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TWI552770B - 藥學組合物 - Google Patents

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TWI552770B
TWI552770B TW101144782A TW101144782A TWI552770B TW I552770 B TWI552770 B TW I552770B TW 101144782 A TW101144782 A TW 101144782A TW 101144782 A TW101144782 A TW 101144782A TW I552770 B TWI552770 B TW I552770B
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cyclodextrin
pharmaceutical composition
group
injectable pharmaceutical
composition
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TW101144782A
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English (en)
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TW201328721A (zh
Inventor
柯比尚恩 帕斯洛斯凱
劉凱
莎拉 珍 理查森
阿曼達 艾琳 威利斯
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裘洛克斯私人有限公司
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Description

藥學組合物 【與相關申請案的相互參照】
本申請案主張2011年11月29日列案之澳洲專利申請案公開號2011904970以及2012年11月9日列案之澳洲專利申請案公開號2012904962的優先權，以上兩案皆以其整體納入本案作為參考。
本發明係有關於可注射的藥學組合物，其係按照2011年歐洲藥典中對於抗菌保存功效的測試以及美國藥典2011年指南中對於抗菌效果的測試而經有效保存，且至少滿足適用於非腸道的B標準以及對於第1類(注射用)產品的標準。該組合物可以儲存於適當大小的容器中，允許一單劑量或多劑量的取用。此外，本發明提供製造以及使用本文所定義的組合物的方法。
環糊精為環狀寡糖，其擁有環面結構以及港口疏水/親脂性中央腔與親水性的外表面。自然界中存在有不同的環糊精結構，其中最以α-環糊精、β-環糊精，以及γ-環糊精最突出，其係分別具有6、7和8個吡喃葡萄糖單元。
已知環糊精可增加藥或藥物的溶解度，其中該藥或藥物本質上是不溶性的或呈現在水中不佳的溶解度。環糊精及其衍生物的使用有助於藉著水溶性複合物的可逆形成穩定該藥物。這些複合物的形成可以禁止或減少可能發生於該藥物與其他出現於溶液中的其他物種之間的副反應。該藥物的分子全部地或部分地駐留於環糊精或環糊精衍生物的中央腔，藉以產生包合複合物(inclusion complex)。因此，不同的環糊精及其衍生物在用作為藥學上的賦形劑是為安全的，如Alfaxan®(WO 01/70234)的例子。
β-環糊精與β-環糊精衍生物係典型用於藥物的製造。這是 因為一些原因，其中包括親脂性空腔的大小、商業可用性，再加上分子的低成本及其他的有利屬性
其中2-羥丙基-β-環糊精是一個重要的衍生物，其經證實係更易溶於水且與α-、β-以及γ-環糊精相比更為毒理學上良性。此外，各種研究結果表明該衍生物對於包含大鼠、小鼠、以及犬的一動物種類範圍具有包容性(S.Gould等人，食品與化學技術，43，1451-1459，2005年)。
當環糊精和它們的衍生物用於增溶水介質中的材料時，出現於溶液中的其他物種之間可能發生競爭以佔據環糊精分子的中央腔。這意味著一化合物相較於可能出現的其他任何化合物，可以更大程度地溶解。當以環糊精增溶藥學化合物時，這是一個重要的考量點；在理想情況下，係活性成分例如一藥物分子被包含入環糊精內，而不是任何其他可能存在於一組合物內的賦形劑。舉例來說，防腐劑物種可能被引入液體藥學組合物內以殺死可能會被意外引入到組合物內的任何細菌、酵母菌或黴菌。這些防腐劑物種可能取代環糊精或環糊精衍生物的疏水性空腔中的藥物分子，其中該藥物在液體介質內無法保持溶解且自該溶液中沉澱。藥物分子的取代可能導致粒狀物質的形成；當透過注射遞送藥學組合物時，其係可涉及安全性。
藥物的取代意指活性藥學化合物例如一疏水性的藥物是不能完全溶解。這就導致降低的療效，其中該藥物無法執行所要求的功能以及無法誘導預期的藥理和生理反應。另外，為了使防腐劑有效對抗細菌、酵母菌和黴菌，它/它們較佳能保持未結合的狀態存在溶液中，而不是與環糊精複合。如果防腐劑與環糊精在溶液中形成複合物，藥學組合物可能不能滿足保存標準或遵守對於藥物所作之規定。
Loftsson等人(藥物開發與工業藥學，18(13)，1477-1484，1992年)開展了一系列的集中於2-羥丙基-β-環糊精及其與所選防腐劑包括氯丁醇、對羥基苯甲酸甲酯、以及對羥基苯甲酸丙酯之間的交互作用的調查；這些是常用於多劑量的藥學產品。該交互作用被證實是雙倍的。首先，氯丁醇、對羥基苯甲酸甲酯，以及對羥基苯甲酸丙酯的分子能夠取從環糊精空腔取代藥物分子；因此，阻礙環糊精在增溶疏水性藥物上的有效 性。其次，防腐劑氯丁醇、對羥基苯甲酸甲酯、以及對羥基苯甲酸丙酯的抗菌活性在2-羥丙基-β-環糊精的存在下由於防腐劑的螯合而減少或完全受到抑制。
在一些專利中，環糊精已被使用來增加藥物的溶解度，以促進它們的遞送，僅管程度有限。
WO 01/70234公開了一種藥學組合物，該組合物包含一水溶性環糊精或環糊精衍生物，以及阿法沙龍。該組合物是穩定的，且可以以一麻醉有效量投予溫血動物，包括鳥類和哺乳動物、爬行動物、魚類和兩棲動物。雖然該發明可以用來作為一種有效的麻醉劑，該專利沒有揭露與教導，也沒有暗示同時含有共溶劑和與防腐劑的組合物
美國專利6358935和6723353揭露的藥學上可接受的組合物包含具保存有效量的一液體介質、一環糊精成分、與氯酸鹽，以及一藥學活性成分。該配方不包含共溶劑。
WO 2005/082416揭露的配方包含β-環糊精、一藥學上可接受的防腐劑、以及一神經激肽受體的拮抗劑作為活性藥學成分，其中該防腐劑限於間甲酚、苯酚或乙汞硫柳酸鈉，或它們的組合。該發明倚賴活性藥物成分與β-環糊精的結合值大於該防腐劑與等效的β-環糊精分子的結合值。環糊精和抗微生物防腐劑濃度之間的最佳平衡是必需的，以使組合物遵守保存標準及達到可接受的注射部位耐受性(injection-site-toleration)。該專利沒有揭露包含至少一防腐劑和至少一共溶劑的水性配方。
任何在本說明書中討論的文檔、行動、材料、設備、物品或其相似物係不被視為承認任何或所有這些事項形成的現有技術基礎的部分，或為本發明有關的領域的公知嘗試，僅因存在於本申請之每一請求項的優先權日之前。
貫穿本說明書的詞語「包含」或其動詞變化型將被理解為意指涵蓋陳述之元件、整數或步驟，或元件、整數或步驟的群組，但非排除任何其它元件、整數或步驟，或元素、整數或步驟的群組。
雖然藥學組合物可以在惰性環境中如瓶裝氮氣的保護下儲 存與密封一長時間，然而只要密封被破壞，該組合物將暴露於外部環境下，且微生物和其他病原體可被引入。這可能使該組合物不再適合作為藥物使用。
藥學組合物可以儲存於不加防腐劑的無菌環境中，但只要存放有該組合物的容器一有開口，任何微生物的意外引入可視為內容物不再適合使用。因此，有效地保存藥學內容物，尤其是當藥物以大容量存放時係重要的。如果存放有未經防腐的大容量藥物組合物的容器有開口時，缺少防腐劑可能意味著大部分內容的浪費。
防腐劑可被引入藥學溶液內以殺死細菌、酵母菌、以及黴菌。當從存放有多劑量藥物的容器內取出多次小劑量時，細菌、酵母菌、以及黴菌可以意外地被引入。不幸的是，問題可能發生於當添加的防腐劑與組合物內的其他成分發生有害的交互作用而使藥學成分功效降低或者發生效果的完全喪失，以及/或當該組合物顯示降低的保存效果時。這可以在含有防腐劑以及環糊精或環糊精衍生物的藥學組合物中見到。
在尋求提供可注射的藥學組合物上，其中該組合物遵守2011年歐洲藥典中對於抗菌保存功效的測試而至少滿足了非腸道的B標準，以及遵守美國藥典2011年指南中對於抗菌效果的測試而滿足對於第1類(注射用)產品的標準，本發明人已經建立了一個新的技術以生產可注射的組合物，該組合物並供使用；其中一或多個疏水性的藥物藉由在至少一防腐劑與至少一共溶劑的存在下與環糊精或環糊精衍生物分子形成包合複合物(inclusion complex)而溶於水中，且係沒有藥效或保存效果的損失。
本發明係針對合併防腐劑與環糊精或環糊精衍生物、以及疏水性藥物時遇到的問題，即防腐劑與疏水性藥物之間佔據環糊精或環糊精衍生物的中央腔的競爭。
當本發明一以上的疏水性藥物存在於藥學組合物中，每個疏水性藥物在當添加有至少一共溶劑時，能夠與存在於該組合物內的一環糊精或環糊精衍生物形成水溶性複合物，即使有至少一防腐劑存在。
一方面，本發明提供一可注射的藥學組合物，其遵守2011年歐洲藥典中對於抗菌保存功效的測試而至少滿足了非腸道的B標準，以 及遵守美國藥典2011年指南中對於抗菌效果的測試而滿足對於第1類(注射用)產品的標準，包含：水；一或多個水溶性複合物，各包含一環糊精或環糊精衍生物，以及一疏水性藥物；至少一防腐劑；至少一共溶劑；以及任選一緩衝劑，該緩衝劑用於提供該組合物介於約4.0與約9.0的pH值範圍。
貫穿本說明書的詞組「一或多個水溶性複合物，各包含一環糊精或環糊精衍生物，以及一疏水性藥物」意指該藥學組合物可包含一個或一以上的疏水性藥物，其中每個疏水性藥物是能夠與存在於該組合物的一環糊精或環糊精衍生物形成水溶性複合物。因此，本發明使得藥學組合物在當僅一疏水性藥物包含於本發明的組合物時，包含了一種類型的水溶性複合物，或者當一個以上的疏水性藥物包含於本發明的組合物時，包含一種類型以上的水溶性複合物。
在一較佳實施例中，該可注射的藥學組合物具有最低為7天的開口瓶(broached vial)抗菌效力，且較佳具有28天或以上的開口瓶抗菌效力。
在一實施例中，一疏水性藥物存在於該可注射的藥學組合物中；該藥學組合物遵守2011年歐洲藥典中對於抗菌保存功效的測試而至少滿足了非腸道的B標準，以及遵守美國藥典2011年指南中對於抗菌效果的測試而滿足對於第1類(注射用)產品的標準，其中該疏水性藥物能與存在於該組合物中的一環糊精或環糊精衍生物形成一水溶性複合物。
在一實施例中，多於一的疏水性藥物存在於該可注射的藥學組合物中；該藥學組合物遵守2011年歐洲藥典中對於抗菌保存功效的測試而至少滿足了非腸道的B標準，以及遵守美國藥典2011年指南中對於抗菌效果的測試而滿足對於第1類(注射用)產品的標準，其中該疏水性藥物能與存在於該組合物中的一環糊精或環糊精衍生物形成一水溶性複合物。
在一實施例中，該可注射的藥學組合物遵守2011年歐洲藥典中對於抗菌保存功效的測試而至少滿足了非腸道的B標準，以及遵守美國藥典2011年指南中對於抗菌效果的測試而滿足對於第1類(注射用)產品的標準且包含至少一疏水性藥物，其中每一疏水性藥物能與存在於該組合物中的一環糊精或環糊精衍生物形成一水溶性複合物；該可注射的藥學組合物進一步包含至少一親水性藥物。
本發明產生一可注射的藥學組合物，其中該組合物儲存於適當的密封的容器中，且可透過注射方式遞送且無有害的影響，其中當該容器有開口且存放於室溫時，該或該些疏水性藥物存放至少7天的長時間，且較佳為28天。
本發明使得該藥學組合物以單劑量或多劑量的容量儲存於一適當容器中且該容器有開口至少7天，且較佳為28天或以上時，能有效地保存。此外，即使開口出現，該藥物組合物可以被儲存在室溫下，並且毋需冷藏環境；但本發明並不限於排除它。
在室溫下儲存一藥學組合物的能力是有利的。通常情況下，一個體，舉例來說，當獸醫欲使用儲存於低溫的可注射組合物時，會在給予藥物前先待該可注射組合物回溫至室溫，以避免在注射時患者可能產生的不適，並使注射較易施行，即粘度。在室溫下儲存開口瓶的能力對於該個體而言更為便利，因為它避免了在使用前等待該組合物回溫。
本發明係針對一防腐劑自包含一環糊精或環糊精衍生物以及一疏水性藥物的一水溶性複合合物取代一疏水性藥物的問題，其中係透過將至少一共溶劑引入一醫藥學組合物。一共溶劑或多個共溶劑的使用使得至少一防腐劑的存在對於存在於該水溶性複合物的該疏水性藥物及該防腐劑皆不生任何不利影響，亦即該藥學組合物保留所需的治療效果，且遵守2011年歐洲藥典中對於抗菌保存功效的測試而至少滿足了非腸道的B標準，以及遵守美國藥典2011年指南中對於抗菌效果的測試而滿足對於第1類(注射用)產品的標準。
疏水性藥物與環糊精或環糊精衍生物之間的結合是可逆的。因此，本發明提供了一藥學組合物，在以注射方式遞送之下，該組合 物使得該疏水性藥物得以從該環糊精或環糊精衍生物分子離開以履行所需的處裡及/或誘導所需的藥理反應及/或生理結果。
7天的限制為最短的期間，其中該組合物在開口產生後必須仍是可施用的，即該藥學組合物係有效地保存，且當存在有一以上的疏水性藥物時，該或該些疏水性藥物經注射方式遞送，能夠誘發所需的藥理和生理反應。較佳而言，該期間為28天或以上。
本發明使得該可注射的藥學組合物儲存於具適當大小且保持足量組合物以提供單劑量的藥物的一容器內，且當該容器具有開口時係有效地保存至少7天的時間，且較佳為28天或以上。此外，本發明亦使得該可注射的藥學組合物儲存於具適當大小且保持足量組合物以提供多劑量的藥物的一容器內，且當該容器具有開口時係被有效地保存至少7天的時間，且較佳為28天或以上。該組合物的多劑量或等分劑量可從該容器內取用，且其對於歷經該至少7天、較佳28天或以上的防腐劑或疏水性藥物沒有任何不利的影響，亦即該組合物係有效地保存至少7天，較佳為28天或以上。
另一方面，本發明提供一種可注射的藥物組合物的製造方法，該組合物遵守2011年歐洲藥典中對於抗菌保存功效的測試而至少滿足了非腸道的B標準，以及遵守美國藥典2011年指南中對於第1類(注射用)產品的抗菌效果的測試；該方法包含：製備一第一組合物，包含：a)溶解一環糊精或環糊精衍生物或其混合物於水中；b)加入一或多個疏水性藥物至該溶液；c)選擇性引入額外的水，充分溶解該環糊精或環糊精衍生物以及該一或多個疏水性藥物；d)選擇性加入緩衝鹽；e)選擇性調節pH值；製備一第二組合物，包含：溶解至少一防腐劑於一或多種共溶劑中；以及形成該可注射的藥學組合物，包含： a)合併該第一組合物與該第二組合物；b)選擇性加入額外的水，提高該合併後之組合物至一所需體積；以及c)進行合併後之組合物的滅菌。
在一較佳實施例中，一種可注射的藥學組合物的製造方法提供了一可注射的藥學組合物，該組合物具有最低為7天的開口瓶(broached vial)抗菌效力，且較佳為28天或以上的抗菌效力。
在另一實施例中，一種藥學組合物的製造方法進一步包含至少一親水性藥物，其中該至少一親水性藥物係在製備該第一組合物、製備該第二組合物、或形成該可注射的藥學組合物的步驟中進行添加。
在一實施例中，當製備該第一組合物時，pH值係透過加入酸性水溶液來進行調節。在另一實施例中，該酸性水溶液是鹽酸。
在另一實施例中，當製備該第一組合物時，pH值係透過加入鹼性水溶液來進行調節。在另一實施例中，該鹼性水溶液為氫氧化鈉。
在另一實施例中，一或多種添加的防腐劑加入該可注射的藥學組合物中。任何添加的防腐劑可與該選擇性的緩衝鹽一同加入該第一組合物。
在又另一實施例中，一或多種添加的共溶劑可以被包含在該可注射的藥學組合物中。任何添加的共溶劑可以在該第一組合物pH值經選擇性調節後加入，以及在合併該第一組合物和第二組合物以形成該可注射的藥學組合物之前添加。
在一實施例中，該可注射的藥學組合物可以濕熱滅菌，其包含高壓滅菌，或可以無菌過濾滅菌，或以輻射滅菌。
另一方面，本發明提供了一種方法，保存可注射的藥物組合物，其包含：水；一或多個水溶性的複合物，各包含一環糊精或環糊精衍生物，以及一疏水性藥物；以及選擇性的一緩衝劑，該緩衝液用於提供該組合物介於約4.0與約9.0的 pH值範圍；其中有效量的至少一防腐劑和至少一共溶劑係包含於該組合物中。
在一較佳實施例中，一種可注射的藥學組合物的保存方法提供一可注射的藥學組合物，該組合物具有最低為7天的開口瓶(broached vial)抗菌效力，且較佳為28天或以上。
至少一防腐劑與至少一共溶劑在該可注射的藥學組合物中的有效量意指該至少一防腐劑的濃度與該至少一共溶劑的濃度足夠使該可注射的藥學組合物具有最低為7天的開口瓶抗菌效力，較佳為28天或以上。
在另一實施例中，一種可注射的藥學組合物的保存方法提供了一可注射的藥學組合物，該組合物遵守2011年歐洲藥典中對於抗菌保存功效的測試而至少滿足了非腸道的B標準，以及遵守美國藥典2011年指南中對於第1類(注射用)產品的抗菌效果的測試。
在另一實施例中的一種可注射的藥學組合物的保存方法，該可注射的藥學組合物包含一疏水性藥物。
在另一實施例中一種可注射的藥物組合物保存方法，該可注射的藥學組合物包含一以上的疏水性藥物。
在又另一實施例中一種可注射的藥學組合物的保存方法，該可注射的藥學組合物包含至少一疏水性藥物，並進一步包含至少一親水性藥物。
另一方面，本發明提供了一種使用至少一共溶劑以及至少一防腐劑來保存一可注射的藥學組合物的用途；該可注射的藥學組合物包含：水；一或多個水溶性的複合物，各包含一環糊精或環糊精衍生物，以及一疏水性藥物；以及選擇性的一緩衝劑，該緩衝劑用於提供在組合物介於約4.0至約9.0的pH值範圍；其中至少一共溶劑與至少一防腐劑係包含於該組合物中。
在一較佳實施例中，使用至少一共溶劑以及至少一防腐劑來保存一可注射的藥學組合物的用途提供一可注射的藥學組合物，該組合物 具有最低為7天的開口瓶抗菌效力，較佳為28天或以上的開口瓶抗菌效力。
在另一實施例中，使用至少一共溶劑以及至少一防腐劑來保存一可注射的藥學組合物的用途提供一可注射的藥學組合物，該組合物遵守2011年歐洲藥典中對於抗菌保存功效的測試而至少滿足了非腸道的B標準，以及遵守美國藥典2011年指南中對於第1類(注射用)產品的抗菌效果的測試。
在另一實施例中，本發明提供了一使用至少一共溶劑與至少一防腐劑來保存如本文所述的一可注射的藥學組合物的用途，其中該藥學組合物包含一疏水性藥物。
在另一實施例中，本發明提供了一使用至少一共溶劑與至少一防腐劑來保存如本文所述的一可注射的藥學組合物的用途，其中該藥學組合物包含一以上的疏水性藥物。
在另一實施例中，本發明提供了一使用至少一共溶劑和至少一防腐劑來保存如本文所述的一可注射的藥學組合物的用途，其中該藥學組合物包含至少一疏水性藥物，並進一步包含至少一親水性藥物。
另一方面，本發明提供了本發明的一可注射的藥學組合物，用於治療動物的目的。在一實施例中，該治療之目的係為麻醉動物、減輕疼痛、或減輕炎症之至少其一。
在這裡，術語「動物」包含：溫血動物，包含哺乳動物(包括但不限於犬，貓，牛，豬、綿羊和馬)、爬行動物、魚類和兩棲動物。
另一方面，本發明提供了本發明的一可注射的藥學組合物用於治療人類的目的。在一實施例中，麻醉人類為治療的目的。
另一方面，本發明提供了一種治療動物的方法，包含給予一動物本發明的一可注射的藥學組合物。在一實施例中，該治療之目的係為麻醉動物、減輕疼痛、或減輕炎症之至少其一。
另一方面，本發明提供了一種治療人類的方法，包含給予一人本發明的一可注射的組合物。在一實施例中，麻醉人類為治療的目的。
另一方面，本發明提供了一種使用本發明的可注射的藥學組合物來製備用於治療動物的一藥物的用途。在一實施例中，該治療之目的 係為麻醉動物、減輕疼痛、或減輕炎症之至少其一。
本發明還提供了一種使用本發明的可注射的藥學組合物來製備用於治療人類的一藥物的用途。在一實施例中，麻醉人類為治療的目的。
圖1-揭示以Alfaxan®或配方W(表1)對犬(每個時間點n=12)靜脈給藥後，阿法沙龍在血漿中的濃度(毫克/升)與時間之間的關係。
圖2-揭示以Alfaxan®或配方W(表1)對貓(每個時間點n=12)靜脈給藥後，阿法沙龍在血漿中的濃度(毫克/升)與時間之間的關係。
緩衝
在較佳實施例中，本發明選擇性地包含一緩衝劑用於穩定該可注射的藥學組合物中的疏水性藥物或藥物，並提供介於約4.0與約9.0的pH值範圍。
在另一實施例中，若存在有緩衝劑，則該緩衝劑可選自包含磷酸鹽基、酸式磷酸鹽基以及檸檬酸鹽基的緩衝劑之群組。
在另一實施例中，若存在有緩衝劑，則該緩衝劑為磷酸鹽基。
在另一實施例中，若存在有緩衝劑，則該緩衝劑酸式磷酸鹽基。
在又另一實施例中，若存在有緩衝劑，則該緩衝劑為檸檬酸鹽基。
在又另一實施例中，若存在有緩衝劑，則該緩衝劑為一磷酸鹽與檸檬酸鹽基緩衝劑的組合。
防腐劑
在本發明中，至少一防腐劑存在於該可注射的藥學組合物中。
一些防腐劑係可用的。該些防腐劑可殺死或防止通常遇到的污染物的生長；該些污染物包含但不限於：細菌綠膿桿菌(P.aeruginosa)、大腸桿菌(E.coli)以及金黃色葡萄球菌(S.aureus)；酵母菌白色念珠菌(C.albicans)；以及黴菌(A.brasiliensis)。
至少一防腐劑的存在使得當存放有該可注射的藥學組合物的容器有開口時，仍可在至少7天的期間後使用該組合物，且較佳為28天或以上。該可注射的藥學組合物具有最低為7天、較佳具有28天或以上的開口瓶抗菌效力。在開口產生後，7天是該期間最短的時間，其中該至少一防腐劑係有效的，並使得該藥學組合物在該期間之外仍可供使用及/或用於治療。較佳而言，該期間為28天或以上。
加入至少一防腐劑至該藥學組合物中並不阻礙該疏水性藥物或該藥物的溶解度，並且當該組合物包含至少一共溶劑與一或多個水溶性複合物時，最後的組合物仍能通過一測試方法，而遵守2011年歐洲藥典中對於抗菌保存功效的測試、至少滿足了非腸道的B標準，以及遵守美國藥典2011年指南中對於第1類(注射用)產品的抗菌效果的測試，其中各複合物包含一環糊精或環糊精衍生物，以及一疏水性藥物。一選擇性的緩衝劑的存在也不會阻礙用於該組合物的該防腐劑通過該必要的保存測試，其中該防腐劑提供該組合物介於約4.0與約9.0的pH值範圍。
在一較佳實施例中，至少一防腐劑存在於該藥學組合物中，且選自包含但不限於間-甲酚、氯甲酚及對羥基苯甲酸酯之群組，其中該對羥基苯甲酸酯包含但不限於對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、其衍生物及鹽、氯丁醇，四級銨化合物、其衍生物及其鹽包含氯化苯銨松寧與氯化苄二甲烴銨、硼酸、苯甲醇、十六烷基氯化砒啶、溴化十六烷基三甲銨、苯酚、苯乙醇、苯氧基乙醇及其混合物之群組。
該至少一防腐劑的量具有表現所需的防腐劑特性的效果，並且使得該最後的組合物遵守2011年歐洲藥典中對於抗菌保存功效的測試、至少滿足了非腸道的B標準，以及遵守美國藥典2011年指南中對於第1類(注射用)產品的抗菌效果的測試。
在一實施例中，該可注射的藥學組合物包含間-甲酚，其中該m-甲酚存在的量介於約0.1至約1重量百分比(% w/v)的範圍，較佳介於約0.1至約0.5% w/v的範圍，最佳介於約0.1至約0.2% w/v的範圍。
在一實施例中，該可注射的藥學組合物包含氯甲酚，其中該氯甲酚存在的量介於約0.1至約1重量百分比(% w/v)的範圍，較佳介於約0.1至約0.5% w/v的範圍，最佳介於約0.1至約0.2% w/v的範圍。
在一實施例中，該可注射的藥學組合物包含甲基、乙基、丙基、或丁基-對羥基苯甲酸酯，其中該甲基、乙基、丙基、或丁基-對羥基苯甲酸酯存在的量為約0.005至約1% w/v的範圍，較佳介於約0.01至約0.5% w/v的範圍，最佳介於約0.01至約0.2% w/v的範圍。
在另一實施例中，該可注射的藥學組合物包含氯丁醇，其中該氯丁醇存在的量介於約0.05至約1% w/v的範圍，較佳介於約0.05至約0.5% w/v的範圍，最佳介於約0.1至約0.5% w/v的範圍。
在另一實施例中，該可注射的藥學組合物包含氯化苯銨松寧，其中該氯化苯銨松寧存在的量介於約0.005至約1% w/v的範圍，較佳介於約0.005至約0.1% w/v的範圍，最佳介於約0.005至約0.05% w/v的範圍。
在另一實施例中，該可注射的藥學組合物包含氯化苄二甲烴銨，其中該氯化苄二甲烴銨存在的量介於約0.001至約1% w/v的範圍，較佳介於約0.001至約0.5% w/v的範圍，最佳介於約0.001至約0.05% w/v的範圍。
在另一實施例中，該可注射的藥學組合物包含硼酸，其中該硼酸存在的量介於約0.25至約5% w/v的範圍，較佳介於約0.25至約2% w/v的範圍，最佳介於約0.25至約1% w/v的範圍。
在另一實施例中，該可注射的藥學組合物包含苯甲醇，其中該苯甲醇存在的量介於約0.1至約5% w/v的範圍，較佳介於約0.1至約2% w/v的範圍，最佳介於約0.1至約1% w/v的範圍。
在另一實施例中，該可注射的藥學組合物包含十六烷基氯化砒啶，其中該十六烷基氯化砒啶存在的量介於約0.0001至約0.5% w/v的範 圍，較佳介於約0.0001至約0.01% w/v的範圍，最佳介於約0.0001至約0.001% w/v的範圍。
在另一實施例中，該可注射的藥學組合物包含溴化十六烷基三甲銨，其中溴化十六烷基三甲銨存在的量介於約0.001至約1.0% w/v的範圍，較佳介於約0.001至約0.5% w/v，最佳介於約0.001至約0.01% w/v的範圍。
在另一實施例中，該可注射的藥學組合物包含苯酚，其中苯酚存在的量介於約0.05至約1% w/v的範圍，較佳介於約0.05至約0.5% w/v的範圍，最佳介於約0.05至約0.1% w/v的範圍。
在另一實施例中，該可注射的藥學組合物包含苯乙醇，其中該苯乙醇存在的量介於約0.1至約2% w/v的範圍，較佳介於約0.1至約1.5% w/v的範圍，最佳介於約0.1至約1.0% w/v的範圍。
在另一實施例中，該可注射的藥學組合物包含苯氧基乙醇，其中該苯氧基乙醇存在的量介於約0.1至約2% w/v的範圍，較佳介於約0.1至約1.5% w/v的範圍，最佳介於約0.1至約1.0% w/v的範圍。
在又另一實施例中，該可注射的藥學包含任何揭露於本文的防腐劑的一混合物，其中各防腐劑存在的量如本文所揭露的範圍。
溶劑
在本發明中，溶劑是水。在一較佳實施例中，水是藥學品質的純水。在另一較佳實施例中，該藥學組合物含有足夠的水以產生本發明具有所需的劑量的組合物。
共溶劑
本發明包含至少一共溶劑至該可注射的藥學組合物中。
在一較佳實施例中，該至少一共溶劑與水混溶。
本發明提供至少一共溶劑存在於該可注射的藥學組合物中，而使得一疏水性藥物在至少一防腐劑的存在下，留在一環糊精或環糊精衍生物的該疏水性空腔內。
當一以上的是疏水性藥物存在於該可注射的藥學組合物中，至少一共溶劑的存在意指各疏水性藥物能在至少一防腐劑的存在下，留在一環糊精或環糊精衍生物的該疏水性空腔內。
在一較佳實施例中，該至少一共溶劑選自包含但不限於乙醇、甘油、丙二醇、異丙醇、甘油縮甲醛、四甘醇、聚乙二醇及其混合物之群組。
該至少一共溶劑在該藥學組合物中存在有藥學上可接受的量，這並不阻止該至少一防腐劑；透過一測試方法，其之存在遵守2011年歐洲藥典中對於抗菌保存功效的測試、至少滿足了非腸道的B標準，以及遵守美國藥典2011年指南中對於第1類(注射用)產品的抗菌效果的測試。
在一實施例中，該可注射的藥學組合物包含乙醇，其中該乙醇存在量介於約1至約30% w/v的範圍，較佳介於約1至約25% w/v的範圍，最佳介於約1至約20% w/v的範圍。
在另一實施例中，該可注射的藥學組合物包含甘油，其中該甘油存在的量介於約1至約30% w/v的範圍，較佳介約1至約25% w/v的範圍，最佳介於約1至約20% w/v的範圍。
在另一實施例中，該可注射的藥學組合物包含丙二醇，其中該丙二醇存在的量是介於約1至約30% w/v的範圍，較佳介於約1至約25% w/v的範圍，最佳介於約1至約20% w/v的範圍。
在另一實施例中，該可注射的藥學組合物包含異丙醇，其中該異丙醇存在的量介於約1至約30% w/v的範圍，較佳介於約1至約25% w/v的範圍，最佳介於約1至約20% w/v的範圍。
在另一實施例中，該可注射的藥學組合物包含甘油縮甲醛，其中該甘油縮甲醛存在的量介於約1至約30% w/v的範圍，較佳介於約1至約25% w/v的範圍，最佳介於約1至約20% w/v的範圍。
在另一實施例中，該可注射的藥學組合物包含四甘醇，其中該四甘醇存在的量介於約1至約30% w/v的範圍，較佳介於約1至約25% w/v的範圍，最佳介於約1至約20% w/v的範圍。
在另一實施例中，該可注射的藥學組合物包含聚乙二醇，其 中該聚乙二醇存在的量介於約1至約30% w/v的範圍，較佳介於約1至約25% w/v的範圍，較佳介於約1至約20% w/v的範圍。
在又另一實施例中，該可注射的藥學包含任何揭露於本文的共溶劑的一混合物，其中各共溶劑存在的量如上揭露的範圍。
環糊精和環糊精衍生物
本發明提供了一種可注射的藥學組合物，該組合物包含一或多個的水溶性複合物，各複合物包含一環糊精或環糊精衍生物以及一疏水性藥物。
選擇該環糊精或環糊精衍生物以透過一水溶性複合物的形成增進一疏水性藥物在水中的溶解度。
該疏水性藥物與環糊精或環糊精衍生物形成主客體複合物，其中該疏水性藥物為客體，該環糊精或環糊精衍生物為主體。
本發明使得一或一以上的疏水性藥物存在於該藥學組合物中。各疏水性藥物能與存在於該藥學組合物的該環糊精或環糊精衍生物形成一水溶性複合物。
在一較佳實施例中，該環糊精或該環糊精衍生物可選自包含但不限於α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精、甲基取代的環糊精、乙基取代的環糊精、羥烷基取代的環糊精包括2-羥丙基-β-環糊精、烷基醚環糊精、支鏈環糊精、陽離子環糊精、四級銨環糊精、陰離子環糊精、兩性環糊精、磺烷基醚-β-環糊精或其變化形式、及其混合物之群組。
特定的環糊精或環糊精衍生物係選來以與可用於一可注射的藥學組合物中的一疏水性藥物形成一水溶性複合物，該藥學組合物遵守2011年歐洲藥典中對於抗菌保存功效的測試、至少滿足了非腸道的B標準，以及遵守美國藥典2011年指南中對於第1類(注射用)產品的抗菌效果的測試。該組合物進一步包含水、至少一共溶劑、至少一防腐劑和選擇性的一緩衝劑，用於穩定該疏水性藥物或藥物，以及提供該組合物介於約4.0與約9.0的pH值範圍。
環糊精或環糊精衍生物係選來以與一疏水性藥物或當存在 有一以上的疏水性藥物時之藥物形成一水溶性複合物，其中該複合物在水中穩定，且當該藥學組合物透過注射方式傳遞時，該疏水性藥物從該環糊精或環糊精衍生物分子移開以實施所需的藥理和生理反應。
在一較佳實施例中，一疏水性藥物在一水溶性複合物中與一環糊精或環糊精衍生物的腔體的結合是可逆的，使得該疏水性藥物在該複合物的注射之後得從該環糊精或環糊精衍生物移開，其中該組合物包含有該水溶性複合物。
在本發明中，該環糊精或環糊精衍生物存在的量足夠增溶該疏水性藥物，或者若存在有一以上的疏水性藥物時之藥物，而選擇來形成穩定的水溶性複合物。
在一實施例中，該環糊精衍生物較佳為2-羥丙基-β-環糊精。
在一實施例中，該可注射的藥學組合物包含一環糊精或環糊精衍生物，其中該環糊精或環糊精衍生物存在的量介於約1至約50% w/v的範圍，較佳介於約1至約40% w/v的範圍，最佳介於約5至約25% w/v的範圍。
在又另一較佳實施例中，該可注射的藥學組合物包含2-羥丙基-β-環糊精，其中該2-羥丙基-β-環糊精衍生物存在的量介於約1至約50 % w/v的範圍，較佳介於約1至約40% w/v的範圍，最佳介於約5至約25% w/v的範圍。
疏水性藥物
本發明提供一疏水性藥物或藥物的穩定與保存；該疏水性藥物或藥物係包含於複合物中至少7天、較佳28天或以上的期間，其中各複合物包含一環糊精或環糊精衍生物。藉此，當一容器有開口時，在至少一防腐劑與至少一共溶劑的存在下，該藥物保有活性而可用於對一患者實施預行的治療。
本發明使得一或以上的疏水性藥物存在於該藥學組合物中。各疏水性藥物能與存在於該藥學組合物的一環糊精或環糊精衍生物形成一水溶性複合物。
本發明可進一步包含至少一親水性藥物。
在一較佳實施例中，該疏水性藥物或藥物係經選擇而可藉由注射方式遞送。
該疏水性藥物或藥物與適當選擇的一環糊精或環糊精衍生物相結合，形成水溶性複合物而包含於一藥學組合物中；該組合物進一步包含：水、至少一防腐劑、至少一共溶劑、以及選擇性的一緩衝劑，用於穩定該疏水性藥物，以及提供該組合物介於約4.0與約9.0的pH值範圍，其中該組合物可以透過注射方式遞送且遵守2011年歐洲藥典中對於抗菌保存功效的測試、至少滿足了非腸道的B標準，以及遵守美國藥典2011年指南中對於第1類(注射用)產品的抗菌效果的測試。
該疏水性藥物或藥物存在於一可注射的藥學組合物中且儲存為一藥劑，其中該藥劑之體積適於單劑量或多劑量使用。該疏水性藥物或藥物在(容器)產生開口後，能被保存至少7天，且較佳為28天或更久。
疏水性藥物或藥物，係與一經適當選擇的環糊精或環糊精衍生物結合，形成水溶性的複合物；當透過注射方式遞送該複合物，該疏水性藥物或藥物係從該環糊精或環糊精衍生物的中央腔離開而誘導所需的生理和藥理反應。
在至少一共溶劑與至少一防腐劑存在下，當該疏水性藥物或 藥物已與該適當的環糊精或環糊精衍生物複合而形成水溶性複合物時，該疏水性藥物或藥物係穩定的；其中該至少一共溶劑和至少一防腐劑係在透過注射方式遞送前經適當選擇。
在一較佳實施例中，該疏水性藥物或藥物，可以選自包含但不限於下列項目之群組：
‧類固醇(Steroids)、其衍生物和鹽，包含阿法沙龍(alfaxalone或alphaxalone)、去氫皮質醇(prednisolone)、氫化可體松(hydrocortisone)、阿法多龍(alfadolone或alphadolone)、別孕烯醇酮(allopregnanolone)、阿法多龍醋酸(alfadolone acetate或alphadolone acetate)及其前驅藥物。
‧昔康類抗炎藥(Oxicam NSAIDs)、其衍生物和鹽，包含美洛西卡(meloxicam)、匹洛西卡(piroxicam)及其前驅藥物。
‧丙酸(Propionic acids)、其衍生物和鹽，包含卡布洛芬(carprofen)、異布洛芬(ibuprofen)、那普洛辛(naproxen)及其前驅藥物。
‧酚類(Phenols)、其衍生物和鹽，包含異丙酚(propofol)及其前驅藥物。
‧苯并咪唑類(Benzimidazoles)、其衍生物和鹽，包含阿苯達唑(albendazole)、三氯苯咪唑(triclabendazole)及其前驅藥物。
‧六氫吡嗪(Hexahydropyrazines)、其衍生物和鹽，包含吡喹酮(praziquantel)及其前驅藥物。
‧β-內醯胺(Beta-lactams)、其衍生物和鹽，包含安比西林(ampicillin)、盤尼西林(penicillin)、希復欣敏(cefixime)及前驅藥物。
‧磺胺類(Sulfonamides)、其衍生物和鹽、及其前驅藥物。
‧吡啶(Pyridines)與嘧啶(Pyrimidines)、其衍生物和鹽、及其前驅藥物。
‧惡唑烷酮(Oxazolidones)、其衍生物和鹽、及其前驅藥物。
‧安沙黴素(Ansamycins)、其衍生物和鹽、及其前驅藥物。
‧糖肽類(Glycopeptides)、其衍生物和鹽、及其前驅藥物。
‧苯重氮基鹽(Benzodiazepines)、其衍生物和鹽，包含地西泮(diazepam)及其前驅藥物。
‧激素、其衍生物和鹽，包含雌二醇(estradiol)及其前驅藥物。
‧氨基化合物(Amino-amides)、其衍生物和鹽，包含利多卡因(lidocaine)及前驅藥物。
‧巴比妥(Barbiturates)、其衍生物和鹽，包含戊硫代巴比妥(thiopental)及其前驅藥物。
‧水楊酸鹽(Salicylates)、其衍生物和鹽，包含阿司匹靈(aspirin)及其前驅藥物。
‧水楊酸苯胺(Salicylanilides)、其衍生物和鹽，包含氯氰碘柳胺(closantel)及其前驅藥物。
當透過注射方式遞送，該疏水性藥物或藥物存在的量足以在病患身上誘導所需的治療效果。
在一實施例中，疏水性藥物或藥物係由本領域技術人員適當選出，而有效治療選自包含：溫血動物包括鳥類和哺乳動物、爬行動物、魚類及兩棲動物之群組的動物。
在另一實施例中，該疏水性藥物或藥物係由本領域技術人員適當選出，而有效治療選自包含：大、貓、牛、豬、羊及馬之群組的動物。
在一實施例中，該疏水性藥物或藥物係由本領域技術人員適當選出，而有效治療人類。
在一實施例中，該疏水性藥物是一麻醉劑。
在另一實施例中，該疏水性藥物是一用於動物包括：溫血動物包括鳥類和哺乳動物、爬行動物、魚類及兩棲動物的麻醉劑。
在另一實施例中，該疏水性藥物是一用於人類的麻醉劑。
在另一實施例中，一疏水性藥物存在於一可注射的藥學組合物，其中該疏水性藥物選自阿法沙龍、美洛西卡、異丙酚，或卡布洛芬。
在另一實施例中，多於一的疏水性藥物存在於一可注射的藥學組合物，其中至少一疏水性藥物選自阿法沙龍、美洛西卡、異丙酚，或卡布洛芬。
在又另一實施例中，該疏水性藥物是阿法沙龍，其中該阿法沙龍存在的量介於約1至約100毫克/毫升的範圍，較佳介於約1至約75毫克/毫升的範圍，最佳介於約1至約50毫克/毫升的範圍。
在進一步的實施例中，該疏水性藥物是異丙酚，其中該異丙酚存在的量介於約1至約100毫克/毫升的範圍，較佳介於約1至約75毫克/毫升的範圍，更加介於約1至約50毫克/毫升的範圍。
在另一實施例中，該疏水性藥物是美洛西卡，其中該美洛西卡存在的量介於約1至約100毫克/毫升，較佳介於約1至約75毫克/毫升的範圍，最佳介於約1至約50毫克/毫升的範圍。
在又另一實施例中，該疏水性藥物是卡布洛芬，其中該卡布洛芬存在的量介於約1至約100毫克/毫升的範圍，更加介於約1至約75毫克/毫升的範圍，最佳介於約1至約50毫克/毫升的範圍。
在又另一實施例中，本發明的一組合物可以進一步包含一化 合物，其增加如本文所描述的一疏水性藥物或藥物的溶解度。增加本發明一組合物中美洛西卡溶解度的化合物例如為選自包含但不限於N-乙烯基吡咯烷酮的聚合物(N-vinylpyrrolidone polymers)之群組。
在另一實施例中，該N-乙烯基吡咯烷酮的聚合物具有分子式為(C6H9NO)n，其中n係介於約20至約27000的範圍而使該聚合物具有約每莫耳2220克至約每莫耳3108000克的分子量。
在進一步的實施例中，當該N-乙烯基吡咯烷酮的聚合物存在於本發明的一組合物時，係具有約1% w/v至約20% w/v的濃度，較佳具有約1% w/v至約10% w/v的濃度，最佳具有約1% w/v至約5% w/v的濃度。
在又另一實施例中，一增加如本文所描述的一疏水性藥物或藥物的溶解度的化合物也可修改該組合物的粘度。
親水性藥物
本發明提供的該可注射的藥學組合物選擇性進一步包含至少一親水性藥物。
在一實施例中，該親水性的藥物可選自包含但不限於：鴉片類(opioids)包括但不限於tramadol及其M1代謝物、丁基原啡因(buprenorphine)、鴉片類的類似物與α2-腎上腺素致效劑包括但不限於美托咪定(medetomidine)。
在一實施例中，該可注射的藥學組合物包含tramadol及其M1代謝物，其中該tramadol及其M1代謝物存在的量介於約1至約200毫克/毫升的範圍，較佳介於約10至約100毫克/毫升的範圍，最佳介於約25至約75毫克/毫升的範圍。
在一實施例中，該可注射的藥學組合物包含丁基原啡因，其中該丁基原啡因存在的量介於約0.01至約5毫克/毫升的範圍，較佳介於約0.1至約1毫克/毫升的範圍，最佳介於約0.1至約0.5毫克/毫升的範圍。
在一實施例中，該可注射的藥學組合物包含美托咪定，其中該美托咪定存在的量介於約0.01至約10毫克/毫升的範圍，較佳介於約0.05 至約5毫克/毫升的範圍，最佳介於約0.1至約2毫克/毫升的範圍。
在一實施例中，該可注射的藥學組合物包含一或多種疏水性藥物並進一步包含至少一親水性的藥物，如本文所述，其中各疏水性藥物與一適當選擇的環糊精或環糊精衍生物形成一水溶性複合物。如本文所述的該至少一親水性藥物存在的量足以誘導所需的藥理和生理反應。
在另一實施例中，該可注射的藥學組合物包含一或多種疏水性藥物，其中該至少一疏水性藥物選自阿法沙龍、美洛西卡、異丙酚，或卡布洛芬，並進一步包含至少一親水性藥物，如本文所述，其中該一或多個疏水性藥物各與一適當選擇的環糊精或環糊精衍生物形成水溶性複合物。該至少一親水性藥物存在的量足以誘導所需的藥理和生理反應。
在又另一實施例中，該可注射用藥學組合物可包含如本文所述的昔康類抗炎藥NSAIDs和鴉片類及/或鴉片類的類似物，用於止痛注射之組合。
在一實施例中，該親水性藥物或藥物係由本領域技術人員適當選出，而有效於治療選自包含：溫血動物包括鳥類和哺乳動物、爬行動物，魚類和兩棲動物之群組的動物。
在另一實施例中，該親水性藥物或藥物係由本領域技術人員適當選出，而有效於治療選自包含：犬、貓、牛、豬、羊和馬之群組的動物。
在另一實施例中，該親水性藥物或藥物係由本領域技術人員適當選出，而有效於治療人類。
等滲劑
如本文所述之本發明的可注射的藥學組合物，其可進一步包含一等滲劑。等滲劑包含但不限於例如氯化鈉和右旋葡萄糖。
在一實施例中，該等滲劑是氯化鈉或右旋葡萄糖，其中該氯化鈉和右旋葡萄糖存在於本發明的一組合物中，且其量使得該組合物與一受治療者的血液等滲。
在另一實施例中，該等滲劑是氯化鈉，其中該氯化鈉存在的 量為約0.9% w/v。
在另一實施例中，該等滲劑是右旋葡萄糖，其中該右旋葡萄糖存在的量為約5% w/v。
穩定性
該可注射的組合物的穩定性是非常重要的。總體而言，當儲存於30℃以下時，這裡所述的組合物是至少3個月物理和化學上穩定的，較佳30℃以下至少6個月，更佳30℃以下至少1年，最佳30℃以下至少3年。
實施例例示
A.一可注射的藥學組合物，遵守2011年歐洲藥典中對於抗菌保存功效的測試，且至少滿足了非腸道的B標準，以及遵守美國藥典2011年指南中對於第1類(注射用)產品的抗菌效果測試，包含：- 水；- 一或多個水溶性的複合物，各包含一環糊精或環糊精衍生物，以及一疏水性藥物；- 至少一防腐劑；- 至少一共溶劑；以及- 選擇性的一緩衝劑，該緩衝劑用於提供該組合物介於約4.0與約9.0的pH值範圍。
B.如例示性實施例A所述之該可注射的藥學組合物，其中該至少一個疏水性藥物係選自包含：阿法沙龍、異丙酚、美洛西卡，以及卡布洛芬之群組。
C.如例示性實施例A所述之該可注射的藥學組合物，其中：- 阿法沙龍存在的量介於約1至約100毫克/毫升的範圍，更佳為約1至約75毫克/毫升，最佳為約1至約50毫克/毫升；以及/或- 異丙酚存在的量介於約1至約100毫克/毫升的範圍，更佳為約1至約75 毫克/毫升，最佳為約1至約50毫克/毫升；以及/或- 美洛西卡存在的量介於約1至約100毫克/毫升的範圍，更佳為約1至約75毫克/毫升，最佳為約1至約50毫克/毫升；以及/或- 卡布洛芬存在的量介於約1至約100毫克/毫升的範圍，更佳為約1至約75毫克/毫升，最佳為約1至約50毫克/毫升。
D.如例示性實施例A至C任一項所述之該可注射的藥學組合物，其中該環糊精或環糊精衍生物選自包含α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精、甲基取代的環糊精、乙基取代的環糊精、羥烷基取代的環糊精包括2-羥丙基-β-環糊精、烷基醚環糊精、支鏈環糊精、陽離子環糊精、四級銨環糊精、陰離子環糊精、兩性環糊精、磺烷基醚-β-環糊精或其變化形式及其混合物之群組。
E.如例示性實施例A至D任一項所述之該可注射的藥學組合物，其中該環糊精或環糊精衍生物是2-羥丙基-β-環糊精。
F.如例示性實施例A至E任一項所述之該可注射的藥學組合物，其中該至少一防腐劑選自包含：間-甲酚、氯甲酚、對羥基苯甲酸酯(包含但不限於：對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯或對羥基苯甲酸丁酯)，其衍生物及鹽、氯丁醇、氯化苯銨松寧與氯化苄二甲烴銨、硼酸、苯甲醇、十六烷基氯化砒啶、溴化十六烷基三甲銨、苯酚、苯乙醇、苯氧基乙醇及其混合物之群組。
G.如例示性實施例A至F任一項所述之該可注射的藥學組合物，其中該至少一共溶劑選自包含乙醇、甘油、丙二醇、異丙醇、甘油縮甲醛、四甘醇及其混合物之群組。
H.如例示性實施例A至G任一項所述之該可注射的藥學組合物，其中該緩衝液用於穩定該疏水性藥物，且提供該組合物介於約4.0與約9.0的pH值範圍；該緩衝劑係選自包含磷酸鹽基、酸式磷酸鹽基以及檸檬酸鹽基的緩衝劑之群組。
I.如例示性實施例A至H任一項所述之該可注射的藥學組合物，其中該組合物進一步包含至少一親水性藥物。
一種可注射的藥學組合物的製造方法，其中該藥學組合物遵 守2011年歐洲藥典中對於抗菌保存功效的測試，且至少滿足了非腸道的B標準，以及遵守美國藥典2011年指南中對於第1類(注射用)產品的抗菌效果測試；該方法包含：- 製備一第一組合物，包含：a)溶解一環糊精或環糊精衍生物或其混合物於水中；b)加入一或多個疏水性藥物至該溶液；c)選擇性引入額外的水，充分溶解該環糊精或環糊精衍生物以及該一或多個疏水性藥物；d)選擇性加入緩衝鹽；e)選擇性調節pH值；- 製備一第二組合物，包含；溶解至少一防腐劑於一或多種共溶劑中；- 以及形成該可注射的藥學組合物，包含：a)合併該第一組合物與該第二組合物；b)選擇性加入額外的水，提高該合併後之組合物至一所需體積；以及c)進行合併後之組合物的滅菌。
K.如例示性實施例J所述之該方法，其中該環糊精或環糊精衍生物選自包含α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精、甲基取代的環糊精、乙基取代的環糊精、羥烷基取代的環糊精包括2-羥丙基-β-環糊精、烷基醚環糊精、支鏈環糊精、陽離子環糊精、四級銨環糊精、陰離子環糊精、兩性環糊精、磺烷基醚-β-環糊精或其變化形式及其混合物之群組。
L.如例示性實施例J或K所述之該方法，其中該至少一疏水性藥物係選自包含：阿法沙龍、異丙酚、美洛西卡，以及卡布洛芬之群組。
M.如例示性實施例J至L任一項所述之該方法，其中：- 阿法沙龍存在的量介於約1至約100毫克/毫升的範圍，更加介於約1至約75毫克/毫升的範圍，最佳介於約1至約50毫克/毫升的範圍；以及/或- 異丙酚存在的量介於約1至約100毫克/毫升的範圍，更佳為約1至約75毫克/毫升，最佳為約1至約50毫克/毫升；以及/或 - 美洛西卡存在的量介於約1至約100毫克/毫升的範圍，更佳為約1至約75毫克/毫升，最佳為約1至約50毫克/毫升；以及/或- 卡布洛芬存在的量介於約1至約100毫克/毫升的範圍，更佳為約1至約75毫克/毫升，最佳為約1至約50毫克/毫升。
N.如例示性實施例J至M任一項所述之該方法，其中該至少一防腐劑選自包含：間-甲酚、氯甲酚、對羥基苯甲酸酯包含但不限於對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯或對羥基苯甲酸丁酯、其衍生物與鹽、氯丁醇、四級銨化合物、其衍生物與鹽包含氯化苯銨松寧與氯化苄二甲烴銨、硼酸、苯甲醇、十六烷基氯化砒啶、溴化十六烷基三甲銨、苯酚、苯乙醇、苯氧基乙醇及其混合物之群組。
O.如例示性實施例J至N任一項所述之該方法，其中該一或多種共溶劑選自包含乙醇、甘油、丙二醇、異丙醇、甘油縮甲醛、四甘醇及其混合物之群組。
P.如例示性實施例J至O任一項所述之該方法，其中該緩衝液用於穩定該疏水性藥物以及提供該第一組合物介於約4.0與約9.0的pH值範圍，且係選自包含磷酸鹽基、酸式磷酸鹽基以及檸檬酸鹽基的緩衝劑之群組。
Q.如例示性實施例J至P任一項所述之該方法，其中該可注射的藥學組合物經高壓滅菌。
R.如例示性實施例J至Q任一項所述之該方法，其中該藥學組合物進一步包含至少一親水性藥物，其中該至少一親水性藥物在製備該第一組合物、製備該第二組合物、或形成該可注射的藥學組合物的步驟中進行添加。
S.一種可注射的藥學組合物的保存方法，包含：- 水；- 一或多個水溶性的複合物，各包含一環糊精或環糊精衍生物，以及一疏水性藥物；以及- 選擇性的一緩衝劑，該緩衝液用於提供該組合物介於約4.0與約9.0的pH值範圍； 其中有效量的至少一防腐劑和至少一共溶劑係包含於該組合物中。
T.如例示性實施例S所述之該方法，其中該環糊精或環糊精衍生物選自包含α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精、甲基取代的環糊精、乙基取代的環糊精、羥烷基取代的環糊精包含2-羥丙基-β-環糊精、烷基醚環糊精、支鏈環糊精、陽離子環糊精、四級銨環糊精、陰離子環糊精、兩性環糊精、磺烷基醚-β-環糊精或其變化形式及其混合物之群組。
U.如例示性實施例S或T所述之該方法，其中該至少一疏水性藥物係選自包含阿法沙龍、異丙酚、美洛西卡，以及卡布洛芬之群組。
V.如例示性實施例中S至U任一項所述之該方法，其中：- 阿法沙龍存在的量介於約1至約100毫克/毫升的範圍，較佳介於約1至約75毫克/毫升，最佳介於約1至約50毫克/毫升；以及/或- 異丙酚存在的量介於約1至約100毫克/毫升的範圍，較佳介於約1至約75毫克/毫升，最佳介於約1至約50毫克/毫升；以及/或- 美洛西卡存在的量介於約1至約100毫克/毫升的範圍，較佳介於約1至約75毫克/毫升，最佳介於約1至約50毫克/毫升；以及/或- 卡布洛芬存在的量介於約1至約100毫克/毫升的範圍，較佳介於約1至約75毫克/毫升，最佳介於約1至約50毫克/毫升。
W.如例示性實施例S至V任一項所述之該方法，其中該至少一防腐劑選自包含間-甲酚、氯甲酚、對羥基苯甲酸甲酯(包含但不限於對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、或對羥基苯甲酸丁酯)、其衍生物及鹽、氯丁醇、四級銨化合物、其衍生物及鹽包含氯化苯銨松寧與氯化苄二甲烴銨、硼酸、苯甲醇、十六烷基氯化砒啶，溴化十六烷基三甲銨、苯酚、苯乙醇、苯氧基乙醇及其混合物之群組。
X.如例示性實施例S至W任一項所述之該方法，其中該至少一共溶劑是選自包含乙醇、甘油、丙二醇、異丙醇、甘油縮甲醛、四甘醇及其混合物之群組。
Y.如例示性實施例S至X任一項所述之該方法，其中該緩衝劑用於穩定該疏水性藥物以及提供該組合物介於約4.0與約9.0的pH值範圍，且係選自包含磷酸鹽基、酸式磷酸鹽基以及檸檬酸鹽基的緩衝劑 之群組。
Z.如例示性實施例S至Y任一項所述之該方法，其中該可注射的藥學組合物遵守2011年歐洲藥典中對於抗菌保存功效的測試，且至少滿足了非腸道的B標準，以及遵守美國藥典2011年指南中對於第1類(注射用)產品的抗菌效果測試。
AA.如例示性實施例S至Z任一項所述之該方法，其中該藥學組合物進一步包含至少一親水性藥物。
AB.一種使用至少一共溶劑以及至少一防腐劑來保存一可注射的藥學組合物的用途；該藥學組合物包含：- 水；- 一或多個水溶性的複合物，各包含一環糊精或環糊精衍生物，以及一疏水性藥物；以及- 選擇性的一緩衝劑，該緩衝劑用於提供該組合物介於約4.0至約9.0的pH值範圍；其中至少一共溶劑與至少一防腐劑係包含於該組合物中。
AC.如例示性實施例AB所述之該用途，其中該環糊精或環糊精衍生物選自包含α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精、甲基取代的環糊精、乙基取代的環糊精、羥烷基取代的環糊精包含2-羥丙基-β-環糊精、烷基醚環糊精、支鏈環糊精、陽離子環糊精、四級銨環糊精、陰離子環糊精、兩性環糊精、磺烷基醚-β-環糊精或其變化形式及其混合物之群組。
AD.如例示性實施例AB或AC所述之該用途，其中該至少一疏水性藥物係選自包含阿法沙龍、異丙酚、美洛西卡，以及卡布洛芬之群組。
AE.如例示性實施例AB至AD任一項所述之該用途，其中：- 阿法沙龍存在的量介於約1至約100毫克/毫升的範圍，較佳介於約1至約75毫克/毫升，最佳介於約1至約50毫克/毫升；以及/或- 異丙酚存在的量介於約1至約100毫克/毫升的範圍，較佳介於約1至約75毫克/毫升，最佳介於約1至約50毫克/毫升；以及/或 - 美洛西卡存在的量介於約1至約100毫克/毫升的範圍，較佳介於約1至約75毫克/毫升，最佳介於約1至約50毫克/毫升；以及/或- 卡布洛芬存在的量介於約1至約100毫克/毫升的範圍，較佳介於約1至約75毫克/毫升，最佳介於約1至約50毫克/毫升。
AF.如例示性實施例AB至AE任一項所述之該用途，其中該至少一防腐劑選自包含間-甲酚、氯甲酚、對羥基苯甲酸甲酯(包含但不限於對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、或對羥基苯甲酸丁酯)、其衍生物及鹽、氯丁醇、四級銨化合物、其衍生物及鹽包含氯化苯銨松寧與氯化苄二甲烴銨、硼酸、苯甲醇、十六烷基氯化砒啶，溴化十六烷基三甲銨、苯酚、苯乙醇、苯氧基乙醇及其混合物之群組。
AG.如例示性實施例AB至AF任一項所述之該用途，其中該至少一共溶劑選自包含乙醇、甘油、丙二醇、異丙醇、甘油縮甲醛、四甘醇及其混合物之群組。
AH.如例示性實施例AB至AG任一項所述之該用途，其中該緩衝劑用於穩定該疏水性藥物以及提供該第一組合物介於約4.0與約9.0的pH值範圍，且係選自包含磷酸鹽基、酸式磷酸鹽基以及檸檬酸鹽基的緩衝劑之群組。
AI.如例示性實施例AB至AH任一項所述之該用途，其中該可注射的藥學組合物遵守2011年歐洲藥典中對於抗菌保存功效的測試，且至少滿足了非腸道的B標準，以及遵守美國藥典2011年指南中對於第1類(注射用)產品的抗菌效果測試。
AJ.如例示性實施例AB至AI任一項所述之該用途，其中該藥學組合物進一步包含至少一親水性藥物。
AK.一種可注射的藥學組合物，其係遵守2011年歐洲藥典中對於抗菌保存功效的測試，且至少滿足了非腸道的B標準，以及遵守美國藥典2011年指南中對於第1類(注射用)產品的抗菌效果測試，包含：- 水；- 一或多個水溶性的複合物，各包含一環糊精或環糊精衍生物，以及一疏水性藥物； - 至少一防腐劑；- 至少一共溶劑；以及- 選擇性的一緩衝劑，該緩衝劑用於提供該組合物介於約4.0至約9.0的pH值範圍；其中該藥學組合物用於治療動物。
AL.如例示性實施例的AK所述的該組合物，係用於麻醉動物、減輕疼痛、或減輕炎症之治療動物的目的之至少其一。
AM.一種可注射的藥學組合物，其係遵守2011年歐洲藥典中對於抗菌保存功效的測試，且至少滿足了非腸道的B標準，以及遵守美國藥典2011年指南中對於第1類(注射用)產品的抗菌效果測試，包含：- 水；- 一或多個水溶性的複合物，各包含一環糊精或環糊精衍生物，以及一疏水性藥物；- 至少一防腐劑；- 至少一共溶劑；以及- 選擇性的一緩衝劑，該緩衝劑用於提供該組合物介於約4.0至約9.0的pH值範圍；其中該藥學組合物用於治療人類。
AN.如例示性實施例AM所述之該組合物，其係用於麻醉人類的治療人類的目的。
AO.一種治療動物的方法，包含給予一動物一可注射的藥學組合物，該組合物遵守2011年歐洲藥典中對於抗菌保存功效的測試，且至少滿足了非腸道的B標準，以及遵守美國藥典2011年指南中對於第1類(注射用)產品的抗菌效果測試且包含：- 水；- 一或多個水溶性的複合物，各包含一環糊精或環糊精衍生物，以及一疏水性藥物；- 至少一防腐劑；- 至少一共溶劑；以及 - 選擇性的一緩衝劑，該緩衝劑用於提供該組合物介於約4.0至約9.0的pH值範圍。
AP.如例示性實施例AO所述之該方法，其中該治療動物的方法係為了麻醉動物、減輕疼痛、或減輕炎症之治療動物的目的之至少其一。
AQ.一種治療人類的的方法，包含給予一人類一可注射的藥學組合物，該組合物遵守2011年歐洲藥典中對於抗菌保存功效的測試，且至少滿足了非腸道的B標準，以及遵守美國藥典2011年指南中對於第1類(注射用)產品的抗菌效果測試且包含：- 水；- 一或多個水溶性的複合物，各包含一環糊精或環糊精衍生物，以及一疏水性藥物；- 至少一防腐劑；- 至少一共溶劑；以及- 選擇性的一緩衝劑，該緩衝劑用於提供該組合物介於約4.0至約9.0的pH值範圍。
AR.如例示性實施例AQ所述之該方法，其係用於麻醉人類的治療人類的目的。
AS.一種可注射的藥學組合物的用途，該組合物係遵守2011年歐洲藥典中對於抗菌保存功效的測試，且至少滿足了非腸道的B標準，以及遵守美國藥典2011年指南中對於第1類(注射用)產品的抗菌效果測試且包含：- 水；- 一或多個水溶性的複合物，各包含一環糊精或環糊精衍生物，以及一疏水性藥物；- 至少一防腐劑；- 至少一共溶劑；以及- 選擇性的一緩衝劑，該緩衝劑用於提供該組合物介於約4.0至約9.0的pH值範圍； 其中該藥學組合物用於製備一藥物，且該藥物用於治療動物。
AT.如例示性實施例AS所述之該用途，其係用於麻醉動物、減輕疼痛、或減輕炎症之治療動物的目的之至少其一。
AU.一種可注射的藥學組合物的用途，該組合物係遵守2011年歐洲藥典中對於抗菌保存功效的測試，且至少滿足了非腸道的B標準，以及遵守美國藥典2011年指南中對於第1類(注射用)產品的抗菌效果測試且包含：- 水；- 一或多個水溶性的複合物，各包含一環糊精或環糊精衍生物，以及一疏水性藥物；- 至少一防腐劑；- 至少一共溶劑；以及- 選擇性的一緩衝劑，該緩衝劑用於提供該組合物介於約4.0至約9.0的pH值範圍；其中該藥學組合物用於製備一藥物，且該藥物用於治療人類。
AV.如例示性實施例AU所述之該用途，其係用於麻醉人類的治療人類的目的。
實施例
為了更佳地了解本發明的性質，接著將進行一些例示性實施例的說明。
本發明的範圍並不限於下面提供的實施例。該些實施例僅僅是說明本發明的有效性。
實施例1：本發明的組合物包含阿法沙龍
包含阿法沙龍的藥學組合物的合成
六個不同的配方：S、V、W、X、Y及Z係示於表1。所有六個配方皆包含阿法沙龍，但包含各種以不同的量存在的各種溶劑和防腐劑。
表1中的配方係依據以下標準步驟製備，這是基於配方X：
1.將200毫升的WFI加熱至45℃~50℃。混合的同時，緩慢加入2-羥丙基-β-環糊精。將該溶液混合直到所有的固體完全溶解。
2.將阿法沙龍加至來自步驟1的該溶液。將該溶液混合直到它轉為清澈。
3.以WFI使該溶液為400毫升。
4.攪拌的同時，加入氯化鈉、磷酸氫二鈉及磷酸二氫鉀。將該溶液混合直到所有的鹽完全溶解。
5.檢查該溶液的pH值，並在需要時使用10%HCl與10%NaOH調節其至(6.0~7.5)的規格。
6.將乙醇轉移至一單獨的容器。攪拌的同時，慢慢加入氯甲酚。將該溶液混合，直到所有的固體完全溶解。
7.將來自步驟6的溶液轉為本體溶液。
8.以WFI使該溶液為(1升)的體積，並充分混合。
當併入氯化苯銨松寧至一配方時，其係在步驟4中隨著緩衝 鹽一同添加。
當甘油被包含在一配方時，其係在pH值調節後(步驟5)與加入在乙醇中的氯甲酚之前添加。
配方X、Y與Z的穩定性試驗
以121℃高壓滅菌該些配方20分鐘，阿法沙龍的濃度沒有顯著減少，且降解產物的增加可與沒有防腐劑、高壓滅菌後的WO 01/70234相比。
該些配方於一20℃與0℃三個月的儲存沒有顯示對其活性或防腐內容物的不利影響。沒有明顯的沉澱出現於該些配方中。
該些配方於25℃與60%相對濕度(RH)、30℃與65%RH、以及40℃與75%RH十二個月的儲存沒有顯示對其活性或防腐內容物的不利影響。
本發明人發現在沒有共溶劑之下，氯甲酚的添加引起阿法沙龍於一阿法沙龍與2-羥丙基-β-環糊精的水溶性複合物的溶液中的沉澱。類似的效果亦可見於苯甲醇、對羥基苯甲酸酯、苯酚及苯乙醇。以苯乙醇滴定時，當苯乙醇的含量為0.2% w/v向上至1% w/v(典型含量)時，係顯示有顯著沉澱。
配方X、Y、Z、V與S的保存研究
以三種微生物：綠膿桿菌(P.aeruginosa)(細菌，革蘭氏染色陰性)、大腸桿菌(E.coli)(細菌，革蘭氏染色陰性)以及白色念珠菌(C.albicans)(酵母菌)檢驗配方X、Y與Z。以五種微生物：綠膿桿菌(P.aeruginosa)(細菌，革蘭氏染色陰性)、大腸桿菌(E.coli)(細菌，革蘭氏染色陰性)、金黃色葡萄球菌(S.aureus)(細菌，革蘭氏陽性)、白色念珠菌(C.albicans)(酵母菌)以及黑麴菌(A.brasliensis)(黴菌)檢驗配方S與V。表2所示為2011年歐洲藥典中對於抗菌保存功效的測試、適用於非腸道的A與B標準，以及美國藥典2011年指南中對於第1類(注射用)產品的抗菌效果測試。依該些標準，配方X、Y與Z的抗菌測試 係示於表3。依該些標準，配方S與V的抗菌測試係示於表4。
a)與最小對數遞減有關的數值，其係與初始讀數/計數有關；b)NR=無恢復；c)NI=與先前讀數比較，活的微生物的數量沒有增加；d)NI=與初始讀數比較，活的微生物的數量沒有增加；e)第1類的標準，適用於注射液；f)該術語“真菌”是用在2011年歐洲藥典中對於抗菌保存功效的測試；該句“黴菌&酵母菌”是用在美國藥典2011年指南中對於抗菌效果的測試。
表3：評估配方X、Y、與Z在綠膿桿菌、大腸桿菌、以及白色念珠菌上的抗菌效果。該檢驗是遵守2011年歐洲藥典中對於抗菌保存功效的測試，以及美國藥典2011年指南中對於第1類(注射用)產品的抗菌效果測試；顯示為“通過”。
表3的結果顯示配方X、Y與Z符合2011年歐洲藥典中對於抗菌保存功效的測試、適用於非腸道的A標準，以及美國藥典2011年指南中對於第1類(注射用)產品的抗菌效果測試；附帶一提，符合2011年歐洲藥典中對於抗菌保存功效的測試、適用於非腸道的B標準。配方X、Y、與Z僅以五種微生物中的三種於24小時(綠膿桿菌與大腸桿菌)與7天(白色念珠菌)進行評估，不同於配方S與V，其係以所有必要的微生物就一28天的保質期(shelf-life)在產品出現最初開口後於接種後6小時至28天進行評估。
表4：評估配方S與V在綠膿桿菌、大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、白色念珠菌以及黑麴菌上的抗菌效果。該測試是遵守2011年歐洲藥典中對於抗菌保存功效的測試，以及美國藥典2011年指南中對於第1類(注射用)產品的抗菌效果測試；顯示為“通過”。
表4中配方S與V的保存效果的測試結果顯示配方S與V兩者符合2011年歐洲藥典中對於抗菌保存功效的測試、適用於非腸道或眼科產品的A標準：即以綠膿桿菌、大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、白色念珠菌、以及黑麴菌在接種後6及24小時、以及7、14與28天進行評估。因此，配方S與V亦符合美國藥典2011年指南中對於第1類(注射用)產品的抗菌效果測試、以及符合2011年歐洲藥典中對於抗菌保存功效的測試、適用於非腸道的B標準。
實施例2：本發明的組合物包含美洛西卡
藥學組合物的合成包含美洛西卡
配方U係依據以下步驟製備：
1.將600毫升的WFI轉移至燒杯中。在攪拌時，加入氯化鈉，且該溶液混合，直到所有的固體完全溶解。
2.攪拌的同時，將2-羥丙基-β-環糊精和Plasdone®K25(得自International Specialty Products Inc.(ISP))緩慢加入。將該溶液混合，直到所有的固體完全溶解。
3.加入美洛西卡至來自步驟1的該溶液。將該溶液混合，直到所有的固體完全懸浮。
4.需要時使用氫氧化鈉溶液，將該溶液的pH值調節至12.0~12.5。將溶液攪拌直至澄清。
5.使用鹽酸溶液，將該透明溶液的pH值調節至8~9。
6.將乙醇轉移至一單獨的容器。攪拌的同時，慢慢加入氯甲酚。將該溶液混合，直到所有的固體完全溶解。
7.將來自步驟6的溶液轉為本體溶液。
8.以WFI使該溶液為(1升)的體積，並充分混合。
穩定性試驗
配方U於30℃與65%相對濕度(RH)六個月的儲存沒有顯示對其活性或防腐內容物的顯著變化。
保存研究
配方U的保存效果測試顯示其符合2011年美國藥典(USP 2011)對於抗菌保存功效的測試，其係適用於非腸道或眼科產品；其中係以綠膿桿菌、大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、白色念珠菌、以及黑麴菌在接種後7、14與28天進行評估。
a)所有的結果皆以每毫升cfu(菌落形成單位)表示。
實施例3：本發明的組合物包括卡布洛芬
藥學組合物的合成包含卡布洛芬
表7列出了製備1公升的配方T的所需成分。
表7：本發明的一例示的組合物包含卡布洛芬，配方T。
配方T係依據以下步驟製備：
1.將400毫升的WFI被轉移到燒杯中。攪拌時，同時緩慢加入2-羥丙基-β-環糊精，並將該溶液加熱至50℃，直到所有的固體完全溶解。
2.將氫氧化鈉加入至該溶液。將該溶液混合，直到所有的固體完全溶解。
3.將卡布洛芬加入至來自步驟2的溶液。將該溶液混合，直到所有的固體完全溶解。
4.使用鹽酸溶液，調節該溶液的pH至7.5~8.0。
5.將乙醇轉移至一單獨的容器。攪拌的同時，慢慢加入氯甲酚。將該溶液混合，直到所有的固體完全溶解。
6.在來自步驟5的溶液冷卻至室溫後，將其轉為本體溶液。
7.以注射用水使該溶液為(1升)的體積，並充分混合。
配方T的穩定性試驗
配方T於40℃與75%相對濕度(RH)六個月的儲存沒有顯示對其活性或防腐內容物的顯著變化。
配方T的保存研究
配方T的保存效果測試顯示其符合2011年歐洲藥典對於抗菌保存功效的測試的A標準，以及符合2011年美國藥典對於抗菌保存功效的測試；其中係對一非腸道或眼科產品進行五個參照微生物(綠膿桿菌、大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、白色念珠菌、以及黑麴菌)於採樣時間點0、6、以及24小時，7與14天的採樣。
例4：動物實驗
配方Y對於小鼠的效果和安全性：
JX9604.08-K012“在小鼠的研究中，在一臨床劑量率下，調查Jurox的配方RD0304與Alfaxan®間可比較的麻醉效果和安全性。本研究的動物階段完成於2012年2月21日。研究人員未知處理分組。
該研究證明了以下幾點：
1.以Alfaxan®和配方Y(RD0304)處理沒有造成任何的發病或死亡。
2.在本研究的試驗條件下，試驗品配方Y的麻醉效果可與參照品Alfaxan®的麻醉效果相比。
3.兩種配方有良好的耐受性，因此具有可比較的麻醉期與麻醉質量。
配方W對於犬的安全性與效果
JX9604.08-K013“在犬的研究中，在一每公斤體重2 mg阿法沙龍的劑量率下，添加有防腐劑的Alfaxan®與Alfaxan®間作為靜脈麻醉誘導劑之可比較的安全性及效果”。本研究的動物階段完成於2012年5月10日。研究人員不知道處理分組。
這是一個兩階段的交叉研究，其係涉及12隻混合品種的犬。結果評量包含清除(clearance)期間阿法沙龍濃度與時間關係的測量、麻醉質量與期間、以及生理變量如脈搏、呼吸頻率、血紅蛋白濃度的氧飽和度、呼氣末CO2和非侵入性血壓。
這項研究結果顯示以下：
1.以Alfaxan®和配方W(RD0307)處哩，沒有造成任何犬的發病或死亡。
2.二次藥物動力學資料顯示兩個與生體相等性(bioequivalence)有關的重要 參數是相似的(即曲線下面積(area under the curve[AUC])與最大血液濃度[Cmax])，其中二次藥物動力學資料與阿法沙龍於血漿中濃度有關。
3. Alfaxan®和配方W之間的麻醉質量相似。
4.在Alfaxan®與配方W兩者的麻醉過程中，所測得的生理變量保持在臨床可接受的範圍內。麻醉誘導、麻醉以及恢復時間在兩配方間也是可比較的。
圖1揭示經靜脈(IV)投予Alfaxan®或配方W予犬之後(每時間點n=12)，阿法沙龍於血漿中的濃度(毫克/升)與時間的關係。
配方W對於貓的安全性與效果：
JX9604.08-K014“在貓的研究中，在一每公斤體重5 mg阿法沙龍的劑量率下，添加有防腐劑的Alfaxan®與Alfaxan®間作為靜脈麻醉誘導劑之可比較的安全性及效果”。本研究的動物階段完成於2012年6月27日。研究人員不知道處理分組。
這是一個兩階段的交叉研究，其係涉及12隻短毛家貓。結果評量包含清除(clearance)期間阿法沙龍濃度與時間關係的測量、麻醉質量與期間、以及生理變量如脈搏、呼吸頻率、血紅蛋白濃度的氧飽和度、呼氣末CO2和非侵入性血壓。
這項研究結果顯示以下：
1.以Alfaxan®和配方W(RD0307)處哩，沒有造成任何貓的發病或死亡。
2.二次藥物動力學資料顯示兩個與生體相等性(bioequivalence)有關的重要參數是相似的(即曲線下面積(area under the curve[AUC])與最大血液濃度[Cmax])，其中二次藥物動力學資料與阿法沙龍於血漿中濃度有關。
3. Alfaxan®和配方W之間的麻醉質量相似。
4.在Alfaxan®與配方W兩者的麻醉過程中，所測得的生理變量保持在臨床可接受的範圍內。麻醉誘導、麻醉以及恢復時間在兩配方間也是可比較的。
圖2揭示經靜脈(IV)投予Alfaxan或配方W予貓之後(每時間點n=12)，阿法沙龍於血漿中的濃度(毫克/升)與時間的關係。
本領域技術人員可以理解在不脫離如廣泛描述的本發明的範圍的情況下，可如在具體實施例所示對本發明作各種變化及/或修改。因 此，目前的實施例中係為例示而非限制本發明。

Claims (39)

  1. 一種可注射的藥學組合物，遵守2011年歐洲藥典中對於抗菌保存功效的測試，且至少滿足了非腸道的B標準，以及遵守美國藥典2011年指南中對於第1類(注射用)產品的抗菌效果測試，其特徵在於，包含：水；一或多個水溶性的複合物，各包含一環糊精或一環糊精衍生物，以及一疏水性藥物；至少一防腐劑，選自由間-甲酚、氯甲酚、氯丁醇、氯化苯銨松寧、氯化苄二甲烴銨、硼酸、十六烷基氯化砒啶、溴化十六烷基三甲銨、苯酚、苯乙醇、苯氧基乙醇及其混合物組成之群組；至少一共溶劑；以及選擇性的一緩衝劑，該緩衝劑用於提供該組合物介於約4.0與約9.0的pH值範圍。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之可注射的藥學組合物，其中該疏水性藥物係選自由阿法沙龍、異丙酚、美洛西卡，以及卡布洛芬組成之群組。
  3. 如申請專利範圍第1或2所述之可注射的藥學組合物，其中該環糊精或該環糊精衍生物選自由α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精、甲基取代的環糊精、乙基取代的環糊精、羥烷基取代的環糊精、2-羥丙基-β-環糊精、烷基醚環糊精、支鏈環糊精、陽離子環糊精、四級銨環糊精、陰離子環糊精、兩性環糊精、磺烷基醚-β-環糊精及其混合物組成之群組。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之可注射的藥學組合物，其中該環糊精或環糊精衍生物是2-羥丙基-β-環糊精。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之可注射的藥學組合物，其中該至少一共溶劑選自由乙醇、甘油、丙二醇、異丙醇、甘油縮甲醛、四甘醇及其混合物組成之群組。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之可注射的藥學組合物，其中該緩衝劑用於穩定該疏水性藥物以及提供該組合物介於約4.0與約9.0的pH值範圍，存在且係選自由磷酸鹽基、酸式磷酸鹽基以及檸檬酸鹽基的緩衝劑組成之群 組。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之可注射的藥學組合物，進一步包含至少一親水性藥物。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之可注射的藥學組合物，其中：該疏水性藥物為阿法沙龍；該環糊精或環糊精衍生物為2-羥丙基-β-環糊精；以及該至少一共溶劑選自由乙醇、甘油、丙二醇、異丙醇、甘油縮甲醛、四甘醇及其混合物組成之群組。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之可注射的藥學組合物，其中：該疏水性藥物為異丙酚；該環糊精或環糊精衍生物為2-羥丙基-β-環糊精；以及該至少一共溶劑選自由乙醇、甘油、丙二醇、異丙醇、甘油縮甲醛、四甘醇及其混合物組成之群組。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之可注射的藥學組合物，其中：該疏水性藥物為美洛西卡；該環糊精或環糊精衍生物為2-羥丙基-β-環糊精；以及該至少一共溶劑選自由乙醇、甘油、丙二醇、異丙醇、甘油縮甲醛、四甘醇及其混合物組成之群組。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之可注射的藥學組合物，其中該疏水性藥物為卡布洛芬；該環糊精或環糊精衍生物為2-羥丙基-β-環糊精；以及該至少一共溶劑選自由乙醇、甘油、丙二醇、異丙醇、甘油縮甲醛、四甘醇及其混合物組成之群組。
  12. 一種可注射的藥學組合物的製造方法，其中該藥學組合物遵守2011年歐洲藥典中對於抗菌保存功效的測試，且至少滿足了非腸道的B標準，以及遵守美國藥典2011年指南中對於第1類(注射用)產品的抗菌效果測試；其特徵在於，該方法包含：製備一第一組合物，包含： a)溶解一環糊精或環糊精衍生物或其混合物於水中以形成一溶液；b)加入一或多個疏水性藥物至該溶液；c)選擇性引入額外的水，充分溶解該環糊精或環糊精衍生物以及該一或多個疏水性藥物；d)選擇性加入緩衝鹽；e)選擇性調節pH值；製備一第二組合物，包含：溶解至少一防腐劑於一或多種共溶劑中，其中該至少一防腐劑選自由間-甲酚、氯甲酚、以及對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯或對羥基苯甲酸丁酯、其衍生物與鹽、以及氯丁醇、氯化苯銨松寧、氯化苄二甲烴銨、硼酸、苯甲醇、十六烷基氯化砒啶、溴化十六烷基三甲銨、苯酚、苯乙醇、苯氧基乙醇及其混合物組成之群組；以及形成該可注射的藥學組合物，包含：a)合併該第一組合物與該第二組合物；b)選擇性加入額外的水，提高該合併後之組合物至一所需體積；以及c)進行合併後之組合物的滅菌。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之方法，其中該環糊精或環糊精衍生物係選自由α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精、甲基取代的環糊精、乙基取代的環糊精、羥烷基取代的環糊精、2-羥丙基-β-環糊精、烷基醚環糊精、支鏈環糊精、陽離子環糊精、四級銨環糊精、陰離子環糊精、兩性環糊精、磺烷基醚-β-環糊精及其混合物組成之群組。
  14. 如申請專利範圍第12或13項所述之方法，其中該一或多個疏水性藥物係選自由阿法沙龍、異丙酚、美洛西卡，以及卡布洛芬組成之群組。
  15. 如申請專利範圍第12項所述之方法，其中該一或多種共溶劑係選自由乙醇、甘油、丙二醇、異丙醇、甘油縮甲醛、四甘醇及其混合物組成之群組。
  16. 如申請專利範圍第12項所述之方法，其中該緩衝劑穩定該疏水性藥物以及提供該第一組合物介於約4.0與約9.0的pH值範圍，存在且係選自由磷酸鹽基、酸式磷酸鹽基以及檸檬酸鹽基的緩衝劑組成之群組。
  17. 如申請專利範圍第12項所述之方法，其中該可注射的藥學組合物經高壓滅菌。
  18. 如申請專利範圍第12項所述之方法，其中該可注射的藥學組合物進一步包含至少一親水性藥物，其中該至少一親水性藥物在該製備該第一組合物、製備該第二組合物、或形成該可注射的藥學組合物的步驟中進行添加。
  19. 一種可注射的藥學組合物的保存方法，其中該可注射的藥學組合物遵守2011年歐洲藥典中對於抗菌保存功效的測試，且至少滿足了非腸道的B標準，以及遵守美國藥典2011年指南中對於第1類(注射用)產品的抗菌效果測試；其特徵在於，包含：水；一或多個水溶性的複合物，各包含一環糊精或環糊精衍生物，以及一疏水性藥物；以及選擇性的一緩衝劑，該緩衝液用於提供該組合物介於約4.0與約9.0的pH值範圍；其中有效量的至少一防腐劑和至少一共溶劑係包含於該可注射的藥學組合物中，其中：該至少一防腐劑係選自由間-甲酚、氯甲酚、氯丁醇、氯化苯銨松寧、氯化苄二甲烴銨、硼酸、十六烷基氯化砒啶、溴化十六烷基三甲銨、苯酚、苯乙醇、苯氧基乙醇及其混合物組成之群組。
  20. 如申請專利範圍第19項所述之方法，其中該環糊精或該環糊精衍生物選自由α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精、甲基取代的環糊精、乙基取代的環糊精、羥烷基取代的環糊精、2-羥丙基-β-環糊精、烷基醚環糊精、支鏈環糊精、陽離子環糊精、四級銨環糊精、陰離子環糊精、兩性環糊精、磺烷基醚-β-環糊精以及其混合物組成之群組。
  21. 如申請專利範圍第19或20項所述之方法，其中該疏水性藥物係選自由阿法沙龍、異丙酚、美洛西卡，以及卡布洛芬組成之群組。
  22. 如申請專利範圍第19項所述之方法，其中該至少一共溶劑是選自由乙醇、甘油、丙二醇、異丙醇、甘油縮甲醛、四甘醇及其混合物組成之群組。
  23. 如申請專利範圍第19項所述之方法，其中該緩衝劑穩定該疏水性藥物以及提供該可注射的藥學組合物介於約4.0與約9.0的pH值範圍，存在且係選自由磷酸鹽基、酸式磷酸鹽基以及檸檬酸鹽基的緩衝劑組成之群組。
  24. 如申請專利範圍第19項所述之方法，其中該可注射的藥學組合物進一步包含至少一親水性藥物。
  25. 一種使用至少一共溶劑以及至少一防腐劑來保存一可注射的藥學組合物的用途，其中該可注射的藥學組合物遵守2011年歐洲藥典中對於抗菌保存功效的測試，且至少滿足了非腸道的B標準，以及遵守美國藥典2011年指南中對於第1類(注射用)產品的抗菌效果測試；其特徵在於，該藥學組合物包含：水；一或多個水溶性的複合物，各包含一環糊精或環糊精衍生物，以及一疏水性藥物；以及選擇性的一緩衝劑，該緩衝劑用於提供在組合物介於約4.0至約9.0的pH值範圍；其中該至少一共溶劑與該至少一防腐劑係包含於該可注射的藥學組合物中，其中：該至少一防腐劑係選自由間-甲酚、氯甲酚、氯丁醇、氯化苯銨松寧、氯化苄二甲烴銨、硼酸、十六烷基氯化砒啶、溴化十六烷基三甲銨、苯酚、苯乙醇、苯氧基乙醇及其混合物組成之群組。
  26. 如申請專利範圍第25所述之用途，其中該環糊精或該環糊精衍生物選自由α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精、甲基取代的環糊精、乙基取代的環糊精、羥烷基取代的環糊精、2-羥丙基-β-環糊精、烷基醚環糊精、支鏈環糊精、陽離子環糊精、四級銨環糊精、陰離子環糊精、兩性環糊精、磺烷基醚-β-環糊精及其混合物組成之群組。
  27. 如申請專利範圍第25或26項所述之用途，其中該疏水性藥物係選自由阿法沙龍、異丙酚、美洛西卡，以及卡布洛芬組成之群組。
  28. 如申請專利範圍第25項所述之用途，其中該至少一共溶劑選自由乙醇、甘油、丙二醇、異丙醇、甘油縮甲醛、四甘醇及其混合物組成之群組。
  29. 如申請專利範圍第25項所述之用途，其中該緩衝劑穩定該疏水性藥物以及提供該可注射的藥學組合物介於約4.0與約9.0的pH值範圍，存在且係選自由磷酸鹽基、酸式磷酸鹽基及檸檬酸鹽基的緩衝劑組成之群組。
  30. 如申請專利範圍第25項所述之用途，其中該可注射的藥學組合物進一步包含至少一親水性藥物。
  31. 如申請專利範圍第25項所述之用途，其中：該疏水性藥物為阿法沙龍；該環糊精或環糊精衍生物為2-羥丙基-β-環糊精；以及該至少一共溶劑選自由乙醇、甘油、丙二醇、異丙醇、甘油縮甲醛、四甘醇及其混合物組成之群組。
  32. 如申請專利範圍第25項所述之用途，其中：該疏水性藥物為異丙酚；該環糊精或環糊精衍生物為2-羥丙基-β-環糊精；以及該至少一共溶劑選自由乙醇、甘油、丙二醇、異丙醇、甘油縮甲醛、四甘醇及其混合物組成之群組。
  33. 如申請專利範圍第25項所述之用途，其中：該疏水性藥物為美洛西卡；該環糊精或環糊精衍生物為2-羥丙基-β-環糊精；以及該至少一共溶劑選自由乙醇、甘油、丙二醇、異丙醇、甘油縮甲醛、四甘醇及其混合物組成之群組。
  34. 如申請專利範圍第25項所述之用途，其中：該疏水性藥物為卡布洛芬；該環糊精或環糊精衍生物為2-羥丙基-β-環糊精；以及該至少一共溶劑選自由乙醇、甘油、丙二醇、異丙醇、甘油縮甲醛、四甘醇及其混合物組成之群組。
  35. 一種可注射的藥學組合物，遵守2011年歐洲藥典中對於抗菌保存功效的測試，且至少滿足了非腸道的B標準，以及遵守美國藥典2011年指南中對於第1類(注射用)產品的抗菌效果測試，其特徵在於，包含：水；一或多個水溶性的複合物，各包含一環糊精或環糊精衍生物，以及一疏水性藥物；至少一防腐劑，選自由間-甲酚、氯甲酚、氯丁醇、氯化苯銨松寧、氯化苄二甲烴銨、硼酸、十六烷基氯化砒啶、溴化十六烷基三甲銨、苯酚、苯乙醇、苯氧基乙醇及其混合物組成之群組；至少一共溶劑；以及選擇性的一緩衝劑，該緩衝液用於提供該組合物介於約4.0與約9.0的pH值範圍；其中該藥學組合物用於麻醉動物、減輕疼痛、或減輕炎症之治療動物的目的之至少其一。
  36. 一種可注射的藥學組合物，遵守2011年歐洲藥典中對於抗菌保存功效的測試，且至少滿足了非腸道的B標準，以及遵守美國藥典2011年指南中對於第1類(注射用)產品的抗菌效果測試，其特徵在於，包含：水；一或多個水溶性的複合物，各包含一環糊精或環糊精衍生物，以及一疏水性藥物；至少一防腐劑，選自由間-甲酚、氯甲酚、氯丁醇、氯化苯銨松寧、氯化苄二甲烴銨、硼酸、十六烷基氯化砒啶、溴化十六烷基三甲銨、苯酚、苯乙醇、苯氧基乙醇及其混合物組成之群組；至少一共溶劑；以及選擇性的一緩衝劑，該緩衝液用於提供該組合物介於約4.0與約9.0的pH值範圍；其中該藥學組合物用於麻醉人類的治療人類的目的。
  37. 一種可注射的藥學組合物的用途，遵守2011年歐洲藥典中對於抗菌保存功效的測試，且至少滿足了非腸道的B標準，以及遵守美國藥典2011年 指南中對於第1類(注射用)產品的抗菌效果測試；其特徵在於，該藥學組合物包含：水；一或多個的水溶性複合物，每個包含一環糊精或一環糊精衍生物，以及一疏水性藥物；至少一防腐劑，選自由間-甲酚、氯甲酚、氯丁醇、氯化苯銨松寧、氯化苄二甲烴銨、硼酸、十六烷基氯化砒啶、溴化十六烷基三甲銨、苯酚、苯乙醇、苯氧基乙醇及其混合物組成之群組；至少一共溶劑；以及選擇性的一緩衝劑，該緩衝液用於提供組合物介於約4.0與約9.0的pH值範圍；其中該藥學組合物用於製備一藥物，且該藥物用於麻醉動物、減輕疼痛、或減輕炎症之治療動物的目的之至少其一。
  38. 一種可注射的藥學組合物的用途，遵守2011年歐洲藥典中對於抗菌保存功效的測試，且至少滿足了非腸道的B標準，以及遵守美國藥典2011年指南中對於第1類(注射用)產品的抗菌效果測試，其特徵在於，包含：水；一或多個的水溶性複合物，每個包含一環糊精或環糊精衍生物，以及一疏水性藥物；至少一防腐劑，選自由間-甲酚、氯甲酚、氯丁醇、氯化苯銨松寧、氯化苄二甲烴銨、硼酸、十六烷基氯化砒啶、溴化十六烷基三甲銨、苯酚、苯乙醇、苯氧基乙醇及其混合物組成之群組；至少一共溶劑；以及選擇性的一緩衝劑，該緩衝液用於提供組合物介於約4.0與約9.0的pH值範圍；其中該藥學組合物用於製備一藥物，且該藥物用於麻醉人類的治療人類的目的。
  39. 如申請專利範圍第1項所述之可注射的藥學組合物，其中：該疏水性藥物為阿法沙龍； 該環糊精或環糊精衍生物為2-羥丙基-β-環糊精；該至少一共溶劑為乙醇；以及該至少一防腐劑為氯甲酚及氯化苯銨松寧的一混合物。
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