動相A：0.05% TFA水溶液(v/v)；移動相B：0.05% TFA乙腈溶液(v/v)；95.0% H2 O/5.0%乙腈線性至5% H2 O/95%乙腈經4.0分鐘；維持於5% H2 O/95%乙腈經4.0至5.0分鐘。流速：2ml/分鐘；滯留時間=1.58分鐘；觀察之質量=839.7097。方法C：MassLynx\Acid_3.0Min.olp-LRMS[M+1=1681]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：7.99(s,3H),5.21(s,3H),4.58(t,J=4.7Hz,6H),4.56(s,6H),3.95(t,J=9.7Hz,6H),3.89(dt,J=9.8,4.8Hz,9H),3.74-3.79(m,9H),3.71(dd,J=10.0,4.1Hz,3H),3.53-3.67(m,42H),2.25(t,J=7.3Hz,2H),2.17(t,J=7.3Hz,2H),1.99(s,9H),1.58(dquin,J=14.3,7.3Hz,4H),1.31-1.39(m,2H)。
{6-[(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)胺基]-6-側氧基己基}胺甲酸苄酯(47)
令{6-[(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)胺基]-6-側氧基己基}胺甲酸苄酯(l-y-1)(308mg,0.162毫莫耳)之乙酸(6ml)、甲醇(1.5ml)及水(1.5ml)溶液經加熱至70℃達64小時。經64小時後，令反應物經冷卻至室溫並經減壓下濃縮。令粗產物經甲苯稀釋並經減壓下濃縮。令粗產物再次經甲苯稀釋並經減壓下濃縮以生成標的化合物(286mg，無，99%)。方法C：1.5分鐘LRMS[M+1=1787]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：7.98(s,3H),7.19-7.43(m,5H),5.21(s,3H),5.06(s,2H),4.50-4.66(m,12H),3.95(dd,J=9.6,5.7Hz,6H),3.86-3.91(m, 9H),3.74-3.78(m,9H),3.71(dd,J=10.0,4.1Hz,3H),3.54-3.67(m,42H),3.03-3.12(m,2H),2.11-2.24(m,2H),1.98(s,9H),1.51-1.63(m,2H),1.43-1.51(m,2H),1.33(d,J=6.6Hz,2H)。
6-胺基-N-(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)己醯胺乙酸鹽(48)
令{6-[(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1- [(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)胺基]-6-側氧基己基}胺甲酸苄酯(47)(640mg,0.358毫莫耳)溶解於甲醇(20.0ml)和乙酸(0.041ml,0.717毫莫耳)。令溶液隨後通過H立方體(使用10% Pd/C(小筒)；使用下述參數：溫度：50℃；流速：1ml/分鐘；壓力=全部H2 (1巴))。收集溶液並經減壓下濃縮以生成呈白色泡沫之標的化合物(572mg,93%)。方法C：3分鐘LRMS[M+1=1652]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：8.00(s,3H),5.21(s,3H),4.59(t,J=4.9Hz,6H),4.56(s,6H),3.95(d,J=9.8Hz,6H),3.85-3.92(m,9H),3.74-3.79(m,9H),3.69-3.74(m,3H),3.55-3.69(m,42H),2.91(t,J=7.6Hz,2H),2.20(t,J=7.2Hz,2H),1.99(s,9H),1.90(s,3H),1.52-1.68(m,4H),1.34-1.43(m,2H)。
N-{6-[(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)胺基]-6-側氧基己基}-6-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯胺(49)
對6-胺基-N-(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)己醯胺(48)(60mg,0.036毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(0.5ml)和四氫呋喃(0.5ml)溶液加入N,N-二異丙基乙胺(0.0253ml,0.145毫莫耳)和1-{6-[(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基]-6-側氧基己基}-1H-吡咯-2,5-二酮(12.3mg,0.040毫莫耳)並於室溫下經攪拌16小時。經16小時後，令反應物於減壓下經濃縮。令粗產物經逆相層析(使用下述條件)純化以生成呈膠之標的化合物(15.4mg,23%)。
純化條件
令殘餘物溶解於二甲亞碸(1ml)並經逆相HPLC管柱(Waters Sunfire C18 19×100,5u；移動相A：0.05% TFA水溶液(v/v)；移動相B：0.05% TFA乙腈溶液(v/v)；梯度：80.0% H2 O/20.0%乙腈線性至75% H2 O/25%乙腈經10.5分鐘至0% H2 O/100% MeCN經11.0分鐘；維持於0% H2 O/100%乙腈經11.0至12.0分鐘；流速：25ml/分鐘)純化。
QC條件
管柱：Waters Atlantis dC18 4.6×50,5u；移動相A：0.05% TFA水溶液(v/v)；移動相B：0.05% TFA乙腈溶液(v/v)；梯度：95.0% H2 O/5.0%乙腈線性至5% H2 O/95%乙腈經4.0分鐘；維持於5% H2 O/95%乙腈經4.0至5.0分鐘。流速：2ml/分鐘；滯留時間=1.69分鐘；觀察之質量=923.4907。方法C：3分鐘LRMS[M-1=1843]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：8.00(s,3H),6.80(s,2H),5.21(s,3H),4.59(t,J=5.0Hz,6H),4.56(s,6H),3.95(t,J=9.7Hz,6H),3.90(t,J=5.0Hz,6H),3.88(d,J=4.1Hz,3H),3.74-3.79(m,9H),3.71(dd,J=10.0,4.1Hz,3H),3.55-3.68(m,42H),3.48(t,J=7.0Hz,2H),3.12(t,J=7.0Hz,2H),2.11-2.23(m,4H),1.99(s,9H),1.53-1.66(m,6H),1.48(quin,J=7.2Hz,2H),1.24-1.36(m,4H)。
N-{6-[(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)胺基]-6-側氧基己基}-6-[(溴乙醯基)胺基]己醯胺(50)
對6-胺基-N-(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)己醯胺(48)(60mg,0.036毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(0.5ml)和四氫呋喃(0.5ml)溶液加入N,N-二異丙基乙胺(0.0253ml,0.145毫莫耳) 和6-[(溴乙醯基)胺基]己酸五氟苯酯(參閱文獻Chemistry-A European Journal,14(16),4939-4947,2008；16.7mg,0.0400毫莫耳)並於室溫下經攪拌16小時。經16小時後，令反應物於減壓下經濃縮。令該粗產物經逆相層析(使用下述條件)純化以生成呈膠之標的化合物(4.4mg,6.4%)。觀察之質量：944.1543。
純化條件
令殘餘物溶解於二甲亞碸(1ml)並經逆相HPLC(管柱：Waters Sunfire C18 19×100,5u；移動相A：0.05% TFA水溶液(v/v)；移動相B：0.05% TFA乙腈溶液(v/v)；梯度：80.0% H2 O/20.0%乙腈線性至75% H2 O/25%乙腈經10.5分鐘至0% H2 O/100% MeCN經11.0分鐘；維持於0% H2 O/100%乙腈經11.0至12.0分鐘；流速：25ml/分鐘)純化。
QC條件
管柱：Waters Atlantis dC18 4.6×50,5u；移動相A：0.05% TFA水溶液(v/v)；移動相B：0.05% TFA乙腈溶液(v/v)；梯度：95.0% H2 O/5.0%乙腈線性至5% H2 O/95%乙腈經4.0分鐘；維持於5% H2 O/95%乙腈經4.0至5.0分鐘。流速：2ml/分鐘；滯留時間=1.64分鐘；觀察之質 量=944.1543。方法C：3分鐘LRMS[M+1=1886]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：7.99(s,3H),5.21(s,3H),4.57-4.62(m,6H),4.56(s,6H),3.92-3.98(m,6H),3.83-3.91(m,10H),3.80(s,2H),3.69-3.79(m,12H),3.54-3.68(m,43H),3.13(t,J=6.7Hz,2H),2.18(d,J=6.5Hz,4H),1.98(s,9H),1.59-1.67(m,2H),1.51-1.59(m,4H),1.48(br.s.,2H),1.27-1.41(m,4H)。
{(1S)-1-環戊基-2-[(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基]-2-側氧基乙基}胺甲酸9H-茀-9-基甲酯(l-aa-1)
於5至10℃下將N,N’-二環己基碳二醯亞胺(247mg,1.2毫莫耳)分批加入至(2S)-環戊基{[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]胺基}乙醇酸(380mg,1.04毫莫耳)和N-羥基琥珀醯亞胺(137.6mg,1.2毫莫耳)之乾四氫呋喃(40ml)溶液。經加入完成後，令混合物於室溫下經隔夜攪拌。令混合物經冷卻至-20℃並隨後經過濾以除去副產物。令濾餅經冰冷四氫呋喃沖洗並令濾液經濃縮至乾燥狀態且經閃爍管柱(經石油醚：乙酸乙酯100：10至100：50洗提)純化以生成標的化合物(380mg,79%)。
N~5~-胺甲醯基-N~2~-[(2S)-2-環戊基-2-{[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]胺基}乙醯基]-L-鳥胺酸(l-ab-1)
於0℃下對(2S)-2-胺基-5-(胺甲醯基胺基)戊酸(151mg,0.86毫莫耳)和碳酸氫鈉(72.5mg,0.86毫莫耳)之水(15ml)溶液加入四氫呋喃(10ml)。對所生成之混合物於氮氣下逐滴加入{(1S)-1-環戊基-2-[(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基]-2-側氧基乙基}胺甲酸9H-茀-9-基甲酯(l-aa-1)(380mg,0.82毫莫耳)之1,2-二甲氧基乙烷(15ml)溶液。經加入後，令混合物於室溫下經隔夜攪拌。令反應混合物經甲基三級丁基醚(50ml)沖洗4次。丟棄有機相並令水層經氫氯酸水溶液(1M)酸化至pH=3至4。令溶液經氯仿/異丙醇(4：1)(50ml)萃取6次。令結合之有機層置於硫酸鈉上乾燥並經濃縮至乾燥狀態以生成呈白色固體之標的化合物(403mg,93.7%)。
[(1S)-2-{[(2S)-5-(胺甲醯基胺基)-1-{[4-(羥基甲基)苯基]胺基}-1-側氧基戊-2-基]胺基}-1-環戊基-2-側氧基乙基]胺甲酸9H-茀-9-基甲酯(l-ac-1)
對N~5~-胺甲醯基-N~2~-[(2S)-2-環戊基-2-{[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]胺基}乙醯基]-L-鳥胺酸(l-ab-1)(500mg,0.95毫莫耳)和4-胺基苄醇(470mg,3.82毫莫耳)之二氯甲烷/甲醇(30ml/15ml)溶液加入N-乙氧羰基-2-乙氧基-1,2-二氫喹啉(708mg,2.86毫莫耳)。隨後令反應混合物於室溫和黑暗下經隔夜攪拌。次晨，令反應物於減壓下經濃縮並令殘餘物經甲基三級丁基醚(100ml×3)沖洗。隨後令濾餅經製備性HPLC(參閱下述條件)純化以生成呈黃色固體之標的化合物(31mg,5.1%)。1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 9.95(s,1H),8.09(d,1H),7.90-7.88(d,2H),7.73-7.71(t,2H),7.55-7.53(t,2H),7.41(t,2H),7.34-7.30(t,2H),7.24-7.22(d,2H),5.96(t,1H),5.39(s,2H),5.11-5.08(t,1H),4.44-4.42(d,3H),4.32-4.23(m,3H),3.96-3.92(t,1H),3.01-3.00(m,3H),2.15-2.13(m,1H),1.66-1.24(m,12H)；m/z C35H41N5O6：628.4(M+H)+；滯留時間：4.213分鐘。
純化條件：
管柱：DIKMA Diamonsil(2)C18 200×20mm,5um；移動相：30%乙腈之水溶液(0.1% TFA)至50%乙腈之水溶 液(0.1% TFA)；波長=220nm；進行濃縮且經冷凍乾燥。
QC條件：
管柱：Ultimate XB-C18,3×50mm,3um；滯留時間：4.33分鐘；移動相：A)水(TFA(2.7ml)之水(4L)溶液)；B)乙腈(TFA(2.5ml)之乙腈(4L)溶液)洗提梯度1%至100%；波長：220nm；ee值：100%。管柱：Chiralcel OD-3 50×4.6mm I.D.,3um；滯留時間：1.923分鐘；移動相：乙醇(0.05% DEA)之CO2 溶液5%至40%；流速：2.5ml/分鐘；波長：254nm；ee值=100%。管柱：AD-350×4.6mm I.D.,3um；滯留時間：1.981分鐘；移動相：乙醇(0.05% DEA)之CO2 溶液5%至40%；流速：2.5ml/分鐘；波長：220nm。
N~2~-[(2S)-2-胺基-2-環戊基乙醯基]-N~5~-胺甲醯基-N-[4-(羥基甲基)苯基]-L-鳥胺酸醯胺(l-ad-1)
於5℃和氮氣下對[(1S)-2-{[(2S)-5-(胺甲醯基胺基)-1-{[4-(羥基甲基)苯基]胺基}-1-側氧基戊-2-基]胺基}-1-環戊基-2-側氧基乙基]胺甲酸9H-茀-9-基甲酯(l-ac-1)(500mg, 0.797毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(10ml)攪拌溶液逐滴加入哌啶(4ml)。令混合物於室溫下經攪拌1.5小時。令反應物經濃縮至乾燥狀態。令粗產物經二氯甲烷(20ml)沖洗並經過濾且令濾餅經真空乾燥以生成呈固體之標的化合物(300mg,93.1%)，其未經純化而用於下一個步驟。
N-[(1S)-2-{[(2S)-5-(胺甲醯基胺基)-1-{[4-(羥基甲基)苯基]胺基}-1-側氧基戊-2-基]胺基}-1-環戊基-2-側氧基乙基]-6-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯胺(l-ae-1)
於3℃和氮氣下對N~2~-[(2S)-2-胺基-2-環戊基乙醯基]-N~5~-胺甲醯基-N-[4-(羥基甲基)苯基]-L-鳥胺酸醯胺(l-ad-1)(300mg,0.74毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(12ml)攪拌溶液加入1-{6-[(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基]-6-側氧基己基}-1H-吡咯-2,5-二酮(272mg,0.889毫莫耳)。令混合物於室溫下經攪拌2小時。將反應物逐滴加入至甲基三級丁基醚(250ml)，於室溫下經攪拌20分鐘，經過濾且令濾餅經濃縮至乾燥狀態以生成呈固體之標的化合物(300mg,67.8%)，其未經純化而用於下一個步驟。
N~5~-胺甲醯基-N~2~-[(2S)-2-環戊基-2-{[6-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯基]胺基}乙醯基]-N-[4- ({[(4-硝基苯氧基)羰基]氧基}甲基)苯基]-L-鳥胺酸醯胺(l-af-1)
於3℃和氮氣下對N-[(1S)-2-{[(2S)-5-(胺甲醯基胺基)-1-{[4-(羥基甲基)苯基]胺基}-1-側氧基戊-2-基]胺基}-1-環戊基-2-側氧基乙基]-6-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯胺(l-ae-1)(300mg,0.740毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(12ml)攪拌溶液加入碳酸二(4-硝基苯酯)(900mg,2.96毫莫耳)和N,N-二異丙基乙胺(390mg,2.96毫莫耳)。令反應物於室溫下經隔夜攪拌。將該反應物逐滴加入至甲基三級丁基醚(60ml)，於室溫下經攪拌20分鐘，經過濾且令濾餅經甲基三級丁基醚(100ml)沖洗。令粗產物經真空乾燥至乾燥狀態。令粗產物經閃爍管柱(經二氯甲烷：甲醇=100：1至94：6洗提)純化以生成呈固體之標的化合物(50mg,17.7%)。1 H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.09(br,1H),8.33(d,2H),8.13(d,1H),7.93(d,1H),7.67-7.41(m,6H),7.01(s,2H),5.98(br,1H),5.43(s,2H),5.25(s,2H),4.39(m,1H),4.23-4.19(m,1H),3.37(m,1H),3.03-2.96(m,2H),2.14-2.11(m,3H),1.70-1.19(m,19H)。LC-MS：m/z C37H45N7O11：764.3(M+H)+；滯留時間：0.823分鐘。
{6-[(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)胺基]-6-側氧基己基}胺甲酸4-{[(2R)-5-(胺甲醯基胺基)-2-{[(2R)-2-環戊基-2-{[6-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯基]胺基}乙醯基]胺基}戊醯基]胺基}苄酯(51)
對6-胺基-N-(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)己醯胺(48)(45mg, 0.027毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(0.5ml)和四氫呋喃(0.3ml)溶液加入N,N-二異丙基乙胺(0.019ml,0.109毫莫耳)和N~5~-胺甲醯基-N~2~-[(2S)-2-環戊基-2-{[6-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯基]胺基}乙醯基]-N-[4-({[(4-硝基苯氧基)羰基]氧基}甲基)苯基]-L-鳥胺酸醯胺(I-af-1)(20.8mg,0.0272毫莫耳)並於室溫下經攪拌18小時。經18小時後，取出樣品且UPLC顯示生成所欲之產物。令粗反應混合物於減壓下經濃縮。令所生成之粗產物經逆相層析(使用下述條件)純化以生成呈膠之標的化合物(21.7mg,35%)。
純化條件：
令殘餘物溶解於二甲亞碸(1ml)並經逆相HPLC(管柱：Waters Sunfire C18 19×100,5u；移動相A：0.05% TFA水溶液(v/v)；移動相B：0.05% TFA乙腈溶液(v/v)；梯度：75.0% H2 O/25.0%乙腈線性至65% H2 O/35%乙腈經10.5分鐘至0% H2 O/100% MeCN經11.0分鐘；維持於0% H2 O/100%乙腈經11.0至12.0分鐘。流速：25ml/分鐘)純化。
QC條件：
管柱：Waters Atlantis dC18 4.6×50,5u；移動相A：0.05% TFA水溶液(v/v)；移動相B：0.05% TFA乙腈溶液(v/v)；95.0% H2 O/5.0%乙腈線性至5% H2 O/95%乙腈經 4.0分鐘；維持於5% H2 O/95%乙腈經4.0至5.0分鐘。流速：2ml/分鐘；滯留時間=1.99分鐘；滯留時間=1.99分鐘；觀察之質量=1139.1254。方法C：1.5分鐘LRMS[1/2M=1138]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：7.99(s,3H),7.57(d,J=8.2Hz,2H),7.30(d,J=8.2Hz,2H),6.79(s,2H),5.21(s,3H),5.01(s,2H),4.55-4.64(m,12H),4.51(dd,J=9.0,5.1Hz,1H),4.43(q,J=7.2Hz,1H),4.16(d,J=9.4Hz,1H),3.95(d,J=9.8Hz,6H),3.85-3.91(m,9H),3.74-3.79(m,9H),3.71(dd,J=9.8,4.3Hz,3H),3.54-3.67(m,41H),3.47(t,J=7.0Hz,2H),3.16-3.26(m,1H),3.10-3.16(m,1H),3.07(t,J=6.8Hz,2H),2.24(q,J=7.7Hz,3H),2.16(t,J=7.4Hz,2H),1.99(s,9H),1.85-1.95(m,1H),1.42-1.84(m,16H),1.37(t,J=7.0Hz,2H),1.23-1.34(m,5H)。
N-(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)-3,19-二側氧基-1-(吡啶-2-基二甲硫基)-7,10,13,16-四氧雜-4,20-二氮雜二十六烷-26-醯胺(52)
對6-胺基-N-(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)己醯胺乙酸鹽(48)(70.0mg,0.041毫莫耳)和N-{15-[(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基]-15-側氧基-3,6,9,12-四氧雜十五烷-1-基}-3-(吡啶-2-基二甲硫基)丙醯胺(27.5mg,0.0491毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(0.6ml)和四氫呋喃(0.6ml)溶液加入N,N-二異丙基乙胺(0.0285ml,0.164毫莫耳)。令反應物於室溫下經攪拌18小時。經18小時後，令該反應物於減壓下經濃縮。令粗產物經逆相層析(使用下述條件)純化以生成呈膠之標的化合物(47.7mg,56%)。方法C：3分鐘LRMS[1/3M+1=699]。1 H NMR(甲醇-d4 ) δ：8.47(d,J=4.7Hz,1H),8.01(s,3H),7.93(d,J=3.5Hz,2H),7.30-7.38(m,1H),5.21(s,3H),4.57-4.62(m,6H),4.57(s,6H),3.92-3.99(m,6H),3.89(dd,J=10.7,4.9Hz,9H),3.74-3.80(m,9H),3.72(dd,J=9.8,4.7Hz,6H),3.51-3.68(m,55H),3.35-3.41(m,2H),3.14(t,J=7.0Hz,2H),3.10(t,J=6.8Hz,2H),2.64(t,J=7.0Hz,2H),2.43(t,J=6.0Hz,2H),2.17(t,J=7.4Hz,2H),1.99(s,9H),1.52-1.61(m,2H),1.43-1.51(m,2H),1.27-1.38(m,2H)。
純化條件
令殘餘物溶解於二甲亞碸(1ml)並經逆相HPLC(管柱：Waters Sunfire C18 19×100,5u；移動相A：0.05% TFA水溶液(v/v)；移動相B：0.05% TFA乙腈溶液(v/v)；梯度：80.0% H2 O/20.0%乙腈線性至70% H2 O/30%乙腈經8.5分鐘至0% H2 O/100% MeCN至9.0分鐘；維持於0% H2 O/100%乙腈經9.0至10.0分鐘；流速：25ml/分鐘)純化。
QC條件
管柱：Waters Atlantis dC18 4.6×50,5u；移動相A：0.05% TFA水溶液(v/v)；移動相B：0.05% TFA乙腈溶液(v/v)；梯度：95.0% H2 O/5.0%乙腈線性至5% H2 O/95%乙腈經4.0分鐘；維持於5% H2 O/95%乙腈經4.0至5.0分鐘。流速：2ml/分鐘；滯留時間=1.78分鐘；觀察之質 量=699.6404。
N-(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)-3,31-二側氧基-1-(吡啶-2-基二甲硫基)-7,10,13,16,19,22,25,28-八氧雜-4,32-二氮雜三十八烷-38-醯胺(53)
對6-胺基-N-(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)己醯胺乙酸鹽(48)(70.0mg,0.041毫莫耳)和N-{27-[(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基]-27-側氧基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十 七烷-1-基}-3-(吡啶-2-基二甲硫基)丙醯胺 (30.1mg,0.041毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(0.6ml)和四氫呋喃(0.6ml)溶液加入N,N-二異丙基乙胺(0.0285ml,0.164毫莫耳)。令反應物於室溫下經攪拌18小時。經18小時後，令該反應物於減壓下經濃縮。令粗產物經逆相層析(使用下述條件)純化以生成呈膠之標的化合物(59.2mg,64%)。方法C：3分鐘LRMS[1/3M=757]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：8.47(d,J=5.1Hz,1H),8.01(s,3H),7.92(d,J=3.5Hz,2H),7.30-7.39(m,1H),5.21(s,3H),4.57-4.62(m,6H),4.57(s,6H),3.92-3.99(m,6H),3.86-3.92(m,9H),3.77(s,9H),3.69-3.74(m,6H),3.50-3.68(m,73H),3.14(t,J=7.0Hz,2H),3.10(t,J=7.0Hz,2H),2.64(t,J=6.8Hz,2H),2.43(t,J=6.0Hz,2H),2.17(t,J=7.4Hz,2H),1.99(s,9H),1.53-1.63(m,2H),1.42-1.52(m,2H),1.32(dt,J=15.1,7.5Hz,2H)。
純化條件
令殘餘物溶解於二甲亞碸(1ml)並經逆相HPLC(管柱：Waters Sunfire C18 19×100,5u；移動相A：0.05% TFA水溶液(v/v)；移動相B：0.05% TFA乙腈溶液(v/v)；梯度：80.0% H2 O/20.0%乙腈線性至70% H2 O/30%乙腈經8.5分鐘至0% H2 O/100% MeCN至9.0分鐘；維持於0% H2 O/100%乙腈經9.0至10.0分鐘。流速：25ml/分鐘)純化。
QC條件
管柱：Waters Atlantis dC18 4.6×50,5u；移動相A：0.05% TFA水溶液(v/v)；移動相B：0.05% TFA乙腈溶液(v/v)；梯度：95.0% H2 O/5.0%乙腈線性至5% H2 O/95%乙腈經4.0分鐘；維持於5% H2 O/95%乙腈經4.0至5.0分鐘。流速：2ml/分鐘；滯留時間=1.85分鐘；觀察之質量=758.405。
6-胺基-N-(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)己醯胺(l-ag-1)
令{6-[(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)胺基]-6-側氧基己基}胺甲酸芾酯(l-y-1)(1200mg,0.63毫莫耳)溶解於甲醇(30ml)。令溶液隨後通過H立方體(使用10% Pd/C(小筒)；使用下述參數：溫度：50℃；流速：1ml/分鐘；壓力=全部H2 (1巴))。收集溶液。移除樣品且UPLC顯示起始物殘留。使用上述參數令反應物再次通過該H立方體。令所收集之溶液經減壓下濃縮以生成呈白色泡湯之標的化合物(1039mg,93%)。方法C：1.5分鐘LRMS[1/2M=886]。1 H NMR (甲醇-d4 )δ：7.99(s,3H),5.23(d,J=1.6Hz,3H),4.45-4.62(m,12H),4.29(d,J=5.9Hz,3H),4.16(t,J=6.4Hz,3H),3.87-3.98(m,12H),3.73-3.85(m,15H),3.54-3.70(m,36H),2.87(t,J=7.6Hz,2H),2.20(t,J=7.2Hz,2H),1.98(s,9H),1.53-1.69(m,4H),1.48(s,9H),1.34-1.41(m,2H),1.33(s,9H)。
N-{6-[(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)胺基]-6-側氧基己基}-6-(吡啶-2-基二甲硫基)己醯胺(l-ag-2)
對6-胺基-N-(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)己醯胺(l-ag-1)(105.0mg,0.0593毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(0.5ml)和四氫呋喃(0.5ml)溶液加入N,N-二異丙基乙胺(0.031ml,0.178毫莫耳)並經攪拌10分鐘且隨後加入至1-{[6-(吡啶-2-基二甲硫基)己醯基]氧基}吡咯啶-2,5-二酮(l-s-1)(25.2mg,0.0711毫莫耳)並隨後令反應物經加熱至室溫達16小時。經16小時後，令該反應物經水(15ml)和鹽水(5ml)稀釋並經二氯甲烷(20ml)萃取3次。令結合之有機層經水(20ml)和鹽水(20ml)沖洗，置於硫酸鎂上乾燥且經過濾和減壓下濃縮。令粗產物經CombiFlash Rf(RediSep 12g矽膠管柱；經0至20%甲醇/二氯甲烷梯度洗提)純化以生成標的化合物(59.6mg,50%)。方法C：MassLynx\Acid_3.0Min.olp-LRMS[1/2M+1=1006]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：8.39(d,J=4.7Hz,1H),7.98(s,3H),7.83-7.87(m,1H),7.77-7.83(m,1H),7.21(t,J=5.9Hz,1H),5.23(d,J=1.6Hz,3H),4.50-4.64(m,12H),4.29(d,J=5.9Hz,3H),4.16(t,J=6.4Hz,3H),3.87-3.96(m,12H),3.84(d,J=7.8Hz,3H),3.71-3.79(m,15H),3.54-3.70(m,31H),3.18-3.28(m,2H),3.13(q,J=6.5Hz, 2H),2.82(t,J=7.2Hz,2H),2.12-2.23(m,4H),1.98(s,9H),1.71(quin,J=7.3Hz,2H),1.51-1.64(m,6H),1.44-1.51(m,11H),1.28-1.34(m,11H)。
N-{6-[(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)胺基]-6-側氧基己基}-6-(吡啶-2-基二甲硫基)己醯胺(54)
令N-{6-[(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]- 2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)胺基]-6-側氧基己基}-6-(吡啶-2-基二甲硫基)己醯胺(l-ag-2)(59mg,0.029毫莫耳)之乙酸(4ml)、甲醇(1ml)及水(1ml)溶液經加熱至70℃達24小時。經24小時後，令反應物經冷卻至室溫並經減壓下濃縮。令粗產物經甲苯稀釋並經減壓下濃縮。令粗產物再次經甲苯稀釋並經減壓下濃縮以生成粗標的化合物(50.5mg,91%)。令粗產物經逆相層析(使用下述條件)純化以生成呈膠之標的化合物(25.2mg,45%)。
純化條件：
令殘餘物溶解於二甲亞碸(1ml)並經逆相HPLC(管柱：Waters Sunfire C18 19×100,5u；移動相A：0.05% TFA水溶液(v/v)；移動相B：0.05% TFA乙腈溶液(v/v)；梯度：80.0% H2 O/20.0%乙腈線性至70% H2 O/30%乙腈經10.5分鐘至0% H2 O/100% MeCN至11.0分鐘；維持於0% H2 O/100%乙腈經11.0至12.0分鐘；流速：25ml/分鐘)純化。
QC條件：
管柱：Waters Atlantis dC18 4.6×50,5u；移動相A：0.05% TFA水溶液(v/v)；移動相B：0.05% TFA乙腈溶液(v/v)；95.0% H2 O/5.0%乙腈線性至5% H2 O/95%乙腈經4.0分鐘；維持於5% H2 O/95%乙腈經4.0至5.0分鐘。流 速：2ml/分鐘；滯留時間=1.96分鐘；觀察之質量=946.5137。方法C：MassLynx\Acid_3.0Min.olp-LRMS[1/2M+1=946]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：8.45(d,J=5.1Hz,1H),8.01(s,3H),7.94(d,J=3.1Hz,2H),7.29-7.36(m,1H),5.21(s,3H),4.57-4.62(m,6H),4.57(s,6H),3.92-4.00(m,6H),3.89(dd,J=10.7,4.9Hz,9H),3.74-3.80(m,9H),3.71(dd,J=10.1,4.3Hz,3H),3.53-3.68(m,42H),3.13(t,J=6.8Hz,2H),2.85(t,J=7.2Hz,2H),2.17(t,J=7.2Hz,4H),1.99(s,9H),1.71(quin,J=7.4Hz,2H),1.52-1.64(m,4H),1.45(td,J=15.0,7.8Hz,4H),1.26-1.37(m,2H)。
{6-[(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)胺基]-6-側氧基己基}胺甲酸2-(吡啶-2-基二甲硫基)乙酯(l-ag-3)
對6-胺基-N-(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)己醯胺(l-ag-1)(61.4mg,0.0347毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(0.3ml)和四氫呋喃(0.3ml)溶液加入N,N-二異丙基乙胺(0.0241ml,0.139毫莫耳)和碳酸4-硝基苯酯2-(吡啶-2-基二甲硫基)乙酯(參閱文獻European Journal of Medicinal Chemistry,82,355-362,2014；18.0mg,0.051毫莫耳)並於室溫下經攪拌16小時。經16小時後，令反應混合物於減壓下經濃縮。令粗產物經CombiFlash Rf (RediSep Gold 4g矽膠管柱；經0至20%甲醇/二氯甲烷梯度洗提)純化以生成呈膠之標的化合物(57.4mg，無，83%)。方法C：MassLynx\Acid_3.0Min.olp-LRMS[1/2M+1=993]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：8.40(d,J=4.3Hz,1H),7.98(s,3H),7.83-7.89(m,1H),7.75-7.83(m,1H),7.15-7.25(m,1H),5.22(d,J=1.2Hz,3H),4.51-4.64(m,12H),4.29(d,J=5.9Hz,3H),4.23(t,J=6.2Hz,2H),4.15(t,J=6.4Hz,3H),3.86-3.97(m,12H),3.83(d,J=7.8Hz,3H),3.72-3.79(m,12H),3.53-3.69(m,36H),3.05(t,J=5.7Hz,4H),2.17(t,J=7.0Hz,2H),1.98(s,9H),1.51-1.61(m,2H),1.48(s,11H),1.33(s,11H)。
{6-[(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)胺基]-6-側氧基己基}胺甲酸2-(吡啶-2-基二甲硫基)乙酯(55)
令{6-[(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)胺基]-6-側氧基己基}胺甲酸2-(吡啶-2-基二甲硫基)乙酯(l-ag-3)(57.4mg,0.0289毫莫耳)之乙酸(4.0ml)、甲醇(1.0ml)及水(1.0ml)溶液經加熱至70℃達24小時。經24小時後，令反應物經冷卻至室溫並經減壓下濃縮。令粗產物經甲苯稀釋並經減壓下濃縮。令該粗產物經逆相層析(使用下述條件)純化以生成呈膠之標的化合物(29.8mg,55%)。
純化條件：
令殘餘物溶解於二甲亞碸(1ml)並經逆相HPLC(管柱：Waters Sunfire C18 19×100,5u；移動相A：0.05% TFA水溶液(v/v)；移動相B：0.05% TFA乙腈溶液(v/v)；梯度：80.0% H2 O/20.0%乙腈線性至70% H2 O/30%乙腈經10.5分鐘至0% H2 O/100% MeCN至11.0分鐘；維持於0% H2 O/100%乙腈經11.0至12.0分鐘；流速：25ml/分鐘)純化。
QC條件：
管柱：Waters Atlantis dC18 4.6×50,5u；移動相A：0.05% TFA水溶液(v/v)；移動相B：0.05% TFA乙腈溶液(v/v)；95.0% H2 O/5.0%乙腈線性至5% H2 O/95%乙腈經4.0分鐘；維持於5% H2 O/95%乙腈經4.0至5.0分鐘。流速：2ml/分鐘；滯留時間=1.91分鐘；觀察之質量=933.4313。方法C：MassLynx\Acid_3.0Min.olp-LRMS[1/2M+1=933]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：8.46(d,J=4.7Hz,1H),8.01(s,3H),7.86-7.97(m,2H),7.32(t,J=5.3Hz,1H),5.21(s,3H),4.55-4.62(m,12H),4.24(t,J=6.0Hz,2H),3.92-3.99(m,6H),3.85-3.92(m,9H),3.74-3.79(m,9H),3.71(dd,J=9.8,4.3Hz,3H),3.52-3.68(m,42H),2.99-3.15(m,4H),2.17(t,J=7.2Hz,2H),1.99(s,9H),1.56(quin,J=7.4Hz,2H),1.42-1.50(m,2H),1.24-1.38(m,2H)。
1-{[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)己醯基]氧基}吡咯啶-2,5-二酮(l-ah-1)
令氯三(三苯膦)銠(I)Wilkinson氏觸媒(39.7mg,0.0429毫莫耳)之二氯甲烷(5.0ml)溶液經氮氣清洗10分鐘並隨後逐滴加入4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(299mg,2.34毫莫耳，0.340ml)。令反應物於室溫下經攪拌10分鐘。令己-5-烯酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(參閱文獻Journal of the American Chemical Society,132(35),12197-12199,2010；412mg,1.95毫莫耳)溶解於二氯甲烷(1.0ml)並逐滴加入。令反應物於室溫下經攪拌18小時。次晨，令該反應物經二氯甲烷稀釋且經水沖洗。令有機層置於硫酸鎂上乾燥並經過濾和減壓下濃縮。令粗產物經CombiFlash Rf(RediSep Gold 24g矽膠管柱；經0至100%乙酸乙酯/庚烷梯度洗提)純化以生成粗標的化合物(366mg)。令該粗標的化合物經CombiFlash Rf(RediSep Gold 24g矽膠管柱；經0至100%乙酸乙酯/庚烷梯度洗提)純化以生成呈油之標的化合物(271.0mg，無，41.0%)。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：2.83(s,4H),2.61(t,J=7.4Hz,2H),1.71(quin,J=7.1Hz,2H),1.38-1.50(m,4H),1.24(s,12H),0.75(t,J=6.8Hz,2H)。
N-{6-[(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)胺基]-6-側氧基己基}-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)己醯胺(l-ag-4)
對6-胺基-N-(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)己醯胺(l-ag-1)(200mg,0.113毫莫耳) 之N,N-二甲基甲醯胺(0.6ml)和四氫呋喃(0.6ml)溶液先後加入N,N-二異丙基乙胺(0.0786ml,0.451毫莫耳)和1-{[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)己醯基]氧基}吡咯啶-2,5-二酮(l-ah-1)(57.4mg,0.169毫莫耳)並令反應物於室溫下經攪拌24小時。經24小時後，令該反應物於減壓下經濃縮。令粗產物經CombiFlash Rf(RediSep Gold 12g矽膠管柱；經0至20%甲醇/二氯甲烷梯度洗提)純化以生成呈膠之標的化合物(209.0mg，無，93%)。方法C：3分鐘LRMS[1/2M=998]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：7.98(s,3H),5.23(d,J=1.6Hz,3H),4.52-4.62(m,12H),4.29(d,J=5.9Hz,3H),4.16(t,J=6.4Hz,3H),3.87-3.97(m,12H),3.84(d,J=8.2Hz,3H),3.72-3.79(m,12H),3.54-3.69(m,36H),3.13(q,J=6.6Hz,2H),2.16(q,J=7.3Hz,4H),1.98(s,9H),1.52-1.66(m,4H),1.44-1.51(m,11H),1.35-1.43(m,2H),1.27-1.35(m,13H),1.18-1.25(m,12H),0.73(t,J=7.6Hz,2H)。
N-{6-[(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)胺基]-6-側氧基己基}-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)己醯胺 (56)
令N-{6-[(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)胺基]-6-側氧基己基}-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)己醯胺(l-ag-4)(104.0mg,0.0521毫莫耳)之乙酸(4ml)、甲醇(1ml)及水(1ml)溶液經加熱至70℃達24小時。經24小時後，令反應物經冷卻至室溫並經減壓下濃縮。令粗產物經甲苯稀釋並經減壓下濃縮。令粗產物再次經甲苯稀釋並經減壓下濃縮以生成粗標的化合物(112.0mg,115%)。令部分之粗標的化合物(52.7mg)經逆相層析純化以生成呈膠之標的化合物(18.2 mg,19%)。
純化條件
令殘餘物溶解於二甲亞碸(1ml)並經逆相HPLC(管柱：Waters Sunfire C18 19×100,5u；移動相A：0.05% TFA水溶液(v/v)；移動相B：0.05% TFA乙腈溶液(v/v)；梯度：80.0% H2 O/20.0%乙腈線性至65% H2 O/35%乙腈經8.5分鐘至0% H2 O/100% MeCN至9.0分鐘；維持於0% H2 O/100%乙腈經9.0至10.0分鐘；流速：25ml/分鐘)純化。
QC條件
管柱：Waters Atlantis dC18 4.6×50,5u；移動相A：0.05% TFA水溶液(v/v)；移動相B：0.05% TFA乙腈溶液(v/v)；梯度：95.0% H2 O/5.0%乙腈線性至5% H2 O/95%乙腈經4.0分鐘；維持於5% H2 O/95%乙腈經4.0至5.0分鐘。流速：2ml/分鐘；滯留時間=2分鐘；觀察之質量=938.9628。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：8.01(s,3H),5.21(s,3H),4.51-4.66(m,12H),3.95(dd,J=9.4,5.9Hz,6H),3.89(dd,J=11.7,4.7Hz,9H),3.74-3.81(m,9H),3.71(dd,J=9.8,4.3Hz,3H),3.52-3.68(m,42H),3.13(t,J=6.8Hz,2H),2.17(q,J=7.0Hz,4H),1.99(s,9H),1.53-1.66(m,4H),1.45-1.52(m,2H),1.36-1.44(m,2H),1.27-1.35(m,4H),1.23(s,12H),0.73(t,J=7.6Hz,2H)。
7-[(1,3-二羥基丙-2-基)胺基]-7-側氧基庚酸乙酯(l-ai-1)
對7-[(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基]-7-側氧基庚酸乙酯(l-z-1)(228.0mg,0.799毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(1.0ml)溶液加入N,N-二異丙基乙胺(0.557ml,3.20毫莫耳)並經攪拌10分鐘且隨後加入2-胺基丙烷-1,3-二醇(72.8mg,0.799毫莫耳)並令反應物於室溫下經攪拌72小時。經72小時後，令該反應物經水稀釋並經二氯甲烷萃取3次。令結合之有機層經鹽水沖洗，置於硫酸鎂上乾燥且經過濾和減壓下濃縮以生成粗標的化合物(89.0mg，無，43%)。令水層經減壓下濃縮。令經濃縮之粗水層經甲醇(5ml)和二氯甲烷(10ml)稀釋。令混合物經傾析並與第一次萃取所得之粗標的化合物結合。令溶液經減壓下濃縮。令結合之粗產物經CombiFlash Rf(RediSep 12g矽膠管柱；經0至20%甲醇/二氯甲烷梯度洗提)純化以生成標的化合物(183.0mg,88%)。方法C：3分鐘LRMS[M+1=262]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：4.11(q,J=7.2Hz,2H),3.83-3.99(m,1H),3.60(d,J=5.5Hz,4H),2.31(t,J=7.2Hz,2H),2.23(t,J=7.4Hz,2H),1.63(quin,J=7.5Hz,4H),1.30-1.45(m,2H),1.24(t,J=7.0Hz,3H)。
7-[(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)胺基]-7-側氧基庚酸乙酯 (l-aj-1)
對7-[(1,3-二羥基丙-2-基)胺基]-7-側氧基庚酸乙酯(l-ai-1)(180.0mg,0.689毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(2ml)溶液先後加入2,2-二甲氧基丙烷(0.53ml,4.13毫莫耳)和(1S)-(+)-10-樟腦磺酸(64.0mg,0.276毫莫耳)。令反應物經加熱至70℃達72小時。經72小時後，令該反應物經冷卻至室溫並分佈於水(20ml)和乙酸乙酯(10ml)中。令相層經萃取並分離相層。令該水層再經乙酸乙酯(10ml)沖洗2次。令結合之有機層經水和鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且經過濾和減壓下濃縮以生成粗標的化合物(94.0mg，無，45%)。
7-[(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)胺基]-7-側氧基庚酸(l-ak-1)
對7-[(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)胺基]-7-側氧基庚酸乙酯(l-aj-1)(94.0mg,0.31毫莫耳)之乙醇(5ml)溶液加入1.0M氫氧化鈉水溶液(1.5ml,1.5毫莫耳)並令反應物於室溫下經隔夜攪拌。次晨，令該反應物於減壓下經濃縮。令所生成之粗產物經1N氫氯酸(3.0ml)和乙酸乙酯稀釋。分離相層並令有機層再經乙酸乙酯萃取2次。令結合 之有機層經鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且經過濾和減壓下濃縮以生成粗標的化合物(29.4mg，無，34%)。
N-{6-[(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)胺基]-6-側氧基己基}-N’-(1,3-二羥基丙-2-基)庚二醯胺(57)
對7-[(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)胺基]-7-側氧基庚酸(l-ak-1)(18.8mg,0.0688毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(0.3ml)和四氫呋喃(0.3ml)溶液加入1-羥基苯並三唑(10.3mg,0.0762毫莫耳)和N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二醯亞胺氫氯化物(14.9mg,0.0762毫莫耳)並令反應物於室溫下經攪拌1小時。將反應混合物加入至6-胺基-N-(1,3- 雙[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)己醯胺(l-ag-1)(75.0mg,0.042毫莫耳)並隨後加入N,N-二異丙基乙胺(0.0295ml,0.169毫莫耳)且令反應物於室溫下經攪拌16小時。經16小時後，令該反應物於減壓下經濃縮。令粗產物溶解於乙酸(4.0ml)、甲醇(1ml)及水(1.0ml)且經加熱至70℃達24小時。經24小時後，令反應物經冷卻至室溫並經減壓下濃縮。令粗產物經甲苯稀釋並經減壓下濃縮以生成粗標的化合物(175.0mg,220%)。令該粗標的化合物經逆相層析(使用下述條件)純化以生成呈膠之標的化合物(10.9mg,14%)。
純化條件：
令殘餘物溶解於二甲亞碸(1ml)並經逆相HPLC(管柱：Waters Sunfire C18 19×100,5u；移動相A：0.05% TFA水溶液(v/v)；移動相B：0.05% TFA乙腈溶液(v/v)；梯度：85.0% H2 O/15.0%乙腈線性至75% H2 O/25%乙腈經8.5分鐘至0% H2 O/100% MeCN至9.0分鐘；維持於0% H2 O/100%乙腈經9.0至10.0分鐘；流速：25ml/分鐘)純化。
QC條件：
管柱：Waters Atlantis dC18 4.6×50,5u；移動相A：0.05% TFA水溶液(v/v)；移動相B：0.05% TFA乙腈溶液(v/v)；95.0% H2 O/5.0%乙腈線性至5% H2 O/95%乙腈經4.0分鐘；維持於5% H2 O/95%乙腈經4.0至5.0分鐘。流速：2ml/分鐘；滯留時間=1.53分鐘；觀察之質量=934.548。方法C：3分鐘LRMS[M+Na=1889]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：8.00(s,3H),5.21(s,3H),4.52-4.62(m,12H),3.95(t,J=9.4Hz,6H),3.85-3.91(m,9H),3.74-3.79(m,9H),3.71(dd,J=10.0,4.1Hz,3H),3.55-3.67(m,47H),3.12(t,J=6.7Hz,2H),2.22(t,J=7.3Hz,2H),2.17(t,J=7.3Hz,4H),1.98(s,9H),1.58-1.69(m,4H),1.51-1.57(m,2H),1.48(quin,J=7.2Hz,2H),1.26-1.40(m,4H)。
6-疊氮基-N-{6-[(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)胺基]-6-側氧基己基}己醯胺(l-ag-5)
對6-胺基-N-(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)己醯胺(l-ag-1)(300mg,0.169毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(0.6ml)和四氫呋喃(0.6ml)溶液加入N,N-二異丙基乙胺(0.118ml,0.677毫莫耳)和1-[(6-疊氮基己醯基)氧基]吡咯啶-2,5-二酮(56.0mg,0.220毫莫耳)。令反應物於室溫下經攪拌24小時。經24小時後，令該反應物於減壓下經濃縮。使用CombiFlash Rf(RediSep Gold 24g矽膠管柱；經0至20%甲醇/二氯甲烷梯度洗提)純化粗反應混合物以生成呈膠之標的化合物(269mg,83%)。方法C：3分鐘LRMS[1/2M+1=956]。1 H NMR(甲醇-d4 ) δ：7.98(s,3H),5.22(s,3H),4.50-4.65(m,12H),4.29(d,J=5.9Hz,3H),4.16(t,J=6.5Hz,3H),3.87-3.95(m,12H),3.83(d,J=7.6Hz,3H),3.73-3.79(m,12H),3.55-3.71(m,36H),3.26-3.30(m,2H),3.14(q,J=6.5Hz,2H),2.18(q,J=7.6Hz,4H),1.98(s,9H),1.53-1.68(m,6H),1.45-1.51(m,11H),1.36-1.43(m,2H),1.29-1.36(m,11H)。
6-疊氮基-N-{6-[(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)胺基]-6-側氧基己基}己醯胺(58)
令6-疊氮基-N-{6-[(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)- 7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)胺基]-6-側氧基己基}己醯胺(l-ag-5)(25.0mg,0.013毫莫耳)之乙酸(3ml)、甲醇(0.75ml)及水(0.75ml)溶液經加熱至70℃達24小時。經24小時後，令反應物經冷卻至室溫並經減壓下濃縮。令粗產物經甲苯稀釋並經減壓下濃縮以生成呈膠之標的化合物(22.7mg,97%)。方法C：3分鐘LRMS[M+1=1791]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：7.99(s,3H),5.21(s,3H),4.51-4.66(m,12H),3.92-4.01(m,6H),3.89(dd,J=10.1,4.7Hz,9H),3.74-3.81(m,9H),3.71(dd,J=10.0,4.1Hz,3H),3.52-3.68(m,42H),3.25-3.30(m,2H),3.08-3.19(m,2H),2.13-2.23(m,4H),1.99(s,9H),1.54-1.69(m,6H),1.49(dt,J=14.4,7.2Hz,2H),1.36-1.44(m,2H),1.32(dd,J=14.8,6.2Hz,2H)。
1-{[6-(苄氧基)己醯基]氧基}吡咯啶-2,5-二酮(l-al-1)
對6-(苄氧基)己酸(參閱文獻 Synlett,(4)：693-697,2004；1400.0mg,6.298毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(20ml)溶液先後加入N-羥基琥珀醯亞胺(870mg,7.56毫莫耳)和N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二醯亞胺氫氯化物(1480mg,7.56毫莫耳)。令反應物於室溫下經隔夜攪拌。次晨，令該反應物經水驟冷並經二氯甲烷萃取3次。令結合之有機層經飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且經過濾和減壓下濃縮。令粗產物經CombiFlash Rf(RediSep Gold 40g管柱；經0至100%乙酸乙酯/庚烷梯度洗提)純化以生成呈膠之標的化合物(715mg,36%)。方法C：1.5分鐘LRMS[M+Na=342]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：7.22-7.42(m,5H),4.51(s,2H),3.53(t,J=6.4Hz,2H),2.85(s,4H),2.65(t,J=7.4Hz,2H),1.76(quin,J=7.5Hz,2H),1.61-1.71(m,2H),1.47-1.59(m,2H)。
6-(苄氧基)-N-{6-[(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)胺基]-6-側氧基己基}己醯胺(l-ag-6)
對6-胺基-N-(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)己醯胺(l-ag-1)(200mg,0.113毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(0.6ml)和四氫呋喃(0.6ml)溶液加入N,N-二異丙基乙胺(0.0786ml,0.451毫莫耳)和1-{[6-(芾氧基)己醯基]氧基}吡咯啶-2,5-二酮(l-al-1)(46.9mg,0.147毫莫耳)並令反應物於室溫下經攪拌24小時。經24小時後，令該反應物於減壓下經濃縮。令粗產物經CombiFlash Rf(RediSep Gold 12g矽膠管柱；經0至20%甲醇/二氯甲烷梯度洗提)純化以生成呈膠之標的化合物(203mg,91%)。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：7.98(s,3H),7.19-7.38(m, 5H),5.23(d,J=1.2Hz,3H),4.52-4.64(m,12H),4.48(s,2H),4.29(d,J=5.9Hz,3H),4.15(t,J=6.4Hz,3H),3.86-3.96(m,12H),3.83(d,J=7.8Hz,3H),3.72-3.80(m,12H),3.54-3.70(m,36H),3.49(t,J=6.4Hz,2H),3.08-3.15(m,2H),2.12-2.26(m,4H),1.98(s,9H),1.51-1.68(m,6H),1.48(s,11H),1.37-1.44(m,2H),1.33(s,11H)。
6-(苄氧基)-N-{6-[(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)胺基]-6-側氧基己基}己醯胺(59)
令6-(苄氧基)-N-{6-[(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)- 7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)胺基]-6-側氧基己基}己醯胺(l-ag-6)(180.0mg,0.0911毫莫耳)之乙酸(6.0ml)、甲醇(1.5ml)及水(1.5ml)溶液經加熱至70℃達24小時。經24小時後，令反應物經冷卻至室溫並經減壓下濃縮。令粗產物經甲苯稀釋並經減壓下濃縮。令粗產物再次經甲苯稀釋並經減壓下濃縮以生成呈膠之標的化合物(164.0mg,97.0%)。方法C：3分鐘LRMS[1/2M=928]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：7.99(s,3H),7.25-7.39(m,5H),5.21(s,3H),4.52-4.66(m,12H),4.48(s,2H),3.92-3.99(m,6H),3.84-3.91(m,9H),3.74-3.81(m,9H),3.71(dd,J=9.8,4.3Hz,3H),3.54-3.67(m,42H),3.49(t,J=6.4Hz,2H),3.08-3.17(m,2H),2.13-2.22(m,4H),1.99(s,9H),1.51-1.68(m,6H),1.48(t,J=7.4Hz,2H),1.39(dt,J=15.3,7.8Hz,2H),1.26-1.35(m,2H)。
乙酸(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2-(乙醯氧基)-1-{13-[4-(4,4-雙{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-雙(乙醯氧基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}-6,13- 二側氧基-20-苯基-2,19-二氧雜-5,12-二氮雜二十烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-1-基}-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基酯(l-am-1)
令6-(苄氧基)-N-{6-[(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)胺基]-6-側氧基己基}己醯胺(59)(130mg,0.07毫莫耳)溶解於(3ml,40毫莫耳)並於室溫下加入乙酸酐(0.198ml,2.10毫莫耳)。隨後令反應物經隔夜加熱至50℃。次晨，令該反應物於減壓下經濃縮。令粗產物經CombiFlash Rf(RediSep Gold 12g矽膠管柱；經0至20%甲醇/二氯甲烷梯度洗提)純化以生成呈膠之標的化合物(130.0mg,88%)。方法C： 3分鐘LRMS[1/2M=1054]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：7.98(s,3H),7.16-7.39(m,5H),5.44(d,J=4.3Hz,3H),5.32(s,3H),5.10(dd,J=10.5,4.3Hz,3H),4.52-4.60(m,12H),4.48(s,2H),4.18(d,J=10.5Hz,3H),3.99(d,J=8.2Hz,3H),3.89(t,J=5.1Hz,6H),3.70-3.81(m,12H),3.52-3.67(m,39H),3.49(t,J=6.2Hz,2H),3.13(q,J=6.6Hz,2H),2.13-2.21(m,13H),1.94(d,J=1.6Hz,18H),1.51-1.68(m,6H),1.45-1.50(m,2H),1.37-1.43(m,2H),1.28-1.35(m,2H)。
N-{6-[(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)胺基]-6-側氧基己基}-6-羥基己醯胺(l-an-1)
令乙酸(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2-(乙醯氧基)-1-{13-[4-(4,4-雙{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-雙(乙醯氧基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}-6,13-二側氧基-20-苯基-2,19-二氧雜-5,12-二氮雜二十烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-1-基}-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基酯(l-am-1)(110mg,0.0522毫莫耳)溶解於甲醇(10.0ml)並令溶液隨後通過H立方體(使用10% Pd/C(小筒)；使用下述參數：溫度：60℃；流速：1.0ml/分鐘；壓力=全部H2 (1巴))。收集溶液並經減壓下濃縮以生成呈膠之標的化合物(91.6mg,87%)。方法C：3分鐘LRMS[1/2M=1009]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：7.98(s,3H),5.44(d,J=4.3Hz,3H),5.32(s,3H),5.10(dd,J=10.5,4.3Hz,3H),4.50-4.64(m,12H),4.18(d, J=10.5Hz,3H),3.99(d,J=8.2Hz,3H),3.90(t,J=4.9Hz,6H),3.71-3.82(m,9H),3.44-3.66(m,44H),3.08-3.19(m,2H),2.16-2.22(m,4H),2.15(s,9H),1.94(d,J=1.2Hz,18H),1.44-1.68(m,8H),1.27-1.42(m,4H)。
乙酸(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-1-{13-[4-({3-[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-雙(乙醯氧基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-雙(乙醯氧基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}-2-({6-[(6-羥基己醯基)胺基]己醯基}胺基)丙氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-1-基}-3-(乙醯氧基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-2-基酯(60)
令6-(苄氧基)-N-{6-[(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)- 4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)胺基]-6-側氧基己基}己醯胺(l-an-1)(31.0mg,0.017毫莫耳)溶解於甲醇(5ml)並令溶液隨後通過H立方體(使用10% Pd/C(小筒)；使用下述參數：溫度：60℃；流速：1.0ml/分鐘；壓力=全部H2 (1巴))。收集溶液並經減壓下濃縮以生成呈膠之標的化合物(7.9mg,27%)。方法C：3分鐘LRMS[M+1=1766]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：7.99(s,3H),5.21(s,3H),4.49-4.63(m,12H),3.92-4.00(m,6H),3.89(dd,J=10.3,4.5Hz,9H),3.74-3.79(m,9H),3.71(dd,J=9.8,4.3Hz,3H),3.53-3.67(m,44H),3.02-3.16(m,2H),2.18(td,J=7.3,3.3Hz,4H),1.99(s,9H),1.44-1.72(m,8H),1.25-1.42(m,4H)。
[6-({6-[(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)胺基]-6-側氧基己基}胺基)-6-側氧基己基]胺甲酸苄 酯(l-ag-7)
對6-胺基-N-(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)己醯胺(l-ag-1)(222mg,0.125毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(1.5ml)和四氫呋喃(1.0ml)溶液加入N,N-二異丙基乙胺(0.0873ml,0.501毫莫耳)和{6-[(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基]-6-側氧基己基}胺甲酸苄酯(參閱文獻Journal of Heterocyclic Chemistry,23(3),901-3,1986；68.1mg,0.188毫莫耳)。令反應物於室溫下經攪拌24小時。經24 小時後，令該反應物於減壓下經濃縮。使用CombiFlash Rf(RediSep Gold 12g矽膠管柱；經0至20%甲醇/二氯甲烷梯度洗提)純化粗反應混合物以生成呈膠之標的化合物(250mg,99%)。方法C：3分鐘LRMS[1/2M+1=1010]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：7.98(s,3H),7.22-7.40(m,5H),5.22(d,J=1.2Hz,3H),5.06(s,2H),4.51-4.61(m,12H),4.29(d,J=5.9Hz,3H),4.16(t,J=6.4Hz,3H),3.86-3.96(m,12H),3.83(d,J=7.8Hz,3H),3.73-3.79(m,12H),3.53-3.70(m,36H),3.04-3.19(m,4H),2.17(t,J=7.4Hz,4H),1.98(s,9H),1.58(td,J=14.5,7.6Hz,4H),1.48(s,13H),1.33(s,13H)。
[6-({6-[(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)胺基]-6-側氧基己基}胺基)-6-側氧基己基]胺甲酸苄酯(61)
令[6-({6-[(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-(乙醯胺基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)胺基]-6-側氧基己基}胺基)-6-側氧基己基]胺甲酸苄酯(l-ag-7)(250.0mg,0.124毫莫耳)之乙酸(8ml)、甲醇(2ml)及水(2ml)溶液經加熱至70℃達36小時。經36小時後，令反應物經冷卻至室溫並經減壓下濃縮。令粗產物經甲苯稀釋並經減壓下濃縮。令粗產物再次經甲苯稀釋並經減壓下濃縮以生成呈膠之標的化合物(225mg,96%)。方法C：3分鐘LRMS[1/2M+1=950]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：7.98(s,3H),7.22-7.41(m,5H),5.21(s,3H),5.05(s,2H),4.57(t,J=5.0Hz,6H),4.55(s,6H),3.92-4.00(m,6H),3.83-3.91(m,9H),3.73-3.78(m,9H), 3.68-3.72(m,J=10.0,4.1Hz,3H),3.52-3.68(m,42H),3.05-3.17(m,4H),2.16(t,J=7.3Hz,4H),1.98(s,9H),1.57-1.65(m,2H),1.53-1.57(m,2H),1.43-1.52(m,4H),1.24-1.39(m,4H)。
乙酸6-胺基-N-{6-[(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)胺基]-6-側氧基己基}己醯胺酯(62)
令[6-({6-[(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1- {1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)胺基]-6-側氧基己基}胺基)-6-側氧基己基]胺甲酸苄酯(61)(200mg,0.105毫莫耳)溶解於甲醇(20ml)和乙酸(0.024ml,0.421毫莫耳)並令溶液隨後通過H立方體(使用10% Pd/C(小筒)；使用下述參數：溫度：50℃；流速：1.0ml/分鐘；壓力=全部H2 (1巴))。收集溶液並經減壓下濃縮以生成呈膠之標的化合物(148mg,77%)。方法C：3分鐘LRMS[M+45(甲酸)=1809]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：8.02(s,3H),5.23(s,3H),4.59-4.63(m,6H),4.58(s,6H),3.97(dd,J=9.6,5.3Hz,6H),3.91(dd,J=11.3,4.7Hz,9H),3.76-3.82(m,9H),3.73(dd,J=10.1,4.3Hz,3H),3.56-3.70(m,42H),3.16(t,J=6.8Hz,2H),2.93(t,J=7.6Hz,2H),2.16-2.29(m,4H),2.01(s,9H),1.92(s,3H),1.62-1.74(m,4H),1.54-1.61(m,2H),1.46-1.53(m,2H),1.39-1.45(m,2H),1.29-1.38(m,2H)。
[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-疊氮基-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]甲醇(l-d-1)
對(1S,2R,3R,4R,5S)-4-疊氮基-1-(羥基甲基)-6,8-二氧 雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二醇(1)(2.52g,11.61毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(21ml)溶液先後加入2 2-二甲氧基丙烷(9.0ml,69.6毫莫耳)和(1S)-(+)-10-樟腦磺酸(1.08g,4.65毫莫耳)。令反應物經加熱至70℃達24小時。經24小時後，令該反應物經冷卻至室溫且隨後先後加入甲醇(5ml)和三乙胺(0.22ml,1.55毫莫耳)並令溶液經攪拌10分鐘且隨後經減壓下濃縮。令粗產物經CombiFlash Rf(RediSep Gold 80g矽膠管柱；經0至20%甲醇/二氯甲烷梯度洗提)純化以生成不純之標的化合物。令該粗產物經CombiFlash Rf(RediSep Gold 40g矽膠管柱；經0至100%乙酸乙酯/庚烷梯度洗提)純化以生成標的化合物(2419mg,81%)。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：5.42(d,J=1.6Hz,1H),4.34-4.43(m,2H),3.88-3.98(m,3H),3.81-3.87(m,1H),3.37(dd,J=6.2,1.6Hz,1H),1.54(s,3H),1.42(s,3H)。
(1S,2R,6R,7R,8S)-7-疊氮基-4,4-二甲基-1-(15-苯基-2,5,8,11,14-五氧雜十五烷-1-基)-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷(l-d-2)
於室溫下對[(1S,2R,6R,7R,8S)-7-疊氮基-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基]甲醇(l-d-1)(490mg,1.90毫莫耳)之四氫呋喃(5ml)溶液加入氫化鈉 60%礦物油分散液(127mg,3.2毫莫耳)。令反應物於氮氣下經攪拌30分鐘並隨後加入13-碘-1-苯基-2,5,8,11-四氧雜十三烷(1130mg,2.86毫莫耳)之四氫呋喃(2ml)溶液。令反應物於室溫下經隔夜攪拌。次晨(經18小時)，令該反應物經水驟冷並經乙酸乙酯萃取。令該水層再經乙酸乙酯沖洗2次。令結合之有機層經水和鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且經過濾和減壓下濃縮。令粗產物經CombiFlash Rf(ISCO RediSep Gold 40g矽膠管柱；經0至100%乙酸乙酯/庚烷梯度洗提)純化以生成呈膠之標的化合物(336.0mg,34%)。方法C：1.5分鐘LRMS[M+Na=546]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：7.17-7.47(m,5H),5.35(d,J=1.6Hz,1H),4.55(s,2H),4.32-4.37(m,1H),4.25-4.32(m,1H),3.92(d,J=10.1Hz,1H),3.88(d,J=8.2Hz,1H),3.73-3.80(m,2H),3.55-3.71(m,17H),1.49(s,3H),1.36(s,3H)。
[(1S,2R,6R,7R,8S)-1-(13-羥基-2,5,8,11-四氧雜十三烷-1-基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-7-基]胺甲酸三級丁酯(l-ao-1)
於反應器(50ml)中令起始物(1S,2R,6R,7R,8S)-7-疊氮基-4,4-二甲基-1-(15-苯基-2,5,8,11,14-五氧雜十五烷-1-基)-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷(l-d-2)(310.0 mg,0.592毫莫耳)溶解於甲醇(6ml)並隨後加入二碳酸二(三級丁酯)(162mg,0.74毫莫耳)和10% Pd/C(50%濕wt/wt,100.0mg,0.940毫莫耳)。密封該反應器並令反應物經氮氣(50psi)清洗3次且隨後經氫氣(50psi)清洗2次並填充氫氣(50psi)且經隔夜攪拌。次晨(24小時)，令反應物經通過寅氏鹽塞過濾並經甲醇沖洗。令濾液經減壓下濃縮。令粗產物經CombiFlash Rf(RediSep 12g矽膠管柱；經0至20%甲醇/二氯甲烷梯度洗提)純化以生成呈膠之標的化合物(304mg,100%)。方法C：3分鐘LRMS[M+Na=530]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：5.22(s,1H),4.28(d,J=5.9Hz,1H),4.11(t,J=6.4Hz,1H),3.93(d,J=10.1Hz,1H),3.80-3.85(m,1H),3.76(d,J=6.2Hz,1H),3.74(d,J=3.9Hz,1H),3.60-3.71(m,15H),3.53-3.59(m,2H),1.50(s,3H),1.45(s,9H),1.34(s,3H)。
甲磺酸1-{(1S,2R,6R,7R,8S)-7-[(三級丁氧羰基)胺基]-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基}-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基酯(l-ap-1)
對[(1S,2R,6R,7R,8S)-1-(13-羥基-2,5,8,11-四氧雜十三烷-1-基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-7-基]胺甲酸三級丁酯(l-ao-1)(300.0mg,0.591毫莫 耳)之二氯甲烷(2ml)溶液加入三乙胺(0.332ml,2.36毫莫耳)並經冰浴冷卻至0℃且隨後加入甲磺醯氯(0.055ml,0.71毫莫耳)。令反應物緩慢回溫至室溫並於室溫下經攪拌20小時。經20小時後，令該反應物經水驟冷並經萃取。分離相層並令水層經二氯甲烷萃取1次。令結合之有機層經鹽水沖洗，置於硫酸鎂上乾燥且經過濾和減壓下濃縮以生成呈油之標的化合物(339mg,98%)。方法C：3分鐘LRMS[M+Na=608]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：5.22(s,1H),4.33-4.43(m,2H),4.28(d,J=5.9Hz,1H),4.11(t,J=6.4Hz,1H),3.93(d,J=10.1Hz,1H),3.80-3.86(m,1H),3.72-3.79(m,4H),3.61-3.70(m,12H),3.58(d,J=5.9Hz,1H),3.11(s,3H),1.50(s,3H),1.45(s,9H),1.34(s,3H)。
[(1S,2R,6R,7R,8S)-1-(13-疊氮基-2,5,8,11-四氧雜十三烷-1-基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-7-基]胺甲酸三級丁酯(l-aq-1)
對甲磺酸1-{(1S,2R,6R,7R,8S)-7-[(三級丁氧羰基)胺基]-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基}-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基酯(l-ap-1)(339mg,0.579毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(1.5ml)溶液加入疊氮化鈉(67.7mg,1.04毫莫耳)並令反應物於密封之微波小管 (5ml)中經隔夜加熱至100℃。經18小時後，令該反應物經冷卻至室溫並令該反應物經水稀釋並經乙酸乙酯萃取3次。令結合之有機層經水和鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且經過濾和減壓下濃縮。令粗產物經CombiFlash Rf(RediSep Gold 12g矽膠管柱；經0至20%甲醇/二氯甲烷梯度洗提)純化以生成呈膠之標的化合物(246mg,80%)。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：5.24(s,1H),4.30(d,J=5.9Hz,1H),4.13(t,J=6.4Hz,1H),3.95(d,J=9.8Hz,1H),3.82-3.88(m,1H),3.75-3.80(m,2H),3.53-3.74(m,15H),3.39(t,J=4.9Hz,2H),1.52(s,3H),1.47(s,9H),1.36(s,3H)。
{(1S,2R,6R,7R,8S)-1-[13-(4-{[2-{[4-(苄氧基)丁醯基]胺基}-3-{[1-(1-{(1S,2R,6R,7R,8S)-7-[(三級丁氧羰基)胺基]-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基}-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲氧基}-2-({[1-(1-{(1S,2R,6R,7R,8S)-7-[(三級丁氧羰基)胺基]-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基}-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲氧基}甲基)丙氧基]甲基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-1-基]-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-7-基}胺甲酸三級丁酯(l-ar-1)
對配備攪拌棒之小管(20ml)載入4-(芾氧基)-N-{1,3-雙(丙-2-炔-1-基氧)-2-[(丙-2-炔-1-基氧)甲基]丙-2-基}丁醯胺(l-v-1)(45.0mg,0.11毫莫耳)並加入[(1S,2R,6R,7R,8S)-1-(13-疊氮基-2,5,8,11-四氧雜十三烷-1-基)-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-7-基]胺甲酸三級丁酯(l-aq-1)(192mg,0.361毫莫耳)之三級丁醇(3ml)和水(1.5ml，去離子水)溶液。令反應物經氮氣清洗5分鐘並隨後加入抗壞血酸鈉(66.3mg,0.328毫莫耳)且逐滴加入硫酸銅(II)(5.24mg,0.0328毫莫耳)之水(500ul，去離子水)溶液。令反應物於室溫下經攪拌20小時。經20小時後，令該反應物經冷卻至室溫並藉由將反應混合物加入至飽和氯化銨溶液(30ml)和濃氫氧化銨溶液(2ml)使反應驟冷且經二氯甲烷(15ml)萃取3次。令結合之有機層置於硫 酸鈉上乾燥並經過濾和減壓下濃縮。令粗產物經CombiFlash Rf(RediSep Gold 12g矽膠管柱；經0至20%甲醇/二氯甲烷梯度洗提)純化以生成呈膠之標的化合物(165mg，無，75%)。方法C：3分鐘LRMS[1/2M+1=1005]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：7.97(s,3H),7.17-7.43(m,5H),5.21(s,3H),4.52-4.60(m,12H),4.45(s,2H),4.25(d,J=5.9Hz,3H),4.10(t,J=6.2Hz,3H),3.85-3.93(m,9H),3.71-3.82(m,15H),3.63-3.69(m,6H),3.53-3.62(m,33H),3.48(t,J=6.2Hz,2H),2.27(t,J=7.2Hz,2H),1.74-1.96(m,2H),1.49(s,9H),1.45(s,27H),1.32(s,9H)。
4-(苄氧基)-N-(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-胺基-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-胺基-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)丁醯胺(63)
令{(1S,2R,6R,7R,8S)-1-[13-(4-{[2-{[4-(苄氧基)丁醯基]胺基}-3-{[1-(1-{(1S,2R,6R,7R,8S)-7-[(三級丁氧羰基)胺基]-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基}-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲氧基}-2-({[1-(1-{(1S,2R,6R,7R,8S)-7-[(三級丁氧羰基)胺基]-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-1-基}-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲氧基}甲基)丙氧基]甲基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-1-基]-4,4-二甲基-3,5,9,11-四氧雜三環[6.2.1.0~2,6~]十一烷-7-基}胺甲酸三級丁酯(l-ar-1)(150.0mg,0.0747毫莫耳)之乙酸(5ml)、甲醇(1.5ml)及水(1.5ml)溶液經加熱至70℃達18小時。經18小時後，令反應物經冷卻至室溫並經減壓下濃縮。令粗產物經二氯甲烷(10ml)和甲醇(4ml)稀釋並加入4.0M氯化氫之二噁烷溶液(2.0ml,8毫莫耳)。令反應混合物於室溫下經隔夜攪 拌。經18小時後，令反應物於減壓下經濃縮。令粗產物經乙酸乙酯(1ml)稀釋並加入庚烷(10ml)且經減壓下濃縮。隨後將產物置於高真空下達18小時以生成標的化合物(139.0mg,103%)。方法C：3分鐘LRMS[1/2M+1=795]。1 H NMR(甲醇-d4)δ：8.09(s,3H),7.27-7.39(m,5H),5.48(s,3H),4.57-4.66(m,12H),4.47(s,2H),3.98(d,J=9.8Hz,3H),3.90-3.95(m,9H),3.82-3.89(m,6H),3.79(s,6H),3.76(d,J=8.2Hz,3H),3.71(d,J=9.8Hz,3H),3.57-3.69(m,36H),3.50(t,J=6.2Hz,2H),3.21(d,J=9.4Hz,3H),2.29(t,J=7.2Hz,2H),1.85(quin,J=6.8Hz,2H)。
乙酸(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-1-(13-{4-[(3-[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-雙(乙醯氧基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-雙(乙醯氧基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}-2-{[4-(苄氧基)丁醯基]胺基}丙氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-2,5,8,11-四氧雜十三烷-1-基)-3-(乙醯氧基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-2-基酯(l-as-1)
室溫下令4-(苄氧基)-N-(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-胺基-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-胺基-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)丁醯胺(63)(80mg,0.044毫莫耳)溶解於吡啶(無水)(1.5ml,19毫莫耳)並加入乙酸酐(0.125ml,1.33毫莫耳)。隨後令反應物經隔夜加熱至50℃。次晨，令該反應物於減壓下經濃縮。令粗產物經CombiFlash Rf(RediSep Gold 12g矽膠管柱；經0至20%甲醇/二氯甲烷梯度洗提)純化以生成標的化合物。令該粗標的化合物經CombiFlash Rf(RediSep Gold 4g矽膠管柱；經0至20%甲醇/二氯甲烷梯度洗提)純化以生成呈膠之標的化合物(54.0mg,62%)。方法C： 1.5分鐘LRMS[1/2M+1=984]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：7.97(s,3H),7.19-7.42(m,5H),5.44(d,J=4.3Hz,3H),5.31(s,3H),5.10(dd,J=10.3,4.1Hz,3H),4.51-4.64(m,12H),4.45(s,2H),4.18(d,J=10.1Hz,3H),3.99(d,J=8.6Hz,3H),3.88(t,J=4.9Hz,6H),3.68-3.82(m,12H),3.52-3.64(m,39H),3.48(t,J=6.2Hz,2H),2.26(t,J=7.4Hz,2H),2.15(s,9H),1.94(d,J=1.2Hz,18H),1.84(t,J=6.8Hz,2H)。
乙酸(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-1-{13-[4-({3-[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-雙(乙醯氧基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-雙(乙醯氧基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}-2-[(4-羥基丁醯基)胺基]丙氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-1-基}-3-(乙醯氧基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-2-基酯(l-at-1)
令乙酸(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-1-(13-{4-[(3-[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-雙(乙醯氧基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-雙(乙醯氧基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}-2-{[4-(苄氧基)丁醯基]胺基}丙氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-2,5,8,11-四氧雜十三烷-1-基)-3-(乙醯氧基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-2-基酯(l-as-1)(54.0mg,0.027毫莫耳)溶解於甲醇(10.0ml)並令溶液隨後通過H立方體(使用10% Pd/C(小筒)；使用下述參數：溫度：60℃；流速：1.0ml/分鐘；壓力=全部H2 (1大氣壓))。收集溶液並經減壓下濃縮以生成呈膠之標的化合 物(51.0mg,99%)。方法C：3分鐘LRMS[M+Na=1899]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：7.98(s,3H),5.44(d,J=4.3Hz,3H),5.32(s,3H),5.10(dd,J=10.5,3.9Hz,3H),4.41-4.66(m,12H),4.18(d,J=10.5Hz,3H),3.99(d,J=8.6Hz,3H),3.90(t,J=5.1Hz,6H),3.68-3.83(m,12H),3.51-3.67(m,41H),2.24(t,J=7.6Hz,2H),2.15(s,9H),1.94(s,18H),1.69-1.83(m,2H)。
N-(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)-4-羥基丁醯胺(64)
對乙酸(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-1-{13-[4-({3-[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-雙(乙醯氧基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-雙(乙醯氧基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}-2-[(4-羥基丁醯基)胺基]丙氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-1-基}-3-(乙醯氧基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-2-基酯(l-at-1)(8.5mg,0.0045毫莫耳)之甲醇(1ml)溶液加入0.5M甲氧化鈉之甲醇(0.154ml,0.0770毫莫耳)溶液並令反應物於室溫下經攪拌3小時。經3小時後，令該反應物藉由加入經甲醇輕洗3次之Amberlyst 15離子交換樹脂(CAS#=39389-20-3,RS-106008)中和至pH 5。令反應混合物經過濾並令該樹脂經甲醇輕洗2次。令濾液經減壓下濃縮以生成呈膠之標的化合物(1.5mg,20%)。方法C：3分鐘LRMS[M+45(甲酸)=1668]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：8.00(s,3H),5.21(s,3H),4.53-4.65(m,12H),3.92-4.00(m,6H),3.89(dd,J=11.1,4.9Hz,9H),3.74-3.79(m,9H),3.71(dd,J=9.8,4.3Hz,3H),3.52-3.69(m,44H),2.24(t,J=7.4Hz,2H),1.99(s,9H),1.76(quin,J=6.9Hz,2H)。
於回流條件下，於適當之溶劑(諸如甲苯)中，藉由使用化合物(I-aw-1)(參閱文獻H.Bruyère et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,20,2200-2203,(2010))、適當之醇(諸 如化合物(I-an-1))及適當之酸(諸如對甲苯磺酸吡啶鎓)，熟習此技術之人士可合成大抵描述於反應圖3且例示於反應圖4之化合物(66)的原酯連接子以生成化合物(I-ax-1)。於熟習此技術之人士所習知的鹼性條件(諸如催化性碳酸鉀之甲醇溶液)下可進行化合物(I-ax-1)之去保護反應以生成本發明之化合物(65)。可使化合物(65)經進一步官能化以生成本發明所請之其他化合物。因此，於適當之溶劑(諸如N,N-二甲基甲醯胺)中，使用適當之鹼(諸如N,N-二異丙基乙胺)，令化合物(65)與適當之酸和偶合劑(熟習此技術之人士所習知者)或經活化之酯(諸如羥基琥珀醯胺)(諸如化合物(I-s-1))反應可生成化合物(66)。
對1-{[6-(吡啶-2-基二甲硫基)己醯基]氧基}吡咯啶-2,5-二酮(l-s-1)(518mg,2.01毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(7ml)溶液加入N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二醯亞胺氫氯化物(463mg,2.42毫莫耳)和1-羥基苯並三唑(326mg,2.42毫莫耳)並於室溫下經攪拌1小時。經1小時後，先後加入2-胺基丙烷-1,3-二醇(183mg,2.01毫莫耳)和N,N-二異丙基乙胺(1.05ml,6.04毫莫耳)。令反應物於室溫下經隔夜攪拌。經18小時後，令該反應物經水稀釋並經二氯甲烷萃取3次。令結合之有機層經鹽水沖洗，置於硫酸鎂上乾燥且經過濾和減壓下濃縮。令粗產物經CombiFlash Rf(RediSep 24g矽膠管柱；經0至20%甲醇/二氯甲烷梯度洗提)純化以生成標的化合物(368mg,55%)。方法C：1.5分鐘LRMS[M+45(甲酸)=375]。1 H NMR(甲醇-d4 )δ：8.38(d,J=4.3Hz,1H),7.84-7.89(m,1H),7.77-7.83(m,1H),7.21(t,J=5.7Hz,1H),3.92(quin,J=5.5Hz,1H),3.51-3.70(m,4H),2.82(t,J=7.2Hz,2H),2.21(t,J=7.4Hz,2H),1.71(quin,J=7.3Hz,2H),1.60(quin,J=7.5Hz,2H),1.37-1.51(m,2H)。
N-(2-甲氧基-1,3-二噁烷-5-基)-6-(吡啶-2-基二甲硫基)己醯胺(l-av-1)
對N-(1,3-二羥基丙-2-基)-6-(吡啶-2-基二甲硫基)己醯胺(l-au-1)(280mg,0.847毫莫耳)之二氯甲烷(0.605ml)和原甲酸三甲酯(0.5ml,5毫莫耳)之混合物加入對甲苯磺酸一水合物(1.78mg,0.00847毫莫耳)。令反應物於室溫下經攪拌3小時。經3小時後，TLC顯示起始物幾乎完全耗盡。令反應物經二氯甲烷稀釋並經飽和碳酸氫鈉水溶液(3×1ml)和鹽水(1ml)沖洗，置於無水碳酸鉀上乾燥且經過濾和減壓下濃縮以生成粗標的化合物(263.0mg,83.3%)。方法C：3分鐘模式(基本模式：管柱：基本：Waters Acquity UPLC BEH,2.1mm×50mm,C18,1.8μm；移動相：A：0.1%氨水(v/v)；B：0.1%氨之乙腈溶液(v/v))。LRMS[M+45=417]。順式/反式異構物之1：1混合物：異構物1：1 H NMR(甲醇-d4 )δ：8.41(d,J=4.7Hz,1H),7.86-7.92(m,1H),7.80-7.86(m,1H),7.20-7.27(m,1H),5.31(s,1H),4.29(d,J=2.7Hz,1H),3.92-3.96(m,1H),3.83(br.s.,1H),3.63(d,J=5.1Hz,1H),3.59(dd,J=11.5,3.7Hz,1H),3.42(s,3H),2.85(t,J=7.2Hz,2H),2.21-2.30(m,2H),1.68-1.80(m,2H),l.56-1.67(m,2H),1.39-1.53(m,2H)；異構物2：1 H NMR(甲醇-d4 )δ：8.41(d,J=4.7Hz, 1H),7.86-7.92(m,1H),7.80-7.86(m,1H),7.20-7.27(m,1H),5.27(s,1H),4.26(d,J=2.7Hz,1H),3.92-3.96(m,2H),3.86-3.91(m,1H),3.59(dd,J=11.5,3.7Hz,1H),3.38(s,3H),2.85(t,J=7.2Hz,2H),2.21-2.30(m,2H),1.68-1.80(m,2H),1.56-1.67(m,2H),1.39-1.53(m,2H)。
藥理數據
藉由於一或多種下述之功能性分析的活性，可證實使用本發明之化合物可實施本發明所描述的治療經導向去唾液酸糖蛋白受體(ASGPR)所調節之疾病。供應來源記載於括號內。
表面電漿共振測量 製備經生物素化之ASGPR：
野生型ASGPr H1於大腸桿菌中經表現呈不溶之包涵體(IB)。令細胞沉降物再懸浮於TBS緩衝液pH 8.0(其含有0.1mg/ml溶菌酶+25μg/ml DNase+10μg/ml RNase+10mM MgCl2 )且於冰上經攪拌直至充分摻合。令混合物通過微流化器2次並於30,000 x g下經離心30分鐘。令所生成之IB沉降物經TBS緩衝液(pH 8.0)+3M脲沖洗並經離心且此程序經水再重複3次。令該IB沉降物溶解於10mM Tris+8M脲+100mM β-巰乙醇(pH 8.5)並經攪拌約20分鐘且隨後經離心以丟棄任何沉澱物。對於下述之操作，“緩衝液T”係指20mM Tris+0.5M NaCl+25mM CaCl2 。令上清液經緩衝液T+2mM β-巰乙醇+8M脲(pH 8.0)稀釋成約0.5mg/ml並隨後於4℃下隔夜經8至10倍過量體積之緩衝液T+2mM β-巰乙醇+2M脲(pH 8.0)透析。於4℃下且於緩衝液T+1mM β-巰乙醇+1M脲(pH 8.0)中重複透析約24小時，其中數次體積更換，且藉由緩衝液T+5mM GSH+1mM GSSG(pH 7.5)進行最終透析，其中3次體積更換。令所生成之樣品經離心並將上清液載入經N-乙醯基-D-半乳糖胺瓊脂堆疊之Pharmacia XK 26管柱，其係經緩衝液T+2mM TCEP(pH 8.0)平衡。令該管柱經該緩衝液沖洗直至再建立基礎值。令結合之蛋白經20mM Tris+0.5M NaCl+2mM TCEP+2mM EDTA(pH 8.0)洗提。自大腸桿菌細胞沉降物(5L；70wgm)，最終產率約50mg。
雖然BSA有一個未形成二硫鍵之半胱胺酸(Cys34)，但是此硫醇基通常經小硫醇(諸如半胱胺酸)阻斷而呈混合之二硫化物或經好氧氧化作用而呈次磺酸。經發現於多種測試方法中，二硫化物還原或標記係用於使ASGPR結合結構域衍生化之最不含雜質的方法。選擇溫和之二硫化物還原條件以使埋藏之內股(溶劑不能接近者)交聯不受破壞。因此，立即於生物素化之前，令該ASGPR樣品首先經1mM TCEP培育以確定該樣品含有單一自由硫醇。令該蛋白於4℃下隔夜與19倍莫耳過量之Pierce順丁烯二醯亞胺-PEG2-生物素試劑的PBS溶液反應。
使用PD-10管柱(GE Healthcare)或Zeba旋轉脫鹽管 柱(Thermo/Pierce)並依據製造商之方法，除去該樣品內過量之生物素。該產物之LC-MS分析驗證存在單一質量，其含有添加與該順丁烯二醯亞胺加成物之分子量一致的525amu。因TCEP係通過該順丁烯二醯亞胺反應存在，若該蛋白業已經完全還原(使其他半胱胺酸硫醇存在)，則結果將會是含有多種加成物之異質產物及經除去關鍵之結構二硫連結之可能的錯誤摺疊或沉澱。未觀察到此等結果。進一步，觀察到之標準結合專一性(GalNAc/甲基半乳糖苷/乳糖)強烈地建議：SPR載片上之足夠的蛋白係經適當地摺疊和顯現。
SPR結合測量
使用Biacore 3000(GE Healthcare)且於25℃下進行化合物之所有SPR測量。藉由SA感測器晶片(GE Healthcare)或一般感測器晶片，使用抗生物素蛋白Neutravidin(Pierce Biochemical；其藉由標準胺偶合於CM5感測器晶片(GE Healthcare)而被固定化)，一般於2000至3000共振單位(Ru)下使經生物素化之ASGPR固定化。流洗緩衝液係HBS(10mM HEPES,150mM NaCl)、20mM CaCl2 、0.01% p20、3% DMSO、或50mM Tris、150mM NaCl,50mM CaCl2 、0.01% p20、3% DMSO pH 7.5。化合物經流洗緩衝液稀釋成濃度900uM且經3倍系列稀釋至3.7uM。對每個濃度皆經2重複，注入化合物溶液(50ul/分鐘經1分鐘)並隨後經1分鐘解離。對多體共 軛物(二體、三體)，令該等共軛物經流洗緩衝液稀釋至濃度100nM或10nM並經系列稀釋。注入該等共軛物達2分鐘並偵測截止速率達300或600秒。經截止期數據完成後，注入900uM GalNAc以替代該等化合物而使該受體表面返回自由態。使用Scrubber2(Biologic Software,Inc.)處理所有數據以對準零位、並列、對照及校正以排除體積效果。對Scrubber2中該等化合物和單一共軛之分子，藉由擬合穩態結合反應以測定KD 值。顯現動力學反應之多體共軛物的KD 值係經Scrubber2處理且擬合於BiaEval(GE Healthcare)以取得開始和截止速率參數，藉以計算KD 值。由多個實驗之數值反應標準誤差。
得到下述之SPR結合分析的結果，其中每次實驗被各別報告或註記實驗數(n)和標準誤差。
本發明之說明書參照多種文獻。該等文獻之揭露基於所有目的全部併入本申請案作為參考。
熟習此技術之人士當能瞭解：在未偏離本發明之範圍或精神下，可對本發明作多種修飾和變化。考量說明書和實施本發明，熟習此技術之人士當能瞭解本發明之其他實施態樣。包括實施例之本案的說明書應當被視為僅是例示性，本發明之真實範圍和精神係示於下述之申請專利範圍。
<110> 輝瑞股份有限公司
<120> 作為去唾液酸糖蛋白受體(ASGPR)導向劑之經取代-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二醇化合物
<140> TW 104115586
<141> 2015-05-15
<150> US 62/000,211
<151> 2014-05-19
<150> US 62/001,540
<151> 2014-05-21
<150> US 62/139,254
<151> 2015-03-27
<160> 847
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 1056
<212> PRT
<213> 敗血性巴氏桿菌
<400> 1
<210> 2
<211> 1368
<212> PRT
<213> 釀膿鏈球菌
<400> 2
<210> 3
<211> 1334
<212> PRT
<213> 無毒李斯特菌
<400> 3
<210> 4
<211> 1368
<212> PRT
<213> 釀膿鏈球菌
<400> 4
<210> 5
<211> 1370
<212> PRT
<213> 無乳鏈球菌
<400> 5
<210> 6
<211> 1345
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 6
<210> 7
<211> 1377
<212> PRT
<213> 無乳鏈球菌
<400> 7
<210> 8
<211> 1368
<212> PRT
<213> 釀膿鏈球菌
<400> 8
<210> 9
<211> 131
<212> PRT
<213> 肝螺桿菌
<400> 9
<210> 10
<211> 1059
<212> PRT
<213> 產琥珀酸沃廉菌
<400> 10
<210> 11
<211> 1409
<212> PRT
<213> 產琥珀酸沃廉菌
<400> 11
<210> 12
<211> 1374
<212> PRT
<213> 核棱桿菌
<400> 12
<210> 13
<211> 1084
<212> PRT
<213> 白喉桿菌
<400> 13
<210> 14
<211> 1395
<212> PRT
<213> 齒垢密螺旋體
<400> 14
<210> 15
<211> 1334
<212> PRT
<213> 單核球增多性李斯特菌
<400> 15
<210> 16
<211> 1236
<212> PRT
<213> 運動黴漿菌
<400> 16
<210> 17
<211> 1372
<212> PRT
<213> 退伍軍人嗜肺病菌
<400> 17
<210> 18
<211> 1122
<212> PRT
<213> 嗜熱鏈球菌
<400> 18
<210> 19
<211> 1128
<212> PRT
<213> 嗜熱鏈球菌
<400> 19
<210> 20
<211> 1123
<212> PRT
<213> 土倫病菌
<400> 20
<210> 21
<211> 1436
<212> PRT
<213> 脆弱類桿菌
<400> 21
<210> 22
<211> 1314
<212> PRT
<213> 滑膜黴漿菌
<400> 22
<210> 23
<211> 1368
<212> PRT
<213> 釀膿鏈球菌
<400> 23
<210> 24
<211> 1368
<212> PRT
<213> 釀膿鏈球菌
<400> 24
<210> 25
<211> 1370
<212> PRT
<213> 無乳鏈球菌
<400> 25
<210> 26
<211> 1173
<212> PRT
<213> 深紅紅螺菌
<400> 26
<210> 27
<211> 997
<212> PRT
<213> 嗜鹼異單胞菌
<400> 27
<210> 28
<211> 1027
<212> PRT
<213> 海洋芽殖小小梨形菌
<400> 28
<210> 29
<211> 158
<212> PRT
<213> 土倫病菌
<400> 29
<210> 30
<211> 393
<212> PRT
<213> 土倫病菌
<400> 30
<210> 31
<211> 1066
<212> PRT
<213> 沼澤紅假單胞菌
<400> 31
<210> 32
<211> 1149
<212> PRT
<213> 唾液乳酸桿菌
<400> 32
<210> 33
<211> 1064
<212> PRT
<213> 沼澤紅假單胞菌
<400> 33
<210> 34
<211> 1166
<212> PRT
<213> 漢堡硝化菌
<400> 34
<210> 35
<211> 641
<212> PRT
<213> 漢堡硝化菌
<400> 35
<210> 36
<211> 1368
<212> PRT
<213> 釀膿鏈球菌
<400> 36
<210> 37
<211> 1368
<212> PRT
<213> 釀膿鏈球菌
<400> 37
<210> 38
<211> 1368
<212> PRT
<213> 釀膿鏈球菌
<400> 38
<210> 39
<211> 1371
<212> PRT
<213> 釀膿鏈球菌
<400> 39
<210> 40
<211> 1121
<212> PRT
<213> 嗜熱鏈球菌
<400> 40
<210> 41
<211> 1388
<212> PRT
<213> 嗜熱鏈球菌
<400> 41
<210> 42
<211> 1138
<212> PRT
<213> 解纖維熱酸菌
<400> 42
<210> 43
<211> 1629
<212> PRT
<213> 新兒手法朗西斯菌
<400> 43
<210> 44
<211> 1068
<212> PRT
<213> 烯解變磷桿菌
<400> 44
<210> 45
<211> 1125
<212> PRT
<213> 土倫病菌
<400> 45
<210> 46
<211> 1064
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 慢生根瘤菌BTAil
<400> 46
<210> 47
<211> 1354
<212> PRT
<213> 嗜冷黃桿菌
<400> 47
<210> 48
<211> 1062
<212> PRT
<213> 琥珀酸放線桿菌
<400> 48
<210> 49
<211> 1340
<212> PRT
<213> 恒河猴腸道菌
<400> 49
<210> 50
<211> 984
<212> PRT
<213> 空腸彎曲桿菌
<400> 50
<210> 51
<211> 1037
<212> PRT
<213> 丁香通菌
<400> 51
<210> 52
<211> 1107
<212> PRT
<213> 凸腹真菌
<400> 52
<210> 53
<211> 1136
<212> PRT
<213> 戈登鏈球菌
<400> 53
<210> 54
<211> 984
<212> PRT
<213> 空腸彎曲桿菌
<400> 54
<210> 55
<211> 1079
<212> PRT
<213> 恒雄芝氏溝鞭藻玫瑰桿菌
<400> 55
<210> 56
<211> 1096
<212> PRT
<213> 長真菌
<400> 56
<210> 57
<211> 1082
<212> PRT
<213> 腦膜炎雙球菌
<400> 57
<210> 58
<211> 1050
<212> PRT
<213> 重氮營養葡糖酸醋桿菌
<400> 58
<210> 59
<211> 1391
<212> PRT
<213> 溶藻菌
<400> 59
<210> 60
<211> 1116
<212> PRT
<213> 螺狀梭菌
<400> 60
<210> 61
<211> 1348
<212> PRT
<213> 大分哥德爾菌
<400> 61
<210> 62
<211> 1129
<212> PRT
<213> 嬰兒鏈球菌
<400> 62
<210> 63
<211> 1065
<212> PRT
<213> 產氣夾膜梭菌
<400> 63
<210> 64
<211> 1195
<212> PRT
<213> 小亞歷山大菌
<400> 64
<210> 65
<211> 1101
<212> PRT
<213> 嗜黏蛋白阿克曼菌
<400> 65
<210> 66
<211> 1187
<212> PRT
<213> 長雙歧桿菌
<400> 66
<210> 67
<211> 166
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 未經培養之白蟻群1細菌群Rs-D17
<400> 67
<210> 68
<211> 1032
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 未經培養之白蟻群1細菌群Rs-D17
<400> 68
<210> 69
<211> 1032
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 未經培養之白蟻群1細菌群Rs-D17
<400> 69
<210> 70
<211> 1361
<212> PRT
<213> 酪蛋白乳酸桿菌
<400> 70
<210> 71
<211> 1348
<212> PRT
<213> 馬鏈球菌
<400> 71
<210> 72
<211> 1341
<212> PRT
<213> 酸奶瘤胃球菌
<400> 72
<210> 73
<211> 1003
<212> PRT
<213> 重氮營養葡糖酸醋桿菌
<400> 73
<210> 74
<211> 1368
<212> PRT
<213> 釀膿鏈球菌
<400> 74
<210> 75
<211> 1504
<212> PRT
<213> 擬類桿菌
<400> 75
<210> 76
<211> 1426
<212> PRT
<213> 生痰二氧化碳嗜纖維菌
<400> 76
<210> 77
<211> 1443
<212> PRT
<213> 強生氏副類桿菌
<400> 77
<210> 78
<211> 984
<212> PRT
<213> 空腸彎曲桿菌
<400> 78
<210> 79
<211> 1082
<212> PRT
<213> 腦膜炎雙球菌
<400> 79
<210> 80
<211> 1021
<212> PRT
<213> 解纖維梭菌
<400> 80
<210> 81
<211> 1131
<212> PRT
<213> 艾氏食酸菌
<400> 81
<210> 82
<211> 1122
<212> PRT
<213> 豬鏈球菌
<400> 82
<210> 83
<211> 1509
<212> PRT
<213> 嗜糞類桿菌
<400> 83
<210> 84
<211> 1219
<212> PRT
<213> 解纖維素類桿菌
<400> 84
<210> 85
<211> 1329
<212> PRT
<213> 三普卡尼菌
<400> 85
<210> 86
<211> 1152
<212> PRT
<213> 衣林凡羅斯菌
<400> 86
<210> 87
<211> 686
<212> PRT
<213> 陪伴糞球菌
<400> 87
<210> 88
<211> 1105
<212> PRT
<213> 環犬放線菌
<400> 88
<210> 89
<211> 1361
<212> PRT
<213> 四環厭氧球菌
<400> 89
<210> 90
<211> 1377
<212> PRT
<213> 短乳酸桿菌
<400> 90
<210> 91
<211> 1239
<212> PRT
<213> 布氏乳酸桿菌
<400> 91
<210> 92
<211> 1381
<212> PRT
<213> 醱酵乳酸桿菌
<400> 92
<210> 93
<211> 1306
<212> PRT
<213> 食神鞘氨醇桿菌
<400> 93
<210> 94
<211> 1358
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 胺基酸球菌D21
<400> 94
<210> 95
<211> 653
<212> PRT
<213> 鼻痘菌
<400> 95
<210> 96
<211> 1436
<212> PRT
<213> 牙齦二氧化碳嗜纖維菌
<400> 96
<210> 97
<211> 1069
<212> PRT
<213> 臘狀桿菌
<400> 97
<210> 98
<211> 1391
<212> PRT
<213> 詹氏乳酸桿菌
<400> 98
<210> 99
<211> 1114
<212> PRT
<213> 直腸真菌
<400> 99
<210> 100
<211> 1362
<212> PRT
<213> 副酪蛋白乳酸桿菌
<400> 100
<210> 101
<211> 1056
<212> PRT
<213> 小放線桿菌
<400> 101
<210> 102
<211> 1081
<212> PRT
<213> 淺黃色奈瑟菌
<400> 102
<210> 103
<211> 1392
<212> PRT
<213> 溶血李生球菌
<400> 103
<210> 104
<211> 702
<212> PRT
<213> 胃腸炎螺桿菌
<400> 104
<210> 105
<211> 1371
<212> PRT
<213> 壞乳鏈球菌
<400> 105
<210> 106
<211> 1007
<212> PRT
<213> 加拿大螺桿菌
<400> 106
<210> 107
<211> 1397
<212> PRT
<213>γ 變形菌N4-7
<400> 107
<210> 108
<211> 1082
<212> PRT
<213> 腦膜炎雙球菌
<400> 108
<210> 109
<211> 1334
<212> PRT
<213> 單核球增多性李斯特菌
<400> 109
<210> 110
<211> 1337
<212> PRT
<213> 糞腸球菌
<400> 110
<210> 111
<211> 1426
<212> PRT
<213> 黃褐二氧化碳嗜纖維菌
<400> 111
<210> 112
<211> 1424
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 副類桿菌D13
<400> 112
<210> 113
<211> 1395
<212> PRT
<213> 詹氏乳酸桿菌
<400> 113
<210> 114
<211> 1140
<212> PRT
<213> 腸羅斯菌
<400> 114
<210> 115
<211> 992
<212> PRT
<213> 文氏密螺旋體
<400> 115
<210> 116
<211> 1340
<212> PRT
<213> 屎腸球菌
<400> 116
<210> 117
<211> 1363
<212> PRT
<213> 鼠李糖乳酸桿菌
<400> 117
<210> 118
<211> 1234
<212> PRT
<213> 坦納氏普雷沃氏菌
<400> 118
<210> 119
<211> 1496
<212> PRT
<213> 真口普雷沃氏菌
<400> 119
<210> 120
<211> 1082
<212> PRT
<213> 灰色奈瑟菌
<400> 120
<210> 121
<211> 1512
<212> PRT
<213> 琥珀酸纖維菌
<400> 121
<210> 122
<211> 1259
<212> PRT
<213> 念珠狀鏈桿菌
<400> 122
<210> 123
<211> 1091
<212> PRT
<213> 羞怯動彎桿菌
<400> 123
<210> 124
<211> 872
<212> PRT
<213> 巴氏卡拉菌
<400> 124
<210> 125
<211> 1229
<212> PRT
<213> 乳酸片球菌
<400> 125
<210> 126
<211> 1398
<212> PRT
<213> 極小韋永氏球菌
<400> 126
<210> 127
<211> 1485
<212> PRT
<213> 二路普雷沃氏菌
<400> 127
<210> 128
<211> 1218
<212> PRT
<213> 口頰普雷沃氏菌
<400> 128
<210> 129
<211> 1218
<212> PRT
<213> 替莫普雷沃氏菌
<400> 129
<210> 130
<211> 1487
<212> PRT
<213> 替莫普雷沃氏菌
<400> 130
<210> 131
<211> 1138
<212> PRT
<213> 齒雙歧桿菌
<400> 131
<210> 132
<211> 587
<212> PRT
<213> 微黃奈瑟菌
<400> 132
<210> 133
<211> 1269
<212> PRT
<213> 雞敗血性黴漿菌
<400> 133
<210> 134
<211> 1354
<212> PRT
<213> 產黑普雷沃氏菌
<400> 134
<210> 135
<211> 1130
<212> PRT
<213> 解沒食子酸鏈球菌
<400> 135
<210> 136
<211> 1371
<212> PRT
<213> 解沒食子酸鏈球菌
<400> 136
<210> 137
<211> 1168
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 固氮螺菌B510
<400> 137
<210> 138
<211> 1345
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 138
<210> 139
<211> 1024
<212> PRT
<213> 鼬螺桿菌
<400> 139
<210> 140
<211> 765
<212> PRT
<213> 溶纖維丁酸弧菌
<400> 140
<210> 141
<211> 1338
<212> PRT
<213> 靈巧糞球菌
<400> 141
<210> 142
<211> 1035
<212> PRT
<213> 布氏卡拉菌
<400> 142
<210> 143
<211> 1270
<212> PRT
<213> 雞敗血性黴漿菌
<400> 143
<210> 144
<211> 1204
<212> PRT
<213> 瘤胃普雷沃氏菌
<400> 144
<210> 145
<211> 1178
<212> PRT
<213> 印氏史卡都菌
<400> 145
<210> 146
<211> 1371
<212> PRT
<213> 派氏葛拉菌
<400> 146
<210> 147
<211> 1388
<212> PRT
<213> 深海王衣菌
<400> 147
<210> 148
<211> 1082
<212> PRT
<213> 甲烷氧化菌
<400> 148
<210> 149
<211> 1186
<212> PRT
<213> 陰道加德納菌
<400> 149
<210> 150
<211> 1434
<212> PRT
<213> 牙齦普林單胞菌
<400> 150
<210> 151
<211> 1341
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 嗜？菌口腔型386株F0131
<400> 151
<210> 152
<211> 1391
<212> PRT
<213> 加氏乳酸桿菌
<400> 152
<210> 153
<211> 1426
<212> PRT
<213> 食神鞘氨醇桿菌
<400> 153
<210> 154
<211> 1361
<212> PRT
<213> 酪蛋白乳酸桿菌
<400> 154
<210> 155
<211> 1436
<212> PRT
<213> 脆弱類桿菌
<400> 155
<210> 156
<211> 1517
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 類桿菌20 3
<400> 156
<210> 157
<211> 1399
<212> PRT
<213> 口歐菌
<400> 157
<210> 158
<211> 1398
<212> PRT
<213> 非典韋永氏球菌
<400> 158
<210> 159
<211> 795
<212> PRT
<213> 解糖？普雷沃氏菌
<400> 159
<210> 160
<211> 1428
<212> PRT
<213> 伯克氏菌
<400> 160
<210> 161
<211> 1025
<212> PRT
<213> γ變形菌N4-7
<400> 161
<210> 162
<211> 1364
<212> PRT
<213> 乳酸片球菌
<400> 162
<210> 163
<211> 1364
<212> PRT
<213> 牙嗜？菌
<400> 163
<210> 164
<211> 1089
<212> PRT
<213> 馬氏棒狀桿菌
<400> 164
<210> 165
<211> 1134
<212> PRT
<213> 和緩鏈球菌
<400> 165
<210> 166
<211> 1373
<212> PRT
<213> 牛鏈球菌
<400> 166
<210> 167
<211> 1099
<212> PRT
<213> 擁擠棒狀桿菌
<400> 167
<210> 168
<211> 1054
<212> PRT
<213> 胸膜肺炎放線桿菌
<400> 168
<210> 169
<211> 1369
<212> PRT
<213> 惰性乳酸桿菌
<400> 169
<210> 170
<211> 1420
<212> PRT
<213> 兩叉雙歧桿菌
<400> 170
<210> 171
<211> 1092
<212> PRT
<213> 營養泥桿菌
<400> 171
<210> 172
<211> 994
<212> PRT
<213> 唐氏鏈球菌
<400> 172
<210> 173
<211> 1052
<212> PRT
<213> 普氏胺菌
<400> 173
<210> 174
<211> 1023
<212> PRT
<213> 淫亂螺桿菌
<400> 174
<210> 175
<211> 874
<212> PRT
<213> 西利堅李斯特菌
<400> 175
<210> 176
<211> 1082
<212> PRT
<213> 淋病奈瑟菌
<400> 176
<210> 177
<21> 1326
<212> PRT
<213> 假刺鏈球菌
<400> 177
<210> 178
<211> 1150
<212> PRT
<213> 糞腸球菌
<400> 178
<210> 179
<211> 1150
<212> PRT
<213> 糞腸球菌
<400> 179
<210> 180
<211> 1345
<212> PRT
<213> 咽峽炎鏈球菌
<400> 180
<210> 181
<211> 849
<212> PRT
<213> 綿羊李斯特菌
<220>
<221> misc_特徵
<222> (780)..(780)
<223> Xaa可為任何天然存在之胺基酸
<400> 181
<210> 182
<211> 1457
<212> PRT
<213> 頰普雷沃氏菌
<400> 182
<210> 183
<211> 1330
<212> PRT
<213> 義大利腸球菌
<400> 183
<210> 184
<211> 1123
<212> PRT
<213> 彎曲動彎桿菌
<400> 184
<210> 185
<211> 1054
<212> PRT
<213> 路鄧葡萄球菌
<400> 185
<210> 186
<211> 586
<212> PRT
<213> 解乳酸假胺菌
<400> 186
<210> 187
<211> 1385
<212> PRT
<213> 麻疹孿生球菌
<400> 187
<210> 188
<211> 1029
<212> PRT
<213> 脫氮嗜脂菌
<400> 188
<210> 189
<211> 1422
<212> PRT
<213> 華德薩特菌
<400> 189
<210> 190
<211> 1132
<212> PRT
<213> 薩特硝菌
<400> 190
<210> 191
<211> 1327
<212> PRT
<213> 口臭單菌
<400> 191
<210> 192
<211> 738
<212> PRT
<213> 食果膠密螺旋體
<400> 192
<210> 193
<211> 1377
<212> PRT
<213> 馬鏈球菌
<400> 193
<210> 194
<211> 1128
<212> PRT
<213> 前庭鏈球菌
<400> 194
<210> 195
<211> 1080
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 解甲烷菌ATCC 49242
<400> 195
<210> 196
<211> 1087
<212> PRT
<213> 琥珀酸派菌
<400> 196
<210> 197
<211> 1375
<212> PRT
<213> 瘤胃乳酸桿菌
<400> 197
<210> 198
<211> 1391
<212> PRT
<213> 口普雷沃氏菌
<400> 198
<210> 199
<211> 1167
<212> PRT
<213> 犬鏈球菌
<400> 199
<210> 200
<211> 1334
<212> PRT
<213> 金黃色葡萄球菌
<400> 200
<210> 201
<211> 1156
<212> PRT
<213> 白色瘤胃球菌
<400> 201
<210> 202
<211> 1440
<212> PRT
<213> 有毒威克斯菌
<400> 202
<210> 203
<211> 1179
<212> PRT
<213> 球螺旋體
<400> 203
<210> 204
<211> 1370
<212> PRT
<213> 解沒食子酸鏈球菌
<400> 204
<210> 205
<211> 1044
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 亞硝酸細菌AL212
<400> 205
<210> 206
<211> 1045
<212> PRT
<213> 蝴蝶蘭細菌性褐斑病菌
<400> 206
<210> 207
<211> 1218
<212> PRT
<213> 西牙普雷沃氏菌
<400> 207
<210> 208
<211> 1458
<212> PRT
<213> 單氏黃菌
<400> 208
<210> 209
<211> 1384
<212> PRT
<213> 科里氏桿菌
<400> 209
<210> 210
<211> 1077
<212> PRT
<213> 巴爾奈瑟菌
<400> 210
<210> 211
<211> 1029
<212> PRT
<213> 脫氮嗜脂菌
<400> 211
<210> 212
<211> 1122
<212> PRT
<213> 豬鏈球菌
<400> 212
<210> 213
<211> 1428
<212> PRT
<213> 運動副華德薩特菌
<400> 213
<210> 214
<211> 1371
<212> PRT
<213> 布氏乳酸桿菌
<400> 214
<210> 215
<211> 1090
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 鞘脂單胞菌S17
<400> 215
<210> 216
<211> 1000
<212> PRT
<213> 金格桿菌
<400> 216
<210> 217
<211> 1130
<212> PRT
<213> 巴氏鏈球菌
<400> 217
<210> 218
<211> 1119
<212> PRT
<213> 棒狀乳酸桿菌
<400> 218
<210> 219
<211> 1126
<212> PRT
<213> 香腸乳酸桿菌
<400> 219
<210> 220
<211> 1380
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 艾格氏菌YY7918
<400> 220
<210> 221
<211> 1430
<212> PRT
<213> 犬咬二氧化碳嗜纖維菌
<400> 221
<210> 222
<211> 1348
<212> PRT
<213> 大分哥德爾菌
<400> 222
<210> 223
<211> 1352
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 巨球形菌UPII 135-E
<400> 223
<210> 224
<211> 650
<212> PRT
<213> 普氏嗜血桿菌
<400> 224
<210> 225
<211> 1062
<212> PRT
<213> 鈴木變形菌
<400> 225
<210> 226
<211> 1052
<212> PRT
<213> 副流感嗜血桿菌
<400> 226
<210> 227
<211> 1331
<212> PRT
<213> 舊金山乳酸桿菌
<400> 227
<210> 228
<211> 1473
<212> PRT
<213> 嗜鰓黃桿菌
<400> 228
<210> 229
<211> 933
<212> PRT
<213> 衣阿華黴漿菌
<400> 229
<210> 230
<211> 1358
<212> PRT
<213> 腸胺基酸球菌
<400> 230
<210> 231
<211> 983
<212> PRT
<213> 空腸彎曲桿菌
<400> 231
<210> 232
<211> 1338
<212> PRT
<213> 獼猴鏈球菌
<400> 232
<210> 233
<211> 1265
<212> PRT
<213> 綿羊肺炎黴漿菌
<400> 233
<210> 234
<211> 1535
<212> PRT
<213> 柱狀黃桿菌
<400> 234
<210> 235
<211> 1459
<212> PRT
<213> 柱狀黃桿菌
<400> 235
<210> 236
<211> 1389
<212> PRT
<213> 變形酒球菌
<400> 236
<210> 237
<211> 1425
<212> PRT
<213> 昏普雷沃氏菌
<400> 237
<210> 238
<211> 1473
<212> PRT
<213> 梭狀凍？樣桿菌
<400> 238
<210> 239
<211> 1365
<212> PRT
<213> 齦溝產線菌
<400> 239
<210> 240
<211> 1130
<212> PRT
<213> 馬其頓鏈球菌
<400> 240
<210> 241
<211> 1367
<212> PRT
<213> 釀膿鏈球菌
<400> 241
<210> 242
<211> 1233
<212> PRT
<213> 犬黴漿菌
<400> 242
<210> 243
<211> 1375
<212> PRT
<213> 強生氏乳酸桿菌
<400> 243
<210> 244
<211> 1053
<212> PRT
<213> 金黃葡萄球菌
<400> 244
<210> 245
<211> 1063
<212> PRT
<213> 米氏西蒙斯菌
<400> 245
<210> 246
<211> 1509
<212> PRT
<213> 扭曲冷彎曲菌
<400> 246
<210> 247
<211> 1112
<212> PRT
<213> 模仿葡萄球菌
<400> 247
<210> 248
<211> 1274
<212> PRT
<213> 雞敗血性黴漿菌
<400> 248
<210> 249
<211> 1122
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成之胺基酸序列
<400> 249
<210> 250
<211> 1236
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成之胺基酸序列
<400> 250
<210> 251
<211> 1059
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成之胺基酸序列
<400> 251
<210> 252
<211> 1166
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成之胺基酸序列
<400> 252
<210> 253
<211> 1149
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成之胺基酸序列
<400> 253
<210> 254
<211> 1314
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成之胺基酸序列
<400> 254
<210> 255
<211> 1064
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成之胺基酸序列
<400> 255
<210> 256
<211> 1401
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成之胺基酸序列
<400> 256
<210> 257
<211> 1368
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成之胺基酸序列
<400> 257
<210> 258
<211> 1368
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成之胺基酸序列
<400> 258
<210> 259
<211> 1368
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成之胺基酸序列
<400> 259
<210> 260
<211> 15
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成之胺基酸序列
<400> 260
<210> 261
<211> 8
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成之胺基酸序列
<400> 261
<210> 262
<211> 27
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成之胺基酸序列
<400> 262
<210> 263
<211> 8
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成之胺基酸序列
<400> 263
<210> 264
<211> 240
<212> PRT
<213> 乙酸菌
<400> 264
<210> 265
<211> 400
<212> PRT
<213> 乙酸菌
<400> 265
<210> 266
<211> 376
<212> PRT
<213> 乙酸菌
<400> 266
<210> 267
<211> 1054
<212> PRT
<213> 豬放線桿菌
<400> 267
<210> 268
<211> 239
<212> PRT
<213> 尿放線桿菌
<400> 268
<210> 269
<211> 400
<212> PRT
<213> 尿放線桿菌
<400> 269
<210> 270
<211> 1113
<212> PRT
<213> 喬格放線菌
<400> 270
<210> 271
<211> 1101
<212> PRT
<213> 內氏放線菌
<400> 271
<210> 272
<211> 1181
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 放線菌口腔型180株F0310
<400> 272
<210> 273
<211> 1120
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 放線菌口腔型848株F0332
<400> 273
<210> 274
<211> 1095
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 放線菌口腔型175株F0384
<400> 274
<210> 275
<211> 1144
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 放線菌ICM47
<400> 275
<210> 276
<211> 1103
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 放線菌口腔型181株F0379
<400> 276
<210> 277
<211> 1114
<212> PRT
<213> 圖列茨放線菌
<400> 277
<210> 278
<211> 1113
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 烷烴降解菌W11-5
<400> 278
<210> 279
<211> 1146
<212> PRT
<213> 脂環酸芽孢桿菌
<400> 279
<210> 280
<211> 1552
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 厭氧噬菌HS1
<400> 280
<210> 281
<211> 1515
<212> PRT
<213> 嗜熱厭氧噬菌
<400> 281
<210> 282
<211> 333
<212> PRT
<213> 臘狀桿菌
<400> 282
<210> 283
<211> 1068
<212> PRT
<213> 臘狀桿菌
<400> 283
<210> 284
<211> 1078
<212> PRT
<213> 臘狀桿菌
<400> 284
<210> 285
<211> 1088
<212> PRT
<213> 史密氏芽孢桿菌
<400> 285
<210> 286
<211> 1069
<212> PRT
<213> 蘇力菌
<400> 286
<210> 287
<211> 206
<212> PRT
<213> 解纖維素類桿菌
<400> 287
<210> 288
<211> 349
<212> PRT
<213> 糞類桿菌
<400> 288
<210> 289
<211> 1504
<212> PRT
<213> 糞類桿菌
<400> 289
<210> 290
<211> 1509
<212> PRT
<213> 埃氏類桿菌
<400> 290
<210> 291
<211> 1526
<212> PRT
<213> 糞便類桿菌
<400> 291
<210> 292
<211> 1509
<212> PRT
<213> 流類桿菌
<400> 292
<210> 293
<211> 1436
<212> PRT
<213> 脆弱類桿菌
<400> 293
<210> 294
<211> 1512
<212> PRT
<213> 諾氏類桿菌
<400> 294
<210> 295
<211> 779
<212> PRT
<213> 油類桿菌
<400> 295
<210> 296
<211> 653
<212> PRT
<213> 油類桿菌
<400> 296
<210> 297
<211> 1436
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 類桿菌D2
<400> 297
<210> 298
<211> 1510
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 類桿菌D2
<400> 298
<210> 299
<211> 1436
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 類桿菌2_1_16
<400> 299
<210> 300
<211> 1424
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 類桿菌3_1_19
<400> 300
<210> 301
<211> 1055
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 類桿菌3_1_33FAA
<400> 301
<210> 302
<211> 1055
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 類桿菌9_1_42FAA
<400> 302
<210> 303
<211> 286
<212> PRT
<213> 單形類桿菌
<400> 303
<210> 304
<211> 1508
<212> PRT
<213> 單形類桿菌
<400> 304
<210> 305
<211> 1210
<212> PRT
<213> 單形類桿菌
<400> 305
<210> 306
<211> 1504
<212> PRT
<213> 普通類桿菌
<400> 306
<210> 307
<211> 1153
<212> PRT
<213> 大鼠腸道擬桿菌
<400> 307
<210> 308
<211> 1352
<212> PRT
<213> 巴特類桿菌
<400> 308
<210> 309
<211> 1415
<212> PRT
<213> 動物潰瘍伯格菌
<400> 309
<210> 310
<211> 1430
<212> PRT
<213> 動物潰瘍伯格菌
<400> 310
<210> 311
<211> 1281
<212> PRT
<213> 兩叉雙歧桿菌
<400> 311
<210> 312
<211> 1121
<212> PRT
<213> 齒雙歧桿菌
<400> 312
<210> 313
<211> 354
<212> PRT
<213> 長雙歧桿菌
<400> 313
<210> 314
<211> 1124
<212> PRT
<213> 長雙歧桿菌
<400> 314
<210> 315
<211> 166
<212> PRT
<213> 長雙歧桿菌
<400> 315
<210> 316
<211> 1138
<212> PRT
<213> 長雙歧桿菌
<400> 316
<210> 317
<211> 182
<212> PRT
<213> 長雙歧桿菌
<400> 317
<210> 318
<211> 441
<212> PRT
<213> 長雙歧桿菌
<400> 318
<210> 319
<211> 967
<212> PRT
<213> 長雙歧桿菌
<400> 319
<210> 320
<211> 1151
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 雙歧桿菌12_1_47BFAA
<400> 320
<210> 321
<211> 1092
<212> PRT
<213> 側胞短芽胞桿菌
<400> 321
<210> 322
<211> 103
<212> PRT
<213> 溶纖維丁酸弧菌
<400> 322
<210> 323
<211> 177
<212> PRT
<213> 溶纖維丁酸弧菌
<400> 323
<210> 324
<211> 1442
<212> PRT
<213> 沙氏源洋菌
<400> 324
<210> 325
<211> 984
<212> PRT
<213> 大腸彎曲桿菌
<400> 325
<210> 326
<211> 984
<212> PRT
<213> 大腸彎曲桿菌
<400> 326
<210> 327
<211> 984
<212> PRT
<213> 大腸彎曲桿菌
<400> 327
<210> 328
<211> 984
<212> PRT
<213> 大腸彎曲桿菌
<400> 328
<210> 329
<211> 987
<212> PRT
<213> 大腸彎曲桿菌
<400> 329
<210> 330
<211> 984
<212> PRT
<213> 大腸彎曲桿菌
<400> 330
<210> 331
<211> 987
<212> PRT
<213> 大腸彎曲桿菌
<400> 331
<210> 332
<211> 984
<212> PRT
<213> 大腸彎曲桿菌
<400> 332
<210> 333
<211> 965
<212> PRT
<213> 大腸彎曲桿菌
<400> 333
<210> 334
<211> 965
<212> PRT
<213> 大腸彎曲桿菌
<400> 334
<210> 335
<211> 965
<212> PRT
<213> 大腸彎曲桿菌
<400> 335
<210> 336
<211> 933
<212> PRT
<213> 大腸彎曲桿菌
<400> 336
<210> 337
<211> 666
<212> PRT
<213> 空腸彎曲桿菌
<400> 337
<210> 338
<211> 190
<212> PRT
<213> 空腸彎曲桿菌
<400> 338
<210> 339
<211> 985
<212> PRT
<213> 空腸彎曲桿菌
<400> 339
<210> 340
<211> 987
<212> PRT
<213> 空腸彎曲桿菌
<400> 340
<210> 341
<211> 987
<212> PRT
<213> 空腸彎曲桿菌
<400> 341
<210> 342
<211> 961
<212> PRT
<213> 空腸彎曲桿菌
<400> 342
<210> 343
<211> 984
<212> PRT
<213> 空腸彎曲桿菌
<400> 343
<210> 344
<211> 987
<212> PRT
<213> 空腸彎曲桿菌
<400> 344
<210> 345
<211> 987
<212> PRT
<213> 空腸彎曲桿菌
<400> 345
<210> 346
<211> 987
<212> PRT
<213> 空腸彎曲桿菌
<400> 346
<210> 347
<211> 987
<212> PRT
<213> 空腸彎曲桿菌
<400> 347
<210> 348
<211> 861
<212> PRT
<213> 空腸彎曲桿菌
<400> 348
<210> 349
<211> 462
<212> PRT
<213> 空腸彎曲桿菌
<400> 349
<210> 350
<211> 984
<212> PRT
<213> 空腸彎曲桿菌
<400> 350
<210> 351
<211> 984
<212> PRT
<213> 空腸彎曲桿菌
<400> 351
<210> 352
<211> 984
<212> PRT
<213> 空腸彎曲桿菌
<400> 352
<210> 353
<211> 984
<212> PRT
<213> 空腸彎曲桿菌
<400> 353
<210> 354
<211> 984
<212> PRT
<213> 空腸彎曲桿菌
<400> 354
<210> 355
<211> 987
<212> PRT
<213> 空腸彎曲桿菌
<400> 355
<210> 356
<211> 987
<212> PRT
<213> 空腸彎曲桿菌
<400> 356
<210> 357
<211> 983
<212> PRT
<213> 空腸彎曲桿菌
<400> 357
<210> 358
<211> 987
<212> PRT
<213> 空腸彎曲桿菌
<400> 358
<210> 359
<211> 987
<212> PRT
<213> 空腸彎曲桿菌
<400> 359
<210> 360
<211> 984
<212> PRT
<213> 空腸彎曲桿菌
<400> 360
<210> 361
<211> 984
<212> PRT
<213> 空腸彎曲桿菌
<400> 361
<210> 362
<211> 987
<212> PRT
<213> 空腸彎曲桿菌
<400> 362
<210> 363
<211> 984
<212> PRT
<213> 空腸彎曲桿菌
<400> 363
<210> 364
<211> 984
<212> PRT
<213> 空腸彎曲桿菌
<400> 364
<210> 365
<211> 984
<212> PRT
<213> 空腸彎曲桿菌
<400> 365
<210> 366
<211> 984
<212> PRT
<213> 空腸彎曲桿菌
<400> 366
<210> 367
<211> 984
<212> PRT
<213> 空腸彎曲桿菌
<400> 367
<210> 368
<211> 984
<212> PRT
<213> 空腸彎曲桿菌
<400> 368
<210> 369
<211> 987
<212> PRT
<213> 空腸彎曲桿菌
<400> 369
<210> 370
<211> 984
<212> PRT
<213> 空腸彎曲桿菌
<400> 370
<210> 371
<211> 721
<212> PRT
<213> 空腸彎曲桿菌
<400> 371
<210> 372
<211> 512
<212> PRT
<213> 空腸彎曲桿菌
<400> 372
<210> 373
<211> 965
<212> PRT
<213> 空腸彎曲桿菌
<400> 373
<210> 374
<211> 759
<212> PRT
<213> 空腸彎曲桿菌
<400> 374
<210> 375
<211> 984
<212> PRT
<213> 空腸彎曲桿菌
<400> 375
<210> 376
<211> 1003
<212> PRT
<213> 紅嘴鷗彎曲桿菌
<400> 376
<210> 377
<211> 372
<212> PRT
<213> 候選分類
<400> 377
<210> 378
<211> 1117
<212> PRT
<213> 黃褐二氧化碳嗜纖維菌
<400> 378
<210> 379
<211> 303
<212> PRT
<213> 黃褐二氧化碳嗜纖維菌
<400> 379
<210> 380
<211> 1471
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 二氧化碳嗜纖維菌口腔型324株F0483
<400> 380
<210> 381
<211> 1450
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 二氧化碳嗜纖維菌口腔型412株F0487
<400> 381
<210> 382
<211> 1435
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 二氧化碳嗜纖維菌口腔型329株F0087
<400> 382
<210> 383
<211> 1432
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 二氧化碳嗜纖維菌口腔型380株F0488
<400> 383
<210> 384
<211> 1426
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 二氧化碳嗜纖維菌口腔型335株F0486
<400> 384
<210> 385
<211> 1450
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 二氧化碳嗜纖維菌口腔型326株F0382
<400> 385
<210> 386
<211> 1437
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 二氧化碳嗜纖維菌CM59
<400> 386
<210> 387
<211> 1140
<212> PRT
<213> 海洋哺乳動物腸球菌
<400> 387
<210> 388
<211> 1419
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 金黃桿菌CF314
<400> 388
<210> 389
<211> 1065
<212> PRT
<213> 產氣夾膜梭菌
<400> 389
<210> 390
<211> 1099
<212> PRT
<213> 擁擠棒狀桿菌
<400> 390
<210> 391
<211> 1084
<212> PRT
<213> 白喉桿菌
<400> 391
<210> 392
<211> 1084
<212> PRT
<213> 白喉桿菌
<400> 392
<210> 393
<211> 1084
<212> PRT
<213> 白喉桿菌
<400> 393
<210> 394
<211> 1084
<212> PRT
<213> 白喉桿菌
<400> 394
<210> 395
<211> 1084
<212> PRT
<213> 白喉桿菌
<400> 395
<210> 396
<211> 1084
<212> PRT
<213> 白喉桿菌
<400> 396
<210> 397
<211> 1084
<212> PRT
<213> 白喉桿菌
<400> 397
<210> 398
<211> 1069
<212> PRT
<213> 馬氏棒狀桿菌
<400> 398
<210> 399
<211> 210
<212> PRT
<213> 克氏針復球菌
<400> 399
<210> 400
<211> 1332
<212> PRT
<213> 豬懶惰狡詐球菌
<400> 400
<210> 401
<211> 921
<212> PRT
<213> 糞腸球菌
<400> 401
<210> 402
<211> 1337
<212> PRT
<213> 糞腸球菌
<400> 402
<210> 403
<211> 1337
<212> PRT
<213> 糞腸球菌
<400> 403
<210> 404
<211> 1337
<212> PRT
<213> 糞腸球菌
<400> 404
<210> 405
<211> 1337
<212> PRT
<213> 糞腸球菌
<400> 405
<210> 406
<211> 936
<212> PRT
<213> 糞腸球菌
<400> 406
<210> 407
<211> 1337
<212> PRT
<213> 糞腸球菌
<400> 407
<210> 408
<211> 1337
<212> PRT
<213> 糞腸球菌
<400> 408
<210> 409
<211> 1337
<212> PRT
<213> 糞腸球菌
<400> 409
<210> 410
<211> 1150
<212> PRT
<213> 糞腸球菌
<400> 410
<210> 411
<211> 1150
<212> PRT
<213> 糞腸球菌
<400> 411
<210> 412
<211> 1150
<212> PRT
<213> 糞腸球菌
<400> 412
<210> 413
<211> 1150
<212> PRT
<213> 糞腸球菌
<400> 413
<210> 414
<211> 1150
<212> PRT
<213> 糞腸球菌
<400> 414
<210> 415
<211> 1340
<212> PRT
<213> 屎腸球菌
<400> 415
<210> 416
<211> 1339
<212> PRT
<213> 屎腸球菌
<400> 416
<210> 417
<211> 1340
<212> PRT
<213> 屎腸球菌
<400> 417
<210> 418
<211> 1340
<212> PRT
<213> 屎腸球菌
<400> 418
<210> 419
<211> 1339
<212> PRT
<213> 屎腸球菌
<400> 419
<210> 420
<211> 1340
<212> PRT
<213> 屎腸球菌
<400> 420
<210> 421
<211> 892
<212> PRT
<213> 屎腸球菌
<400> 421
<210> 422
<211> 1336
<212> PRT
<213> 空腸腸球菌
<400> 422
<210> 423
<211> 116
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 腸球菌7L76
<400> 423
<210> 424
<211> 1391
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 真細菌AS15
<400> 424
<210> 425
<211> 1391
<212> PRT
<213> 尤里真菌
<400> 425
<210> 426
<211> 1142
<212> PRT
<213> 人費克藍姆菌
<400> 426
<210> 427
<211> 1347
<212> PRT
<213> 大分哥德爾菌
<400> 427
<210> 428
<211> 1348
<212> PRT
<213> 大分哥德爾菌
<400> 428
<210> 429
<211> 1516
<212> PRT
<213> 黃桿菌
<400> 429
<210> 430
<211> 1629
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 新兒手法朗西斯菌Fx1
<400> 430
<210> 431
<211> 1646
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 新兒手法朗西斯菌3523
<400> 431
<210> 432
<211> 1629
<212> PRT
<213> 新兒手法朗西斯菌
<400> 432
<210> 433
<211> 1629
<212> PRT
<213> 新兒手法朗西斯菌
<400> 433
<210> 434
<211> 244
<212> PRT
<213> 土倫病菌
<400> 434
<210> 435
<211> 501
<212> PRT
<213> 土倫病菌
<400> 435
<210> 436
<211> 158
<212> PRT
<213> 土倫病菌
<400> 436
<210> 437
<211> 878
<212> PRT
<213> 土倫病菌
<400> 437
<210> 438
<211> 292
<212> PRT
<213> 土倫病菌
<400> 438
<210> 439
<211> 53
<212> PRT
<213> 土倫病菌
<400> 439
<210> 440
<211> 393
<212> PRT
<213> 土倫病菌
<400> 440
<210> 441
<211> 1629
<212> PRT
<213> 土倫病菌
<400> 441
<210> 442
<211> 285
<212> PRT
<213> 土倫病菌
<400> 442
<210> 443
<211> 1323
<212> PRT
<213> 果糖果芽胞桿菌
<400> 443
<210> 444
<211> 1367
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 核棱桿菌3_1_36A2
<400> 444
<210> 445
<211> 1367
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 核棱桿菌3_1_27
<400> 445
<210> 446
<211> 1367
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 核棱桿菌1_1_41FAA
<400> 446
<210> 447
<211> 1391
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 黃菌ck-I2-15
<400> 447
<210> 448
<211> 1186
<212> PRT
<213> 陰道加德納菌
<400> 448
<210> 449
<211> 1186
<212> PRT
<213> 陰道加德納菌
<400> 449
<210> 450
<211> 1258
<212> PRT
<213> 溶血李生球菌
<400> 450
<210> 451
<211> 1054
<212> PRT
<213> 副流感嗜血桿菌
<400> 451
<210> 452
<211> 1052
<212> PRT
<213> 副流感嗜血桿菌
<400> 452
<210> 453
<211> 121
<212> PRT
<213> 普氏嗜血桿菌
<400> 453
<210> 454
<211> 203
<212> PRT
<213> 普氏嗜血桿菌
<400> 454
<210> 455
<211> 1052
<212> PRT
<213> 生痰嗜血桿菌
<400> 455
<210> 456
<211> 1338
<212> PRT
<213> 孔茲創傷球菌
<400> 456
<210> 457
<211> 1023
<212> PRT
<213> 淫亂螺桿菌
<400> 457
<210> 458
<211> 1023
<212> PRT
<213> 淫亂螺桿菌
<400> 458
<210> 459
<211> 344
<212> PRT
<213> 胃腸炎螺桿菌
<400> 459
<210> 460
<211> 1688
<212> PRT
<213> 白因鈉菌
<400> 460
<210> 461
<211> 1354
<212> PRT
<213> 嗜鹼因菌
<400> 461
<210> 462
<211> 1397
<212> PRT
<213> 海歐特氏菌
<400> 462
<210> 463
<211> 1060
<212> PRT
<213> 金格桿菌
<400> 463
<210> 464
<211> 1314
<212> PRT
<213> 動物乳酸桿菌
<400> 464
<210> 465
<211> 1371
<212> PRT
<213> 布氏乳酸桿菌
<400> 465
<210> 466
<211> 315
<212> PRT
<213> 酪蛋白乳酸桿菌
<400> 466
<210> 467
<211> 236
<212> PRT
<213> 酪蛋白乳酸桿菌
<400> 467
<210> 468
<211> 1389
<212> PRT
<213> 酪蛋白乳酸桿菌
<400> 468
<210> 469
<211> 412
<212> PRT
<213> 酪蛋白乳酸桿菌
<400> 469
<210> 470
<211> 234
<212> PRT
<213> 酪蛋白乳酸桿菌
<400> 470
<210> 471
<211> 566
<212> PRT
<213> 酪蛋白乳酸桿菌
<400> 471
<210> 472
<211> 1363
<212> PRT
<213> 酪蛋白乳酸桿菌
<400> 472
<210> 473
<211> 1360
<212> PRT
<213> 酪蛋白乳酸桿菌
<400> 473
<210> 474
<211> 700
<212> PRT
<213> 酪蛋白乳酸桿菌
<400> 474
<210> 475
<211> 330
<212> PRT
<213> 酪蛋白乳酸桿菌
<400> 475
<210> 476
<211> 330
<212> PRT
<213> 酪蛋白乳酸桿菌
<400> 476
<210> 477
<211> 1361
<212> PRT
<213> 酪蛋白乳酸桿菌
<400> 477
<210> 478
<211> 1128
<212> PRT
<213> 酪蛋白乳酸桿菌
<400> 478
<210> 479
<211> 1366
<212> PRT
<213> 酪蛋白乳酸桿菌
<400> 479
<210> 480
<211> 1354
<212> PRT
<213> 棒狀乳酸桿菌
<400> 480
<210> 481
<211> 544
<212> PRT
<213> 彎曲乳酸桿菌
<400> 481
<210> 482
<211> 298
<212> PRT
<213> 彎曲乳酸桿菌
<400> 482
<210> 483
<211> 279
<212> PRT
<213> 彎曲乳酸桿菌
<400> 483
<210> 484
<211> 538
<212> PRT
<213> 彎曲乳酸桿菌
<400> 484
<210> 485
<211> 206
<212> PRT
<213> 彎曲乳酸桿菌
<400> 485
<210> 486
<211> 857
<212> PRT
<213> 彎曲乳酸桿菌
<400> 486
<210> 487
<211> 857
<212> PRT
<213> 彎曲乳酸桿菌
<400> 487
<210> 488
<211> 347
<212> PRT
<213> 彎曲乳酸桿菌
<400> 488
<210> 489
<211> 534
<212> PRT
<213> 彎曲乳酸桿菌
<400> 489
<210> 490
<211> 278
<212> PRT
<213> 彎曲乳酸桿菌
<400> 490
<210> 491
<211> 277
<212> PRT
<213> 彎曲乳酸桿菌
<400> 491
<210> 492
<211> 1368
<212> PRT
<213> 捲曲乳酸桿菌
<400> 492
<210> 493
<211> 669
<212> PRT
<213> 德布律克氏乳酸桿菌
<400> 493
<210> 494
<211> 544
<212> PRT
<213> 德布律克氏乳酸桿菌
<400> 494
<210> 495
<211> 1356
<212> PRT
<213> 香腸乳酸桿菌
<400> 495
<210> 496
<211> 1313
<212> PRT
<213> 醱酵乳酸桿菌
<400> 496
<210> 497
<211> 1327
<212> PRT
<213> 花乳酸桿菌
<400> 497
<210> 498
<211> 1386
<212> PRT
<213> 人乳酸桿菌
<400> 498
<210> 499
<211> 270
<212> PRT
<213> 惰性乳酸桿菌
<400> 499
<210> 500
<211> 255
<212> PRT
<213> 惰性乳酸桿菌
<400> 500
<210> 501
<211> 343
<212> PRT
<213> 惰性乳酸桿菌
<400> 501
<210> 502
<211> 447
<212> PRT
<213> 惰性乳酸桿菌
<400> 502
<210> 503
<211> 667
<212> PRT
<213> 惰性乳酸桿菌
<400> 503
<210> 504
<211> 1395
<212> PRT
<213> 詹氏乳酸桿菌
<400> 504
<210> 505
<211> 1382
<212> PRT
<213> 黏膜乳酸桿菌
<400> 505
<210> 506
<211> 1382
<212> PRT
<213> 戊糖乳酸桿菌
<400> 506
<210> 507
<211> 1361
<212> PRT
<213> 戊糖乳酸桿菌
<400> 507
<210> 508
<211> 1358
<212> PRT
<213> 戊糖乳酸桿菌
<400> 508
<210> 509
<211> 1358
<212> PRT
<213> 胚芽乳酸桿菌
<400> 509
<210> 510
<211> 1361
<212> PRT
<213> 鼠李糖乳酸桿菌
<400> 510
<210> 511
<211> 1361
<212> PRT
<213> 鼠李糖乳酸桿菌
<400> 511
<210> 512
<211> 1352
<212> PRT
<213> 瘤胃乳酸桿菌
<400> 512
<210> 513
<211> 1339
<212> PRT
<213> 唾液乳酸桿菌
<400> 513
<210> 514
<211> 629
<212> PRT
<213> 唾液乳酸桿菌
<400> 514
<210> 515
<211> 897
<212> PRT
<213> 唾液乳酸桿菌
<220>
<221> misc_特徵
<222> (822)..(822)
<223> Xaa可為任何天然存在之胺基酸
<220>
<221> MISC_特徵
<222> (822)..(822)
<220>
<221> misc_特徵
<222> (823)..(823)
<223> Xaa可為任何天然存在之胺基酸
<400> 515
<210> 516
<211> 1419
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 乳酸桿菌66c
<400> 516
<210> 517
<211> 1289
<212> PRT
<213> 醃漬乳酸桿菌
<400> 517
<210> 518
<211> 1372
<212> PRT
<213> 退伍軍人嗜肺病菌
<400> 518
<210> 519
<211> 907
<212> PRT
<213> 印度左螺菌
<400> 519
<210> 520
<211> 418
<212> PRT
<213> 印度左螺菌
<400> 520
<210> 521
<211> 125
<212> PRT
<213> 印度左螺菌
<400> 521
<210> 522
<211> 1355
<212> PRT
<213> 冷明串珠菌
<400> 522
<210> 523
<211> 883
<212> PRT
<213> 假腸膜明串珠菌
<400> 523
<210> 524
<211> 468
<212> PRT
<213> 假腸膜明串珠菌
<400> 524
<210> 525
<211> 1103
<212> PRT
<213> 無毒李斯特菌
<400> 525
<210> 526
<211> 1337
<212> PRT
<213> 無毒李斯特菌
<400> 526
<210> 527
<211> 953
<212> PRT
<213> 綿羊李斯特菌
<400> 527
<210> 528
<211> 232
<212> PRT
<213> 綿羊李斯特菌
<400> 528
<210> 529
<211> 300
<212> PRT
<213> 單核球增多性李斯特菌
<400> 529
<210> 530
<211> 782
<212> PRT
<213> 單核球增多性李斯特菌
<220>
<221> MISC_特徵
<222> (722)..(722)
<223> Xaa可為任何天然存在之胺基酸
<400> 530
<210> 531
<211> 1334
<212> PRT
<213> 單核球增多性李斯特菌
<400> 531
<210> 532
<211> 1334
<212> PRT
<213> 單核球增多性李斯特菌
<400> 532
<210> 533
<211> 1334
<212> PRT
<213> 單核球增多性李斯特菌
<400> 533
<210> 534
<211> 1099
<212> PRT
<213> 單核球增多性李斯特菌
<400> 534
<210> 535
<211> 1334
<212> PRT
<213> 單核球增多性李斯特菌
<400> 535
<210> 536
<211> 1334
<212> PRT
<213> 單核球增多性李斯特菌
<400> 536
<210> 537
<211> 874
<212> PRT
<213> 西利堅李斯特菌
<400> 537
<210> 538
<211> 1087
<212> PRT
<213> 李斯特菌科細菌
<400> 538
<210> 539
<211> 1345
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 理研菌AK2
<400> 539
<210> 540
<211> 1091
<212> PRT
<213> 羞怯動彎桿菌
<400> 540
<210> 541
<211> 1233
<212> PRT
<213> 犬黴漿菌
<400> 541
<210> 542
<211> 1233
<212> PRT
<213> 犬黴漿菌
<400> 542
<210> 543
<211> 1233
<212> PRT
<213> 犬黴漿菌
<400> 543
<210> 544
<211> 1233
<212> PRT
<213> 犬黴漿菌
<400> 544
<210> 545
<211> 1233
<212> PRT
<213> 犬黴漿菌
<400> 545
<210> 546
<211> 1239
<212> PRT
<213> 狗黴漿菌
<400> 546
<210> 547
<211> 1269
<212> PRT
<213> 雞敗血性黴漿菌
<400> 547
<210> 548
<211> 1224
<212> PRT
<213> 雞敗血性黴漿菌
<400> 548
<210> 549
<211> 1269
<212> PRT
<213> 雞敗血性黴漿菌
<400> 549
<210> 550
<211> 226
<212> PRT
<213> 衣阿華黴漿菌
<400> 550
<210> 551
<211> 1304
<212> PRT
<213> 滑膜黴漿菌
<400> 551
<210> 552
<211> 1401
<212> PRT
<213> 詹氏類黴菌
<400> 552
<210> 553
<211> 1466
<212> PRT
<213> 氣味類黴菌
<400> 553
<210> 554
<211> 241
<212> PRT
<213> 淋病奈瑟菌
<400> 554
<210> 555
<211> 666
<212> PRT
<213> 淋病奈瑟菌
<400> 555
<210> 556
<211> 828
<212> PRT
<213> 淋病奈瑟菌
<400> 556
<210> 557
<211> 408
<212> PRT
<213> 淋病奈瑟菌
<400> 557
<210> 558
<211> 1082
<212> PRT
<213> 腦膜炎雙球菌
<400> 558
<210> 559
<211> 976
<212> PRT
<213> 腦膜炎雙球菌
<400> 559
<210> 560
<211> 1081
<212> PRT
<213> 腦膜炎雙球菌
<400> 560
<210> 561
<211> 1081
<212> PRT
<213> 腦膜炎雙球菌
<400> 561
<210> 562
<211> 1082
<212> PRT
<213> 腦膜炎雙球菌
<400> 562
<210> 563
<211> 1082
<212> PRT
<213> 腦膜炎雙球菌
<400> 563
<210> 564
<211> 1082
<212> PRT
<213> 腦膜炎雙球菌
<400> 564
<210> 565
<211> 1081
<212> PRT
<213> 腦膜炎雙球菌
<400> 565
<210> 566
<211> 1081
<212> PRT
<213> 腦膜炎雙球菌
<400> 566
<210> 567
<211> 1082
<212> PRT
<213> 腦膜炎雙球菌
<400> 567
<210> 568
<211> 1081
<212> PRT
<213> 腦膜炎雙球菌
<400> 568
<210> 569
<211> 1082
<212> PRT
<213> 腦膜炎雙球菌
<400> 569
<210> 570
<211> 1082
<212> PRT
<213> 腦膜炎雙球菌
<400> 570
<210> 571
<211> 1082
<212> PRT
<213> 腦膜炎雙球菌
<400> 571
<210> 572
<211> 1082
<212> PRT
<213> 腦膜炎雙球菌
<400> 572
<210> 573
<211> 1082
<212> PRT
<213> 腦膜炎雙球菌
<400> 573
<210> 574
<211> 67
<212> PRT
<213> 腦膜炎雙球菌
<400> 574
<210> 575
<211> 220
<212> PRT
<213> 黏膜奈瑟菌
<400> 575
<210> 576
<211> 392
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 奈瑟菌口腔型20株F0370
<400> 576
<210> 577
<211> 701
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 奈瑟菌口腔型20株F0370
<400> 577
<210> 578
<211> 1089
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 奈瑟菌口腔型14株F0314
<400> 578
<210> 579
<211> 1097
<212> PRT
<213> 沃斯沃奈瑟菌
<400> 579
<210> 580
<211> 1426
<212> PRT
<213> 土壤尼阿菌
<400> 580
<210> 581
<211> 79
<212> PRT
<213> 鹽鹼湖桿菌
<400> 581
<210> 582
<211> 1498
<212> PRT
<213> 藍氏氣味菌
<400> 582
<210> 583
<211> 1389
<212> PRT
<213> 變形酒球菌
<400> 583
<210> 584
<211> 1535
<212> PRT
<213> 火雞鼻氣管鳥桿菌
<400> 584
<210> 585
<211> 103
<212> PRT
<213> 奠副類桿菌
<400> 585
<210> 586
<211> 82
<212> PRT
<213> 奠副類桿菌
<400> 586
<210> 587
<211> 84
<212> PRT
<213> 奠副類桿菌
<400> 587
<210> 588
<211> 398
<212> PRT
<213> 貝氏巴斯德菌
<400> 588
<210> 589
<211> 610
<212> PRT
<213> 貝氏巴斯德菌
<400> 589
<210> 590
<211> 199
<212> PRT
<213> 敗血性巴氏桿菌
<400> 590
<210> 591
<211> 63
<212> PRT
<213> 敗血性巴氏桿菌
<400> 591
<210> 592
<211> 1058
<212> PRT
<213> 敗血性巴氏桿菌
<400> 592
<210> 593
<211> 1056
<212> PRT
<213> 敗血性巴氏桿菌
<400> 593
<210> 594
<211> 134
<212> PRT
<213> 敗血性巴氏桿菌
<400> 594
<210> 595
<211> 53
<212> PRT
<213> 敗血性巴氏桿菌
<400> 595
<210> 596
<211> 1366
<212> PRT
<213> 乳酸片球菌
<400> 596
<210> 597
<211> 1229
<212> PRT
<213> 乳酸片球菌
<400> 597
<210> 598
<211> 270
<212> PRT
<213> 羅氏片球菌
<400> 598
<210> 599
<211> 1016
<212> PRT
<213> 羅氏片球菌
<400> 599
<210> 600
<211> 1333
<212> PRT
<213> 南極微球菌
<400> 600
<210> 601
<211> 211
<212> PRT
<213> 犬口腔？？單胞菌
<400> 601
<210> 602
<211> 1009
<212> PRT
<213> 犬口腔？？單胞菌
<400> 602
<210> 603
<211> 1197
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> ？？單胞菌口腔型279株F0450
<400> 603
<210> 604
<211> 1422
<212> PRT
<213> 西牙普雷沃氏菌
<400> 604
<210> 605
<211> 443
<212> PRT
<213> 解糖普雷沃氏菌
<400> 605
<210> 606
<211> 1375
<212> PRT
<213> 組織普雷沃氏菌
<400> 606
<210> 607
<211> 1380
<212> PRT
<213> 中間普雷沃氏菌
<400> 607
<210> 608
<211> 129
<212> PRT
<213> 多形普雷沃氏菌
<400> 608
<210> 609
<211> 535
<212> PRT
<213> 多形普雷沃氏菌
<400> 609
<210> 610
<211> 1380
<212> PRT
<213> 變黑普雷沃氏菌
<400> 610
<210> 611
<211> 1506
<212> PRT
<213> 變黑普雷沃氏菌
<400> 611
<210> 612
<211> 774
<212> PRT
<213> 齦炎普雷沃氏菌
<400> 612
<210> 613
<211> 691
<212> PRT
<213> 齦炎普雷沃氏菌
<400> 613
<210> 614
<211> 242
<212> PRT
<213> 解糖普雷沃氏菌
<400> 614
<210> 615
<211> 1174
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 普雷沃氏菌口腔型317株F0108
<400> 615
<210> 616
<211> 992
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 普雷沃氏菌口腔型472株F0295
<400> 616
<210> 617
<211> 1375
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 普雷沃氏菌口腔型306株F0472
<400> 617
<210> 618
<211> 1483
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 普雷沃氏菌MSX73
<400> 618
<210> 619
<211> 593
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 普雷沃氏菌口腔型317株F0108
<400> 619
<210> 620
<211> 1424
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 普雷沃氏菌C561
<400> 620
<210> 621
<211> 241
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 普雷沃氏菌口腔型472株F0295
<400> 621
<210> 622
<211> 1216
<212> PRT
<213> 糞普雷沃氏菌
<400> 622
<210> 623
<211> 1487
<212> PRT
<213> 替莫普雷沃氏菌
<400> 623
<210> 624
<211> 770
<212> PRT
<213> 解乳酸假胺菌
<400> 624
<210> 625
<211> 103
<212> PRT
<213> 菜豆根瘤菌
<400> 625
<210> 626
<211> 1059
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 紅細菌PH10
<400> 626
<210> 627
<211> 1405
<212> PRT
<213> 鴨疫黎氏桿菌
<400> 627
<210> 628
<211> 1145
<212> PRT
<213> 鴨疫黎氏桿菌
<400> 628
<210> 629
<211> 1400
<212> PRT
<213> 鴨疫黎氏桿菌
<400> 629
<210> 630
<211> 1128
<212> PRT
<213> 腸羅斯菌
<400> 630
<210> 631
<211> 1471
<212> PRT
<213> 魏氏史卡都菌
<400> 631
<210> 632
<211> 116
<212> PRT
<213> 食神鞘氨醇桿菌
<400> 632
<210> 633
<211> 1306
<212> PRT
<213> 食神鞘氨醇桿菌
<400> 633
<210> 634
<211> 1110
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 鞘脂菌AP49
<400> 634
<210> 635
<211> 1084
<212> PRT
<213> 對益生菌乳酸桿菌
<400> 635
<210> 636
<211> 475
<212> PRT
<213> 馬斯里葡萄球菌
<400> 636
<210> 637
<211> 581
<212> PRT
<213> 馬斯里葡萄球菌
<400> 637
<210> 638
<211> 1334
<212> PRT
<213> 金黃色葡萄球菌
<400> 638
<210> 639
<211> 1112
<212> PRT
<213> 模仿葡萄球菌
<400> 639
<210> 640
<211> 773
<212> PRT
<213> 無乳鏈球菌
<400> 640
<210> 641
<211> 1370
<212> PRT
<213> 無乳鏈球菌
<400> 641
<210> 642
<211> 1370
<212> PRT
<213> 無乳鏈球菌
<400> 642
<210> 643
<211> 1378
<212> PRT
<213> 無乳鏈球菌
<400> 643
<210> 644
<211> 1370
<212> PRT
<213> 無乳鏈球菌
<400> 644
<210> 645
<211> 1377
<212> PRT
<213> 無乳鏈球菌
<400> 645
<210> 646
<211> 1370
<212> PRT
<213> 無乳鏈球菌
<220>
<221> MISC_特徵
<222> (117)..(117)
<223> Xaa可為任何天然存在之胺基酸
<400> 646
<210> 647
<211> 1370
<212> PRT
<213> 無乳鏈球菌
<400> 647
<210> 648
<211> 1370
<212> PRT
<213> 無乳鏈球菌
<400> 648
<210> 649
<211> 1370
<212> PRT
<213> 無乳鏈球菌
<220>
<221> MISC_特徵
<222> (9)..(9)
<223> Xaa可為任何天然存在之胺基酸
<400> 649
<210> 650
<211> 1125
<212> PRT
<213> 咽峽炎鏈球菌
<400> 650
<210> 651
<211> 1386
<212> PRT
<213> 咽峽炎鏈球菌
<400> 651
<210> 652
<211> 1396
<212> PRT
<213> 咽峽炎鏈球菌
<400> 652
<210> 653
<211> 1375
<212> PRT
<213> 犬鏈球菌
<400> 653
<210> 654
<211> 1345
<212> PRT
<213> 星群鏈球菌
<400> 654
<210> 655
<211> 538
<212> PRT
<213> 壞乳鏈球菌
<400> 655
<210> 656
<211> 1155
<212> PRT
<213> 壞乳鏈球菌
<400> 656
<210> 657
<211> 1371
<212> PRT
<213> 壞乳鏈球菌
<400> 657
<210> 658
<211> 1371
<212> PRT
<213> 壞乳鏈球菌
<400> 658
<210> 659
<211> 1371
<212> PRT
<213> 壞乳鏈球菌
<400> 659
<210> 660
<211> 1370
<212> PRT
<213> 解沒食子酸鏈球菌
<400> 660
<210> 661
<211> 1375
<212> PRT
<213> 嬰兒鏈球菌
<400> 661
<210> 662
<211> 1368
<212> PRT
<213> 海豚鏈球菌
<400> 662
<210> 663
<211> 1392
<212> PRT
<213> 和緩鏈球菌
<400> 663
<210> 664
<211> 1134
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 664
<210> 665
<211> 1134
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 665
<210> 666
<211> 1128
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 666
<210> 667
<211> 1128
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 667
<210> 668
<211> 1338
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 668
<210> 669
<211> 1338
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 669
<210> 670
<211> 1345
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 670
<210> 671
<211> 1345
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 671
<210> 672
<211> 1229
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 672
<210> 673
<211> 1229
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 673
<210> 674
<211> 1345
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 674
<210> 675
<211> 1350
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 675
<210> 676
<211> 1350
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 676
<210> 677
<211> 1345
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 677
<210> 678
<211> 1350
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 678
<210> 679
<211> 1350
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 679
<210> 680
<211> 1345
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 680
<210> 681
<211> 1345
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 681
<210> 682
<211> 1345
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 682
<210> 683
<211> 1345
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 683
<210> 684
<211> 1345
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 684
<210> 685
<211> 1345
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 685
<210> 686
<211> 1345
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 686
<210> 687
<211> 1345
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 687
<210> 688
<211> 1345
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 688
<210> 689
<211> 1345
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 689
<210> 690
<211> 1345
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 690
<210> 691
<211> 1345
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 691
<210> 692
<211> 1359
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 692
<210> 693
<211> 1359
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 693
<210> 694
<211> 1355
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 694
<210> 695
<211> 1355
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 695
<210> 696
<211> 1345
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 696
<210> 697
<211> 1345
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 697
<210> 698
<211> 1345
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 698
<210> 699
<211> 1345
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 699
<210> 700
<211> 1345
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 700
<210> 701
<211> 1345
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 701
<210> 702
<211> 1345
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 702
<210> 703
<211> 1345
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 703
<210> 704
<211> 1345
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 704
<210> 705
<211> 1345
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 705
<210> 706
<211> 1345
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 706
<210> 707
<211> 1345
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 707
<210> 708
<211> 1345
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 708
<210> 709
<211> 1345
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 709
<210> 710
<211> 1345
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 710
<210> 711
<211> 1345
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 711
<210> 712
<211> 1345
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 712
<210> 713
<211> 1345
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 713
<210> 714
<211> 1345
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 714
<210> 715
<211> 1345
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 715
<210> 716
<211> 1345
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 716
<210> 717
<211> 1345
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 717
<210> 718
<211> 1345
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 718
<210> 719
<211> 1345
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 719
<210> 720
<211> 1345
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 720
<210> 721
<211> 1345
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 721
<210> 722
<211> 1345
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 722
<210> 723
<211> 1345
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 723
<210> 724
<211> 1345
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 724
<210> 725
<211> 1345
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 725
<210> 726
<211> 1345
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 726
<210> 727
<211> 1345
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 727
<210> 728
<211> 1345
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 728
<210> 729
<211> 1345
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 729
<210> 730
<211> 1345
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 730
<210> 731
<211> 1350
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 731
<210> 732
<211> 1350
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 732
<210> 733
<211> 1345
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 733
<210> 734
<211> 1345
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 734
<210> 735
<211> 1345
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 735
<210> 736
<211> 1345
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 736
<210> 737
<211> 1345
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 737
<210> 738
<211> 1355
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 738
<210> 739
<211> 1355
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 739
<210> 740
<211> 1125
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 740
<210> 741
<211> 1125
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 741
<210> 742
<211> 1125
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 742
<210> 743
<211> 1125
<212> PRT
<213> 變種鏈球菌
<400> 743
<210> 744
<211> 670
<212> PRT
<213> 口腔鏈球菌
<400> 744
<210> 745
<211> 1373
<212> PRT
<213> 口腔鏈球菌
<400> 745
<210> 746
<211> 1371
<212> PRT
<213> 口腔鏈球菌
<400> 746
<210> 747
<211> 1121
<212> PRT
<213> 口腔鏈球菌
<400> 747
<210> 748
<211> 1134
<212> PRT
<213> 口腔鏈球菌
<400> 748
<210> 749
<211> 550
<212> PRT
<213> 口腔鏈球菌
<400> 749
<210> 750
<211> 1140
<212> PRT
<213> 副血鏈球菌
<400> 750
<210> 751
<211> 1374
<212> PRT
<213> 假刺鏈球菌
<400> 751
<210> 752
<211> 1052
<212> PRT
<213> 釀膿鏈球菌
<400> 752
<210> 753
<211> 1368
<212> PRT
<213> 釀膿鏈球菌
<400> 753
<210> 754
<211> 1367
<212> PRT
<213> 釀膿鏈球菌
<400> 754
<210> 755
<211> 1368
<212> PRT
<213> 釀膿鏈球菌
<400> 755
<210> 756
<211> 1370
<212> PRT
<213> 鼠鏈球菌
<400> 756
<210> 757
<211> 1135
<212> PRT
<213> 涎鏈球菌
<400> 757
<210> 758
<211> 1127
<212> PRT
<213> 涎鏈球菌
<400> 758
<210> 759
<211> 1385
<212> PRT
<213> 涎鏈球菌
<400> 759
<210> 760
<211> 1392
<212> PRT
<213> 犬鏈球菌
<400> 760
<210> 761
<211> 1377
<212> PRT
<213> 犬鏈球菌
<400> 761
<210> 762
<211> 1370
<212> PRT
<213> 犬鏈球菌
<400> 762
<210> 763
<211> 1421
<212> PRT
<213> 犬鏈球菌
<400> 763
<210> 764
<211> 317
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 鏈球菌GMD4S
<400> 764
<210> 765
<211> 1420
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 鏈球菌口腔型071株73H25AP
<400> 765
<210> 766
<211> 1371
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 鏈球菌F0441
<400> 766
<210> 767
<211> 93
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 鏈球菌BS35b
<400> 767
<210> 768
<211> 1121
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 鏈球菌GMD6S
<400> 768
<210> 769
<211> 1026
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 鏈球菌BS35b
<400> 769
<210> 770
<211> 1377
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 鏈球菌C300
<400> 770
<210> 771
<211> 1371
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 鏈球菌口腔型056株F0418
<400> 771
<210> 772
<211> 1139
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 鏈球菌C150
<400> 772
<210> 773
<211> 1375
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 鏈球菌M334
<400> 773
<210> 774
<211> 206
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 鏈球菌GMD4S
<400> 774
<210> 775
<211> 1122
<212> PRT
<213> 豬鏈球菌
<400> 775
<210> 776
<211> 1381
<212> PRT
<213> 豬鏈球菌
<400> 776
<210> 777
<211> 39
<212> PRT
<213> 嗜熱鏈球菌
<400> 777
<210> 778
<211> 302
<212> PRT
<213> 嗜熱鏈球菌
<400> 778
<210> 779
<211> 1121
<212> PRT
<213> 嗜熱鏈球菌
<400> 779
<210> 780
<211> 1121
<212> PRT
<213> 嗜熱鏈球菌
<400> 780
<210> 781
<211> 1121
<212> PRT
<213> 嗜熱鏈球菌
<400> 781
<210> 782
<211> 1122
<212> PRT
<213> 嗜熱鏈球菌
<400> 782
<210> 783
<211> 1388
<212> PRT
<213> 嗜熱鏈球菌
<400> 783
<210> 784
<211> 1388
<212> PRT
<213> 嗜熱鏈球菌
<400> 784
<210> 785
<211> 595
<212> PRT
<213> 嗜熱鏈球菌
<400> 785
<210> 786
<211> 1388
<212> PRT
<213> 嗜熱鏈球菌
<400> 786
<210> 787
<211> 1038
<212> PRT
<213> 前庭鏈球菌
<400> 787
<210> 788
<211> 97
<212> PRT
<213> 前庭鏈球菌
<400> 788
<210> 789
<211> 1084
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 罕見小球菌4_3_54A2FAA
<400> 789
<210> 790
<211> 951
<212> PRT
<213> 小兒華德薩特菌
<400> 790
<210> 791
<211> 406
<212> PRT
<213> 小兒華德薩特菌
<400> 791
<210> 792
<211> 389
<212> PRT
<213> 華德薩特菌
<400> 792
<210> 793
<211> 976
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 福賽坦氏菌6_1_58FAA_CT1
<400> 793
<210> 794
<211> 1049
<212> PRT
<213> 運動替斯崔納菌
<400> 794
<210> 795
<211> 1395
<212> PRT
<213> 齒垢密螺旋體
<400> 795
<210> 796
<211> 769
<212> PRT
<213> 齒垢密螺旋體
<400> 796
<210> 797
<211> 1395
<212> PRT
<213> 齒垢密螺旋體
<400> 797
<210> 798
<211> 1395
<212> PRT
<213> 齒垢密螺旋體
<400> 798
<210> 799
<211> 1395
<212> PRT
<213> 齒垢密螺旋體
<400> 799
<210> 800
<211> 1395
<212> PRT
<213> 齒垢密螺旋體
<400> 800
<210> 801
<211> 357
<212> PRT
<213> 齒垢密螺旋體
<400> 801
<210> 802
<211> 1395
<212> PRT
<213> 齒垢密螺旋體
<400> 802
<210> 803
<211> 631
<212> PRT
<213> 齒垢密螺旋體
<400> 803
<210> 804
<211> 631
<212> PRT
<213> 齒垢密螺旋體
<400> 804
<210> 805
<211> 370
<212> PRT
<213> 齒垢密螺旋體
<400> 805
<210> 806
<211> 591
<212> PRT
<213> 食果膠密螺旋體
<400> 806
<210> 807
<211> 1062
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 密螺旋體JC4
<400> 807
<210> 808
<211> 281
<212> PRT
<213> 文氏密螺旋體
<400> 808
<210> 809
<211> 675
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 未經培養之細菌T3_7_42578
<400> 809
<210> 810
<211> 1017
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 未經培養之細菌
<400> 810
<210> 811
<211> 600
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 未經培養之細菌
<400> 811
<210> 812
<211> 1011
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 未經取代之δ 變形菌HF0070_07E19
<400> 812
<210> 813
<211> 1011
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 未經取代之δ 變形菌HF0070_07E19
<400> 813
<210> 814
<211> 1120
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 韋永氏球菌口腔型780株F0422
<400> 814
<210> 815
<211> 983
<212> PRT
<213> 新校變磷桿菌
<400> 815
<210> 816
<211> 94
<212> RNA
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成之核酸序列
<400> 816
<210> 817
<211> 22
<212> RNA
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成之核酸序列
<400> 817
<210> 818
<211> 36
<212> RNA
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成之核酸序列
<400> 818
<210> 819
<211> 10
<212> RNA
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成之核酸序列
<400> 819
<210> 820
<211> 15
<212> DNA
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成之核酸序列
<400> 820
<210> 821
<211> 73
<212> RNA
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成之核酸序列
<400> 821
<210> 822
<211> 20
<212> DNA
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成之核酸序列
<400> 822
<210> 823
<211> 20
<212> DNA
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成之核酸序列
<400> 823
<210> 824
<211> 125
<212> RNA
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成之核酸序列
<220>
<221> misc_特徵
<222> (13)..(112)
<223> 在每個位置之n可存在或不存在，使得此區域可含有3至100個核？酸。n為a、c、g或u。
<400> 824
<210> 825
<211> 123
<212> RNA
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成之核酸序列
<220>
<221> misc_特徵
<222> (12)..(111)
<223> 在每個位置之n可存在或不存在，使得此區域可含有3至100個核？酸。n為a、c、g或u。
<400> 825
<210> 826
<211> 124
<212> RNA
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成之核酸序列
<220>
<221> misc_特徵
<222> (13)..(112)
<223> 在每個位置之n可存在或不存在，使得此區域可含有3至100個核？酸。n為a、c、g或u。
<400> 826
<210> 827
<211> 128
<212> RNA
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成之核酸序列
<220>
<221> misc_特徵
<222> (14)..(113)
<223> 在每個位置之n可存在或不存在，使得此區域可含有3至100個核？酸。n為a、c、g或u。
<400> 827
<210> 828
<211> 122
<212> RNA
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成之核酸序列
<220>
<221> misc_特徵
<222> (12)..(111)
<223> 在每個位置之n可存在或不存在，使得此區域可含有3至100個核？酸。n為a、c、g或u。
<400> 828
<210> 829
<211> 42
<212> RNA
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成之核酸序列
<400> 829
<210> 830
<211> 7
<212> PRT
<213> 猴病毒40
<400> 830
<210> 831
<211> 16
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> /note="未知敘述：核胞漿素二體NLS序列"
<400> 831
<210> 832
<211> 9
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> /note="未知敘述：C-myc NLS序列"
<400> 832
<210> 833
<211> 11
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> /note="未知敘述：C-myc NLS序列"
<400> 833
<210> 834
<211> 38
<212> PRT
<213> 人
<400> 834
<210> 835
<211> 42
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> /note="未知敘述：內輸蛋白α 序列IBB結構域"
<220>
<221> misc_特徵
<222> (5)..(5)
<223> Xaa可為任何天然存在之胺基酸
<400> 835
<210> 836
<211> 8
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> /note="D未知敘述：Myoma T蛋白序列"
<400> 836
<210> 837
<211> 8
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> /note="未知敘述：Myoma T蛋白序列"
<400> 837
<210> 838
<211> 8
<212> PRT
<213> 人
<400> 838
<210> 839
<211> 12
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 839
<210> 840
<211> 5
<212> PRT
<213> 流感病毒
<400> 840
<210> 841
<211> 7
<212> PRT
<213> 流感病毒
<400> 841
<210> 842
<211> 10
<212> PRT
<213>δ 型肝炎病毒
<400> 842
<210> 843
<211> 10
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 843
<210> 844
<211> 20
<212> PRT
<213> 人
<400> 844
<210> 845
<211> 17
<212> PRT
<213> 人
<400> 845
<210> 846
<211> 1423
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> /note="人造序列敘述：合成？"
<400> 846
<210> 847
<211> 4677
<212> DNA
<213> 人造序列
<220>
<223> /note="人造序列敘述：合成之多核？酸"
<400> 847

Claims (15)

  1. 一種化合物，其選自：(4-((2-((1-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-乙醯胺基-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)乙基)胺基)-4-側氧基丁基)胺甲酸苄酯；(4-((1,3-雙((1-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-乙醯胺基-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)丙-2-基)胺基)-4-側氧基丁基)胺甲酸苄酯；(4-((1,3-雙((1-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-乙醯胺基-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-2-(((1-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-乙醯胺基-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)甲基)丙-2-基)胺基)-4-側氧基丁基)胺甲酸苄酯；N-(2-((1-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-乙醯胺基-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)乙基)-4-胺基丁醯胺；4-胺基-N-{1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]丙-2-基}丁醯胺； 4-胺基-N-(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)丁醯胺；4-胺基-N-[1,31-雙(1-{[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]甲基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,6,10,14,18,22,26,30-八氧雜三十一烷-16-基]丁醯胺；4-胺基-N-{1,31-雙(1-{[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]甲基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-16-[15-(1-{[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]甲基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,6,10,14-四氧雜十五烷-1-基]-2,6,10,14,18,22,26,30-八氧雜三十一烷-16-基}丁醯胺；N-{(1S,2R,3R,4R,5S)-1-[(己氧基)甲基]-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基}乙醯胺；N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羥基-1-(2,5,8,11,14-五氧雜十五烷-1-基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基]乙醯胺；N-((1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羥基-1-(羥基甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基)-2,2,2-三氟乙醯胺；N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羥基-1-(羥基甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基]-2,2,2-三氟乙醯胺； N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羥基-1-(羥基甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基]丙醯胺；N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羥基-1-(羥基甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基]甲磺醯胺；N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羥基-1-(羥基甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基]-2,2-二氟乙醯胺；N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羥基-1-(羥基甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基]-3,3,3-三氟丙醯胺；N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羥基-1-(羥基甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基]-N-甲基乙醯胺；N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羥基-1-(羥基甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基]-N-甲基甲磺醯胺；[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羥基-1-(羥基甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基]甲基胺甲酸三級丁酯；(1S,2R,3R,4R,5S)-1-(羥基甲基)-4-(甲基胺基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二醇氫氯化物；N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羥基-1-(15-苯基-2,5,8,11,14-五氧雜十五烷-1-基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基]乙醯胺；N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-1-(13-疊氮基-2,5,8,11-四氧雜十三烷-1-基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基]乙醯胺；N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羥基-1-(2,5,8,11-四氧雜十四碳-13-烯-1-基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基]乙醯 胺；N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羥基-1-(2,5,8,11-四氧雜十四碳-13-炔-1-基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基]乙醯胺；N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-1-(13-胺基-2,5,8,11-四氧雜十三烷-1-基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基]乙醯胺；N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羥基-1-(13-羥基-2,5,8,11-四氧雜十三烷-1-基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基]乙醯胺；1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-酸；乙硫羥酸S-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}酯；N-{(1S,2R,3R,4R,5S)-2,3-二羥基-1-[13-(吡啶-2-基二甲硫基)-2,5,8,11-四氧雜十三烷-1-基]-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基}乙醯胺；N-(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)-6-(吡啶-2-基二甲 硫基)己醯胺；N-[(1S,2R,3R,4R,5S)-1-(13-{4-[(3-[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}-2-胺基丙氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-2,5,8,11-四氧雜十三烷-1-基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基]乙醯胺氫氯酸鹽；6-疊氮基-N-(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)己醯胺；N-(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)庚-6-烯醯胺；N-(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十 三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)庚-6-炔醯胺；7-[(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)胺基]-7-側氧基庚酸(鈉鹽)；{6-[(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)胺基]-6-側氧基己基}胺甲酸苄酯；6-胺基-N-(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)己醯胺乙酸鹽； N-{6-[(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)胺基]-6-側氧基己基}-6-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯胺；N-{6-[(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)胺基]-6-側氧基己基}-6-[(溴乙醯基)胺基]己醯胺；{6-[(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基}-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)胺基]-6-側氧基己基}胺甲酸4-{[(2R)-5-(胺甲醯基胺基)-2-{[(2R)-2-環戊基-2-{[6-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯基]胺基}乙醯基]胺基}戊醯基]胺基}苄酯；N-(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3- 二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)-3,19-二側氧基-1-(吡啶-2-基二甲硫基)-7,10,13,16-四氧雜-4,20-二氮雜二十六烷-26-醯胺；N-(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)-3,31-二側氧基-1-(吡啶-2-基二甲硫基)-7,10,13,16,19,22,25,28-八氧雜-4,32-二氮雜三十八烷-38-醯胺；N-{6-[(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)胺基]-6-側氧基己基}-6-(吡啶-2-基二甲硫基)己醯胺；{6-[(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧 雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)胺基]-6-側氧基己基}胺甲酸2-(吡啶-2-基二甲硫基)乙酯；N-{6-[(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)胺基]-6-側氧基己基}-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)己醯胺；N-{6-[(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)胺基]-6-側氧基己基}-N'-(1,3-二羥基丙-2-基)庚二醯胺；6-疊氮基-N-{6-[(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基 -6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)胺基]-6-側氧基己基}己醯胺；6-(苄氧基)-N-{6-[(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)胺基]-6-側氧基己基}己醯胺；乙酸(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-1-{13-[4-({3-[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-雙(乙醯氧基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-雙(乙醯氧基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}-2-({6-[(6-羥基己醯基)胺基]己醯基}胺基)丙氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-1-基}-3-(乙醯氧基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-2-基酯；[6-({6-[(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧 雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)胺基]-6-側氧基己基}胺基)-6-側氧基己基]胺甲酸苄酯；6-胺基-N-{6-[(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)胺基]-6-側氧基己基}己醯胺乙酸酯；4-(苄氧基)-N-(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-胺基-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-胺基-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)丁醯胺；N-(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)-4-羥基丁醯胺；及N-(2-{[6-({6-[(1,3-雙[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]- 2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]-2-{[(1-{1-[(1S,2R,3R,4R,5S)-4-(乙醯胺基)-2,3-二羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-1-基]-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}丙-2-基)胺基]-6-側氧基己基}胺基)-6-側氧基己基]氧基}-1,3-二噁烷-5-基)-6-(吡啶-2-基二甲硫基)己醯胺；或彼之醫藥上可接受之鹽。
  2. 一種式(B)化合物 或彼之醫藥上可接受之鹽。
  3. 一種式(C)、(D)、(E)、(F)、(G)或(H)化合物 或 或彼之醫藥上可接受之鹽。
  4. 一種式(7)化合物 或彼之醫藥上可接受之鹽。
  5. 一種式(8)化合物 或彼之醫藥上可接受之鹽。
  6. 一種式(9)化合物 或彼之醫藥上可接受之鹽。
  7. 一種式(38A)化合物 或彼之醫藥上可接受之鹽。
  8. 一種式(41)化合物 或彼之醫藥上可接受之鹽。
  9. 一種式(42)化合物 或彼之醫藥上可接受之鹽。
  10. 一種式(43)化合物 或彼之醫藥上可接受之鹽。
  11. 一種式(46)化合物 或彼之醫藥上可接受之鹽。
  12. 一種式(48)化合物 或彼之醫藥上可接受之鹽。
  13. 一種式(52)化合物 或彼之醫藥上可接受之鹽。
  14. 一種式(54)化合物 或彼之醫藥上可接受之鹽。
  15. 一種式(66)化合物 或彼之醫藥上可接受之鹽。
TW104115586A 2014-05-19 2015-05-15 作為去唾液酸糖蛋白受體（ａｓｇｐｒ）導向劑之經取代－６，８－二氧雜雙環［３.２.１］辛烷－２，３－二醇化合物 TWI579286B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462000211P 2014-05-19 2014-05-19
US201462001540P 2014-05-21 2014-05-21
US201562139254P 2015-03-27 2015-03-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201605864A TW201605864A (zh) 2016-02-16
TWI579286B true TWI579286B (zh) 2017-04-21

Family

ID=53200246

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW104115586A TWI579286B (zh) 2014-05-19 2015-05-15 作為去唾液酸糖蛋白受體（ａｓｇｐｒ）導向劑之經取代－６，８－二氧雜雙環［３.２.１］辛烷－２，３－二醇化合物

Country Status (26)

Country Link
US (5) US9340553B2 (zh)
EP (1) EP3145934B1 (zh)
JP (2) JP6193513B2 (zh)
KR (1) KR102149572B1 (zh)
CN (1) CN106459120A (zh)
AU (1) AU2015262993B2 (zh)
BR (1) BR112016026809A2 (zh)
CA (1) CA2891717C (zh)
DK (1) DK3145934T5 (zh)
ES (1) ES2841400T3 (zh)
HU (1) HUE052146T2 (zh)
IL (1) IL248667B (zh)
MX (1) MX381383B (zh)
MY (1) MY181586A (zh)
NZ (1) NZ725600A (zh)
PE (1) PE20170024A1 (zh)
PH (1) PH12016502304A1 (zh)
PL (1) PL3145934T3 (zh)
PT (1) PT3145934T (zh)
RU (1) RU2696490C2 (zh)
SA (1) SA516380328B1 (zh)
SG (1) SG11201608936UA (zh)
SI (1) SI3145934T1 (zh)
TW (1) TWI579286B (zh)
UY (1) UY36126A (zh)
WO (1) WO2015177668A1 (zh)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9987224B2 (en) 2011-02-04 2018-06-05 Joseph E. Kovarik Method and system for preventing migraine headaches, cluster headaches and dizziness
US10687975B2 (en) 2011-02-04 2020-06-23 Joseph E. Kovarik Method and system to facilitate the growth of desired bacteria in a human's mouth
US10842834B2 (en) 2016-01-06 2020-11-24 Joseph E. Kovarik Method and system for reducing the likelihood of developing liver cancer in an individual diagnosed with non-alcoholic fatty liver disease
US10086018B2 (en) 2011-02-04 2018-10-02 Joseph E. Kovarik Method and system for reducing the likelihood of colorectal cancer in a human being
US12257272B2 (en) 2015-12-24 2025-03-25 Seed Health, Inc. Method and system for reducing the likelihood of developing depression in an individual
US11844720B2 (en) 2011-02-04 2023-12-19 Seed Health, Inc. Method and system to reduce the likelihood of dental caries and halitosis
US12533312B2 (en) 2011-02-04 2026-01-27 Seed Health, Inc. Method and system for preventing sore throat in humans
US11951139B2 (en) 2015-11-30 2024-04-09 Seed Health, Inc. Method and system for reducing the likelihood of osteoporosis
US10548761B2 (en) 2011-02-04 2020-02-04 Joseph E. Kovarik Method and system for reducing the likelihood of colorectal cancer in a human being
US11523934B2 (en) 2011-02-04 2022-12-13 Seed Health, Inc. Method and system to facilitate the growth of desired bacteria in a human's mouth
US11419903B2 (en) 2015-11-30 2022-08-23 Seed Health, Inc. Method and system for reducing the likelihood of osteoporosis
US11951140B2 (en) 2011-02-04 2024-04-09 Seed Health, Inc. Modulation of an individual's gut microbiome to address osteoporosis and bone disease
US10512661B2 (en) 2011-02-04 2019-12-24 Joseph E. Kovarik Method and system for reducing the likelihood of developing liver cancer in an individual diagnosed with non-alcoholic fatty liver disease
US12279989B2 (en) 2011-02-04 2025-04-22 Seed Health, Inc. Method and system for increasing beneficial bacteria and decreasing pathogenic bacteria in the oral cavity
US11998479B2 (en) 2011-02-04 2024-06-04 Seed Health, Inc. Method and system for addressing adverse effects on the oral microbiome and restoring gingival health caused by sodium lauryl sulphate exposure
US10245288B2 (en) 2011-02-04 2019-04-02 Joseph E. Kovarik Method and system for reducing the likelihood of developing NASH in an individual diagnosed with non-alcoholic fatty liver disease
US11273187B2 (en) 2015-11-30 2022-03-15 Joseph E. Kovarik Method and system for reducing the likelihood of developing depression in an individual
US11826388B2 (en) 2013-12-20 2023-11-28 Seed Health, Inc. Topical application of Lactobacillus crispatus to ameliorate barrier damage and inflammation
US12005085B2 (en) 2013-12-20 2024-06-11 Seed Health, Inc. Probiotic method and composition for maintaining a healthy vaginal microbiome
US11998574B2 (en) 2013-12-20 2024-06-04 Seed Health, Inc. Method and system for modulating an individual's skin microbiome
US11839632B2 (en) 2013-12-20 2023-12-12 Seed Health, Inc. Topical application of CRISPR-modified bacteria to treat acne vulgaris
US12246043B2 (en) 2013-12-20 2025-03-11 Seed Health, Inc. Topical application to treat acne vulgaris
US11969445B2 (en) 2013-12-20 2024-04-30 Seed Health, Inc. Probiotic composition and method for controlling excess weight, obesity, NAFLD and NASH
US11833177B2 (en) 2013-12-20 2023-12-05 Seed Health, Inc. Probiotic to enhance an individual's skin microbiome
US12329783B2 (en) 2013-12-20 2025-06-17 Seed Health, Inc. Method and system to improve the health of a person's skin microbiome
US11980643B2 (en) 2013-12-20 2024-05-14 Seed Health, Inc. Method and system to modify an individual's gut-brain axis to provide neurocognitive protection
EP3145934B1 (en) 2014-05-19 2020-11-11 Pfizer Inc Substituted-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-2,3-diol compounds as targeting agents of asgpr
TW201737944A (zh) * 2015-11-12 2017-11-01 輝瑞大藥廠 使用crispr-cas9之組織特異性基因組工程
US12239706B2 (en) 2015-11-30 2025-03-04 Seed Health, Inc. Method and system for protecting monarch butterflies from pesticides
EP3773727A4 (en) * 2018-04-09 2022-05-04 Yale University BIFUNCTIONAL SMALL MOLECULES TO TARGETING THE SELECTIVE DEGRADATION OF CIRCULATING PROTEINS
US12485178B2 (en) 2018-04-09 2025-12-02 Yale University Bifunctional small molecules to target the selective degradation of circulating proteins
EP3773729A4 (en) * 2018-04-09 2022-05-04 Yale University Bi-functional molecules to degrade circulating proteins
US20230097887A1 (en) 2018-04-09 2023-03-30 Yale University Bi-functional Molecules to Degrade Circulating Proteins
WO2020055547A2 (en) 2018-08-18 2020-03-19 Seed Health, Inc. Methods and compositions for honey bee health
CN109232690A (zh) * 2018-09-10 2019-01-18 南方医科大学南方医院 一种正电子显像剂标准品前体及其制备方法
RU2712497C1 (ru) * 2018-11-26 2020-01-29 Автономная некоммерческая образовательная организация высшего образования Сколковский институт науки и технологий Средство разрезания ДНК на основе Cas9 белка из биотехнологически значимой бактерии Clostridium cellulolyticum
JP7674740B2 (ja) 2018-12-19 2025-05-12 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー リソソーム標的化のための二官能性分子ならびに関連する組成物および方法
CN115066438A (zh) 2020-01-31 2022-09-16 阿维拉治疗公司 用于降解胞外蛋白的asgpr结合化合物
MX2022014606A (es) 2020-05-22 2023-03-08 Wave Life Sciences Ltd Composiciones de oligonucleótidos bicatenarios y métodos relacionados con las mismas.
US20240309084A1 (en) 2021-01-19 2024-09-19 Novartis Ag Degradation of extracellular targets
WO2022170216A2 (en) * 2021-02-08 2022-08-11 Emendobio Inc. Omni 90-99, 101, 104-110, 114, 116, 118-123, 125, 126, 128, 129, and 131-138 crispr nucleases
BR112023017702A2 (pt) * 2021-03-10 2023-12-12 Biohaven Therapeutics Ltd Degradadores bifuncionais de imunoglobulinas deficientes em galactose
JP2024517812A (ja) 2021-05-03 2024-04-23 アヴィラー セラピューティクス インコーポレイテッド 免疫グロブリン及びその他のタンパク質を分解する強力なａｓｇｐｒ結合性化合物
KR20240036604A (ko) 2021-07-14 2024-03-20 리시아 테라퓨틱스, 인크. Asgpr 세포 표면 수용체 결합 화합물 및 접합체
WO2023009554A1 (en) * 2021-07-26 2023-02-02 Avilar Therapeutics, Inc. Methods to reduce adverse effects of gene or biologics therapy
WO2023028590A1 (en) * 2021-08-27 2023-03-02 Yale University Molecular degraders of extracellular proteins
WO2024167900A2 (en) * 2023-02-06 2024-08-15 Biohaven Therapeutics Ltd. Bifunctional molecules to target degradation of tumor necrosis factor
WO2024229005A2 (en) * 2023-04-30 2024-11-07 Biohaven Therapeutics Ltd. Asgpr binders and compositions and methods thereof
GB202311324D0 (en) 2023-07-24 2023-09-06 Astrazeneca Ab Multivalent cargo-carrying complexes and uses thereof
GB202311334D0 (en) 2023-07-24 2023-09-06 Astrazeneca Ab Multivalent cargo-carrying complexes and uses thereof
US20250051771A1 (en) 2023-07-24 2025-02-13 Astrazeneca Ab Multivalent cargo-carrying complexes and uses thereof
AU2024369609A1 (en) 2023-10-31 2025-12-11 Korro Bio, Inc. Oligonucleotides comprising phosphoramidate internucleotide linkages
WO2025157263A1 (zh) * 2024-01-26 2025-07-31 浙江养生堂天然药物研究所有限公司 偶联物及其制备方法和用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0341062A2 (en) * 1988-05-05 1989-11-08 The Procter & Gamble Company Functional sugar substitutes with reduced calories

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58121243A (ja) * 1982-01-12 1983-07-19 Sumitomo Chem Co Ltd 新規ビシクロオクタン誘導体及びその製造法
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US5104797A (en) 1988-05-05 1992-04-14 The Procter & Gamble Company Process for preparing 5-c-hydroxymethyl aldohexose-based compounds
US5064672A (en) * 1988-05-05 1991-11-12 The Procter & Gamble Company Functional sugar substitutes with reduced calories
WO1991009537A1 (en) 1989-12-21 1991-07-11 The Procter & Gamble Company Food compositions containing reduced calorie fats and reduced calorie sugars
ATE165367T1 (de) 1991-10-04 1998-05-15 Procter & Gamble Cholesterinsenkende verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
DE69433343D1 (de) * 1993-12-07 2003-12-24 Neorx Corp Pretargeting verfahren und mitteln
AU2003207708A1 (en) 2002-02-20 2003-09-09 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of map kinase genes
US7655768B2 (en) * 2004-08-26 2010-02-02 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Galactose derivative, drug carrier and medicinal composition
EP1879904A1 (en) 2005-05-10 2008-01-23 GlaxoSmithKline istrazivacki centar Zagreb d.o.o. 4" amino linked macrolides useful for the treatment of microbial infections
WO2007056389A2 (en) 2005-11-07 2007-05-18 University Of South Carolina Synthesis and use of novel inhibitors and inactivators of protein arginine deiminases
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
EP2334687B9 (en) * 2008-08-28 2012-08-08 Pfizer Inc. Dioxa-bicyclo[3.2.1.]octane-2,3,4-triol derivatives
KR101426180B1 (ko) * 2009-11-02 2014-07-31 화이자 인코포레이티드 디옥사-비시클로［3.2.1］옥탄-2,3,4-트리올 유도체
CN102372722A (zh) 2010-08-10 2012-03-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2012041898A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Celon Pharma Sp. Z O.O. Combination of sglt2 inhibitor and a sugar compound for the treatment of diabetes
US20140228303A1 (en) 2011-06-13 2014-08-14 Panacea Biotec Ltd Novel sglt inhibitors
JP2014530186A (ja) 2011-09-13 2014-11-17 パナセア バイオテック リミテッド 新規ｓｇｌｔ阻害剤
PT3241902T (pt) 2012-05-25 2018-05-28 Univ California Métodos e composições para modificação de adn alvo dirigida por arn e para modulação dirigida por arn de transcrição
CN103570657A (zh) 2012-07-19 2014-02-12 天津药物研究院 一类含偕二甲基的苯基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
WO2014018671A1 (en) * 2012-07-24 2014-01-30 Regents Of The University Of Minnesota Therapeutic compounds for the treatment of cancer
AR092924A1 (es) 2012-10-09 2015-05-06 Sanofi Sa Derivados de pirrolidinona como moduladores de gpr119 para el tratamiento de diabetes, obesidad, dislipidemia y trastornos relacionados
CN103772449B (zh) 2012-10-26 2017-12-26 上海阳帆医药科技有限公司 C‑芳基葡萄糖苷衍生物及其制备方法与用途
EP4234696A3 (en) 2012-12-12 2023-09-06 The Broad Institute Inc. Crispr-cas component systems, methods and compositions for sequence manipulation
CN103864737B (zh) 2012-12-17 2016-08-17 天津药物研究院 含脱氧葡萄糖结构的苯基c-葡萄糖苷衍生物及其制备方法和用途
WO2014094544A1 (zh) 2012-12-17 2014-06-26 天津药物研究院 含脱氧葡萄糖结构的苯基c-葡萄糖苷衍生物及其制备方法和用途
PT3466431T (pt) 2013-03-14 2024-01-26 Msd Int Gmbh Formas cristalinas e métodos para preparação de inibidores de sglt2
PT2981269T (pt) 2013-04-04 2023-10-10 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Tratamento de distúrbios metabólicos em animais equinos
EP3145934B1 (en) 2014-05-19 2020-11-11 Pfizer Inc Substituted-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-2,3-diol compounds as targeting agents of asgpr
CN104017031A (zh) 2014-06-21 2014-09-03 李友香 降血糖药物和组合物
CN104031098A (zh) 2014-06-21 2014-09-10 李友香 降糖药物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0341062A2 (en) * 1988-05-05 1989-11-08 The Procter & Gamble Company Functional sugar substitutes with reduced calories

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Julien R. H. Plet et al., Thieme Chemistry Journal Awardees-Where are they now? Approaches to tagetitoxin and its decarboxy analogue from D-glucose, Synlett, 20, 2009, 3258-3262 *

Also Published As

Publication number Publication date
DK3145934T5 (da) 2020-11-30
US10039778B2 (en) 2018-08-07
CA2891717C (en) 2023-09-05
PH12016502304A1 (en) 2017-02-13
JP6193513B2 (ja) 2017-09-06
PE20170024A1 (es) 2017-03-17
KR20170004005A (ko) 2017-01-10
US20150329555A1 (en) 2015-11-19
NZ725600A (en) 2023-09-29
PT3145934T (pt) 2020-12-31
ES2841400T3 (es) 2021-07-08
US9617293B2 (en) 2017-04-11
US10813942B2 (en) 2020-10-27
SA516380328B1 (ar) 2021-06-24
AU2015262993B2 (en) 2019-11-07
SG11201608936UA (en) 2016-12-29
TW201605864A (zh) 2016-02-16
CA2891717A1 (en) 2015-11-19
MX381383B (es) 2025-03-12
HUE052146T2 (hu) 2021-04-28
CN106459120A (zh) 2017-02-22
WO2015177668A1 (en) 2015-11-26
RU2696490C2 (ru) 2019-08-02
US9340553B2 (en) 2016-05-17
EP3145934A1 (en) 2017-03-29
IL248667B (en) 2021-02-28
KR102149572B1 (ko) 2020-08-28
JP6663889B2 (ja) 2020-03-13
IL248667A0 (en) 2017-01-31
PL3145934T3 (pl) 2021-08-16
MX2016015199A (es) 2017-02-28
MY181586A (en) 2020-12-29
RU2016142704A (ru) 2018-06-20
EP3145934B1 (en) 2020-11-11
RU2016142704A3 (zh) 2018-06-20
US20160207953A1 (en) 2016-07-21
BR112016026809A2 (pt) 2017-12-12
JP2018035142A (ja) 2018-03-08
US10376531B2 (en) 2019-08-13
SI3145934T1 (sl) 2021-04-30
US20180296585A1 (en) 2018-10-18
US20170165284A1 (en) 2017-06-15
UY36126A (es) 2016-01-08
AU2015262993A1 (en) 2016-11-10
US20190321382A1 (en) 2019-10-24
JP2017515865A (ja) 2017-06-15
DK3145934T3 (da) 2020-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI579286B (zh) 作為去唾液酸糖蛋白受體（ａｓｇｐｒ）導向劑之經取代－６，８－二氧雜雙環［３.２.１］辛烷－２，３－二醇化合物
JP7195402B2 (ja) シリコン系薬物複合体及びその使用方法
EP3830090B1 (en) 1h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (tlr7) agonists and methods and uses therefor
JP6949732B2 (ja) 自壊性基を含む複合体及びそれに関連した方法
US20210085700A1 (en) Targeted therapeutics
CN106255513B (zh) 用于药物偶联物的含磺酰胺连接系统
JP2019503981A (ja) 分岐リンカーを含む抗体−薬物複合体及びそれらに関連する方法
JP2019503979A (ja) ペプチド基を含む複合体及びそれに関連する方法
CN113423431A (zh) 包含可裂解接头的化合物及其用途
HK1232545A1 (zh) 作为 asgpr 靶向剂的被取代的-6，8-二氧杂双环[3．2．1]辛烷-2，3-二醇化合物
WO2024131843A1 (zh) 一种抗体药物偶联物及其制备方法和用途
HK1224598A1 (zh) 靶向治疗学