TWI553006B

TWI553006B - 依託拉嗪(eltoprazine)於治療與神經或心理疾病有關之認知失能之症狀的用途

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Publication number: TWI553006B
Application number: TW098117941A
Authority: TW
Inventors: 艾默爾利希; 馬克戴伊
Original assignee: 賽柯傑尼可有限公司
Priority date: 2008-05-30
Filing date: 2009-05-27
Publication date: 2016-10-11
Also published as: US20110053956A1; AU2009255333A2; US20180228799A1; AU2009255333B2; KR101746756B1; EP2278972B1; CA2725356C; JP2011521954A; ES2675544T3; TW201011007A; CN103054868B; EP2278972A4; JP2015155439A; KR20110021979A; WO2009148891A1; AU2009255333A1; CN103054868A; CN102065862A; US20160067244A1; CA2725356A1

Description

依託拉嗪(ELTOPRAZINE)於治療與神經或心理疾病有關之認知失能之症狀的用途

本發明係針對一種治療與認知功能障礙相關之神經或心理疾病之新穎方法。本發明亦係針對改善經鑑別為患有神經或心理疾病之個體之與認知功能障礙相關之特定症狀的方法。

心理疾病為經常影響個體在認知任務中之表現的複雜現象。認知過程在應激相關性神經精神障礙(包括情緒障礙，諸如焦慮及抑鬱)中起關鍵作用(Hariri等人，2006,Trends in Cognitive Sciences.,10(4):182-191；Miles等人，2004,Journal of Adolescence,27(6):691-701；Waikar等人，1997,Journal of Anxiety Disorders.,11(1):1-16)。大量的臨床及動物研究證據有力地支持此觀點，表明受干擾的認知過程為情感疾病之重要部分。另外，輕度認知障礙(MCI)具有重要性，因為數種疾病常以MCI形式出現且接著發展成為癡呆。MCI代表與年齡相關性認知減退相關之認知變化之間的過渡狀態且在大多數病例中代表癡呆之最早臨床表現(Petersen,2006 J Geriatr Psychiatry Neurol. 9月；19(3):147-54)，且一些血管風險因素有助於提高轉化為癡呆的風險(Ravaglia,2006 Dement Geriatr Cogn Disord.;21(1):51-8)。潛在可治療性精神障礙亦常見於患有影響動作及協調性之退化性腦病的患者。舉例而言，一項研究報導多達80%的患有亨廷頓氏症(Huntington's disease)或其他退化性疾病之患者亦罹患抑鬱、認知處理(例如，思考)受損及人格改變(Leroi等人，Am J Psychiatry. 2002年8月；159(8):1306-14)。

帕金森氏症(Parkinson's disease)為一種由黑質(中腦)中之細胞死亡所引起之神經退化性疾病且其特徵為運動徐緩、僵硬、運動困難及姿勢不穩之症狀。其他症狀包括癡呆、睡眠紊亂及與認知紊亂相關之錯亂。左旋多巴(Levodopa)及三環癸胺(Amantadine)為兩種用於治療帕金森氏症之一些症狀的藥物。此等藥物更加針對與帕金森氏症相關之動作障礙而非相關認知障礙，而對後者仍存在尚未滿足的醫學需要。

阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)為一種與不可逆認知及記憶力喪失相關之CNS進行性神經退化性疾病，其特徵為老年斑中β-類澱粉肽之細胞外沈積，在大腦皮質、海馬體及認知與記憶功能所必需之其他腦區域中出現細胞內神經原纖維纏結、膽鹼激導性缺陷、廣泛神經元損失及突觸變化。阿茲海默氏症之臨床特點為注意力、短期及長期記憶力、判斷、決策、物理環境定位及語言之進行性受損。其在所有神經退化性病症中最為常見，占血管性病因癡呆病例之約三分之二，而其他神經退化性病症涵蓋其餘三分之一的大多數。目前阿茲海默氏症尚不能治癒，且僅批准4種藥物用於治療阿茲海默氏症之症狀。對具有較高功效並且副作用較小的藥物存在需要。

亨廷頓氏症(HD)為一種由IT15(亨廷頓蛋白(huntingtin))基因中之遺傳突變所引起之神經疾病。該病症之特徵為紋狀體及皮質中之進行性細胞死亡及認知、運動及精神病學功能之伴隨性減退。此退化導致動作不受控、智力損失及情緒紊亂。HD之一些早期症狀為情緒波動、抑鬱、急躁以及為駕駛、學習新事物、回憶事實或做決定而煩惱。自殺為相關風險，其中自殺率高達7.3%，為一般人群的4倍。醫生開出許多種藥物用於幫助控制與HD相關之情緒及動作問題，然而大多數用於治療HD症狀之藥物均具有副作用，諸如疲勞、不安或過度興奮。另外，此等藥物並不針對相關認知障礙。

庫欣氏症候群(Cushing's syndrome)為一種由多種病因所造成之高皮質醇血液含量所引起之疾病，該等病因包括垂體腺瘤(稱為庫欣氏症(Cushing's disease))、腎上腺增生或瘤形成及異位促腎上腺皮質激素(ACTH)產生。患者經常罹患各種心理紊亂，範圍自欣快症至精神病。抑鬱及焦慮亦常見。患者罹患數個認知領域中之缺陷，尤其是涉及對選擇性注意及視覺/言語、視覺空間學習及記憶之處理的缺陷。

路易體病(Lewy body disease)視為第二常見的癡呆種類。其引起類似於在阿茲海默氏症中所見之認知問題及如同帕金森氏症中之運動問題。類似於阿茲海默氏症，路易體病目前不可治癒且隨著時間惡化。尚缺乏有效治療。

多發性硬化症(MS)為一種衰弱性神經病症，特徵為運動及感覺功能之進行性損失，其最終導致癱瘓及死亡。神經功能受損之主要原因為因發炎性自體免疫反應而使中樞神經系統(CNS)之神經脫髓鞘。因此，在患MS的人中，表面上在CNS「白質」之隨機區域中出現稱為色斑或病變之損傷斑，該「白質」係由負責在CNS內部及在CNS與供給身體其餘部分之神經之間傳遞通信信號之神經纖維組成。在病變部位，神經隔離物質髓鞘喪失。目前的MS療法主要針對降低造成脫髓鞘之發炎性反應。認知缺陷影響記憶力、注意力及推理領域。

中風(亦稱為缺血性中風、中風症候群及腦血管意外)為一種由急性腦血管病變(諸如因出血、栓塞或血栓形成所造成之梗塞)或動脈瘤破裂所引起之突然發作之病狀。因此，其為一種導致範圍廣泛之需要緊急有效治療之神經功能缺損的異質性疾病。反映梗塞或出血病灶之典型症狀包括輕偏癱、眩暈、麻木、失語及構音障礙。大多數在中風之重症急性(數小時)及亞急性(數天)期後倖存之患者都會求助於專科中心，他們在那裏接受康復治療。中風患者常隨著時間表現出一些損失神經功能之中度自發性改善/恢復。然而，此補償性反應較小，從而留下導致持久性殘疾及缺陷之明顯感覺/運動障礙，明顯干擾患者之生活品質。尤其大腦皮質中之大腦梗塞後所觀察到之自發性功能恢復係歸因於各種修復機制(亦即軸突分枝、血管新生)之活化以及鄰近或遠離損傷部位的現存神經網路之解剖重組(亦即可塑性)(Nudo 2006；Nudo 2007)。一般結果為永久性神經損傷，與其相關出現各種認知缺陷，諸如短期記憶力、注意力、視覺及言語記憶力問題，交談及理解(言語障礙症)、閱讀及書寫問題，所有這些均延緩功能恢復。

成癮症之特徵為長期使用可能導致發展耐受性、身體或心理依賴性之藥劑或參與可能導致發展耐受性、身體或心理依賴性之活動，且最終行為改變以尋求該藥劑或活動。成癮性藥劑及活動包括吸煙、藥物濫用、可卡因(cocaine)依賴性、賭博及其他衝動控制紊亂。需要更多的治療選擇來治療症狀及促進戒除成癮性藥劑或行為。諸如判斷障礙及衝動性之心理因素為此等疾病之核心。

廣泛性發展障礙(Pervasive Developmental Disorder，PDD)係指一組特徵為包括社會化及交往之多種基本功能發展延遲之5種疾病。最熟知之PDD為孤獨症，且其他PDD為雷特氏症候群(Rett syndrome)、兒童期崩解症、亞斯伯格症候群(Asperger syndrome)及未另外說明之廣泛性發展障礙(或PDD-NOS)。症狀包括使用及理解語言困難，敍述人、物及事困難，不正常地玩弄玩具及其他物品，常規或熟悉環境改變困難及重複的身體動作或行為模式。因此，此等症狀代表延遲的認知發展。對PDD的治癒尚無所知且使用藥物來解決某些行為問題。

特定PDD包括泛自閉症障礙症候群(Autism Spectrum Disorder，ASD)，其為有損社會互動與交往，且引起受限及重複行為之腦發展障礙，所有此等狀況在兒童滿三歲之前開始。症狀包括缺乏社交或情緒互動、刻板及重複使用語言或特殊語言及持久專注於部分物品。患ASD的人可能對藥物(諸如抗抑鬱劑、興奮劑及精神抑制劑)作出非典型反應，然而藥物會有不利作用且無已知藥物可減輕孤獨症的社會及交往障礙之核心症狀。認知障礙為嚴重的且為此等疾病之另一特點，其中基本無能力領會含義、組織思想及計劃行動、提取關係及專注不同刺激物為一致症狀。

脆性X症候群(Fragile X Syndrome)為一種由X染色體上之FMR1基因突變所引起之遺傳疾病。症狀包括刻板動作(例如，擺手)及非典型社交發展，尤其羞怯及有限的視線接觸。儘管目前該症候群尚不能治癒，但希望在於對其根本病因之進一步瞭解將產生新的療法。

焦慮症之特徵為感到憂慮及恐懼，並伴隨嚴重且致殘的身體症狀及執行認知功能缺陷。焦慮症之症狀包括呼吸增強、心動過速、出汗及戰慄。一般而言，苯并二氮呯(benzodiazepine)可有效治療焦慮症，然而長期使用此等化合物可能因相關的依賴性風險而受到限制。

普拉德威利症候群(Prader-Willi Syndrome，PWS)為一種罕見的遺傳疾病，其特徵為攝食過量及食物專注(food preoccupation)，以及身材短小及學習困難。症狀包括學語遲緩、發育停滯、生理預定期延遲(delayed milestone)/智力延遲及攝食過量。普拉德威利症候群尚不能治癒。然而，數種治療可適當減輕該病狀之症狀。生長激素替代療法改善身體組成且增加身高。

精神分裂症為一種常見且高致殘性的精神障礙，人群發病率約為1%。精神分裂症之表現分為3個主要領域：1)「陽性」症狀，諸如錯覺、幻覺及行為紊亂；2)「陰性」症狀，包括社交退縮、動機缺乏及情感表達減少；及3)認知功能障礙。認知缺陷(亦即，認知症狀)包括在注意力、事件及工作記憶力、資訊處理速度及執行功能方面的嚴重障礙。在Tiihonen(Lancet 1993年1月30日；341(8840):307)所報導之臨床試驗中，出於有限目的向一組精神分裂症患者投與依託拉嗪以評估依託拉嗪是否具有治療與精神分裂症相關之攻擊之功效。

雙極症為一類由存在一或多次情緒異常高昂(臨床上稱為躁狂)發作來定義之情感障礙。經歷躁狂發作之個體亦常經歷抑鬱發作或症狀，或存在躁狂與抑鬱兩者特徵之混合發作。在躁狂發作期間，患者可能會經歷不足衝動控制、過動症、快速思緒、優越感及不可征服感。認知障礙涉及不足執行功能及不良事件、情緒及言語記憶力。鋰為雙極症之主要處方藥物之一但具有窄治療指數以及嚴重的毒副作用。

抑鬱症影響超過百分之十五(15%)的人群。抑鬱症為一種情緒低落之心理狀態，其特徵為悲傷感、絕望感及挫折感。抑鬱症包括正常的「憂鬱感」到心境惡劣障礙以至重度抑鬱症。心境惡劣障礙為一種情感障礙，其特徵為感情低落(悲傷、憂鬱、低沉)，對日常活動失去興趣或愉悅，及至少一些以下狀況：食慾及睡眠模式改變、精力不足、低自尊、不足專注或決策技能及絕望感。在心境惡劣障礙中，症狀已持續兩年以上，但並未足夠嚴重而達到重度抑鬱症之標準。重度抑鬱症之特徵為重度抑鬱發作，一段時期的每日情緒低落或對幾乎所有活動失去興趣或愉悅，以及以下症狀之一些組合：食慾、體重或睡眠模式改變，精神運動激動或遲滯，思考、專注或決策能力減退，精力不足及疲勞，無價值感、自責感或內疚感，頻繁地想到死亡或自殺，計劃或試圖自殺(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第4版，American Psychiatric Association,Washington D.C.,1994)。

血管性癡呆係指一組由不同機制所引起之症候群，所有該等機制均導致腦中的血管病變。其中最常見者為多發梗塞性癡呆，占所有進行性或逐漸惡化性癡呆病例之10-20%。症狀包括記憶問題、組織及解決複雜問題困難、思維緩慢、精神渙散或「心神不定」及回憶取詞困難、遵循指令困難、錯亂及情緒不穩。行為及情感症狀在此患者群中尤其重要且應予以特殊考慮。若此等問題發展，則其傾向於對習知精神藥理學治療產生抗性且在許多病例中導致住院及接受永久照料。可能適用之藥劑包括抗抑鬱劑、精神安定劑及情緒穩定劑。

輕度認知障礙(MCI)為一種人具有記憶力、語言或另一心理功能之缺陷的病狀，該等缺陷足夠嚴重以致能被其他人察覺及在測試時顯現，但並未足夠嚴重至干擾日常生活。目前FDA尚未批准用於MCI之治療。

癡呆描述除可能預期由於正常衰老以外亦因腦損傷或病症所致之進行性認知功能減退。在癡呆中，受影響的認知領域可為記憶力、注意力、語言及問題解決能力。在病程中高級心理功能首先受到影響，而在病狀後期患病者可能無法分清時間、地點及個人身分。癡呆根據受影響的腦部分可分類為皮質型或皮質下型。癡呆之實例包括HIV相關性癡呆，其特徵為智力遲鈍、記憶障礙及不足專注之認知障礙，及皮克氏症(Pick's disease)，其特徵為語言表達能力降低(口語與書寫失語症)、計劃能力降低、情緒波動、人格改變(諸如冷漠及衝動行為)及不足判斷力。治療患有此病症之患者需要藥物改善。

譫妄為一種急性且相對突然的注意力集中、感知及認知減退。其常發生在癡呆患者中。譫妄常為多因性的且藉由治療根本功能障礙病因來達成治療。

存在與僅有極少治療手段之病狀相關的其他認知障礙，諸如絕經期相關記憶力及認知能力功能障礙，或因在早期發育期間暴露於毒性或成癮性化合物所致之認知缺陷。

美國專利5,424,313係關於多種哌嗪化合物(包括依託拉嗪)，其陳述5,424,313專利中所揭示之化合物適用於治療為中樞神經系統紊亂之結果的病患或病症，例如精神病、攻擊、恐懼、抑鬱等。一些化合物經描述具有中樞鎮痛活性。在自人類臨床試驗得到不能令人滿意之結果後，停止依託拉嗪作為人類攻擊之治療手段的研發(參見Verhoeven等人，1992,The Lancet,340:1037-1038;Tiihonen,1993,The Lancet,341:307;Kohen,1993,The Lancet,341:628-629;Moriarty等人，1994,Human Psychopharm.,9:253-258；DeKoning等人，1994,Int. Clin. Psychopharm,9:187-194；Oliver,1994,Prog. Drug Res. 42:167-308)。最近，已發現依託拉嗪適用於治療ADHD及ADHD相關症狀(參見美國專利公開案2003/0050308，其全文以引用的方式併入本文中)。

依託拉嗪之結合概況以及使用[³H]依託拉嗪所獲得之直接結合資料展示該化合物為選擇性5-HT₁配位體(相對於5-HT₁以外的所有受體具有選擇性)。依託拉嗪對於各種5-HT受體亞型之結合親和力接近類似血清素，例外為對於5-HT_1D受體具有相對較低的親和力而對於5-HT_1A、5-HT_1B具有大致均等的親和力且對於5-HT_2C受體具有略微較低的親和力(Schipper,J.等人，上文)。依託拉嗪充當混合型5-HT_1A/1B受體促效劑。依託拉嗪對於多巴胺(dopamine)受體不具有相關親和力(亦即K_i>1μM，Schipper等人，上文)。在5-HT受體中，5-HT_1B受體作為自體受體定位於軸突末端且負責抑制神經傳遞素釋放，而其亦作為異源受體定位於突觸後方的非血清素能神經元之軸突及末端而抑制其活性。

因此，需要用於治療與各種神經及心理疾病相關之認知障礙以及經鑑別為患有此等疾病之個體之症狀的新穎醫藥化合物。亦需要治療神經及心理疾病，以及經鑑別為患有此等疾病之個體之症狀的新穎調配物及方法。

本發明係關於依託拉嗪鹽酸鹽及/或相關化合物之用途，其係用於治療與神經或心理疾病及其症狀相關之認知障礙(尤其過動症、注意力不集中及/或衝動性中之一或多者)，以及在其他疾病中表現出來之病狀。存在許多種導致認知任務障礙之神經及心理疾病且使用依託拉嗪及/或相關化合物治療可改善此等疾病之症狀及疾病本身。此等神經或心理疾病包括(但不限於)帕金森氏症、阿茲海默氏症、亨廷頓氏症、庫欣氏症、路易體病、多發性硬化症、中風、成癮症(例如，吸煙、藥物濫用、可卡因依賴性、賭博及其他衝動控制效果)、廣泛性發展障礙、孤獨症、脆性X症候群、焦慮症(例如，急性及慢性恐慌、創傷後應激障礙、廣泛性焦慮症)、普拉德威利症候群、與攻擊不相關之精神分裂症、雙極症、抑鬱症、血管性癡呆、輕度認知障礙、癡呆、遺忘症、譫妄及其他認知障礙。

本文中所揭示之本發明尤其有效預防及/或治療與某些疾病之神經病學組份相關之特定症狀。特定言之，在一實施例中，依託拉嗪尤其適用於改善患有因注意力不集中或過動症或衝動性中之任一者或其組合所致之障礙的個體之認知功能。

適用於治療與以注意力不集中及/或過動症及/或衝動性為特徵之認知功能障礙相關之神經及心理疾病(但非ADHD)之方法及組合物，該等疾病包括(例如)：

i)帕金森氏症

ii)阿茲海默氏症

iii)亨廷頓氏症

iv)庫欣氏症

v)路易體病

vi)多發性硬化症

vii)中風

viii)成癮症(例如，吸煙、藥物濫用、可卡因依賴性、賭博及其他衝動控制效果)

ix)廣泛性發展障礙

x)孤獨症

xi)脆性X症候群

xii)焦慮症(例如，急性及慢性恐慌、創傷後應激障礙、廣泛性焦慮症)

xiii)普拉德威利症候群

xiv)非攻擊性精神分裂症

xv)雙極症

xvi)抑鬱症

xvii)血管性癡呆

xviii)輕度認知障礙

xix)癡呆

xx)譫妄

xxi)其他與認知障礙相關之病狀。

應瞭解對前述各病狀之治療代表本發明之獨特實施例。本發明亦提供前述病狀，或其各自之根本症狀以及與此等病狀相關之注意力不集中、過動症或衝動之治療。本發明進一步提供用於治療神經或心理疾病之認知症狀之方法，其包括投與依託拉嗪及/或相關化合物。咸信本發明中所用之化合物有效治療神經或心理疾病且與其他可用治療劑相比展現降低之副作用且預期不具有濫用潛力。

根據本發明之神經或心理疾病之治療可用於降低一或多種與此等病狀相關之任何診斷標準。在本發明之一較佳實施例中，向經鑑別為患有神經或心理疾病(除ADHD外)之個體投與依託拉嗪以提供對與認知功能障礙相關之症狀之治療。在一實施例中，該等症狀為注意力不集中及/或過動症及/或衝動性。常使用此項技術中已知用於測定該等認知症狀之改善的臨床評估方法及測試來評估治療。本發明之一目標為提供一種藉由向個體投與治療有效量的下式化合物來治療神經或心理疾病之方法：

其中

-R₁為氫、烷基、環烷基、視情況經酯化之羥基烷基、烷氧基烷基、視情況經取代之苯基或雜芳基、烷氧基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、醯基、烷氧羰基、胺基羰基、烷基-或二烷基-胺基羰基、硝基、胺基、烷基-或二烷基-胺基、醯基胺基、烷基磺醯基胺基、芳基胺基、氰基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、視情況經酯化之羥基、烷基-或胺基-磺醯基或-亞磺醯基、烷基-或二烷基-胺基磺醯基或-亞磺醯基，且p具有0-3之值；

-R₂及R'₂獨立地為氫或烷基且n及q可具有0或1之值；

-R₃可具有與R₁相同之含義，或為亞烷基、側氧基或硫酮基，且m具有0-2之值；

-A與苯基之兩個碳原子一起形成在環中具有5-7個原子之視情況完全或部分不飽和之環狀基團，其包含1-3個選自O、S及N之群的雜原子，其限制條件為氧與硫原子數之和至多為2；且其中

-該化合物可為外消旋體或單一非對映異構體或對映異構體；

-或其醫藥學上可接受之酸加成鹽。

本發明之另一目標為提供一種藉由向個體投與治療有效量的下式化合物來治療神經或心理疾病之方法：

其中

-R₂及R'₂獨立地為氫或烷基且n及q可具有0或1之值；

-A與苯基之兩個碳原子一起形成在環中具有6個原子之視情況完全或部分不飽和之環狀基團，其包含1-3個選自O、S及N之群的雜原子，其限制條件為氧與硫原子數之和至多為2；且其中

-該化合物可為外消旋體或單一非對映異構體或對映異構體；

-或其醫藥學上可接受之酸加成鹽。

因此，本發明之一目標為提供用於治療與不具有ADHD之認知障礙個體相關之神經及心理疾病之方法及組合物。另外，本發明提供一種用於改善經鑑別為患有神經及心理疾病(除ADHD外)之該等個體之認知功能的方法。

本發明提供一種藉由向個體投與治療有效量的根據下式之化合物治療個體認知障礙(除ADHD外)之方法：

其中

-R₂及R'₂獨立地為氫或烷基且n及q可具有0或1之值；

-A與苯基之兩個碳原子一起形成在環中具有5-7個原子的視情況完全或部分不飽和之環狀基團，其包含1-3個選自O、S及N之群的雜原子，其限制條件為氧與硫原子數之和至多為2；且其中

-該化合物可為外消旋體或單一非對映異構體或對映異構體；

-或其醫藥學上可接受之酸加成鹽。

在另一實施例中，本發明提供一種藉由向個體投與治療有效量的下式化合物治療個體認知障礙(除ADHD外)之方法：

其中

-R₂及R'₂獨立地為氫或烷基且n及q可具有0或1之值；

-A與苯基之兩個碳原子一起形成在環中具有6個原子的視情況完全或部分不飽和之環狀基團，其包含1-3個選自O、S及N之群的雜原子，其限制條件為氧與硫原子數之和至多為2；且其中

-該化合物可為外消旋體或單一非對映異構體或對映異構體；

-或其醫藥學上可接受之酸加成鹽。

在一較佳實施例中，該化合物為依託拉嗪。依託拉嗪治療本文中所述之疾病及與其相關之症狀的效用係基於本文中所揭示之與其他藥物相比依託拉嗪在更大程度上選擇性降低與ADHD相關之某些症狀的發現。特定言之，在人類臨床研究中，對於患有ADHD之患者，依託拉嗪治療過動症及注意力不集中之活性比治療衝動性之活性大。此選擇性反應表明依託拉嗪及/或具有類似藥理學概況之相關化合物適用於治療具有類似症狀之其他認知障礙。

在一實施例中，本發明提供治療與注意力不集中及/或過動症及/或衝動性相關之認知障礙之方法。如本文中所用，術語認知功能障礙係指如藉由一般技術者已知之評估方法所測定之思考、推理及判斷障礙。「認知障礙」包括(但不限於)記憶功能、問題解決能力、定向及抽象中一或多個方面的後天缺陷。「認知功能測試」可分為多種類別：注意力相關任務類，諸如簡單反應時間、選擇反應時間及數字警覺性；工作記憶力類，諸如數字工作記憶力及空間工作記憶力；二次事件辨認記憶力測試類，諸如詞語辨認、圖片辨認、即刻詞語回憶及延遲詞語回憶；以及其他任務，諸如視覺追蹤。用於量測認知障礙之標準測試之其他實例可包括(但不限於)簡易心理狀態量表(Mini Mental State Examination)、整體退化量表(Global Deterioration Scale)及老年抑鬱量表(Geriatric Depression Scale)、雷德記憶力測試(Randt Memory Test)及阿茲海默氏症評估量表(Alzheimer's Disease Assessment scale)。除非另有陳述，否則術語「疾病」與術語「病狀」及「病症」具有相同含義且在說明書及申請專利範圍全文中可互換使用。

在另一實施例中，本發明提供治療或減弱與認知功能障礙或認知障礙相關之神經或心理疾病(除ADHD外)之症狀的方法。在一些實施例中，本發明提供治療或減弱無並存ADHD之神經或心理疾病之症狀的方法。在一些此類非限制性實施例中，病症或疾病為帕金森氏症、阿茲海默氏症、亨廷頓氏症、庫欣氏症、路易體病、多發性硬化症、中風、成癮症(例如，吸煙、藥物濫用、可卡因依賴性、賭博及其他衝動控制效果)、孤獨症、焦慮症(例如，急性及慢性恐慌、創傷後應激障礙、廣泛性焦慮症)、精神分裂症、雙極症、抑鬱症、血管性癡呆、輕度認知障礙、癡呆、譫妄、遺忘症及其他認知障礙，包括未另外說明之認知疾病(例如，輕度神經認知疾病及腦震盪後疾病)，但對於本文中所述之方法而言，亦涵蓋其他與認知功能障礙或認知障礙相關之神經或心理疾病。

在一實施例中，本文中所揭示之方法係用於治療帕金森氏症。帕金森氏症為一種由多巴胺能黑質中之細胞死亡所引起之神經退化性疾病。在一些實施例中，本發明提供治療帕金森氏症之一或多種症狀之方法。該等症狀之實例包括(但不限於)語言能力變化、面部表情缺失、認知功能障礙、情緒波動、情緒不穩、欣快症、雙極症候群、焦慮、失語症、言語障礙症，或紊亂、癡呆或錯亂、抑鬱、恐懼、焦慮、記憶困難、思維遲緩、性功能障礙、疲勞、疼痛及精力喪失。

在一實施例中，本文中所揭示之方法係用於治療阿茲海默氏症。阿茲海默氏症為一種與不可逆認知及記憶力喪失相關之CNS進行性神經退化性疾病，其特徵為老年斑中β-類澱粉肽之細胞外沈積，及廣泛神經元損失。在另一實施例中，本發明提供治療阿茲海默氏症之一或多種症狀之方法。症狀包括(但不限於)在記憶力、注意力、判斷、決策、物理環境定位、語言、速度依賴性活動、抽象推理、空間視覺能力、執行功能方面之障礙，及行為紊亂、冷淡及被動性、冷漠、衣著不當、不足自理能力、激動、猛烈爆發、攻擊性、抑鬱、焦慮、幻覺、錯覺、人格改變及情緒變化及癡呆。在一實施例中，提供認知症狀注意力及工作記憶力之治療，同時亦存在減少攻擊及改善情感之潛力。

在一實施例中，本文中所揭示之方法係用於治療亨廷頓氏症(HD)。亨廷頓氏症為一種由IT15基因中之遺傳突變所引起之神經疾病。該病症之特徵為紋狀體及皮質中之進行性細胞死亡及認知、運動及精神病學功能之伴隨性減退。在一些實施例中，本發明提供治療亨廷頓氏症之一或多種症狀之方法。HD之一些早期症狀為情緒波動、抑鬱、急躁或為駕駛、學習新事物、回憶事實或做決定而煩惱。

在一實施例中，本文中所揭示之方法係用於治療庫欣氏症候群。庫欣氏症候群為一種由多種病因所造成之高皮質醇血液含量所引起之疾病，該等病因包括垂體腺瘤(稱為庫欣氏症)、腎上腺增生或瘤形成、異位促腎上腺皮質激素(ACTH)產生。在一些實施例中，本發明提供治療庫欣氏症候群之一或多種症狀之方法。症狀包括各種心理紊亂，範圍自欣快症至精神病。抑鬱及焦慮亦為常見的。

在一實施例中，本文中所揭示之方法係用於治療路易體病。路易體病引起類似於在阿茲海默氏症中所見之認知問題。類似於阿茲海默氏症，路易體病目前不可治癒且其隨著時間而惡化。在另一實施例中，本發明提供治療路易體病之一或多種症狀之方法。症狀包括癡呆、認知問題(思考、記憶力、語言、不同等級之警覺性及注意力方面的問題、視覺幻覺及錯覺)。

在一實施例中，本文中所揭示之方法係用於治療多發性硬化症。多發性硬化症為一種自體免疫病狀，其中免疫系統攻擊中樞神經系統，從而導致神經纖維脫髓鞘。其可引起多種身體及心理症狀，且常發展成身體及認知能力喪失。在另一實施例中，本發明提供治療多發性硬化症之一或多種症狀之方法。症狀包括抑鬱、認知功能障礙、癡呆、情緒波動、情緒不穩、欣快症、雙極症候群、焦慮、失語症、言語障礙症及疲勞。

在一實施例中，本文中所揭示之方法係用於治療中風。中風為因向腦供血之血管紊亂所致之快速發展的腦功能損失。此可能由於因血栓形成或栓塞所引起之局部缺血，或由於出血。在另一實施例中，本發明提供治療中風之一或多種症狀之方法。中風之症狀包括輕偏癱、眩暈、麻木、失語症、錯亂、抑鬱、疲勞、感覺運動缺陷、構音障礙、言語障礙症、面部下垂、喪失平衡或協調性、不能步行、感覺改變及視覺問題。非傳統症狀包括(例如)頭痛、迷向及意識改變。中風康復為患有致殘性中風之患者經歷治療以藉由重新獲得及重新學會日常生活技能來儘可能地幫助其重返正常生活之過程。中風後之功能恢復需要良好的視覺運動功能及協調性，從而需要諸如注意力及工作記憶力之執行功能。在另一實施例中，本發明提供藉由改善認知功能來促進中風後功能恢復之方法。

在一實施例中，本文中所揭示之方法係用於治療成癮症。成癮症之特徵為長期或習慣使用可能導致發展耐受性、身體或心理依賴性之藥劑或參與可能導致發展耐受性、身體或心理依賴性之行為，且最終行為改變以尋求該藥劑或行為。在一些實施例中，本發明提供治療成癮症之一或多種症狀之方法。成癮症之症狀包括身體或情緒依賴性。

在一實施例中，本文中所揭示之方法係用於治療廣泛性發展障礙(PDD)。PDD係指一組特徵為包括社會化及交往之多種基本功能發展延遲之5種疾病。最為熟知之PDD為孤獨症，且其他PDD為雷特氏症候群、兒童崩解症、亞斯伯格症候群及未另外說明之廣泛性發展障礙(或PDD-NOS)。在一些實施例中，本發明提供治療PDD之一或多種症狀之方法。症狀包括使用及理解語言困難，敍述人、物及事困難，不正常地玩弄玩具及其他物品，常規或熟悉環境改變困難及重複的身體動作或行為模式。

在一實施例中，本文中所揭示之方法係用於治療孤獨症及泛自閉症障礙。孤獨症及泛自閉症障礙為有損社會互動與交往，且引起受限及重複行為之腦發展障礙，所有此等狀況在兒童滿三歲之前開始。在一些實施例中，本發明提供治療孤獨症及泛自閉症障礙之一或多種症狀之方法。孤獨症之症狀包括攻擊、激動、延遲或不正常的語言模式、高亢或低沉的聲調、俚語缺乏、作為表達方式之語調及身體語言的理解困難、缺乏視線接觸、不能接受其他人的觀點、對光、聲、人群及其他外部刺激過敏或低敏及精巧或粗大運動困難。

在一實施例中，本文中所揭示之方法係用於治療焦慮症脆性X症候群。脆性X症候群為一種由X染色體上之FMR1基因突變所引起之遺傳疾病。在一些實施例中，本發明提供改善焦慮症之一或多種症狀之方法。症狀包括刻板動作(例如，擺手)及非典型社交發展，尤其羞怯及有限的視線接觸。儘管目前該症候群尚不能治癒，但希望在於對其根本病因之進一步瞭解將產生新的療法。

在一實施例中，本文中所揭示之方法係用於治療焦慮症。焦慮症之特徵為感到憂慮及恐懼，並伴隨嚴重且致殘之身體症狀。在一些實施例中，本發明提供改善焦慮症之一或多種症狀之方法。該等症狀之實例包括(但不限於)感到憂慮及恐懼，並伴隨可反映焦慮症類別之身體症狀。舉例而言，廣泛性焦慮症(GAD)之症狀包括(例如)顫抖、肌肉疼痛、失眠、腹部不適、頭昏及急躁。強迫症(OCD)之症狀為(例如)可導致個體執行儀式或慣例行為(強迫)的持久性複現思維(妄想)。恐慌症症狀包括(例如)心悸、胸痛、胸悶、出汗、顫抖、刺痛感、窒息感、失控恐懼、死亡恐懼及虛無感。三種主要症狀與創傷後應激障礙(PTSD)相關，其為(1)「重新體驗」創傷事件，諸如重現、夢魘、侵入性思維及回憶，(2)回避行為及情緒麻木，及(3)過敏，諸如不能入睡、焦慮感、過度活躍的震驚反應、過度警覺性、急躁及暴怒。社交焦慮症之身體症狀包括(例如)心悸、虛弱、潮紅及多汗。

在一實施例中，本文中所揭示之方法係用於治療普拉德威利症候群(PWS)。PWS為一種罕見的遺傳疾病，其特徵為攝食過量及食物專注，以及身材短小及學習困難。在另一實施例中，本發明提供改善PWS之一或多種症狀之方法。症狀包括學語遲緩、發育停滯、生理預定期延遲/智力延遲及攝食過量。

在一實施例中，本文中所揭示之方法係用於治療與攻擊不相關之精神分裂症。精神分裂症為一種特徵為三種獨特的症狀群集之疾病。在另一實施例中，本發明提供改善與攻擊不相關之精神分裂症之一或多種症狀之方法。精神分裂症之陽性症狀之實例包括(但不限於)幻覺、錯覺及/或妄想狂。精神分裂症之陰性症狀之實例包括(但不限於)社交退縮、情感貧乏、快感缺乏及/或動機降低。在本發明方法之其他實施例中，根據本發明治療之精神分裂症之症狀係與認知功能缺陷相關。該等認知症狀之實例包括(但不限於)在注意力、對象命名、工作記憶力、長期記憶儲存或執行功能方面的嚴重缺陷，資訊處理或神經活動減慢，或長期抑鬱。

在一實施例中，本文中所揭示之方法係用於治療雙極症。雙極症為一類由存在一或多次情緒異常高昂(臨床上稱為躁狂)發作來定義之情感障礙。在一些實施例中，本發明提供治療與認知功能障礙相關之雙極症之一或多種症狀之方法。雙極症之症狀包括抑鬱症狀，諸如情緒低落，對一些或所有活動失去興趣或愉悅，食慾、體重或睡眠模式改變，精力不足，疲勞，低自尊，思考、專注或決策能力減退，負神經偏向(negative neural bias)，注意力濫用，衝動性，自殘，絕望感或無價值感，精神運動性激動或精神運動性遲滯，自責，不當內疚，頻繁地想到死亡或自殺(自殺性)，計劃及/或試圖自殺。雙極症之症狀亦包括躁狂症狀，諸如不足衝動控制、過動症、不足資訊處理速度、自尊心膨脹或誇大(grandiosity)、睡眠需要減少、比平時健談、思維跳躍、注意力易於轉向不重要的項目、目標引導性活動增加或精神運動性激動及過度參與具有高痛苦後果潛力的愉悅性活動。

在一實施例中，本文中所揭示之方法係用於治療抑鬱症。抑鬱症為一種情緒低落之心理狀態，其特徵為悲傷感、絕望感及挫折感。在另一實施例中，本發明提供治療與認知功能相關之抑鬱症之一或多種症狀之方法。症狀包括感情或情緒低落，對一些或所有活動失去興趣或愉悅，食慾、體重或睡眠模式改變，精力不足，疲勞，低自尊，思考、專注或決策能力減退，負神經偏向，注意力濫用，自殘，絕望感或無價值感，精神運動性激動或精神運動性遲滯，自責，不當內疚，頻繁地想到死亡或自殺(自殺性)，計劃及/或試圖自殺。

在一實施例中，本文中所揭示之方法係用於治療血管性癡呆。血管性癡呆係指一組由不同機制所引起之症候群，所有該等機制均導致腦中的血管病變。在一些實施例中，本發明提供治療血管性癡呆之一或多種症狀之方法。血管性癡呆之症狀包括近期記憶問題、錯亂、情緒不穩及遵循指令困難。

在一實施例中，本文中所揭示之方法係用於治療輕度認知障礙(MCI)。MCI視為正常衰老與癡呆之間的邊界或過渡階段。在一些實施例中，本發明提供治療MCI之一或多種症狀之方法。MCI之症狀包括記憶力、語言或另一心理功能之缺陷，其足夠嚴重至能被其他人察覺及在測試中顯現，但並未足夠嚴重至干擾日常生活。

在一實施例中，本文中所揭示之方法係用於治療癡呆。癡呆為一種除因可能預期由於正常衰老以外還因腦損傷或病症所致之進行性認知功能減退。在一些實施例中，本發明提供治療癡呆之一或多種症狀之方法。癡呆之症狀包括迷向，記憶力、注意力、語言及問題解決能力方面之問題。

在一實施例中，本文中所揭示之方法係用於治療譫妄。譫妄為一種急性且相對突然的(經數小時至數天發展)注意力集中、感知及認知方面的減退。在一些實施例中，本發明提供治療譫妄之一或多種症狀之方法。譫妄之症狀包括記憶力缺陷、迷向、語言紊亂。

本文中所揭示之方法亦適用於治療本文中未特定描述之其他與認知障礙相關之病狀。其他病狀之實例包括(但不限於)絕經期相關性記憶力及認知能力功能障礙，或因在早期發育期間暴露於毒性或成癮性化合物所致之認知缺陷。

對於本文中所述之所有病狀而言，一般技術者應瞭解如何測定特徵性症狀之存在或不存在以及如何診斷此等病狀。許多診斷病症之標準適用於表徵此等病狀，諸如NINCDS-ADRDA標準(McKhann等人，1984)、ICD-10標準(世界衛生組織(World Health Organization)，1992)及/或DSM-IV標準(美國精神病學協會(American Psychiatric Association)，1994)。適用於診斷本文中所述之病狀之其他手冊包括(例如，但不限於)奧本海默診斷神經病理學：實踐手冊(Oppenheimer's Diagnostic Neuropathology:A Practice Manual)(Esiri及Perl,2006,Hodder Arnold,London.)、哈理遜內科學原理(Harrison's Principles of Internal Medicine)(Kasper等人編，第16版，2005 McGraw Hill,Columbus,OH)、Goetz：臨床神經學教科書(Goetz,Pappert編，第2版，2003,W.B. Saunders,Philadelphia,PA)。一般技術者應瞭解此項技術中常規用於診斷此等病狀之其他此類手冊。

在一些此類實施例中，患者經鑑別患有神經或心理疾病之認知症狀，且向其投與治療有效量的依託拉嗪及/或相關化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽。

不同於具有濫用潛力及/或具有不良副作用之某些其他治療劑，預期本發明不具有精神興奮劑(目前最廣泛處方應用之藥理學治療)之濫用潛力，且可具有不同於其他類型之藥理學治療劑之副作用概況。

如上文所論述，基於個體具有如根據DSM-IV-TR及業內公認之其他方法所定義之症狀來診斷疾病。本發明所使用之化合物(較佳依託拉嗪)可用於治療本文中所述之疾病，及/或與其相關之特定症狀或症狀叢之各種組合。在一實施例中，「治療」係指減弱、預防或逆轉病症或疾病，或其至少一種可察症狀。

在另一實施例中，「治療」係指減弱、預防或逆轉至少一種可量測之身體或認知參數，其未必可在受檢者身上或可由受檢者察覺。在另一實施例中，「治療」係指在身體或認知方面(例如，使可察症狀穩定)、生理方面(例如，使身體或認知參數穩定)或兩方面抑制或減緩病症或疾病之進程。在另一實施例中，「治療」係指(例如)藉由在根本病理過程達到臨床意義之前對其進行抑制來延遲病症或疾病之發病。

在另一實施例中，與依託拉嗪相關之化合物適用於本發明之方法。在此實施例中，根據本發明之本文中所述之疾病的治療方法係藉由向需要治療之個體投與治療有效量的下式化合物來實現：

其中

-R₂及R'₂獨立地為氫或烷基，且n及q可具有0或1之值；

-A與苯基之兩個碳原子一起形成在環中具有5-7個原子的視情況完全或部分不飽和之環狀基團，其包含1-3個選自O、S及N之群的雜原子，其限制條件為氧與硫原子數之和至多為2。

除非另有定義，否則烷基為1-10個碳，芳基為6-10個碳，且環烷基為3-10個碳。

當為鹵素時，R₁較佳為氟、氯或溴，且當為烷基時，R₁較佳為具有1-5個碳原子之直鏈或支鏈、飽和或不飽和基團。

當為烷基時，R₂較佳為甲基或乙基。

當為羥基烷基時，R₃較佳包含1-3個碳原子。

當R₁或R₃為經酯化之羥基或羥基烷基時，酯基較佳具有式O-CO-R₄或-O-CS-R₄，其中R₄為烷基、芳烷基、芳基、雜芳基、雜芳基烷基，其中烷基可為支鏈或非支鏈，且(雜)芳基部分可視情況經取代，或R₄可為烷氧基、雜烷氧基或二烷基胺基，其中兩個烷基可與氮原子一起形成雜環。

當R₁或R₃為經醚化之羥基或羥基烷基時，醚基較佳具有式-O-R₅，其中R₅為具有1-5個碳原子之直鏈、支鏈或環狀烷基，或為在烷氧基部分與烷基部分中均具有1或2個碳原子之烷氧基烷基。

依託拉嗪(1-(2,3-二氫-1,4-苯并二噁烷基-5-基)哌嗪)尤其較佳用於本發明：R₁、R₂、R'₂及R₃為氫，且A與其所連接之苯環一起形成2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯，C₁₂H₁₆N₂O₂；或其醫藥學上可接受之鹽，較佳為HCl鹽。可用於本發明之另一較佳化合物為巴托拉嗪(batoprazine)(8-(1-哌嗪)-2H-1-苯并哌喃-2-酮)。本發明亦包括所提供式之化合物之前藥之用途，該等前藥尤其為不具有活性但可在投藥後在體內轉化成活性形式之該等式之化合物的衍生物。

上文所述之化合物(包括依託拉嗪)及其合成方法為此項技術中所已知且描述於美國專利第4,833,142號、美國專利第5,424,313號、歐洲專利第189,612號及歐洲專利第138,280號中，該等專利各者之全文以引用的方式併入本文中。

根據本發明用於治療本文中所述之疾病之化合物的劑量將以尋常方式隨疾病之嚴重性、需要治療之個體的體重及代謝健康情況而變化。一般患者群體之較佳初始劑量將藉由如(例如)臨床試驗期間所進行之常規劑量範圍研究來判定。個別患者之治療有效劑量可藉由滴定給予個體之藥物量以達到所需治療或預防效果，同時使副作用最小來判定。此化合物之較佳初始劑量可為約0.1毫克/天至約20毫克/天。更佳地，經估算初始劑量為約0.1毫克/天至約10毫克/天。甚至更佳地，經估算初始劑量為約0.5毫克/天至約5毫克/天。甚至更佳地，經估算初始劑量為約1.0毫克/天至約5毫克/天。最佳為約2.5毫克/天至約5毫克/天(包括端點)。

依託拉嗪及/或相關化合物之其他適用劑量為約0.5毫克/天至約20毫克/天、約1.0毫克/天至約15毫克/天、約5毫克/天至約10毫克/天、約7毫克/天至約12毫克/天及約8毫克/天至約10毫克/天。在一些實施例中，依託拉嗪及/或相關化合物之日劑量為0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、2.5mg、5mg、7mg、9mg、10mg、12mg、15mg、17mg、19mg、20mg。亦可改變投藥時程以達成治療本文中所述之疾病或症狀之化合物之治療有效濃度。在一些實施例中，可每天投與化合物一次，每天兩次，每天3次，每天4次，每天5次，每天7次或每天10次。通常將劑量在全天等分，然而，在治療某些疾病或症狀之一些實施例中，可適用地偏置劑量投藥時程使得在前半天投與大部分的每日治療。在一些實施例中，在前半天投與劑量的約50%、60%、70%或80%。在其他實施例中，可更適當地在後半天投與大部分劑量，使得在後半天投與劑量的約50%、60%、70%或80%。

在另一實施例中，與另一治療化合物共投與依託拉嗪及/或相關化合物。佐劑化合物可具有與依託拉嗪及/或相關化合物類似、協同或不同之作用。佐劑化合物之實例包括(但不限於)精神抑制劑、情感穩定劑、SSRI抗抑鬱劑(包括金絲桃(St. John's Wort))、5HT_1A受體促效劑或其他血清素介導之治療、麻醉性鎮痛劑、抗凝血劑、止吐藥、β-阻斷劑、鎮靜性抗組胺劑、NSAID(例如，阿司匹林(aspirin)及布洛芬(ibuprofen))、COX-2抑制劑、合成及天然鴉片劑(例如，羥考酮(oxycodone)、哌替啶(meperidine)、嗎啡(morphine)及可待因(codeine))、美西律(mexiletine)、巴氯芬(baclofen)、曲馬多(tramadol)、抗心律失常劑、抗痙攣劑(例如，拉莫三嗪(lamotrigine)、加巴噴丁(gabapentin)、丙戊酸(valproic acid)、托吡酯(topiramate)、法莫托啶(famotadine)、苯巴比妥(phenobarbital)、二苯基乙內醯脲(diphenylhydantoin)、苯妥英(phenytoin)、美芬妥英(mephenytoin)、乙苯妥英(ethotoin)、甲苯比妥(mephobarbital)、撲米酮(primidone)、卡馬西平(carbamazepine)、乙琥胺(ethosuximide)、甲琥胺(methsuximide)、苯琥胺(phensuximide)、三甲雙酮(trimethadione)、苯并二氮呯(諸如地西泮(diazepam))、苯乙醯脲(phenacemide)、乙醯唑胺(acetazolamide)、普羅加比(progabide)、氯硝西泮(clonazepam)、雙丙戊酸鈉(divalproex sodium)、硫酸鎂注射劑、美沙比妥(metharbital)、甲乙雙酮(paramethadione)、苯妥英鈉、丙戊酸鈉、氯巴占(clobazam)、硫噻嗪(sulthiame)、地侖丁(dilantin)、二苯妥因(diphenylan))、番椒素乳霜(capsaicin cream)、膜穩定藥物(例如，利多卡因(lidocaine))、N-甲基-D-天冬胺酸受體(NMDA)拮抗劑(諸如氯胺酮(ketamine))以及所有其他已知的鎮痛藥物及適用於治療神經病症狀之藥物(諸如普瑞巴林(pregabalin)、哈克噻利(harkoseride)、阿米替林(amitriptyline)、地昔帕明(desipramine)及其他相關三環抗抑鬱劑)及具有中樞神經系統活性之任何藥物。

本發明化合物之投藥可藉由用於投與治療劑之任何方法，諸如經口、非經腸、靜脈內、肌肉內、皮下或直腸投藥來進行。

一般技術者應瞭解視諸如劑量或投藥之因素或其他因素或並存病狀之存在而定，患有本文中所述病狀之患者可因年齡而對治療作出不同程度的反應。因此，一般技術者應瞭解本文中所述之方法可針對特定年齡組。治療組可根據年齡分為嬰兒/學步兒童、兒童、青少年、成人及年長者及老年人。如本文中所用，此等術語大致指以下年齡組：嬰兒/學步兒童(約5歲及5歲以下)、兒童(約5歲至約12歲)、青少年(約12歲至約22歲)、成人(約22歲至約55歲)、年長者(約55歲至約65歲)及老年人(約65歲及65歲以上)。如本文中所用，術語嬰兒一般指自出生直至呈現直立姿勢之時間的人類。如本文中所用，術語學步兒童一般指幼兒及期間兒童開始學習社會角色及發展運動技能之時間。如本文中所用，術語青少年一般指以第二性徵出現開始且以軀體生長停止結束之生命期。如本文中所用，術語成人一般指已達成完全生長或成熟之個體。如本文中所用，術語年長者一般指尚未達到老年階段，但已開始衰老之成年個體。如本文中所用，術語老年人一般指已到老年之成年個體。

除包含本發明中所用之治療化合物(尤其為依託拉嗪([1-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-5-基)哌嗪])或其醫藥學上可接受之鹽(在依託拉嗪之情況下較佳為HCl鹽)或前藥)外，本發明所用之醫藥組合物亦可包含醫藥學上可接受之載劑。該等載劑可包含添加劑，諸如防腐劑、賦形劑、填充劑、濕潤劑、黏合劑、崩解劑，本發明之組合物中亦可存在緩衝劑。合適添加劑可為(例如)碳酸鎂及碳酸鈣、羧甲基纖維素、澱粉、糖、膠、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、著色劑或調味劑及其類似物。存在種類廣泛之醫藥學上可接受之添加劑可用於醫藥劑型，且適當添加劑之選擇對於熟習醫藥調配技術者而言為一常規問題。

該等組合物可呈錠劑、膠囊、散劑、顆粒劑、口含劑、栓劑、可復水粉末或液體製劑(諸如經口或無菌非經腸溶液或懸浮液)之形式。

為獲得投藥一致性，本發明之組合物較佳呈單位劑量形式。用於經口投藥之單位劑型可為錠劑、膠囊及其類似物，且可含有習知賦形劑，諸如黏合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、黃蓍膠或聚乙烯吡咯啶酮；及載劑或填充劑，例如乳糖、糖、玉米澱粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘胺酸。添加劑可包括崩解劑，例如澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、羥基乙酸澱粉鈉或微晶纖維素；防腐劑及醫藥學上可接受之濕潤劑，諸如月桂基硫酸鈉。

除單位劑型外，多劑量形式亦涵蓋於本發明之範疇內。本發明涵蓋使用經改良或受控釋放之劑型，其包括(但不限於)持續釋放劑型、延長釋放劑型、延遲釋放劑型及脈衝釋放劑型。

適用於本發明之受控釋放調配物中之聚合物包括(但不限於)非交聯線性聚合物，包括纖維素聚合物，較佳為羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素及羥丙基纖維素、微晶纖維素、甲基纖維素及乙基纖維，及其組合；共價交聯之不可溶聚合物，諸如(甲基)丙烯酸之高分子量交聯均聚物及共聚物，包括卡波姆(carbopol)樹脂；或此等非交聯及共價交聯聚合物之混合物。另外合適之聚合物包括(例如)丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、銨基甲基丙烯酸酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯及/或甲基丙烯酸乙酯，乙烯基聚合物及共聚物，諸如聚乙烯吡咯啶酮、聚乙酸乙烯酯、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、乙酸乙烯酯巴豆酸共聚物及乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。本發明之劑型中亦涵蓋使用兩種或兩種以上上述聚合物之各種組合。

延遲釋放組合物可(例如)藉由使用緩釋包衣、微封囊及/或緩慢溶解聚合物來製備。

固體經口組合物可藉由摻合、填充、製錠或其類似步驟之習知方法來製備。可使用大量填充劑使用重複摻合操作來使活性劑分布遍及彼等組合物中。該等操作為此項技術中所習知。可根據標準醫藥實踐中熟知之方法(例如)用腸溶衣來包覆錠劑。

經口液體製劑可呈(例如)乳液、糖漿或酏劑之形式，或可以在使用前用水或其他合適媒劑復水之乾燥產物的形式提供。該等液體製劑可含有習知添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨糖醇糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維酯、硬脂酸鋁凝膠及氫化食用脂肪；乳化劑，例如卵磷脂、單油酸脫水山梨糖醇酯或阿拉伯膠；非水性媒劑(其可包括食用油)，例如杏仁油或分餾椰子油，油酯，諸如甘油、丙二醇或乙醇之酯；防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸；及(若需要)習知調味劑或著色劑。

對於非經腸投藥而言，利用該化合物及無菌媒劑來製備流體單位劑型，且視所用濃度而定可使其懸浮或溶解於媒劑中。在製備溶液時，可將該化合物溶解於注射用水或鹽水中且經過濾器滅菌，隨後填充至合適小瓶或安瓿中且密封。有利地，可將諸如局部麻醉劑、防腐劑及緩衝劑之添加劑溶解於媒劑中。合適緩衝劑為(例如)磷酸鹽及檸檬酸鹽。為增強穩定性，在填充至小瓶中後將組合物冷凍且在真空下移除水份。非經腸懸浮液可以大體上相同之方式製備，例外為將化合物懸浮而非溶解於媒劑中且滅菌不能藉由過濾來實現。可藉由習知方式，例如藉由在懸浮於無菌媒劑中之前暴露於輻射或氧化伸乙基來將化合物滅菌。有利地，在組合物中包括界面活性劑或濕潤劑以促進化合物之均一分布。

可藉由此項技術中已知之任何測試來評估患者之神經或心理疾病。帕金森氏症之治療可藉由量測大鼠中MPTP神經毒性之降低來評估(Lee E H等人，1992 Chin J Physiol 35(4):317-36)。動物中經實驗誘導之紋狀體DA耗竭亦為帕金森氏症(Parkinsonism)之有效模型(Schultz W 1982 Prog Neurobiol 18(2-3):121-66)。某些物質損傷兒茶酚胺能神經元之能力已廣泛用於在動物中產生DA缺乏(Annett L E等人，1994 Exp Neurol 125(2):228-46)。

記憶力之認知症狀，包括源於神經退化性病症(例如阿茲海默氏症、亨廷頓氏症)及血管性病症(諸如中風)之症狀，可藉由諸如五項選擇連續反應時間測試(Five-choice Serial Reaction Time Test)(The 5-choice serial reaction time task:behavioural pharmacology and functional neurochemistry. Psychopharmacology(Berl). 2002年10月；163(3-4):362-80)、恐懼制約典範(Fear Conditioning Paradigm)(Gould T J等人，2002 Behav Pharmacol. 13(4):287-94；Hamm A O等人，2003 Brain 126(Pt 2):267-75)及新物體辨認(Animal Models of Cognitive Impairment,2006(Levin,E. D.及Buccafusco,J. J.編). Boca Raton,Fla.)之模型來評估，而空間參考記憶及學習可在放射臂測試(Radial Arm Test)(Aggleton J P等人，1996 Behav Brain Res. 19(2):133-46)或莫里斯水迷宮(Morris watermaze)(Bontempi B等人，1996 Eur J Neurosci. 8(11):2348-60)中評估。另外，記憶力及海馬機能減退可藉由量測依託拉嗪對突觸可塑性之影響來評估(Day及Good,2005年1月,Neurobiol Learn Mem.,83(1):13-21)。許多轉殖基因動物模型可與此等典範及測試組合使用，該等轉殖基因動物諸如Tg2576、APP、PS1及PS2轉殖基因小鼠(Frautschy SA,Am J Pathol. 1998年1月；152(1):307-17)。

亨廷頓氏症可使用行為及認知測試與轉殖基因模型(諸如亨廷頓氏症之N171-82Q及R6/2小鼠模型)之組合來評估(Luthi-Carter,Hum Mol Genet. 2000年5月22;9(9):1259-71；Cha,Proc Natl Acad Sci U S A. 1998年5月26日；95(11):6480-5)。

庫欣氏症可藉由行為及認知測試與諸如自發的馬及犬模型之模型的組合來評估(Kemppainen,Trends Endocrinol Metab.1994年1月-2月；5(1):21-8.)。

路易體病可藉由行為及認知測試與諸如行為測試與轉殖基因模型(諸如α-突觸核蛋白轉殖基因小鼠)之組合的模型之組合來評估(Kahle,Am J Pathol. 2001 Dec;159(6):2215-25)。

多發性硬化症可藉由實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)模型來評估(Liu H Y等人，2002 J Neurosci Res 70(2):238-48；Lublin,Springer Semin Immunopathol. 1985;8(3):197-208)。

另外對於中風而言，塔穆勒模型(Tamura model)為最佳表徵病灶局部缺血模型中之一者，其中以電凝法來使中腦動脈阻塞。約翰遜及馬卡特模型(Johnson and McCarty model)、自發性高血壓大鼠(SHR)及更新內皮素-1模型亦可用於評估中風(Johnson M P,McCarty D R等人，1998 Life Sci. 63(4):241-53；Sharkey J及Butcher S P 1995 J Neurosci Methods 60(1-2):125-31)。

成癮症可使用行為及認知測試與諸如復原模型(Shaham,Psychopharmacology(Berl)168,3-20(2003)、強化學習模型(諸如時差強化學習(TDRL)模型)(Redish,Science. 2004年12月10日；306(5703):1944-7)之組合來評估。

泛自閉症障礙症候群可使用行為及認知測試與諸如R451C轉殖基因小鼠之模型之組合來評估(Tabuchi,Science. 2007年10月5日；318(5847):71-6.)。

焦慮症可使用行為及認知測試與諸如沙漠刺蝟(desert hedgehog)基因剔除小鼠之模型之組合來評估(Umehara,Behav Brain Res. 2006年11月1日；174(1):167-73)。

在臨床前，可評估動物與攻擊不相關的精神分裂症之相關症狀的阻斷/減弱。精神分裂症之動物模式之陽性症狀評估法可經由D-安非他明(D-amphetamine，AMPH)及苯環利啶(phencyclidine，PCP)精神病或運動過動症誘導模式(Freed W J等人，1984 Neuropharmacology 23(2A):175-81)，量測多巴胺(DA)活性總體程度之變化以及運動活性之伴隨平行變化(Depoortere R等人，2003 Neuropsychopharmacology 28(11):1889-902)。舉例而言，Depoortere等人已描述藉由表徵具有典型及非典型精神抑制功效之化合物來評估與陽性症狀學及副作用概況相關之運動活性、強直症、攀爬及刻板症之測試(2003)。阿樸嗎啉(apomorphine)誘導之攀爬、刻板症及強直症(AIC)之減弱可如Fung Y K等人1986 Pharmacol Biochem Behav. 1986 24(1):139-41及Fung等人，1987 Steroids 49(4-5):287-94所述來評估。可用於評估精神分裂症症狀之其他模型包括社會隔離飼養模型(social isolation rearing model)(Geyer等人，Biol. Psychiatry,34,361-372,1993)及母愛剝奪模型(maternal deprivation model)(Ellenbroek等人，Schizophr. Res.,30(3),251-260,1998)。廣泛公認的驗證精神分裂症動物模型之方法包括預脈衝抑制測試(Van den Buuse等人，Curr. Mol. Med.,3,459-471,2003)。此外，由於精神分裂症所致之注意力功能改變可藉由五(5)項選擇連續反應時間測試(5CSRT)(參見Muir J L等人，1995 Psychopharmacology(Berl)118(1):82-92；Robbins等人，1998 Ann N Y Acad Sci. 846:222-37)及注意力設定轉移測試(attentional set shifting test)(Birrell,J Neurosci. 2000;20:4320-4324)、工作記憶力測試(Egan,Proc Natl Acad Sci USA 2001 98:6917-6922)及執行功能(Ho,Mol Psychiatry 2005 10:287-298)來檢驗。社會認知改變亦可使用社會辨認測試來檢驗。

雙極症可使用行為及認知測試與諸如D盒結合蛋白(Dbp)小鼠(Le-Niculescu H,Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2008年3月5日；147(2):134-66)或雙極症之安非他明齧齒動物模型(Frey,Life Sci. 2006年6月13日；79(3):281-6)之模型之組合來評估。

抑鬱症之評估可使用諸如5-HT_1A基因剔除小鼠(Pattij,Behavioural Brain Research,2003;141(2):137-145)及陶斯松(CPF)發育暴露模型(chlorpyrifos developmental exposure model)(Aldridge,Environ Health Perspect. 2005年5月；113(5):527-31)來量測。抑鬱症與焦慮症均可藉由卵巢切除大鼠中之懸尾誘導之廢用性萎縮(tail suspension-induced disuse atrophy)來評估(Ohmori S等人，2001 Environ Med 45(1):12-4)。此外，焦慮症可藉由以下測試來評估：(1)格勒-賽特衝突測試(Geller-Seifter conflict test)(Babbini M等人，1982 Pharmacol Biochem Behav 17(1):43-8；Shimizu H等人，1992 Jpn J Pharmacol 58(3):283-9)，(2)社會互動(Gonzalez L E等人，1998 Pharmacol Biochem Behav 59(4):787-92)，(3)亮/暗探索(Holmes A等人，2001 Behav Brain Res 122(2):159-67)，(4)高架十字迷宮(elevated plus-maze)(Andreatini R及L F Bacellar 1999 Braz J Med Biol Res 32(9):1121-6)，(5)防禦性掩埋(Overmier J B等人，1994 Biol Psychiatry 36(10):703-4)，及(6)乾渴大鼠衝突(Mendelson W B等人，1983 Life Sci 32(19):2241-6；Overton D A等人，1993 Psychopharmacology (Berl) 112(2-3):270-6)。

血管性癡呆可使用諸如血管性癡呆大鼠(Cai,Chin J Integra Med. 2006年12月；12(4):292-6)及自發性高血壓大鼠(SHR)(Sabbatini,Mach Ageing Dev. 2002年3月15;123(5):547-59)之模型來評估。前述各公開案之全文以引用的方式併入本文中。

可使用此項技術中常規使用之其他評估方法來評估本文中所述之治療方法之有效性。其他評估方法包括(但不限於)病前智商估計(Premorbid Intelligence Quotient Estimate)、馬持斯癡呆評定量表(Mattis Dementia Rating Scale)、簡易心理狀態量表(Mini-Mental Status Exam)、CVLT-II、CVLT、CVLT-II替代形式、WMS-R、WMS-III、霍普金斯詞彙學習測試(Hopkins Verbal Learning Test)、雷氏複雜圖形測試(Rey Complex Figure Test)、簡易視覺空間記憶力測試(Brief Visuospatial Memory Test)、連續性視覺記憶力測試(Continuous Visual Memory Test)、威斯康星卡片分類測試(Wisconsin Card Sorting Test)、史楚普色詞干擾測試(Stroop Color Word Interference Test)、蹤跡測試B陸軍智力測試組合(Trails B Army Intelligence Test Battery)、自我定順指向測試(Self-Ordered Pointing Test)、WAIS-III類似性子測試(WAIS-III Similarities Subtest)、伯斯頓命名測試(Boston Naming Test)、皮博迪圖片詞彙測試III(Peabody Picture Vocabulary Test-III)、標記測試(Token Test)、數字廣度(Digit Span)、胡珀視覺組織測試(Hooper Visual Organization Test)、矩陣測試組合(Matrix Test Battery)、漢密爾頓抑鬱量表(Hamilton Depression Inventory)、貝克抑鬱量表(Beck Depression Inventory)及修正版評定量表(Modified Ranking Scale)。一般技術者應瞭解哪些評估方法適用於評估特定的神經或心理疾病。

下文將以實例方式更詳細地說明本發明，該等實例說明原型化合物依託拉嗪減輕與ADHD相關之特定症狀之有效性，其根據本發明之方法顯示用於治療其他認知疾病中之類似症狀之功效。應瞭解，本文中所述之以下實例及實施例僅用於說明目的且對其進行之各種修改或變化將為熟習此項技術者所瞭解且包括在本申請案之精神及範圍及隨附申請專利範圍之範疇內。本文中所引用之各公開案、專利及專利申請案之全文出於所有目的以引用的方式併入本文中。

實例1：依託拉嗪對成人之注意力缺陷過動症(ADHD)之症 狀的作用：雙盲多劑量交叉安全性及初步功效試驗

此研究之主要目標為比較兩種劑量的依託拉嗪與安慰劑對成人ADHD症狀之作用。主要功效參數為注意力缺陷/過動症評定量表IV(Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Rating Scale-IV，ADHD-RS-IV)。

方法：

進行此雙盲多劑量安慰劑對照交叉研究以評估48名患有ADHD之成人中14天經口投與依託拉嗪治療之作用。符合研究登記之受檢者應符合ADHD之心理障礙診斷與統計手冊，第4版，正文修訂版(Diagnostic and StatiStical Manual of Mental Disorders,Fourth Edition,Text Revision，DSM-IV-TR)標準。由臨床病史、DSM-IV軸障礙結構性臨床訪談-研究版(Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis Disorders-Research Version，SCID-RV)及DSM IV之康納氏成人ADHD診斷訪談(Conners' Adult ADHD Diagnostic Interview for DSM IV，CAADID)來進行評估。

依託拉嗪鹽酸鹽之經口投藥劑量為5毫克/天或10毫克/天，連續14天(亦即，分別為2.5mg或5mg，每日兩次(bid))。依託拉嗪鹽酸鹽係與作為賦形劑之磷酸氫鈣二水合物、玉米澱粉NF、聚乙二醇6000 NF及硬脂酸鎂NF一起以明膠膠囊之形式投與。

結果： 主要終點-ADHD-RS-IV

主要終點係使用ADHD-RS-IV來評估。經治療之ADHD-RS-IV注意力不集中、過動症及衝動性子量表評分展示於表1中。在使用安慰劑、5毫克/天或10毫克/天依託拉嗪治療14天後，如藉由ADHD-RS-IV所量測ADHD之總體症狀得到改善，其中較高評分反映較大障礙。

與基線相比對於所有治療表2中所示之ADHD-RS-IV總體評分均顯著降低，如表2中所示，安慰劑、5毫克/天及10毫克/天依託拉嗪分別降低32%、42%及41%。安慰劑、5毫克/天及10毫克/天之ADHD-RS-IV總體評分相對於基線之平均變化分別為-13.6、-17.9及-17.4(對於所有治療，基線對比基線後p<0.001)。

使用ADHD-RS-IV注意力不集中及過動症子量表，與14天安慰劑相比，在14天5毫克/天依託拉嗪後可見統計顯著性降低(對於注意力不集中及過動症子量表分別為p=0.041及p=0.047)。使用安慰劑使注意力不集中子量表評分降低29%而使用5毫克/天依託拉嗪降低39%，且使用安慰劑使過動症子量表評分降低35%而使用5毫克/天依託拉嗪降低47%。儘管未達到相同的統計顯著性程度，但對於衝動性子量表亦可見改善。

次要端點

次要終點係使用臨床總體印象-改善度(Clinical Global Impressions-Improvement，CGI-I)及連續操作測試(Continuous Performance Test，CPT)來評估。CGI-I測試係用於判定患者對改善之總體感知。CGI-I測試之結果展示於表4中。使用10毫克/天依託拉嗪顯著改善CGI-I評分。與使用5毫克/天依託拉嗪之62%及使用安慰劑之52%(分別為p<0.342及p<0.094)相比，使用10毫克/天依託拉嗪後71%的受檢者展示出統計顯著性改善(p<0.029)，表明患者感知為治療有效降低症狀。CPT未產生任何統計顯著性研究結果。

基線ADHD-RS-IV評分大於40

單獨分析基線評分大於40(表明更大障礙)之彼等受檢者的ADHD-RS-IV、CPT及CGI-I評分。22名受檢者具有大於40之基線ADHD-RS-IV總體評分。

ADHD-RS-IV評分之此子群分析的總體評分，及注意力不集中、過動症及衝動性子量表評分展示於表3中。平均ADHD-RS-IV基線總體評分為47.2。14天治療結束時，在患有更嚴重ADHD之受檢者中與使用安慰劑僅37%之降低相比，使用5毫克/天使ADHD-RS-IV總體評分顯著降低55%(p<0.029)。在5毫克/天依託拉嗪情況下，注意力不集中、過動症及衝動性子量表評分亦得到改善，但僅在注意力不集中子量表評分中與安慰劑相比評分變化達到統計顯著性(5毫克/天對比安慰劑為54%對比32%改善)，而在過動症及衝動性子量表評分中未達到統計顯著性(分別為56%及55%(5毫克/天)改善對比39%及42%(安慰劑)改善)。

CGI-I評分之此子群分析展示於表4中。14天治療結束時，與使用安慰劑之52%相比，使用5毫克/天及10毫克/天依託拉嗪後，分別有62%及71%的受檢者展示出改善。治療組之間的差異類似(5毫克/天及10毫克/天依託拉嗪對比安慰劑分別為p<0.190及p<0.091)。雖然使用10毫克/天依託拉嗪之改善具有統計顯著性(p=0.029)，但使用安慰劑及5毫克/天依託拉嗪所見之改善未達到統計顯著性程度(分別為p<0.094及p<0.342)。CPT未產生任何統計顯著性研究結果。

結論

此研究中最受關注之研究結果為依託拉嗪主要對注意力不集中及過動症之選擇性作用而對衝動性之作用程度較低。主要功效終點為5毫克/天或10毫克/天依託拉嗪與安慰劑之間在ADHD-RS-IV評分中相對於基線之變化。用安慰劑、5毫克/天或10毫克/天依託拉嗪治療14天後，如藉由ADHD-RS-IV所量測，與基線相比ADHD之總體症狀得到改善。使用安慰劑、5毫克/天及10毫克/天依託拉嗪後，ADHD-RS-IV總體評分分別相對於基線顯著下降(亦即，較低評分等於較小障礙)32%、42%及41%。然而，在安慰劑與依託拉嗪(5毫克/天或10毫克/天)之間，總體ADHD-RS-IV之此等變化無顯著性。當使用ADHD-RS-IV注意力不集中及過動症子量表評估時，與安慰劑治療相比，使用5毫克/天依託拉嗪後相對於基線評分存在統計顯著的較大下降(亦即，較大症狀改善)。衝動性評分亦得到改善，但未達到統計顯著性程度。

次要終點為5毫克/天或10毫克/天依託拉嗪與安慰劑之間CGI-I評分的相對於基線之變化。使用10毫克/天依託拉嗪使CGI-I評分相對於基線顯著改善，但在安慰劑與依託拉嗪治療之間此等評分無統計顯著性差異。

單獨分析基線評分大於40(表明更大障礙)之彼等受檢者的ADHD-RS-IV及CGI評分。在患有更嚴重ADHD之此子群中，使用5毫克/天依託拉嗪後可見ADHD症狀之更大改善。ADHD-RS-IV總體評分相對於基線降低55%且注意力不集中、過動症及衝動性之子量表評分分別降低54%、56及55%。使用5毫克/天依託拉嗪後在更嚴重患病之群體中ADHD症狀之CGI-I評分展示出改善(分別為嚴重性評分降低14%及62%的受檢者改善)。對於ADHD-RS-IV總體評分及注意力不集中子評分，使用5毫克/天依託拉嗪之此等變化與安慰劑具有統計顯著性差異。儘管10毫克/天依託拉嗪劑量亦展示出症狀改善，但CGI-I之結果與安慰劑具有統計顯著性差異。

實例2至實例12預示性說明一般技術者應如何進行本文中所述之方法來治療與認知障礙相關之症狀或病狀。此等實例並不限制本發明之範疇且類似方法可應用於與認知障礙相關之其他症狀及病狀或諸如注意力不集中、過動症或衝動性之症狀。

實例2：依託拉嗪對精神分裂症中之注意力不集中及過動症之治療

使用習知測試使用眼跟蹤功能障礙(Eye Tracking Dysfunction)及預脈衝抑制障礙(Impaired Prepulse Inhibition)及MATRICS測試組合以及CGI-I及ADHD-RS-IV注意力不集中及過動症子量表及心理健康專業人員常規用於評估精神分裂症之其他測試來評估根據DSM-IV臨床表現出諸如錯覺、幻覺及語言紊亂或改變之精神分裂症症狀之患者。

給患者開出10毫克/天依託拉嗪之處方且接著在2週後再次評估以判定症狀是否改善。在評估後，視精神分裂症症狀之變化而定將劑量上調或下調或保持不變。只要必需即維持治療以實現精神分裂症症狀之穩定消退。

實例3：依託拉嗪對抑鬱症之治療

使用習知測試使用諸如漢密爾頓抑鬱量表、貝克抑鬱量表之行為測試來評估根據DSM-IV臨床表現出抑鬱症狀之患者。

給患者開出5毫克/天依託拉嗪之處方且在2週後使用相同行為測試再次評估，據此視個體對初始劑量之反應而定將劑量上調或下調或保持不變。只要必需即維持投藥以改善抑鬱症狀。

實例4：依託拉嗪對精神運動性遲滯之治療

使用精神運動警覺性測試(Psychomotor Vigilance Test，PVT)及電腦化數字符號替換測試(computerized digit symbol substitution test，CDSST)來評估經診斷患有以協調、語言減慢及發音障礙為特徵之精神運動性遲滯之患者(Rogers等人，Brain，第110卷，第3期，761-776,1987)。

給患者開出口服5毫克/天依託拉嗪(bid)之處方且在給藥後2-4小時量測生命徵象(包括直立心率及血壓)以評估化合物之耐受性。在躺臥5分鐘後測定平臥心率及血壓且在起立1-2分鐘後測定直立心率及血壓。在投藥後2-4小時記錄受檢者之心電圖(ECG)。接著在2週後使用PVT及CDSST再次評估患者。在每次評估時，視個體對初始劑量之反應而定將劑量上調或下調或保持不變。維持投藥直至精神運動性遲滯降低。

實例5：依託拉嗪對帕金森氏症中之注意力不集中及過動症之治療

使用CGI-I及ADHD-RS-IV注意力不集中及過動症子量表來評估經臨床診斷患有帕金森氏症之患者。

給患者開出5毫克/天依託拉嗪(bid)之處方且接著在2週後使用相同行為測試再次評估，據此視個體對初始劑量之反應而定將劑量上調或下調或保持不變。只要必需即維持投藥以治療注意力不集中。

實例6：中風後功能恢復之改善

在入院時及中風後2、4及6個月使用巴氏指數(Barthel Index)、總功能之瑞佛彌運動評估(Rivermead Motor Assessment of Gross Function)、腿/軀幹之瑞佛彌運動評估(Rivermead Motor Assessment of Leg/Trunk)、臂之瑞佛彌運動評估(Rivermead Motor Assessment of Arm)及諾丁漢延伸性日常生活活動(Nottingham Extended Activities of Daily Living)(入院時除外)來評估中風患者。

給患者開出口服5毫克/天依託拉嗪(bid)之處方且在給藥後2-4小時量測生命徵象(包括直立心率及血壓)以評估化合物之耐受性。在躺臥5分鐘後測定平臥心率及血壓且在起立1-2分後鐘測定直立心率及血壓。在第7天及第35天以及在篩選時及第45天/研究結束時在研究給藥後2-4小時記錄受檢者之心電圖(ECG)。接著在2週、1個月及3個月後使用相同測試再次評估患者。在患者經歷訓練及重新學會普通任務的康復治療期間依託拉嗪將改善認知功能。

實例7：依託拉嗪對阿茲海默氏症之治療

使用簡易心理狀態量表(MMSE)及用於評估記憶力、推理、視覺運動協調及語言技能之其他測試來評估根據心理障礙診斷與統計手冊(第4版)經診斷患有阿茲海默氏症之連續就診之門診患者。特別關注涉及注意力、工作記憶力、判斷及決策之認知功能。

給患者開出5毫克/天依託拉嗪之處方且接著在2週後使用相同行為測試再次評估，據此視個體對初始劑量之反應而定將劑量上調或下調或保持不變。只要必需即維持投藥以改善阿茲海默氏症之症狀及改善注意力、判斷及決策。

實例8：依託拉嗪對青少年患者之焦慮症之治療

使用臨床總體改善印象(Clinical Global Impression of Improvement，CGI-I)及漢密爾頓焦慮評定量表(Hamilton Anxiety Rating Scale,HARS)來評估滿足焦慮症之DSM-III-R或DSM-IV標準之青少年患者。

給患者開出5毫克/天依託拉嗪之處方且接著在2週後使用相同行為測試再次評估，據此視個體對初始劑量之反應而定將劑量上調或下調或保持不變。判斷兒重在介入後在焦慮診斷數、DSM-IV焦慮症狀數及應對恐懼情境之能力上得到「很大」或「極大改善」。只要必需即維持投藥以改善焦慮症之症狀。

實例9：依託拉嗪對認知力失去抑制(cognitive disinhibition)之治療

使用海林語句完成測試(Hayling Sentence Completion Test)來評估經臨床診斷患有以感覺尋求及衝動決策為特徵之認知力失去抑制之患者。使用瑞克曼感覺尋求量表(Zuckerman's Sensation Seeking Scale)之失去抑制量表來區分認知力失去抑制之高低程度且使用匹配相似圖形測試(Matching Familiar Figures Test)(Kagan等人，1964)來獲得行為抑制指數。

給患者開出5毫克/天依託拉嗪(bid)之處方且接著在2週後使用相同行為測試再次評估，據此視個體對初始劑量之反應而定將劑量上調或下調或保持不變。只要必需即維持投藥以治療認知力失去抑制。

實例10：依託拉嗪對精神分裂症相關性過動症之治療

使用CGI-I及ADHD-RS-IV注意力不集中及過動症子量表來評估根據DSM-IV臨床表現出諸如錯覺、幻覺及語言紊亂或改變之精神分裂症症狀之患者。

給患者開出5毫克/天依託拉嗪(bid)之處方且接著在2週後使用相同行為測試再次評估，據此視個體對初始劑量之反應而定將劑量上調或下調或保持不變。只要必需即維持投藥以治療過動症。

實例11：依託拉嗪對患有阿茲海默氏症之患者之注意力不集中之治療

使用CGI-I、CPT及ADHD-RS-IV注意力不集中及過動症子量表來評估臨床表現出阿茲海默氏症症狀之患者。

實例12：依託拉嗪對無並存ADHD之精神分裂症患者之注意力不集中、過動症及衝動之治療

使用CGI-I、CPT及ADHD-RS-IV注意力不集中、過動症及衝動性子量表來評估根據DSM-IV臨床表現出諸如錯覺、幻覺及語言紊亂或改變之精神分裂症症狀之患者。

給患者開出5毫克/天依託拉嗪(bid)之處方且接著在2週後使用相同行為測試再次評估，據此視個體對初始劑量之反應而定將劑量上調或下調或保持不變。只要必需即維持投藥以治療注意力不集中、過動症及衝動性。

實例13：依託拉嗪對注意力及衝動性之作用

定時/峰程序測試為一種操作性測試，其中訓練小鼠以30秒鐘之固定時間間隔對食物獎賞作出反應。小鼠學會以約30秒鐘之時間週期增強其反應。此測試評估衝動性、注意力及時間感知。30秒鐘間隔反應之高峰及狹窄分布為動物注意力及時間感知改善之標誌。

簡言之，將小鼠置於腔室中且訓練其按壓槓桿以取食。在訓練後，動物學會在30秒鐘之固定間隔過去後作出反應，因為僅此固定間隔之反應將得到獎賞。使用強化物傳遞時，將槓桿收回且開始嘗試間隔時距。當在強化試驗中訓練動物時，引入「峰試驗」或非強化試驗且與強化試驗混雜。在此等空試驗期間，無反應得到強化且試驗持續120秒鐘(亦即，槓桿伸出但不出現強化物)。在120秒鐘過去後，試驗終止，將槓桿收回且如前開始嘗試間隔時距。因此，動物學會若在30秒鐘之時期後，尚無食物出現，則將無強化物傳遞直至槓桿收回且試驗再次開始。

為在此任務中表現良好，動物需要學會反應(槓桿按壓)與強化物(煉乳)傳遞之間的關聯，其需要感知及記住時間，其需要藉由作出反應或藉由抑制反應來作用於所記時間且最後其需要比較試驗期間所流逝時間與其關於強化物的時間記憶。因此，真正的認知增強者應降低強化時間後之反應，而不影響峰時間，亦即使曲線銳化且反應曲線中之分布降低。銳化曲線表明提高的注意過程。

參見圖1之資料，其表明依託拉嗪(腹膜內0.1mg/kg)使反應峰銳化且顯著降低分布。在長期投藥後無效果損失。

實例14：依託拉嗪對工作記憶力之作用

已有數種迷宮，諸如放射臂迷宮(RAM)適用於評估齧齒動物之工作記憶力。RAM由自中心室呈圓形放射狀分出之8條長走道組成。在RAM中，大鼠學會自所有臂或臂的子集中取回食物獎賞。藉由量測在既定試驗中預先放入誘餌之臂的進入數來評估工作記憶力。已發現RAM可提供對大鼠工作記憶力之靈敏評估。海馬病變在成體與精神分裂症之新生期海馬病變模型中均導致缺陷。

對於訓練而言，將禁食大鼠在一封閉圓筒中置於迷宮中心歷時20秒鐘，隨後藉由移除圓筒允許其探索迷宮。每條放射臂均放入食物獎賞誘餌。給予動物最多5分鐘用於取回所有食物獎賞。此訓練每天一次持續3週直至動物滿足成功習得任務之表現標準。

記錄4種參數用於評估大鼠之表現：(1)錯誤數，其定義為進入已經進入過的臂，(2)在發生第一次錯誤前連續進入未訪問臂(重複進入)的數目，(3)完成任務的等待時間，及(4)收集8條臂中的所有食物或達到最大活動持續時間前的臂進入總數。成功習得任務之標準為在3次連續活動中每次活動最多3次錯誤及最少6次重複進入。對於藥物測試而言，在放射臂迷宮之所有8條臂中均放入誘餌。活動持續至所有食物球粒被收集或已過去10分鐘，以先發生者為準。

根據交叉設計，大鼠接受莨菪鹼(腹膜內0.5mg/kg)+媒劑或莨菪鹼(腹膜內0.5mg/kg)+依託拉嗪(腹膜內0.3mg/kg)。所有受檢者均接受兩種藥物治療。行為表現評分及藥物投與由不瞭解治療情況之實驗者來進行。所有藥物測試活動均攝於影像帶上。

腹膜內投與0.5mg/kg莨菪鹼導致與基線相比在放射臂迷宮中之重複進入數減少，且如ANOVA所揭示，此效果因經口投與0.3mg/kg依託拉嗪而減弱。參見圖2。

實例15：依託拉嗪對視覺空間記憶力之作用

除工作記憶力缺陷外，新方案「改善精神分裂症認知功能之量測與治療研究(Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia)」(MATRICS)已鑑別出精神分裂症患者展示視覺學習及記憶力障礙之其他學習及記憶力領域。存在數種適用於齧齒動物研究之視覺學習及記憶力任務(Powell,S.B.及M.A. Geyer,Overview of animal models of schizophrenia. Curr Protoc Neurosci,2007。第9章：第9.24單元)。一種具有視覺空間組份之齧齒動物記憶力測試為新物體辨認測試(NOR)(Ennaceur,A.及J. Delacour,A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1:Behavioral data. Behav Brain Res,1988. 31(1)：第47-59頁)。該測試涉及使大鼠暴露於兩個相同物體，且在一段延遲時間後，將大鼠放回腔室，腔室中有一個其在最初暴露時所遇到的熟悉物體及另一新物體。齧齒動物的自然趨向為與熟悉物體相比將更多地探索新物體。因此，在探索新物體上花去更長時間的大鼠被認為對初始暴露中所遇到的熟悉物體具有更佳的「記憶力」。

在包含置於昏暗照明下隔聲室中之開放場域之測試裝置中評估雄性威斯達(Wistar)大鼠之認知能力。每隻大鼠單獨測試且注意在試驗及大鼠之間藉由清潔場域及測試物體來移除任何嗅覺/味覺線索。所有測試均由不瞭解治療之觀察者作視訊評分。第1天，允許大鼠自由探索場域歷時10分鐘適應期。第2天，在兩個相同物體存在下將每隻大鼠置於測試場域中。將每隻大鼠置於場域中之相同位置且面向相同方向，且記錄在10分鐘測試期期間主動探索物體所花去的時間。在測試之間將大鼠送回其家籠中。24小時後，在一個熟悉物體及一個新物體存在下將每隻大鼠再次置放於測試場域中歷時10分鐘，且記錄探索兩個物體所花去的時間。物體的呈現順序及位置(左/右)在大鼠之間隨機化以防止來自順序或位置優選之偏差。記錄探索新物體所花去的時間百分比。

在訓練後24小時，與經媒劑治療之對照組相比，在訓練前1小時投與0.3、1、3及10mg/kg依託拉嗪顯著改善大鼠之新物體辨認(NOR)記憶力。陽性對照3mg/kg加蘭他敏(galantamine)亦相對於生理食鹽水顯著增強NOR記憶力。參見圖3。

實例16：微透析實驗

不斷積累的證據表明前額葉皮質(PFC)中之多巴胺功能升高可改善精神分裂症患者之認知缺陷。依託拉嗪導致PFC中多巴胺及去甲腎上腺素的顯著釋放及血清素釋放的相應減少(參見圖4-9)。

將微透析探針植入前額葉皮質中；座標為：距前窗AP+2.0mm，ML+0.7mm(以8°角)，距硬腦膜DV-3.3mm，齒條(tooth-bar)亦設置在0mm。膜之活性透析表面長度為2mm。微透析實驗在手術後48小時開始(前額葉皮質)。使用高精度泵(KdScientific 220)以1.166μl/min之流速經由微透析探針灌注林格氏溶液(Ringer solution)。使用連接至PEEK管路(ID 0.005",OD 0.020")之小鼠雙通道轉環(型號375/D/22QM，Instech Laboratories,Inc.)以允許小鼠的無限制運動。在透析探針灌注開始後2.5小時手動收集樣本以獲得單胺及其代謝物之穩定基線值。計算前4個樣本之平均值且其代表基線含量。藉由HPLC與電化學偵測來分析每30分鐘收集之樣本。

用媒劑或3mg/kg、10mg/kg及30mg/kg依託拉嗪治療每個劑量組的6隻小鼠。依託拉嗪展現出C57小鼠PFC中之多巴胺及去甲腎上腺素及其代謝物(DOPAC及HVA)之釋放呈劑量相關性增加及血清素及其代謝物(5HIAA)相應減少。參見圖4-9。

圖1：依託拉嗪(腹膜內0.1mg/kg)使反應峰銳化且顯著降低分布。在長期投藥後無效果損失；

圖2：腹膜內投與0.5mg/kg莨菪鹼(scopolamine)使得與基線相比在放射臂迷宮中之重複進入數減少，且如ANOVA所揭示，此效果因經口投與0.3mg/kg依託拉嗪而減弱；

圖3：在訓練後24小時，與經媒劑治療之對照相比，在訓練前1小時投與0.3、1、3及10mg/kg依託拉嗪顯著改善大鼠之新物體辨認(NOR)記憶力。陽性對照3mg/kg加蘭他敏(galantamine)亦相對於生理食鹽水顯著增強NOR記憶力；

圖4：用媒劑或3mg/kg、10mg/kg及30mg/kg依託拉嗪治療每個劑量組的6隻小鼠。依託拉嗪展現C57小鼠前額葉皮質(PFC)中之多巴胺釋放呈劑量相關性增加；

圖5：用媒劑或3mg/kg、10mg/kg及30mg/kg依託拉嗪治療每個劑量組的6隻小鼠。依託拉嗪展現C57小鼠PFC中之多巴胺代謝物DOPAC之釋放呈劑量相關性增加；

圖6：用媒劑或3mg/kg、10mg/kg及30mg/kg依託拉嗪治療每個劑量組的6隻小鼠。依託拉嗪展現C57小鼠PFC中之去甲腎上腺素代謝物HVA之釋放呈劑量相關性增加；

圖7：用媒劑或3mg/kg、10mg/kg及30mg/kg依託拉嗪治療每個劑量組的6隻小鼠。依託拉嗪展現C57小鼠PFC中之去甲腎上腺素釋放呈劑量相關性增加；

圖8：用媒劑或3mg/kg、10mg/kg及30mg/kg依託拉嗪治療每個劑量組的6隻小鼠。依託拉嗪展現C57小鼠PFC中之血清素釋放呈劑量相關性增加；及

圖9：用媒劑或3mg/kg、10mg/kg及30mg/kg依託拉嗪治療每個劑量組的6隻小鼠。依託拉嗪展現C57小鼠PFC中之血清素代謝物5HIAA之釋放呈劑量相關性增加。

(無元件符號說明)

Claims

一種依託拉嗪(eltoprazine)或其醫藥學上可接受之酸加成鹽之用途，其係用於製造用於改善患有神經或心理疾病但沒有注意力缺陷過動症(ADHD)合併症之個體的認知功能的藥物，該神經或心理疾病涉及認知功能上的障礙或失能，其特徵在於包含一或多個在記憶力、資訊處理、問題解決能力、定向及抽象中的缺陷之症狀，其中該症狀為可臨床評估且與ADHD無關，該用途包含投與改善有效量之包含依託拉嗪或其醫藥學上可接受之酸加成鹽的該組合物至需此治療之個體，來降低該個體之一或多種該症狀且改善其之認知功能；其中該非ADHD神經或心理疾病係選自由以下所組成之群：帕金森氏症、阿茲海默氏症、亨廷頓氏症、庫欣氏症、路易體病、多發性硬化症、中風、成癮症、廣泛性發展障礙、孤獨症、脆性X症候群、焦慮症、普拉德威利症候群、與攻擊不相關之精神分裂症、雙極症、抑鬱症、血管性癡呆、輕度認知障礙、癡呆及譫妄。
如請求項1之用途，其中該疾病為帕金森氏症。
如請求項1之用途，其中該疾病為阿茲海默症。
如請求項1之用途，其中該疾病為亨廷頓氏症。
如請求項1之用途，其中該疾病為庫欣氏症。
如請求項1之用途，其中該疾病為路易體病。
如請求項1之用途，其中該疾病為多發性硬化症。
如請求項1之用途，其中該疾病為中風。
如請求項1之用途，其中該疾病為成癮症。
如請求項1之用途，其中該疾病為廣泛性發展障礙。
如請求項1之用途，其中該疾病為孤獨症。
如請求項1之用途，其中該疾病為脆性X症候群。
如請求項1之用途，其中該疾病為焦慮症。
如請求項1之用途，其中該疾病為普拉德威利症候群。
如請求項1之用途，其中該疾病為與攻擊不相關之精神分裂症。
如請求項1之用途，其中該疾病為雙極症。
如請求項1之用途，其中該疾病為抑鬱症。
如請求項1之用途，其中該疾病為血管性癡呆。
如請求項1之用途，其中該疾病為輕度認知障礙。
如請求項1之用途，其中該疾病為癡呆。
如請求項1之用途，其中該疾病為譫妄。
如請求項1之用途，其中該個體患有與帕金森氏症無關的神經或心理疾病。
一種依託拉嗪或其醫藥學上可接受之酸加成鹽之用途，其係用於製造用於改善患有與注意力缺陷過動症(ADHD)無關之神經或心理疾病之個體的認知功能的藥物，該該神經或心理疾病涉及認知功能上的障礙或失能，其特徵在於可臨床評估包含一或多個在記憶力、資訊處理、問題解決能力、定向及抽象的缺陷之症狀，該用途包含：投與改善有效量之包含依託拉嗪或其醫藥學上可接受之酸加成鹽的該藥物至需此治療之個體，來降低該個體之一或多種該症狀來改善該個體的認知功能；其中該依託拉嗪或其醫藥學上可接受之酸加成鹽係被投與作為唯一的治療劑；且其中該個體所患有之該非ADHD神經或心理疾病係選自由以下所組成之群：阿茲海默氏症、亨廷頓氏症、庫欣氏症、路易體病、多發性硬化症、中風、成癮症、廣泛性發展障礙、孤獨症、脆性X症候群、焦慮症、普拉德威利症候群、雙極症、抑鬱症、血管性癡呆、輕度認知障礙、癡呆及譫妄。
一種依託拉嗪或其醫藥學上可接受之酸加成鹽之用途，其係用於製造用於在患有與神經或心理疾病有關但沒有注意力缺陷過動症(ADHD)合併症之認知障礙或失能之個體上改善工作記憶力及/或視覺空間記憶力且增進認知功能的藥物，其中該改善可臨床評估，該用途包含投與有效量之包含依託拉嗪或其醫藥學上可接受之酸加成鹽的該藥物至該個體來改善工作記憶力及/或視覺空間記憶力且增進認知功能；依託拉嗪或其醫藥學上可接受之酸加成鹽的投與量為0.1毫克/天至20毫克/天。
如請求項1至22或24中任一項之用途，其中該依託拉嗪或其醫藥學上可接受之酸加成鹽係被投與作為唯一的治療劑。
如請求項1至24中任一項之用途，其中該個體係在投與初始劑量之依託拉嗪或其醫藥學上可接受之酸加成鹽後之一段預定的時間後進行評估，且此後根據該個體對初始劑量之反應而對依託拉嗪或其醫藥學上可接受之酸加成鹽之劑量進行調整或不調整。
如請求項26之用途，其中該個體係在投與初始劑量之依託拉嗪或其醫藥學上可接受之酸加成鹽之2週後進行評估。
如請求項1至23中任一項之用途，其中依託拉嗪或其醫藥學上可接受之酸加成鹽之投與劑量為0.1毫克/天至20毫克/天。
如請求項1至24中任一項之用途，其中依託拉嗪或其醫藥學上可接受之酸加成鹽之投與劑量為0.1毫克/天至10毫克/天。
如請求項1至24中任一項之用途，其中依託拉嗪或其醫藥學上可接受之酸加成鹽之投與劑量為0.5毫克/天至5毫克/天。
如請求項1至24中任一項之用途，其中依託拉嗪或其醫藥學上可接受之酸加成鹽之投與劑量為1毫克/天至5毫克/天。
如請求項1至24中任一項之用途，其中依託拉嗪或其醫藥學上可接受之酸加成鹽之投與劑量為2.5毫克/天至5毫克/天。
如請求項1至24中任一項之用途，其中依託拉嗪之投與劑量為每天5毫克。
如請求項1至24中任一項之用途，其中依託拉嗪之投與劑量為每天10毫克。
如請求項1至24中任一項之用途，其中依託拉嗪係以每天1次、2次、3次、4次、5次、7次或10次之方式投與。
如請求項1至24中任一項之用途，其中依託拉嗪或其醫藥學上可接受之酸加成鹽係以每天2次5毫克之量或每天2次2.5毫克之量投與。
如請求項1至24中任一項之用途，其中依託拉嗪或其醫藥學上可接受之酸加成鹽係經口投與。
如請求項1至24中任一項之用途，其中依託拉嗪或其醫藥學上可接受之酸加成鹽係以依託拉嗪鹽酸鹽投與。
如請求項37之用途，其中依託拉嗪或其醫藥學上可接受之酸加成鹽係以膠囊形式投與。
如請求項1至24中任一項之用途，其中依託拉嗪或其醫藥學上可接受之酸加成鹽係以醫藥上可接受之組合物投與。
如請求項40之用途，其中依託拉嗪或其醫藥學上可接受之酸加成鹽係以包含磷酸氫鈣二水合物、玉米澱粉NF、聚乙二醇6000 NF及硬脂酸鎂NF之醫藥上可接受之組合物投與。
如請求項1至24中任一項之用途，其中依託拉嗪或其醫藥學上可接受之酸加成鹽係以每天5毫克或10毫之量投與至少14天。
如請求項1至22或24中任一項之用途，其進一步包含投與與依託拉嗪或其醫藥學上可接受之酸加成鹽組合之佐劑化合物。
如請求項43中任一項之用途，其中該佐劑化合物為除依託拉嗪以外之5HT_1A受體促效劑。
如請求項24之用途，其中該個體患有沒有注意力缺陷過動症(ADHD)合併症之神經或心理疾病，該疾病係選自帕金森氏症、阿茲海默氏症、亨廷頓氏症、庫欣氏症、路易體病、多發性硬化症、中風、成癮症、廣泛性發展障礙、孤獨症、脆性X症候群、焦慮症、與攻擊不相關之精神分裂症、普拉德威利症候群、雙極症、抑鬱症、血管性癡呆、輕度認知障礙、癡呆及譫妄。
如請求項24之用途，其中該個體患有沒有注意力缺陷過動症(ADHD)合併症之神經或心理疾病，該疾病係選自阿茲海默氏症、亨廷頓氏症、庫欣氏症、路易體病、多發性硬化症、中風、成癮症、廣泛性發展障礙、孤獨症、脆性X症候群、焦慮症、普拉德威利症候群、雙極症、抑鬱症、血管性癡呆、輕度認知障礙、癡呆及譫妄。
如請求項1至24、45或46中任一項之用途，其中該個體認知功能的改善係藉由選自由以下所組成之群的測驗方法來評估：病前智商估計、馬特斯癡呆評定量表、簡易心理狀態量表、CVLT-II、CVLT、CVLT-II替代形式、WMS-R、WMS-III、霍普金斯詞彙學習測試、雷氏複雜圖形測試、簡易視覺空間記憶力測試、連續性視覺記憶力測試、威斯康星卡片分類測試、史楚普色詞干擾測試、蹤跡測試B陸軍智力測試組合、自我定順指向測試、WAIS-III類似性子測試、伯斯頓命名測試、皮博迪圖片詞彙測試III、標記測試、數字廣度、胡珀視覺組織測試、矩陣測試組合、漢密爾頓抑鬱量表、貝克抑鬱量表、修正版評定量表及其組合。
如請求項28之用途，其中依託拉嗪係以每天1次、2次、3次、4次、5次、7次或10次之方式投與。
如請求項48之用途，其中依託拉嗪或其醫藥學上可接受之酸加成鹽係經口投與。
如請求項49之用途，其中依託拉嗪或其醫藥學上可接受之酸加成鹽係以選自下列組成之群之劑量投與：每天5毫克之劑量、每天10毫克之劑量、每天2次2.5毫克之劑量或每天2次5毫克之劑量。