TWI574687B - 具有鋅結合部份之刺蝟拮抗劑 - Google Patents
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Description
本發明係有關於含鋅結合位之化合物，其具有與刺蝟蛋白訊息傳遞拮抗以及抑制組蛋白去乙醯基酶(HDAC)活性的性質，上述化合物更可用於治療細胞增生性疾病及病症，例如癌症。
刺蝟蛋白(Hedgehog，Hh)首見於黑腹果蠅(Drosophila melanogaster)，其作為一與胚成型(embryo patterning)有關的片段極性基因(segment-polarity gene)(Nusslein-Voihard等人，Roux. Arch. Dev. Biol.，193：267-282，1984)。之後在所有脊椎動物，包括魚類、鳥類、以及哺乳動物中發現了三個直係同源的果蠅刺蝟蛋白(Drosophila Hedgehog)(Sonic，Desert and Indian)。在上述試驗中，以沙漠刺蝟蛋白(Desert Hedgehog，DHh)的表達於小鼠胚胎發育以及成年囓齒動物及人類中為主；印度刺蝟蛋白(Indian Hedgehog，IHh)與在胚胎形成期間的骨骼發育以及與在成年時的骨骼形成有關；音蝟蛋白(Sonic Hedgehog，SHh)在發育中之脊椎動物胚胎的脊索以及底板中高量表現。在體外植入試驗以及基因轉植動物之SHh的異位表達中，顯示SHh在神經管成形上扮演重要的角色(Echelard等人，Cell，75:1417-1430(1993)；Ericson等人，Cell，81：747-56(1995)；Marti等人，Nature，375：322-5(1995)；Krauss等人，Cell，75：1432-44(1993)；Riddle等人，Cell，75：1401-16(1993)；Roelink等人，Cell，81：445-55(1995)；Hynes等人，Neuron，19：15-26(1997))。Hh在肢體(Krauss等人，Cell，75：143-144(1993)；Laufer等人，Cell，79：993-1003(1994))、體節(Fan and Tessier-Lavigne，Cell，79：1175-86(1994)；Johnson等人，Cell，79：1165-73(1994))、肺(Bellusci等人，Develop.，124：53-63(1997)以及皮膚(Oro等人，Science，276：817-21(1997))等的發育上亦扮演重要的角色。
此外，IHh及DHh亦與骨骼、腸道、以及生殖細胞的發育有關(Apelqvist等人，Curr. Biol.，7：801-4(1997)；Bellusci等人，Development，124：53-63(1997)；Bitgood等人，Curr. Biol.，6：298-304(1996)；Roberts等人，Development，121：3163-74(1995))。
人類的SHh合成45 kD的前驅蛋白質，其可自我催化裂解成負責刺蝟蛋白(Hedgehog)訊息傳遞活性之20 kD的N端片段；以及負責25 kD的C端片段，其負責N端片段結合至膽固醇部分的自加工活性(autoprocessing activity)(Lee，J.J.，等人(1994)Science，266：1528-1536；Bumcrot，D.A.，等人(1995)，Mol. Cell Biol.，15：2294-2303；Porter，J.A.，等人(1995)Nature，374：363-366)。上述N端片段係由全長前驅序列(full-length precursor sequence)之24-197個氨基酸殘基所組成，其透過在其C端的膽固醇維持與膜相關(Porter，J.A.，等人(1996)Science，274：255-258；Porter，J.A.，等人(1995)Cell，86(2)：1-34)。膽固醇的結合係負責刺蝟蛋白(Hedgehog)訊息的組織定位。
在細胞表面，Hh訊息被認為藉由12個穿膜結構域蛋白Patched(Ptc)來傳遞(Hooper and Scott，Cell，59：751-65(1989)；Nakano等人，Nature，341：508-13(1989))and the G-protein-coupled-like receptor Smoothened(Smo)(Alcedo等人，Cell，86(22)：1-232(1996)；van den Heuvel and Ingham，Nature，382：547-551(1996))。遺傳以及生化證據皆支持一受體模型，其中Ptc以及Smo係多元受體複合物(multicomponent receptor complex)的一部分(Chen and Struhl，Cell，87：553-63(1996)；Marigo等人，Nature，384：176-9(1996)；Stone等人，Nature，384：129-34(1996))。一但Hh結合至Ptc，將解除Ptc對於Smo正常的抑制效果，使Smo可將Hh訊息穿過細胞膜傳遞。然而，Ptc控制Smo活性之正確機制尚不清楚。
藉由Smo啟動的訊號級聯放大(signaling cascade)導致Gli轉錄因子的活化而轉移到細胞核中，在細胞合中控制標的基因的轉錄。Gli已被證實會影響Hh途徑抑制因子的轉錄，例如在負回饋迴路(negative feedback loop)中的Ptc及Hip 1，顯示Hh途徑活性之嚴格控制需要適當的細胞分化以及器官形成。
當透過零星的突變或其他機制活化成人組織時，刺蝟蛋白(Hedgehog)訊息傳遞途徑與腫瘤的形成有關。與刺蝟蛋白(Hedgehog)途徑相關癌症的三個引發機制：第1型癌症，由Patched 1(PTCH1)之喪失功能突變(loss-of-function mutations)或Smoothened(SMOH)之獲得功能突變(gain-of-function mutation)所引發，產生非誘導式(constitutive)刺蝟蛋白(Hedgehog)途徑活性。第2型癌症，取決於自體分泌模式(autocrine model)，其中腫瘤細胞會自己生產並回應Hh配體。第3型癌症Type 3為旁分泌模式(paracrine model)，其中腫瘤細胞產生Hh配體以及周圍間質細胞(surrounding stromal cells)藉由產生額外的生長因子來回應以支持腫瘤生長或存活，例如，類胰島素生長因子(Insulin-Like Growth Factor，IGF)以及血管內皮生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF)(Rubin，L.L. and de Sauvage，F.J. Nature Rev. Drug Discovery，5：1026-1033(2006))。
功能異常的Ptc基因突變亦與大部份的零星基底細胞癌腫瘤(sporadic basal cell carcinoma tumors，BCC tumors)有關(Chidambaram等人，Cancer Research，56：4599-601(1996)；Gailani等人，Nature Genet.，14：78-81(1996)；Haim等人，Cell，85：841-51(1996)；Jolmson等人，Science，272：1668-71(1996)；Unden等人，Cancer Res.，56：4562-5；Wickingetal.，Am. J. Hum. Genet.，60：21-6(1997))。Ptc功能的喪失被認為會導致基底細胞癌中Smo訊息傳遞不受控制。同樣地，活化的Smo突變亦在零星的BCC腫瘤中被發現(Xie等人，Nature，391：90-2(1998))，突顯Smo在SHh受體複合物中作為訊息傳遞次單元的角色。
在動物腫瘤模式(Buonamici，S.等人，Science Trans. Med.，2010，2：51ra70；Osherovich，L. SciBX 2010，3(40))以及人類(Yauch，R. et al，Science，2009)中，已發現對於Shh途徑抑制劑的抗性之生成。許多抗性機制已被證實，包括SMO突變，Gli2放大以及IGF-1R-PI3K訊息傳遞途徑之正向調控。
各種不同的刺蝟蛋白(Hedgehog)訊息傳遞抑制劑已被研究。第一個被發現的刺蝟蛋白(Hedgehog)訊息傳遞抑制劑為環杷明(cyclopamine)，其為一種天然的生物鹼可將細胞週期停留在G0-G1階段並且誘導在SCLC中的細胞凋亡。目前許多合成的小分子之刺蝟蛋白(Hedgehog)途徑抑制劑正在發展中(Trembley，M.R.等人，Expert Opin. Ther. Patents，19(8):1039-56(2009))。儘管這些及其他化合物能有所助益，仍需要具有潛力的刺蝟蛋白(Hedgehog)訊息傳遞途徑抑制劑。
組蛋白乙醯化(Histone acetylation)為一種利用所謂的組蛋白去乙醯酶(histone deacetylases，HDACs)酵素家族所催化的乙醯化作用的可逆性改質。人類中的HDAC’s由18個基因代表，並且分化成為四個不同類別(J. Mol Biol，2004，338(1)：17-31)。在哺乳動物中，第1類HDAC’s(HDAC1-3，以及HDAC8)係關於酵母菌RPD3 HDAC，第2類HDAC’s(HDAC4-7，HDAC9以及HDAC10)係關於酵母菌HDAC1，第4類(HDAC11)，以及第3類HDAC’s(涵蓋去乙醯酵素(sirtuins)的不同類別)係與酵母菌Sir2有關。
Csordas(Biochem. J.，1990，286：23-38)揭示組蛋白(histones)經過N端賴氨酸殘機之ε-胺基的後轉譯乙醯化，一種被組氨酸轉移酶(histone acetyl transferase，HAT1)所催化的反應。乙醯化作用中和了賴氨酸側鏈的正電荷，並且被認為會破壞染色質結構。事實上，藉由組氨酸高度乙醯化可讓轉錄因子更接近染色質模板，並且在基因組的轉錄沉默區域(silent regions)發現低乙醯化組氨酸(underacetylated histone H4)的增加(Taunton等人，Science，1996，272:408-411)。以腫瘤抑制基因的情況來說，因組氨酸改質的轉錄沉默可導致致癌性轉化(oncogenic transformation)以及癌症。
目前許多類型的HDAC抑制劑已在銷售中或進行臨床試驗評估。上述例子包括羥胺酸衍生物(hydroxamic acid derivatives)，辛二醯苯胺異羥胺酸(suberoylanilide hydroxamic acid，SAHA)以及市售Romidepsin、以及目前正在臨床階段中的PXD101、LH-589及LAQ824。在苯甲醯胺類的HDAC抑制劑中，目前臨床試驗正在研究MS-275、MGCD0103、以及CI-994。Mourne等人(Abstract #4725，AACR 2005)，證明苯醯胺類的苯硫基修飾(thiophenyl modification)顯著增強對於HDAC1的HDAC抑制活性。
此外，最近的研究顯示，Gli蛋白質的乙醯化扮演一刺蝟蛋白(Hedgehog)訊息傳遞之重要的傳錄關鍵點。可以發現，藉由Shh增加HDAC1表現量以及轉而藉由HDAC1被Gli1及Gli2的乙醯化來增強Hh-誘導的訊息活化作用，存在一自動調整迴路(autoregulatory loop)。此外，第1類HDACs的抑制劑抑制Gli1及Gli2的活化，因而抑制了神經祖細胞(neural progenitors)以及癌細胞之Hh-依賴的生長(Canettieri，G.等人，Nature Cell Biology，2010，12：132-142)。
利用以多重訊息傳遞途徑為標靶的試劑可有效治療某些癌症。最近的研究證實HDACs以及Hh訊息傳遞的合併標靶會增強胰腺癌(pancreatic adenocarcinoma)的細胞毒性(Chun，S.等人，Cancer Biol. & Therapy，2009，8(14)：1328-1339)。然而，利用細胞毒性藥物的雞尾酒治療方案常常受限於毒性以及藥物與藥物之間的交互作用。更多利用分子標靶藥物的最近發展提供了一些癌症聯合治療之新的方法，使得多重標靶試劑可同時使用，或結合這些新的治療方法與標準化學治療或放射治療來改善結果，而不需要達到限制毒性的劑量。然而，在許多案例中，在達到藥理上有意義之暴露水平之前就已經達到劑量限制毒性，而使目前使用這類聯合療法的可能性限縮至表現出相容性之藥物動力學及藥效特性的藥物。此外，證明聯合療法的安全與功效之管理要求將會比對應的單劑試驗還要更昂貴且費時。一但獲准，聯合療法亦可能增加病患的治療費用，而減少病患的意願。
本發明係關於具有鋅結合部分的刺蝟拮抗劑化合物，以及其於治療刺蝟蛋白與HDAC相關疾病與病症之應用，例如癌症及其他以不受控制之細胞生成為特徵的疾病及病症。本發明所提供之化合物藉由其能夠與鋅結合的性質作為HDAC抑制劑以及刺蝟蛋白訊息傳遞途徑的抑制劑。將刺蝟蛋白結抗作用與HDAC抑制作用結合於一單一分子中，可在治療應用上提供協同效應(synergistic effect)，尤其是針對癌症的治療。
因此，根據本發明的一實施例，提供一種式I或式II之化合物：
或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、藥學上可接受之鹽、或前驅藥，其中環A為芳基、飽和或部分非飽和之碳環，較佳為單環、雙環、或C3-C12之碳環所組成的多環；E為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、或經取代或未經取代之飽和或部分未飽和之雜環(heterocyclyl)；L為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、或經取代或未經取代之飽和或部分未飽和之雜環(heterocyclyl)；Q為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之飽和或部分未飽和之雜環(heterocyclyl)；G為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之飽和或部分未飽和之雜環(heterocyclyl)；K為鹵素；最佳為Cl。
X為不存在、-O-、-N(R2)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-,-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R2)-、-N(R2)C(O)-、-S(O)2N(R2)-、or-N(R2)S(O)2-，R2為氫或脂肪族；n為O或1；B為一鍵結(bond)或一連接基團(linker)；以及D擇自於：
(a)；其中W為O或S；J為O、NH或NCH3；且R31為氫或低級烷基；
(b)；其中W為O或S；Y2為不存在、N或CH；Z為N或CH；R32及R34獨立地為氫、羥基或脂肪族基團；惟，若R32及R34皆存在，則R32或R34之一必為羥基，且若Y2為不存在，則R34必為羥基；且R33為氫、醯基、脂肪族或經取代之脂肪族；
(c)；其中W為O或S；Y1及Z1獨立地為N、C或CH；以及
(d)；其中Z、Y2及W與上述定義相同；R11及R12獨立地擇自於：氫或脂肪族；R21、R22及R23獨立地擇自於：氫、羥基、胺基、鹵素、烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3、CN、NO2、磺醯基、醯基、脂肪族、經取代之脂肪族、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環。
根據本發明的另一實施例，提供於細胞中抑制刺蝟蛋白訊息傳遞活性的方法，其乃藉由讓上述細胞接觸一治療上有效量之刺蝟蛋白抑制劑，如上述式I或式II的化合物、或其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、溶劑合物、代謝物、或藥學上可接受之鹽或前驅藥。
根據本發明另一實施例，提供一種抑制細胞中HDAC活性的方法，其乃藉由讓上述細胞接觸一治療上有效量之HDAC抑制劑，如上述式I或式II的化合物、或其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、溶劑合物、代謝物、或藥學上可接受之鹽或前驅藥。
在一實施例中，本發明提供一種化合物，以式III或式IV表示：
其中環A、K、G、Q、X、B、D、L、及E如前述所定義。在另一實施例中，本發明的化合物以式V或式VI表示：
或其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、藥學上可接受之鹽、及前驅藥，其中E、K、L、X、B、G、Q及D如前述所定義。
在一實施例中，本發明提供一種化合物，以式VII或式VIII表示：
及其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、藥學上可接受之鹽、及前驅藥，其中E、K、L、X、B、G、Q及D如前述所定義。較佳地，G及L個別獨立地為經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基，以及更佳地，G及L個別獨立地為經取代或未經取代之苯基、或經取代或未經取代之吡啶基。較佳地，E及Q個別獨立地為經取代或未經取代之雜芳基。
在一實施例中，本發明之化合物以式IX或式X表示：
及其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、藥學上可接受之鹽、及前驅藥，其中E、K、L、X、B、G、Q、及D如前述所定義。較佳地，G及L個別獨立地為雜環，較佳為雜環烷基。
在一實施例中，本發明之化合物以式XI表示：
及其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、藥學上可接受之鹽、及前驅藥，其中W1-W5的其中之一為C(X-B-D)，且其他的分別獨立為N或CR3，惟，W1-W5中不能有超過3個為N；各個R3獨立擇自於：氫、羥基、胺基、鹵素、烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3、CN、NO2、磺醯基、醯基、脂肪族、經取代之脂肪族、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環；以及X、B、及D如前述所定義。
在式XI化合物之較佳實施例中，E為經取代或未經取代之吡啶基，例如經取代或未經取代之吡啶-2-基、吡啶-3-基、或吡啶-4-基，或經取代或未經取代之苯并咪唑基(benzimidazolyl)，例如經取代或未經取代之苯并咪唑-2-基。在更佳實施例中，E擇自下列基團：
在式XI化合物的另一較佳實施例中，下圖所示之基團
係擇自下列基團：
在另一實施例中，本發明提供之化合物，以式XII表示：
及其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、藥學上可接受之鹽、及前驅藥，其中X1-X5分別獨立擇自：N及CR3，惟，X1-X5中至少2個為CR3；以及Q、D、B、X及R3如前述所定義。
在式XII化合物的較佳實施例中，Q為經取代或未經取代之吡啶基、經取代或未經取代之嘧啶基、或經取代或未經取代之苯并咪唑基(benzimidazolyl)。在更佳實施例中，Q擇自下列基團：
，其中連結至該苯環中的鍵結以表示，以及該連結至X的鍵結以表示。
在式XII化合物之其他較佳實施例中，下圖所示之基團
係經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之吡啶基(pyridyl)，例如經取代或未經取代之吡啶-2-基、吡啶-3-基、或吡啶-4-基，或經取代或未經取代之嘧啶基(pyrimidyl)，例如經取代或未經取代之嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、或嘧啶-5-基。在更佳實施例中，下圖所示之基團
係擇自於下列所組成之群組：
在一較佳實施例中，二價B為一為直接鍵結或直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、雜環烷基、雜環烯基、雜環炔基、芳基、雜芳基、雜環、環烷基、環烯基、烷基芳基烷基、烷基芳基烯基、烷基芳基炔基、烯基芳基烷基、烯基芳基烯基、烯基芳基炔基、炔基芳基烷基、炔基芳基烯基、炔基芳基炔基、烷基雜芳基烷基、烷基雜芳基烯基、烷基雜芳基炔基、烯基雜芳基烷基、烯基雜芳基烯基、烯基雜芳基炔基、炔基雜芳基烷基、炔基雜芳基烯基、炔基雜芳基炔基、烷基雜環烷基、烷基雜環烯基、烷基雜環炔基、烯基雜環烷基、烯基雜環烯基、烯基雜環炔基、炔基雜環烷基、炔基雜環烯基、炔基雜環炔基、烷基芳基、烯基芳基、炔基芳基、烷基雜芳基、烯基雜芳基，或炔基雜芳基，其一或多個亞甲基可被O、S、S(O)、SO2、N(R2)、C(O)、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜環所中斷或結尾；此種二價B連接基團包括但不限於烷基、烯基、炔基、烷基芳基、烯基芳基、炔基芳基、烷基雜環芳基、烷基雜環芳基烷基、烷基雜環雜芳基、烷基雜環雜芳基烷基、烷氧基芳基、烷基胺基芳基、烷氧基烷基、烷基胺基烷基、烷基雜環烷基、烷基雜芳基烷基、烷基胺基、N(R2)烯基、N(R2)炔基、N(R2)烷氧基烷基、N(R2)烷基胺基烷基、N(R2)烷基胺基羰基、N(R2)烷基芳基、N(R2)烯基芳基、N(R2)炔基芳基、N(R2)烷氧基芳基、N(R2)烷基胺基芳基、N(R2)環烷基、N(R2)芳基、N(R2)雜芳基、N(R2)雜環烷基、N(R2)烷基雜環烷基、烷氧基、O-烯基、O-炔基、O-烷氧基烷基、O-烷基胺基烷基、O-烷基胺基羰基、O-烷基芳基、O-烯基芳基、O-炔基芳基、O-烷氧基芳基、O-烷基胺基芳基、O-環烷基、O-芳基、O-雜芳基、O-雜環烷基、O-烷基雜環烷基、C(O)烷基、C(O)-烯基、C(O)炔基、C(O)烷基芳基、C(O)烯基芳基、C(O)炔基芳基、C(O)烷氧基烷基、C(O)烷基胺基烷基、C(O)烷基胺基羰基、C(O)環烷基、C(O)芳基、C(O)雜芳基、C(O)雜環烷基、CON(R2)、CON(R2)烷基、CON(R2)烯基、CON(R2)炔基、CON(R2)烷基芳基、CON(R2)烯基芳基、CON(R2)炔基芳基、CON(R2)烷氧基烷基、CON(R2)烷基胺基烷基、CON(R2)烷基胺基羰基、CON(R2)烷氧基芳基、CON(R2)烷基胺基芳基、CON(R2)環烷基、CON(R2)芳基、CON(R2)雜芳基、CON(R2)雜環烷基、CON(R2)烷基雜環烷基、.N(R2)C(O)烷基、N(R2)C(O)烯基、N(R2)C(O)-炔基、N(R2)C(O)烷基芳基、N(R2)C(O)烯基芳基、N(R2)C(O)炔基芳基、N(R2)C(O)烷氧基烷基、N(R2)C(O)烷基胺基烷基、N(R2)C(O)烷基胺基羰基、N(R2)C(O)烷氧基芳基、N(R2)C(O)烷基胺基芳基、N(R2)C(O)環烷基、N(R2)C(O)芳基、N(R2)C(O)雜芳基、N(R2)C(O)雜環烷基、N(R2)C(O)烷基雜環烷基、NHC(O)NH、NHC(O)NH-烷基、NHC(O)NH-烯基、NHC(O)NH-炔基、NHC(O)NH-烷基芳基、NHC(O)NH-烯基芳基、NHC(O)NH-炔基芳基、NHC(O)NH-烷氧基芳基、NHC(O)NH-烷基胺基芳基、NHC(O)NH-環烷基、NHC(O)NH-芳基、NHC(O)NH-雜芳基、NHC(O)NH-雜環烷基、NHC(O)NH-烷基雜環烷基、S-烷基、S-烯基、S-炔基、S-烷氧基烷基、S-烷基胺基烷基、S-烷基芳基、S-烷基胺基羰基、S-烷基芳基、S-炔基芳基、S-烷氧基芳基、S-烷基胺基芳基、S-環烷基、S-芳基、S-雜芳基、S-雜環烷基、S-烷基雜環烷基、S(O)烷基、S(O)烯基、S(O)炔基、S(O)烷氧基烷基、S(O)烷基胺基烷基、S(O)烷基胺基羰基、S(O)烷基芳基、S(O)烯基芳基、S(O)炔基芳基、S(O)烷氧基芳基、S(O)烷基胺基芳基、S(O)環烷基、S(O)芳基、S(O)雜芳基、S(O)雜環烷基、S(O)烷基雜環烷基、S(O)2烷基、S(O)2烯基、S(O)2炔基、S(O)2烷氧基烷基、S(O)2烷基胺基烷基、S(O)2烷基胺基羰基、S(O)2烷基芳基、S(O)2烯基芳基、S(O)2炔基芳基、S(O)2烷氧基芳基、S(O)2烷基胺基芳基、S(O)2環烷基、S(O)2芳基、S(O)2雜芳基、S(O)2雜環烷基、S(O)2烷基雜環烷基、S(O)2雜環烷基、S(O)2雜環烯基、S(O)2雜環炔基、SO2NH、SO2NH-烷基、SO2NH-烯基、SO2NH-炔基、SO2NH-烷基芳基、SO2NH-烯基芳基、SO2NH-炔基芳基、SO2NH-環烷基、SO2NH-芳基、SO2NH-雜芳基、SO2NH-雜環烷基、SO2NH-烷基雜環烷基、烷基芳氧基烷氧基、烷基芳氧基烷基胺基、烷基芳基胺基烷氧基、烷基芳基胺基烷基胺基、烷基芳基烷基胺基烷氧基、烷基芳基烷基胺基烷氧基、烯基芳氧基烷氧基、烯基芳氧基烷基胺基、烯基芳基胺基烷氧基烯基芳基胺基烷基胺基、烯基芳基烷基胺基烷氧基、烯基芳基烷基胺基烷基胺基。
在一另外之較佳實施例中，B為直鏈烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、雜環烷基、雜環烯基、雜環炔基、芳基、雜芳基、雜環、環烷基、環烯基、烷基芳基烷基、烷基芳基烯基、烷基芳基炔基、烯基芳基烷基、烯基芳基烯基、烯基芳基炔基、炔基芳基烷基、炔基芳基烯基、炔基芳基炔基、烷基雜芳基烷基、烷基雜芳基烯基、烷基雜芳基炔基、烯基雜芳基烷基、烯基雜芳基烯基、烯基雜芳基炔基、 炔基雜芳基烷基、炔基雜芳基烯基、炔基雜芳基炔基、烷基雜環烷基、烷基雜環烯基、烷基雜環炔基、烯基雜環烷基、烯基雜環烯基、烯基雜環炔基、炔基雜環烷基、炔基雜環烯基、炔基雜環炔基、烷基芳基、烯基芳基、炔基芳基、烷基雜芳基、烯基雜芳基，或炔基雜芳基。一或多個亞甲基可被-O-、-N(R2)-、-C(O)-、-C(O)N(R2)-，或-C(O)O-所中斷或結尾。
在一實施例中，連接基團B為介於1-24個原子間，較佳為4-24個原子，較佳為4-18個原子，更佳為4-12個原子，且最佳為約4-10個原子。
在一較佳實施例中，B係擇自於直鏈C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基、C1-C10烷氧基、烷氧基C1-C10烷氧基、C1-C10烷基胺基、烷氧基C1-C10烷基胺基、C1-C10烷基羰基胺基、C1-C10烷基胺基羰基、芳氧基C1-C10烷氧基、芳氧基C1-C10烷基胺基、芳氧基C1-C10烷基胺基羰基、C1-C10-烷基胺基烷基胺基羰基、C1-C10烷基(N-烷基)胺基烷基-胺基羰基、烷基胺基烷基胺基、烷基羰基胺基烷基胺基、烷基(N-烷基)胺基烷基胺基、(N-烷基)烷基羰基胺基烷基胺基、烷基胺基烷基、烷基胺基烷基胺基烷基、烷基哌嗪基烷基、哌嗪基烷基、烷基哌嗪基、烯基芳氧基C1-C10烷氧基、烯基芳基胺基C1-C10烷氧基、烯基芳基烷基胺基C1-C10烷氧基、烯基芳氧基C1-C10烷基胺基、烯基芳氧基C1-C10烷基胺基羰基、哌嗪基烷基芳基、雜芳基C1-C10烷基、雜芳基C2-C10烯基、雜芳基C2-C10炔基、雜芳基C1-C10烷基胺基、雜芳基C1-C10烷氧基、雜芳氧基C1-C10烷基、雜芳氧基C2-C10烯基、雜芳氧基C2-C10炔基、雜芳氧基C1-C10烷基胺基、雜芳氧基C1-C10烷氧基。在最佳實施例中，D基團經由於B中之一脂肪族部分碳鏈、一芳基基團或一雜芳基基團附著至B。
在一另外之較佳實施例中，B為一直接鍵結、雜芳基、C2-C10-芳基、C2-C10-烯基、芳基-C2-C10-烷基、芳基-C2-C10-烯基、芳氧基-C1-C10-烷基、雜環雜芳基、C1-C10-烷基雜環芳基、或C1-C10-烷基胺基雜芳基。
可瞭解的是烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環與其類似物可被更進一步取代。
在一些實施例中，式I及式II化合物以示XIII及式XIV表示：
其中M1為不存在、O、S、NR2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、雜環、SO、SO2或C=O；M2為不存在、C1-C6烷基、O、NR2，、雜環、芳基、雜芳基、或C=O；M3為不存在、O、NR2、S、SO、SO2、CO、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、或雜環；M4為不存在、O、NR2、雜芳基、雜環或芳基；M5為不存在、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、雜芳基、雜環或芳基；以及E、L、Q、G、Z、Y2、R32、R33以及R34如前述所定義。
本發明之特定化合物列於下表：
發明進一步提供預防或治療刺蝟蛋白(Hedgehog)相關疾病或病症的方法，尤其是涉及細胞異常增生、分化、或生存的疾病或病症(cell proliferative disorder)。在一實施例中，本發明更提供一或多種本發明之化合物於治療或減少涉及胞異常增生、分化、或生存的疾病或病症之醫藥製備上的應用。在較佳實施例中，上述疾病為癌症。在一實施例中，本發明係關於一種在需要治療的個體中之治療癌症的方法，包含給予上述個體一治療上有效量之本發明的藥學組合物。在另一實施例中，本發明還提供預防或治療非癌症之刺蝟蛋白(Hedgehog)相關疾病或病症的方法，例如牛皮癬(psoriasis)。本發明之化合物亦可用於治療與異常或不受控制之血管生成有關的疾病或病症，包括黃斑部病變(macular degeneration)、糖尿病性視網膜病(diabetic retinopathy)、早產兒視網膜病變(retinopathy of prematurity)、風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)及腫大。此外，本發明之化合物可用於抑低調控(down-regulate)頭髮生長。
藉由本發明化合物之雙組蛋白去乙醯基酶(HDAC)以及刺蝟蛋白(Hedgehog)之抑制活性的優點，本發明更提供了治療某些癌症的方法，上述某些癌症係單獨對於刺蝟蛋白(Hedgehog)訊息傳遞途徑抑制劑有抗藥性。這種抗藥性在涉及刺蝟蛋白(Hedgehog)訊息級聯放大(signaling cascade)的蛋白質中可具有一個以上之突變，刺蝟蛋白(Hedgehog)上述訊息級聯放大(signaling cascade)在Gli轉錄活性的水平之上。本發明具有組蛋白去乙醯基酶(HDAC)的抑制活性之化合物，亦可藉由Gli1以及Gli2轉錄活性物的去乙醯化，來治療具有增加之刺蝟蛋白(Hedgehog)水平的癌症。
用語「癌症」係指任何由於惡性腫瘤細胞增生造成的癌症，該等細胞例如腫瘤(tumor)、腫瘍(neoplasms)，癌(carcinomas)，肉瘤(sarcomas)、白血病(leukemias)，淋巴瘤(lymphomas)等。例如癌症，包括但不限於：間皮瘤、白血病和淋巴瘤，例如，皮膚T-細胞淋巴瘤((CTCL)、非皮膚性外周血T-細胞淋巴瘤、與人類T-細胞嗜淋巴性病毒(HTLV)相關的淋巴瘤，例如成人T-細胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、B-細胞淋巴瘤、急性非淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、急性髓細胞性白血病，淋巴瘤、多發性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、成人T細胞白血病淋巴瘤、急性髓系白血病(AML)、慢性粒細胞性白血病(CML)，或肝細胞癌。進一步的例子，包括：骨髓發育不良症狀(myelodisplastic syndrome)、童年固體腫瘤，例如，腦瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、Wilms氏腫瘤、骨腫瘤及軟組織肉瘤，成人的普通固體腫瘤，例如頭部及頸部癌症(例如口腔癌、喉癌、鼻咽癌和食道癌)、消化泌尿癌症(例如前列腺癌、膀胱癌、腎癌、子宮癌、卵巢癌、睪丸癌)、肺癌(例如小細胞癌及非小細胞癌)、乳癌、胰臟癌、黑色素癌及其他皮膚癌、胃癌、腦腫瘤，與Gorlin氏症狀相關的腫瘤(例如髓母細胞瘤、腦膜瘤等)，及肝癌。其他可藉由主題化合物治療的癌症形式例，包括但不限於：骨骼肌或平滑肌癌、胃癌、小腸癌、直腸癌(rectum cancer)、唾液腺癌、子宮內膜癌、腎上腺癌、肛門癌、直腸癌(rectal cancer)、副甲狀腺癌，及腦垂體癌。
在較佳實施例中，上述癌症係關於異常之刺蝟蛋白(Hedgehog)訊息傳遞，例如，當Patched不能或不適當地表達Smoothened(Ptc喪失功能表現型)、及/或當不管Patched表達(Smo增益功能表現型)，Smoothened皆具有活性、及/或當不管patched或smoothened突變狀態，Hedgehog配體皆被正向調控。這類癌症的例子包括：基底細胞癌(basal cell carcinoma)、神經外胚腫瘤(neuroectodermal tumors)，例如：髓母細胞瘤(medulloblastoma)、腦膜瘤(meningioma)、血管瘤(hemangioma)、神經膠母細胞瘤(glioblastoma)、胰腺癌(pancreatic adenocarcinoma)、鱗狀細胞肺癌(squamous lung carcinoma)、小細胞肺癌(small cell lung cancer)、非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer)、卵巢癌(ovarian cancer)、前列腺癌(prostate cancer)、肝癌(liver cancer)、軟骨肉瘤(chondrosarcoma)、乳癌(breast carcinoma)、橫紋肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)、食道癌(esophageal cancer)、胃癌(stomach cancer)、膽道癌(bitiary tract cancer)、腎臟癌(renal carcinoma)、以及甲狀腺癌(thyroid carcinoma)。此外，本發明之化合物可治療血液腫瘤(hematologic tumors)，例如前述所列之白血病(leukemia)、淋巴瘤(lymphoma)、骨髓癌(myeloma)。
其他此處所述化合物可以預防、治療及研究的額外的癌症，例如：結腸癌、家族性腺瘤息肉癌，及遺傳性非息肉結腸癌症，或黑色素癌。再者，癌症包括但不限於：唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲狀腺癌(延髓和乳頭狀甲狀腺癌、腎癌、腎實質癌、子宮頸癌、子宮體癌、子宮內膜癌、絨毛膜癌、睾丸癌、泌尿癌(urinary carcinoma)、黑色素瘤、腦腫瘤，例如膠質母細胞瘤、星形細胞瘤(astrocytoma)、腦膜瘤、髓母細胞瘤及周圍神經外胚腫瘤、膽癌、支氣管癌、多發性骨髓瘤、基底細胞癌(basalioma)、畸胎瘤、視網膜母細胞瘤(retinoblastoma)、脈絡膜黑色素瘤(choroidea melanoma)、精母細胞瘤(seminoma)、橫紋肌肉瘤(Rhabdomyosarcoma)、顱咽管瘤(craniopharyngeoma)、骨肉瘤、軟骨肉瘤、平滑肌肉瘤(myosarcoma)、脂肪肉瘤、纖維肉瘤、尤文肉瘤(Ewing sarcoma)，及漿細胞瘤(plasmocytoma)。
在本發明之一實施例中，本發明提供使用一或多種本發明之化合物於製造治療癌症之藥劑。
在本發明的一實施例中，本發明包括使用一種以上本發明之化合物於製造藥劑以預防進一步的細胞異常增殖、分化或生存。例如本發明之化合物對於預防腫瘤大小變大或達到轉移狀態為有用的。上述之標的化合物可以被投予以終止癌症的進展或者發展，或誘發腫瘤細胞凋亡或者抑制腫瘤血管新生。此外，本發明包括使用上述之標的化合物於預防癌症再發。
本發明尚包括治療或預防細胞增殖性病症，例如增生(hyperplasias)、骨性(Dysplasias)及癌前病變。骨性病變為能由病理學家從切片辨識之癌前病變最早期的形式。上述之標的化合物可以被投予以用來預防該增生、骨性及癌前病變以免擴張或變成癌化。癌前病變(pre-cancerous lesions)之例，可能發生於皮膚、食道癌組織中，乳房及子宮頸內上皮組織(cervical intra-epithelial tissue)。
「組合療法」，包括將上述之標的化合物與其他生物學上活性成分(例如但不限於一第二且不同的抗腫瘤藥劑)，及非藥物療法(例如，但不限於外科手術或放射治療)組合投予。例如，本發明之化合物可以與其他製藥上活性的化合物組合投予，較佳為能增強本發明功效的化合物。本發明之化合物可以與其他藥物療法同時(製成單一製備物或分離製備物)或依序地投予。一般而言，組合療法展望在療法的單一循環或療程，投予兩種以上的藥物。
在本發明之一實施例中，上述之標的化合物可以與一或多種分離的藥劑組合投予，該等藥劑調節涉及各種疾病狀態的蛋白質激酶。此等激酶之例，可包括但不限於：絲胺酸/蘇胺酸專一性激酶、受體酪胺酸專一性激酶，及非受體酪胺酸專一性激酶。絲胺酸/蘇胺酸激酶，包括：絲裂原(mitogen)活化蛋白質激酶(MAPK)、減數分裂專一性激酶(MEK)、RAF及aurora激酶。受體激酶家族之例，包括表皮生長因子受體(EGFR)(例HER2/neu、HER3、HER4、ErbB、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Xmrk、DER、Let23)；纖維母細胞生長因子(FGF)受體(例FGF-R1、GFF-R2/BEK/CEK3、FGF-R3/CEK2、FGF-R4/TKF、KGF-R)；肝細胞成長/散布因子受體(HGFR)(例如，MET、RON、SEA、SEX)；胰島素受體(例IGFI-R、PI3K、AKT、mTor)；Eph(例CEK5、CEK8、EBK、ECK、EEK、EHK-1、EHK-2、ELK、EPH、ERK、HEK、MDK2、MDK5、SEK)；Ax1(例Mer/Nyk、Rse)；RET；及血小板衍生的生長因子受體(PDGFR)(例PDGFα-R、PDGβ-R、CSF1-R/FMS、SCF-R/C-KIT、VEGF-R/FLT、NEK/FLK1、FLT3/FLK2/STK-1)。非受體酪胺酸激酶家族，包括但不限於BCR-ABL(例p43ab1、ARG)；BTK(例ITK/EMT、TEC)；CSK、FAK、FPS、JAK、SRC、BMX、FER、CDK及SYK。
於本發明另一態樣，上述之標的化合物可以與一或多分離的藥劑組合投予，該等藥劑調節非激酶之生物學標靶或程序。此等標靶包括組蛋白去乙醯基酶(HDAC)、DNA甲基轉移酶(DNMT)、熱休克蛋白質(例HSP90)，及蛋白酶體(proteosome)。
於一較佳實施例，主題化合物可以與抗腫瘤藥劑組合(例如：小分子、單株抗體、反義RNA及融合蛋白質)，該等抗腫瘤藥劑抑制一或多個生物學標靶，例如有Zolinza、Tarceva、Iressa、Tykerb、Gleevec、Sutent、Sprycel、Nexavar、CNF2024、RG108、BMS387032、Affinitak、Avastin、Herceptin、Erbitux、AG24322、PD325901、ZD6474、PD184322、Obatodax、ABT737及AEE788。此種組合可能增強治療效力至大過將任一藥劑單獨使用時之效力，且能預防或延緩產生突變耐性變異體。例如，上述標的化合物可與像是Sprycel的BCL-ABL抑制劑合併使用，以治療像是白血病、淋巴瘤、及骨髓瘤等血液腫瘤(hematologic tumors)。
於某些較佳實施例，本發明之化合物係與一化療藥劑組合投予。化療藥劑在腫瘤學領域中，包含廣泛的治療處理。該等藥劑在疾病的不同階段被投予，以使腫瘤萎縮、摧毀在外科手術後殘餘之癌症細胞、誘發緩解(remission)、維持緩解，及/或減輕與該癌症或其治療相關的症狀。該等藥劑之例，包括但不限於：烷基化劑，例如芥子氣衍生物(Mechlorethamine、Cylophosphamide、Chlorambucil、melphalan、ifosfamide)、次乙亞胺(thiotepa、hexamethylmelanine)、烷基磺酸酯(Busulfan)、肼及三(Altretamine、Procarbazine、Dacarbazine及Temozolomide)、亞硝基脲(Carmustine、Lomustine及Streptozocin)、異環磷醯胺(Ifosfamide)及金屬鹽(Carboplatin、Cisplatin及Oxaliplatin)；植物鹼，例如Podophyllotoxins(Etoposide及Tenisopide)、紫杉烷(Taxane)(Paclitaxel及Docetaxel)、長春生物鹼(Vinca alkaloid)(Vincristine、Vinblastine、Vindesine及Vinorelbine)及Camptothecan類似物(Irinotecan及Topotecan)；抗腫瘤抗生素，例如色黴素(Chromomycin)(Dactinomycin及Plicamycin)、四環黴素(Anthracycline)(Doxorubicin、Daunorubicin、Epirubicin、Mitoxantrone、Valrubicin及Idarubicin)，及其他抗生素，例如絲裂黴素(Mitomycin)、放線菌素(Actinomycin)及博來黴素(Bleomycin)；抗代謝物，例如葉酸拮抗劑(Methotrexate，Pemetrexed，Raltitrexed，Aminopterin)、嘧啶拮抗劑(5-Fluorouracil、Floxuridine、Cytarabine、Capecitabine及Gemcitabine)、嘌呤拮抗劑(6-Mercaptopurine及6-Thioguanine)及腺苷去胺酶抑制劑(Cladribine、Fludarabine、Mercaptopurine、Clofarabine、Thioguanine、Nelarabine及Pentostatin)；拓樸異構酶抑制劑，例如拓樸異構酶I抑制劑(Ironotecan、topotecan)及拓樸異構酶II抑制劑(Amsacrine、etoposide、etoposidephosphate、teniposide)；單株抗體(Alemtuzumab、Gemtuzumab ozogamicin、Rituximab、Trastuzumab、Ibritumomab Tioxetan、Cetuximab、Panitumumab、Tositumomab、Bevacizumab)；及各種抗腫瘤劑，例如核苷酸還原酶抑制劑(羥基脲)；皮質類固醇抑制劑(Mitotane)；酵素(天冬醯胺酸酶及Pegaspargase)；抗微小管藥劑(Estramustine)；及類視色素(Retinoid)(Bexarotene、Isotretinoin、Tretinoin(ATRA)。例如，上述標的化合物可對於與嘧啶拮抗劑之結合有所助益，上述嘧啶拮抗劑例如治療像是胰腺癌(pancreatic adenocarcinoma)等胰臟癌的固體腫瘤之Gemcitabine。
於某些較佳實施例，本發明之化合物與一化學保護性藥劑組合投予。化學保護性藥劑之作用為保護身體或使化療的副作用極小化。此等藥劑之例，包括但不限於amfostine、mesna及dexrazoxane。
在本發明之一實施例中，上述之標的化合物係與放射療法組合投予。放射線通常係以內部傳送(植入放線性材料在癌症部位附近)或從外部由能放射光子(x光或gamma射線)或粒子輻射之機器傳送。當該組合療法尚包含放射療法，該放射療法可在能由於組合治療劑之共同作用而獲致有益效果及達成放射治療的任意適當時間實施。例如，於適當案例中，即使當放射處理從投予治療藥劑中移走數天或甚至數星期，仍保持有益的效果。
應瞭解本發明之化合物可以與一免疫治療藥劑組合使用。免疫治療之一形式，為產生宿主起源的活化的全身性腫瘤專一性免疫反應，係藉由在遠離腫瘤之處投予一疫苗組合物而產生。已有各種疫苗被提出，包括隔離的腫瘤-抗原疫苗，及抗特形(anti-idiotype)疫苗。其他方法，係使用來自欲治療之個體的腫瘤細胞或該等細胞的衍生物細胞(參見Schirrmacher et al。(1995) J。Cancer Res。Clin。Oncol。121:487)。於美國專利號碼5,484,596，Hanna Jr.等人揭示一種用於治療可切除癌症以預防再發或轉移之方法，包含以外科手術移除該腫瘤、將該細胞以膠原蛋白酶分散，照射該細胞，並且對於該病患以至少3種約107細胞之連續劑量接種疫苗。
應瞭解本發明之化合物與一或多種附屬之治療藥劑同時使用，可能會有好處。用於附屬療法之適當藥劑，包括：一5HT1協同劑，例如一triptan(例sumatriptan或naratriptan)；一磷酸肌醇-3-激脢(phosphoinositol-3-kinase，PI3K)家族抑制劑；一雷帕黴素之哺乳類標靶(mammalian target of rapamycin，mTOR)抑制劑；一Bcr-Abl抑制劑；一腺苷A1協同劑；一EP配體；一NMDA調節劑，例如一甘胺酸拮抗劑；一鈉通道阻斷劑(例lamotrigine)；一物質P拮抗劑(例如，一NK1拮抗劑)；大麻；對乙醯胺基酚(acetaminophen)或非那烯丁(phenacetin)；5-脂氧化酶(lipoxygenase)抑制劑；白三烯受體拮抗劑；DMARD(例，甲氨蝶呤)；gabapentin及相關化合物；三環抗抑鬱藥(例amitryptilline)；神經安定抗癲癇藥物；單胺類攝取抑制劑(例venlafaxine)；基質金屬蛋白酶抑制劑；一氧化氮合成酶(NOS)抑制劑，例如iNOS或nNOS抑制劑；腫瘤壞死因子α釋出、作用之抑制劑；抗體療法，例如單株抗體療法；抗病毒性藥劑，例如核苷抑制劑(例lamivudine)或免疫系統調節劑(例，干擾素)；類鴉片麻醉劑；局部麻醉劑；刺激劑，包括咖啡因；H2-拮抗劑(例ranitidine)；質子幫浦抑制劑(例omeprazole)；制酸劑(例，氫氧化鋁或鎂；抗脹氣藥(例simethicone)；充血劑(例，福林(phenylephrine)、苯丙醇胺、偽麻黃鹼(pseudoephedrine)、羥甲唑啉(oxymetazoline)、腎上腺素、萘甲嘧啶唑啉(naphazoline)、賽洛唑(xylometazoline)、環已丙甲胺(propylhexedrine)，或levo-desoxyephedrine)；止咳劑(例，可待因(codeine)、hydrocodone、Carmiphen、Carbetapentane或dextramethorphan)；利尿劑；或瀉或非瀉抗組織胺。
上述化合物亦能用於治療涉及、關於或關連於組蛋白去乙醯基酶(histone deacetylase，簡稱HDAC)失調之病症。已有一些病症暗示或至少部分由HDAC活性所媒介，其中，HDAC活性已知扮演觸發病發之角色，或者其症狀已知或已顯示能藉由於HDAC抑制劑而減輕。可期待以本發明之化合物治療之類型之病症，包括以下但不限於：抗增殖性病症(例如癌症)；神經退化性疾病，包括：亨廷頓氏病(Huntington’s Disease)、聚麩醯胺病(Polyglutamine disease)、帕金森症、阿爾茨海默氏症、癲癇、紋狀體黑質退化症(Striatonigral degeneration)、漸進性麻痺、扭轉性肌張力障礙、痙攣性斜頸及障礙、家族性震顫、抽動穢語綜合症(Gilles de la Tourette syndrome)、瀰漫路易體病(Diffuse Lewy body disease)、漸進性核上神經麻痺(Progressive supranuclear palsy)、皮克氏病(Pick’s disease)、腦出血、原發性側索硬化症、脊髓性肌萎縮症、肌萎縮側索硬化症、肥大性間質性神經病、視網膜色素變性、遺傳性視神經萎縮症、遺傳性痙攣性下半身麻痺(Hereditary spastic paraplegia)、漸進性運動失調，及Shy-Drager症狀；代謝性疾病，包括：第二型糖尿病；眼之退化性疾病，包括：青光眼、老年性黃斑變性、紅眼性青光眼(rubeotic Glaucoma)；發炎性疾病及/或免疫系統病症，包括：類風濕性關節炎(RA)、關節炎、幼年型慢性關節炎、移植物抗宿主病、銀屑病、哮喘、脊柱關節病變(Spondyloarthropathy)、克羅恩病(Crohn’s Disease)、發炎性腸病潰瘍性結腸炎、酒精性肝炎、糖尿病，Sjoegrens氏症候群、多發性硬化症、僵直性脊柱炎(Ankylosing spondylitis)、膜性腎病、椎間盤疼痛、全身性紅斑狼瘡；涉及血管新生的疾病，包括：癌症、銀屑病、類風濕關節炎；心理病症，包括雙極疾病、精神分裂症、躁狂症、抑鬱症和癡呆；心血管疾病，包括心臟衰竭、狹窄和動脈硬化；纖維化疾病包括治肝纖維化、囊性纖維化和血管纖維化(angiofibroma)；傳染病包括真菌感染，例如念珠菌(Candida Albicans)、細菌性感染、病毒性感染，例如皰疹(Herpes Simplex)、原蟲感染，例如瘧疾、利甚曼感染(Leishmania infection)、布氏錐蟲感染(Trypanosoma brucei infection)、弓漿蟲(Toxoplasmosis)及coccidlosis，以及造血障礙性病症，包括地中海貧血(thalassemia)、貧血和鐮狀細胞性貧血。
本發明之化合物可抑制血管生成且可用於與血管生成有關之疾病或病情的治療，尤其是固體腫瘤，例如結腸癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、乳癌、及神經膠質瘤。此外，本發明之化合物可治療黃斑部病變(macular degeneration)，例如潮濕老化性的黃斑部病變。本發明之化合物亦可治療發炎/免疫性疾病，例如克隆氏症(Crohn’s disease)、發炎性腸道疾病(inflammatory bowel disease)、謝格連氏症候群(Sjogren’s syndrome)、氣喘(asthma)、器官移植排斥反應(organ transplant rejection)、全身紅斑性狼瘡(systemic lupus erythmatoses)、牛皮癬關節炎(銀屑病關節炎，psoriatic arthritis)、牛皮癬(psoriasis)、以及多發性硬化症(multiple sclerosis)。本發明之化合物亦可用於抑低調控頭髮生長，或作為美妝用途或治療多毛症的脫毛劑。
本發明包括醫藥組合物，其包括本發明所述之化合物的藥學上可接受鹽，本發明亦包括本發明之化合物的溶劑合物以及包括此類溶劑合物的醫藥組合物，上述溶劑合物包括水合物、代謝物、或乙醇化物。上述用語“溶劑合物(solvate)”係指一化合物之固體形式，較佳為結晶體形式，包括存在於晶格中的溶劑分子。本發明化合物之溶劑合物(solvate)可包括各種不同的溶劑，包括水、甲醇及乙醇。用語「水合物」係指一溶劑合物，其中上述溶劑為水，並且包括但不限於：半水合物、單水合物、二水合物、三水合物、及諸如此類等。本發明進一步包括一醫藥組合物，包含本發明化合物之任意固體或液體實體形式，包括結晶及結晶溶劑合物形式。例如，本發明化合物可為結晶形式及非結晶形式，並且具有各種微粒尺寸。該微粒可微粉碎化，或為經凝集之顆粒、粉末、油、油狀懸浮物，或任意其他固體或液體物理形式。
本發明之化合物，及其衍生物、片段、類似物、同源物、藥學上可接受之鹽或水合物，可以與一藥學上可接受之擔體或賦形劑，一同包含在適於投予之製藥組合物。此種組合物一般包含：一治療有效量之以上任意化合物，以及一藥學上可接受之擔體。較佳地，治療癌症之有效量，為一選擇性引發適當腫瘤細胞之終端分化的有效量，且低於會對於病患造成毒性之量。
本發明之化合物可以藉由任意適當方式投予，包括但不限於：非經口、經靜脈、肌內、皮下、植入、口服、舌下、頰、鼻、肺、穿皮、局部、陰道、直腸，透過黏膜投予等。局部投予亦可涉及使用穿皮投予，例如穿皮貼片或離子電滲透裝置(iontophoresis device)。製藥製備物，包括含有本發明之化合物作為一有效成分的一固體、半固體或液體製備物(錠劑、丸粒、片劑、膠囊、栓劑、軟膏、藥膏、氣溶膠、粉末、液體、乳劑、懸浮、糖漿，注射劑等)，係適於以經選擇的模式投予。於一具體例，該製藥組合物係以口服投予，因此配方為適於口服投予之形式，亦即固體或液體製備物。適當之固體口服配方物，包括：錠劑、膠囊、藥片、顆粒劑、丸粒，小袋(sachet)及泡騰(effervescent)，粉末等。適當的液體口服配方物，包括：溶液、懸浮液、分散液、乳劑、油等。於本發明一具體例，該組合物配方為一膠囊。依照此具體例，本發明之組合物除活性化合物以外，尚包含鈍性的擔體或稀釋劑，一硬明膠膠囊。
通常用作為擔體或稀釋劑的鈍性賦形劑，例如，膠、澱粉、糖、纖維素性材料、丙烯酸酯或其混合物，可用於本發明之配方物。較佳的稀釋劑，為微結晶纖維素。該組合物可以進一步包含崩散劑(例如交聯羥甲纖維素鈉)，及一潤滑劑(例如，硬脂酸鎂)，以及可額外地包含一種以上擇自於以下的添加劑：黏結劑、緩衝劑、蛋白酶抑制劑、界面活性劑、溶解劑、增塑劑、乳化劑、穩定劑、黏度增加劑、甜味劑、成膜劑，或其任意的組合。再者，本發明之組合物可為控制性釋放或立即釋放配方的形式。
針對液體配方物，藥學上可接受之擔體可為水性或非水性溶液、懸浮液、乳劑或油。非水性溶劑之例，有：丙二醇、聚乙二醇，以及可注射的有機酯，例如油酸乙酯。水性擔體，包括水、醇性/水性溶液、乳劑或懸浮液，包括鹽水及經緩衝介質。油之例，有石油、動物、植物或合成來源的，例如花生油、大豆油、礦物油、橄欖油、葵花油及魚肝油。溶液或懸浮液也可包括以下成分：無菌稀釋劑，例如：注射用水、鹽液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗細菌劑，例如苯甲醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，例如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，例如，乙二胺四乙酸(EDTA)；緩衝劑，例如，乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸酯，及用於調整滲透壓的藥劑，例如氯化鈉或葡萄糖。pH可以用酸或鹼調整，例如鹽酸或氫氧化鈉。
此外，該組合物可尚包含黏結劑(例如，刺槐豆膠(acacia)、玉米澱粉、明膠、卡波姆(Carbomer)、乙基纖維素、瓜爾膠、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮)、崩散劑(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、藻酸、二氧化矽、交聯羥甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、瓜爾豆膠，澱粉鈉乙醇酸、Primogel)、各種pH及離子強度的緩衝劑(例如tris-HCI、乙酸鹽、磷酸鹽)，添加劑，例如，白蛋白或明膠，以防止吸附到表面，洗滌劑(例如Tween 20、Tween 80、Pluronic F68、膽酸鹽)、蛋白酶抑制劑、表面活性劑(例如月桂基硫酸鈉)、通透增強劑、溶解化劑(例如，甘油、聚乙二醇)、流動助劑(例如，膠體二氧化矽)、抗氧化劑(例如，抗壞血酸、焦亞硫酸鈉、丁基化羥基苯甲醚)、安定化劑(例如羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素)、增稠劑(例如，卡波姆、膠體二氧化矽、乙基纖維素、瓜爾膠)、甜味劑(例如，蔗糖、阿司巴甜(aspartame)、檸檬酸)、風味劑(例如，薄荷、水楊酸甲酯，或柳橙風味)、保存劑(例如，硫柳汞(Thimerosal)、苯甲醇、對羥基苯甲酸酯(parabens))、潤滑劑(例如，硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇、月桂基硫酸鈉)、流動助劑(例如膠體二氧化矽)、塑化劑(例如，鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯)、乳劑(例如卡波姆(Carbomer)、羥基丙基纖維素、月桂基硫酸鈉)、聚合物覆膜(例如，洛沙姆(poloxamer)或洛沙明(polox胺))、覆膜及成膜劑(例如乙基纖維素、丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯)及/或佐劑。
於一具體例，該活性化合物，係與將保護此化合物免於迅速從身體消失的擔體一起製備，例如控制性釋放的配方，包括植入物以及微膠囊化的遞送系統。可使用生物可降解、生體可相容的聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚無水物、聚甘醇酸、膠原蛋白、聚原酯，及聚乳酸。製備此種配方物之方法，對於熟悉此技術之人士為明顯的。此等材料亦可由Alza Corporation及Nova Pharmaceuticals，Inc.購得。微脂體懸浮液(包括含有單株抗體以將目標朝向受感染細胞之病毒抗原的微脂體)，亦可作為藥學上可接受之擔體。此等可依熟悉此項技術之人士所知的方法製備，例如美國專利號4,522,811所敘述者。
將口服用組合物配方為易投予及均勻劑量之劑量單位尤為有益。此處使用之劑量單位形式，係指針對欲治療之個體之物理上分離之單一劑量；各單位包含既定量之活性化合物，經計算會與必需的製藥擔體一起產生所望之療效。本發明之劑量單位形式的規格，係由該活性化合物之獨特特性、欲達成之特定療效、治療個體時之活性化合物在配方技術上的固有限制，所指定並直接依存。
該製藥組合物可以包含在一容器、袋或者分配器，並附加投予的說明書。
每日投予可以連續地重複數日至數年的期間。口服治療可連續進行1週至該病患終身。較佳為投予連續5天後，評估此病患以決定是否需要再投予。投予可以連續或間歇，例如連續治療數天後，接著是休息期。本發明之化合物可以在治療的第1天以靜脈內投予，在第2天及往後的所有連續的時日以口服投予。
製備含有活性成分之製藥組合物為該技術領域為人所知的，例如，藉由混合、造粒或打錠的處理。該活性治療成分，通常係與藥學上可接受且與該活性成分相容的賦形劑混合。針對口服投予，活性藥劑係與本用途用之添加物混合，例如載體、安定化劑或鈍性的稀釋劑，並且以慣常的方法轉換成適於投予的形式，例如，錠劑、膜衣錠、硬或軟明膠膠囊、水性、醇性或油性溶液等上所詳述者。
該化合物投予給病患之量，小於會對於病患造成毒性的量。於特定具體例，該化合物對病患的投予量，小於使得在病患血漿中之化合物濃度等於或超過該化合物毒性水平之量。較佳地，在病患血漿中之該化合物濃度，維持在約10 nM。於一具體例，在病患血漿中之該化合物濃度，維持在約25 nM。於一具體例，在病患血漿中之該化合物濃度，維持在約50 nM。於一具體例，在病患血漿中之該化合物濃度，維持在約100 nM。於一具體例，在病患血漿中之該化合物濃度，維持在約500 nM。於一具體例，在病患血漿中之該化合物濃度，維持在約1000 nM。於一具體例，在病患血漿中之該化合物濃度，維持在約2500 nM。於一具體例，在病患血漿中之該化合物濃度，維持在約5000 nM。在本發明實施時，該化合物對病患投予之最適量，取決於所使用之特定化合物，以及欲治療的癌症類型。
以下列出用於敘述本發明之各種用語的定義。此等用語之定義，除非在個別或一較大群之一部分特殊情況中指明以外，定義適用於本份說明書及申請專利範圍。
“脂肪族基團”或“脂肪族”，為非芳香族結構，其可為飽和的(例如單鍵)或包含1個以上不飽和的單元，例如雙及/或參鍵。脂肪族基團可為直鏈，分支鏈或含碳環、氫，任意地，一個以上雜原子且可為經取代或未經取代的。一脂肪族基團當使用為連接基團時，較佳為包含約1至約24個原子，更佳為介於約4至約24個原子，更佳為介於約4-12個原子，更一般地為，介於約4至約8個原子。一脂肪族基團當使用為取代基時，較佳為包含約1至約24個原子，更佳為介於約1至約10個原子，更佳為介於約1-8個原子，更一般地為，介於約1至約6個原子。除了脂肪族碳氫化合物(aliphatic hydrocarbon)基團，脂肪族基團包括，例如多烷氧基烷基(polyalkoxyalkyl)，如聚亞烷基二醇(polyalkylene glycols)、多聚胺與聚亞胺。此種脂肪族可進一步被取代。可以瞭解的是，脂肪族基團可包括於此敘述之烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基與經取代之炔基基團。
用語「經取代之羰基」包括含有一碳以雙鍵連結至一氧原子之化合物與部分及其互變異構形式。含經取代之羰基之部分的例子包括乙醛、酮、羧酸、醯胺、酯、酐等。用語「羰基部分」意指基團，例如「烷基羰基」基團，其中一烷基基團共價鍵結至一羰基基團，「烯基羰基」基團，其中一烯基基團共價鍵結至一羰基基團，「炔基羰基」基團，其中一炔基基團共價鍵結至一羰基基團，「芳基羰基」基團，其中一芳基基團共價附著至一羰基基團。此外，此用語也意指基團其中一或多個異原子為共價鍵結至羰基部分。例如，此用語包括部分，如胺基羰基部分(其中一氮原子結合至羰基基團的碳，例如一醯胺)。
用語「醯基」，係指氫、烷基，部分飽和的或完全飽和的環烷基、部分飽和的或完全飽和的雜環、芳基，及雜芳基取代的羰基。例如醯基，包括：例如(C1-C6)烷醯基(例如，甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基、己醯基、第三丁基乙醯基等)、(C3-C6)環烷基羰基(例如，環丙基羰基、環丁基羰基、環戊基羰基、環己基羰基等)、雜環羰基(例如，吡咯啶基羰基、吡咯啶-2-酮-5-羰基、六氫吡啶基羰基、吡嗪基、四氫呋喃基羰基等)、芳醯基(例如苯甲醯基)，及雜芳醯基(例如硫苯基-2-羰基、硫苯基-3-羰基、呋喃基-2-羰基、呋喃基-3-羰基、1H-吡咯基-2-羰基、1H-吡咯基-3-羰基、苯并[b]硫苯基-2-羰基等)。此外，醯基之該烷基、環烷基、雜環、芳基及雜芳基部分，可為在各定義中所述任一基團。當敘及為「任意地經取代」，則該醯基可為未經取代或任意地獨立地經取代以擇自於下列針對「經取代之」取代基中之族群中的1個以上取代基(一般而言，為1至3個取代基)，或者醯基之該烷基、環烷基、雜環、芳基及雜芳基部分，可各經以上較佳及更佳之取代基列表取代。
用語「烷基」代表具有1至約20個碳原子，或更佳為1至約12個碳原子之直鏈或分支鏈基團。更佳之烷基基團，為具有1至約10個碳原子之「低級烷基」基團。最佳者為具有1至約8個碳原子之低級烷基基團。此種基團之例，包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基等。
用語「烯基」，代表具有至少1個碳碳雙鍵之2至約20個碳原子，或更佳為2至約12個碳原子之直鏈或分支鏈基團。更佳之烯基基團為具有2至約10個碳原子，更佳為約2至約8個碳原子之「低級烯基」基團。烯基基團之例，包括：乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基及4-甲基丁烯基。用語「烯基」及「低級烯基」，代表具有「順式」及「反式」方向，或者「E」及「Z」方向的基團。
用語「炔基」，代表具有至少1個碳碳參鍵之2至約20個碳原子，或更佳為2至約12個碳原子之直鏈或分支鏈基團。更佳之炔基基團為具有2至約10個碳原子，更佳為約2至約8個碳原子之「低級炔基」基團。炔基基團之例，包括：炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基，以及1-戊炔基。
用語「環烷基」，代表具有3至約12個碳原子之飽和的碳環基團。用語「環烷基」，代表具有3至約12個碳原子之飽和的碳環基團。更佳的環烷基基團，為具有3至約8個碳原子之「低級環烷基」基團。此種基團之例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
用語「環烯基」，代表具有3至12個碳原子之部分不飽和的碳環基團。具有2個雙鍵(可為或不為共軛)之部分不飽和碳環基團之環烯基基團，可稱為「環烷基二烯基」。更佳的環烯基基團為具有4至約8個碳原子的「低級環烯基」基團。此種基團之例包括環丁烯基、環戊烯基，及環己烯基。
用語「烷氧基」，代表直鏈或分支鏈含氧基團，各具有1至約20個碳原子，較佳地，1至約12個碳原子的烷基部分。更佳的烷氧基基團，為具有1至約10個，更佳為具有1至約8個碳原子的「低級烷氧基」基團。此種基團之例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基，及第三丁氧基。
用語「烷氧基烷基」為烷基基團，具有1個以上烷氧基基團附著於此烷基基團，以形成單烷氧基烷基及二烷氧基烷基基團。
用語「芳基」單獨或組合，意指一碳環芳香族系統，包含了1、2或3個環，其中此等環可以突出的(pendent)方式附著，或者稠合。用語「芳基」，代表芳香族基團，例如苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基及聯苯基。
用語「雜環(heterocyclyl，heterocycle，heterocyclic或heterocyclo)，代表飽和的、部分不飽和的，及不飽和的含雜原子的環狀基團，其亦可各稱為「雜環」、「雜環烯基」及「雜芳基」，其中雜原子可擇自於擇自於：氮、硫及氧。飽和的雜環基團例，包括含1至4個氮原子之飽和的3至6員雜單環基團(例如吡咯啶基、咪唑啶基、六氫咯啶基、六氫吡嗪基等)；包括1至2個氧個原子及1至3個氮原子之飽和的3至6員雜單環基團(例如嗎啉基等)；包括1至2個硫原子及1至3個氮原子之飽和3至6員雜單環基團(例如噻唑啶基等)。部分不飽和的雜環基團之例，包括二氫噻吩、二氫吡喃、二氫呋喃及二氫噻唑。雜環基團可包括1個五價的氮，例如四唑陽離子及吡啶陽離子基團。
用語「雜環」亦包含雜環基團與芳基或環烷基基團稠合成的基團。此種稠合的二環基團，包括苯并呋喃、苯并噻吩等。
用語「雜芳基」，代表不飽和的雜環基團。雜芳基基團之例，包括不飽和的包含1至4個氮原子的3至6員之雜單環基團，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、三唑基(例如4H-1,2,4-三唑基、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基等)、四唑基(例如1H-四唑基、2H-四唑基等)等；包括1至5個氮原子不飽和的縮合雜環基團，例如吲哚基、異吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并。嗒嗪基(例如四唑并[1,5-b]嗒嗪基等)等；含一個氧原子之不飽和的3至6員雜單環基團，例如吡喃基、呋喃基等；含硫原子之不飽和3至6員雜單環基團，例如噻吩基等；含1至2個氧原子及1至3個氮原子的不飽和3至6員雜單環基團，例如唑基、異唑基、二唑基(例如1,2,4-二唑基、1,3,4-二唑基、1,2,5-二唑基等)等；含1至2個氧原子及1至3個氮原子不飽和的縮合雜環基團(例如苯并唑基、苯并二唑基等)；含1至2個硫原子及1至3個氮原子的不飽和3至6員雜單環基團，例如噻唑基、噻二唑基(例如1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基等)等；含1至2個硫原子及1至3個氮原子的不飽和縮合雜環基團(例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基等)等。
用語「雜環烷基」，代表經雜環取代之烷基基團。更佳的雜環烷基基團為具有1至6個碳原子在雜環基團中的「低級雜環烷基」基團。
用語「烷硫基」，代表包含將具有1至約10個碳原子之直鏈或分支鏈烷基基團附著於1個二價硫原子的基團。較佳的烷硫基基團，具有1至約20個碳原子或較佳地1至約12個碳原子的烷基基團。更佳的烷硫基基團，為具有1至約10個碳原子之烷基基團的「低級烷硫基」基團。最佳的烷硫基基團具有1至約8個碳原子的低級烷基基團。此種低級烷硫基基團之例，為甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基，及己硫基。
用語「芳烷基」或「芳基烷基」，代表經芳基取代之烷基基團，例如苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、苯基乙基，及二苯基乙基。
用語「芳氧基」，代表經由氧原子附著於其他基團的芳基基團。
用語「芳烷氧基」或「芳基烷氧基」，係指經由氧原子附著於其他基團的芳烷基基團。
用語「胺基烷基」，代表經胺基基團取代之烷基基團。較佳的胺基烷基基團，具有包含約1至約20個碳原子，較佳地1至約12個碳原子的烷基基團。更佳的胺基烷基基團，為具有1至約10個碳原子之烷基基團的「低級胺基烷基」。最佳的胺基烷基基團，具有1至8個碳原子之低級烷基基團。此種基團之例包括胺基甲基、胺基乙基等。
用語「烷基胺基」代表經取1或2個烷基基團取代的胺基。較佳的烷基胺基基團具有約1至約20個碳原子，更佳地1至約12個碳原子之烷基基團。更佳的烷基胺基基團，為具有1至約10個碳原子之烷基基團的「低級烷基胺基」。最佳的烷基胺基基團，具有1至約8個碳原子的低級烷基基團。適當的低級烷基胺基，可為單取代之N-烷基胺基或二取代之N,N-烷基胺基，例如N-甲基胺基、N-乙基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基等。
用語「連結基團」意指一有機結構，其連接一化合物的2部分。連結基團一般而言包含一直接鍵結，或原子例如氧或硫、一單元例如NR2、C(O)、C(O)NH、SO、SO2、SO2NH或一原子鏈，例如經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、雜環烷基、雜環烯基、雜環炔基、芳基、雜芳基、雜環，環烷基、環烯基、烷基芳基烷基、烷基芳基烯基、烷基芳基炔基、烯基芳基烷基、烯基芳基烯基、烯基芳基炔基、炔基芳基烷基、炔基芳基烯基、炔基芳基炔基、烷基雜芳基烷基、烷基雜芳基烯基、烷基雜芳基炔基、烯基雜芳基烷基、烯基雜芳基烯基、烯基雜芳基炔基、炔基雜芳基烷基、炔基雜芳基烯基、炔基雜芳基炔基、烷基雜環烷基、烷基雜環烯基、烷基雜環炔基、烯基雜環烷基、烯基雜環烯基、烯基雜環炔基、炔基雜環烷基、炔基雜環烯基、炔基雜環炔基、烷基芳基、烯基芳基、炔基芳基、烷基雜芳基、烯基雜芳基、炔基雜芳基、其中1個以上的亞甲基可以被以下所中斷或終結：O、S、S(O)、SO2、N(R2)、C(O)、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜環；其中R2為氫、醯基、脂肪族或經取代之脂肪族。於一具體例，該連結基團B介於1-24個原子，較佳為4-24個原子，較佳為4-18個原子，更佳為4-12個原子，最佳為約4-10個原子。在一些實施例中，連結基團為一C(O)NH(烷基)鏈或一烷氧基鏈。可以瞭解的是，一不對稱連結基團，例如烷基芳基，可連接兩個結構上不同之部分於其兩個可能之定位之任一。
用語「經取代的」，係指將一給定構造中的一或多個氫取代為一特定取代基的基團，包括但不限定於：鹵基、烷基、烯基、炔基、芳基、雜環基、硫醇基、烷硫基、芳硫基、烷基硫烷基、芳基硫烷基，烷基磺醯基、烷基磺醯基烷基、芳基磺醯基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、胺基羰基、烷基胺基羰基、芳基胺基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、鹵烷基、胺基、三氟甲基、氰基、硝基、烷基胺基、芳基胺基、烷基胺基烷基、芳基胺基烷基、胺基烷基胺基、羥基、烷氧基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、胺基羰基烷基、醯基、芳烷氧基羰基、羧酸、磺酸、磺醯基、膦酸、芳基、雜芳基、雜環，及脂肪族基。應瞭解此取代基可進一步經取代。
為求簡化，本說明書定義及指出之化學結構，在對於熟悉此項技術領域之人士明白的適當結構情形，可為單價化學結構(例如烷基、芳基等)，或者多價。例如「烷基」結構可指單價基團(例如CH3-CH2-)，或於其他情形，「烷基」為一雙價連結構造，其中，熟悉此項技藝之人士將瞭解此烷基為一雙價基團(例如-CH2-CH2-)，等同於用語「亞烷基」。同樣地，有些情形雙價結構是需要的並敘述為「烷氧基」、「烷基胺基」、「芳氧基」、「烷硫基」、「芳基」、「雜芳基」、「雜環」、「烷基」、「烯基」、「炔基」、「脂肪族」或「環烷基」，熟悉此項技藝之人士將瞭解用語「烷氧基」、「烷基胺基」、「芳氧基」、「烷硫基」、「芳基」、「雜芳基」、「雜環」、「烷基」、「烯基」、「炔基」、「脂肪族」或「環烷基」係指其對應的雙價構造。
此處使用之用語「鹵素或鹵」，係指擇自於氟、氯、溴及碘的原子。
此處使用之用語「異常增生」係指不正常細胞生長。
詞組「附屬療法」，包含以藥劑治療一個體，而減輕或防止與本發明之組合療法相關連的副作用，包括但不限於該等藥劑，例如減少抗癌藥物之毒性，例如骨再吸收抑制劑、心臟保護性藥劑；防止或減少發生與化療、放療或手術相關連之噁心及嘔吐；或減少發生與投予骨髓抑制性(myelosuppressive)抗癌藥物相關連的感染。
此處使用之用語「血管新生」，係指形成血管。具體而言，血管新生為一多步驟過程，其中，內皮細胞於病灶分解並通過其基底膜侵入，通過腸基質朝向血管新生刺激源遷移，在遷移尖端的近側增生，組成血管，並再附著於新合成的基底膜(參見Folkman等人，Adv.癌症Res.，Vol. 43，pp. 175-203(1985))。抗血管新生藥劑，妨礙此過程。妨礙此等步驟中之一些步驟的藥劑例，包括：thrombospondin-1、angiostatin、endostatin、干擾素α，及化合物，例如阻斷清除並建立新形成的血管遵循的路徑的酵素活性之基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑，其；化合物，例如.α.V.β.3抑制劑，其妨礙血管細胞用來橋接母血管及腫瘤間的分子；藥劑，例如特別的COX-2抑制劑，其阻止形成新血管之細胞生長；及蛋白質系化合物，其同時地妨礙多個此等標靶。
此處使用之用語「細胞凋亡」，係指計畫性的細胞死亡，係由當年齡或細胞健康狀態及情形支配，由正常功能的人類及動物細胞的細胞核發出信號。「細胞凋亡誘發藥劑」觸發計畫性化的細胞死亡的過程。
此處使用之用語「癌症」，指一類疾病或病症，特徵為不受控制的細胞分裂及此等細胞入侵其他組織之能力，係藉由侵入而直接生長在鄰近組織內，或以轉移而植入到遠處的部位。
此處使用之用語「化合物」，包括具有此處所示之式之化合物之藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、同質異構體、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物等。
此處使用之用語「裝置」，係指一種設備，通常為機械性或電性，用來實行一特定功能。
此處使用之用語「發育障礙」係指不正常細胞生長，且通常係指病理學家在切片中能認定之癌前病變早期形式。
此處使用之用語關於治療之個體方法的「有效量之個體化合物」，係指該個體化合物量，當以一部分劑量療程傳遞時，會造成相關於臨床可接受之標準的例如細胞增生及/或分化狀態及/或細胞生存率改變。此量可進一步放寬至某程度，一或多種瘤形成病症之症狀，包括但不限於(1)減少癌細胞數；(2)減少腫瘤大小；(3)抑制(亦即減慢至某個程度，較佳為停止)癌細胞滲透到周邊器官；(4)抑制(亦即減慢至某個程度，較佳為停止)腫瘤轉移；(5)抑制到某個程度的腫瘤生長；(6)減輕或減少與該病症相關連之一或多種症狀；及/或(7)減輕或減少與投予抗癌藥劑相關連的副作用。
此處使用之用語「增殖(hyperplasia)」，係指過度的細胞分裂或生長。
詞組「免疫治療藥劑」，係指利用接種，將用於轉送免疫提供者，例如，其他人或動物之免疫性，給宿主的藥劑。用語包含使用含有其他個體或動物產生之抗體的血清或γ球蛋白；非專一性全身性刺激；佐劑；活性專一性免疫療法；及過繼(adoptive)免疫療法。過繼免疫療法，係指藉由包括對宿主接種經敏感化之淋巴球、轉送因子、免疫RNA，或血清或γ球蛋白中之抗體，治療疾病的療法或藥劑。
在瘤形成、腫瘤生長或腫瘤細胞生長上下文的用語「抑制」，可理解為尤其使初級及次級腫瘤出現延遲，減緩初級及次級腫瘤發育，減少發生初級及次級腫瘤、減慢或減少疾病之二次效果嚴重度、阻止腫瘤生長，及腫瘤退化。極端地，完全抑制，在此表示為防止(prevention)或化學防止(Chemoprevention)。
此處使用之用語「轉移」，係指癌細胞從原來的腫瘤部位經由血管及淋巴管而遷移到其他部分，而在其他組織產生癌症。轉移也用於指在遠處部位生長的二次癌症。
此處使用之用語「腫瘍(neoplasm)」，係指由於過度細胞分裂造成的不正常組織。腫瘍可為良性(非癌化)，或惡性(癌化)，且亦可稱為腫瘤。用語「瘤形成」，為造成腫瘤形成的致病過程。
此處使用之用語「癌前」，係指非惡性的情形，但若放著不處理可能會變成惡性。
用語「增生」意指細胞歷經有絲分裂。
詞組「刺蝟蛋白相關之疾病或病症」係指，疾病或病症之特徵為具有不適當的刺蝟蛋白訊息傳遞活性。不適當的刺蝟蛋白訊息傳遞活性可發生在當Patched不能或不適當地表達Smoothened(Ptc喪失功能表現型)、及/或當不管Patched表達(Smo增益功能表現型)，Smoothened皆具有活性、及/或當不管patched或smoothened突變狀態，Hedgehog配體皆被正向調控時。
詞組「放射治療藥劑」，係指使用電磁或粒子放射以治療瘤形成。
此處使用之用語「再發」，係指一段時間的緩解(remission)後，癌症又再回復。此可能係由於未將起始癌症中的細胞完全移除，且可能發生於局部(與起始癌症相同部位)、區域性(起始癌症之鄰近，可能為淋巴結或組織)，及/或由於轉移而在遠處。
用語「治療」，係指任何過程、行為、應用、療法等，其中將哺乳動物，包括人類，施以醫療幫助，以直接或間接地改善該哺乳動物的情況。
用語「疫苗」，包括誘發病患之免疫系統藉由攻擊表現腫瘤關聯性抗原(Teas)之細胞以發動對抗該腫瘤之免疫反應的藥劑。
此處使用之用語「藥學上可接受之鹽」，係指該等鹽位於充分的醫學判斷之範圍內，適用於人類或較低等動物的組織接觸，而不會有不利之毒性、刺激性、過敏反應等，且合理的利益/風險比例為相稱。藥學上可接受之鹽對本技術領域者為熟知的。例如：S. M. Berge等人詳述藥學上可接受之鹽於J. Pharmaceutical Sciences，66：1-19(1977)。該鹽可在最終單離及純化本發明化合物時原位地製備，或分開地藉由將游離鹼與適當之有機酸反應而製備。藥學上可接受之鹽之例包括但不限於：無毒酸加成鹽，為胺基之鹽，係與無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸，或有機酸，例如：乙酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸加成製備，或使用其他本技術領域之方法，例如離子交換製備。其他藥學上可接受之鹽，包括但不限於：己酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖二酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、帕莫酸鹽(pamoate)、果酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一碳酸鹽、戊鹽等。代表的鹼或鹼土金屬鹽，包括：鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。其他藥學上可接受之鹽，包括適當之使用平衡離子例如氯化物、氫氧化物、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1至6個碳原子之烷基、磺酸根及芳基磺酸根，形成的無毒性銨、四級銨及胺陽離子。
此處使用之用語「藥學上可接受之酯」，係指在體內水解之酯，並包括在人體內輕易崩解而離開其母化合物或其鹽之酯。適當之酯包括例如：衍生自藥學上可接受之脂肪族羧酸者，尤其是烷酸、烯酸、環烷酸及烷二酸，其中各烷基或烯基結構較佳為不多於6個碳原子。特定之酯之例，包括但不限於：甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯及琥珀酸乙酯。
此處使用之用語「藥學上可接受之前驅藥」，意指本發明之此等前驅藥，位於充分的醫學判斷之範圍內，適用於人類或較低等動物的組織接觸，而不會有不利之毒性、刺激性、過敏反應等，且合理的利益/風險比例為相稱，且對於其使用上為有效者，及當可能時，本發明化合物之兩性離子。此處使用之「前驅藥」，意指在體內藉由代謝(例如水解)可轉為本發明所示任何化合物者。許多形式之前驅藥在本技術領域為已知的，例如：討論於Bundgaard,(ed.)，Design of Prodrug，Elsevier(1985)；Widder等人(ed.)、Methods in Enzymology，vol.4，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等人(ed)、"Design and Application of Prodrug，Textbook of Drug Design and Development，Chapter 5、113-191(1991)；Bundgaard，等人，Journal of Drug DeliverReviews，8:1-38(1992)；Bundgaard，J。of Pharmaceutical Sciences，77:285 et seq。(1988)；Higuchi and Stella(eds.)Prodrug as Novel Drug Delivery System，American Chemical Society(1975)；及Bernard Testa & Joachimmayer，“Hydrolysis In Drug And Prodrugmetabolism：Chemistry，Biochemistry And Enzymology,”John Wiley and Sons，Ltd。(2002)。
此處之用語「藥學上可接受之擔體」，意欲包括任意及所有溶劑、分散介質、覆膜、抗細菌性及抗真菌性藥劑、等張及吸收延遲劑等與製藥投予相容者，例如，無菌無熱原水。適當之擔體敘述於Remington’s Pharmaceutical Sciences的最新版本，為本領域的標準參考文件，引入於此作為參考。較佳之此種擔體或稀釋劑之例，包括但不限於：水、鹽水、finger’s溶液、葡萄糖溶劑，以及5%人類血清白蛋白。微脂體及非水性載體，例如固定油，也可使育。使用此種介質及藥劑在製藥上活性物質，在本技術領域係為人所知的。除非任意習知介質或藥劑與該活性物質不相容，可以考量其於該組合物之使用。附帶的活性化合物也可包含於該組合物中。
此處使用之用語「癌前」，係指非惡性的情形，但若不治療可能變成惡性。
此處使用之用語「個體」，意指一動物，該動物較佳為一哺乳動物。更佳為該哺乳動物為人類。一個體亦指例如：犬、貓、馬、牛、豬、天竺鼠、魚、鳥等。
本發明之化合物可藉由附加適當的官能基來修飾以增強選擇性的生物特性。此等修飾為此技術領域之人士所知且可包括增加對於一既定生物系統(例如血液、淋巴系統、中樞神經系統)之生物穿透性、增加口服性、增加溶解性以便能以注射投予、改變代謝性及改變排泄速率。
該經合成之化合物可從反應混合物分離，並進一步以例如管柱層析、高壓液體層析或再結晶等方法純化。熟悉此項技術之人應可瞭解，其他合成此處結構式化合物之方法對於該技術領域之中具有通常知識者為明白的。此外，各種合成步驟能以替換的順序或次序實施以得到所望之化合物。對於合成此處所述化合物為有用之合成化學轉換及保護基方法學(保護及脫保護)，為此技術領域之人士所周知，包括例如：敘述於R.Larock，comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers(1989)；T.W. Greene and P.G.M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，2d. Ed.，John Wiley and Sons(1991)；L.Fieser andm. Fieser，Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons(1994)；及L. Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)及之後的版本。
此處所述化合物包含一或多個不對稱中心，故能產生鏡像異構物(enantiomer)、非鏡像異構物(diastereomer)，及其他立體異構物形式，以絕對立體化學定義為(R)-或(S)-，或胺基酸，定義為(D)-或(L)-。本發明意欲包括所有這種可能的異構物，以及其消旋體以及光學上的純形式。光學異構物可藉由將其各自之光學活性前驅物以上述程序或將消旋混合物予以解析而製備。此解析可在解析藥劑存在下，藉由層析或反複地結晶或將一些此技術領域之人士所知之技術之組合而實施。關於解析之更細節可見Jacques等人，Enantiomers，Racemates and Resolutions(John Wiley & Sons，1981)。當此處所述化合物包含烯烴性雙鍵、其他不飽和或其他幾何不對稱中心，且除非有特別指明，則意指化合物包含E及Z幾何異構物或順式及反式異構物。同樣地，所有互變異構形式也包含在內。此處所示任何碳-碳雙鍵之構造，係就方便而選，除非在本文中有如此敘述，其並非用來指定一特定的構造；因此，此處任意碳-碳雙鍵或碳-雜原子雙鍵描繪為反式者，可能為順式、反式或此兩種以任意比例之混合物。
藥學組合物
此處使用之用語「藥學上可接受之載體或賦形劑」，意指一無毒性、惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、膠囊化材料，或任意類型之配方輔材。一些可作為藥學上可接受之載體之例子，為糖類，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖，環糊精，例如α、β、γ-環糊精；澱粉，例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，例如，羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及纖維素乙酸酯；粉末化黃蓍樹膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，例如可可脂及栓劑蠟；油，例如花生油、綿籽油、紅花油、蔴油、橄欖油、玉米及黃豆油；二醇，例如丙二醇；酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝藥劑，例如氫氧化鎂及氫氧化鋁；藻酸；無致熱原水；等張鹽液；林格氏液；乙醇及磷酸鹽緩衝溶液，及其他無毒性之可相容的潤滑劑，例如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂，以及溶解化劑、著色劑、釋放藥劑、覆膜劑、甜味劑、風味劑及芳香藥劑、保存劑及抗氧化劑，視配方者之判斷，亦能存在於本組合物中。
本發明之製藥組合物，可經由口服、非口服、吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頷、經陰道，或經植入貯存器，較佳為經口投予或經由注射投予。本發明之製藥組合物，可包含任意習知無毒性之藥學上可接受之擔體、佐劑(adjuvant)或載體。於一些情形，配方之pH可以用藥學上可接受之酸、鹼或緩衝液予以調整，以增強配方化合物或其傳遞形式之安定性。此處使用之用語非經口服(parenteral)，包括：皮下、皮內、靜脈內、肌肉內、關節內、動脈內、關節滑液內、不連胸骨內、腱鞘內、病灶內，及顱內注射或灌流技術。
口服投予之液體劑型，包括藥學上可接受之之乳劑、微乳劑、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物以外，該液體劑型可包含該技術領域常用的惰性稀釋劑，例如：水或其他溶劑、溶解化劑，及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(尤其，綿籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、篦麻油及蔴油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及山梨糖醇酐脂肪酸酯，及其混合物。除了惰性稀釋劑以外，口服組合物亦可包括佐劑，例如濕化劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、風味劑及芳香劑。
注射用之製備物，例如：無菌注射用水性或含油懸浮液，可依照已知技術，使用適當分散或濕化劑及懸浮劑來配方。該無菌之注射用製備物，可為一無菌之注射用溶液、懸浮液或乳化液，溶於無毒之非口服之可接受的稀釋劑或溶劑，例如：為1,3-丁二醇中之溶液。於可接受之載體及溶劑之中，可採用者有水、林格氏液、U. S. P.及等張氯化鈉溶液。此外，無菌之固定油習知用作為溶劑或懸浮媒體。針對此用途，可採用各種品牌的固定油，包括合成之單或二甘油酯。此外，脂肪酸，例如，油酸，被用在製備注射用物。
該注射用之配方可藉由以細菌不能通過之過濾膜而過濾，或將殺菌劑包含於無菌的固體組合物中以除菌，該無菌固體組合物可在使用前以無菌水或其他無菌之注射用媒體溶解或分散。
為了延長藥物作用，常希望減緩皮下或肌肉內注射對於藥物之吸收。此目的可藉由使用對水溶解性不佳結晶化或之非結晶性材料的液體懸浮液來達成。藥物之吸收速率視溶解之速率而定，而又與結晶尺寸及結晶形式相關。或者，可藉由將藥物溶解或懸浮在油性載體，而達成延緩非口服投予藥物之吸收。注射用貯藏物之形式，可藉由形成該藥物之微膠囊母體於生物可分解性聚合物，例如聚乳酸-聚羥基乙酸(polylactide-polyglycolide)而達成。視藥物與聚合物之比例，以及該特定聚合物之本質，可以控制藥物釋放速率。其他生物可分解聚合物之例子，包括聚(原酯)及聚(無水物)。貯藏物注射用配方，亦可藉由將藥物捕捉於與體組織相容之微脂體或微乳劑來製備。
直腸或陰道投予用之組合物，較佳為栓劑，可藉由混合本發明化合物以及適當之非刺激性賦形劑或擔體，例如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合而製備，栓劑蠟在常溫為固體但在體溫為液體，故能在直腸或陰道熔解而釋放活性化合物。
口服投予用的固體劑型，包括膠囊、錠劑、藥片、藥粉及顆粒。於此種固體劑型，係將該活性化合物與至少一種鈍性的藥學上可接受的賦形劑或擔體混合，例如，檸檬酸鈉或磷酸二鈣，及/或：(a)充填劑或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇以及矽酸(silicic acid)、(b)黏結劑，例如：羧基甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯樹膠(acacia)、(c)濕潤劑，例如甘油、(d)崩散劑，例如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或樹薯澱粉(tapioca澱粉)、藻酸、某些矽酸鹽，及碳酸鈉、(e)溶液阻滯劑，例如石蠟、(f)吸收加速劑，例如四級銨化合物、(g)濕化劑，例如鯨蠟醇，以及甘油單硬脂酯、(h)吸收劑，例如高嶺土及皂黏土(bentonite clay)，及(i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，及該等之混合物。於膠囊、錠劑以及藥片之情形，該劑型尚可包含緩衝劑。
相似類型之固體組合物，也可採用為軟及硬殼填充明膠膠囊之填充劑，此膠囊採用之賦形劑為乳糖，以及高分子量聚乙二醇等。
該固體劑形錠劑、藥片(dragee)、膠囊、藥片(pill)及顆粒，可以採用製藥配方技術領域中為人周知的方法，製成帶有覆膜及殼，例如腸覆膜及其他覆膜。其可任意地包含不透明藥劑，且亦可為僅釋放活性成分的組合物，或較佳地，任意地以一延遲的方式，在某一部分的腸道釋放。可使用之嵌入組合物之例，包括聚合物質及蠟。
本發明化合物之局部或穿皮投予之劑型，包括：油膏(ointment)、糊劑、乳霜(cream)、乳液(lotion)、凝膠、粉末、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。該活性成分於無菌條件與藥學上可接受之擔體以及視需要的保存劑或緩衝液混合。眼用配方、耳藥水、眼用油膏、粉末及溶液，也認為在本發明範圍以內。
在本發明活性化合物以外，該油膏、糊劑、乳霜及凝膠可包括賦形劑，例如動物性脂肪及植物性脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍樹膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、矽酮、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物。
在本發明化合物以外，粉末及噴霧劑可包括賦形劑，例如：乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣，及聚醯胺粉末或其混合物。噴霧劑可尚包含慣用的推進劑，例如氯氟碳氫化物。
穿皮貼片的額外優點為，將化合物對身體以控制性傳遞。此種劑型可藉由將化合物溶解或分散在適當媒介中以製備。吸收增強劑可使用於增加化合物穿過皮膚之通量。其速率可由提供一速率控制膜或將該化合物分散於一聚合物母體或凝膠而控制。
針對經肺的遞送，本發明之治療組合物，係以固體或液體顆粒形配方並投予至該病患，以藉由直接投予，例如吸進呼吸系統。為實施本發明製備之固體或液體顆粒形式的活性化合物，包括可吸入大小的顆粒：即，小至足以在吸入時通過口及喉頭，並進入支氣管及肺泡的大小。傳送氣溶膠化治療物，尤其氣溶膠化抗生素，為本領域中為人所知的(例如，參見美國專利號碼5,767,068之VanDevanter等人，美國專利號碼5,508,269之Smith等人及WO 98/43,650之Montgomery，全部引入於此作為參考)。討論抗生素的肺的運送，可見於美國專利號碼6,014,969，引入於此作為參考。
此處所使用，本發明化合物「治療有效量」之用語，意指一化合物能提供欲治療個體一治療效果，於可適用於任意醫學治療之合理之利益/風險比例內。該療效可為客觀的(亦即，以某些測試或標記測量)或主觀的(亦即，個體指出徵狀或效果的感覺)。上述有效量之該化合物，可介於約0.1 mg/Kg至約500 mg/Kg，較佳為約1至約50 mg/Kg。有效劑量取決於投予途徑以及是否能與其他藥劑共同使用而異。然應瞭解到，本發明之化合物及組合物的每日總使用量係由主治醫師在合理的醫療判斷範圍內決定。對任一特定病患的特定抑制劑量取決於許多因子，於醫學領域為人所知的，包含：欲治療的病症以及該病症的嚴重度、所使用的特定化合物的活性、使用的特定組合物；病患的年齡、體重、一般健康、性別及飲食；投予時間、投予途徑，及該使用的特定化合物的排泄速率；處理的期間；與所使用的特定化合物組合或同時使用的藥物等。
本發明化合物對人類或其他動物之單次或分次投予的每日總劑量，例如為0.01-50 mg/kg體重，或更通常為0.1至25 mg/kg體重。單一劑量組合物可包含此量或多次量以達到該每日劑量。一般而言，於本發明之治療療程，包含對於需要的病患每日以單次或多次劑量投予約10 mg至約1000 mg的本發明化合物。
此處所述配方化合物，可藉由例如經靜脈內、經動脈內、經皮下(subdermally)、經腹腔、經肌肉內，或經真皮下(subcutaneously)注射；或口服、經頜、經鼻腔、穿黏膜、局部，眼用製備物，或吸入，劑量為約0.1至約500 mg/kg體重，或者介於1 mg及1000 mg/劑量，各4至120小時，或依照特定藥物之需要投予。此處之方法，係投予有效量的化合物或化合物組合物，以達到所望的或所述效果。一般而言，本發明之製藥組合物，係每天投予約1至約6次，或者，連續灌流。此種投予可用作為慢性或急性療法。可以與藥學上賦形劑或擔體組合以製程單一劑型之活性成分量，視欲治療之主體及特定的投予模式而定。一般的製備物包含約5%至約95%活性化合物(w/w)。或者，此等製備物可包含約20%至約80%活性化合物。
較以上所指劑量較低或較高之劑量可能是需要的。對任一特定病患的特定抑制劑量取決於許多因子，包含：所使用的特定化合物的活性、病患的年齡、體重、一般健康、性別及飲食、投予時間、排泄速率、藥物組合、疾病的嚴重度及病程、病狀及症狀、病患對該疾病之意向、主治醫師之判斷。
當病患之情況改善，視需要，可投予維持劑量之本發明化合物、組合物或組合。接著，當症狀減輕至一所望水平，視症狀，可將投予劑量或頻率或兩者減少至保持改善後之情況。然而，病患可能需要長期間歇的治療以防任何病狀再發生。
合成方法
本發明化合物及處理，將由以下代表性的合成流程(scheme)而更佳地被瞭解，本發明化合物可由以下方法製備。該等僅用於說明，並非限制本發明範圍。
合成關鍵中間體之一般方法
1)製備1-氯-2-碘-4-苯胺(化合物1-3)
將2-氯-5-硝基苯胺(40 g，232.0 mmol)加入濃縮的硫酸(32 mL)及水(320 mL)的溶液中，並攪拌。將上述溶液冷卻至-5℃，以及緩慢加入亞硝酸鈉(18.2 g，0.26 mol)及水(69 mL)的溶液。將上述混合溶液攪拌0.5小時於冰浴中，接著逐滴加入碘化磷(69.3 g，0.41 mol)及水(277 mL)的溶液，並維持內部溫度低於5℃。上述溶液於0℃攪拌3小時後以乙酸乙酯萃取。利用飽和Na2S2O3來清洗上述經合併的有機層，並利用Na2SO4將其乾燥及濃縮。上述殘留物自1PrOH/己烷(300 mL/100 mL)再結晶，以提供化合物1-3成為一淺駝色結晶固體(38 g，產率58%)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ7.61(d，J=8.8 Hz，1H)，8.16(dd，J=8.8 Hz，2.4 Hz，1H)，8.70(d，J=2.8 Hz，1H)。
2) 製備4-氯-3-碘基苯胺(化合物1-4)
將化合物1-3的混合物(37 g，0.13 mol)、鐵粉(29.3 g，0.52 mol)、以及NH4Cl(7g，0.13 mol)於EtOH/H2O(200 mL/100 mL)在75℃下攪拌3小時。過濾及濃縮上述反應混合物以移除大部分的EtOH。利用乙酸乙酯萃取留下的混合物，並利用水及鹽水清洗，以及利用Na2SO4進行乾燥。濃縮後所得之化合物1-4為黃色固體(32 g，產率97%)。LCMS：m/z 254.0[M+1]+。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ3.65(br，2H)，6.58(dd，J=8.8 Hz，2.4 Hz，1H)，7.15-7.17(m，2H)。
3) 製備4-氯-3-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(化合物1-5)
化合物1-4的混合物(10 g，39.5 mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧雜硼戊烷)(20.0 g，79.0 mmol)、KOAc(11.6 g，118.5 mmol)、以及PdCl2(dppf)(960 mg，1 mmol)於1,4-二氧六環(60 mL)，於N2中在105℃下攪拌8小時。將上述反應混合物真空濃縮，並且利用管柱層析(己烷/二氯甲烷：3/1至1/1)來純化上述殘留物，以提供淺黃色固體的化合物1-5(6.0 g，產率60%)。LCMS：m/z 295.1[M+42]+。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 1.36(s，12H)，3.61(br，2H)，6.65(dd，J=8.8 Hz，2.8 Hz，1H)，7.00(d，J=2.8 Hz，1H)，7.11(d，J=8.8 Hz，1H)。
4) 製備4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(化合物1-8)
化合物1-5的混合物(1.50 g，5.9 mmol)、2-溴吡啶(1.87 g，11.8 mmol)、碳酸氫鈉(1.49 g，17.8 mmol)、及PdCl2(Ph3P)2(100 mg，0.09 mmol)於1,4-二氧六環/水(20 mL/10 mL)中，在110℃下隔夜加熱。冷卻至室溫後，利用水淬冷上述混合物並利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及鹽水來清洗上述合併的有機層，並以無水硫酸鈉進行乾燥以及在真空中脫水。利用管柱層析(己烷/乙酸乙酯：3/1)純化上述粗產物，以得到黃色固體之化合物1-8(1.38 g，產率約100%)。LCMS：m/z 205.1[M+1]+。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ 5.32(s，2H)，6.61(dd，J=8.4 Hz，2.8 Hz，1H)，6.77(d，J=2.8 Hz，1H)，7.14(d，J=8.4 Hz，1H)，7.35-7.39(m，1H)，7.57(d，J=8.0 Hz，1H)，7.83-7.87(m，1H)，8.63-8.65(m，1H)。
5) 製備2-氯-N-(4-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-4-(甲基硫醯基)苯甲醯胺(化
合物1-9)
化合物1-5的混合物(1 g，3.9 mmol)、2-氯-4-(甲基硫醯基)苯甲酸(1.1 g，4.7 mmol)以及N,N-二異丙基乙胺(1 g，7.8 mmol)與O-(苯幷三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸(2.6 g，7.8 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中，在室溫下隔夜攪拌。利用水淬冷上述反應混合物並過濾。收集並真空乾燥上述固體以得到白色固體之化合物1-9(1.2 g，產率65%)。LCMS：m/z 470.1[M+1]+。1H NMR:(400 MHz，DMSO-d6)：δ 1.32(s，12H)，3.35(s，3H)，7.43(d，J=8.8 Hz，1H)，7.81(dd，J=8.8 Hz，2.8 Hz,1H)，7.89(d，J=8.0 Hz，1H)，7.98-8.01(m，2H)，8.12(d，J=1.6 Hz，1H)，10.82(s，1H)。
6)製備2-氯-5-硝基-N-(2-硝基苯基)苯甲醯胺(化合物2-2)
2-硝基苯胺(5.0 g，0.036 mol)於CH3CN(50 mL)中的溶液，逐滴加入2-氯-5-硝基苯甲醯氯(8.0 g，0.037 mol)於CH3CN(10 mL)中的溶液，在N2中同時保持內部溫度低於25℃。當上述添加完成時，將上述反應混合物於75℃下加熱1小時。將上述混合物冷卻至0℃並且進行過濾。以冷CH3CN清洗上述固體以獲得淺黃色固體之化合物2-2固體(5.3 g，產率50%)。
7)製備3-(1氫-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯胺(化合
物2-3)
將化合物2-2(5.3 g，0.017 mol)加入EtOH(100 mL)並加熱至40℃。當內部溫度達到40℃時，加入1st等份的SnCl2/HCl(體積分成3份)。將上述反應混合物加熱至60℃並加入2nd等份的SnCl2/HCl。將上述反應混合物加熱至80℃在加入3rd等份的SnCl2/HCl，然後繼續迴流2小時。將上述反應混合物冷卻至0℃並在低於10℃下加入NaOH(1N水溶液)以調整pH值至12-13。利用EA及水稀釋上述反應混合物。利用鹽水清洗上述有機層並進行濃縮。利用二氯甲烷/甲醇(60:1)流洗的管柱層析來純化粗產物以得到黃色固體之化合物2-3(2.7 g，產率68%)。LCMS：m/z 244.1[M+1]+。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ5.48(s，2H)，6.71(d，J=8.8Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.21-7.24(m，3H)，7.57(br，1H)，7.64(br，1H)，12.52(s，1H)。
實施例1：製備(E)-2-氯-N-(4-氯-3-(5-(3-(羥胺基)-3-氧代丙-1-烯基)吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基硫醯基)苯甲醯胺(化合物1)
步驟1a. (E)-甲基3-(6-溴吡啶-3-基)丙烯酸(化合物1001-1)
6-溴菸鹼醛(6-bromonicotinaldehyde，500 mg，2.7 mmol)與甲基(triphenylphosphoranylidene)(1 g，3.2 mmol)於二氯甲烷(10 mL)的混合物於室溫下攪拌1小時。上述混合物於真空中濃縮以及過濾。利用己烷清洗所得之固體以得到白色固體之化合物1001-1(1.5 g)。
步驟1b. (E)-甲基-3-(6-(2-氯-5-(2-氯-4-(甲基硫醯基)苯甲醯胺)苯基)吡啶-3-基)丙烯酸(1002-1)
化合物1001(121 mg，0.5 mmol)、化合物1-9(200 mg，0.4 mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(30 mg)於1,4-二氧六環(6 mL)、以及NaHCO3溶液(2 mL)的混合物於110℃的N2氣環境下攪拌3小時。待冷卻至室溫後，用水淬冷上述反應混合物，並利用乙酸乙酯進行萃取。用水與鹽水清洗上述合併之有機層，並以無水硫酸鈉進行乾燥，以及真空揮發。利用管柱層析(甲醇/二氯甲烷：1/20)萃取所得之粗產物以得到淺黃色固體之化合物1002(160 mg，產率74%)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 3.09(s，3H)，3.85(s，3H)，6.57(d，J=16.0 Hz，1H)，7.44-7.48(m，1H)，7.52-7.55(m，1H)，7.62-7.67(m，1H)，7.73(d，J=16.0 Hz，1H)，7.80(d，J=8.0 Hz，1H)，7.81-7.86(m，2H)，7.89(s，1H)，7.89-7.95(m，2H)，8.03(d，J=1.2 Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.80(d，J=2.0 Hz，1H)。
步驟1c. (E)-2-氯-N-(4-氯-3-(5-(3-(羥胺基)-3-氧代丙-1-烯基)吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基硫醯基)苯甲醯胺(化合物1)
將NH2OH. HCl(80g，1.15 mol)於甲醇(400 mL)的混合物於60-65℃下加熱並攪拌以形成一澄清溶液。然後再迴流1小時後，將其冷卻至0-10℃。將KOH(96 g，純度>85%)於甲醇(237 mL)(於0-10℃下在甲醇中加入部分的KOH)之預先形成的溶液逐滴加入上述反應混合物，同時維持內部溫度<10℃。於0-10℃下繼續攪拌所得之混合物30分鐘。將懸浮液倒入以裝載無水Na2SO4(700g)的均壓添加漏斗(pressure equalizing addition funnel，1L)並且通過0.5小時。收集所得之澄清濾液的氫氧化氨甲醇溶液。
化合物1002(150 mg，0.3 mmol)於氫氧化氨甲醇溶液(5 mL，1.79M)的混合物於室溫下攪拌3-4小時。利用1.2 M HCl調整上述反應混合物的pH值至6-7並濃縮。用水磨碎所得之殘留物並過濾，以及進行真空乾燥以得到灰白色固體之化合物1(90 mg，產率60%)。M. p:185-187℃。LCMS：m/z 506.1[M+1]+。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ 3.35(s，3H)，6.65(d，J=16.0 Hz，1H)，7.55-7.61(m，2H)，7.74-7.78(m，2H)，7.91(d，J=8.0 Hz，1H)，8.01(d，J=8.4 Hz，1H)，8.06(d，J=2.0 Hz，1H)，8.11-8.13(m，2H)，8.90(s，1H)，10.90(br，1H)，10.96(s，1H)。
實施例2：製備6-(2-氯-5-(2-氯-4-(甲基硫醯基)苯甲醯胺)苯基)-N-羥菸鹼胺(化合物5)
步驟2a. 甲基6-溴菸鹼酸(化合物1001-5)
將草醯氯(1.4 mL，0.016 mol)加入6-溴菸鹼酸(500 mg，2.5 mmol)於二氯甲烷(10 mL)及THF(5 mL)的溶液，再加入一滴DMF。在室溫下攪拌上述混合物1小時。在移除溶劑之後，將上述殘留物溶解於無水甲醇(5 mL)中並且持續攪拌10分鐘。用冰水淬冷上述反應混合物並過濾以得到淺黃色固體之化合物1001-5(212 mg，產率40%)。LCMS：m/z 213.1[M+1]+。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ3.96(s，3H)，7.42(d，J=8.4 Hz，1H)，8.25(dd，J=8.0 Hz，2.0 Hz，1H)，9.00(d，J=2.0 Hz，1H)。
步驟2b. 甲基6-(2-氯-5-(2-氯-4-(甲基硫醯基)苯甲醯胺)苯基)
菸鹼酸(化合物1002-5)
將化合物1001-5(200 mg，0.9 mmol)、化合物1-9(367 mg，0.8 mmol)以及Pd(PPh3)4(21 mg，0.018 mmol)於飽和NaHCO3(2 mL)及1,4-二氧六環(6 mL)的混合物於100℃下攪拌3小時。將NaOH(37 mg，0.9 mmol)加入上述反應混合物中並攪拌0.5小時。利用1.2M HCl調整上述反應混合物的pH值至6並且利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及鹽水清洗上述有機層，並以無水硫酸鈉進行乾燥。在此反應條件下水解甲基酯，且所得之粗酸產物(365 mg)(LCMS：m/z 465.1[M+1]+)不需進一步純化即可用於後續製程步驟。將上述粗酸產物的混合物(365 mg，0.8 mmol)於甲醇(15 mL)及H2SO4(0.25 mL)於85℃下攪拌1小時。濃縮上述反應混合物。上述殘留物被分層於水和乙酸乙酯之間。利用水及鹽水來清洗上述有機層，並且以無水硫酸鈉進行乾燥。利用管柱層析(二氯甲烷/甲醇：20/1)純化上述殘留物以得到白色固體之化合物1002-5(176 mg，經過兩步驟之產率為39%)。LCMS：m/z 479.1[M+1]+。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ3.07(s，3H)，3.99(s，3H)，7.52(d，J=8.8Hz,1H)，7.81-7.86(m，4H)，7.88(dd，J=8.8 Hz，2.8Hz,1H)，7.97(d，J=1.2 Hz，1H),8.37(dd，J=8.4 Hz，2.4 Hz,1H)，8.62(s，1H)，9.17(d，J=1.2Hz，1H)。
步驟2c. 6-(2-氯-5-(2-氯-4-(甲基硫醯基)苯甲醯胺)苯基)-N-羥菸鹼胺(化合物5)
化合物1002-5(176 mg，0.4mmol)於氫氧化氨甲醇溶液(5 mL，1.79 M)的混合物於室溫下攪拌1小時。利用1.2 M HCl調整上述反應混合物的pH值至6-7。過濾上述反應混合物，並以水清洗，進行真空乾燥以得到灰白色固體之化合物5(120mg，產率70%)。M.p.：190-193℃。LCMS：m/z 480.2[M+1]+。HNMR:(400 MHz，DMSO-d6)：δ3.35(s，3H)，δ7.61(d，J=8.4 Hz，1H)，7.76(dd，J=8.8 Hz，2.4 Hz,1H)，7.82(d，J=8.0 Hz，1H)，7.91(d，J=8.0 Hz，1H)，8.01(dd，J=8.0Hz，1.6Hz，1H)，8.05(d，J=2.4 Hz,1H)，8.13(d，J=1.6 Hz,1H)，8.22(dd，J=8.0 Hz，2.0 Hz,1H)，9.02(d，J=1.6 Hz，1H)，9.28(s，1H)，10.96(s，1H)，11.48(s，1H)。
實施例3：製備2-[2-氯-5-(2-氯-4-甲磺醯基-苯醯胺
基)-苯基]-嘧啶-5-羧酸羥基醯胺(化合物7)
步驟3a. 2-氯-嘧啶-5-羧酸甲基酯(化合物1001-7)
將NaH(27 g，60%於礦物油，0.675mol)於無水1,2-乙二醇二甲醚(300 mL)的混合物加熱至40-50℃。逐滴加入甲基3,3-二甲氧基丙酸(100 g，0.675 mol)。攪拌所得之混合物0.5小時，以及於40-50℃下逐滴加入無水甲基甲酸鹽(81 g，1.35 mol)。在降溫至0℃前，於內部溫度40-50℃下攪拌所得之混合物2小時。將上述反應混合物緩慢加熱至25℃並且隔夜攪拌。加入Et2O(150 mL)並攪拌30分鐘。過濾所得之懸浮液。利用Et2O(100mL)清洗並收集上述固體，以及乾燥以得到揮百色固體之鈉(Z)-2-(二甲氧基甲基)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-醇化物(82 g，61%)。LCMS：m/z 130.8[M+1]+。1HNMR(400 MHz，CD3OD)：δ 3.36(s，6H)，3.60(s，3H)，5.34(s，1H)，8.92(s，1H)。
在胍鹽酸鹽(42.2 g，0.44 mol)於DMF(300 mL)的混合物中加入上述灰白色固體(80 g，0.40 mol)。將所得之混合物於100℃加熱1小時。在冷卻前過濾上述反應混合物。利用50 mL的DMF清洗上述濾餅，並且濃縮上述合併之濾液以分離懸浮在冷EtOH中的殘留物，以及利用冷EtOH(50 mL)清洗以得到黃色固體之中間產物2-胺基-嘧啶-5-羧酸甲基酯(38 g，61.5%)。LCMS：m/z 154.2[M+1]+，195.1[M+42]+。1HNMR(400 MHz，CD3OD)：δ 3.88(s，3H)，8.77(s，2H)。
將上述所得之中間產物(7 g，0.046 mol)加入濃鹽酸(15.2 mL)與CH2Cl2(60 mL)的混合物中。冷卻後，於15-20℃加入ZnCl2(18.6 g，0.138 mol)。於15-20℃下攪拌上述混合物0.5小時並且冷卻至5-10℃。逐量加入NaNO2(9.5 g，0.138 mol)並維持內部溫度於5-10℃下。繼續進行上述反應約2小時。將上述反應混合物倒入冰水(50 mL)中。有機層出現分層，並且利用CH2Cl2(30 mL x 2)萃取其水相部分。濃縮上述合併之有機萃取物以得到粗產物(4.2 g)。利用己烷(20 mL)懸浮所得之粗化合物，於60℃下加熱30分鐘並過濾。濃縮上述萃取物以得到所欲之灰白色固體的化合物1001-7(3.5 g，44.4%)。LCMS：m/z 214.1[M+42]+。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ4.00(s，3H)，9.15(s，2H)。
步驟3b. 2-[2-氯-5-(2-氯-4-甲磺醯基-苯醯胺基)-苯基]-嘧啶-5-羧酸甲基酯(化合物1002-7)
將化合物1001-7(200 mg，1.1 mmol)、化合物1-9(756 mg，1.6 mmol)以及Pd(PPh3)4(60 mg，0.05 mmol)於飽和NaHCO3(2 mL)及DMSO(6 mL)的混合物於100℃下攪拌3小時。冷卻至室溫後，將NaOH(43 mg，1.1 mmol)加入反應溶液並攪拌0.5小時。利用乙酸乙酯萃取上述反應混合物。利用1.2 M HCl調整上述水層的pH值至6並且用乙酸乙酯進行萃取。利用水及鹽水清洗上述合併之有機層，利用Na2SO4進行乾燥，進行濃縮以得到粗酸(300 mg)而不需要進一步的純化。
將上述粗酸(300 mg)於甲醇(15 mL)及H2SO4(0.25 mL)的混合物於85℃下攪拌1小時。在移除溶劑之後，上述殘留物分層於水及乙酸乙酯之間。利用水及鹽水清洗上述合併之有機層，利用Na2SO4進行乾燥。利用管柱層析(己烷/乙酸乙酯：1/1)來純化上述粗產物以得到白色固體之化合物1002-7(160 mg，兩步驟之產率為78%)。LCMS：m/z 480.2[M+1]+。1H NMR:(400 MHz，CDCl3)：δ 3.36(s，3H)，3.96(s，3H)，7.65(d，J=8.8 Hz，1H)，7.81(dd，J=8.8 Hz，J=2.4 Hz，1H)，7.93(d，J=8.0 Hz，1H)，8.02(dd，J=8.0 Hz，1.6 Hz，1H)，8.14(d，J=1.2 Hz，1H)，8.30(d，J=2.4 Hz，1H)，9.40(s，2H)，11.02(s，1H)。
步驟3c. 2-[2-氯-5-(2-氯-4-甲磺醯基-苯醯胺基)-苯基]-嘧啶-5-羧酸羥基醯胺(化合物7)
將化合物1002-7(160 mg，0.3 mmol)於氫氧化氨甲醇溶液(5 mL，1.79 M)的混合物於室溫下攪拌1小時。利用1.2 M HCl調整上述反應混合物的pH值至6-7並濃縮。用水磨碎上述殘留物並且將其過濾。利用prep-HPLC純化上述粗產物以得到灰白色固體之化合物7(28 mg，產率18%)。M.p.：170-172℃。LCMS：m/z 481.1[M+1]+。1H NMR:(400 MHz，DMSO-d6)：δ 3.35(s，3H)，7.63(d，J=8.8 Hz，1H)，7.79(dd，J=8.8 Hz，2.4 Hz，1H)，7.93(d，J=8.0 Hz，1H)，8.01(dd，J=8.0 Hz，1.6 Hz，1H)，8.14(d，J=1.6Hz，1H)，8.26(d，J=2.4 Hz，1H)，9.23(s，2H)，11.01(s，1H)。
實施例4：2-氯-N-{4-氯-3-[5-(6-羥基胺甲醯基-己氧基)-吡啶-2-基]-苯基}-4-甲磺醯基-苯甲醯胺(化合物23)
步驟4a. 6-溴-吡啶-3-醇(化合物2002)
3-胺基-6-溴吡啶(1 g，5.8 mmol)溶解於HBF4(3.6 mL，40% aq)及水(3 mL)中。在冰浴中於上述經冷卻的褐色溶液中逐滴加入NaNO2(441 mg，6.4 mmol)溶液於水(3 mL)。將所得之混合物於此溫度下攪拌1小時。加入水(3 mL)後，於100℃下攪拌上述混合物3.5小時。利用液態的NaHCO3(5%)中和上述反應混合物並且利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及鹽水清洗上述合併之有機層，利用無水硫酸鈉進行乾燥以及真空揮發。利用管柱層析(己烷/乙酸乙酯：9/1)純化上述殘留物以得到白色固體之化合物2002(270 mg，產率27%)。LCMS：m/z 174.0[M+1]+。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ6.65(br，1H)，7.13(dd，J=8.4 Hz，3.2 Hz，1H)，7.36(d，J=8.4 Hz，1H)，8.03(d，J=3.2 Hz，1H)。
步驟4b. 7-(吡啶-3-基氧基)-庚酸乙基酯(化合物2003-23)
將化合物2002(270 mg，1.5 mmol)、乙基7-溴庚酸(736 mg，3.1 mmol)以及K2CO3(430 mg，3.1 mmol)於DMF(10 mL)的混合物於75℃下攪拌1小時。上述溶液分層於水及乙酸乙酯之間。利用水及鹽水清洗上述合併之有機層，利用無水硫酸鈉進行乾燥以及真空揮發。利用管柱層析(己烷/乙酸乙酯：20/1)純化上述殘留物以得到白色固體的化合物2003-23(440 mg，產率86%)。LCMS：m/z 330.1[M+1]+。1H NMR:(400 MHz，CDCl3)：δ 1.25(t，J=7.2 Hz，3H)，1.36-1.52(m，4H)，1.62-1.68(m，2H)，1.76-1.83(m，2H)，2.31(t，J=7.2 Hz，2H)，3.97(t，J=6.4 Hz，2H)，4.13(q，J=7.2 Hz，2H)，7.08(dd，J=8.8 Hz，3.2 Hz，1H)，7.35(d，J=8.8 Hz，1H)，8.04(d，J=2.8 Hz，1H)。
步驟4c. 7-{6-[2-氯-5-(2-氯-4-甲磺醯基-苯醯胺基)-苯基]-pyridi
n-3-基氧基}-庚酸乙基酯(化合物2004-23)
化合物2003-23(168 mg，0.51 mmol)，1-9(200 mg，0.43 mmol)及Pd(PPh3)4(24.6 mg，0.03 mmol)之混合物於飽合NaHCO3(2 mL)及1,4-二氧六環(6 mL)於100℃下攪拌3小時。上述溶液分層於水及乙酸乙酯之間。利用水及鹽水清洗上述合併之有機層，利用無水硫酸鈉進行乾燥以及真空揮發。利用管柱層析(二氯甲烷/甲醇：100/1)純化上述殘留物以得到白色固體之化合物2004-23(130 mg，產率43%)。LCMS：m/z 593.2[M+1]+。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 1.26(t，J=7.2 Hz，3H)，1.37-1.54(m，4H)，1.63-1.71(m，2H)，1.78-1.85(m，2H)，2.32(t，J=7.2 Hz，2H)，3.00(s，3H)，3.98(t，J=6.4 Hz，2H)，4.12(q，J=7.2 Hz，2H)，7.19(dd，J=8.8 Hz，2.8 Hz，1H)，7.58(d，J=1.2 Hz，1H)，7.61(d，J=1.2 Hz，1H)，7.63(d，J=1.6 Hz，1H)，7.69(dd，J=8.0 Hz，1.6 Hz，1H)，7.73(d，J=2.4 Hz，1H)，7.86(d，J=1.6 Hz，1H)，8.02(dd，J=8.8 Hz，2.8 Hz，1H)，8.05(d，J=2.8 Hz，1H)，9.88(s，1H)。
步驟4d. 2-氯-N-{4-氯-3-[5-(6-羥基胺甲醯基-己氧基)-吡啶-2-基]-苯基}-4-甲磺醯基-苯甲醯胺(化合物23)
將化合物2004-23(130 mg，0.22 mmol)於氫氧化氨甲醇溶液(5 mL，1.79 M)之混合物於室溫下攪拌1小時。利用1.2 M HCl調整上述反應混合物的pH值至6-7。過濾所得之混合物。利用prep-HPLC純化收集的固體以得到白色固體之化合物23(27 mg，產率21%)。M. p.：140-145℃。LCMS：m/z 580.2[M+1]+。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ1.29-1.35(m，2H)，1.40-1.47(m，2H)，1.49-1.56(m，2H)，1.72-1.78(m，2H)，1.96(t，J=7.2 Hz，2H)，3.35(s，3H)，4.10(t，J=6.4 Hz，2H)，7.50(dd，J=8.8 Hz，2.8 Hz，1H)，7.55(d，J=8.8 Hz，1H)，7.64(d，J=8.8 Hz，1H)，7.70(dd，J=8.8 Hz，2.8 Hz，1H)，7.91(d，J=8.0 Hz，1H)，7.99-8.02(m，2H)，8.13(d，J=1.6 Hz，1H)，8.40(d，J=2.8 Hz，1H)，8.66(s，1H)，10.34(s，1H)，10.90(s，1H)。
實施例5：2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(7-(羥胺基)-7-氧庚基)胺磺醯基)苯甲醯胺(化合物59)
步驟5a. 4-胺基-2-氯苯甲酸(化合物3002)
將2-氯-4-硝基苯甲酸(5.0 g，24.8 mmol)、鐵粉(8.0 g，142.9 mmol)以及NH4Cl(7.6 g，142.9 mmol)於EtOH/水(50/50 mL)的混合物迴流加熱2小時。透過Celite過濾上述熱混合物並以乙酸乙酯清洗。分離並利用乙酸乙酯清洗上述混合物。利用水及鹽水清洗上述合併之有機層，利用無水硫酸鈉進行乾燥。利用管柱層析(己烷/乙酸乙酯：5/1，3/1，1/1)純化上述粗產物以得到白色固體之化合物3002(1.0 g，產率24%)。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ 6.04(s，2H)，6.49(dd，J=8.4 Hz，2.0 Hz，1H)，6.61(d，J=2.0 Hz，1H)，6.63(d，J=8.8 Hz，1H)，12.21(br，1H)。
步驟5b. 2-氯-4-(氯磺醯基)苯甲酸(化合物3003)
在化合物3002(1.00g，5.4 mmol)於HOAc(20 mL)的溶液中加入濃鹽酸(5 mL)於0℃下。15分鐘後，於-5至-10℃下逐滴加入亞硝酸鈉水溶液(1.10g，16.2 mmol於水4.5 mL)並且在此溫度下持續攪拌45分鐘。
將上述反應混合物於0℃下逐滴加入氯化亞銅(0.14 g，1.4 mmol)及溶於醋酸之飽和二氧化硫(40 mL)中。添加完成後，將所得之混合物加熱至10℃並且攪拌30分鐘。利用冰水淬冷上述反應混合物以及利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及鹽水清洗上述合併之有機層，利用無水硫酸鈉進行乾燥。利用管柱層析(二氯甲烷/甲醇：100/2，100/5，100/10)純化上述粗產物以得到灰白色固體之化合物3003(500 mg，產率34%)。
步驟5c. 2-氯-4-(氮-(7-乙氧基-7-氧庚基)胺磺醯基)苯甲酸(化合物3004-59)
在乙基7-氨庚酸鹽酸(777 mg，3.7 mmol)以及N，N-二異丙基乙胺(4.0 g，31.2 mmol)溶於二氯甲烷(80 mL)的混合物中加入化合物3003(1.0 g，3.9 mmol)。將所得之混合物於室溫下隔夜攪拌。利用2 M HCl調整上述反應混合物的pH值至6-7以及利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及鹽水清洗上述合併之有機層，利用無水硫酸鈉進行乾燥。利用管柱層析(二氯甲烷/甲醇：100/2，100/5，100/10)純化上述粗產物以得到白色固體之化合物3004-59(520 mg，產率44%)。LCMS：m/z 392.1[M+1]+。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ1.25-1.33(m，7H)，1.44-1.62(m，4H)，2.28(t，J=7.2 Hz，2H)，2.98-3.02(m，2H)，4.13(q，J=7.2Hz，2H)，5.07(t，J=5.6 Hz，1H)，7.82(d，J=8.0Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.08(d，J=8.0Hz，1H)。
步驟5d. 乙基7-(3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯基磺醯胺基)庚酸(3005-59)
將化合物3004-59(520 mg，1.3 mmol)、草醯氯(1.59 g，12.5 mmol)以及DMF(0.05 mL)溶於二氯甲烷的混合物於室溫下攪拌2小時。待揮發後，將上述殘留物溶解於二氯甲烷中，加入化合物1-8(244 mg，1.2 mmol)以及N，N-二異丙基乙胺(325 mg，2.5 mmol)。於室溫下隔夜攪拌上述反應混合物。利用水淬冷上述反應混合物以及利用二氯甲烷進行萃取。利用水及鹽水清洗上述合併之有機層，利用無水硫酸鈉進行乾燥。利用管柱層析(己烷/乙酸乙酯：5/1，3/1，1/1)純化上述粗產物以得到白色固體之化合物3005-59固體(250 mg，產率33%)。LCMS：m/z 578.2[M+1]+。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ 1.13-1.22(m，7H)，1.38-1.49(m，4H)，2.22-2.27(m，2H)，2.76(t，J=6.8Hz，2H)，4.03(q，J=6.8 Hz，2H)，7.44-7.47(m，1H)，7.59(dd，J=8.4 Hz，3.2 Hz，1H)，7.69(d，J=7.6Hz，1H)，7.74-7.79(m，1H)，7.85(s，2H)，7.91-7.95(m，3H)，8.02(d，J=2.0 Hz，1H)，8.71(d，J=4.8 Hz，1H)，10.93(s，1H)。
步驟5e. 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(氮-(7-(羥胺基)-7-氧庚基)胺磺醯基)苯甲醯胺(化合物59)
將化合物3005-59(150 mg，0.2 mmol)溶於氫氧化氨甲醇溶液(10mL，1.79 M)之混合物於室溫下攪拌2.5小時。利用薄層色層分析來判斷反應完成。利用2 M HCl調整上述反應混合物的pH值至5-6並且濃縮。用水磨碎上述殘留物並且將其過濾，利用prep-HPLC進行純化以得到白色固體之化合物59(46 mg，產率32%)。M.p.：158.7-159.3℃。LCMS：m/z 565.2[M+1]+。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ 1.14-1.23(m，2H)，1.36-1.46(m，4H)，1.91(t，J=7.2 Hz，2H)，2.77(q，J=6.4Hz，2H)，3.40-3.47(m，2H)，7.44-7.47(m，1H)，7.58(d，J=8.8H，1H)，7.69(d，J=7.6 Hz，1H)，7.75(dd，J=8.4Hz，2.4Hz，1H)，7.83-7.85(m，3H)，7.91-7.95(m，2H)，8.02(d，J=2.4 Hz,1H)，8.71(d，J=4.8 Hz，1H)，10.32(s，1H)，10.89(s，1H)。
實施例6：2-{4-[2-氯-4-(4-氯-3-吡啶-2-基-苯胺甲醯基)-苯磺醯基]-對二氮己環-1-基}-嘧啶-5-羧酸羥基醯胺(化合物86)
步驟6a.(Z)-乙基-2-(乙氧基甲基)-3-甲氧基丙烯酸鹽(化合物4002)
將鈉(27.6 g，1.2 mol)加入己烷(400 mL)中再於室溫下逐滴加入乙醇(27 g，1.17 mol)。將上述混合物於室溫下攪拌1小時。然後於0℃下逐滴加入乙基3-乙氧基丙酸(88.0 g，602 mmol)，再加入乙基甲酸鹽(90 g，1.22 mol)。將上述反應混合物於0℃攪拌2小時。接著於相同溫度下逐滴加入硫酸二甲酯(160 g，1.27 mol)。將所得之混合物於50℃下隔夜加熱、過濾、並以己烷(300-500 mL)清洗。在上述合併之濾液中加入三乙基氯化氨(80 g，0.58 mol)以及氫氧化鈉(14.00 g，0.35 mol)。於室溫下攪拌上述混合物4小時並過濾。用水清洗上述萃取物，利用硫酸鈉進行乾燥以及濃縮。利用蒸餾法純化上述殘留物以得到無色油狀之所欲化合物4002(63.5 g，產率56%)。LCMS：m/z 211[M+23]+。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ1.20(t，J=7.2 Hz，3H)，1.28(t，J=7.2 Hz，3H)，3.50(q，J=7.2 Hz，2H)，3.88(s，3H)，4.20(m，4H)，7.45(s，1H)。
步驟6b. 乙基2-氧-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(化合物4003)
將化合物4002(63.5 g，337 mmol)、尿素(18.7 g，312 mmol)以及濃鹽酸(16 mL)於乙醇(300 mL)的混合物隔夜迴流加熱。在大部分的乙醇(約250 mL)揮發之後，過濾所得之懸浮液，以少量的乙醇清洗並乾燥以得到白色固體之化合物4003(23.5 g，44%)。LCMS：m/z 171[M+1]+。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ1.27(t，J=7.2 Hz，3H)，4.19(m，4H)，5.28(s，1H)，7.21(d，J=5.6 Hz，1H)，7.40(s，1H)。
步驟6c. 乙基2-氧-1,2-二氫嘧啶-5-羧酸(化合物4004)
在化合物4003(23.5 g，138 mmol)於醋酸(300 mL)的溶液中加入溴(22.7 g，142 mmol)。將上述混合物迴流加熱3小時並且真空揮發濃縮，純化上述粗產物以得到黃色固體之粗化合物4004的氫溴酸鹽。上述產物不需進一步的純化即可用於後續製程步驟中。LCMS：m/z 169[M+1]+。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ1.27(t，J=7.2 Hz，3H)，4.28(q，J=7.2 Hz，2H)，8.85(s，2H)，12.19(br，s，2H)。
步驟6d. 乙基2-氯嘧啶-5-羧酸(化合物4005)
將粗化合物4004以及三氯化磷醯(300 mL)的混合物迴流加熱3小時，冷卻至室溫並且濃縮。將上述上述殘留物冷卻至室溫並且溶解於乙酸乙酯(500 mL)中。小心地以冰水(300 mL)處理EtOAc溶液，利用水及鹽水清洗，以硫酸鈉進行乾燥、揮發、以及利用管柱層析(被EtOAc/己烷：10%所流洗)進行純化以得到白色固體之化合物4005(14 g，54%，2個步驟)。LCMS：m/z 187[M+1]+。 1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ 1.42(t，J=7.5 Hz，3H)，4.48(q，J=7.5 Hz，2H)，9.15(s，2H)。
步驟6e. 乙基2-(對二氮己環-1-基)嘧啶-5-羧酸(化合物4006)
將三級丁基對二氮己環-1-羧酸(1.1 g，5.9 mmol)以及化合物4005(1 g，5.4 mmol)、Et3N(1.1 g，10.8 mmol)於CH2Cl2(10 mL)在室溫下攪拌2小時。用水清洗上述反應混合物。濃縮上述有機層。利用己烷/EtOAc=250:10進行流洗的色層分析來純化上述殘留物，再以己烷/EtOAc=250:20來純化上述粗產物以得到白色固體之化合物乙基2-(4-(三級丁氧基羰基)對二氮己環-1-基)嘧啶-5-羧酸(900 mg，45.4%)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 1.37(t，3H，J=6.8Hz)，1.49(s，9H)，3.51(t，4H，J=4.8Hz)，3.92(t，4H，J=5.2Hz)，4.35(q，2H，J=7.2 Hz)，8.85(s，2H)。
將上述產物(500 mg，1.49 mmol)以及HCl/二氧六環(10 mL)的混合物於室溫下攪拌2小時。濃縮上述反應混合物。上述殘留物分層於EtOAc與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。利用鹽水清洗上述有機層，利用硫酸鈉進行乾燥以及濃縮以得到白色固體之化合物4006(370 mg，88.2%)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ1.39(t，3H，J=6.8Hz)，2.96(t，4H，J=4.8Hz)，3.95(t，4H，J=5.2Hz)，4.36(q，2H，J=7.2 Hz)，8.86(s，2H)。
步驟6f. 2-[4-(4-羧基-3-氯-苯磺醯基)-對二氮己環-1-基]-嘧啶-5-羧酸甲基酯(化合物4007)
在4006(1.04g，4.7mmol)以及DIPEA(4.0g，31.2mmol)於二氯甲烷(80mL)的混合物中加入化合物3003(1.0g，3.9mmol)。將上述混合物溶液於室溫下隔夜攪拌。利用2 M HCl調整上述反應混合物的pH值至6-7以及利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及鹽水清洗上述合併之有機層，利用無水硫酸鈉進行乾燥，並進行真空揮發。利用管柱層析(methane/二氯甲烷：1/20)純化上述粗產物以得到白色固體之化合物4007(520 mg，產率30%)。LCMS：m/z 455.2[M+1]+。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ1.27(t，J=7.2 Hz，3H)，3.08(br，4H)，3.96(br，4H)，4.25(q，J=7.2 Hz，2H)，7.72(dd，J=8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.78(d，J=1.2Hz，1H)，7.87(d，J=8.0Hz，1H)，8.76(s，2H)。
步驟 6g。2-{4-[2-氯-4-(4-氯-3-吡啶-2-基-苯胺甲醯基)-苯磺醯基]-對二氮己環-1-基}-嘧啶-5-羧酸甲基酯(化合物4008)
將化合物4007(500 mg，1.1 mmol)、草醯氯(1.59 g，12.5 mmol)以及DMF(0.05mL)於二氯甲烷(10mL)的混合物於室溫下攪拌2小時。濃縮上述反應混合物以及將上述殘留物溶解於二氯甲烷(15mL)。加入化合物1-8(278 mg，1.2 mmol)以及DIPEA(325 mg，2.5 mmol)。將所得之混合物於室溫下隔夜攪拌。利用水淬冷上述反應混合物以及利用二氯甲烷進行萃取。利用水及鹽水清洗上述合併之有機層，利用無水硫酸鈉進行乾燥以及真空揮發。管柱層析(甲醇/二氯甲烷：1/20)純化上述粗產物以得到白色固體的化合物4008(180 mg，產率25%)。LCMS：m/z 641.2[M+1]+。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ1.28(t，J=7.2Hz，3H)，3.11(br，4H)，3.99(br，4H)，4.26(q，J=7.2Hz，2H)，7.43-7.46(m，1H)，7.58(d，J=8.8Hz，1H)，7.69(d，J=8.0Hz，1H)，7.72(dd，J=8.8Hz，2.8Hz，1H)，7.83(dd，J=8.0Hz，1.2Hz，1H)，7.88-7.91(m，2H)，7.93(dd，J=8.0Hz，2.0Hz，1H)，7.99(d，J=2.8Hz，1H)，8.71(d，J=4.4Hz，1H)，8.78(s，2H)，10.84(s，1H)。
步驟6h. 2-t4-[2-氯-4-(4-氯-3-吡啶-2-基-苯胺甲醯基)-苯磺醯基]-對二氮己環-1-基}-嘧啶-5-羧酸羥基醯胺(化合物86)
將化合物4008(180mg，0.3mmol)及NH2OH(15mL，1.79M)甲醇溶液之混合物於室溫下攪拌2.5小時。利用2M HCl調整上述反應混合物的pH值至5-6並揮發。過濾所得之混合物。利用prep-HPLC純化上述粗產物以得到白色固體之化合物86(50 mg，產率26%)。M. p.：158.7-159.3℃LCMS：m/z 628.2[M+1]+。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ3.09(br，4H)，3.93(br，4H)，7.43-7.46(m，1H)，7.58(d，J=8.4 Hz，1H)，7.69-7.73(m，2H)，7.83(dd，J=8.0Hz，1.2Hz，1H)，7.87-7.90(m，2H)，7.93(dd，J=7.6 Hz，1.6 Hz，1H)，7.99(d，J=2.4Hz，1H)，8.66(s，2H)，8.70(d，J=4.0Hz，1H)，9.02(s，1H)，10.84(s，1H)，11.09(s，1H)。
實施例7：氮-(4-氯-3-(5-(二甲基胺基)-1氫-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-3-(7-(羥胺基)-7-氧庚基氧基)苯甲醯胺(化合物111)
步驟7a. 3-(4-氯-3-(5-(二甲基胺基)-1氫-苯并[d]咪唑-2-基)苯胺甲醯基)苯基乙酸(化合物5001-111)
將3-乙醯氧基苯甲酸(2.6 g，0.015 mol)加入化合物2-3(3.5 g，0.012 mol)、HATU(6.9 g，0.018 mol)以及Et3N(2.5 mL，0.018 mol)於二氯甲烷(30 mL)的混合物中。將上述反應混合物於室溫下隔夜攪拌。用水淬冷上述混合物以及利用二氯甲烷進行萃取。利用水及鹽水清洗上述合併之有機層，利用無水硫酸鈉進行乾燥。利用管柱層析(己烷/乙酸乙酯：1/1)純化上述粗產物以得到白色固體之化合物5001-111(2.6 g，產率49%)。LCMS：m/z 449.2[M+1]+。
步驟7b. 氮-(4-氯-3-(5-(二甲基胺基)-1氫-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-3-羥基苯基甲醯胺(化合物5002-111)
在化合物5001-111(1.0 g，0.002 mol)溶於甲醇(15 mL)的溶液中加入NaOH(0.89 g，0.02 mol)溶於H2O(15 mL)的溶液。將上述反應混合物隔夜迴流加熱。待利用冰浴冷卻之後，利用1 M HCl調整上述混合物的pH值至7-8，以及利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及鹽水清洗上述合併之有機層，利用無水硫酸鈉進行乾燥，進行真空揮發以得到黃色固體之粗化合物5002-111(0.81 g，產率100%)。LCMS：m/z 407.2[M+1]+。
步驟7c. 乙基-7-(3-(4-氯-3-(5-(二甲基胺基)-1氫-苯并[d]咪唑-2-基)苯胺甲醯基)苯氧基)庚酸(化合物5003-111)
在化合物5002-111(1.40 g，0.0034 mol)、乙基7-羥基庚酸(0.89 g，0.0052 mol)以及PPh3(1.8 g，0.0069 mol)於無水THF(20 mL)的混合物中於0℃的氮氣環境下加入DIAD(1.39 g，0.0069 mol)。將所得之溶液於65℃下隔夜加熱。冷卻至室溫後，真空濃縮上述反應混合物。利用管柱層析(二氯甲烷/乙酸乙酯：1:1)純化上述粗產物以得到白色固體之化合物5003-111(0.9 g，產率47%)。LCMS：m/z 563.3[M+1]+。
步驟7d. N-(4-氯-3-(5-(二甲基胺基)-1氫-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-3-(7-(羥胺基)-7-氧庚基氧基)苯甲醯胺(化合物111)
將化合物5003-111(120 mg，0.21 mmol)加入氫氧化氨甲醇溶液(10 mL，1.79 M)。將上述混合物於室溫下攪拌40分鐘。利用醋酸調整上述反應混合物的pH值至8-9並進行真空濃縮。利用prep-HPLC來純化上述殘留物以得到白色固體之化合物111(30 mg，產率26%)。M.p：140-142℃。LCMS：m/z 550.3[M+1]+。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ 1.28-1.35(m，2H),1.40-1.56(m，4H)，1.72-1.76(m，2H)，1.96(t，J=3.2 Hz，2H)，2.93(s，6H)，4.05(t，J=6.4 Hz，2H)，6.84(d，J=8.4 Hz，2H)，7.16-7.18(m，1H)，7.43-7.61(m，5H)，7.97(dd，J=8.8Hz，2.4Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.42(d，J=2.4 Hz，1H)，10.36(s，1H)，10.47(s，1H)，12.23(br，1H)。
實施例8：2-((3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物263)
步驟8a. 1-溴-4-(溴甲基)-2-氯苯(化合物6002)
將1-溴-2-氯-4-甲苯(5 g，24 mmol)、NBS(5.19g，29 mmol)、以及AIBN(0.39g，2.0 mmol)於CCl4(50mL)的混合物隔夜迴流加熱。過濾上述熱反應混合物並且利用四氯化碳進行漂洗。利用水及鹽水清洗上述合併之有機層，利用硫酸鈉進行乾燥以及進行真空揮發，以得到白色固體之化合物6002(5.6 g，產率82%)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ4.39(s，2H)，7.14(dd，J=8.0 Hz，2.0 Hz，1H)，7.48(d，J=2.4 Hz，1H)，7.58(d，J=8.4 Hz，1H)。
步驟8b. 三級丁基4-溴-3-氯甲苯基(甲基)胺基甲酸鹽(化合物6003)
在冷卻至0℃之攪拌中的MeNHBoc於DMF(10mL)的溶液中加入氫化鈉(590mg，24.6mmol)。將所得之混合物攪拌10分鐘，接著加入化合物6002(4.67g，16.0 mmol)於DMF(5 mL)的溶液。上述反應混合物加熱至室溫並且攪拌8小時。利用冰水淬冷上述反應混合物以及利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及鹽水清洗上述合併之有機層，利用無水硫酸鈉進行乾燥以及真空揮發。利用管柱層析(乙酸乙酯/己烷：1/10)純化上述粗產物以得到白色固體之化合物6003(1.8 g，產率34%)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ1.47(s，9H)，2.83(d，J=18.4 Hz，3H)，4.35(s，2H)，6.99(s，1H)，7.32(s，1H)，7.56(d，J=8.4 Hz，1H)。
步驟8c. 三級丁基3-氯-4-甲醯基苯甲基(甲基)胺基甲酸鹽(化合物6004)
在化合物6003(2.15 g，6.4 mmol)於無水THF(20 mL)的溶液中於-78℃下逐滴加入n-BuLi(3.8 mL，2.5 M，9.5 mmol)。持續攪拌所得之混合物2小時，接著在-78℃下加入N-甲醯基嗎福林(884 mg，7.7 mmol)。將所得之混合物加熱至室溫並且隔夜攪拌。利用水淬冷上述反應混合物以及利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及鹽水清洗上述合併之有機層，利用無水硫酸鈉進行乾燥以及真空揮發。利用管柱層析(乙酸乙酯/己烷：1/10)純化上述粗產物以得到紅色油狀之化合物6004(570 mg，產率25%)。LCMS：m/z 282.1[M-1]-。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 1.45，1.50(two single peaks，9H)，2.85，2.90(two single peaks，3H)，4.46(br，2H)，7.23(d，J=6.8 Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.90(d，J=8.0Hz，1H)，10.45(s，1H)。
步驟8d. 乙基2-((3-氯-4-甲醯基苯甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸(化合物6005)
將化合物6004(570 mg，2.0 mmol)於TFA(10 mL)之混合物於室溫下攪拌2小時。濃縮上述反應混合物。將上述殘留物與化合物4005(560 mg，3.0 mmol)以及TEA(10 ml)混合，並且將所得之混合物於室溫下隔夜攪拌。利用水淬冷上述反應混合物以及利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及鹽水清洗上述合併之有機層，並且利用硫酸鈉進行乾燥。利用管柱層析(乙酸乙酯/己烷：1/5)純化上述粗產物以得到黃色固體之化合物6005(425 mg，產率65%)。LCMS：m/z 334.1[M+1]+。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ 1.29(t，J=7.2 Hz，3H)，3.22(s，3H)，4.27(q，J=7.2 Hz，2H)，5.02(s，2H)，7.36(d，J=8.0 Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.83(d，J=8.0 Hz，1H)，8.79，8.86(two single peaks，2H)，10.29(s，1H)。
步驟8e. 2-氯-4-(((5-(乙氧羰基)嘧啶-2-基)(甲基)胺基)甲基)苯甲酸(化合物6006)
將化合物6005(425 mg，1.27 mmol)、NaIO4(408 mg，1.9 mmol)、以及RuCl3(40 mg，0.2 mmol)於CH3CN(15 mL)之混合物於室溫下攪拌16小時。利用水淬冷上述反應混合物以及利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及鹽水清洗上述合併之有機層，並且利用硫酸鈉進行乾燥。所得之粗化合物6006為白色固體(188 mg)可直接用於後續製程步驟。LCMS：m/z 350.1[M+1]+。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ1.29(t，J=7.2 Hz，3H)，3.21(s，3H)，4.28(q，J=7.2 Hz，2H)，4.98(s，2H)，7.26(d，J=8.0 Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.76(d，J=7.6 Hz，1H)，8.80，8.86(two single peaks，2H)。
步驟8f. 乙基2-((3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸(化合物6007)
將化合物6006(118 mg，0.3 mmol)於DMF(0.10 mL)、以及亞硫醯氯(2 mL，27.5 mmol)的混合物於室溫下隔夜攪拌。濃縮上述反應混合物，並且將上述殘留物溶解於無水二氯甲烷(5 mL)以及在冰浴中冷卻。在上述混合物中加入DIPEA(1.0 mL，6.0 mmol)以及化合物1-8(83 mg，0.4 mmol)，並且將上述所得之混合物加熱至室溫並且隔夜攪拌。利用水淬冷上述反應以及利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及鹽水清洗上述合併之有機層，並且利用硫酸鈉進行乾燥。利用管柱層析(乙酸乙酯/二氯甲烷：5/1)純化上述粗產物以得到白色固體之化合物6007(100 mg，產率50%)。LCMS：m/z 536.2[M+1]+。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ1.29(t，J=7.2 Hz，3H)，3.22(s，3H)，4.28(q，J=7.2 Hz，2H)，4.99(s，2H)，7.31(d，J=7.6Hz，1H)，7.43-7.45(m，2H)，7.54-7.58(m，2H)，7.68(d，J=7.6 Hz，1H)，7.75(dd，J=8.8 Hz，2.4 Hz，1H)，7.90-7.94(m，1H)，8.02(d，J=2.8 Hz，1H)，8.70(d，J=4.4 Hz，1H)，8.82-8.86(m，2H)，10.71(s，1H)。
步驟8g. 2-((3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物263)
將化合物6007(100 mg，0.2 mmol)加入氫氧化氨甲醇溶液(10 mL，1.79 M)。將所得之混合物於室溫下攪拌2小時。利用醋酸調整上述反應混合物的pH值至7-8並濃縮。用水磨碎上述殘留物並且將其過濾以得到白色固體之化合物263(60 mg，產率60%)。LCMS：m/z 523.2[M+1]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.19(s，3H)，4.96(s，2H)，7.29(d，J=8.0Hz，1H)，7.42-7.46(m，2H)，7.54-7.57(m，2H)，7.67(d，J=8.0Hz，1H)，7.75(d，J=8.8 Hz，2.8 Hz，1H)，7.90-7.94(m，1H)，8.01(d，J=2.4 Hz，1H)，8.70(d，J=4.4 Hz，1H)，8.74(s，2H)，9.03(s，1H)，10.75(s，1H)，11.21(s，1H)。
實施例9：2-(3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯基磺醯胺)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物265)
步驟9a. 甲基2-氯-4-磺醯胺苯甲酸鹽(化合物7001)
將化合物3003(200 mg，0.7 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)，接著於0℃下加入飽和NH3甲醇溶液(0.5 mL)。添加後，將上述反應混合物加熱至室溫並且攪拌5分鐘。待揮發後，利用管柱層析(己烷/乙酸乙酯：3/1)純化上述殘留物以得到白色固體之化合物7001(160 mg，產率86%)。LCMS：m/z 248.0[M-1]-。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ3.91(s，3H)，7.69(s，2H)，7.88(dd，J=8.4 Hz，1.6 Hz，1H)，7.97(d，J=1.2 Hz，1H)，8.02(d，J=8.0 Hz，1H)。
步驟9b. 4-(N-(三級丁氧基羰基)胺磺醯基)-2-氯苯甲酸(化合物7002)
將化合物7001(1.44 g，5.8 mmol)、Boc2O(2.51g，11.5 mmol)以及DMAP(71 mg)於二氯甲烷(30 mL)的混合物隔夜迴流加熱。冷卻至室溫後，利用水淬冷上述混合物，並且利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及鹽水清洗上述合併之有機層，再利用無水硫酸鈉進行乾燥。利用管柱層析(己烷/乙酸乙酯：2/1)純化上述粗產物以得到白色固體之化合物甲基4-(N-(三級丁氧基羰基)胺磺醯基)-2-氯苯甲酸(1.20 g，產率60%)。LCMS：m/z 350.2[M+1]+。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ1.32(s，9H)，3.91(s，3H)，7.94(dd，J=8.0 Hz，1.6 Hz，1H)，7.97(d，J=1.6 Hz，1H)，8.07(d，J=8.0 Hz，1H)，12.03(br，1H)。
將上述產物(1.22g，3.5 mmol)、以及LiOH(1.46g，34.9 mmol)於THF/H2O(10mL/10 mL)的混合物於室溫下隔夜攪拌。待揮發後，利用鹽酸將上述混合物的pH值調整至1-2，以及利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及鹽水清洗上述合併之有機層，進行真空揮發以得到白色固體之化合物7002(1.00 g，產率85%)。LCMS：m/z 334.0[M-1]-。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ1.32(s，1H)，7.90(dd，J=8.0 Hz，1.6 Hz，1H)，7.94(d，J=1.6 Hz，1H)，8.02(d，J=8.4 Hz，1H)，11.99(br，1H)。
步驟9c. 三級丁基3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯基磺醯基胺基甲酸鹽(化合物7003)
將化合物7002(328 mg，1.0 mmol)、1-8(100 mg，0.5 mmol)、HATU(559 mg，1.5 mmol)、以及DIPEA(253 mg，2.0 mmol)於DMF(5 mL)之混合物於室溫下隔夜攪拌。利用飽和的碳酸氫鈉淬冷上述混合物以及利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及鹽水清洗上述合併之有機層，再利用無水硫酸鈉進行乾燥。利用管柱層析(二氯甲烷/乙酸乙酯：2/1)純化上述粗產物以得到白色固體之化合物7003固體(270 mg，產率約100%)。LCMS：m/z 522.2[M+1]+。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ1.36(s，9H)，7.44-7.47(m，1H)，7.59(d，J=8.8 Hz，1H)，7.70(d，J=8.0 Hz，1H)，7.76(dd，J=8.8 Hz，J=2.4 Hz，1H)，7.91-7.98(m，4H)，8.01(d，J=2.4 Hz，1H)，8.71(d，J=4.4 Hz，1H)，10.93(s，1H)，11.98(br，1H)。
步驟9d. 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-胺磺醯基苯甲醯胺(化合物7004)
將化合物7003(270 mg，0.5 mmol)於TFA(5 mL)的混合物於室溫下攪拌2小時。待揮發後，利用碳酸氫鈉淬冷上述混合物以及利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及鹽水清洗上述合併之有機層，利用無水硫酸鈉進行乾燥，真空揮發以得到白色固體之化合物7004(180 mg，產率84%)。LCMS：m/z 422.1[M+1]+。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ7.43-7.47(m，1H)，7.58(d，J=8.8 Hz，1H)，7.64(s，2H)，7.69(d，J=8.0 Hz，1H)，7.75(dd，J=8.8 Hz，2.4 Hz，1H)，7.82-7.88(m，2H)，7.91-7.96(m，2H)，8.01(d，J=2.4 Hz，1H)，8.71(d，J=4.8 Hz，1H)，10.88(s，1H)。
步驟9e. 乙基2-(3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯基磺醯胺基)嘧啶-5-羧酸(化合物7005)
將化合物7004(460 mg，1.1 mmol)、化合物4005(203 mg，1.1 mmol)、碳酸銫(533 mg，1.6 mmol)、Xantphos(20 mg，0.03 mmol)、以及Pd2(dba)3(20 mg，0.02 mmol)於1,4-二氧六環(15 mL)的混合物於85℃下隔夜加熱。冷卻至室溫後，利用水淬冷上述反應混合物，以及利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及鹽水清洗上述合併之有機層，再利用無水硫酸鈉進行乾燥。利用管柱層析(二氯甲烷/乙酸乙酯：2/1)純化上述粗產物以得到淡黃色固體之化合物7005固體(300 mg，產率48%)。LCMS：m/z 572.1[M+1]+。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ1.29(t，J=7.2 Hz，3H)，4.29(q，J=7.2 Hz，2H)，7.43-7.46(m，1H)，7.57(d，J=8.8 Hz，1H)，7.67-7.73(m，2H)，7.84(d，J=8.0 Hz，1H)，7.90-7.94(m，1H)，7.99(d，J=2.8 Hz，1H)，8.06(dd，J=8.0 Hz，1.6 Hz，1H)，8.10(d，J=1.6 Hz，1H)，8.69-8.71(m，1H)，8.96(s，2H)，9.05(s，1H)。
步驟9f. 2-(3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯基磺醯胺)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物265)
將化合物7005(300 mg，0.5 mmol)加入氫氧化氨甲醇溶液(10 mL，1.79 M)。將所得之混合物於室溫下攪拌1小時。利用醋酸調整上述反應混合物的pH值至7-8並且濃縮。用水磨碎上述殘留物並且將其過濾。利用二氯甲烷懸浮上述固體，並且在室溫下隔夜攪拌以及進行過濾。將所收集的固體進行真空乾燥以得到白色固體之化合物265固體(60 mg，產率21%)。M. p：215-220℃。
LCMS：m/z 559.2[M+1]+。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ7.42-7.46(m，1H)，7.56(d，J=8.8 Hz，1H)，7.64(d，J=8.0 Hz，1H)，7.68(d，J=8.0 Hz，1H)，7.73(dd，J=8.8 Hz，2.8 Hz，1H)，7.85(d，J=8.0 Hz，1H)，7.90-7.94(m，2H)，8.01(d，J=2.4 Hz，1H)，8.53(s，2H)，8.70(d，J=4.4 Hz，1H)，8.93(s，1H)，10.79(s，1H)，10.96(br，1H)。
實施例10：(E)-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(3-(3-(羥胺基)-3-氧代丙-1-烯基)苯基)胺磺醯基)苯甲醯胺(化合物254)
步驟10a. 2-(3-硝基苯基)-1,3-二氧戊環烷(化合物8002)
將3-硝基苯甲醛(7.0 g，46.3 mmol)、乙二醇(14.4 g，231.5 mmol)、以及對甲苯磺酸(p-甲苯sulfonic acid)(0.79 g，4.6 mmol)於甲苯(80 mL)的混合物隔夜迴流加熱。冷卻至室溫後，利用碳酸氫鈉水溶液淬冷上述反應混合物，以及利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及鹽水清洗上述合併之有機層，再利用無水硫酸鈉進行乾燥，並且進行真空揮發以得到黃色油狀的化合物8002(8.6 g，產率95%)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ4.05-4.11(m，2H)，4.12-4.16(m，2H)，5.89(s，1H)，7.56(t，J=8.0 Hz，1H)，7.81(d，J=7.6 Hz，1H)，8.21-8.24(m，1H)，8.35-8.36(m，1H)。
步驟10b. 3-(1，3-二氧戊環-2-基)苯胺(化合物8003)
將化合物8002(215 mg，1.1 mmol)、以及Pd/C(100 mg，50%)於乙醇(10 mL)的混合物在氫氣環境中於室溫下隔夜攪拌。過濾上述混合物，並且對上述萃取物進行真空揮發。利用管柱層析(己烷/乙酸乙酯：8/1)純化上述粗產物以得到黃色固體之化合物8003(100 mg，產率55%)。LCMS：m/z 166.1[M+1]+。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ 3.86-4.03(m，4H)，5.10(s，1H)，5.55(s，1H)，6.54(d，J=7.6 Hz，2H)，6.63(s，1H)，6.99(t，J=7.6 Hz，1H)。
步驟10c. 甲基4-(N-(3-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基)胺磺醯基)-2-氯苯甲酸(化合物8004)
將化合物8003(1.12 g，6.8 mmol)、化合物3003(2.21 g，8.2 mmol)、以及無水吡啶(1.3 g，16.4 mmol)於無水CH2Cl2(10 mL)的混合物迴流加熱30分鐘。利用水淬冷上述混合物並且利用HCl(1.0M)將其pH值調整至2-3。利用乙酸乙酯萃取所得之混合物。利用水及鹽水清洗上述合併之有機層，再利用無水硫酸鈉進行乾燥以及真空揮發。利用管柱層析(己烷/乙酸乙酯：10/1)純化上述粗產物以得到黃色油狀的化合物8004(2.16 g，產率80%)。LCMS：m/z 398.1[M+1]+。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ 3.87(s，3H)，3.91-3.93(m，2H)，3.94-3.96(m，2H)，5.66(s，1H)，7.10-7.17(m，3H)，7.29(t，J=8 Hz，1H)。7.77(dd，J=8.0 Hz，1.6 Hz，1H)，7.85(d，J=1.6 Hz，1H)，7.96(d，J=8.0 Hz，1H)，10.58(s，1H)。
步驟10d. 4-(N-(3-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基)胺磺醯基)-2-氯苯甲酸(化合物8005)
將LiOH(264 mg，6.25 mmol)加入化合物8004(500 mg，1.25 mmol)於THF/H2O(5 mL/5 mL)的溶液中。將上述混合物於室溫下隔夜攪拌。利用HCl(1 M)淬冷上述混合物並將其pH值調整至1-2。利用乙酸乙酯萃取所得之混合物。利用水及鹽水清洗上述合併之有機層，再利用無水硫酸鈉進行乾燥以及進行真空揮發以得到紅色固體之化合物8005(450 mg，產率94%)。LCMS：m/z 384.1[M+1]+。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：3.91-3.93(m，2H)，3.95-3.97(m，2H)，5.67(s，1H)，7.11-7.18(m，3H)，7.30(t，J=8.0 Hz，1H)。7.74(dd，J=8.4 Hz，2.0Hz，1H)，7.83(d，J=1.6 Hz，1H)，7.92(d，J=8.4 Hz，1H)，10.57(s，1H)。
步驟10e. 4-(N-(3-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基)胺磺醯基)-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲醯胺(化合物8006)
將化合物8005(284 mg，0.74 mmol)、化合物1-8(100 mg，0.49 mmol)、HATU(373 mg，0.98 mmol)、以及DIPEA(159 mg，1.23 mmol)於無水DMF(5 mL)之混合物隔夜攪拌。利用水淬冷上述混合物以及利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及鹽水清洗上述合併之有機層，再利用無水硫酸鈉進行乾燥以及真空揮發。利用管柱層析(己烷/乙酸乙酯：5/1)純化上述粗產物以得到黃色固體之化合物8006固體(248 g，產率88%)。LCMS：m/z 570.2[M+1]+。
步驟10f. 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(3-甲醯基苯基)胺磺醯基)苯甲醯胺(化合物8007)
將化合物8006(120 mg，0.18 mmol)以及HCl(5 mL)於THF/H2O(5 mL/5 mL)的混合物迴流1小時。利用水淬冷上述混合物，以及利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及鹽水清洗上述合併之有機層直到pH值為7。利用無水硫酸鈉對上述有機層進行乾燥以及真空揮發。利用管柱層析(己烷/乙酸乙酯：5/1)純化上述粗產物以得到黃色固體之化合物8007(90 mg，產率82%)。LCMS：m/z 526.2[M+1]+。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：7.42-7.50(m，2H)，7.53-7.57(m，2H)，7.60-7.72(m，5H)，7.81-7.86(m，2H)，7.91(dd，J=7.6Hz，1.6Hz，1H)，7.94(br，1H)，7.96(d，J=2.4Hz，1H)，8.70(d，J=4.8Hz，2H)，9.94(s，1H)，10.84(s，1H)，10.91(s，1H)。
步驟10g.(E)-甲基3-(3-(3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯基磺醯胺)苯基)丙烯酸(化合物8008)
將化合物8007(110 mg，0.21 mmol)、甲基-(二甲氧基磷醯基)醋酸鹽(58 mg，0.32 mmol)、以及甲醇鈉(34 mg，0.63 mmol)於無水DMF的混合物於室溫下隔夜攪拌。利用HCl(1 M)淬冷上述混合物以及利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及鹽水清洗上述合併之有機層，再利用無水硫酸鈉進行乾燥以及真空揮發。利用管柱層析(CH2Cl2/乙酸乙酯：6/1)純化上述粗產物以得到黃色固體之化合物8008固體(45 mg，產率37%)。LCMS：m/z 582.2[M+1]+。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：3.72(s，3H)，6.52(d，J=16.4 Hz，1H)，7.19(d，J=8.4 Hz，1H)，7.34(t，J=7.2 Hz，1H)，7.41-7.49(m，3H)，7.55-7.61(m，2H)，7.66-7.72(m，2H)，7.80-7.86(m，2H)，7.90(dd，J=8.0 Hz，2.0 Hz，1H)，7.93-7.96(m，2H)，8.70(d，J=4.4 Hz，1H)，10.71(s，1H)，10.83(s，1H)。
步驟10h. (E)-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(3-(3-(羥胺基)-3-氧代丙-1-烯基)苯基)胺磺醯基)苯甲醯胺(化合物254)
將化合物8008(45 mg，0.077 mmol)加入氫氧化氨甲醇溶液(10 mL，1.79 M)。將所得之混合物於室溫下攪拌1小時。利用醋酸調整上述反應混合物的pH值至7-8並且濃縮。用水磨碎上述殘留物並且將其過濾。利用prep-HPLC純化所收集的固體以得到灰白色固體之化合物254(13 mg，產率31%)。M.p.：217-221℃。LCMS：m/z 583.2[M+1]+。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：6.41(d，J=15.6 Hz，1H)，7.12(d，J=7.6，1H)，7.18(s，1H)，7.25-7.38(m，4H)，7.42-7.45(m，1H)，7.56(d，J=8.8 Hz，1H)，7.66-7.72(m，2H)，7.80-7.90(m，1H)，7.90-7.97(m，3H)，8.70(d，J=4.4 Hz，1H)，10.71(s，1H)，10.80(br，1H)，10.84(s，1H)。
實施例11：2-(4-((3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯基磺醯胺)甲基)哌啶-1-基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物90)
步驟11a. 三級丁基4-((3-氯-4-(甲氧基羰基)苯基磺醯胺)甲基)哌啶-1-羧酸(化合物9001)
在三級丁基4-(胺基甲基)哌啶-1-羧酸(570 mg，2.6 mmol)以及化合物3003(600 mg，2.2 mmol)於二氯甲烷(10 mL)的混合物中加入三乙胺(0.6 mL，4.4 mmol)。將上述混合物於室溫下隔夜攪拌。利用乙酸乙酯稀釋上述反應混合物以及利用1N HCl進行清洗。對上述乙酸乙酯層進行真空濃縮，以及利用管柱層析(己烷：乙酸乙酯=5:1)進行醇化以得到白色固體之化合物9001(610 mg，產率62%)。LCMS：m/z 445.1[M-1]-。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ 0.87-0.98(m，2H)，1.37(s，9H)，1.49-1.60(m，3H)，2.62-2.70(m，4H)，3.86(br，2H)，3.90(s，3H)，7.84(dd，J=8.0 Hz，1.6 Hz，1H)，7.91(d，J=1.6 Hz，1H)，7.94(t，J=5.6 Hz，1H)，8.01(d，J=8.0 Hz，1H)。
步驟11b. 4-(N-((1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)胺磺醯基)-2-氯苯甲酸(化合物9002)
在化合物9001(610 mg，1.4 mmol)於THF(16 mL)以及H2O(8 mL)的溶液中加入LiOH(286 mg，12.0 mmol)。將上述混合物於室溫下攪拌3小時。利用1N HCl將上述反應混合物酸化至pH=5以及利用乙酸乙酯進行萃取。利用硫酸鈉對上述乙酸乙酯層進行乾燥，過濾並進行真空濃縮以得到白色固體之化合物9002(530 mg，產率90%)。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ 0.89-0.98(m，2H)，1.37(s，9H)，1.52-1.61(m，3H)，2.65-2.69(m，4H)，3.89(d，J=12.0 Hz，2H)，7.80(d，J=8.0 Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.91(t，J=6.0 Hz，1H)，7.95(d，J=8.0 Hz，1H)。
步驟11c. 三級丁基4-((3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯基磺醯胺基)甲基)哌啶-1-羧酸(化合物9003)
在化合物9002(530 mg，1.2 mmol)以及化合物1-8(200 mg，1.0 mmol)於DMF(2.0 mL)的混合物中加入DIPEA(300 mg，2.3 mmol)，然後再加入HATU(733 mg，1.9 mmol)。將所得之溶液於室溫下隔夜攪拌。將上述反應混合物倒入水中，以及利用乙酸乙酯進行萃取。利用氯化氨水溶液、水及鹽水清洗上述有機相，並且利用硫酸鈉進行乾燥以及進行真空濃縮。利用管柱層析純化上述粗固體，使用乙酸乙酯：二氯甲烷=3:1進行流洗乙得到黃色固體之化合物9003(120 mg，產率16%)。
LCMS：m/z 619.2[M+1]+。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ0.90-1.09(m，2H)，1.38(s，9H)，1.52-1.63(m，3H)，2.66-2.69(m，4H)，3.90(d，J=10.8Hz，2H)，7.40-7.47(m，1H)，7.58-7.60(m，1H)，7.68(d，J=7.6 Hz，1H)，7.75(dd，J=8.8 Hz，2.0 Hz，1H)，7.84(s，2H)，7.90-7.92(m，3H)，8.01(d，J=2.0 Hz，1H)，8.65，8.70(2 doublet peaks，J=5.2Hz，1H)，10.87(s，1H)。
步驟11d. 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(哌啶-4-基甲基)胺磺醯基)苯甲醯胺(化合物9004)
在化合物9003(120 mg，0.2 mmol)於二氯甲烷(1 mL)的溶液中加入TFA(1 mL)。將上述混合物於室溫下攪拌1小時。濃縮上述反應溶液。將上述殘留物溶解於乙酸乙酯並且利用碳酸氫鈉溶液進行清洗。利用硫酸鈉對上述乙酸乙酯層進行乾燥，過濾並進行真空濃縮以得到黃色固體之化合物9004(100 mg，產率99%)。
LCMS：m/z 519.2[M+1]+。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ1.10-1.15(m，2H)，1.57(br，1H)，1.69(d，J=13.2Hz，2H)，2.60-2.69(m，4H)，3.10(d，J=12.0 Hz，2H)，7.43(t，J=6.0 Hz，1H)，7.59(d，J=8.8 Hz，1H)，7.69(d，J=8.0 Hz，1H)，7.75(d，J=8.4 Hz，1H)，7.85(s，2H)，7.91-7.94(m，2H)，8.01(s，1H)，8.71(d，J=4.4 Hz，1H)，10.88(s，1H)。
步驟11e. 乙基2-(4-((3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯基磺醯胺基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-羧酸(化合物9005)
在化合物9004(100 mg，0.2 mmol)以及Et3N(0.2 mL，1.4 mmol)於DCM(2 mL)的溶液中加入化合物4005(39 mg，0.2 mmol)。將所得之混合物於室溫下攪拌1小時。利用乙酸乙酯稀釋上述反應混合物以及利用1N HCl進行清洗。利用硫酸鈉對上述乙酸乙酯層進行乾燥、過濾以及濃縮以得到黃色固體之化合物9005(135 mg，產率96%)。LCMS：m/z 669.3[M+1]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.10-1.18(m，2H)，1.29(t，J=7.2 Hz，3H)，1.76(d，J-6.0 Hz，2H)，2.68-2.72(m，2H)，2.94-3.00(m，2H)，4.27(q，J=6.8 Hz，2H)，4.72(d，J=12.8 Hz，2H)，7.45(t，J=6.0 Hz，1H)，7.59(d，J=8.8 Hz，1H)，7.70(d，J=7.6 Hz，1H)，7.75(d，J=8.8 Hz，1H)，7.86(s，2H)，7.92-8.01(m，3H)，8.71(d，J=4.8 Hz，1H)，8.77(s，2H)，9.28(br，1H)，10.89(s，1H)。
步驟11f. 2-(4-((3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯基磺醯胺)甲基)哌啶-1-基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物90)
將化合物9005(135 mg，0.2 mmol)加入氫氧化氨甲醇溶液(1.79M，10mL)中。於室溫下在密封管中攪拌上述混合物3小時。利用薄層色層分析來判斷反應完成。加入醋酸以調整其pH值至6-7，接著加入冰水。過濾上述反應混合物，並以水清洗。利用準備好的HPLC來純化上述粗產物以得到白色固體之化合物90(30mg，產率22%)。M.p.：172-173℃。LCMS：m/z 656.2[M+1]+。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ1.04-1.07(m，2H)，1.73-1.76(m，3H)，2.70-2.72(m，2H)，2.89-2.95(m，2H)，4.69(d，J=12.8 Hz，2H)，7.45(t，J=6.0 Hz，1H)，7.59(d，J=8.8 Hz，1H)，7.70(d，J=8.0 Hz，1H)，7.75(d，J=8.4 Hz，1H)，7.86(s，2H)，7.91-7.95(m，2H)，8.02(s，1H)，8.65(s，2H)，8.71(d，J=4.4 Hz，1H)，8.99(br，1H)，10.88(s，1H)，10.99(br，1H)。
實施例12：2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(2-(4-(羥基胺甲醯基)苯氧基)乙基)胺磺醯基)苯甲醯胺(化合物266)
步驟12a. 2-氯-4-(N-(2-(4-(乙氧羰基)苯氧基)乙基)胺磺醯基)苯甲酸(化合物1001)
在乙基4-(2-胺乙氧基)苯酸鹽(330 mg，1.6 mmol)以及3003(400 mg，1.6 mmol)於二氯甲烷(10 mL)的混合物中加入三乙胺(0.6 mL，4.4 mmol)。將上述混合物於室溫下隔夜攪拌。利用乙酸乙酯稀釋上述反應混合物以及利用1N HCl進行清洗。對上述乙酸乙酯層進行真空濃縮，以及利用管柱層析(二氯甲烷：甲醇=50:1)進行純化以得到黃色固體之化合物1001固體(270 mg，產率40%)。LCMS：m/z 428.0[M+1]+。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ 1.30(t，J=7.2 Hz，3H)，3.20-3.22(m，2H)，4.04(t，J=4.8 Hz，2H)，4.27(q，J=7.2Hz，2H)，6.93(d，J=8.8 Hz，2H)，7.66(d，J=8.4 Hz，1H)，7.71(d，J=8.0 Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.87(d，J=8.4 Hz，2H)，8.12(br，1H)。
步驟12b. 乙基4-(2-(3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)苯基磺醯胺基)乙氧基)苯酸鹽(化合物1002)
在化合物1001(270 mg，0.6 mmol)以及化合物1-8(108 mg，0.5 mmol)於DMF(2.0 mL)的混合物中加入DIPEA(164 mg，1.3 mmol)，然後再加入HATU(289 mg，0.8 mmol)。將所得之溶液於室溫下隔夜攪拌。將上述反應混合物倒入水中，以及利用乙酸乙酯進行萃取。利用HCl溶液、水以及鹽水清洗上述有機相，並且利用硫酸鈉進行乾燥。利用管柱層析純化上述粗固體，並以二氯甲烷/甲醇=100/1進行流洗以得到黃色固體之化合物1002(130 mg，產率33%)。LCMS：m/z 614.2[M+1]+。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ 1.28(t，J=6.8Hz，3H)，3.24-3.26(m，2H)，4.06-4.09(m，2H)，4.25(q，J=6.8Hz，2H)，6.89(d，J=8.4 Hz，2H)，7.43-7.47(m，1H)，7.59(d，J=8.8 Hz，1H)，7.70(d，J=7.6 Hz，1H)，7.80-7.95(m，7H)，8.01(s，1H)，8.24-8.27(m，1H)，8.70-8.72(d，J=4.0 Hz，1H)，10.86(s，1H)。
步驟12c. 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(2-(4-(羥基胺甲醯基)苯氧基)乙基)胺磺醯基)苯甲醯胺(化合物266)
將化合物1002(130 mg，0.2 mmol)加入氫氧化氨甲醇溶液(1.79M，10mL)。於室溫下在密封管中攪拌上述混合物3小時。利用薄層色層分析來判斷反應完成。加入1N HCl以提整其pH值至6-7，接著加入冰水。過濾上述反應混合物，並以水清洗。利用prep-HPLC純化上述粗產物以得到黃色固體之化合物266(41mg，產率32%)。mp：138-139℃。LCMS：m/z 601.2[M+1]+。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ 3.23(t，J=4.0 Hz，2H)，4.06(t，J=4.8 Hz，2H)，6.92(d，J=8.4 Hz，2H)，7.45(t，J=6.4 Hz，1H)，7.58(d，J=8.8 Hz，1H)，7.68-7.76(m，4H)，7.86-7.96(m，4H)，8.02(s，1H)，8.19(d，J=4.0Hz，1H)，8.71(d，J=4.4 Hz，1H)，8.89(br，1H)，10.88(s，1H)，11.05(s，1H)。
實施例13：2-(4-((5-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基胺基甲醯基)-6-甲基吡啶-2-基胺基)甲基)哌啶-1-基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物91)
步驟13a. 6-溴-2-甲基菸鹼醛(化合物1102)
於-78℃下，在3,6-二溴-2-甲基吡啶(2.0 g，8.0 mmol)於乾燥的THF(20 mL)之經攪拌的溶液中逐滴加入n-BuLi(1.6M，6.0 mL)。當完成添加後，繼續進行上述反應1小時。於-78℃下加入二氯甲烷(642.4 mg，8.8 mmol)並且持續攪拌1小時。將上述反應加熱至室溫再加入HCl(1M，10 mL)。利用乙酸乙酯進行萃取上述混合物。利用鹽水清洗上述有機層以及進行濃縮。利用管柱層析，以二氯甲烷/甲醇(30:1)進行流洗，來純化上述粗產物以得到白色固體之化合物1102(1.4 g，產率90%)。
步驟13b. 6-溴-2-甲基菸鹼酸(化合物1103)
於0℃下，在化合物1102(1.4 g，6.7 mmol)於丙酮(20 mL)之經攪拌的溶液中加入Jones試劑(2.67M，5.2ml)。上述反應混合物加熱至室溫並且攪拌30分鐘。加入飽和的碳酸氫鈉溶液以調整其pH值至pH=5-6。利用乙酸乙酯進行萃取上述混合物。利用鹽水清洗上述有機層以及進行濃縮。利用管柱層析，以乙酸乙酯/己烷(1:8)進行流洗來純化上述粗產物以得到白色固體之化合物1103(1.0 g，產率66%)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 2.87(s，3H)，7.46(d，J=8.4Hz，1H)，8.15(d，J=8.4Hz，1H)。
步驟3c. N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-6-溴-2-甲基菸鹼醯胺(化合物1104)
將化合物1103(1.0 g，4.6 mmol)加入化合物2-3(1.2 g，4.6mmol)、HATU(3.5 g，5.5 mmol)以及Et3N(19 mL，13.8 mmol)於二氯甲烷(30 mL)的混合物中。將上述反應混合物於室溫下隔夜攪拌。利用水淬冷上述混合物，利用二氯甲烷進行萃取以及濃縮。利用管柱層析，以己烷/乙酸乙酯(1:1)進行流洗，來純化上述粗產物以得到白色固體之化合物1104(1.0 g，產率50%)。LCMS：m/z 443.1[M+1]+.
步驟13d. 三級丁基4-((5-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基胺基甲醯基)-6-甲基吡啶-2-基胺基)甲基)哌啶-1-羧酸(化合物1105)
在化合物1104(500 mg，1.13 mmol)於i-PiOH(10 mL)之經攪拌的溶液中加入三級丁基4-(胺基甲基)哌啶-1-羧酸(930 mg，4.4 mmol)以及K2CO3(1.2 g，8.7 mmol)。於100℃下攪拌上述混合物48小時。用水淬冷上述混合物以及利用二氯甲烷進行萃取。利用管柱層析，以己烷/乙酸乙酯(1:1)進行流洗，來純化上述粗產物以得到黃色固體之化合物1105(250 mg，產率38%)。LCMS：m/z 575.4[M+1]+1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ 1.06-1.12(m，2H)，1.45(s，9H)，1.73-1.76(m，3H)，2.50(s，3H),2.73-2.75(m，2H)，3.25(s，2H)，3.98-4.02(m，2H)，6.43(d，J=8.8Hz,1H)，7.02-7.05(m，1H)，7.25-7.34(m，2H)，7.63-7.66(m，3H)，7.76(d，J=7.6Hz,1H)，7.92(d，J=8.8Hz，2H)，8.41(s，1H)，10.28(s，1H),12.72(s，1H)。
步驟13e. 甲基2-(4-((5-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基胺基甲醯基)-6-甲基吡啶-2-基胺基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-羧酸(化合物1106)
在化合物1105(70 mg，0.12 mmol)於二氯甲烷之經攪拌的溶液中加入TFA(3 mL)。將上述混合物攪拌30分鐘。濃縮上述反應溶液並且將上述殘留物溶解於二氯甲烷(10 mL)中。在上述溶液中加入化合物4005(31 mg，0.14 mmol)以及Et3N(1mL)。所得之混合物於室溫下攪拌30分鐘以及進行濃縮。利用管柱層析，以己烷/乙酸乙酯(1:1)進行流洗，來純化上述殘留物以得到黃色固體之化合物1106(70 mg，產率94%)。LCMS：m/z 611.3[M+1]+ 1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ 1.08-1.14(m，2H),1.72-2.02(m，4H)，2.45(s，3H)，2.94-3.05(m，3H)，3.80(s，3H)，4.77(d，J=13.2Hz，2H)，6.39(d，J=8.8Hz,1H)，7.03(d，J=5.2Hz，1H)，7.23-7.27(m，2H)，7.58-7.60(m，2H)，7.71(d，J=7.2Hz,1H)，7.87(d，J=7.6Hz，2H)，8.35(s，1H)，8.77(s，2H)，10.23(s，1H)，12.69(s，1H)。
步驟13f. 2-(4-((5-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基胺基甲醯基)-6-甲基吡啶-2-基胺基)甲基)哌啶-1-基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物91)
將化合物1106(70 mg，0.11 mmol)加入氫氧化氨甲醇溶液(10 mL，1.79 M)。上述混合物於室溫下攪拌40分鐘。利用醋酸調整上述反應混合物的pH值至8-9以及進行濃縮。利用HPLC純化上述殘留物以得到白色固體之化合物91(37 mg，產率53%)。
M.p.：194-196℃。LCMS：m/z 612.3[M+1]+ 1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ 1.13-1.18(m，2H)，1.78-2.00(m，3H)，2.45(s，3H)，2.91-2.98(m，2H)，3.22(s，2H)，4.73(d，J=12.4Hz，2H)，6.38(d，J=8.4Hz,1H)，7.00-7.02(m，1H)，7.24-7.26(m，2H)，7.57-7.60(m，3H)，7.69-7.71(d，J=7.2Hz,1H)，7.86(d，J=8.8Hz,1H)，8.35(s，1H)，8.65(s，2H)，8.97(br，1H)，10.23(s，1H)，10.98(br，1H)，12.68(s，1H)。
實施例14：2-(3-(4-氯-3-(5-(二甲基胺基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯胺甲醯基)-5-甲氧基苯甲胺)-N-羥基嘧
啶-5-羧醯胺(化合物258)
步驟14a. 甲基3-(羥甲基)-5-甲氧基苯酸鹽(化合物1202)
在二甲基5-甲氧基間苯二甲酸(1.0 g，4.5 mmol)於THF(10 mL)之經攪拌的溶液中加入DIBAL-H(6.6 mL，6.6 mmol)。將上述反應混合物在室溫下隔夜攪拌。利用乙酸乙酯稀釋上述反應混合物並且利用水及鹽水清洗。利用硫酸鈉進行乾燥以及濃縮上述有機相。利用管柱層析，以己烷/丙烯酸乙酯(2:1)進行流洗來純化上述粗產物以得到黃色固體之化合物1202(600 mg，產率68%)。
LCMS：m/z 197.1[M+1]+。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ 3.80(s，3H)，3.85(s，3H)，4.53(d，J=6.0 Hz，2H)，5.35(t，J=5.8 Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.31(s，1H)，7.54(s，1H)。
步驟14b. 甲基3-(溴甲基)-5-甲氧基苯酸鹽(化合物1203)
在化合物1202(800 mg，4.0 mmol)於二氯甲烷(10 mL)之經攪拌的溶液中加入PBr3(0.4 mL，4.3 mmol)。於室溫下攪拌上述反應混合物1小時。利用乙酸乙酯對上述反應進行流洗並且利用水及鹽水清洗。利用硫酸鈉進行乾燥以及濃縮上述有機相。利用管柱層析，以己烷/乙酸乙酯(5:1)進行流洗，來純化上述粗產物以得到黃色油狀之化合物1203(640 mg，產率61%)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 3.85(s，3H)，3.92(s，3H)，7.12(br，1H)，7.49(br，1H)，7.65(br，1H)。
步驟14c. 甲基3-(疊氮基甲基)-5-甲氧基苯酸鹽(化合物1204)
在化合物1203(640 mg，2.5 mmol)於DMF(5 mL)之經攪拌的溶液中加入NaN3(1.1 g，16.9 mmol)。將上述反應混合物於室溫下攪拌2小時。利用乙酸乙酯來流洗上述反應溶液並且利用水及鹽水清洗。利用硫酸鈉進行乾燥以及濃縮上述有機相。利用管柱層析，以己烷/乙酸乙酯(5:1)進行流洗，來純化上述粗產物以得到黃色油狀之化合物1204(500 mg，產率91%)。LCMS：m/z 263.2[M+1+41]+。
步驟14d. 甲基3-(胺基甲基)-5-甲氧基苯酸鹽(化合物1205)
在化合物1204(500 mg，2.3 mmol)於THF(10 mL)之經攪拌的溶液中加入PPh3(650 mg，2.5 mmol)並且攪拌30分鐘。加入水(100 mg，5.5 mmol)。將上述混合物加熱至60℃並且攪拌2小時。利用乙酸乙酯稀釋上述反應混合物並且利用水及鹽水清洗。利用硫酸鈉進行乾燥以及濃縮上述有機相。利用管柱層析，以二氯甲烷/甲醇(50:1)進行流洗來純化上述粗產物以得到黃色油狀之化合物1205(300 mg，產率68%)。LCMS：m/z 196.1[M+1]+。
步驟14e. 3-(胺基甲基)-5-甲氧基苯甲酸(化合物1206)
將化合物1205(300 mg，1.5 mmol)加入LiOH(180 mg，7.5 mmol)於EtOH(2 mL)以及H2O(2 mL)的混合物中。將上述反應混合物於室溫下攪拌3小時。利用2N HCl調整上述反應混合物的pH值至6。濃縮上述混合物並且可直接用於後續製程步驟中而不需要進一步的純化。
步驟14f. 3-甲氧基-5-((5-(甲氧基羰基)嘧啶-2-基胺基)甲基)苯甲酸(化合物1207)
在化合物1206(200 mg，1.0 mmol)以及Et3N(300 mg，3.0 mmol)於二氯甲烷(5 mL)之經攪拌的溶液中加入化合物4005(176 mg，1.0 mmol)。將上述反應混合物於室溫下攪拌1小時。利用乙酸乙酯來流洗上述反應溶液並且利用水及鹽水清洗。利用硫酸鈉對上述有機相進行乾燥，然後再濃縮。利用管柱層析，以二氯甲烷/甲醇(50:1)進行流洗來純化上述粗產物以得到黃色固體之化合物1207(110 mg，產率31%)。LCMS：m/z 318.2[M+1]+。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ 3.78(s，3H)，3.79(s，3H)，4.60(d，J=6.4 Hz，2H)，7.13(s，1H)，7.31(s，1H)，7.49(s，1H)，8.67(t，J=6.0 Hz，1H)，8.75(s，2H)。
步驟14g. 甲基2-(3-(4-氯-3-(5-(二甲基胺基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基胺甲醯基)-5-甲氧基苯甲胺)嘧啶-5-羧酸(化合物1208)
在化合物1207(110 mg，0.3 mmol)、化合物2-3(90 mg，0.3 mmol)以及DIPEA(90 mg，0.7 mmol)於DMF之經攪拌的溶液中加入HATU(160 mg，0.4 mmol)。上述反應混合物於室溫下隔夜攪拌。利用乙酸乙酯稀釋上述反應混合物並且利用水及鹽水清洗。利用硫酸鈉進行乾燥以及濃縮上述有機相。利用管柱層析，以己烷/乙酸乙酯(1:1)進行流洗，來純化上述粗產物以得到黃色固體之化合物1208(60 mg，產率30%)。LCMS：m/z 586.3[M+1]+。
步驟14h. 2-(3-(4-氯-3-(5-(二甲基胺基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯胺甲醯基)-5-甲氧基苯甲胺)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物258)
將化合物1208(70 mg，0.1 mmol)加入氫氧化氨甲醇溶液(10 mL，1.79 M)。上述混合物於室溫下攪拌40分鐘。利用醋酸調整上述反應混合物的pH值至8-9以及進行濃縮。利用prep-HPLC來純化上述殘留物以得到黃色固體之化合物258(35 mg，產率50%)。M.p.：158-159℃。LCMS：m/z 587.3[M+1]+。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ 2.93(s，6H)，3.82(s，3H)，4.60(d，J=6.0 Hz，2H)，6.78-6.97(m，2H)，7.10(s，1H)，7.41(s，1H)，7.49-7.52(m，2H)，7.58(d，J=8.8 Hz，1H)，7.94(dd，J=8.8，2.8 Hz，1H)，8.30(t，J=6.2 Hz，1H)，8.37(br，1H)，8.61(s，2H)，8.94(br，1H)，10.42(s，1H)，10.98(br，1H)，12.17，12.30(two single peaks，1H)。
實施例15：2-((3-(4-氯-3-(5-(二甲基胺基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯胺甲醯基)-5-甲氧基苯甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物259)
步驟15a. 甲基3-甲氧基-5-((甲基胺基)甲基)苯酸鹽(化合物1301)
在化合物1203(150 mg，0.6 mmol)於DMF(3 mL)的溶液中加入甲胺甲醇溶液(2.5 mL)。上述反應混合物於室溫下攪拌10分鐘。將水加入(10 mL)上述反應混合物，並且利用乙酸乙酯萃取(10 mL x 2)所得之反應混合物。用水清洗上述合併之有機層。利用硫酸鈉對上述有機相進行乾燥，過濾並進行揮發以得到淡黃色油狀之化合物1301(100 mg，產率83%)。LCMS：m/z 210.1[M+1]+。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 2.45(s，3H)，3.77(s，2H)，3.85(s，3H)，3.92(s，3H)，7.10(s，1H)，7.45(s，1H)，7.59(s，1H)。
步驟15b. 甲基3-((三級丁氧基羰基(甲基)胺基)甲基)-5-甲氧基苯酸鹽(化合物1302)
將(Boc)2O(154 mg，0.7 mmol)、NEt3(101 mg，1.0 mmol)以及DMAP(6 mg，0.05 mmol)加入化合物1301(100 mg，0.5 mmol)於無水二氯甲烷(10 mL)的溶液中。將上述反應混合物於室溫下攪拌2小時，直到薄層色層分析(TLC)結果顯示化合物1301被用完。濃縮上述反應混合物，並且利用管柱層析以CH2Cl2：甲醇(10:1)進行流洗，來純化上述殘留物以得到淡黃色油狀之化合物1302(110 mg，產率75%)。
步驟15c. 3-((三級丁氧基羰基(甲基)胺基)甲基)-5-甲氧基苯甲酸(化合物1303)
將氫氧化鈉水溶液(4.0M，10 mL)加入化合物1302(160 mg，0.5 mmol)於甲醇(5 mL)的溶液中。將上述溶液於室溫下攪拌2小時。利用濃鹽酸溶液對上述反應混合物進行酸化使其pH值達pH 3-4，以及利用乙酸乙酯進行萃取(10 mL x 2)並且以硫酸鈉進行乾燥。濃縮後所得之化合物1303為一黃色固體(100 mg，產率66%)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 1.42(s，9H)，2.78(s，3H)，3.78(s，3H)，4.37(s，2H)，6.96(s，1H)，7.44(s，1H)，7.50(s，1H)。
步驟15d. 三級丁基3-(4-氯-3-(5-(二甲基胺基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯胺甲醯基)-5-甲氧基苯甲基(甲基)胺基甲酸鹽(化合物1304)
將化合物2-3(97 mg，0.3 mmol)加入化合物1303(100 mg，0.3 mmol)、HATU(137 mg，0.4 mmol)以及DIPEA(78 mg，0.6 mmol)於DMF(4 mL)的溶液中。上述反應混合物於室溫下隔夜攪拌。用水(10 mL)流洗上述混合物，以及利用乙酸乙酯進行萃取(10 mL x 2)。用水清洗上述有機層，並且以硫酸鈉進行乾燥。濃縮後所得之化合物1304為一黃色固體(150 mg，產率89%)。LCMS：m/z 564.3[M+1]+.
步驟15e. N-(4-氯-3-(5-(二甲基胺基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-3-甲氧基-5-((甲基胺基)甲基)苯甲醯胺(化合物1305)
將化合物1304(150 mg)溶解於三氟乙酸(10 mL)。將上述反應混合物於室溫下攪拌1小時。然後再濃縮上述反應以移除三氟乙酸。利用飽和的碳酸氫鈉水溶液調整上述殘留物的PH值至pH 7-8，以及利用乙酸乙酯進行萃取。利用鹽水清洗上述有機層，並且利用硫酸鈉進行乾燥以及濃縮。利用管柱層析，以CH2Cl2：甲醇(20:1)進行流洗來純化上述粗產物以得到淡黃色固體之化合物1305(50 mg，產率40%)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 2.69(s，3H)，3.00(s，6H)，3.76(s，3H)，3.91(s，2H)，6.85(s，2H)，6.90(dd，J=9.2 Hz，2.4 Hz，1H)，7.33-7.38(m，2H)，7.52(d，J=8.8Hz，1H)，7.58(s，1H)，8.06-8.11(m，2H)，9.03(br，1H)。
步驟15f. 乙基2-((3-(4-氯-3-(5-(二甲基胺基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)phen yl胺甲醯基)-5-甲氧基苯甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧酸(化合物1306)
在化合物1305(50 mg，0.1 mmol)於二氯甲烷的溶液中加入化合物4005(19 mg，0.1 mmol)以及NEt3(30 mg，0.3 mmol)。將上述反應混合物於室溫下攪拌2小時。用水清洗上述反應混合物，以及進行濃縮以得到化合物1306(90 mg)。LCMS：614.3[M+1]+。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 1.36(t，J=7.2Hz，3H)，3.00(s，6H)，3.24(s，3H)，3.85(s，3H)，4.34(q，J=7.2Hz，2H)，4.99(s，2H)，6.87-6.92(m，2H)，6.98(s，1H)，7.32(s，2H)，7.47(d，J=9.2 Hz，1H)，7.57(d，J=8.8 Hz，1H)，8.23-8.24(m，3H)，8.90(s，2H)。
步驟15g. 2-((3-(4-氯-3-(5-(二甲基胺基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯胺甲醯基)-5-甲氧基苯甲基)(甲基)胺基)-N-羥基嘧啶-5-羧醯胺(化合物259)
將化合物1306(90 mg，0.1 mmol)溶解於NH2OH甲醇溶液(20 mL，1.79M)中。將上述混合物於室溫下攪拌1小時。利用2 N HCl調整上述反應混合物的pH值至8-9並且進行乾燥以及真空揮發。用水磨碎上述殘留物以得到上述粗產物。進一步利用prep-HPLC來純化上述粗產物以得到黃色固體之化合物259(18 mg，產率20%)。M.p.：207-208℃。LCMS：m/z 601.3[M+1]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 2.93(s，6H)，3.18(s，3H)，3.82(s，3H)，4.96(s，2H)，6.78-6.88(m，2H)，7.00(s，1H)，7.41-7.51(m，3H)，7.57(d，J=8.4 Hz，1H)，7.94(d，J=8.4 Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.37(s，1H)，8.71(s，2H)，8.98(br，1H)，10.42(s，1H)，11.03(s，1H)，12.15(s，1H)。
實施例16：體外試驗(
in vitro
assay)判定測試化合物抑制HDAC酵素活性的能力
利用Biomol Color de Lys system(AK-500，Biomol，Plymouth Meeting，PA)來評估HDAC抑制活性。簡言之，以HeLa細胞核抽取物作為HDACs的來源。於比色人工基質存在下，以二甲基亞碸(dimethylsulfoxide，DMSO)對不同濃度之測試化合物進行系列稀釋然後加入HeLa細胞核抽取物中。最終的分析條件包含50 mM Tris/Cl、pH 8.0、137 mM NaCl、2.7 mM KCl以及1 mM MgCl2。在顯影劑加入以終止反應前，於室溫(25℃)下進行反應1小時。在WALLAC Victor II 1420微量盤式分析儀中測量相對酵素活性的螢光強度(基發光：350-380 nm；發射光：440-460 nm)。利用GraphPad Prism(v4.0a)分析所得數之S形劑量反應曲線(sigmoidal dose response curve)以計算IC50。
實施例17：體外試驗(
in
vitro
assay)判定測試化合物抑制刺蝟蛋白訊息傳遞的能力
將待測化合物溶解於DMSO使其濃度達10 mM，並保存於-20℃下。利用音蝟蛋白(Sonic Hedgehog protein，OCT-SHH)之辛烷化形式的N-端片段來活化在測試細胞中之Hedgehog蛋白的傳訊途徑。細菌性生產音蝟蛋白的N-端片段。參見例如Taylor FR，等人，Biochemistry，2001，40：4359-71。
以下利用"Gli-Luc"分析法來測試化合物，使用的細胞株為10T1/2(s12)，其中此細胞包括利用螢光酵素(Luciferase)作為報導基因的Hedgehog蛋白反應報導組成(Hedgehog-responsive reporter construct)。如此一來，可透過Gli-Luc反應測量Hedgehog訊息傳遞活性。將10T1/2(s12)細胞置於96-井的微量培養皿中(micro-titer plate，MTP)，其中每個井內培養20,000 cells/well於全培養基中[DMEM，10% FBS]。將上述培養皿置於培養箱中隔夜培養(overnight，O/N)，37℃，5% CO2。24小時後，以螢光酵素分析培養基(Luciferase-assay medium：DMEM，0.5% FBS)置換舊培養基。溶解並以分析培養基稀釋測試化合物(3：1000，約稀釋300倍)，使起始濃度達約0.0003 uM至30 uM。然後在各個第一井中加入150 ul的樣品(三重複)。接著將一共7個井中之上述MTP樣品稀釋三倍，最後每個化合物有7個三重複的稀釋樣品。接下來，以螢光酵素分析培養基稀釋蛋白質配體然後加入各個井中，使其最終濃度達0.3 μg/ml。然後再將培養皿放回培養箱中進行進一步的隔夜培養，37℃，5% CO2。約24小時後，將培養皿從培養箱中拿出來，並且將培養基吸出/移除。
利用分析緩衝液清洗[PBS+1 mM Mg2+及1 mM Ca2+]井一次。然後將50 μl的分析緩衝液加入每個井中。如前述，依照供應商(LucLite kit from Packard)所提供的方法來製備上述螢光酵素分析試劑，再將50 μl的螢光酵素分析試劑加入各個井中。培養皿於室溫下(room temperature，RT)進行培養30分鐘，然後讀取訊號，再於室溫下放在Topcount(Packard)上。以同樣的分析方法進行人類細胞株(尤其是，人類胚胎上顎間質細胞，human embryonic palatal mesenchyme cells，經前述之Gli-Luc構造所改質)的試驗，使用生長培養基(MEM/丙酮酸鈉w/10% FBS)，以及分析培養基(MEM/丙酮酸鈉w/0.5% FBS)。加入OCT-SHH使最終濃度達1 μg/ml。
HDAC抑制以及hedgehog蛋白抑制分析結果分別描述於實施例16及17，如下表所示，其顯示各個分析之IC50的結果如下：I>1000 nM；1000nMII>100 nM；100 nMIII>10 nM；10 nMIV>1 nM；1 nMV。
實施例18：體外試驗(
in vitro
assay)判定測試化合物抑制刺蝟蛋白結合至Smoothened蛋白的能力
Smo在293T細胞中暫時性地過度表現，取得細胞膜並且在96-井培養皿中進行濾膜競爭結合分析(filtration membrane-competition-binding assay)，加入2 nM的[3H]-Hh-Ag 1.5。細胞膜準備如下：簡言之，利用Fugene 6(Roche)以載有人類Smoothened蛋白(OriGene)的pCMV6-XL5組成來感染約108的細胞。48小時後以PBS刮下並取得細胞，在1,000×g下離心10分鐘，以10 ml之50 mM Tris pH 7.5，250 mM蔗糖緩衝溶液，其中含有無EDTA的蛋白脢抑制劑混合物(protease抑制劑cocktail，Roche)，輕輕地使其懸浮。然後將上述細胞懸浮液放在氮氣漩渦裝置(nitrogen cavitation device，Parr Instrument Co，Moline，USA)中，並且使其暴露在氮氣(230 psi)中10分鐘。破碎的細胞從上述裝置中釋放出來，並且於4℃下在SS34轉子中以20,000 rpm下離心20分鐘。丟棄上清液，並且利用Polytron(Brinkman；Westbury，USA)進行三個10秒脈衝，以10%蔗糖溶液，50 mM Tris pH 7.5，5 mM MgCl2，1 mM EDTA溶液使離心下來的沉澱球懸浮，將電功率設定在12。利用這些細胞膜，根據標準規程來進行過濾結合分析。簡言之，將測試化合物於室溫下培養1小時，培養於下述含有細胞膜碎解物之結合緩衝液(50mm Tris 7.5，5mM MgCl2，1mM EDTA，0.1% BSA)、[3H]-Hh-Ag 1.5以及蛋白脢抑制劑中。培養後，將上述反應轉至96-井濾盤中，施加真空以除去反應緩衝液，清洗井兩次並加入閃爍溶液(scintillation solution)。在Top Count微量盤分析儀上讀取上述反應，以判定結合至含有細胞膜製備的smoothened蛋白之[3H]-Hh-Ag 1.5片段。
雖然本發明已具體地顯示並參照其較佳實施例說明，但應瞭解，對於熟悉此象技術之人士而言，可在不偏離本發明附屬之專利申請範圍的範疇下，對本發明之形式及細節進行各種改變。
Claims (9)
- 一種以式XI表示之化合物，
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中E擇自下列基團：
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中
- 一種擇自於下列之化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中各個R為氫或甲基，以及各個n為1至6：
- 一種藥學組合物，包含申請專利範圍第1至4項中任一項所述之化合物，以及一藥學上可接受之載體。
- 一種如申請專利範圍第5項所述之藥學組合物用於製備一藥物之用途，其中該藥物係用以治療一需要治療個體中的癌症，及其中該癌症的治療包含給予該個體一治療上有效量之該藥物。
- 如申請專利範為第6項所述之用途，其中該癌症擇自於以下所組成之族群：基底細胞癌(basal cell carcinoma)、神經外胚腫瘤(neuroectodermal tumors)、腦膜瘤(meningioma)、血管瘤(hemangioma)、神經膠母細胞瘤(glioblastoma)、胰腺癌(pancreatic adenocarcinoma)、鱗狀細胞肺癌(squamous lung carcinoma)、軟骨肉瘤(chondrosarcoma)、乳癌(breast carcinoma)、橫紋肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)、食道癌(esophageal cancer)、胃癌(stomach cancer)、膽道癌(biliary tract cancer)、腎臟癌(renal carcinoma)、白血病(leukemia)、淋巴瘤(lymphoma)、骨髓癌(myeloma)、以及甲狀腺癌(thyroid carcinoma)。
- 如申請專利範圍第5項所述之藥學組合物用於製備一藥物之用途，其中該藥物係用以治療一擇自於發炎症狀及血管生成(angiogenesis)有關症狀之疾病或病症，或是用以作為一個體的脫毛劑(depilatory)，及其中該疾病的治療包括：給予該個體一治療上有效量之該藥物。
- 如申請專利範為第8項所述之用途，其中該疾病或 病症係擇自牛皮癬(psoriasis)及黃斑部病變(macular degeneration)。
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Citations (1)
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Legal Events
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| MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |