[go: up one dir, main page]

TWI439267B - 包含3'－[(2z)－[1－(3,4－二甲基苯基)－1,5－二氫－3－甲基－5－氧代－4h－吡唑－4－亞基]肼基]－2'－羥基－[1,1'－聯苯基]－3－甲酸雙(單乙醇胺)之醫藥錠劑、固態口服醫藥劑型、醫藥膠囊及醫藥顆粒，其用途及用於製備其等之方法 - Google Patents

包含3'－[(2z)－[1－(3,4－二甲基苯基)－1,5－二氫－3－甲基－5－氧代－4h－吡唑－4－亞基]肼基]－2'－羥基－[1,1'－聯苯基]－3－甲酸雙(單乙醇胺)之醫藥錠劑、固態口服醫藥劑型、醫藥膠囊及醫藥顆粒，其用途及用於製備其等之方法 Download PDF

Info

Publication number
TWI439267B
TWI439267B TW096128135A TW96128135A TWI439267B TW I439267 B TWI439267 B TW I439267B TW 096128135 A TW096128135 A TW 096128135A TW 96128135 A TW96128135 A TW 96128135A TW I439267 B TWI439267 B TW I439267B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
tablet
group
dimethylphenyl
oxo
monoethanolamine
Prior art date
Application number
TW096128135A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200843742A (en
Inventor
Francis X Muller
Shivakumar G Kapsi
Original Assignee
Glaxosmithkline Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39343460&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI439267(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Glaxosmithkline Llc filed Critical Glaxosmithkline Llc
Publication of TW200843742A publication Critical patent/TW200843742A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI439267B publication Critical patent/TWI439267B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4152—1,2-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. antipyrine, phenylbutazone, sulfinpyrazone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C07D231/46—Oxygen atom in position 3 or 5 and nitrogen atom in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

包含3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氫-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亞基]肼基]-2'-羥基-[1,1'-聯苯基]-3-甲酸雙(單乙醇胺)之醫藥錠劑、固態口服醫藥劑型、醫藥膠囊及醫藥顆粒，其用途及用於製備其等之方法
本發明係關於包含3'－[(2Z)－[1－(3,4－二甲基苯基)－1,5－二氫－3－甲基－5－氧代－4H－吡唑－4－亞基]肼基]－2'－羥基－[1,1'－聯苯基]－3－甲酸雙(單乙醇胺)之較佳為錠劑或膠囊的顆粒及固態口服醫藥劑型，其以下式(I)為代表及於此處稱之為“eltrombopag乙醇胺”或化合物B：
此處揭示和主張的化合物3'－{N'－[1－(3,4－二甲基苯基)－3－甲基－5－氧代－1,5－二氫吡唑－4－亞基]肼基}－2'－羥基聯苯基－3－甲酸(於此處稱為化合物A)及其醫藥上可接受的鹽類、水合物、溶劑合物和酯類為有用的血小板生成素(TPO)受體激動劑，其特別可增強血小板的製造及用於治療血小板減少症，如述於國際申請日期2001年5月24日的國際專利申請案PCT/US01/16836；國際公告日期2001年11月29日的國際專利公開案WO 01/89457；其為美國公告日期2004年1月29日的美國專利公開案US2004/0019190 A1；目前為核准於2007年1月9日的美國專利案7,160,870，將其揭示併入於此以供參照。
此化合物的雙(單乙醇胺)鹽揭示於(名稱為3'－[(2Z)－[1－(3,4－二甲基苯基)－1,5－二氫－3－甲基－5－氧代－4H－吡唑－4－亞基]肼基]－2'－羥基－[1,1'－聯苯基]－3－甲酸，其亦稱為化合物A)國際申請日期2003年5月21日的國際專利申請案PCT/US 03/16255；國際公告日期2003年12月4日的國際專利公開案WO 03/098002；其為美國公告日期2006年8月10日的美國專利公開案US 2006/0178518 A1；將其揭示併入於此以供參照。
用於治療退化性疾病/損傷的化合物A揭示於國際申請日期2004年4月29日的國際專利申請案PCT/US 04/013468；國際公告日期2004年11月11日的國際專利公開案WO 04/096154；其為美國公告日期2007年5月10日的美國專利公開案US 2007/0105824 A1；將其揭示併入於此以供參照。
可含有化合物A及/或化合物B的組成物揭示於國際專利申請案PCT/US 01/16863、國際專利申請案PCT/US 03/16255和國際專利申請案PCT/US 04/013468。
固態口服醫藥劑型為用於分散醫藥上活性化合物的常用和有用藥物形式。已知許多此類的形式包括錠劑、膠囊、球粒、糖錠和粉末。
然而，並非經常可輕易地可獲得商業規模的可接受固態口服醫藥劑型配製物。製造的配方和方法必需能使其在使用前維持完整性的完整固態劑型。該固態劑型亦必需具有可接受的溶解和崩散性質而其在使用時獲得所欲的態樣。由於該藥物的物理性質會影響該固態劑型的性質，因此在製備高品質固態劑型時最大的挑戰為具有低溶解度及/或會與常用賦形劑產生反應的醫藥活性化合物。為了製備一種安全、有效和易使用的固態劑型，配方人員必需在藥物的獨特性質和各賦形劑之間取得平衡。
企圖將此化合物特別是在商業規模上配製成具有所欲藥物動力學性質之較佳為錠劑或膠囊的顆粒及固態口服醫藥劑型時，eltrombopag乙醇胺(olamine)對配方人員而言顯得特別重要。其可能產生的問題包括，但不侷限於：當接觸含配位金屬的賦形劑時化合物形成不溶性金屬複合物的傾向；化合物從固態劑型的緩慢溶解以及當接觸含還原糖的賦形劑時化合物進行梅拉德(Maillard)反應的傾向。在體內 投與eltrombopag乙醇胺時將會明顯出現這些問題的不良效應。
期望提供商業規模上具有所欲藥物動力學性質的固態口服劑型。
本發明係關於含有eltrombopag乙醇胺的顆粒和固態口服醫藥劑型，該固態劑型較佳為錠劑或膠囊，該固態劑型較佳為以商業規模進行製造。
 發明之摘要
本發明係關於包含一治療有效量之eltrombopag乙醇胺的顆粒和固態口服醫藥劑型。本發明亦係關於製造包含eltrombopag乙醇胺之顆粒和固態口服醫藥劑型的方法。
本發明的另一態樣係關於包含eltrombopag乙醇胺之較佳為錠劑或膠囊的顆粒和固態口服醫藥劑型，其於此處和申請專利範圍中配製時包括利用實質上不含還原糖之稀釋劑，以及於此處和申請專利範圍中配製時包括利用實質上不含配位金屬之稀釋劑。此類顆粒和固態口服醫藥劑型具有改良的性狀。此類改良性狀可確保治療的安全性和有效性。
本發明的另一態樣係關於包含eltrombopag乙醇胺的薄膜塗層醫藥錠劑，其中該薄膜塗層不含有配位金屬或僅含有量約等於或低於0.025份之化合物B的配位金屬。此類錠劑具有改良的性質。此類改良性狀可確保治療的安全性和有效性。
本發明的另一態樣係關於包含eltrombopag乙醇胺的顆粒和固態口服醫藥組成物，其係以約90%之藥物粒徑在10至90微米範圍內的確定粒徑藥物被配製。此類錠劑具有改良的性質。此類改良性狀可確保治療的安全性和有效性。
本發明的另一態樣係關於包含eltrombopag乙醇胺的顆粒和固態口服醫藥組成物，其含有較佳量為等於或大於4%之高比例的崩散劑。此類錠劑具有改良的性質。此類改良性狀可確保治療的安全性和有效性。
本發明的另一態樣係關於治療血小板減少症的方法，此方法包含將治療有效量之本發明顆粒或固態口服醫藥劑型投與至需其之個體。
本發明的另一態樣係關於激化TPO受體的方法，此方法包含將治療有效量之本發明顆粒或固態口服醫藥劑型投與至需其之個體。
本發明亦包括共同投與本發明顆粒或固態口服醫藥劑型與其他活性成分的方法。
發明之詳細說明
此處“配位金屬”和“配位金屬類”及其衍生物意指存在eltrombopag乙醇胺之下可形成複合物如螯合複合物的金屬或含有較佳為稀釋劑之賦形劑的金屬，或含有錠劑塗佈材料的金屬。此類金屬的實例包括：鋁、鈣、銅、鈷、金、鐵、鎂、錳和鋅。
此處“還原糖”意指當混合時可與eltrombopag乙醇胺反應形成梅拉德產物之糖類或含有較佳為稀釋劑之賦形劑的糖類。此類還原糖的實例包括：乳糖、麥芽糖、葡萄糖、阿拉伯糖和果糖。
梅拉德反應已為技術中所習知以及此處被用作為其標準涵義。通常，此處之梅拉德反應指此處定義之較佳為顆粒或固態劑型的配製物內與eltrombopag乙醇胺之產生較佳為棕色色素之色素的還原糖反應。該色素此處被稱為梅拉德產物。此類梅拉德產物的產生為一種化學不穩定性的指標。
此處“改良性狀”及其衍生物在體內從較佳為顆粒或固態口服醫藥劑型之配製物釋出化合物B的藥物動力學上當與不利用本發明之配製物比較時，較佳為以商業規模製造的本發明配製物具有數項優點，並且將視本發明被利用的特定態樣而不同。改良性狀的實例包括：提高口服生物利用率、減少形成不溶性金屬複合物、改善化學穩定性、一致性的藥物動力學性質及一致性的溶解速率。
此處“藥物”或“活性成分”及其衍生物係指化合物B或eltrombopag乙醇胺。
此處“商業規模”及其衍生詞意指製造大於約20公斤批次產量的顆粒混合物，較佳為大於50公斤、較佳為大於75公斤或較佳為製造至少約50,000顆錠劑的批量體積，較佳為至少75,000顆錠劑、較佳為至少100,000顆錠劑。
當此處及申請專利範圍內述及稀釋劑時其實質上無或僅含微量的配位金屬及/或還原糖，例如：僅約5%或以下的稀釋劑成分含有配位金屬或金屬及/或還原糖。本發明的此態樣中，在對錠劑性能無不良影響之下該稀釋劑成分僅併入極微量的配位金屬及/或還原糖。
“有效量”及其衍生物一詞指藥物或活性成分可被例如研究人員或臨床醫生誘發組織、系統、動物或人類之生物學或醫學反應的數量。此外，“治療有效劑量”指與未接受治療的對應個體比較可改善治療、癒合、預防或減輕一疾病、病症或副作用，或降低疾病或病症惡化速率的使用量。此名詞亦包括可有效強化正常生理功能之範圍內的用量。
除非已有明述，否則此處“配製物”一詞及其衍生物指含有eltrombopag乙醇胺之本發明的顆粒及/或固態口服醫藥劑型。
此處“共同給藥”一詞及其衍生詞意指同時投與或以任何方式分開連續投與本發明之顆粒及/或固態口服醫藥劑型和其他的活性成分，其已知可治療血小板減少症包括化學治療及骨髓移植和其他抑制血小板形成之疾病所誘發的血小板減少症。此處其他活性成分包括已知或有助於產生血小板生成素(TPO)或TPO類似物的任何化合物或治療劑。這些化合物若非同時給藥時，其較佳為在接近的時間內被投藥。此外，化合物是否在同一劑型內被投與並無關重要，例如一化合物可於局部被投藥而另一化合物則以口服給藥。
可與本發明配製物併用之其他活性成分的實例包括，但不侷限於：化學保護劑或骨髓保護劑例如G－CSF、BB10010(Clemons等人， Breast Cancer Res.Treatment ，1999，57：127)、阿米福汀(Ethyol)(Fetscher等人， Current Opinion in Hemat. ,，2000，7：255~60)、SCF、IL－11、MCP－4、IL－1－beta、AcSDKP(Gaudron等人， Stem Cells ，1999，17：100~6)、TNF－a、TGF－b、MIP－1a(Egger等人， Bone Marrow Transpl. ，1998，22(補充文件2)：34~35)，以及被鑑定為具有抗凋亡、存活或增生性質的其他分子。
此處“顆粒”一詞及其衍生詞指經配製顆粒其包含eltrombopag乙醇胺、實質上不含配位金屬及/或實質上不含還原糖的稀釋劑，以及適合用於製備固態口服醫藥劑型之顆粒的黏合劑及/或潤滑劑及/或崩散劑。該顆粒亦可作為直接被投與至需治療之個體的藥物。然而，該顆粒最佳為被製成如上所述的固態口服醫藥劑型。
此處“固態口服醫藥劑型”及“固態劑型”和其衍生詞指包含eltrombopag乙醇胺之適合用於體內投藥例如錠劑、膠囊、球粒、糖錠和粉末(包括塗層或任何此類配製物)的終醫藥配製物。
本發明之顆粒及固態口服醫藥劑型較佳為包含eltrombopag乙醇胺、一稀釋劑(亦稱為充填劑或膨脹劑)，以及黏合劑及/或潤滑劑及/或崩散劑。熟練本技術者將瞭解該材料在錠劑配方內具有一或多種的功能，但其通常具有一主要功能。本文及申請專利範圍內稀釋劑、黏合劑、潤滑劑和崩散劑的含量以錠劑之重量百分比表示。
為了使錠劑具有易處理的體積，稀釋劑具有例如增加體積的功能。稀釋劑藉由例如改善物理性質如流動性、可壓製性和錠劑硬度而有助於加工之進行。由於稀釋劑相對具有高含量以及在典型的醫藥配製物中該稀釋劑會與活性化合物直接地相接觸，因此稀釋劑與活性化合物之間的相互作用對配製人員而言極為重要。適合於一般用途之稀釋劑的實例包括：水溶性充填劑和水不可溶性充填劑例如磷酸鈣(如雙和三鹼式水合或無水合物)、硫酸鈣、碳酸鈣、碳酸鎂、高嶺土、噴霧乾燥或無水乳糖、纖維素(如微晶纖維素、粉末纖維素)、預糊化澱粉、澱粉、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、麥芽糖糊精、糖粉、可壓製糖、蔗糖、右旋糖，及肌醇。本發明之錠劑適合使用不含配位金屬的稀釋劑及非還原糖的稀釋劑。適合用於本發明的稀釋劑包括微晶纖維素、粉末纖維素、預糊化澱粉、澱粉、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇和麥芽糖糊精。不適合的稀釋劑包括磷酸鈣(如雙和三鹼式水合或無水合物)、硫酸鈣、碳酸鈣、碳酸鎂、高嶺土和噴霧乾燥或無水乳糖。在本發明的一具體實施例中，該稀釋劑係由一或多種甘露糖醇和微晶纖維素所構成。
本發明之顆粒及固態口服醫藥劑型一般包含從約25%至約89%的一或多種稀釋劑
本發明的一態樣包含顆粒，其中該顆粒係利用實質上不含配位金屬及/或實質上不含還原糖的稀釋劑配製而成。
本發明的一態樣包含固態口服醫藥劑型，其中該固態劑型係利用實質上不含配位金屬及/或實質上不含還原糖的稀釋劑配製而成。
本發明的一態樣包含醫藥錠劑，其中該錠劑係利用實質上不含配位金屬及/或實質上不含還原糖的稀釋劑配製而成。
本發明的一態樣包含醫藥膠囊，其中該錠劑係利用實質上不含配位金屬及/或實質上不含還原糖的稀釋劑配製而成。
黏合劑賦予粉末材料所需的黏合性。適合用於本發明的黏合劑包括：澱粉(如漿糊、預糊化、黏液)；凝膠；糖(如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、乳糖、糊精、木糖醇、山梨糖醇)；聚丙烯酸甲酯；天然及合成樹膠(如阿拉伯膠、褐藻酸及其鹽類例如褐藻酸鈉、黃著樹膠、愛爾蘭苔萃取物、panwar膠、印度樹膠(ghatti gum)、關華豆膠、玉米蛋白(zein))；纖維素衍生物[例如羧甲基纖維素及其鹽類、甲基纖維素(MC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(MPC)、羥乙基纖維素(HEC)及乙基纖維素(EC)]；聚乙烯吡咯啶酮；維格姆凝膠(Veegum)；阿拉伯半乳聚醣落葉松膠；聚乙二醇；蠟；水；酒精；矽酸鋁鎂及膨潤土(bentonites)。在本發明的一具體實施例中，該黏合劑包含聚乙烯吡咯啶酮(PVP)。
本發明之顆粒及固態口服醫藥劑型一般包含高至約8%的黏合劑。該配製物較佳為包含高至約5%，較佳為高至約2%的黏合劑。
潤滑劑通常被用於提升加工能力例如，避免配製物材料黏附於製造設備、減少顆粒間的磨擦、改善配製物的流動速率，及/或幫助配製物從製造設備的射出。適合用於本發明之潤滑劑的實例包括：滑石粉；硬脂酸酯(如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、棕櫚硬脂酸酯)；硬脂酸；氫化植物油；山萮酸甘油酯；聚乙二醇；聚氧乙烯聚合物(如CARBOWAX)；液態石蠟；月桂基硫酸鈉；月桂基硫酸鎂；油酸鈉；硬脂醯富馬酸鈉；DL－亮胺酸，及氧化矽衍生物(如二氧化矽膠體、矽膠、熱解矽石和水合矽酸鋁鈉)。在本發明的一具體實施例中，該潤滑劑包含硬脂酸鎂。
本發明的顆粒及固態口服醫藥劑型一般包含高至約2%的潤滑劑。該配製物較佳為包含高至約1.5%，較佳為高至約1%的潤滑劑。
崩散劑在投與之後有助於配製物的瓦解或崩散。適合用於本發明之崩散劑的實例包括：澱粉、纖維素、樹膠、交聯聚合物；及發泡劑如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、預糊化澱粉、改性玉米澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮(crospovidone)、澱粉乙醇酸鈉、維格姆凝膠、甲基纖維素、微晶纖維素、纖維素、改性纖維素膠(如Ac－Di－Sol R)、瓊脂、膨潤土、蒙脫土(montmorillonite clay)、天然海綿、陽離子交換樹脂、離子交換樹脂(如波拉克林鉀(polacrilin potassium))、褐藻酸和褐藻酸鹽、關華豆膠、柑桔漿、羧甲基纖維素及其鹽類例如月桂基硫酸鈉、矽酸鋁鎂、含水矽酸鋁、碳酸氫鈉混合酸化劑如酒石酸或檸檬酸。在本發明的一具體實施例中，該崩散劑為澱粉乙醇酸鈉。
本發明之顆粒及固態口服醫藥劑型一般包含從4%至約12%的崩散劑。此配製物較佳為包含從約6%至約10%，較佳為從約7%至9%的崩散劑。
本發明較佳為錠劑或膠囊的固態口服醫藥劑型一般的重量為高至1克，例如從約0.01克至約0.8克。這些固態劑型每劑型內一般包含從約5毫克至約900毫克的eltrombopag乙醇胺。在較佳的具體實施例中，該固態劑型包含從約5至約200毫克的eltrombopag乙醇胺(例如在一約100~800毫克的劑型內)。本發明的錠劑配製物可具有各種的形狀，包括菱形、改良膠囊、修正楕圓形和六角形，以及視需要可具有一斜度。
錠劑
視eltrombopag乙醇胺和賦形劑的性質例如可壓製性、流動性、粒徑、相容性和密度選擇特定類型和數量的賦形劑及使用的製錠技術。可根據技術中已知的方法製備錠劑，包括直接壓製法、乾燥顆粒法、流化床造粒法和濕造粒法，而因此使用不同類型的賦形劑。在大規模生產上已發現濕造粒法特別適合用於製造具有高強度、低崩散含相當高濃度之eltrombopag乙醇胺(例如，約40%或以上)的錠劑。本發明較佳的濕顆粒化錠劑內包含eltrombopag乙醇胺及一或多種充填劑、黏合劑及崩散劑的顆粒，其中該該顆粒被混合其他的充填劑、黏合劑、崩散劑及/或潤滑劑以形成可被壓製成錠劑的壓製混合物。
適合商業製造之本發明的醫藥組成物錠劑內包含eltrombopag乙醇胺，其中該錠劑的製造係利用實質上不含配位金屬及/或實質上不含還原糖之稀釋劑的濕造粒法。本發明之此類的醫藥組成物亦包含一薄膜塗層，其中該薄膜塗層不含有配位金屬，或僅含量約等於或少於0.025份之化合物B的配位金屬。
本發明亦包括包含eltrombopag乙醇胺的醫藥組成物，其中該錠劑的製造較佳為在商業規模下利用實質上不含配位金屬及/或實質上不含還原糖之稀釋劑的濕造粒法，以及約90%的eltrombopag乙醇胺顆粒具有大於10微米但小於90微米的粒徑。
本發明亦包括包含eltrombopag乙醇胺的醫藥組成物，其中該錠劑的製造較佳為在商業規模下利用實質上不含配位金屬及/或實質上不含還原糖之稀釋劑的濕造粒法，以及約90%的eltrombopag乙醇胺顆粒具有大於10微米但小於90微米的粒徑，較佳為大於20微米但小於50微米。
本發明亦包括包含eltrombopag乙醇胺的醫藥組成物，其中該錠劑的製造較佳為在商業規模上利用實質上不含配位金屬及/或實質上不含還原糖之稀釋劑的濕造粒法，以及約50%的eltrombopag乙醇胺顆粒具有大於5微米但小於50微米的粒徑，較佳為大於5微米但小於20微米。
在本發明的一具體實施例中，本發明之錠劑包含：(i)從約2%至約95%的eltrombopag乙醇胺；(ii)從約25%至約89%的稀釋劑；(iii)高至約8%的黏合劑，較佳為高至約5%、較佳為高至約4%；(iv)高至約2%的潤滑劑，較佳為高至約1.5%、較佳為高至約1%；以及(v)從4%至約12%的崩散劑，較佳為6%至10%、較佳為從7%至9%。
較佳的濕顆粒化錠劑以錠劑重量比包含從約10%至約95%的活性顆粒內eltrombopag乙醇胺以及從約5%至約90%的外部賦形劑；其中該活性顆粒內eltrombopag乙醇胺包含顆粒內重量比的：(i)從約2%至約88%的eltrombopag乙醇胺；(ii)從約10%至約96%的稀釋劑；(iii)從約8%至約5%的黏合劑；以及(iv)視需要從0%至約4%的崩散劑；以及其中該外賦形劑包含錠劑重量比的：(i)從約0%至約70%的稀釋劑；(ii)從約0.25%至約2%的，較佳為從約0.25%至約1.25%的潤滑劑；以及(iii)從約4%至約10%的崩散劑。
在上述的具體實施例中，該稀釋劑較佳為甘露糖醇和微晶纖維素的混合物，該非還原糖較佳為甘露糖醇，該黏合劑較佳為聚乙烯吡咯啶酮，該潤滑劑較佳為硬脂酸鎂，以及該崩散劑較佳為澱粉乙醇酸鈉。顆粒內充填劑較佳為甘露糖醇和微晶纖維素的混合物以及該外部充填劑為微晶纖維素。
在本發明的一具體實施例中，錠劑被塗佈以由水性薄膜塗層組成物的薄膜塗層。適合用於本發明的水性薄膜塗層組成物包含薄膜形成聚合物、作為載劑的水，以及視需要的一或多種薄膜塗層技術中習知的佐劑。當用於此處的薄膜塗層含有配位金屬時，其配位金屬的含量約等於或少於0.025份的化合物B。
選擇可形成具有所需性能要求(例如，機械強度、撓曲性)之塗層的薄膜形成聚合物，例如適合使用環境(例如，在胃腸液內的溶解度)及/或用途(例如，溶液黏度)之要求者。適合薄膜形成聚合物的實例包括纖維質聚合物(例如，纖維素醚如HPMC、HPC、MC、EC、HEC、CAP、硫酸鈉纖維素乙酯、羧甲基纖維素等)；聚乙烯吡咯啶酮；玉米蛋白；以及丙烯酸聚合物(例如，甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯共聚物如甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物等)。本發明較佳為使用纖維質聚合物，較佳為纖維素醚以及更佳為HPMC和HPC。該聚合物一般為置於含水或有機溶劑型的溶液或水性分散液。然而，該聚合物可為單獨的乾燥粉末或與其他成分(例如，增塑劑及/或著色劑)形成粉末狀混合物，其被使用者藉由混合水性載劑而被製成溶液或分散液。
該水性薄膜塗層組成物進一步包含作為其他成分之載劑以便於輸送至錠劑表面的水。該載劑視需要可進一步包含一或多種水溶性溶劑，例如酒精(如甲醇、異丙醇、丙醇)以及酮類(如丙酮)。熟練技術者可選擇適合載劑成分以提供薄膜形成聚合物和載劑之間的良好相互作用而可確保薄膜的性能。通常，聚合物－載劑的相互作用可產生最大的聚合物鏈延伸度以製造具有最大黏性強度和機械性質的薄膜。亦選擇易於將薄膜形成聚合物沈積於錠劑表面上的成分，而使其形成具有一致性及黏著性的薄膜。
該水性薄膜塗層組成物可視需要包含一或多種技術中習知的佐劑，例如增塑劑、著色劑、防黏劑、第二薄膜形成聚合物、助流劑、表面活性劑(如，助其分散)、麥芽糖糊精，以及葡聚糖。
增塑劑賦予薄膜所需的彈性，其可減少薄膜的乾裂及改善對錠劑的黏著性。適合的增塑劑通常對薄膜形成聚合物具有高度的相容性以及具有穩定塗佈性質的足夠性能。適合增塑劑的實例包括甘油；丙二醇；聚乙二醇(如，從200至20,000的分子量，包括聯碳公司(Union Carbide)的PEG400、4000、6000、8000和20,000)；三醋酸甘油酯(aka triacetin)；乙醯基化單酸甘油酯；檸檬酸酯(例如，檸檬酸三乙酯、乙醯檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙醯檸檬酸三丁酯)；酞酸酯(如酞酸二乙酯)；礦物油及氫化葡萄糖漿。在本發明的一具體實施例中，該增塑劑係選自聚乙二醇、甘油三乙酸酯(triacetin)、丙二醇、甘油及其混合物。
該水性薄膜塗層組成物較佳為包含一或多種的著色劑。著色劑除了提升美觀上的訴求之外還可作為產品的鑑別。適合的著色劑包括被FDA所核准及認證者，包括被FD&C和D&C所核准的染料、色澱(lakes)和色素，以及二氧化鈦，其條件為薄膜塗層不含有配位金屬，或僅含量約等於或少於0.025份之化合物B的配位金屬。
該著色劑較佳為包含一或多種選自由紅色氧化鐵、紅色染料和色澱、黃色氧化鐵、黃色染料和色澱、二氧化鈦及靛藍洋紅(indigo carmine)所構成之群組的染色劑。例如，選擇可產生淡灰色的著色劑，其構成基本上為(a)紅色氧化鐵、紅色染料及/或紅色色澱；(b)黃色氧化鐵、黃色染料及/或黃色色澱；以及(c)二氧化鈦。或者，選擇可產生粉紅色(例如，基本上由二氧化鈦和紅色氧化鐵、紅色染料及/或紅色色澱所構成)；淡綠色(例如，基本上由黃色氧化鐵、黃色染料及/或黃色色澱、靛藍洋紅和二氧化鈦所構成)；淡藍色(例如，基本上由二氧化鈦和靛藍洋紅所構成)；或橘色(例如，基本上由二氧化鈦和日落黃所構成)的著色劑。
可接受含有配位金屬濃度約等於或少於0.025份之化合物B的上述著色劑。
在另類的適合具體實施例中，該用於本發明的水性薄膜塗層組成物包含：(i)纖維質薄膜形成聚合物；以及(ii)一增塑劑。
此類組成物較佳為進一步包含一著色劑。此類組成物可視需要進一步包含一或多種其他的佐劑例如防黏劑、助流劑、表面活性劑及第二薄膜形成聚合物。
視需要之防黏劑的實例包括卵磷酯、硬脂酸、礦物油、改性衍化澱粉、木薯糊精及聚乙二醇。視需要之第二薄膜形成聚合物的實例包括褐藻酸鈉、褐藻酸聚氧丙二醇酯及聚乙烯吡咯啶酮。視需要之表面活性劑的實例包括二辛基磺基琥珀酸鈉和聚山梨糖醇酯80(polysorbate 80)。視需要之助流劑的實例包括滑石粉、燻矽(fumed silica)、膨潤土、氫化植物油、硬脂精及蠟。
該水性薄膜塗層組成物一般包含從約5%至約25%，較佳為約5%至約20%之載劑內的塗佈固體。在較佳的具體實施例中，該固體一般包含重量比從約25%至約70%，較佳為約60%至約70%的薄膜形成聚合物；約5%至約10%，較佳為約6%至約8%的增塑劑；以及約20%至約35%的著色劑。
市面上供應許多適合的水性薄膜塗層組成物。該水性薄膜塗層組成物可形成溶液或分散液。或者，該組成物在塗佈錠劑之前可根據供應商的說明形成與載劑成分混合的粉末。水性薄膜塗層組成物較佳為供應自賓州West Point市Colorcon公司的商品OPADRY和OPADRYII(非限制性的實例包括Opadry YS－1－7706－G白、Opadry黃03B 92357、Opadry藍03B 90842)。這些組成物為在使用前可稀釋於水的乾燥薄膜塗層組成物。OPADRY和OPADRY II配製物包含纖維質薄膜形成聚合物(例如，HPMC及/或HPC)，以及可含有葡聚糖、麥芽糖糊精、一增塑劑(例如，甘油三乙酸酯、聚乙二醇)、polysorbate 80、一著色劑(例如，二氧化鈦、一或多種染料或色澱)，及或其他適合的薄膜形成聚合物(例如，丙烯酸鹽－丙烯酸甲酯共聚物)。適當的OPADRY或OPADRY II配製物可包含一增塑劑及一或多種麥芽糖糊精和葡聚糖(包括但不侷限於a)甘油三乙酸酯和葡聚糖或麥芽糖糊精或乳糖，或b)聚乙二醇和葡聚糖或麥芽糖糊精)。
該錠劑適當地被包覆而形成無斑點的包膜。該錠劑一般被包覆以提供乾錠重增加從約2至約5%，較佳為約3至4%。
藉由技術中習知的方法利用市售設備(例如，Thomas Accela－Cota、Vector Hi－塗佈機、Compu－Lab 36)將未包覆錠劑核心包覆以水性薄膜塗層組成物。一般而言，該方法通常涉及錠劑在鍋內的滾壓或滾動，或使該錠劑懸浮於氣墊(流化床)，以及間斷或持續地將霧化顆粒的塗佈組成物噴灑於錠劑上，該小顆粒被潮濕、噴灑和聚凝於錠劑表面上而形成黏性和均質的薄膜塗層。該錠劑通常例如藉由高至約75℃較佳約65至70℃的空氣被加熱至約40至50℃，較佳約45至50℃。
製造錠劑的方法
藉由包含下列步驟的方法製造被濕顆粒化的本發明醫藥錠劑：(I)製造顆粒，其步驟包含：(a)將包含eltrombopag乙醇胺、稀釋劑、黏合劑及視需要之崩散劑的材料混合一段足以均質化該材料的時間；(b)較佳為在混合的過程中將顆粒化流體加入該乾粉末的混合物；(c)均勻地混合該顆粒化流體和該乾粉末混合物使潮濕該粉末材料而形成濕顆粒；(d)濕研磨該濕顆粒；(e)乾燥該濕研磨顆粒而形成乾燥顆粒；以及(f)乾研磨該乾燥顆粒而形成所欲大小的顆粒；(II)製造錠劑，其步驟包含：(a)將步驟(I)(f)中製備的顆粒與包含充填劑、潤滑劑和崩散劑的外部賦形劑混合一段足以均質化該顆粒和外部賦形劑的時間；以及(b)壓製包含該顆粒和外部賦形劑的混合物而形成錠劑。
該錠劑較佳為進一步薄膜塗層，特別是水性薄膜塗層。
在製備濕顆粒化的顆粒中，可利用技術中習知的設備(例如，Niro－Fielder混合機/粒化機、Bear Varimixer、Key高剪力攪拌機/粒化機)將該乾燥材料混合一段足以均質化該材料的時間，例如約3分鐘。
然後較佳為在混合過程中將顆粒化流體加入至該乾混合物。該顆粒化流體含有適量的水，或者該水可根據濕顆粒混合物的總重混合一或多種從約10體積/重量%至約30體積/重量%之顆粒化流體的黏合劑如PVP和HPMC。利用技術中習知的設備(例如，Niro－Fielder混合機/粒化機、Bear Varimixer、Key高剪力攪拌機/粒化機)將顆粒化流體和乾燥材料混合一段足以均勻地潮濕該乾燥材料而形成潮濕顆粒的時間，較佳為約3至約15分鐘。該液體在混合中加入至該乾燥材料的時間通常為約1至約15分鐘，然後將該總批量再混合(加入顆粒化流體之後)一段約0.5至約6分鐘的時間。
在一較佳的具體實施例中，使用約10體積/重量%至約30體積/重量%的顆粒化流體及加入顆粒化流體後的顆粒化時間為約6分鐘或更短的時間。較佳為使用24體積/重量%的顆粒化流體及加入顆粒化流體後的顆粒化時間為短於3分鐘，例如約2.5分鐘。較佳為使用16體積/重量%的顆粒化流體及加入顆粒化流體後的顆粒化時間為長於2.5分鐘，例如約4分鐘。
然後藉由例如技術中習知的方法將該濕顆粒進行濕研磨而形成粒度均勻的濕粒塊(相對均勻乾燥的顆粒)。濕研磨技術較佳為涉及篩分(例如，手動篩分)、粉碎機(例如，Co－mil，包括但不侷限於0.375”網篩)，或擠製機。
藉由技術中習知的方法乾燥該濕研磨顆粒而形成均勻乾燥之低殘留物的顆粒化流體(較佳為約0.5%至約1.0%)。適合的乾燥設備為流化床乾燥機。
然後利用技術中習知的方法乾研磨該乾燥顆粒而形成較佳為具有平均粒徑小於240微米(已發現可改善含量均勻度)之粒度均勻的顆粒(單峰分佈)。適合的乾燥研磨設備包括具有但不侷限於0.094”篩網的Co－mils。
壓製混合物的顆粒和乾燥材料較佳為具有單峰的粒徑分佈以形成均質的混合物及避免在混合後發生析離。需要時可預篩分該乾燥粉末以獲得所欲的粒徑分佈。潤滑劑的篩分對潤滑劑的去凝聚化特別有用。
在製備壓製混合物時，將該顆粒、充填劑和崩散劑混合約5至15分鐘的一段適當時間。然後加入潤滑劑並混合約1至4分鐘的一段適當時間。接著利用技術中習知的製錠法(例如，旋轉打錠)將該混合物壓製成錠劑。
已發現上述的顆粒化流體濃度、造粒時間和賦形劑可改善加工的品質。
膠囊
視eltrombopag乙醇胺和賦形劑的其他性質例如可壓製性、流動性、粒徑、相容性和密度選擇特定類型和數量的賦形劑和膠囊化技術。可根據技術中習知的方法製造膠囊，較佳為以商業生產規模將混合賦形劑的eltrombopag乙醇胺充填標準的兩片式凝膠硬膠囊，或較佳為將根據本發明所製備的顆粒充填標準的兩片式凝膠硬膠囊。本發明的膠囊較佳為包含具有eltrombopag乙醇胺和一或多種充填劑、黏合劑及崩散劑的顆粒，其中該顆粒係混合其他的充填劑、黏合劑、崩散劑及/或潤滑劑以形成可被充填入膠囊內的顆粒混合物。
本發明包括以商業規模生產之包含eltrombopag乙醇胺的膠囊形式醫藥組成物，其中該膠囊係利用實質上不含配位金屬及/或實質上不含還原糖的稀釋劑所製成。
本發明亦包括含eltrombopag乙醇胺之膠囊形式的醫藥組成物，其中該膠囊的製造較佳為商業規模，利用實質上不含配位金屬及/或實質上不含還原糖的稀釋劑以及約90%之eltrombopag乙醇胺顆粒具有大於約10微米但小於90微米的粒徑。
本發明亦包括含eltrombopag乙醇胺之膠囊形式的醫藥組成物，其中該膠囊的製造較佳為商業規模，利用實質上不含配位金屬及/或實質上不含還原糖的稀釋劑以及約90%之eltrombopag乙醇胺顆粒具有大於10微米但小於90微米的粒徑，較佳為大於20微米但小於50微米。
本發明亦包括含eltrombopag乙醇胺之膠囊形式的醫藥組成物，其中該膠囊的製造較佳為商業規模，利用實質上不含配位金屬及/或實質上不含還原糖的稀釋劑以及約50%之eltrombopag乙醇胺顆粒具有大於5微米但小於50微米的粒徑，較佳為大於5微米但小於20微米。
可投與治療有效劑量之本發明的顆粒及固態口服醫藥劑型以治療或預防例如上述國際專利申請案PCT/US 01/16863、PCT/US 03/16255和PCT/US 04/013468中所述的疾病，將其併入於此以供參照。熟習本項技術者將瞭解本發明之eltrombopag乙醇胺配製物的最適劑量及給藥間隔時間將決定於被治療疾病的性質和嚴重程度和該特定被治療病人，以及可藉由習知技術測定該最適劑量。熟習本項技術者亦瞭解其最適當的療程，即熟習本項技術者可利用習知的療程測定試驗確認在一定天數內每天投與eltrombopag乙醇胺之劑量的次數。
誘發人類TPO激動劑活性之本發明方法包含將此類活性治療有效劑量之本發明固態口服醫藥劑型投與至需治療的個體。
本發明亦提供eltrombopag乙醇胺於製造本發明之固態口服醫藥劑型以提高血小板產量的用途。
本發明亦提供eltrombopag乙醇胺於製造本發明之固態口服醫藥劑型以治療血小板減少症的用途。
本發明亦提供一種用作為擬TPO的固態口服醫藥劑型，其包含本發明之eltrombopag乙醇胺以及醫藥上可接受的載劑。
本發明亦提供一種用於治療血小板減少症的固態口服醫藥劑型，其包含本發明之eltrombopag乙醇胺以及醫藥上可接受的載劑。
本發明亦提供一種用於提高血小板產量的固態口服醫藥劑型，其包含本發明之eltrombopag乙醇胺以及醫藥上可接受的載劑。
本發明亦提供一種用於製備含實質上不含配位金屬及/或實質上不含還原糖及治療有效劑量eltrombopag乙醇胺之固態口服醫藥劑型的方法，此方法包含使eltrombopag乙醇胺與該稀釋劑相結合。
當根據本發明投與本發明之化合物時不發生非預期的毒性效應。
已知熟習本技藝之人士可在無進一步闡釋下利用上述的說明將本發明發揮至最大極限。因此，下列的實例僅作為說明而非限制本發明的範圍。
此處所利用的全部賦形劑為熟習本項技術者可從許多製造廠商獲得的標準醫藥級賦形劑。
 實例1至7－錠劑的製備
製造包含eltrombopag乙醇胺及表1中成分的濕顆粒錠劑。
藉由分開稱取和篩選甘露糖醇、微晶纖維素和聚維酮而製備所需顆粒。
如同一般的製程，先將該成分混合活性成分然後以純水進行濕造粒(在高剪力濕造粒機內)。濕磨碎該濕顆粒質塊，然後在流化床乾燥機內乾燥及研磨該乾燥顆粒。分開稱取、篩選顆粒外成分(微晶纖維素，及視需要的澱粉乙醇酸鈉)及與顆粒相混合。加入硬脂酸鎂及與混合相混合。壓製該混合物然後薄膜塗佈該錠劑核心。以OPADRY薄膜塗層製劑的水性懸浮液塗佈該錠劑。
實例8－錠劑的製備
依照上述類似的方法製造含有配位金屬雙鹼式無水磷酸鈣的eltrombopag乙醇胺錠劑。表2為含錠劑配位金屬稀釋劑的錠劑組成物。
在第1圖中，以不含配位金屬之稀釋劑製備的錠劑(以“不含配位金屬稀釋劑”表示)通常係依照上述表1所製造之eltrombopag的50毫克錠劑，及以配位金屬稀釋劑-雙鹼式無水磷酸鈣(以“配位金屬稀釋劑”表示)通常係依照上述表2所製造之eltrombopag的50毫克錠劑。利用pH 6.8磷酸鹽緩衝液內含0.5% Tween 80之50rpm的USP裝置II進行溶解度的比較。
實例9
第2圖說明API粒徑對eltrombopag乙醇胺之溶解的效應。依照實例6中所述的方法利用不同的粒徑製造75毫克eltrombopag乙醇胺的錠劑。該粒徑指用於配製物內之藥物顆粒的粒徑。利用pH 6.8磷酸鹽緩衝液內含0.5% Tween 80之50rpm的USP裝置II進行溶解度的比較。
第1圖：第1圖說明含eltrombopag及含金屬稀釋劑之錠劑與含eltrombopag及含非金屬稀釋劑之錠劑的溶解度比較。
第2圖：第2圖說明API粒徑對75毫克eltrombopag錠劑之溶解度的影響。

Claims (18)

  1. 一種醫藥錠劑，其包含：a)選自約15.95毫克、約31.9毫克、約63.8毫克、約95.7毫克、及約127.6毫克之量的3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氫-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亞基]肼基]-2'-羥基-[1,1'-聯苯基]-3-甲酸雙(單乙醇胺)；其中b)約90%的藥物顆粒具有大於10微米但小於90微米的粒徑；c)該錠劑係以適合製造至少約50,000顆錠劑的規模製造；d)該錠劑含有從約25%至約89%以重量計之一或多種賦形劑，其係選自微晶纖維素、粉末纖維素、預糊化澱粉、澱粉、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇及麥芽糖糊精；且e)該錠劑係經薄膜塗覆。
  2. 如申請專利範圍第1項之醫藥錠劑，其中：該錠劑含有從約25%至約89%以重量計之一或多種選自微晶纖維素及甘露糖醇之賦形劑。
  3. 一種用於製備含有3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氫-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亞基]肼基]-2'-羥基-[1,1'-聯苯基]-3-甲酸雙(單乙醇胺)之醫藥錠劑的方法，該方法包含下列步驟： a)將3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氫-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亞基]肼基]-2'-羥基-[1,1'-聯苯基]-3-甲酸雙(單乙醇胺)，其中約90%的藥物顆粒具有大於10微米但小於90微米的粒徑；一或多種賦形劑，其係選自微晶纖維素、粉末纖維素、預糊化澱粉、澱粉、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇及麥芽糖糊精；及其他賦形劑混合，以形成一混合物；b)壓製該混合物形成錠劑；及c)將薄膜塗層塗佈置該錠劑；其限制條件為：該方法係以適合製造至少約50,000顆錠劑的規模進行；各錠劑含有選自約15.95毫克、約31.9毫克、約63.8毫克、約95.7毫克、及約127.6毫克的3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氫-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亞基]肼基]-2'-羥基-[1,1'-聯苯基]-3-甲酸雙(單乙醇胺)；且各錠劑含有從約25%至約89%以重量計之一或多種賦形劑，其係選自微晶纖維素、粉末纖維素、預糊化澱粉、澱粉、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇及麥芽糖糊精。
  4. 如申請專利範圍第3項之方法，其中：各錠劑含有從約25%至約89%以重量計之一或多種選自微晶纖維素及甘露糖醇之賦形劑。
  5. 一種醫藥錠劑，其包含： a)選自約15.95毫克、約31.9毫克、約63.8毫克、約95.7毫克、及約127.6毫克之量的3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氫-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亞基]肼基]-2'-羥基-[1,1'-聯苯基]-3-甲酸雙(單乙醇胺)；其中b)約90%的藥物顆粒具有大於10微米但小於90微米的粒徑；c)該錠劑含有從約25%至約89%以重量計之一或多種賦形劑，其係選自微晶纖維素、粉末纖維素、預糊化澱粉、澱粉、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇及麥芽糖糊精；且d)該錠劑係經薄膜塗覆。
  6. 如申請專利範圍第5項之醫藥錠劑，其中：各錠劑含有從約25%至約89%以重量計之一或多種選自微晶纖維素及甘露糖醇之賦形劑。
  7. 一種用於製備含有3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氫-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亞基]肼基]-2'-羥基-[1,1'-聯苯基]-3-甲酸雙(單乙醇胺)之醫藥錠劑之方法，該方法包含下列步驟：a)將3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氫-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亞基]肼基]-2'-羥基-[1,1'-聯苯基]-3-甲酸雙(單乙醇胺)，其中約90%的藥物顆粒具有大於10微米但小於90微米的粒徑； 一或多種賦形劑，其係選自微晶纖維素、粉末纖維素、預糊化澱粉、澱粉、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇及麥芽糖糊精；及其他賦形劑混合，以形成一混合物；b)壓製該混合物形成錠劑；及c)將薄膜塗層塗佈置該錠劑；其限制條件為：各錠劑含有選自約15.95毫克、約31.9毫克、約63.8毫克、約95.7毫克、及約127.6毫克的3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氫-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亞基]肼基]-2'-羥基-[1,1'-聯苯基]-3-甲酸雙(單乙醇胺)；且各錠劑含有從約25%至約89%以重量計之一或多種賦形劑，其係選自微晶纖維素、粉末纖維素、預糊化澱粉、澱粉、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇及麥芽糖糊精。
  8. 如申請專利範圍第7項之方法，其中：各錠劑含有從約25%至約89%以重量計之一或多種選自微晶纖維素及甘露糖醇之賦形劑。
  9. 一種醫藥錠劑，其包含：a)選自約15.95毫克、約31.9毫克、約63.8毫克、約95.7毫克、及約127.6毫克之量的3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氫-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亞基]肼基]-2'-羥基-[1,1'-聯苯基]-3-甲酸雙(單乙醇胺)； 其中b)該錠劑係以適合製造至少約50,000顆錠劑的規模製造；c)該錠劑含有從約25%至約89%以重量計之一或多種賦形劑，其係選自微晶纖維素、粉末纖維素、預糊化澱粉、澱粉、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇及麥芽糖糊精；且d)該錠劑係經薄膜塗覆。
  10. 如申請專利範圍第9項之醫藥錠劑，其中：該錠劑含有從約25%至約89%以重量計之一或多種選自微晶纖維素及甘露糖醇之賦形劑。
  11. 一種用於製備含有3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氫-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亞基]肼基]-2'-羥基-[1,1'-聯苯基]-3-甲酸雙(單乙醇胺)之醫藥錠劑的方法，該方法包含下列步驟：a)將3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氫-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亞基]肼基]-2'-羥基-[1,1'-聯苯基]-3-甲酸雙(單乙醇胺)；一或多種賦形劑，其係選自微晶纖維素、粉末纖維素、預糊化澱粉、澱粉、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇及麥芽糖糊精；及其他賦形劑混合，以形成一混合物；b)壓製該混合物形成錠劑；及c)將薄膜塗層塗佈置該錠劑； 其限制條件為：該方法係以適合製造至少約50,000顆錠劑的規模進行；各錠劑含有選自約15.95毫克、約31.9毫克、約63.8毫克、約95.7毫克、及約127.6毫克的3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氫-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亞基]肼基]-2'-羥基-[1,1'-聯苯基]-3-甲酸雙(單乙醇胺)；且各錠劑含有從約25%至約89%以重量計之一或多種賦形劑，其係選自微晶纖維素、粉末纖維素、預糊化澱粉、澱粉、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇及麥芽糖糊精。
  12. 如申請專利範圍第11項之方法，其中：各錠劑含有從約25%至約89%以重量計之一或多種選自微晶纖維素及甘露糖醇之賦形劑。
  13. 一種醫藥錠劑，其包含：a)選自約15.95毫克、約31.9毫克、約63.8毫克、約95.7毫克、及約127.6毫克之量的3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氫-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亞基]肼基]-2'-羥基-[1,1'-聯苯基]-3-甲酸雙(單乙醇胺)；其中b)約90%的藥物顆粒具有大於10微米但小於90微米的粒徑；c)該錠劑係以適合製造至少約50,000顆錠劑的規模製造；且 d)該錠劑含有從約25%至約89%以重量計之一或多種賦形劑，其係選自微晶纖維素、粉末纖維素、預糊化澱粉、澱粉、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇及麥芽糖糊精。
  14. 如申請專利範圍第13項之醫藥錠劑，其中：該錠劑含有從約25%至約89%以重量計之一或多種選自微晶纖維素及甘露糖醇之賦形劑。
  15. 一種用於製備含有3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氫-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亞基]肼基]-2'-羥基-[1,1'-聯苯基]-3-甲酸雙(單乙醇胺)之醫藥錠劑的方法，該方法包含下列步驟：a)將3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氫-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亞基]肼基]-2'-羥基-[1,1'-聯苯基]-3-甲酸雙(單乙醇胺)，其中約90%的藥物顆粒具有大於10微米但小於90微米的粒徑；一或多種賦形劑，其係選自微晶纖維素、粉末纖維素、預糊化澱粉、澱粉、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇及麥芽糖糊精；及其他賦形劑混合，以形成一混合物；及b)壓製該混合物形成錠劑；其限制條件為：該方法係以適合製造至少約50,000顆錠劑的規模進行；各錠劑含有選自約15.95毫克、約31.9毫克、約63.8毫克、約95.7毫克、及約127.6毫克的 3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氫-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亞基]肼基]-2'-羥基-[1,1'-聯苯基]-3-甲酸雙(單乙醇胺)；且各錠劑含有從約25%至約89%以重量計之一或多種賦形劑，其係選自微晶纖維素、粉末纖維素、預糊化澱粉、澱粉、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇及麥芽糖糊精。
  16. 如申請專利範圍第15項之方法，其中：各錠劑含有從約25%至約89%以重量計之一或多種選自微晶纖維素及甘露糖醇之賦形劑。
  17. 一種醫藥錠劑，其包含：a)選自約15.95毫克、約31.9毫克、約63.8毫克、約95.7毫克、及約127.6毫克之量的3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氫-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亞基]肼基]-2'-羥基-[1,1'-聯苯基]-3-甲酸雙(單乙醇胺)；其中b)約90%的藥物顆粒具有大於10微米但小於90微米的粒徑；c)該錠劑係以適合製造至少約50,000顆錠劑的規模製造；且d)該錠劑係經薄膜塗覆。
  18. 一種用於製備含有3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氫-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亞基]肼基]-2'-羥基-[1,1'- 聯苯基]-3-甲酸雙(單乙醇胺)之醫藥錠劑的方法，該方法包含下列步驟：a)將3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氫-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亞基]肼基]-2'-羥基-[1,1'-聯苯基]-3-甲酸雙(單乙醇胺)，其中約90%的藥物顆粒具有大於10微米但小於90微米的粒徑；及賦形劑混合，以形成一混合物；b)壓製該混合物形成錠劑；及c)將薄膜塗層塗佈置該錠劑；其限制條件為：該方法係以適合製造至少約50,000顆錠劑的規模進行；各錠劑含有選自約15.95毫克、約31.9毫克、約63.8毫克、約95.7毫克、及約127.6毫克的3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氫-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亞基]肼基]-2'-羥基-[1,1'-聯苯基]-3-甲酸雙(單乙醇胺)。
TW096128135A 2007-05-03 2007-08-01 包含3'－[(2z)－[1－(3,4－二甲基苯基)－1,5－二氫－3－甲基－5－氧代－4h－吡唑－4－亞基]肼基]－2'－羥基－[1,1'－聯苯基]－3－甲酸雙(單乙醇胺)之醫藥錠劑、固態口服醫藥劑型、醫藥膠囊及醫藥顆粒，其用途及用於製備其等之方法 TWI439267B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US91576107P 2007-05-03 2007-05-03
US94773107P 2007-07-03 2007-07-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200843742A TW200843742A (en) 2008-11-16
TWI439267B true TWI439267B (zh) 2014-06-01

Family

ID=39343460

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW096128135A TWI439267B (zh) 2007-05-03 2007-08-01 包含3'－[(2z)－[1－(3,4－二甲基苯基)－1,5－二氫－3－甲基－5－氧代－4h－吡唑－4－亞基]肼基]－2'－羥基－[1,1'－聯苯基]－3－甲酸雙(單乙醇胺)之醫藥錠劑、固態口服醫藥劑型、醫藥膠囊及醫藥顆粒，其用途及用於製備其等之方法
TW102139693A TWI538674B (zh) 2007-05-03 2007-08-01 包含３’〔（２ｚ）-〔１-（３，４-二甲基苯基）-１，５-二氫-３-甲基-５-氧代-４ｈ-吡唑-４-亞基〕肼基〕-２’-羥基-〔１，１’-聯苯基〕-３-甲酸雙（單乙醇胺）之醫藥錠劑、固態口服醫藥劑型、醫藥膠囊及醫藥顆粒，其用途及用於製備其等之方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW102139693A TWI538674B (zh) 2007-05-03 2007-08-01 包含３’〔（２ｚ）-〔１-（３，４-二甲基苯基）-１，５-二氫-３-甲基-５-氧代-４ｈ-吡唑-４-亞基〕肼基〕-２’-羥基-〔１，１’-聯苯基〕-３-甲酸雙（單乙醇胺）之醫藥錠劑、固態口服醫藥劑型、醫藥膠囊及醫藥顆粒，其用途及用於製備其等之方法

Country Status (35)

Country Link
US (15) US20100129352A1 (zh)
EP (5) EP4218733A1 (zh)
JP (10) JP5419866B2 (zh)
KR (3) KR101632851B1 (zh)
CN (3) CN101686930A (zh)
AR (1) AR059656A1 (zh)
AU (1) AU2007352608C1 (zh)
BR (1) BRPI0721651B8 (zh)
CA (1) CA2685831C (zh)
CL (1) CL2007002242A1 (zh)
CO (1) CO6260058A2 (zh)
CR (1) CR11143A (zh)
CY (1) CY1117284T1 (zh)
DK (3) DK4218732T3 (zh)
DO (1) DOP2009000253A (zh)
EA (2) EA020883B1 (zh)
EC (1) ECSP077628A (zh)
ES (3) ES2565179T3 (zh)
FI (2) FI4218732T3 (zh)
HR (3) HRP20240595T3 (zh)
HU (3) HUE072202T2 (zh)
IL (3) IL238840B2 (zh)
JO (1) JO3643B1 (zh)
LT (2) LT4218732T (zh)
MA (1) MA30236B1 (zh)
MX (1) MX2009011881A (zh)
MY (1) MY158072A (zh)
NZ (1) NZ580888A (zh)
PE (3) PE20151953A1 (zh)
PL (3) PL2152237T3 (zh)
PT (3) PT2152237E (zh)
SI (3) SI3090730T1 (zh)
TW (2) TWI439267B (zh)
WO (1) WO2008136843A1 (zh)
ZA (1) ZA200907710B (zh)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ECSP077628A (es) 2007-05-03 2008-12-30 Smithkline Beechman Corp Nueva composición farmacéutica
US20120149749A1 (en) * 2008-10-16 2012-06-14 Michael Arning Method of treating thrombocytopenia
JP2012522792A (ja) 2009-04-01 2012-09-27 プリバ フルバトゥスカ ドゥ．オ．オ． エルトロンボパグ及びエルトロンボパグ塩の多形体、並びにその調製方法
AU2010254046C1 (en) 2009-05-29 2014-03-06 Novartis Ag Methods of administration of thrombopoietin agonist compounds
TWI505828B (zh) 2010-12-20 2015-11-01 葛蘭素史克智慧財產（第二）有限公司 新穎醫藥組成物
WO2012121958A2 (en) * 2011-03-08 2012-09-13 Glaxosmithkline Llc Combination
US20150306099A1 (en) * 2012-11-27 2015-10-29 Glaxosmithkline Llc Combination
EP3041511B1 (en) * 2013-09-02 2021-06-02 Hetero Research Foundation Compositions of eltrombopag
WO2016126012A1 (en) * 2015-02-05 2016-08-11 Boryung Pharmaceutical Co., Ltd Tablet and method of preparing the same
KR101545268B1 (ko) 2015-02-05 2015-08-20 보령제약 주식회사 정제 및 이의 제조방법
WO2017042839A1 (en) 2015-09-08 2017-03-16 Actavis Group Ptc Ehf. Novel eltrombopag salt and preparation thereof
CN107249585B (zh) * 2016-01-22 2020-12-08 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种含有双环取代吡唑酮偶氮类衍生物或其盐的药物组合物及其制备方法
CN106361719A (zh) * 2016-08-25 2017-02-01 浙江万晟药业有限公司 一种艾曲泊帕液体胶囊及其制备方法
CN107913411B (zh) * 2016-10-11 2023-08-25 广东东阳光药业股份有限公司 艾曲泊帕包合物及其制剂和制备方法
WO2018078644A1 (en) * 2016-10-24 2018-05-03 Hetero Labs Limited Orally disintegrating tablets of eltrombopag
GB201700621D0 (en) 2017-01-13 2017-03-01 Guest Ryan Dominic Method,device and kit for the aseptic isolation,enrichment and stabilsation of cells from mammalian solid tissue
US20180280861A1 (en) * 2017-03-30 2018-10-04 JMAC Resources, Inc. Mixer Truck Water Spray Bar
EP3395331B1 (en) 2017-04-26 2019-08-21 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical tablet composition comprising eltrombopag olamine
CN107468662A (zh) * 2017-10-10 2017-12-15 甘宜玲 一种治疗消化不良的药物片剂及其制备方法
CN107898784B (zh) * 2017-11-01 2020-09-18 天津国际生物医药联合研究院 艾曲波帕乙醇胺在抗结核分枝杆菌感染中的应用
CN109893503A (zh) * 2017-12-11 2019-06-18 武汉武药科技有限公司 一种艾曲泊帕口服混悬液及其制备方法
EP3409272B1 (en) 2018-03-07 2020-06-24 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical composition comprising eltrombopag olamine, reducing sugar, and polymeric binder
WO2020055364A2 (en) 2018-08-02 2020-03-19 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi A pharmaceutical composition comprising eltrombopag olamine
CN110327330A (zh) * 2019-08-08 2019-10-15 上海中医药大学 艾曲波帕在制备抗癌血管生成药物及抗癌药物组合物中的应用
WO2021055820A1 (en) 2019-09-20 2021-03-25 Novartis Ag 3'-[(2z)-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4h-pyrazol-4-ylidene]hydrazino]-2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid and its salts formulation
TR201917244A1 (tr) 2019-11-07 2021-05-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Eltrombopag olami̇n i̇çeren kapsül
EP4069203A1 (en) 2019-12-06 2022-10-12 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising eltrombopag bis(monoethanolamine)
AU2020397233A1 (en) * 2019-12-06 2022-06-30 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising eltrombopag bis(monoethanolamine)
CN115244173A (zh) 2019-12-20 2022-10-25 英研生物(英国)有限公司 用于分离肿瘤浸润淋巴细胞的装置及方法及其用途
US20220079883A1 (en) * 2020-09-14 2022-03-17 Actavis Laboratories Fl, Inc. Eltrombopag choline dosage forms
TR202014694A1 (tr) * 2020-09-16 2022-03-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Eltrombopag olami̇n i̇çeren bi̇r kati oral farmasöri̇k formülasyon
EP4014970A1 (en) 2020-12-21 2022-06-22 Genepharm S.A. A solid oral composition of eltrombopag olamine
WO2022195545A1 (en) 2021-03-18 2022-09-22 Novartis Ag Novel pharmaceutical formulations
WO2022201087A1 (en) 2021-03-25 2022-09-29 Novartis Ag 3'-[(2z)-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4h-pyrazol-4-ylidene]hydrazino]-2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid and its salts formulation
WO2023111187A1 (en) 2021-12-15 2023-06-22 Galenicum Health, S.L.U Pharmaceutical compositions comprising eltrombopag
CN115919789A (zh) * 2022-12-08 2023-04-07 山东新时代药业有限公司 一种艾曲泊帕乙醇胺片及其制备方法

Family Cites Families (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE193350C (zh)
US851444A (en) * 1905-11-13 1907-04-23 Agfa Ag Amido-oxy-sulfonic acid of phenylnaphthimidazol and process of making same.
GB779880A (en) 1953-02-27 1957-07-24 Ciba Ltd Functional derivatives of azo-dyestuffs containing sulphonic acid groups and processfor making them
US2809963A (en) * 1954-10-26 1957-10-15 Ciba Ltd Azo-dyestuffs
DE1046220B (de) 1956-04-21 1958-12-11 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Monoazofarbstoffen und deren Metallkomplexverbindungen
GB826207A (en) 1956-07-23 1959-12-31 Bayer Ag ú´-ú´-dihydroxy-monoazo dyestuffs containing pyrrolidonyl residues and their metal complex compounds
US2950273A (en) * 1956-11-20 1960-08-23 Agfa Ag Process for the production of symmetrical and unsymmetrical azo compounds
US3366619A (en) * 1965-04-09 1968-01-30 Interchem Corp Disazo pyrazolone pigments
US4435417A (en) * 1981-02-20 1984-03-06 Gruppo Lepetit S.P.A. Antiinflammatory 3H-naphtho[1,2-d]imidazoles
ES8503669A1 (es) * 1982-07-05 1985-03-01 Erba Farmitalia Procedimiento para preparar derivados n-imidazolilicos de compuestos biciclicos.
FR2559483B1 (fr) * 1984-02-10 1986-12-05 Sandoz Sa Composes heterocycliques contenant des groupes basiques et/ou cationiques, leur preparation et leur utilisation comme colorants
US4582831A (en) * 1984-11-16 1986-04-15 Pfizer Inc. Anti-inflammatory polymorphic monoethanolamine salt of N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide compound, composition, and method of use therefor
FI91869C (fi) * 1987-03-18 1994-08-25 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi
US4880788A (en) * 1987-10-30 1989-11-14 Baylor College Of Medicine Method for preventing and treating thrombosis
CA2044951C (en) * 1990-06-21 1996-01-16 Shinya Takenaka Automatic gain control circuit
US5326776A (en) * 1992-03-02 1994-07-05 Abbott Laboratories Angiotensin II receptor antagonists
JPH069382A (ja) 1992-04-17 1994-01-18 Takeda Chem Ind Ltd 安定化された固型製剤およびその製造方法
US5214813A (en) * 1992-05-29 1993-06-01 Gastle Thomas H Patient support device
US5238442A (en) * 1992-06-26 1993-08-24 Townsend Engineering Company Method and means for applying liquid to the interior of a casing on a sausage encasing machine
US5358941A (en) 1992-12-02 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose
IL109570A0 (en) 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
EP0638617A1 (de) 1993-08-13 1995-02-15 Ciba-Geigy Ag Pigmentsalze
DE69412987T2 (de) * 1993-12-28 1999-05-27 Dai Nippon Printing Co., Ltd., Tokio/Tokyo Thermische Übertragungsschicht
US5482546A (en) * 1994-03-30 1996-01-09 Canon Kabushiki Kaisha Dye, ink containing the same, and ink-jet recording method and instrument using the ink
US5760038A (en) * 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5746821A (en) * 1995-02-13 1998-05-05 Engelhard Corporation Pigment compositions
CN1315870C (zh) 1995-06-07 2007-05-16 葛兰素集团有限公司 结合血小板生成素受体的肽和化合物
US5622818A (en) * 1995-11-29 1997-04-22 Eastman Kodak Company Color photographic elements containing yellow colored magenta dye forming masking couplers
US5669967A (en) * 1996-05-30 1997-09-23 Engelhard Corporation Pigment compositions
US5932546A (en) * 1996-10-04 1999-08-03 Glaxo Wellcome Inc. Peptides and compounds that bind to the thrombopoietin receptor
PE71699A1 (es) 1997-02-07 1999-08-03 Sepracor Inc Composicion farmaceutica de descarboetoxiloratadina sin lactosa, no higroscopica y anhidra
SE9701398D0 (sv) 1997-04-15 1997-04-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
GB9715830D0 (en) 1997-07-25 1997-10-01 Basf Ag Reactive dyes containing piperazine
AU9265698A (en) 1997-09-02 1999-03-22 Boehringer Mannheim Gmbh Mpl-receptor ligands, process for their preparation, medicaments containing themand their use for the treatment and prevention of thrombocytopaenia and anaemia
GB9718913D0 (en) 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
WO1999022733A1 (en) * 1997-10-31 1999-05-14 Smithkline Beecham Corporation Novel metal complexes
DE19851389A1 (de) * 1998-11-07 2000-05-11 Dystar Textilfarben Gmbh & Co Gelbe Farbstoffmischungen von wasserlöslichen faserreaktiven Azofarbstoffen und ihre Verwendung
GC0000177A (en) 1998-12-17 2006-03-29 Smithkline Beecham Thrombopoietin mimetics
CO5210907A1 (es) 1999-05-12 2002-10-30 Novartis Ag Solvatos de pometrozina, insecticidamente activos, composiciones que contienen estos compuestos y metodos tanto para producir dichos compuestos y composiciones como para controlar plagas animales con estas composiciones
AU6023300A (en) 1999-07-26 2001-02-13 Shionogi & Co., Ltd. Drug compositions exhibiting thrombopoietin agonism
JP4488663B2 (ja) 1999-09-10 2010-06-23 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー トロンボポイエチン模倣物
JP2003509462A (ja) 1999-09-24 2003-03-11 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション トロンボポイエチン模倣物
EP1228051A1 (en) 1999-11-05 2002-08-07 SmithKline Beecham Corporation Semicarbazone derivatives and their use as thrombopoietin mimetics
EP1104674A1 (de) 1999-11-10 2001-06-06 Curacyte AG O,o'-Dihydroxyazofarbstoffe als Bestandteile von Arzneimitteln mit TPO-Agonistischer oder -Synergetischer Wirkung
WO2001047498A2 (en) * 1999-12-23 2001-07-05 Pfizer Products Inc. Hydrogel-driven layered drug dosage form comprising sertraline
TWI284639B (en) 2000-01-24 2007-08-01 Shionogi & Co A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect
US6436915B1 (en) * 2000-04-07 2002-08-20 Kinetek Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole compounds
HUP0001417A2 (hu) 2000-04-07 2002-12-28 Sanofi-Synthelabo Gyógyászatilag alkalmazható új sók, eljárás előállításukra és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények
US6214813B1 (en) * 2000-04-07 2001-04-10 Kinetek Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole compounds
US6428871B1 (en) * 2000-05-05 2002-08-06 Michael Cozzolino Method of manufacturing decorative wood products from engineered wood products
CY2010012I2 (el) 2000-05-25 2020-05-29 Novartis Ag Μιμητικα θρομβοποιητινης
CA2436288A1 (en) 2000-12-19 2002-06-27 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
CA2432800A1 (en) 2000-12-21 2002-07-25 Smithkline Beecham Corporation Regulated activation of cell-membrane receptors by metal-chelating agonists
JP4145654B2 (ja) * 2001-01-26 2008-09-03 塩野義製薬株式会社 トロンボポエチン受容体アゴニスト作用を有する環状化合物
JP4145655B2 (ja) * 2001-01-26 2008-09-03 塩野義製薬株式会社 トロンボポエチン受容体アゴニスト作用を有するハロゲン化合物
WO2002085343A1 (en) 2001-03-01 2002-10-31 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
JP3927001B2 (ja) 2001-06-15 2007-06-06 三菱化学株式会社 色素セット、インクセット並びに記録方法
AR033485A1 (es) 2001-09-25 2003-12-26 Otsuka Pharma Co Ltd Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma
US7875728B2 (en) 2001-11-30 2011-01-25 Valocor Therapeutics, Inc. Hydrazonopyrazole derivatives and their use as therapeutics
AU2003213673A1 (en) 2002-03-01 2003-09-16 Pintex Pharmaceuticals, Inc. Pin1-modulating compounds and methods of use thereof
DK1531798T3 (da) * 2002-03-20 2012-08-13 Civitas Therapeutics Inc Pulmonal frigørelse af Levodopa
AUPS245302A0 (en) 2002-05-21 2002-06-13 Cuskelly, John Ventilation control device
MY142390A (en) * 2002-05-22 2010-11-30 Glaxosmithkline Llc 3' - [(2z)-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5- dihydro-3- methyl-5-0xo-4h-pyrazol-4- ylidene]hydrazino]-2' -hydroxy -[1,1' -biphenyl]-3-carboxylic acid bis-(monoethanolamine)
US7414040B2 (en) 2002-06-06 2008-08-19 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
WO2004054515A2 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
US20090143453A1 (en) * 2003-04-29 2009-06-04 Connie Erickson-Miller Methods for treating degenerative diseases/injuries
US20090298179A1 (en) * 2003-04-29 2009-12-03 Connie Erickson-Miller Methods For Treating Degenerative Diseases/Injuries
US20090048318A1 (en) * 2003-04-29 2009-02-19 Connie Erickson-Miller Methods for treating degenerative diseases/injuries
EP2387998A1 (en) 2003-04-29 2011-11-23 Glaxosmithkline LLC Methods for treating degenerative diseases/injuries
TW200526638A (en) 2003-10-22 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp 2-(3,4-dimethylphenyl)-4-{[2-hydroxy-3'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-3-yl]-hydrazono}-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one choline
WO2006055511A2 (en) * 2004-11-17 2006-05-26 Biomarin Pharmaceutical Inc. Stable tablet formulation of tetrahydrobiopterin
EP1942906A2 (en) * 2005-10-13 2008-07-16 SmithKline Beecham Corporation Methods for the preservation of platelet efficacy during storage
JP4226002B2 (ja) 2005-12-27 2009-02-18 ルビコン株式会社 積層形フィルムコンデンサの製造方法
US20080055395A1 (en) 2006-08-29 2008-03-06 Motorola, Inc. Creating a dynamic group call through similarity between images
UY30915A1 (es) 2007-02-16 2008-09-02 Smithkline Beecham Corp Método de tratamiento de canceres
ECSP077628A (es) 2007-05-03 2008-12-30 Smithkline Beechman Corp Nueva composición farmacéutica
GB0719235D0 (en) 2007-10-02 2007-11-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HUE067736T2 (hu) 2024-11-28
IL274602B (en) 2021-10-31
HK1136968A1 (zh) 2010-07-16
MX2009011881A (es) 2009-12-16
IL274602A (en) 2020-06-30
KR20150008513A (ko) 2015-01-22
HUE072202T2 (hu) 2025-10-28
US20140341991A1 (en) 2014-11-20
BRPI0721651A8 (pt) 2017-09-19
EP4218732A1 (en) 2023-08-02
CR11143A (es) 2010-03-22
PE20080773A1 (es) 2008-08-23
IL238840B (en) 2020-05-31
JP5419866B2 (ja) 2014-02-19
JP6560289B2 (ja) 2019-08-14
DOP2009000253A (es) 2009-12-15
JP2017137343A (ja) 2017-08-10
US8052994B2 (en) 2011-11-08
EA201400387A1 (ru) 2014-07-30
ECSP077628A (es) 2008-12-30
JP2014005302A (ja) 2014-01-16
WO2008136843A1 (en) 2008-11-13
AU2007352608C1 (en) 2024-11-21
PE20151953A1 (es) 2016-01-14
KR101475971B1 (ko) 2014-12-23
PL2152237T3 (pl) 2016-06-30
JP7642148B2 (ja) 2025-03-07
AU2007352608A1 (en) 2008-11-13
EP4400104A2 (en) 2024-07-17
SI4218732T1 (sl) 2025-07-31
FI3090730T3 (fi) 2024-05-20
US20100129352A1 (en) 2010-05-27
EA200971018A1 (ru) 2010-04-30
TW201410240A (zh) 2014-03-16
EP2152237B1 (en) 2015-12-30
CY1117284T1 (el) 2017-04-26
JP2010526140A (ja) 2010-07-29
JP2015129195A (ja) 2015-07-16
JP2025081605A (ja) 2025-05-27
JP6144713B2 (ja) 2017-06-07
BRPI0721651B1 (pt) 2019-10-29
PT3090730T (pt) 2024-06-06
US20100040684A1 (en) 2010-02-18
KR20140049086A (ko) 2014-04-24
PT2152237E (pt) 2016-03-28
SI3090730T1 (sl) 2024-07-31
US20100040683A1 (en) 2010-02-18
EP3090730B1 (en) 2024-04-10
US20120093927A1 (en) 2012-04-19
CO6260058A2 (es) 2011-03-22
DK3090730T3 (da) 2024-07-15
PE20121407A1 (es) 2012-11-15
US20180338926A1 (en) 2018-11-29
PL3090730T3 (pl) 2024-08-26
ZA200907710B (en) 2014-03-26
AU2007352608B2 (en) 2011-12-08
CA2685831C (en) 2013-11-26
US8071129B2 (en) 2011-12-06
DK2152237T3 (en) 2016-03-14
EA034294B1 (ru) 2020-01-27
PL4218732T3 (pl) 2025-07-21
LT3090730T (lt) 2024-06-25
DK4218732T3 (da) 2025-06-16
JP2023011888A (ja) 2023-01-24
ES3032244T3 (en) 2025-07-16
US8052995B2 (en) 2011-11-08
JP7642149B2 (ja) 2025-03-07
JP2025020367A (ja) 2025-02-12
CL2007002242A1 (es) 2008-02-08
HRP20160206T1 (hr) 2016-04-08
US8052993B2 (en) 2011-11-08
BRPI0721651A2 (pt) 2014-04-01
KR20100020456A (ko) 2010-02-22
IL274602B2 (en) 2024-12-01
KR101537200B1 (ko) 2015-07-15
EP3090730B9 (en) 2024-07-03
KR101632851B1 (ko) 2016-06-22
HRP20250383T1 (hr) 2025-07-18
HRP20240595T3 (hr) 2024-09-13
US20100047348A1 (en) 2010-02-25
US20180117009A1 (en) 2018-05-03
ES2981985T3 (es) 2024-10-14
CN101686930A (zh) 2010-03-31
US20190209479A1 (en) 2019-07-11
US8828430B2 (en) 2014-09-09
BRPI0721651B8 (pt) 2021-05-25
JP2019123747A (ja) 2019-07-25
EA020883B1 (ru) 2015-02-27
JO3643B1 (ar) 2020-08-27
JP2021100968A (ja) 2021-07-08
IL201891A (en) 2016-02-29
US20170296512A1 (en) 2017-10-19
US8062665B2 (en) 2011-11-22
TW200843742A (en) 2008-11-16
JP2025020368A (ja) 2025-02-12
CN102697745A (zh) 2012-10-03
IL238840B2 (en) 2024-11-01
EP4218732B1 (en) 2025-03-26
FI4218732T3 (fi) 2025-07-04
LT4218732T (lt) 2025-06-25
HRP20250383T3 (hr) 2025-07-18
NZ580888A (en) 2012-03-30
TWI538674B (zh) 2016-06-21
IL201891A0 (en) 2010-06-16
SI2152237T1 (sl) 2016-04-29
MY158072A (en) 2016-08-30
IL238840A0 (en) 2015-06-30
ES2565179T3 (es) 2016-04-01
HUE027209T2 (en) 2016-10-28
EP3090730A1 (en) 2016-11-09
US20160031822A1 (en) 2016-02-04
US20100047347A1 (en) 2010-02-25
CA2685831A1 (en) 2008-11-13
JP5735078B2 (ja) 2015-06-17
CN102688207A (zh) 2012-09-26
US20100047346A1 (en) 2010-02-25
EP4400104A3 (en) 2024-10-09
MA30236B1 (fr) 2009-03-02
EP2152237A1 (en) 2010-02-17
EP2152237A4 (en) 2012-02-08
US20170112771A1 (en) 2017-04-27
US20160199353A1 (en) 2016-07-14
PT4218732T (pt) 2025-06-11
AR059656A1 (es) 2008-04-23
EP4218733A1 (en) 2023-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI439267B (zh) 包含3'－[(2z)－[1－(3,4－二甲基苯基)－1,5－二氫－3－甲基－5－氧代－4h－吡唑－4－亞基]肼基]－2'－羥基－[1,1'－聯苯基]－3－甲酸雙(單乙醇胺)之醫藥錠劑、固態口服醫藥劑型、醫藥膠囊及醫藥顆粒，其用途及用於製備其等之方法
AU2016202063B2 (en) Novel pharmaceutical composition
HK40093816A (zh) 包含艾曲波帕乙醇胺的片剂
HK40105753A (zh) 包含艾曲波帕乙醇胺的片剂
HK1136968B (zh) 新颖的药物组合物