[go: up one dir, main page]

TWI438193B - 醯基硫脲化合物或其鹽、及其用途 - Google Patents

醯基硫脲化合物或其鹽、及其用途 Download PDF

Info

Publication number
TWI438193B
TWI438193B TW098111876A TW98111876A TWI438193B TW I438193 B TWI438193 B TW I438193B TW 098111876 A TW098111876 A TW 098111876A TW 98111876 A TW98111876 A TW 98111876A TW I438193 B TWI438193 B TW I438193B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
substituent
compound
fluoro
phenoxy
Prior art date
Application number
TW098111876A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201000451A (en
Inventor
Yoshimitsu Suda
Kosuke Egami
Hidenori Fujita
Original Assignee
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taiho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Publication of TW201000451A publication Critical patent/TW201000451A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI438193B publication Critical patent/TWI438193B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

醯基硫脲化合物或其鹽、及其用途
本發明係關於一種新穎之醯基硫脲化合物或其鹽、及其用途。
c-Met係被鑑定為proto-oncogene(原癌基因)之一種的受體型酪胺酸激酶，與作為配體(ligand)之H GF(Hepatocyte Growth Factor，肝細胞生長因子)結合而發揮生理功能。有報告指出在正常組織中有助於再生、創傷治癒或器官形成，但很多癌(腎細胞癌、胃癌、肺癌、大腸癌、胰腺癌、卵巢癌、肝細胞癌、頭頸部癌、黑色素瘤等(melanoma))中，由於c-Met高頻率過多表現、突變或易位，而使活化狀態亢進(非專利文獻1)，有助於細胞增生、浸潤．轉移、腫瘤形成、血管新生或抗細胞凋亡(非專利文獻2、3、4)。除此之外，有許多報告指出此種癌中之c-Met之過多表現或活化程度之亢進亦與預後負相關，並且c-Met亦已知為癌之預後不良因子(非專利文獻5、6)。
因此，期待在c-Met過多表現而活化之癌中，藉由投予特異抑制c-Met之藥劑，而可更有選擇性且集中性地抑制癌細胞之增生、浸潤．轉移，預計會對癌之治療與患者之延命或QOL(Quality of Life，生活品質)之提昇有貢獻。又，治療現場可應用c-Met之表現或活性程度作為分層化指標，因此可選擇患者，倫理面之幫助亦較高。
先前，醯基硫脲化合物作為對醫藥等較為有用之化合物，而得到廣泛研究(例如，專利文獻1~7)。然而，並無具有胺基羰基作為喹啉環6位取代基，且具有烷氧基作為7位取代基之通式(I)所表示之本發明醯基硫脲化合物的報告。
[非專利文獻1]Cancer Letters,225,p1-26(2005)[非專利文獻2]J.Cell Biol.111,p2097-2108(1990)[非專利文獻3]Semin Cancer Biol,11,p153-165(2001)[非專利文獻4]Am.J.Pathol.,158,p1111-1120(2001)[非專利文獻5]Jpn.J.Cancer Res.,87,p1063-1069(1996)[非專利文獻6]Cancer,85(9),p1894-1902(1999)[專利文獻1]國際公開WO 2001047890號公報[專利文獻2]國際公開WO 2002032872號公報[專利文獻3]國際公開WO 2003000660號公報[專利文獻4]國際公開WO 2005030140號公報[專利文獻5]國際公開WO 2005121125號公報[專利文獻6]國際公開WO 2006104161號公報[專利文獻7]國際公開WO 2006108059號公報
本發明之目的在於提供一種藉由具有優異之c-Met抑制作用，對c-Met特異表現之腫瘤細胞具有高選擇性，從而減輕副作用的抗腫瘤劑。
本發明者們為解決上述課題，反覆潛心研究。結果發現：於喹啉環之6位具有胺基羰基，且於7位具有烷氧基之下述通式(I)所表示之醯基硫脲化合物，與現存之具有c-Met抑制作用之化合物相比，(1)在體外(in vitro)試驗中，具有與現存之化合物同等、或更高之c-Met抑制作用；及(2)與c-Met低表現之腫瘤細胞、及正常細胞相比，對c-Met過多表現、高活化之腫瘤細胞具有較高之選擇性；進而(3)在使用裸小白鼠之體內(in vivo)試驗中，減輕副作用，且表現出較強之腫瘤消退效果。即，發現通式(I)所表示之醯基硫脲化合物會選擇性作用於c-Met特異表現之腫瘤細胞，因此副作用較少，且有效用作優異之抗腫瘤劑。本發明係基於此種見解而完成者。
即，本發明提供一種醯基硫脲化合物或其鹽，其以通式(I)所表示： (式中，R1 及R2 相同或不同，表示氫原子、可具有取代基之C1-6 烷基、可具有取代基之C3-10 環烷基、可具有取代基之C6-14 芳香族烴基、或可具有取代基之飽和或不飽和雜環基，或者R1 及R2 可與所鍵結之氮原子一起形成可具有取代基之含氮雜環；R3 表示C1-6 烷基；R4 、R5 及R6 相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、可具有取代基之C1-6 烷基、可具有取代基之C1-6 烷氧基，可具有取代基之C1-6 烷基胺基、可具有取代基之芳香族烴基、或可具有取代基之飽和或不飽和雜環基，或者R5 及R6 可與所鍵結之苯環一起形成環)。
又，本發明提供一種醫藥，其係以上述通式(I)所表示之醯基硫脲化合物或其鹽作為有效成分。
又，本發明提供一種醫藥組合物，其含有上述通式(I)所表示之醯基硫脲化合物或其鹽、及藥學上容許之載體。
又，本發明提供一種用以製造抗腫瘤劑之上述通式(I)所表示之醯基硫脲化合物或其鹽之用途。
進而，本發明提供一種癌治療法，其特徵在於，投予上述通式(I)所表示之醯基硫脲化合物或其鹽之有效量。
例如，於專利文獻6中揭示有具有喹啉環及醯基硫脲結構之化合物作為與本發明化合物特別類似之化合物。然而，關於如本發明化合物之喹啉環6位之取代基為胺基羰基的化合物，則完全無記載。如下述試驗例所示，特徵在於喹啉環6位之取代基為胺基羰基的本發明化合物，表現出在體外試驗中與專利文獻6中所揭示之類似化合物(比較化合物1)同等或更高之對c-Met磷酸化酶之抑制活性。然而令人吃驚的是，即便是投予比較化合物1之毒性用量，本發明化合物亦完全未表現出毒性(體重減少)，因此可增加投予量，在使用裸小白鼠之體內試驗中亦確認了較強的腫瘤縮小效果。
如此，本發明化合物(I)或其鹽，於體外試驗中具有優異之c-Met抑制作用，且該c-Met抑制作用對c-Met特異表現之腫瘤細胞具有較高的選擇性，進而在體內試驗中表現出較強的腫瘤縮小效果，因此有效用作減輕副作用之抗腫瘤劑。
作為可藉由投予含有本發明化合物之藥劑而治療的疾病，例如惡性腫瘤之情形時，可列舉：頭頸部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝癌、膽嚢．膽管癌、膽道癌、胰腺癌、肺癌、乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮體癌、腎癌、膀胱癌、前列腺癌、睪丸腫瘤、骨．軟組織肉瘤、白血病、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、皮膚癌、腦腫瘤、間皮瘤等。又，尤其有效用作因促進細胞之分化誘導、增生而導致之增生性疾病、例如牛皮癬等伴有角化或炎症之增生性、免疫性惡性皮膚疾病之治療、風濕等免疫性疾病之治療、器官移植時的免疫抑制劑。
本發明中，在某結構「可具有取代基」之情形時，表示該結構上之可化學性鍵結之位置上具有1個或2個以上「取代基」之情形。
該結構中所存在之取代基之種類、取代基之個數、取代位置並無特別限定，存在2個以上之取代基之情形時，該等可相同亦可不同。作為「取代基」，可例示鹵素原子、羥基、氰基、硝基、C1-6 烷醯基、C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C2-6 烯基、C1-6 烷氧基、胺基、C1-6 烷基胺基、C1-6 烷醯胺基、C1-6 烷基胺基羰基、C1-6 烷基磺醯基、C6-14 芳香族烴基、飽和或不飽和雜環基、飽和或不飽和雜環羰基、側氧基等，存在上述取代基之情形時，其個數典型為1~3個。
通式(I)中，R1 及R2 所表示之「可具有取代基之C1-6 烷基」之「C1-6 烷基」，表示碳數為1~6之直鏈狀或支鏈狀烷基，可例示：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、正己基、異己基。
通式(I)中，R1 及R2 所表示之「可具有取代基之C3-10 環烷基」之「C3-10 環烷基」，表示碳數為3~10之環烷基，可例示：環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
通式(I)中，R1 及R2 所表示之「可具有取代基之C6-14 芳香族烴基」之「C6-14 芳香族烴基」，表示碳數為6~14之芳香族烴基，可例示：苯基、萘基等。
通式(I)中，R1 及R2 所表示之「可具有取代基之飽和或不飽和雜環基」之「飽和或不飽和雜環基」，表示具有1個或2個氧原子、氮原子、硫原子中之任一種原子的單環性或二環性飽和或不飽和雜環基，例如可列舉：吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌啶基(homopiperidinyl)、四氫噻吩基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、亞甲二氧基苯基、伸乙二氧基苯基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹啉基等。較好的是可列舉具有1個或2個氮原子之5員~7員飽和雜環，例如吡咯啶基、哌啶基、哌基、高哌啶基、四氫噻吩基等。
作為通式(I)中之R1 及R2 與所鍵結之氮原子一起形成之「可具有取代基之含氮雜環」之「含氮雜環」，可例示：吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基等含氮飽和雜環，較好的是吡咯啶基、哌啶基。
作為通式(I)中之R3 所表示之「C1-6 烷基」，可例示上述烷基，較好的是C1-3 烷基，更好的是甲基。
作為通式(I)中之R4 、R5 及R6 所表示之「鹵素原子」，可例示：氟原子、溴原子、氯原子、碘原子，較好的是氟原子、氯原子。
作為通式(I)中之R4 、R5 及R6 所表示之「可具有取代基之C1-6 烷基」之「C1-6 烷基」，可例示上述烷基，較好的是甲基。
作為通式(I)中之R4 、R5 及R6 所表示之「可具有取代基之C1-6 烷氧基」之「C1-6 烷氧基」，表示碳數為1~6之直鏈狀或支鏈狀烷氧基，可例示：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、正己氧基，較好的是C1-3 烷氧基，更好的是甲氧基。
作為通式(I)中之R4 、R5 及R6 所表示之「可具有取代基之C1-6 烷基胺基」之「C1-6 烷基胺基」，表示經上述C1-6 烷基單取代或二取代之胺基，可例示：甲胺基、乙胺基、二甲胺基、甲基乙胺基、正丙胺基、異丙胺基、正丁胺基、第二丁胺基、第三丁胺基、正戊胺基、正己胺基。
所謂通式(I)中之R4 、R5 及R6 所表示之「可具有取代基之芳香族烴基」之「芳香族烴基」，係表示上述碳數為6~14之芳香族烴基，較好的是可列舉：苯基、萘基。
所謂通式(I)中之R4 、R5 及R6 所表示之[可具有取代基之飽和或不飽和雜環]之「飽和或不飽和雜環」，可列舉上述飽和或不飽和雜環基。較好的是可列舉具有1個或2個氮原子之5員~7員飽和雜環，例如吡咯啶基、哌啶基、哌基等。
作為R5 及R6 與所鍵結之苯環一起形成之環，可列舉：萘環、喹啉環、喹唑啉環、吲哚環、苯并咪唑環、亞甲二氧基苯環、伸乙二氧基苯環等。
對上述取代基進行更詳細說明。作為鹵素原子，可列舉上述鹵素原子。作為C1-6 烷醯基，可列舉：甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基等。作為C1-6 烷基，可列舉上述C1-6 烷基。作為C3-10 環烷基，可列舉上述C3-10 環烷基。作為C2-6 烯基，可列舉：乙烯基、2-丙烯基等。作為C1-6 烷氧基，可列舉上述C1-6 烷氧基。作為C1-6 烷基胺基，可列舉上述C1-6 烷基胺基。作為C1-6 烷醯胺基，可列舉經上述C1-6 烷醯基取代之胺基。作為C1-6 烷基胺基羰基，可列舉經上述C1-6 烷基單取代或二取代之胺基羰基。作為C1-6 烷基磺醯基，可列舉經上述C1-6 烷基取代之磺醯基。作為C6-14 芳香族烴基，可列舉上述C6-14 芳香族烴基。作為飽和或不飽和雜環基，可列舉上述飽和或不飽和雜環基。
作為R1 ，較好的是氫原子、C1-3 烷基，更好的是氫原子、甲基，尤其好的是氫原子。
作為R2 ，較好的是可具有取代基之C1-6 烷基、可具有取代基之C6-14 芳香族烴基、可具有取代基之飽和或不飽和雜環基。
R2 所表示之C1-6 烷基更好的是C1-4 烷基，尤其好的是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基。此處，對R2 所表示之C1-6 烷基上之取代基進行詳細說明。作為該取代基，較好的是選自羥基、C3-10 環烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、C1-6 烷醯胺基、C1-6 烷基磺醯基、芳香族烴基、飽和或不飽和雜環基、C1-6 烷基胺基羰基、飽和或不飽和雜環羰基中之基。作為C3-10 環烷基，更好的是環己基。作為C1-6 烷氧基，更好的是C1-3 烷氧基，尤其好的是甲氧基、乙氧基、異丙氧基。該C1-6 烷氧基進而可具有取代基，作為取代基，較好的是羥基。作為C1-6 烷基胺基，更好的是二乙胺基。作為C1-6 烷醯胺基，更好的是乙醯胺基。作為C1-6 烷基磺醯基，更好的是甲基磺醯基。作為芳香族烴基，更好的是苯基。作為飽和或不飽和雜環基，更好的是具有1~4個氮原子及/或氧原子之5~7員雜環基，尤其好的是吡咯啶基、嗎啉基、二氧戊環基、四氫哌喃基、吡啶基、四唑基。該飽和或不飽和雜環基進而可具有取代基，作為取代基，較好的是C1-6 烷基(尤其為甲基)、側氧基。作為C1-6 烷基胺基羰基，更好的是乙胺基羰基、二甲胺基羰基、甲基丁胺基羰基。該C1-6 烷基胺基羰基進而可具有取代基，作為取代基，較好的是羥基、C1-6 烷氧基(尤其為甲氧基)。作為飽和或不飽和雜環羰基，更好的是具有1~2個氮原子及/或氧原子之5~7員飽和雜環羰基，尤其好的是吡咯啶基羰基、嗎啉基羰基。該飽和或不飽和雜環羰基進而可具有取代基，作為取代基，較好的是鹵素原子(尤其為氟原子)、可具有羥基之C1-6 烷基(尤其為甲基)。
R2 所表示之C6-14 芳香族烴基更好的是苯基。對R2 所表示之C6-14 芳香族烴基上之取代基進行詳細說明。作為該取代基，較好的是C1-6 烷基，更好的是甲基。
R2 所表示之飽和或不飽和雜環基較好的是具有1個或2個氮原子或硫原子之5員~7員飽和雜環，更好的是哌啶基、高哌啶基、四氫噻吩基。對R2 所表示之飽和或不飽和雜環基上之取代基進行詳細說明。作為該取代基，較好的是羥基、C1-6 烷醯基、C1-6 烷氧基羰基、C1-6 烷基胺基羰基、側氧基，更好的是羥基、乙醯基、乙胺基羰基、第三丁氧基羰基、側氧基。
作為R2 ，尤其好的是甲基、甲氧基乙基、嗎啉基乙基、嗎啉基羰基甲基、2-羥基-正丁基、2-羥基-2-甲基-正丙基、1-羥基-正丁烷-2-基，在1-羥基-正丁烷-2-基之情形時尤其好的是S體。
作為R4 ，較好的是鹵素原子，尤其好的是氟原子、氯原子。作為R4 之取代位置，較好的是2位、或3位，尤其好的是2位。
作為R5 及R6 ，較好的是氫原子、鹵素原子、可具有取代基之C1-6 烷基、或C1-3 烷氧基。作為R5 及R6 所表示之C1-6 烷基之取代基，較好的是鹵素原子，更好的是氟原子。
較好的是，R5 及R6 之一者為氫原子，另一者為氫原子、鹵素原子、三氟甲基、或甲氧基之情形；更好的是，R5 及R6 之一者為氫原子，另一者為氫原子、鹵素原子之情形。在R5 及R6 之一者為氫原子、另一者為鹵素原子之情形時，作為R6 之取代位置，較好的是2位或4位。
本發明中尤其好的化合物係以下所示之醯基硫脲化合物或其鹽。
．4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺．4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-(甲氧基乙基)喹啉-6-甲醯胺．4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-(2-嗎啉基乙基)喹啉-6-甲醯胺．4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-(2-嗎啉基-2-側氧基乙基)喹啉-6-甲醯胺．4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙醯基)硫脲基)苯氧基)-N-(2-羥基丁基)-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺．4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺．(S)-4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-N-(1-羥基丁烷-2-基)-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺．4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-(2-嗎啉基乙基)喹啉-6-甲醯胺．(S)-4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙醯基)硫脲基)苯氧基)-N-(1-羥基丁烷-2-基)-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺．(S)-4-(2-氟-4-(3-(2-(2-氟苯基)乙醯基)硫脲基)苯氧基)-N-(1-羥基丁烷-2-基)-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺．(S)-4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)乙醯基)硫脲基)-2-氟苯氧基)-N-(1-羥基丁烷-2-基)-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺本發明之通式(I)所表示之醯基硫脲化合物包含立體異構物、光學異構物、水合物等溶劑合物。
本發明之通式(I)所表示之醯基硫脲化合物可為鹽，作為鹽較好的是藥理學上容許之鹽。作為該等鹽，可列舉：無機鹼之鹽、有機鹼之鹽、與無機酸之鹽、與有機酸之鹽、與酸性胺基酸之鹽、與鹼性胺基酸之鹽等。
具體而言，作為無機鹼之鹽，可例示：鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽，又，可例示：鎂鹽、鈣鹽等鹼土金屬鹽。
作為有機鹼之鹽，可例示：三甲胺、三乙胺、吡啶、N-甲基吡啶、N-甲基吡咯啶酮、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺等。
又，作為無機酸之例，可例示：鹽酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、磷酸等。
作為有機酸之例，可例示：甲酸、乙酸、丙酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸等。
又，作為酸性胺基酸之例，可例示：麩胺酸、天冬胺酸等，作為鹼性胺基酸之例，可例示：離胺酸、天冬醯胺、鳥胺酸等。
本發明之通式(I)所表示之醯基硫脲化合物可為藥理學上所容許之前藥之形態。所謂藥理學上所容許之前藥，若為在生物體內之生理學條件、例如胃酸或酶下藉由水解、氧化、還原反應而轉變成通式(I)者，則可為任意前藥，例如可例示：將羧基改性之甲酯、乙酯、丙酯、苯酯、羧氧基甲酯、乙氧基羰基酯等酯型化合物。形成該等前藥之代表性者，可列舉廣川書店1990年刊『醫藥品之開發』第7卷，第163頁~198頁中所記載之在生理學條件下轉變成化合物(I)之化合物等。
進而，本發明之通式(I)所表示之化合物或其鹽亦包含其各種水合物、各種溶劑合物及結晶多形。
本發明之化合物可依據下述流程製造。本發明之化合物之合成所必需的原料可購買，或利用文獻等之製法而容易製造。流程中之取代基與通式(I)中所定義者相同：
[化2]
(式中，L表示脫離基，P表示低級烷基、具有取代基之苄基，具體而言表示甲基、乙基、甲氧基甲基、第三丁基、苄基、4-硝基苄基、4-甲氧基苄基等；其他符號與通式(I)中所定義者相同)。
第1步驟
本步驟係由化合物(I-1)獲得化合物(I-2)之方法。具體而言，可藉由使用亞硫醯氯、磷醯氯等作為溶劑，而向可依據國際公開2002-032872號公報記載而製造之化合物(I-1)導入鹵化物作為脫離基。溫度為0℃~加熱回流之溫度，較好的是80℃~加熱回流。反應時間為0.1~100小時，較好的是1~24小時。視需要可添加N,N-二甲基甲醯胺，為化合物(I-1)之0.001~1倍量，較好的是0.002~0.1倍量。
上述反應結束後，在與導入上述脫離基L之同時亦將6位羧基轉變成醯鹵，因此視需要於鹼存在下，使醇P-OH反應，藉此可導入保護基P而獲得化合物(I-2)。作為溶劑，若為不與醯鹵反應者則無特別限制，可將鹼作為溶劑。作為醇P-OH，可列舉：甲醇、乙醇、第三丁醇、苄醇、4-硝基苄醇、4-甲氧基苄醇等，可使用1當量~溶劑量，較好的是10當量~溶劑量。作為鹼，可列舉：三甲胺、三乙胺、三丙胺，二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-(N,N-二甲胺基)吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等有機胺類或碳酸氫鈉、碳酸鈉、甲氧基鈉、甲氧基鉀、乙氧基鈉、乙氧基鉀、第三丁氧基鉀等，相對於化合物(I-1)可使用1~200倍量，較好的是1.5~100倍量。溫度為-30℃~加熱回流之溫度，較好的是0~50℃。反應時間為0.1~100小時，較好的是1~24小時。
第2步驟
本步驟係化合物(I-2)與化合物(I-3)之偶合反應，係獲得化合物(I-4)之反應。化合物(I-3)可使用1~100當量之化合物(I-2)，較好的是1.1~10當量。偶合反應較好的是使用鹼進行，作為鹼，可列舉：三甲胺、三乙胺、三丙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-(N,N-二甲胺基)吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等有機胺類或碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等無機鹼，可使用1~100當量，較好的是2~10當量。本反應所使用之溶劑若為與化合物(I-2)、(I-3)、(I-4)等不容易進行反應之溶劑，則無特別限制，可列舉：N,N-二甲基乙醯胺、二苯醚、氯苯、1,2-二氯苯、N-甲基吡咯啶-2-酮、二甲基亞碸等，可單獨使用該等溶劑或加以混合而使用。反應溫度為-30~300℃，較好的是30~200℃。反應時間為0.1~100小時，較好的是0.5~24小時。
第3步驟
本步驟係將化合物(I-4)之硝基還原而獲得化合物(I-5)之反應。作為硝基之還原反應之條件，可列舉使用鐵-氯化銨、鐵-乙酸等還原劑之反應。若化合物(I-4)中不含有氯、溴、碘，或作為P的苄基、4-硝基苄基、4-甲氧基苄基等官能基，則亦可使用接觸氫化反應。使用鐵-氯化銨之情形時，作為溶劑，可單獨使用水、甲醇、乙醇、2-丙醇、四氫呋喃、1,4-二烷、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶-2-酮、二甲基亞碸等，或將上述溶劑加以混合而使用。反應溫度為0~200℃，較好的是30~100℃。反應時間為0.1~100小時，較好的是0.5~24小時。
使用接觸氫化反應之情形時，作為所使用之觸媒，可列舉5-10%碳承載鈀、氫氧化鈀等，可使用0.01~10倍量之化合物(I-4)，較好的是0.02~5倍量。作為氫源，可使用1~200當量之甲酸、甲酸銨、環己烯、二環己烯等，較好的是1.1~100當量。使用氫之情形時，可於0.01~3.0 MPa之壓力下使用，較好的是0.1~1.0 MPa。作為溶劑，可單獨使用甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基甲醯胺等，或將上述溶劑加以混合而使用。
第4步驟
本步驟係使用硫代異氰酸酯(I-6)由化合物(I-5)獲得化合物(I-7)之反應。硫代異氰酸酯(I-6)例如可依據國際公開2005-082855號公報，由醯鹵或羧酸另外製備。相對於化合物(I-5)可使用1~100當量之該等化合物(I-6)，較好的是1.1~30當量。作為用於本反應之溶劑，並無特別限制，可單獨使用己烷、甲苯、四氫呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶-2-酮、甲醇、乙醇、異丙醇等，或將上述溶劑加以混合而使用。反應溫度為-30~200℃，較好的是0~100℃。反應時間為0.1~100小時，較好的是0.5~24小時。
第5步驟
本步驟係由酯(I-7)獲得羧酸(I-8)之反應。可在鹼性條件下、酸性條件下、或使用接觸氫化反應等由酯衍生為羧酸中。
使用甲基、乙基等作為P之情形時，較好的是鹼性條件下之脫保護。作為鹼，可使用1~100當量之碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等，較好的是1.1~30當量。作為溶劑，可單獨使用水、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、1,4-二烷、N,N-二甲基甲醯胺等，或將上述溶劑加以混合而使用。
使用第三丁基等作為P之情形時，較好的是酸性條件下之脫保護，作為酸可使用1當量~溶劑量之鹽酸、乙酸、三氟乙酸、硫酸、對甲苯磺酸等，較好的是2當量~溶劑量。又，作為溶劑，可單獨使用水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、1,4-二烷、二氯甲烷、氯仿等，或將上述溶劑加以混合而使用。
P為苄基、4-硝基苄基、4-甲氧基苄基等之情形時，較好的是利用使用觸媒之接觸氫化法的脫保護。作為所使用之觸媒，可使用化合物(I-7)之0.01~10倍量的5-10%碳承載鈀、氫氧化鈀等，較好的是0.02~5倍量。作為氫源，除氫之外，可使用1~200當量之甲酸、甲酸銨、環己烯、1,4-二環己烯等，較好的是1.1~100當量。作為溶劑，可單獨使用甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺等，或將上述溶劑加以混合而使用。
又，各反應溫度為-30~200℃，較好的是0~100℃。各反應時間為0.1~100小時，較好的是0.5~24小時。
第6步驟
本步驟係羧酸(I-8)與胺(I-9)之縮合反應。本步驟中有由羧酸(I-8)經由醯鹵獲得化合物(I)之方法，以及使用通常所使用之縮合劑獲得化合物(I)之方法。
作為經由醯鹵之反應，最初使用溶劑量之亞硫醯氯、磷醯氯等由(I-8)轉變成醯氯。此時，反應溫度為-30~200℃，較好的是0~100℃。反應時間為0.1~100小時，較好的是1~24小時。
可向如此而得之醯鹵中導入胺(I-9)而獲得化合物(I)。視需要可使用鹼，作為鹼，可列舉：三甲胺、三乙胺、三丙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-(N,N-二甲胺基)吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等有機胺類或碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、甲氧基鈉、甲氧基鉀、乙氧基鈉、乙氧基鉀、第三丁氧基鉀等無機鹽類。可使用1~100當量之胺(I-9)，較好的是1.1~50當量。又，作為溶劑，可使用四氫呋喃、1,4-二烷、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸等。
又，可使用縮合劑而獲得化合物(I)。作為縮合劑，可列舉：N,N'-二環己基碳二醯亞胺(DCC)、N,N'-二異丙基碳二醯亞胺(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(WSC)、疊氮基磷酸二苯酯(DPPA)、苯并三唑-1-基-氧基三(二甲胺基)鏻鎓六氟磷酸鹽(BOP)、苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻鎓六氟磷酸鹽(PyBOP)、7-氮雜苯并三唑-1-基氧基三吡咯啶基鏻鎓磷酸鹽(PyAOP)、溴三吡咯啶基鏻鎓六氟磷酸鹽(BroP)、氯三(吡咯啶-1-基)鏻鎓六氟磷酸鹽(PyCroP)、3-(二乙氧基磷醯氧基)-1,2,3-苯并三-4(3H)-酮(DEPBT)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎啉鹽酸鹽(DMTMM)等，作為此時之添加劑，可列舉：1-羥基苯并三唑(HOBt)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)、N-羥基丁二醯亞胺(HOSu)等，可使用0.1~100當量之該等添加劑，較好的是1~10當量。視需要可使用0.1~100當量之三甲胺、三乙胺、三丙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-(N,N-二甲胺基)吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等鹼，較好的是1~10當量。可使用與上述相同量之胺(I-9)，溶劑並無特別限制，可使用水、甲醇、乙醇、2-丙醇、四氫呋喃、1,4-二烷、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸等。反應溫度為-30~200℃，較好的是0~100℃。反應時間為0.1~100小時，較好的是0.5~24小時。
除上述以外，亦可依據第5步驟、第6步驟將化合物(I-5)構築醯胺後，再依據第4步驟而獲得化合物(I)。進而P為甲基之情形時，亦可利用通常公知之胺解等由化合物(I-5)構築醯胺後，再依據第4步驟而獲得化合物(I)。
以上，如此製造之本發明化合物及合成中間物通常可利用公知之分離純化方法，例如再結晶、晶化、蒸餾、管柱層析法等分離、純化。本發明化合物及合成中間物通常可利用公知之方法形成其藥理學上所容許之鹽，又，可相互轉變。
使用本發明化合物(I)作為醫藥時，視需要調配藥學載體，根據預防或治療目的可採用各種投予形態，作為該形態，例如可為口服劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、貼劑等中之任一種，較好的是採用口服劑。該等之投予形態可利用各業者公知慣用之製劑方法而製造。
作為藥學載體，可使用慣用之各種有機或無機載體物質作為製劑素材，可調配作為固形製劑中之賦形劑、接合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑，液狀製劑中之溶劑、溶解助劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑、鎮痛劑等。又，視需要亦可使用防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、穩定劑等製劑添加物。
製備口服用固形製劑之情形時，可向本發明化合物中添加賦形劑，視需要添加賦形劑、接合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、調味．除臭劑等之後，利用常法製造錠劑、包衣錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑等。
作為賦形劑，可列舉：乳糖、白糖、D-甘露醇、葡萄糖、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、微結晶纖維素、矽酸酐等。
作為接合劑，可列舉：水、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、單糖漿、葡萄糖液、α-澱粉液、明膠液、D-甘露醇、羧基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基澱粉、甲基纖維素、乙基纖維素、蟲膠、磷酸鈣、聚乙烯基吡咯啶酮等。
作為崩解劑，可列舉：乾燥澱粉、海藻酸鈉、瓊脂末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、乳糖等。
作為潤滑劑，可列舉：純化滑石、硬脂酸鈉鹽、硬脂酸鎂、硼砂、聚乙二醇等。
作為著色劑，可列舉：氧化鈦、氧化鐵等。
作為調味．除臭劑，可列舉：白糖、橙皮、檸檬酸、酒石酸等。
製備口服用液體製劑之情形時，可向本發明化合物中添加調味劑、緩衝劑、穩定劑、除臭劑等，利用常法而製造內服液劑、糖漿劑、酏劑等。此時，作為調味．除臭劑，可為上述所列舉者，作為緩衝劑，可列舉檸檬酸鈉等，作為穩定劑，可列舉：黃蓍、阿拉伯膠、明膠等。視需要，以腸溶性包衣或效果之持續為目的，可利用公知之方法對口服製劑施以包衣。此種包衣劑可列舉：羥基丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、聚氧乙烯二醇、Tween80(註冊商標)等。
製備注射劑之情形時，可向本發明化合物中添加pH值調節劑、緩衝劑、穩定劑、等張劑、局部麻醉劑等，並利用常法而製造皮下、肌肉內及靜脈內用注射劑。作為該情形時之pH值調節劑及緩衝劑，可列舉：檸檬酸鈉、乙酸鈉、磷酸鈉等。作為穩定劑，可列舉：焦亞硫酸鈉、EDTA(ethylene diamine tetraacetic acid，乙二胺四乙酸)、硫代乙醇酸、硫代乳酸等。作為局部麻醉劑，可列舉：鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因等。作為等張劑，可列舉：氯化鈉、葡萄糖、D-甘露醇、甘油等。
製備栓劑之情形時，可向本發明化合物中添加業界公知之製劑用載體，例如聚乙二醇、羊毛脂、可可脂、脂肪酸三甘油酯等，進而視需要添加如Tween80(註冊商標)之界面活性劑等，然後利用常法進行製造。
製備軟膏劑之情形時，視需要可向本發明化合物中調配通常所使用之基劑、穩定劑、濕潤劑、保存劑等，並利用常法加以混合、製劑化。作為基劑，可列舉：液態石蠟、白凡士林、百蜂蠟、辛基十二烷基醇、石蠟等。作為保存劑，可列舉：對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯等。
製備貼劑之情形時，可利用常法在通常之支持體上塗佈上述軟膏、乳霜、凝膠、糊膠等。作為支持體，較為適當的是包含棉、人造纖維、化學纖維之織布、不織布，或軟質聚氯乙烯、聚乙烯、聚胺基甲酸酯等膜或發泡體片。
應調配至上述各投予單位形態中之本發明化合物之量，根據可適用其之患者之症狀、或其劑形等，並不固定，通常每投予單位形態，較理想的是口服劑約0.05~1000 mg，注射劑約0.01~500 mg，栓劑約1~1000 mg。
又，具有上述投予形態之藥劑之每日的投予量因患者之症狀、體重、年齡、性別等而不同，無法一概而定，通常成人(體重為50 kg)每日約為0.05~5000 mg即可，較好的是0.1~1000 mg，較好的是1日1次或分成2~3次左右投予。
[實施例]
以下表示實施例及藥理試驗例，對本發明進行更詳細說明，但本發明並不受該等實施例限制。
實施例1 4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酸第三丁酯(1a)
使國際公開2002-032872號公報中記載之4-羥基-7-甲氧基喹啉-6-甲酸(25 g)溶解於亞硫醯氯(100 mL)中，添加N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)，加熱回流2小時。將反應液減壓濃縮，以甲苯共沸後，於冰浴下將其添加至第三丁氧基鉀(150 g，6倍量)之第三丁醇(300 mL)溶液中，並攪拌17小時。將反應液減壓濃縮，於冰浴下添加水(300 mL)後，以正己烷(300 mL)萃取。用飽和食鹽水(300 mL)將其清洗後，用硫酸鈉使之乾燥而進行減壓濃縮，從而獲得化合物1a(10.5 g，產率為31%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：8.73(1H,d,J=4.2 Hz),8.50(1H,s),7.49(1H,s),7.38(1H,d,J=4.8 Hz),4.03(3H,s),1.64(9H,s)；ESI-MS m/z 294(MH+ )。
4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酸第三丁酯(1b)
使化合物1a(3.60 g)溶解於N-甲基吡咯啶-2-酮(14 mL)中，添加二異丙基乙胺(6.55 mL)、2-氟-4-硝基苯酚(2.89 g)，加熱至140℃並攪拌4小時。於冰浴下對反應液添加蒸餾水，過濾取出所析出之沈澱，而獲得化合物1b(4.71 g，產率為93%)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：8.75(1H,d,J=4.8 Hz),8.47(1H,dd,J=10.4 Hz,2.8 Hz),8.38(1H,s),8.23(1H,ddd,J=8.8 Hz,1.2 Hz,1.2 Hz),7.74(1H,t,J=8.0 Hz),7.55(1H,s),6.78(1H,d,J=5.2 Hz),3.99(3H,s),1.54(9H,s)；ESI-MS m/z 415(MH+ )。
4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酸第三丁酯(1c)
使化合物1b(400 mg)溶解於水-乙醇(1：1)之混合溶液(10 mL)中，添加鐵粉(1.0 g)、氯化銨(1.0 g)，並於80℃下攪拌2小時。藉由矽藻土過濾將反應液除去鐵粉，於濾液中添加水(100 mL)，以乙酸乙酯(50 mL)進行萃取。用飽和食鹽水(100 mL)將其清洗，用硫酸鈉使之乾燥而進行減壓濃縮，從而獲得化合物1c(335 mg，產率為93%)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：8.65(1H,d,J=5.2 Hz),8．40(1H,s),7.48(1H,s),7.10(1H,t,J=9.2 Hz),6.55(1H,dd,J=13.2 Hz,2.8 Hz),6.48-6.44(2H,m),5.51(2H,s),3.96(3H,s),1.55(9H,s)；ESI-MS m/z 385(MH+ )。
4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酸第三丁酯(1d)
使苯基乙醯氯(1.10 mL)、硫氰酸鉀(1.21 g)溶解於乙腈(15 mL)中，於70℃下攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫，進行減壓濃縮後，再分配於飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)與乙酸乙酯(50 mL)中。用飽和食鹽水(100 mL)清洗有機層後，用硫酸鈉使之乾燥而進行減壓濃縮，從而獲得苯基乙醯基硫代異氰酸酯。不進行純化就使苯基乙醯基硫代異氰酸酯溶解於甲苯(8 mL)中，並添加化合物1c之甲苯-乙醇(5：1)之混合溶液(12 mL)，於室溫下攪拌3小時。藉由減壓濃縮除去反應液後，以矽膠管柱層析法(溶析液：100%乙酸乙酯)進行純化，而獲得化合物1d(620 mg，產率為53%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：12.62(1H,s),8.70(1H,s),8.58(1H,s),8.09(1H,dd,J=11.8 Hz,2.0 Hz),7.81(1H,s),7.51-7.30(7H,m),6.71(1H,s),4.18(3H,s),3.78(2H,s),1.64(6H,s)；ESI-MS m/z 562(MH+ )。
4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酸．鹽酸鹽(1e)
使化合物1d(88.0 mg)溶解於4當量鹽酸-二烷溶液中，於70℃下攪拌1小時。將反應液中析出之沈澱過濾取出，而獲得化合物1e(67.1 mg，產率為79%)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：12.54(1H,s),11.86(1H,s),8.98(1H,d,J=6.4 Hz),8.70(1H,s),8.11(1H,d,J=12.4 Hz),7.74-7.73(1H,m),7.65-7.60(2H,m),7.37-7.32(4H,m),7.30-7.25(1H,m),6.91(1H,d,J=6.0 Hz),4.04(3H,s),3.83(2H,s)；ESI-MS m/z 506(MH+ )。
4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-N-(3-異丙氧基丙基)-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺(1)
使化合物1e(13.2 mg)、3-異丙氧基丙胺(9.11 μL)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎啉鹽酸鹽．n水合物(以下，為DMTMM．n水合物)(8.67 mg)溶解於四氫呋喃(1 mL)中，於室溫下攪拌2小時。藉由減壓蒸餾除去反應液，向殘渣中添加水過濾取出所產生之沈澱，藉此獲得標題化合物1(11.6 mg，產率為79%)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：12.51(1H,s),11.83(1H,s),8.69(1H,d,J=5.6 Hz),8.54(1H,s),8.39(1H,t,J=4.8 Hz),8.04(1H,dd,J=12.4 Hz,J=2.0 Hz),7.58-7.49(3H,m),7.39-7.34(4H,m),7.32-7.27(1H,m),6.53(1H,d,J=5.2 Hz),4.02(3H,s),3.84(2H,s),3.58-3.50(1H,m),3.45(2H,t,J=6.0 Hz),3.40-3.36(2H,m),1.79-1.68(2H,m),1.09(6H,d,J=6.0 Hz)；ESI-MS m/z 605(MH+ )。
實施例2 N-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)-4-(2-氟-4-(3-(2- 苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺(2)
以與實施例1之合成相同之方式，由化合物1e(19.4 mg)與((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲胺(13.5 μL)、DMTMM．n水合物(11.9 mg)，獲得標題化合物2(9.3 mg，產率為42%)。
1 H-NMR(CDC13 )δ：12.50(1H,s),9.26(1H,s),8.66(1H,dd,J=5.4 Hz,0.8 Hz),8.52(1H,s),8.23(1H,t,J=5.6 Hz),7.96(1H,dd,J=11.2 Hz,J=2.8 Hz),7.53(1H,s),7.46-7.37(4H,m),7.32-7.28(3H,m),6.44(1H,dd,J=7.2 Hz),4.43-4.38(1H,m),4.13-4.09(1H,m),4.12(3H,s),3.79-3.71(3H,m),2.42(2H,t,J=8.0 Hz),3.76(2H,s),1.49(3H,s),1.43(1H,s),1.39(2H,s)；ESI-MS m/z 619(MH+ )。
實施例3 N-(2,3-二羥基丙基)-4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺(3)
以與實施例1之合成相同之方式，由化合物1e(20.1 mg)與3-胺基-1,2-丙二醇(8.45 mg)、DMTMM．n水合物(12.3 mg)，獲得標題化合物3(5.1 mg，產率為24%)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：12.50(1H,s),11.82(1H,s),8.69(1H,s),8.69(1H,d,J=5.2 Hz),8.48(1H,t,J=5.6 Hz),8.39(1H,t,J=4.8 Hz),8.04(1H,dd,J=12.0 Hz,J=2.4 Hz),7.58-7.50(3H,m),7.37-7.33(4H,m),7.31-7.26(1H,m),6.52(1H,d,J=5.4 Hz),4.92(1H,br),4.65(1H,br),4.03(3H,s),3.82(2H,s),3.65(1H,t,J=5.6 Hz),3.52-3.46(1H,m),3.43-3.37(3H,m,J=6.0 Hz)；ESI-MS m/z 579(MH+ )。
實施例4 4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-(吡啶-3-基甲基)喹啉-6-甲醯胺(4)
以與實施例1之合成相同之方式，由化合物1e(16.7 mg)與3-甲基吡啶胺(7.79 μL)、DMTMM．n水合物(10.2 mg)，獲得標題化合物4(8.1 mg，產率為44%)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：12.50(1H,s),11.81(1H,s),9.01(1H,t,J=7.6 Hz),8.69(1H,d,J=5.2 Hz),8.58(1H,d,J=1.6 Hz),8.57(1H,s),8.45(1H,dd,J=4.8 Hz,1.0 Hz),8.02(1H,dd,J=12.8 Hz,1.6 Hz),7.77(1H,d,J=8.0 Hz),7.56-7.48(4H,m),7.39-7.33(6H,m),7.31-7.26(1H,m),6.52(1H,d,J=5.6 Hz),4.55(2H,d,J=6.0 Hz),4.03(3H,s),3.82(2H,s)；ESI-MS m/z 596(MH+ )。
實施例5 4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-(3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙基)喹啉-6-甲醯胺(5)
以與實施例1之合成相同之方式，由化合物1e(18.8 mg)與N-(3'-胺基丙基)-2-吡咯啶酮(12.2 μL)、DMTMM．n水合物(11.5 mg)，獲得標題化合物5(5.5 mg，產率為25%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：12.53(1H,s),9.24(1H,s),8.76(1H,s),8.65(1H,d,J=5.6 Hz),8.53(1H,t,J=6.0 Hz),7.95(1H,dd,J=12.0 Hz,J=2.4 Hz),7.52(1H,s),7.45-7.37(4H,m),7.32-7.30(2H,m),7.23(1H,d,J=8.4 Hz),6.42(1H,dd,J=5.2 Hz,1.2 Hz),4.17(3H,s),3.76(2H,s),3.52-3.42(6H,m),2.42(2H,t,J=8.0 Hz),2.06(2H,tt,J=7.6 Hz),1.86(2H,tt,J=6.0 Hz)；ESI-LRMS m/z 630(MH+ )。
實施例6 4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺(6)
以與實施例1之合成相同之方式，使化合物1e(20 mg)與40%甲胺水溶液(5 μL)、DMTMM．n水合物(22 mg)溶解於四氫呋喃(1 mL)中，於30℃下攪拌1小時，藉此獲得標題化合物6(18.4 mg，產率為96%)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：12.51(1H,s),11.83(1H,s),8.69(1H,d,J=4.8 Hz),8.60(1H,s),8.38(1H,d,J=4.8 Hz),8.03(1H,dd,J=12.4 Hz,J=2.0 Hz),7.58-7.50(4H,m),7.39-7.34(4H,m),6.53(1H,d,J=5.2 Hz),4.03(3H,s),3.84(2H,s),2.84(3H,d,J=4.8 Hz)；ESI-MS m/z 518(MH+ )。
實施例7 4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-(甲氧基乙基)喹啉-6-甲醯胺(7)
以與實施例1之合成相同之方式，使化合物1e(20 mg)與2-甲氧基伸乙胺(6 mg)、DMTMM．n水合物(22 mg)溶解於乙醇(1 mL)中，於30℃下攪拌1小時，藉此獲得標題化合物7(17.3 mg，產率為83%)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：12.51(1H,s),11.83(1H,s),8.71-8.69(1H,m),8.62(1H,s),8.54-8.44(1H,m),8.04(1H,dd,J=12.4 Hz,1.6 Hz),7.58-7.50(3H,m),7.36-7.34(4H,m),7.32-7.27(1H,m),6.53(1H,d,J=4.8 Hz),4.04(3H,s),3.84(2H,s),3.50-3.48(4H,m),3.30(3H,s)；ESI-MS m/z 562(MH+ )。
實施例8 N-(2-(二乙胺基)乙基)-4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺(8)
以與實施例1之合成相同之方式，由化合物1e(22.6 mg)與2-(二乙胺基)乙胺(14.8 μL)、DMTMM．n水合物(13.8 mg)，獲得標題化合物8(12.3 mg，產率為49%)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：12.50(1H,s),11.83(1H,s),8.73-8.70(1H,m),8.72(1H,s),8.51(1H,t,J=5.2 Hz),8.04(1H,dd,J=12.8 Hz,1.6 Hz),7.58-7.50(3H,m),7.38-7.33(4H,m),7.31-7.27(1H,m),6.53(1H,d,J=6.0 Hz),4.05(3H,s),3.84(2H,s),3.42-3.37(2H,m),2.67-2.53(6H,m),1.01(6H,t,J=7.2 Hz)；ESI-MS m/z 604(MH+ )。
實施例9 4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-(2-嗎啉基乙基)喹啉-6-甲醯胺(9)
以與實施例1之合成相同之方式，由化合物1e(9.6 mg)與2-嗎啉基乙胺(5.77 μL)、DMTMM．n水合物(5.88 mg)，獲得標題化合物9(3.3 mg，產率為30%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：12.53(1H,s),9.26(1H,s),9.08(1H,t,J=3.6 Hz),8.72(1H,s),8.66(1H,d,J=5.0 Hz),7.95(1H,dd,J=11.6 Hz,2.4 Hz),7.55(1H,s),7.45-7.36(4H,m),7.32-7.24(3H,m),6.44(1H,dd,J=5.2 Hz,0.8 Hz),4.37(2H,d,J=4.0 Hz),4.18(3H,s),3.79-3.72(7H,m),3.77(2H,s),3.52(2H,t,J=4.8 Hz)；ESI-MS m/z 618(MH+ )。
實施例10 4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-N-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺(10)
以與實施例1之合成相同之方式，由化合物1e(9.7 mg)與2-(2-胺基乙氧基)乙醇(4.44 μL)、DMTMM．n水合物(5.94 mg)，獲得標題化合物10(3.0 mg，產率為28%)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：12.51(1H,s),11.83(1H,s),8.70(1H,d,J=5.2 Hz),8.64(1H,s),8.49(1H,t,J=5.2 Hz),8.04(1H,d,J=12.2 Hz),7.58-7.50(3H,m),7.38-7.34(4H,m),7.31-7.27(1H,m),6.52(1H,d,J=5.2 Hz),4.62(1H,t,J=5.2 Hz),4.04(3H,s),3.84(2H,s),3.58(2H,t,J=5.6 Hz),3.54-3.47(6H,m)；ESI-MS m/z 592(MH+ )。
實施例11 N-(2-乙醯胺基乙基)-4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺(11)
以與實施例1之合成相同之方式，由化合物1e(20.7 mg)與N-乙醯基伸乙基二胺(9.75 mg)、DMTMM．n水合物(12.7 mg)，獲得標題化合物11(54 mg，產率為20%)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：12.49(1H,s),11.82(1H,s),8.68(1H,dd,J=5.2 Hz,2.8 Hz),8.63(1H,d,J=2.4 Hz),8.48(1H,t,J=5.6 Hz),8.02(1H,d,J=12.4 Hz),7.98(1H,s),7.56-7.49(3H,m),7.36-7.32(4H,m),7.30-7.26(1H,m),6.51(1H,d,J=5.2 Hz),4.02(3H,s),3.82(2H,s),3.38-3.35(2H,m),3.28-3.22(2H,s),1.82(3H,s)；ESI-MS m/z 590(MH+ )。
實施例12 N-(1,3-二羥基丙烷-2-基)-4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺(12)
以與實施例1之合成相同之方式，由化合物1e(37.1 mg)與2-胺基-1,3-丙二醇(15.6 mg)、DMTMM．n水合物(22.7 mg)，獲得標題化合物12(11.5 mg，產率為29%)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：12.50(1H,s),11.82(1H,s),8.74(1H,s),8.69(1H,d,J=5.2 Hz),8.29(1H,d,J=8.0 Hz),8.03(1H,dd,J=12.0 Hz,2.0 Hz),7.57-7.50(3H,m),7.35-7.33(4H,m),7.31-7.26(1H,m),6.52(1H,d,J=5.2 Hz),4.80(2H,t,J=5.2 Hz),4.04(3H,s),3.99-3.94(1H,m),3.83(2H,s),3.61-3.56(2H,m),3.54-3.47(2H,m)；ESI-MS m/z 579(MH+ )。
實施例13 4-(4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺)-6-甲醯胺)哌啶-1-甲酸第三丁酯(13)
以與實施例1之合成相同之方式，由化合物1e(750 mg)與4-胺基-1-Boc-哌啶(332 mg)、三乙胺(230 μL)、DMTMM．n水合物(459 mg)，獲得標題化合物13(446 mg，產率為52%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：12.50(1H,s),9.24(1H,s),8.66(1H,d,J=5.4 Hz),8.49(1H,s),7.96(1H,dd,J=11.6 Hz,2.4 Hz),7.83(1H,d,J=7.6 Hz),7.53(1H,s),7.47-7.37(4H,m),7.33-7.29(3H,m),6.44(1H,d,J=5.0 Hz,1.2 Hz),4.23(1H,br),4.11(3H,s),4.03-4.01(1H,m),3.76(2H,s),3.04(3H,t,J=12.0 Hz),2.92(1H,t,J=10.8 Hz),2.09-1.98(3H,m),1.48(9H,s)；ESI-MS m/z 688(MH+ )。
實施例14 4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-(哌啶-4-基)喹啉-6-甲醯胺．二鹽酸鹽(14)
使化合物13(446 mg)溶解於4當量鹽酸-二烷溶液中，於室溫下攪拌1小時。藉由減壓濃縮除去反應液，以甲苯將殘渣共沸，而獲得標題化合物14(406 mg，產率為95%)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：12.50(1H,s),11.82(1H,s),8.67(1H,d,J=5.2 Hz),8.44(1H,s),8.30(1H,d,J=7.6 Hz),8.02(1H,dd,J=12.8 Hz,1.6 Hz),7.57-7.44(3H,m),7.37-7.33(4H,m),7.31-7.26(1H,m),6.51(1H,d,J=5.2 Hz),4.04-3.96(1H,br),3.99(3H,s),3.93(2H,s),3.96-3.79(4H,m),3.83(2H,s),2.92(2H,br),1.83(1H,m)；ESI-MS m/z 588(MH+ )。
實施例15 N-(1-(乙胺甲醯基)哌啶-4-基)-4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺(15)
將化合物14(335 mg)添加於四氫呋喃(5 mL)中，使之成為懸浮狀態，再添加三乙胺(212 μL)，異氰酸乙酯(71.2 μL)，於室溫下攪拌15小時。藉由減壓濃縮除去反應液，過濾取出所生成之固體，而獲得標題化合物15(271 mg，產率為81%)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：12.50(1H,s),11.82(1H,s),8.67(1H,d,J=5.6 Hz),8.44(1H,s),8.28(1H,d,J=8.0 Hz),8.02(1H,d,J=12.8 Hz),7.56-7.48(3H,m),7.35-7.28(5H,m),6.51(1H,d,J=4.8 Hz),6.45(1H,t,J=4.8 Hz),3.99(4H,s),3,88(2H,d,J=12.8 Hz),3.82(2H,s),3.06-2.99(2H,m),2.82(3H,t,J=12.0 Hz),1.43-1.34(3H,m),0.99(3H,t,J=7.2 Hz)；ESI-MS m/z 659(MH+ )。
實施例16 4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)喹啉-6-甲醯胺(16)
以與實施例1之合成相同之方式，由化合物1e(260 mg)與DL-α-胺基-ε-己內醯胺(73.7 mg)、三乙胺(134 μL)、DMTMM．n水合物(159 mg)，獲得標題化合物16(221 mg，產率為75%)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：12.50(1H,s),11.82(1H,s),9.19(1H,d,J=6.0 Hz),8.90(1H,s),8.71(1H,d,J=5.2 Hz),8.05-7.96(2H,m),7.60-7.51(3H,m),7.37-7.33(4H,m),7.31-7.26(1H,m),6.53(1H,d,J=4.4 Hz),4.65-4.61(1H,m),4.10(3H,s),3.96(2H,s),3.83(2H,s),2.07(1H,d,J=12.8 Hz),1.94-1.90(1H,m),1.79-1.69(2H,m),1.47-1.38(1H,m),1.29-1.20(1H,m)；ESI-MS m/z 616(MH+ )。
實施例17 4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-(2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙基)喹啉-6-甲醯胺(17)
以與實施例1之合成相同之方式，由化合物1e(304 mg)與2-胺基-1-(吡咯啶-1-基)乙酮鹽酸鹽(120 mg)、三乙胺(235 μL)、DMTMM．n水合物(186 mg)，獲得標題化合物17(220 mg，產率為64%)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：12.50(1H,s),11.82(1H,s),8.83(2H,d,J=1.2 Hz),8.71(1H,dd,J=5.2 Hz,1.6 Hz),8.05-7.99(1H,m),7.60-7.53(3H,m),7.35-7.33(4H,m),7.30-7.28(1H,m),6.53(1H,d,J=5.2 Hz),4.14(2H,d,J=4.0 Hz),4.08(3H,d,J=1.2 Hz),3.83(2H,s),3.48-3.44(2H,m),3.39-3.24(2H,m),1.94-1.88(2H,m),1.83-1.76(2H,m)；ESI-MS m/z 616(MH+ )。
實施例18 N-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺(18)
以與實施例1之合成相同之方式，由化合物1e(14.3 mg)與1-(4-胺基哌啶-1-基)乙酮鹽酸鹽(5.66 mg)、三乙胺(9.21 μL)、DMTMM．n水合物(8.76 mg)，獲得標題化合物18(6.0 mg，產率為36%)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：12.50(1H,s),11.82(1H,s),8.67(2H,d,J=5.2 Hz),8.45(1H,s),8.02(1H,dd,J=12.4 Hz,2.4 Hz),7.56-7.49(3H,m),7.37-7.33(4H,m),7.31-7.26(1H,m),6.52(1H,d,J=5.2 Hz),4.23(1H,d,J=13.2 Hz),4.10-3.98(1H,br),4.00(3H,s),3.83(2H,s),3.78(1H,d,J=14.4 Hz),3.21-3.15(2H,m),2.78(1H,t,J=10.8 Hz),2.68-2.65(1H,m),2.00(3H,s),1.93-1.88(1H,m),1.86-1.81(1H,m)；ESI-MS m/z 630(MH+ )。
實施例19 4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酸第三丁酯(19a)
使4-氟苯基乙酸(900 mg)溶解於亞硫醯氯(5 mL)中，加熱回流2小時後，將反應系統減壓濃縮，以甲苯共沸獲得粗4-氟苯基乙醯氯。使其溶解於乙腈(20 mL)中，添加硫代異氰酸鉀(851 mg)，於70℃下攪拌5小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮後，分配於飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)與乙酸乙酯(50 mL)中，用飽和食鹽水(100 mL)清洗有機層後，用硫酸鈉使之乾燥而進行減壓濃縮，從而獲得4-氟苯基乙醯基硫代異氰酸酯。不進行純化就溶解於四氫呋喃(20 mL)中，添加化合物1c(374 mg)之四氫呋喃溶液(20 mL)，於室溫下攪拌12小時。藉由減壓濃縮除去反應液後，過濾取出所生成之固體，而獲得化合物19a(452 mg，產率為79%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：12.47(1H,s),11.82(1H,s),8.73(1H,s),8.65(1H,d,J=4.4 Hz),7.95(1H,dd,J=11.2 Hz,2.8 Hz),7.49(1H,s),7.43-7.40(1H,m),7.31-7.25(3H,m),7.15(2H,m),6.42(1H,dd,J=5.2 Hz,1.2 Hz),4.03(3H,s),3.74(2H,s),1.64(9H,s)；ESI-MS m/z 580(MH+ )。
4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酸．鹽酸鹽(19b)
使化合物19a(385 mg)溶解於4當量鹽酸-二烷溶液(10 mL)中，於80度下攪拌4小時。過濾取出反應液中所析出之沈澱，而獲得化合物19b(245 mg，產率為66%)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：12.52(1H,s),11.85(1H,s),8.94(1H,d,J=6.0 Hz),8.68(1H,s),8.11(1H,d,J=12.4 Hz),7.66(1H,s),7.62(1H,d,J=3.4 Hz),7.39(2H,dd,J=8.4 Hz,5.6 Hz),7.19(2H,t,J=8.8 Hz),6.85(1H,d,J=6.0 Hz),4.04(3H,s),3.84(2H,s)；ESI-MS m/z 524(MH+ )。
4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)喹啉-6-甲醯胺(19)
以與實施例1之合成相同之方式，由化合物19b(53.0 mg)與DL-α-胺基-ε-己內醯胺(14.3 mg)、三乙胺(38.9 μL)、DMTMM．n水合物(30.9 mg)，獲得標題化合物19(16.9 mg，產率為29%)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：12.47(1H,s),11.81(1H,s),9.20(1H,d,J=5.6 Hz),8.90(1H,s),8.71(1H,d,J=5.2 Hz),8.04-7.96(2H,m),7.60(1H,s),7.57-7.51(2H,m),7.39-7.36(2H,m),7.20-7.15(2H,m),6.53(1H,d,J=5.2 Hz),4.65-4.61(1H,m),4.10(3H,s),3.83(2H,s),3.48-3.44(2H,m),2.08-2.05(1H,m),1.94-1.90(1H,m),1.79-1.72(2H,m),1.44-1.40(1H,m),1.29-1.19(1H,m)。
實施例20 (S)-2-(3-氟吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙胺基甲酸第三丁酯(20a)
使(S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(535 mg)與N-Boc甘胺酸(746 mg)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(1.41 g)、1-羥基苯并三唑(993 mg)、三乙胺(1.19 mL)溶解於四氫呋喃(5 mL)中，於70℃下攪拌1小時。藉由減壓濃縮除去反應液，向殘渣中添加飽和碳酸氫鈉水(20 mL)，以乙酸乙酯(10 mL)萃取。用0.1當量鹽酸(10 mL)、飽和食鹽水(10 mL)依序清洗有機層，用硫酸鈉使之乾燥而進行減壓濃縮，從而獲得化合物20a(98.1 mg，產率為9.3%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：5.45(1H,br),5.40-5.19(1H,m),4.00-3.82(3H,m),3.72-3.49(3H,m),4.10(3H,s),3.83(2H,s),3.48-3.44(2H,m),2.41-2.24(1H,m),2.19-1.91(1H,m)；FAB-MS m/z 247(MH+ )。
(S)-2-胺基-1-(3-氟吡咯啶-1-基)乙酮．鹽酸鹽(20b)
使化合物20a(98.1 mg)溶解於4當量鹽酸-1,4-二烷溶液中，於室溫下攪拌4小時，而獲得化合物20b(33.5 mg，產率為46%)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：8.28(3H,br),5.48-5.22(1H,m),3.88-3.27(6H,m),2.29-1.89(2H,m)
(S)-4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-N-(2-(3-氟吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺(20)
以與實施例1之合成相同之方式，由化合物1e(35.3 mg)與化合物20b(14.3 mg)、三乙胺(22.7 μL)、DMTMM．n水合物(21.6 mg)，獲得標題化合物20(15.1 mg，產率為37%)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：12.50(1H,s),11.82(1H,s),8.83(1H,t,J=4.4 Hz),8.81(1H,s),8.71(1H,d,J=5.2 Hz),7.59(1H,s),7.57-7.51(2H,m),7.37-7.33(5H,m),7.31-7.25(1H,m),6.53(1H,d,J=5.6 Hz),5.49-5.27(1H,m),4.27-4.13(2H,m),4.08(3H,s),3.82(2H,s),3.86-3.63(3H,m),2.32-2.05(3H,m)；ESI-MS m/z 634(MH+ )。
實施例21 4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-(2-嗎啉基-2-側氧基乙基)喹啉-6-甲醯胺(21)
以與實施例1之合成相同之方式，由化合物1e(24.2 mg)、及依據J.Med.Chem.,1988,31(11),2145-2152合成之2-胺基-1-嗎啉基乙酮鹽酸鹽(9.67 mg)、三乙胺(18.7 μL)、DMTMM．n水合物(14.8 mg)，獲得標題化合物21(18.4 mg，產率為65%)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：12.50(1H,s),11.82(1H,s),8.85-8.83(1H,m),8.82(1H,s),8.71(1H,dd,J=5.2 Hz),8.03(1H,d,J=12.0 Hz),7.60(1H,s),7.55(1H,s),7.55-7.50(1H,m),7.35-7.28(5H,m),6.52(1H,d,J=5.2 Hz),4.24(2H,d,J=4.8 Hz),4.08(2H,s),3.96(3H,s),3.82(2H,s),3.59(2H,d,J=13.2 Hz),3.53-3.48(2H,m),3,15-3.00(2H,m)；ESI-MS m/z 632(MH+ )。
實施例22 N-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基)-4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺(22)
以與實施例1之合成相同之方式，由化合物1e(37.0 mg)與2-胺基-N,N-二甲基乙醯胺．鹽酸鹽(11.4 mg)、DMTMM．n水合物(22.7 mg)、三乙胺(23.8 μL)，獲得標題化合物22(6.8 mg，產率為17%)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：12.51(1H,s),11.82(1H,s),8.87-8.84(2H,m),8.72(1H,dd,J=5.4 Hz,0.6 Hz),7.60-7.52(3H,m),7.38-7.33(4H,m),7.31-7.26(1H,m),6.54(1H,d,J=4.8 Hz),4.21(2H,d,J=4.8 Hz),4.09(3H,s),3.83(2H,s),3.00(3H,s),2.89(3H,m)；ESI-MS m/z 590(MH+ )。
實施例23 4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙醯基)硫脲基)苯氧基)-N-(2-羥基丁基)-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺(23)
以與實施例1之合成相同之方式，由化合物19b(25.0 mg)與1-胺基-2-丁醇(10.6 μL)、DMTMM．n水合物(14.8 mg)，獲得標題化合物23(14.2 mg，產率為53%)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：12.47(1H,s),11.81(1H,s),8.69(1H,d,J=4.0 Hz),8.65(1H,s),8.39(1H,t,J=8.8 Hz),8.02(1H,d,J=11.2 Hz),7.55-7.49(3H,m),7.37(2H,dd,J=7.0 Hz,6.0 Hz),7.17(2H,t,J=8.8 Hz),6.52(1H,d,J=5.4 Hz),4.80(1H,d,J=4.8 Hz),4.03(3H,s),3.86(2H,s),3.82(2H,s),1.51-1.45(2H,m),1.39-1.31(2H,m),0.90(3H,t,J=7.2 Hz)；ESI-MS m/z 595(MH+ )。
實施例24 4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺(24)
以與實施例1之合成相同之方式，由化合物1e(49.1 mg)、及依據Angew.Chem.Int.Ed.,2007,46(25),4751-4753合成之1-胺基-2-甲基丙烷-2-醇(20.2 mg)、DMTMM．n水合物(30.1 mg),獲得標題化合物24(36.1 mg，產率為69%)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：12.50(1H,s),11.80(1H,s),8.69(1H,d,J=5.6Hz),8.66(1H,s),8.34(1H,t,J=6.0 Hz),8.02(1H,d,J=11.2 Hz),7.57-7.52(3H,m),7.37-7.33(4H,m),7.30-7.27(1H,m),6.52(1H,d,J=5.6 Hz),4.63(1H,s),4.04(3H,s),3.83(2H,s),3.81(1H,d,J=2.4 Hz),1.55(1H,s),1.14(6H,s)；ESI-MS m/z 577(MH+ )。
實施例25 4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-N-((1-羥基環己基)甲基)-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺(25)
以與實施例1之合成相同之方式，由化合物1e(17.9 mg)、及依據J.Org.Chem.,1989.54(24),5651-5654合成之1-(胺基甲基)環己醇．鹽酸鹽(6.57 mg)、DMTMM．n水合物(11.0 mg)，獲得標題化合物25(8.2 mg，產率為40%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：12.51(1H,s),9.25(1H,s),8.66(1H,d,J=5.2 Hz),8.55(1H,s),8.23(1H,t,J=5.4 Hz),7.96(1H,dd,J=11.6 Hz,2.4 Hz),7.53(1H,s),7.46-7.37(4H,m),7.33-7.23(3H,m),6.44(1H,dd,J=5.2 Hz,0.8 Hz),4.12(3H,s),3.76(2H,s),3.58(1H,d,J=5.8 Hz),1.65-1.52(10H,m),1.37(1H,br)；ESI-MS m/z 617(MH+ )。
實施例26 4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-N-((4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺(26)
以與實施例1之合成相同之方式，由化合物1e(241 mg)、及依據美國公開2005-696358號公報合成之4-(胺基乙基)四氫-2H-吡喃-4-醇．鹽酸鹽(89.4 mg)、三乙胺(155 μL)、DMTMM．n水合物(147 mg)，獲得標題化合物26(236 mg，產率為86%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：12.51(1H,s),9.26(1H,s),8.67(1H,d,J=5.4 Hz),8.45(1H,s),8.26(1H,t,J=6.0 Hz),7.96(1H,d,J=11.6 Hz,2.4 Hz),7.55(1H,s),7.47-7.38(4H,m),7.33-7.24(3H,m),6.52(1H,dd,J=5.2 Hz,0.8 Hz),4.13(3H,s),3.83-3.78(4H,m),3.76(2H,s),3.61(2H,d,J=6.4 Hz),3.30(1H,br),1.78(2H,m),1.64(2H,d,J=12.8 Hz)；ESI-MS m/z 619(MH+ )。
實施例27 4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-(2-(甲基磺醯基)乙基)喹啉-6-甲醯胺(27)
以與實施例1之合成相同之方式，使化合物1e(25 mg)與2-(甲基磺醯基)乙胺(6 mg)、三乙胺(19 μL)、DMTMM．n水合物(20 mg)溶解於乙醇(1 mL)中，於室溫下攪拌1小時，藉此獲得標題化合物27(20.6 mg，產率為73%)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：12.50(1H,s),11.83(1H,s),8.77(1H,t,J=5.6 Hz),8.70-8.69(2H,m),8.03(1H,dd,J=12.2 Hz,1.8 Hz),7.57-7.50(4H,m),7.38-7.34(4H,m),7.31-7.26(1H,m),6.53(1H,d,J=5.6Hz),4.03(3H,s),3.83(2H,s),3.76(2H,dt,J=6.2 Hz),3.42(2H,d,J=6.8 Hz),3.07(3H,s)；ESI-MS m/z 611(MH+ )。
實施例28 4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-鄰甲苯基喹啉-6-甲醯胺(28)
以與化合物1之合成相同之方式，由化合物1e(32 mg)與鄰甲苯胺(7.59 μL)、DMTMM．n水合物(19.6 mg)，獲得標題化合物28(19.8 mg，產率為56%)。
1 H-NMR(400 Hz,DMSO-d6 )δ：12.51(1H,s),11.82(1H,s),9.96(1H,s),8.76(1H,s),8.72(2H,d,J=5.2 Hz),7.64(1H,s),7.81(1H,d,J=7.2 Hz),7.58-7.52(2H,m),7.36-7.33(4H,m),7.30-7.21(3H,m),7.12(1H,t,J=7.6 Hz),6.55(1H,d,J=5.6 Hz),4.12(3H,s),3.83(2H,s),2.34(3H,s)；ESI-MS m/z 595(MH+ )。
實施例29 (S)-4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-N-(2-羥基-1-苯基乙基)-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺(29)
以與化合物1之合成相同之方式，由化合物1e(44 mg)與(S)-2-胺基-2-苯基乙醇(15.5 mg)、DMTMM．n水合物(19.1 mg)，獲得標題化合物29(47.0 mg，產率為86%)。
1 H-NMR(400 Hz，DMSO-d6 )δ：12.50(1H,s),11.82(1H,s),8.83(1H,d,J=8.0 Hz),8.69(1H,d,J=5.2 Hz),8.58(1H,s),8.02(1H,dd,J=11.6 Hz,1.6 Hz),7.57(1H,s),7.57-7.49(2H,m),7.41-7.31(7H,m),7.29-7.22(3H,m),6.52(1H,d,J=5.2 Hz),5.09(1H,q,J=7.6Hz),5.02(1H,t,J=5.6 Hz),4.06(3H,s),3.82(2H,s),3.70-3.67(2H,m)；ESI-MS m/z 625(MH+ )。
實施例30 4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-N-(2-羥基-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)乙基)-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺(30)
以與化合物1之合成相同之方式，由化合物1e(30.0 mg)與2-胺基-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)乙醇(12.7 mg)、DMTMM．n水合物(19.7 mg)，獲得標題化合物30(31.2 mg，產率為83%)。
1 H-NMR(400 Hz,DMSO-d6 )δ：12.50(1H,s),11.82(1H,s),8.68(1H,d,J=5.2 Hz),8.64(1H,s),8.55-8.53(1H,m),8.03(1H,d,J=11.6 Hz),7.57-7.52(3H,m),7.36-7.33(4H,m),7.30-7.26(1H,m),6.52(1H,d,J=5.6 Hz),6.07(1H,d,J=6.4 Hz),4.34(3H,s),4.00(3H,s),3.83-3.82(3H,m),3.78-3.70(2H,m)；ESI-MS m/z 649(MH+ )。
實施例31 (S)-4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-N-(1-羥基丁烷-2-基)-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺(31)
以與化合物1之合成相同之方式，由化合物1e(81.7 mg)與(S)-2-胺基丁烷-1-醇(22.8 μL)、DMTMM．n水合物(53.7 mg)，獲得標題化合物31(89.6 mg，產率為96%)。
1 H-NMR(400 Hz,DMSO-d6 )δ：12.50(1H,s),11.82(1H,s),8.68(1H,d,J=5.1 Hz),8.55(1H,s),8.12(1H,d,J=8.6 Hz),8.02(1H,dd,J=12.0 Hz,1.4 Hz),7.58-7.48(3H,m),7.36-7.25(4H,m),7.31-7.25(1H,m),6.51(1H,d,J=5.4 Hz),4.75(1H,t,J=5.6 Hz),4.01(3H,s),3.92-3.85(1H,m),3.82(2H,s),3.52-3.47(1H,m),3.45-3.38(1H,m),1.78-1.70(1H,m),1.50-1.40(1H,m),0.92(3H,t,J=7.6 Hz)；ESI-MS m/z 577(MH+ )。
實施例32 4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-N-(1-羥基四氫噻吩-3-基)-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺(32)
以與化合物1之合成相同之方式，由化合物1e(25.7 mg)與4-胺基四氫噻吩-3-醇鹽酸鹽(16.9 mg)、DMTMM．n水合物(11.5 mg)、三乙胺(14.2 μL)，獲得標題化合物32(30.2 mg，產率為93%)。
1 H-NMR(400 Hz,DMSO-d6 )δ：12.50(1H,s),11.82(1H,s),8.81(1H,s),8.71(1H,d,J=5.2 Hz),8.57(1H,d,J=7.2 Hz),8.03(1H,dd,J=13.2 Hz,2.4 Hz),7.58(1H,s),7.57-7.50(2H,m),7.36-7.25(5H,m),6.54(1H,dd,J=5.2 Hz,0.8 Hz),4.37(2H,d,J=4.8 Hz),4.06(3H,s),3.83(2H,s),3.10(1H,dd,J=12.0 Hz,4.4 Hz),3.02(1H,dd,J=9.6 Hz,7.2 Hz),2.80-2.62(3H,m)；ESI-MS m/z 625(MH+ )。
實施例33 2-(4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺)乙酸第三丁酯(33a)
以與化合物1之合成相同之方式，由化合物1e(65.2 mg)與甘胺酸第三丁酯鹽酸鹽(18.9 mg)、DMTMM．n水合物(39.9 mg)、三乙胺(42.1 μL)，獲得化合物33a(67.2 mg，產率為90%)。
1 H-NMR(400 Hz,CDCl3 )δ：12.51(1H,s),9.28(1H,d,J=4.8 Hz),8.66(1H,d,J=5.6 Hz),8.59(1H,br),8.51(1H,dd,J=4.8 Hz),7.95(1H,dd,J=12.0 Hz,2.4 Hz),7.46-7.36(5H,m),7.32-7.23(3H,m),6.44(1H,dd,J=4.8 Hz,1.2 Hz),4.24(2H,d,J=4.8 Hz),4.16(3H,s),3.76(2H,s),1.53(9H,s)；ESI-MS m/z 619(MH+ )。
2-(4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺)乙酸鹽酸鹽(33b)
以與化合物1e之合成相同之方式，由化合物33a(55.7 mg)，獲得化合物33b(37.2 mg，產率為63%)。1 H-NMR(400 Hz,DMSO-d6 )δ：12.55(1H,s),11.86(1H,s),8.98(1H,d,J=6.0 Hz),8.87(1H,dd,J=5.6 Hz),8.76(1H,s),8.12(1H,dd,J=12.4 Hz,1.2 Hz),7.74(1H,s),7.64-7.62(2H,m),7.36-7.34(5H,m),7.32-7.27(1H,m),6.91(1H,d,J=6.4 Hz),4.09(3H,s),4.01(2H,d,J=5.6 Hz),3.83(2H,s)；ESI-MS m/z 563(MH+ )。
4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-(2-(2-甲氧基乙胺基)-2-側氧基乙基)喹啉-6-甲醯胺(33)
以與化合物1之合成相同之方式，由化合物33b(50 mg)、2-甲氧基乙胺(11 μL)、DMTMM．n水合物(34.6 mg)、N-甲基嗎啉(18.4 μL)，獲得標題化合物33(12.0 mg，產率為23%)。
1 H-NMR(400 Hz,DMSO-d6 )δ：12.51(1H,s),11.83(1H,s),8.76(1H,s),8.75(1H,t,J=5.4 Hz),8.71(1H,d,J=5.4 Hz),8.06-8.00(2H,m),7.59(1H,s),7.57-7.50(2H,m),7.38-7.26(5H,m),6.53(1H,d,J=5.4 Hz),4.07(3H,s),3.97(2H,d,J=5.4 Hz),3.84(2H,s),3.39-3.35(2H,m),3.30-3.27(2H,m),3.25(3H,s)；ESI-MS m/z 620(MH+ )。
實施例34 (S)-4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-N-(2-(2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺(34)
以與化合物1之合成相同之方式，由化合物33b(50 mg)、(S)-吡咯啶-2-基甲醇(11 μL)、DMTMM．n水合物(30 mg)、N-甲基嗎啉(24 μL)，獲得標題化合物34(32 mg，產率為60%)。
1 H-NMR(400 Hz,DMSO-d6 )δ：12.51(1H,brs),11.83(1H,brs),8.88-8.83(2H,m),8.72(1H,d,J=5.1 Hz),8.04(1H,d,J=12.2 Hz),7.63-7.51(3H,m),7.39-7.26(5H,m),6.54(1H,d,J=5.1 Hz),4.74(1H,t,J=5.5 Hz),4.39-4.22(1H,m),4.18-4.13(1H,m),4.10(3H,s),4.05-3.95(1H,m),3.84(2H,s),3.56-3.41(3H,m),2.02-1.76(5H,m)；ESI-MS m/z 646(MH+ )。
實施例35 N-(2-(乙基(2-羥基-2-甲基丙基)胺基)-2-側氧基乙基)-4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺(35)
以與化合物1之合成相同之方式，由化合物33b(35.0 mg)、1-(乙胺基)-2-甲基丙烷-2-醇(17.1 mg)、DMTMM．n水合物(19.4 mg)，獲得標題化合物35(12.3 mg，產率為32%)。
1 H-NMR(400 Hz,DMSO-d6 )δ：12.50(1H,s),11.82(1H,s),8.86(1H,sbr),8.84(1H,d,J=2.7Hz),8.71(1H,d,J=5.4 Hz),8.03(1H,dd,J=11.7 Hz,2.0 Hz),7.59(1H,s),7.57-7.52(2H,m),7.37-7.32(4H,m),7.21-7.25(1H,m),6.53(1H,d,J=5.6 Hz),4.32-4.27(2H,m),4.09-4.07(3H,s),3.82(2H,s),3.50-3.20(4H,m),1.18-1.13(5H,m),1.09-1.01(5H,m)；ESI-MS m/z 662(MH+ )。
實施例36 2-(4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺)丙酸第三丁酯(36a)
以與化合物1之合成相同之方式，由化合物1e(100 mg)與丙胺酸第三丁酯鹽酸鹽(47 mg)、DMTMM．n水合物(71 mg)，獲得化合物36a(109 mg，產率為87%)。
1 H-NMR(400 Hz,DMSO-d6 )δ：12.57(1H,s),11.89(1H,s),8.76(1H,d,J=5.2 Hz),8.65(1H,s),8.61(1H,t,J=5.2 Hz),8.10(1H,d,J=12.4 Hz),7.60-7.30(8H,m),6.60(1H,d,J=5.2 Hz),4.08(3H,s),3.90(2H,s),3.57(2H,td,J=6.5 Hz,J=6.5 Hz),2.57(2H,t,J=6.5 Hz),1.47(9H,s)；ESI-MS m/z 633(MH+ )。
2-(4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺)丙酸．鹽酸鹽(36b)
以與化合物1e之合成相同之方式，由化合物36a(95 mg)，獲得化合物36b(92 mg，產率為100%)。1 H-NMR(400 Hz,DMSO-d6 )δ：12.55(1H,s),11.86(1H,s),8.94(1H,d,J=5.9 Hz),8.68(1H,s),8.65(1H,t,J=5.9 Hz),8.11(1H,d,J=12.4 Hz),7.69-7.58(3H,m),7.38-7.25(5H,m),6.87(1H,d,J=5.9 Hz),4.05(3H,s),3.84(2H,s),3.54(2H,td,J=6.7 Hz,J=6.7 Hz),2.55(2H,t,J=6.7 Hz)；ESI-MS m/z 577(MH+ )。
N-(3-(二甲胺基)-3-側氧基丙基)-4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺(36)
以與實施例1之合成相同之方式，由化合物36b(30 mg)與二甲胺鹽酸鹽(6.0 mg)、DMTMM．n水合物(20 mg)、N-甲基嗎啉(16 μL)，獲得標題化合物36(21.2 mg，產率為68%)。
1 H-NMR(400 Hz,DMSO-d6 )δ：12.51(1H,s),11.83(1H,s),8.72(1H,s),8.70(1H,d,J=5.2 Hz),8.66(1H,t,J=5.9 Hz),8.04(1H,d,J=12.2 Hz),7.58-7.25(8H,m),6.53(1H,d,J=5.2 Hz),4.04(3H,s),3.84(2H,s),3.54(2H,td,J=6.4 Hz,J=6.4 Hz),2.97(3H,s),2.85(3H,s),2.61(2H,t,J=6.4 Hz)；ESI-MS m/z 604(MH+ )。
實施例37 4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-(2-嗎啉基乙基)喹啉-6-甲醯胺(37)
以與實施例1之合成相同之方式，由化合物19b(523 mg)與2-嗎啉基乙胺(171 mg)、DMTMM．n水合物(360 mg)，獲得標題化合物37(462 mg，產率為73%)。
1 H-NMR(400 Hz,DMSO-d6 )δ：12.47(1H,s),11.82(1H,s),8.70(1H,d,J=5.2 Hz),8.70(1H,s)8.53-8.48(1H,m),8.02(1H,d,J=13.0 Hz),7.59-7.48(3H,m),7.43-7.33(2H,m),7.24-7.13(2H,m),6.53(1H,d,J=5.2 Hz),4.07(3H,s),3.84(2H,s),3.63-3.59(4H,m),3.49-3.32(6H,m),2.50-2.40(2H,m)；ESI-MS m/z 636(MH+ )。
實施例38 (S)-4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙醯基)硫脲基)苯氧基)-N-(1-羥基丁烷-2-基)-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺(38)
以與實施例1之合成相同之方式，由化合物19b(50 mg)與(S)-2-胺基丁烷-1-醇(12 μL)、DMTMM．n水合物(34 mg)，獲得標題化合物38(25 mg，產率為45%)。
1 H-NMR(400 Hz,DMSO-d6 )δ：12.48(1H,sbr),11.82(1H,sbr),8.69(1H,d,J=5.2 Hz),8.57(1H,s),8.13(1H,d,J=8.3 Hz),8.03(1H,d,J=13.2 Hz),7.58-7.50(3H,m),7.39(2H,dd,J=8.5 Hz,J=5.6 Hz),7.22-7.15(2H,m),6.52(1H,d,J=5.2 Hz),4.77(1H,t,J=5.6 Hz),4.03(3H,s),3.93-3.86(1H,m),3.84(2H,s),3.55-3.48(1H,m),3.45-3.40(1H,m),1.72-1.63(1H,m),1.53-1.42(1H,m),0.93(3H,t,J=7.4 Hz)；ESI-MS m/z 595(MH+ )。
實施例39 4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酸甲酯(39a)
由依據國際公開WO 2005080377號公報合成之4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酸甲酯(1.00 g)、2-氟-4-硝基苯酚(936 mg)、N,N-二異丙基乙胺(1.35 mL)，獲得化合物39a(1.38 g，產率為93%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：8.74(1H,s),8.73(1H,d,J=5.2 Hz),7.54(1H,s),7.45-7.40(3H,m),6.49(1H,dd,J=5.0 Hz,1.4 Hz),4.06(3H,s),3.98(3H,s)；ESI-MS m/z 373(MH+ )。
4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酸甲酯(39b)
以與化合物1b之合成相同之方式，由化合物39a(275 mg)、鐵粉(206 mg)、氯化銨(275 mg)，獲得化合物39b(188 mg，產率為74%)。
1 H-NMR(400 Hz,CDCl3 )δ：8.83(1H,s),8.63(1H,d,J=5.2 Hz),7.48(1H,s),7.03(1H,t,J=8.4 Hz),6.56(1H,dd,J=11.6 Hz,2.8 Hz),6.50(1H,ddd,J=8.8 Hz,2.6 Hz,1.0 Hz),6.41(1H,dd,J=5.0 Hz,1.2 Hz),4.04(3H,s),3.97(3H,s),3.84(2H,sbr)；ESI-MS m/z 343(MH+ )。
4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酸(39c)
將化合物39b(1.0 g)投入至甲醇(10 mL)中，添加4M氫氧化鈉水溶液(650 μL)及水(400 μL)，於室溫下攪拌2小時。反應結束後，添加6N鹽酸水溶液，將pH值調整成3，過濾取出所析出之沈澱，藉此獲得化合物39c(862 mg，產率為90%)。
1 H-NMR(400 Hz,DMSO-d6 )δ：8.66(1H,d,J=5.4 Hz),8.54(1H,s),7.48(1H,s),7.09(1H,dd,J=8.8 Hz),6.55(1H,dd,J=13.0 Hz,2.7 Hz),6.48-6.43(2H,m),5.55(1H,sbr),3.96(3H,s)；ESI-MS m/z 329(MH+ )。
4-(4-(3-(2-(2-氟苯基)乙醯基硫脲基)-2-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酸(39d)
以與化合物1d之合成相同之方式，使用化合物39c(1.79 g)、2-氟苯基乙醯基硫代異氰酸酯(1.97 g)與N,N-二甲基乙醯胺(30 mL)、甲苯(30 mL)、乙醇(6 mL)之混合溶劑，藉此獲得甲酸39d(1.89 g，產率為89%)之粗產物。不進行純化就用於以下反應。
4-(2-氟-4-(3-(2-(2-氟苯基)乙醯基)硫脲基)苯氧基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺(39)
以與化合物1之合成相同之方式，由化合物39d(126 mg)、DMTMM．n水合物(87 mg)、1-胺基-2-甲基丙烷-2-醇(37 mg)，獲得標題化合物39(89 mg，產率為62%)。
1 H-NMR(400 Hz,CDCl3 )δ：12.43(1H,s),9.26(1H,s),8.67(1H,d,J=5.1 Hz),8.59(1H,m),8.26(1H,m),7.97(1H,dd,J=11.5 Hz,2.4 Hz),7.54(1H,s),7.44-7.15(6H,m),6.44(1H,dd,J=5.4 Hz,1.2 Hz),4.13(3H,s),3.79(2H,s),3.57(2H,d,J=5.8 Hz),2.57(1H,s),1.33(6H,s)；ESI-MS m/z 595(MH+ )。
實施例40 (S)-4-(2-氟-4-(3-(2-(2-氟苯基)乙醯基)硫脲基)苯氧基)-N-(1-羥基丁烷-2-基)-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺(40)
以與化合物1之合成相同之方式，由化合物39d(121 mg)、DMTMM．n水合物(83 mg)、(s)-2-胺基丁烷-1-醇(28 mg)，獲得標題化合物40(84 mg，產率為61%)。
1 H-NMR(400 Hz,CDCl3 )δ：12.44(1H,s),9.25(1H,s),8.67(1H,d,J=5.1 Hz),8.64(1H,s),8.03(1H,d,J=7.6 Hz),7.97(1H,dd,J=11.6 Hz,2.6 Hz),7.54(1H,s),7.44-7.14(6H,m),6.45(1H,dd,J=5.1 Hz,1.2 Hz),4.12(3H,s),3.86(1H,m),3.79(2H,s),3.75(1H,m),3.07(1H,t,J=5.5 Hz),1.82-1.60(2H,m),1.07(3H,t,J=7.5 Hz)；ESI-MS m/z 595(MH+ )。
實施例41 (S)-4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-N-(1-羥基丁烷-2-基)-7-甲氧基 喹啉-6-甲醯胺(41a)
以與化合物1之合成相同之方式，由化合物39c(300 mg)、DMTMM．n水合物(329 mg)、(S)-2-胺基丁烷-1-醇(113 μL)，獲得化合物41a(297 mg，產率為81%)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：8.64(1H,d,J=5.1 Hz),8.56(1H,s),8.12(1H,d,J=8.3 Hz),7.51(1H,s),7.09(1H,t,J=9.0 Hz),6.56(1H,dd,J=13.3 Hz,J=2.3 Hz),6.50-6.43(2H,m),5.52(2H,s),4.78(1H,t,J=5.5 Hz),4.01(3H,s),3.95-3.85(1H,m),3.56-3.48(1H,m),3.46-3.38(1H,m),1.74-1.62(1H,m),1.54-1.41(1H,m),0.93(3H,t,J=7.4 Hz)；ESI-MS m/z 400(MH+ )。
(S)-4-(2-氟-4-(3-(2-(3-氟苯基)乙醯基)硫脲基)苯氧基)-N-(1-羥基丁烷-2-基)-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺(41)
以與化合物1d之合成相同之方式，由化合物41a(100 mg)、3-氟苯基乙醯基硫代異氰酸酯(73 mg)，獲得標題化合物41(115 mg，產率為78%)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：12.44(1H,s),11.83(1H,s),8.69(1H,d,J=5.3 Hz),8.57(1H,s),8.13(1H,d,J=8.3 Hz),8.03(1H,d,J=12.2 Hz),7.59-7.49(3H,m),7.44-7.36(1H,m),7.23-7.09(3H,m),6.52(1H,d,J=5.3 Hz),4.77(1H,t,J=5.5 Hz),4.03(3H,s),3.93-3.84(1H,m),3.88(2H,s),3.54-3.48(1H,m),3.45-3.38(1H,m),1.72-1.62(1H,m),1.54-1.43(1H,m),0.93(3H,t,7.4 Hz)；ESI-MS m/z 595(MH+ )。
實施例42 4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺(42a)
以與化合物1之合成相同之方式，由39c(103 mg)、DMTMM．n水合物(104 mg)、1-胺基-2-甲基丙烷-2-醇(42 mg)，獲得化合物42a(66.3 mg，產率為53%)。
1 H-NMR(400 Hz,CDCl3 )δ：9.27(1H,s),8.64(1H,d,J=5.2 Hz),8.26(1H,sbr),7.52(1H,s),7.02(1H,dd,J=8.4 Hz),6.56(1H,dd,J=12.0 Hz,2.8 Hz),6.50(1H,ddd,J=8.8 Hz,2.8 Hz,0.8 Hz),6.42(1H,dd,J=5.4 Hz,1.2 Hz),4.12(3H,s),3.82(1H,br),3.57(2H,d,J=6.0 Hz),2.70(1H,sbr),1.33(6H,s)；ESI-MS m/z 400(MH+ )。
4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)乙醯基)硫脲基)-2-氟苯氧基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺(42)
以與化合物1d之合成相同之方式，由化合物42a(55 mg)、4-氯苯基乙醯基硫代異氰酸酯(43.7 mg)，獲得標題化合物42(41.3 mg，產率為49%)。
1 H-NMR(400 Hz,DMSO-d6 )δ：12.45(1H,s),11.82(1H,s),8.71(1H,d,J=5.4 Hz),8.67(1H,s),8.35(1H,t,J=6.1 Hz),8.02(1H,d,J=11.0 Hz),7.58-7.49(3H,m),7.43-7.32(4H,m),6.55(1H,d,J=5.4 Hz),4.04(3H,s),3.84(2H,s),3.36-3.30(2H,m),1.98(1H,.br),1.15(6H,s)；ESI-MS m/z 611,613(MH+ )。
實施例43 (S)-4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)乙醯基)硫脲基)-2-氟苯氧基)-N-(1-羥基丁烷-2-基)-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺(43)
以與化合物1d之合成相同之方式，由化合物41a(63.0 mg)、4-氯苯基乙醯基硫代異氰酸酯(50.1 mg)，獲得標題化合物43(29.9 mg，產率為31%)。
1 H-NMR(400 Hz,CD3 OD)δ：8.85(1H,s),8.63(1H,d,J=5.6 Hz),8.07(1H,dd,J=12.0 Hz,2.4 Hz),7.52(1H,S),7.50-7.30(7H,m),6.60(1H,dd,J=5.4 Hz,1.0 Hz),4.11(3H,s),4.08-4.02(1H,mbr),3.76(2H,s),3.67(2H,dd,4.6 Hz),3.27-3.22(1H,m),1.80-1.73(1H,m),1.65-1.57(1H,m),1.18(2H,s),1.04(3H,t,J=7.6 Hz)；ESI-MS m/z 611,613(MH+ )。
實施例44 4-(4-(3-(2-(2,6-二氟苯基)乙醯基)硫脲基)-2-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酸(44a)
以與化合物1d之合成相同之方式，使用化合物39c(98 mg)、2,6-二氟苯基乙醯基硫代異氰酸酯(128 mg)與N,N-二甲基乙醯胺(1.5 mL)、甲苯(1.5 mL)、乙醇(300 μL)之混合溶劑，藉此以粗產物之形式獲得化合物44a(143 mg，產率為89%)。
4-(4-(3-(2-(2,6-二氟苯基)乙醯基硫脲基)-2-氟苯氧基)-7-甲氧基-N-(2-嗎啉基乙基)喹啉-6-甲醯胺(44)
以與化合物1之合成相同之方式，由化合物44a(143 mg)、DMTMM．n水合物(95 mg)、2-嗎啉基乙胺(51 mg)、N,N-二甲基乙醯胺(1 mL)，獲得標題化合物44(103 mg，產率為60%)。
1 H-NMR(400 Hz,DMSO-d6 )δ：12.35(1H,sbr),11.98(1H,sbr),8.70(1H,d,J=5.3 Hz),8.70(1H,s),8.50(1H,t,J=5.4 Hz),8.03(1H,dbr,J=13.5 Hz),7.57(1H,s),7.61-7.39(3H,m),7.18-7.10(2H,m),6.53(1H,d,J=5.3 Hz),4.07(3H,s),3.98(2H,s),3.62-3.58(4H,m),3.50-3.47(2H,m),3.47-3.20(4H,m),2.50-2.47(2H,m)；ESI-MS m/z 654(MH+ )。
實施例45 4-(4-(3-(2-(2,6-二氟苯基)乙醯基硫脲基)-2-氟苯氧基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺(45)
以與化合物1之合成相同之方式，由化合物44a(101 mg)、N,N-二甲基乙醯胺(600 μL)、DMTMM．n水合物(68 mg)、1-胺基-2-甲基丙烷-2-醇(31 mg)，獲得標題化合物45(74 mg，產率為65%)。
1 H-NMR(400 Hz,CDCl3 )δ：12.38(1H,s),9.26(1H,s),8.69(1H,sbr),8.67(1H,d,J=5.4 Hz),8.26(1H,m),7.97(1H,dd,J=11.5 Hz,2.7 Hz),7.54(1H,s),7.43-7.32(2H,m),7.04-6.96(3H,m),6.44(1H,dd,J=5.2 Hz,1.1 Hz),4.13(3H,s),3.84(2H,s),3.57(2H,d,J=5.9 Hz),2.58(1H,s),1.33(6H,s)；ESI-MS m/z 613/MH+ )。
實施例46 4-(4-胺基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺 (46a)
使化合物39b(100 mg)溶解於N-甲基哌啶-2-酮(250 μL)中，投入40%甲胺甲醇溶液(250 μL)，於40度下攪拌16小時。向反應液中投入水，過濾取出所生成之沈澱，藉此獲得化合物46a(63.7 mg，產率為64%)。
1 H-NMR(400 Hz,CDCl3 )δ：9.28(1H,s),8.63(1H,d,J=5.4 Hz),7.84(1H,br),7.50(1H,s),7.02(1H,t,J=8.6 Hz),6.56(1H,dd,J=12.0 Hz,2.4 Hz),6.50(1H,ddd,J=8.4 Hz,2.8 Hz,0.8Hz),6.43(1H,dd,J=5.2 Hz,1.2 Hz),4.11(3H,s),3.83-3.80(2H,br),3.08(3H,d,J=5.0 Hz)；ESI-MS m/z 342(MH+ )。
4-(2-氟-4-(3-(2-(3-甲氧基苯基)乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺(46)
以與化合物1d之合成相同之方式，由化合物46a(50.0 mg)、3-甲氧基苯基乙醯基硫代異氰酸酯(45.5 mg)，獲得標題化合物46(40.1 mg，產率為50%)。
1 H-NMR(400 Hz,DMSO-d6 )δ：12.49(1H,s),11.79(1H,s),8.70(1H,d,J=5.4 Hz),8.59(1H,s),8.37(1H,d,J=4.2 Hz),8.03(1H,dd,J=12.0 Hz,2.4 Hz),7.58-7.49(3H,m),7.42-7.33(2H,m),7.22-7.17(2H,m),6.54(1H,d,J=4.4 Hz),4.02(3H,s),3.79(2H,s),3.75(3H,s),2.83(3H,d,J=4.8 Hz)；ESI-MS m/z 549(MH+ )。
實施例47 4-(2-氟-4-(3-(2-(4-三氟甲基苯基)乙醯基)硫脲基)苯氧基)- 7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺(47)
以與化合物1d之合成相同之方式，由化合物46a(50.0 mg)、4-三氟甲基苯基乙醯基硫代異氰酸酯(53.9 mg)，獲得標題化合物47(41.2 mg，產率為48%)。
1 H-NMR(400 Hz,DMSO-d6 )δ：12.42(1H,s),11.87(1H,s),8.69(1H,d,J=5.2 Hz),8.59(1H,s),8.36(1H,d,J=4.8 Hz),8.02(1H,dd,J=12.0 Hz,2.0 Hz),7.72(2H,d,J=8.4 Hz),7.60-7.47(5H,m),6.52(1H,d,J=5.2 Hz),4.02(3H,s),3.96(2H,s),2.83(3H,d,J=4.8 Hz)；ESI-MS m/z 587(MH+ )。
實施例48 4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酸甲酯(48a)
以與化合物1a之合成相同之方式，由4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酸甲酯(350 mg)、2-氯-4-硝基苯酚(240mg)、N,N-二異丙基乙胺(484 μL)、N-甲基吡咯啶-2-酮(1.5 mL)，獲得化合物48a(130 mg，產率為24%)。
1 H-NMR(400 Hz,CDCl3 )δ：8.73(1H,s),8.73(1H,d,J=5.2 Hz),8.48(1H,d,J=2.8 Hz),8.25(1H,dd,J=8.8 Hz,2.4 Hz),7.55(1H,s),7.35(1H,d,J=8.8 Hz),6.42(1H,d,J=4.8 Hz),4.07(3H,s),3.98(3H,s)；ESI-MS m/z 389,391(MH+ )。
4-(4-胺基-2-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酸甲酯(48b)
以與化合物1c之合成相同之方式，由化合物48a(111 mg)、水-甲醇-四氫呋喃(1：1：1)之混合溶液(5 mL)、鐵粉(49.7 mg)、氯化銨(111 mg)，以粗產物之形式獲得化合物48b(31.2 mg，產率為31%)。
ESI-MS m/z 359,361(MH+ )
4-(4-胺基-2-氯苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺(48c)
以與化合物46a相同之方式,由化合物48b(29.0 mg)、40%甲胺水溶液(200 μL)、N-甲基吡咯啶-2-酮(200 μL)，獲得化合物48c(271 mg，產率為94%)。
1 H-NMR(400 Hz,CDCl3 )δ：9.30(1H,s),8.61(1H,d,J=5.6 Hz),7.84(1H,br),7.51(1H,s),7.02(1H,d,J=8.4 Hz),6.83(1H,d,J=2.8 Hz),6.64(1H,dd,J=8.4 Hz,2.8 Hz),6.32(1H,dd,J=5.4 Hz),4.11(3H,s),3.78(2H,br),3.08(3H,d,J=6.0 Hz)；ESI-MS m/z 358,360(MH+ )。
4-(2-氯-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺(48)
以與化合物1d之合成相同之方式，由化合物48c(24.0 mg)、苯基乙醯基硫代異氰酸酯(17.8 mg)，獲得標題化合物48(28.1 mg，產率為79%)。
1 H-NMR(400 Hz,DMSO-d6 )δ：12.49(1H,s),11.85(1H,s),8.94(1H,d,J=6.0 Hz),8.69(1H,s),8.47(1H,d,J=4.8 Hz),8.21(1H,d,J=1.6 Hz),7.78(1H,dd,J=8.6 Hz,2.0 Hz),7.61(1H,d,J=8.8 Hz),7.59(1H,s),7.35-7.13(5H,m),6.69(1H,d,J=5.8 Hz),4.07(3H,s),3.83(2H,s),2.84(3H,d,J=4.4 Hz)；ESI-MS m/z 535,537(MH+ )。
實施例49 4-(3-氟-4-硝基苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酸甲酯(49a)
以與化合物1a之合成相同之方式，由4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酸甲酯(300 mg)、3-氟-4-硝基苯酚(225 mg)、N,N-二異丙基乙胺(415 μL)、N-甲基吡咯啶-2-酮(1.5 mL)，獲得化合物49a(112 mg，產率為25%)。
1 H-NMR(400 Hz,DMSO-d6 )δ：8.82(1H,d,J=5.1 Hz),8.45(1H,s),7.67(1H,dd,J=12.2 Hz,2.7 Hz),7.59(1H,s),7.32(1H,dd,J=8.8 Hz,2.7 Hz),6.83-6.74(1H,m),3.98(3H,s),3.84(3H,s)；ESI-MS m/z 373(MH+ )。
4-(4-胺基-3-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酸甲酯(49b)
以與化合物1b之合成相同之方式，由化合物49a(102 mg)、鐵粉(76.5 mg)、氯化銨(100 mg)，獲得化合物49b(59.7 mg，產率為64%)。
1 H-NMR(400 Hz,CDCl3 )δ：8.79(1H,s),8.63(1H,d,J=5.2 Hz),7.49(1H,s),6.91-6.80(3H,m),6.44(1H,d,J=5.2 Hz),4.05(3H,s),3.97(3H,s),3.78-3.75(2H,br)；ESI-MS m/z 343(MH+ )。
4-(4-胺基-3-氟苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺(49c)
以與化合物46a之合成相同之方式，由化合物49b(50.5 mg)、40%甲胺水溶液(500 μL)、N-甲基吡咯啶-2-酮(500 μL)，獲得化合物49c(31.2 mg，產率為62%)。1 H-NMR(400 Hz,CDCl3 )δ：9.24(1H,s),8.62(1H,d,J=5.6 Hz),7.86(1H,sbr),7.50(1H,s),6.90-6.79(3H,m),6.46(1H,d,J=5.2 Hz),4.11(3H,s),3.76-3.74(2H,br),3.08(3H,d,J=5.0 Hz)；ESI-MS m/z 342(MH+ )。
4-(3-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺(49)
以與化合物1d之合成相同之方式，由化合物49c(25.0 mg)、苯基乙醯基硫代異氰酸酯(19.5 mg)，獲得標題化合物49(13.5 mg，產率為36%)。
1 H-NMR(400 Hz,DMSO-d6 )δ：12.51(1H,s),11.89(1H,s),8.71(1H,d,J=4.8 Hz),8.55(1H,s),8.34(1H,d,J=4.8 Hz),8.06(1H,dd,J=8.8 Hz),7.53(1H,s),7.42(1H,dd,J=10.8 Hz,2.8 Hz),7.37-7.25(5H,m),7.19-7.15(1H,m),6.62(1H,d,J=5.6 Hz),4.01(3H,s),3.83(2H,s),2.82(3H,d,J=4.8 Hz)；ESI-MS m/z 519(MH+ )。
實施例50 4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N,N-二甲基喹啉-6-甲醯胺(50)
以與化合物1之合成相同之方式，由化合物1e(285 mg)、50%二甲胺水溶液(147 μL)、DMTMM．n水合物(174 mg)，獲得標題化合物50(256 mg，產率為91%)。
1 H-NMR(400 Hz,DMSO-d6 )δ：12.49(1H,s),11.81(1H,s),8.66(1H,dd,J=5.4 Hz,1.2 Hz),8.06(1H,d,J=1.0 Hz),8.01(1H,d,J=12.4 Hz),7.56-7.47(2H,m),7.52(1H,s),7.38-7.32(4H,m),7.31-7.25(1H,m),6.52(1H,d,J=5.1 Hz),3.97(3H,d,J=0.8 Hz),3.83(2H,s),3.01(3H,d,J=1.0 Hz),2.79(3H,d,J=1.2 Hz)；ESI-MS m/z 533(MH+ )。
實施例51 N-(3-氟-4-(7-甲氧基-6-(4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-羰基)喹啉-4-基氧基)苯基硫代胺甲醯基)-2-苯基乙醯胺(51)
以與化合物1之合成相同之方式，由化合物1e(27.6 mg)、4-(吡咯啶-1-基)哌啶(13.8 mg)、DMTMM．n水合物(18.1 mg)，獲得標題化合物51(14.1 mg，產率為39%)。
1 N-NMR(400 Hz,DMSO-d6 )δ：12.50(1H,s),11.83(1H,s),8.68(1H,d,J=5.1 Hz),8.08(1H,d,J=14.1 Hz),8.02(1H,d,J=12.4 Hz),7.58-7.45(2H,m),7.53(1H,s),7.40-7.33(4H,m),7.33-7.26(1H,m),6.53(1H,dd,J=4.6 Hz),4.40(1H,d,J=11.7 Hz),3.98(3H,d,J=9.3 Hz),3.84(2H,s),3.10-2.90(2H,m),2.75-2.60(4H,m),2.05-1.92(1H,m),1.85-1.67(6H,m),1.55-1.20(3H,m)；ESI-MS m/z 656(MH+ )。
實施例52 N-(3-氟-4-(6-(3-羥基吡咯啶-1-羰基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基硫代胺甲醯基)-2-苯基乙醯胺(52)
以與化合物1之合成相同之方式，由化合物1e(20.0 mg)、吡咯啶-3-醇(93 mg)、DMTMM．n水合物(11.8 mg)，獲得標題化合物52(15.0 mg，產率為71%)。
1 H-NMR(400 Hz,DMSO-d6 )δ：12.51(1H,s),11.85(1H,s),8.93(1H,d,J=6.4 Hz),8.31(1H,s),8.10(1H,d,J=12.4 Hz),7.71(1H,s),7.61-7.47(2H,m),7.40-7.18(5H,m),6.87(1H,d,J=6.1 Hz),4.33(1H,br),4.23(1H,br),4.03(3H,s),3.83(2H,s),2.00-1.80(4H,m),1.77-1.72(2H,m)；ESI-MS m/z 575(MH+ )。
比較例1 4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-6,7-二甲氧基-喹啉-6-甲醯胺(比較化合物1)
依據國際公開2006-104161號公報中記載之方法合成。
試驗例1c-Met抑制活性測定試驗(體外)
對c-Met磷酸化酶之抑制活性係依據以下方法測定。
A法)利用AlphaScreen之分析方法
以Clin Cancer Res.vol.8,(2),pp 620-7(2002)中所報告作為生物體內之基質的含有Pyk2之磷酸化部位Tyr402的生物素化肽為基質，於反應用緩衝液(60 mM之HEPES、pH值為7.5，5 mM之MgCl2 ，5 mM之MnCl2 ，3 μM之Na3 VO4 ，1.25 mM之DTT)中，在本發明化合物存在下，添加c-Met(08-051，Carna bio Co.,Ltd)及最終濃度為20 μM之ATP，於室溫下反應20分鐘。藉由添加EDTA使最終濃度為50 mM後停止反應。添加依據酪胺酸化磷酸化識別抗體結合之AlphaScreenTM Phosphotyrosine(P-Tyr-100)Assay Kit(磷酸化酪胺酸(P-Tyr-100)分析試劑盒)(6760620C,Perkin Elmer)而調整之檢測液，以EnVisionTM 多重標定冷光偵測技術儀(MULTILABEL COUNTER)(Perkin Elmer)測定室溫下反應1小時後之螢光量。將可抑制磷酸化反應之50%的化合物濃度定義為IC50 值(μM)，並示於以下表。
B法)利用DeskTop Profiler之分析方法
製備添加有脫磷酸化酶抑制劑混合物(Phosphatase Inhibitor Cocktail)(PhosSTOP，#4906837，Roche)及蛋白分解酶抑制劑混合物(Complete,Mini,EDTA-free,#1836170,Roche)之反應用緩衝液(100 mM之HEPES、pH值為7.5，10 mM之MgCl2 ，0.003%Brij-35，0.04%Tween，1 mM之DTT)。在本發明化合物存在下，於反應緩衝液中添加重組c-Met(本公司純化品)，最終濃度為1.5 μM之螢光標記c-Met基質肽(FL-Peptide2,#760346,Caliper LifeSciences)及最終濃度為43 μM之ATP，於28℃下反應90分鐘。添加EDTA使最終濃度為10 mM後停止反應。使用DeskTop profiler(#119900,Caliper LifeSciences)，測定基質與磷酸化物各自之螢光值，求出所生成之磷酸化物量。將可抑制磷酸化物之生成之50%的化合物濃度定義為IC50 值(μM)，並示於以下之表。
將作為具有與本發明化合物類似之結構的化合物而在專利文獻6之實施例中加以揭示，進而報告有作為醫藥之有用性(Bioorg.Med.Chem.Lett.,18(2008)2793-2798)的比較化合物1作為對照化合物進行試驗，結果確認本發明化合物表現出與比較化合物1同等、或更高之c-Met抑制活性。
試驗例2對於NUGC4細胞(c-Met過多表現．高活化人胃癌株)之增生抑制活性測定試驗(體外)
將漂浮在包含10% FBS(fetal bovine serum，胎牛血清)之RPMI1640(和光純藥工業公司製造)、或DMEM培養基(拿卡萊公司(Nacalai Tesque,Inc.)製造)中之NUGC4細胞漂浮液，以每次2×103 個(0.1 mL)之方式播種於96孔平底微量滴定盤之各孔中，於含5%二氧化碳氣體之培養器中在37℃下培養1日。利用二甲基亞碸將本發明化合物、及比較化合物1溶解成30 mM之濃度，進而，使用包含10% FBS之RPMI1640或DMEM培養基，進行稀釋使被試驗化合物之最終濃度分別為60、20、6、2、0.6、0.2 μM。以每次0.1 mL之方式將其添加於NUGC4細胞之培養盤之各孔中，於含5%二氧化碳氣體之培養器中在37℃下培養3日。培養後，以每次20 μL之方式將25%戊二醛水溶液(拿卡萊公司製造)添加於各孔中，於室溫下放置20分鐘，並固定細胞。其後，用水清洗盤並使其乾燥。以每次100 μL之方式將0.05%結晶紫/20%甲醇水溶液(和光純藥工業公司製造)添加於各孔後，於室溫下放置20分鐘，使細胞染色。其後，用自來水清洗盤並使其乾燥。於各孔中添加0.05 M之NaH2 PO4 /乙醇(1/1=v/v)100 μL，萃取結晶紫。利用微盤分析儀測定所萃取之結晶紫於540 nm處之吸光度，作為活細胞數之指標。利用以下式算出抑制率，求出抑制50%之被試驗化合物之濃度(IC50 (μM))：
抑制率(%)=(C-T)/C×100
T：添加有被試驗化合物之孔的吸光度
C：未添加被試驗化合物之孔的吸光度
由表4明白確認，本發明化合物對NUGC4(c-Met過多表現．高活化人胃癌株)表現出強於比較化合物1之細胞增生抑制活性，因此具有優異之抗腫瘤活性。
對於c-Met低表現之腫瘤細胞(HCT-116)、及正常細胞(HAOSMC(人大動脈平滑肌細胞)、HMEC(人皮膚微小血管內皮細胞))亦使用相同之方法，實施體外之細胞增生抑制試驗。對於該等細胞株之IC50 ，比較化合物1為15~24 μM，相對於此，本發明化合物大半為30 μM以上，從而確認對c-Met低表現株表現出與比較化合物1同等或更低之細胞增生抑制活性。即，由於對c-Met過多表現之癌細胞之細胞增生抑制效果，與對c-Met低表現之細胞或正常細胞之細胞增生抑制效果的背離幅度(ratio)極大於比較化合物1，因此可確認本發明化合物具有優異之選擇性細胞增生抑制活性。
試驗例3用以評價抗腫瘤效果之投予用量設定試驗(體內)
為了設定用以評價抗腫瘤效果之投予用量，對裸小白鼠(n=3~5/群)，以14日、1日1次連續口服投予本發明化合物及比較化合物1，以體重演變作為評價指標，算出最大耐藥用量。
算出投予期間中之小白鼠之體重變化率(Body weight change：BWC%)，在表現出各化合物投予群之平均BWC減少10%以上之情形時，判斷為藥劑之毒性表現用量，設定比毒性表現用量低2倍之用量作為最大耐藥用量。
小白鼠個體之BWC係利用以下式算出，將各群之平均BWC值於投予期間中之演變示於圖1：BWC(%)=([(體重測量日之小白鼠體重)-(分群時之小白鼠體重)]/(分群時之小白鼠體重))×100。
如圖1所示，在以100 mg/kg投予比較化合物1之群中，投予期間中未發現體重減少，但投予200 mg/kg之群中，表現出減少之BWC超過10%。因此判斷比較化合物1之毒性表現用量為200 mg/kg，最大耐藥用量為100 mg/kg，對於試驗例4(抗腫瘤效果之評價)，將比較化合物1之投予用量設定成100 mg/kg。
另一方面，在以200 mg/kg投予本發明化合物之群中未發現體重減少，進而如圖1所示，在投予400 mg/kg之群中，亦未表現出體重減少。因此，關於本發明化合物，對於試驗例4(抗腫瘤效果之評價)而言，將投予用量設定成400 mg/kg。
試驗例4使用人胃癌細胞株(NUGC4)皮下移植模型之抗腫瘤效果之評價(體內)
將人胃癌細胞(NUGC4)(由ATCC獲得)移植至裸小白鼠之皮下，於產生腫瘤之裸小白鼠之腫瘤體積達到100~300 mm3 左右之時點，藉由使各群之腫瘤體積之平均值達到均勻之隨機分層化，1群分配5~6隻(第1日)，以14日、1日1次連續口服投予本發明化合物及比較化合物1。
由試驗例3之結果可知，對於比較化合物1而言，投予用量係使用本試驗之投予期間為14日之最大耐藥用量(投予期間中之體重減少未滿10%之最大投予用量)的100 mg/kg/day，對於本發明化合物而言，使用400 mg/kg/day。
為了比較各被試驗化合物投予時腫瘤之經時增生演變，依據以下式算出將分群時腫瘤體積設為1之相對腫瘤體積(Relative tumor volume：RTV)，來作為腫瘤之增生比例，並將各個體之RTV之平均值的演變示於圖2：RTV=(腫瘤體積測量日之腫瘤體積)/(分群時之腫瘤體積)。
最終評價日之本發明化合物投予群之平均RTV值小於比較化合物1之投予群之平均RTV值，並且表現出統計上之顯著差異(Student-t檢定)，此時，判定本發明化合物較比較化合物1顯著有效，圖2中以*符號表示。
如圖2所示可明白，本發明化合物於投予開始1週以內誘導較強之腫瘤縮小，與比較化合物1相比表現出顯著的抗腫瘤效果。
如以上所述，暗示本發明化合物在c-Met之抑制效果方面與比較化合物1同等或更高(試驗例1)，細胞增生抑制效果之選擇性優異(試驗例2)，對包含正常細胞之非標靶細胞之毒性變低。由對裸小白鼠之投予用量設定試驗之結果暗示，本發明化合物於超過比較化合物1之毒性表現用量(200 mg/kg)之投予用量(400 mg/kg)下亦未表現出體重減少，為毒性較低之化合物(試驗例3)。進而，可投予大幅超過比較化合物1之最大耐藥用量(100 mg/kg)之投予用量(400 mg/kg)的本發明化合物，結果表現出腫瘤縮小之優異的抗腫瘤效果(試驗例4)。
圖1係表示本發明化合物與比較化合物對小白鼠體重所造成之影響的圖；及圖2係表示本發明化合物與比較化合物在體內試驗中之抗腫瘤作用的圖。

Claims (10)

  1. 一種醯基硫脲化合物或其鹽，其以通式(1)所表示： (式中，Rl 及R2 相同或不同，表示氫原子、可具有取代基之C1-6 烷基、可具有取代基之C3-10 環烷基、可具有取代基之C6-14 芳香族烴基、或可具有取代基之飽和或不飽和雜環基，或者R1 及R2 可與所鍵結之氮原子一起形成可具有取代基之含氮雜環；R3 表示C1-6 烷基；R4 、R5 及R6 相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、可具有取代基之C1-6 烷基、可具有取代基之C1-6 烷氧基、可具有取代基之C1-6 烷基胺基、可具有取代基之芳香族烴基、或可具有取代基之飽和或不飽和雜環基，或者R5 及R6 可與所鍵結之苯環一起形成環)。
  2. 如請求項1之醯基硫脲化合物或其鹽，其中R1 表示氫原子或C1-3 烷基，R2 表示氫原子、可具有取代基之C1-6 烷基、可具有取代基之C6-14 芳香族烴基、或可具有取代基之飽和或不飽和雜環基，或者R1 及R2 表示與所鍵結之氮原子一起形成之可具有取代基之含氮飽和雜環基，R3 表示C1-3 烷基，R4 表示鹵素原子，R5 及R6 相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、可具有鹵素原子作為取代基之C1-3 烷基、或C1-3 烷氧基。
  3. 如請求項1之醯基硫脲化合物或其鹽，其中R1 表示氫原子或甲基，R2 表示可具有取代基之C1-6 烷基、可具有取代基之苯基、或可具有取代基之含有1~2個氮原子或硫原子之5~7員雜環基，或者R1 及R2 表示與所鍵結之氮原子一起形成之可具有取代基之吡咯啶基、或可具有取代基之哌啶基，R3 表示甲基，R4 表示氟原子或氯原子，R5 表示氫原子或鹵素原子，R6 表示氫原子、鹵素原子、三氟甲基或甲氧基。
  4. 如請求項1之醯基硫脲化合物或其鹽，其中R1 表示氫原子，R2 表示可具有取代基之C1-6 烷基，作為該取代基，表示羥基、C3-10 環烷基、可具有取代基之C1-6 烷氧基、可具有取代基之C1-6 烷基胺基、C1-6 烷醯基胺基、C1-6 烷基磺醯基、可具有取代基之C6-14 芳香族烴基、可具有取代基之飽和或不飽和雜環基、可具有取代基之飽和或不飽和雜環羰基、可具有取代基之C1-6 烷基胺基羰基之任一者，R3 表示甲基，R4 表示氟原子、或氯原子，R5 表示氫原子，R6 表示氫原子、氟原子、或氯原子。
  5. 如請求項1之醯基硫脲化合物或其鹽，其中R2 為可具有取代基之C1-4 烷基，該取代基為羥基、環己基、C1-3 烷氧基、C1-6 烷基胺基、乙醯基胺基、甲基磺醯基、苯基、含有1~4個氮及/或氧原子之5~7員雜環基、C1-6 烷基胺基羰基、含有1~2個氮及/或氧原子之5~7員雜環羰基之任一者，該C1-3 烷氧基進而可具有羥基作為取代基，該C1-6 烷基胺基羰基進而可具有羥基、或C1-6 烷氧基作為取代基，該雜環基進而可具有C1-6 烷基、或側氧基作為取代基，該雜環羰基進而可具有鹵素原子、或可具有羥基之C1-6 烷基作為取代基。
  6. 如請求項1之醯基硫脲化合物或其鹽，其中R2 為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、或第二丁基，該烷基上之取代基為羥基、環己基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、二乙胺基、乙醯胺基、甲基磺醯基、苯基、吡咯啶基、嗎啉基、二氧戊環基、四氫哌喃基、吡啶基、三唑基、乙胺基羰基、二甲胺基羰基、甲基丁胺基羰基、吡咯啶基羰基、嗎啉基羰基之任一者，該烷氧基進而可具有羥基作為取代基，該雜環基進而可具有甲基、或側氧基作為取代基，該烷基胺基羰基進而可具有羥基、或甲氧基作為取代基，該雜環羰基進而可具有氟原子、可具有羥基之甲基作為取代基。
  7. 如請求項1之醯基硫脲化合物或其鹽，其係選自以下之群：4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-(甲氧基乙基)喹啉-6-甲醯胺4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-(2-嗎啉基乙基)喹啉-6-甲醯胺4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-(2-嗎啉基-2-側氧基乙基)喹啉-6-甲醯胺4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙醯基)硫脲基)苯氧基)-N-(2-羥基丁基)-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺(S)-4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙醯基)硫脲基)苯氧基)-N-(1-羥基丁烷-2-基)-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙醯基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-(2-嗎啉基乙基)喹啉-6-甲醯胺(S)-4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙醯基)硫脲基)苯氧基)-N-(1-羥基丁烷-2-基)-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺(S)-4-(2-氟-4-(3-(2-(2-氟苯基)乙醯基)硫脲基)苯氧基)-N-(1-羥基丁烷-2-基)-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺(S)-4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)乙醯基)硫脲基)-2-氟苯氧基)-N-(1-羥基丁烷-2-基)-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺。
  8. 一種醫藥，其係以如請求項1至7中任一項之醯基硫脲化合物或其鹽作為有效成分。
  9. 一種抗腫瘤劑，其係以如請求項1至7中任一項之醯基硫脲化合物或其鹽作為有效成分。
  10. 一種醫藥組合物，其含有如請求項1至7中任一項之醯基硫脲化合物或其鹽、及藥學上容許之載體。
TW098111876A 2008-04-10 2009-04-09 醯基硫脲化合物或其鹽、及其用途 TWI438193B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008102832 2008-04-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201000451A TW201000451A (en) 2010-01-01
TWI438193B true TWI438193B (zh) 2014-05-21

Family

ID=41161733

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW098111876A TWI438193B (zh) 2008-04-10 2009-04-09 醯基硫脲化合物或其鹽、及其用途

Country Status (19)

Country Link
US (1) US8304427B2 (zh)
EP (1) EP2287155B1 (zh)
JP (1) JP4667537B2 (zh)
KR (1) KR101414931B1 (zh)
CN (1) CN101998951B (zh)
AU (1) AU2009234978B2 (zh)
BR (1) BRPI0911679B8 (zh)
CA (1) CA2720552C (zh)
CY (1) CY1114166T1 (zh)
DK (1) DK2287155T3 (zh)
ES (1) ES2423851T3 (zh)
HR (1) HRP20130984T1 (zh)
MX (1) MX2010011097A (zh)
PL (1) PL2287155T3 (zh)
PT (1) PT2287155E (zh)
RU (1) RU2503664C2 (zh)
SI (1) SI2287155T1 (zh)
TW (1) TWI438193B (zh)
WO (1) WO2009125597A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI872203B (zh) * 2020-02-14 2025-02-11 日商大鵬藥品工業股份有限公司 醯基硫脲化合物的製造方法

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9314253B2 (en) 2008-07-01 2016-04-19 Amendia, Inc. Tissue modification devices and methods
WO2010045095A1 (en) 2008-10-14 2010-04-22 Ning Xi Compounds and methods of use
JP5583751B2 (ja) 2009-03-21 2014-09-03 クイ ニング アミノエステル誘導体、その塩、及び使用方法
CN103003262A (zh) 2010-07-16 2013-03-27 协和发酵麒麟株式会社 含氮芳香族杂环衍生物
JPWO2012121273A1 (ja) * 2011-03-07 2014-07-17 味の素株式会社 塩味増強剤
TWI594986B (zh) * 2011-12-28 2017-08-11 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Antineoplastic agent effect enhancer
KR20150000875A (ko) 2012-01-27 2015-01-05 내셔날 유니버시티 코포레이션 유니버시티 오브 토야마 세린 라세마제 저해제
US9149471B2 (en) 2013-09-30 2015-10-06 National University Corporation Tokyo University Of Agriculture And Technology Therapeutic agent for osteoporosis
EP3293177B1 (en) * 2015-04-07 2024-11-27 Guangdong Raynovent Biotech Co., Ltd. Tyrosine kinase inhibitor and pharmaceutical composition comprising same
DK3290405T3 (da) * 2015-04-30 2021-03-22 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Mesylsyresalt af acylthioureaforbindelse, krystal deraf og fremgangsmåder til fremstilling deraf
WO2016208744A1 (ja) 2015-06-25 2016-12-29 大鵬薬品工業株式会社 線維症治療剤
CN105601566A (zh) * 2016-02-02 2016-05-25 张敏 一种护理烧伤后感染的药物组合物
WO2018028591A1 (zh) * 2016-08-09 2018-02-15 殷建明 一种喹啉衍生物及其用途
CA3053739C (en) 2017-02-15 2023-02-14 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition
JP7074760B2 (ja) * 2017-09-08 2022-05-24 大鵬薬品工業株式会社 抗腫瘍剤及び抗腫瘍効果増強剤
MA53667A (fr) 2018-09-18 2021-07-28 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Polythérapie associant un composé d'acylthiourée et de l'abiratérone

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL102548A (en) * 1991-08-02 1998-08-16 Medivir Ab Thiourea derivatives for use in the preparation of medicaments for the inhibition of hiv and the treatment of aids and some such novel compounds
WO2001047890A1 (en) 1999-12-24 2001-07-05 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline and quinazoline derivatives and drugs containing the same
ATE419239T1 (de) 2000-10-20 2009-01-15 Eisai R&D Man Co Ltd Verfahren zur herstellung von 4-phenoxy chinolin derivaten
CA2454538A1 (en) * 2001-06-22 2003-01-03 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives capable of inhibiting autophosphorylation of hepatocyte growth factor receptors, and pharmaceutical composition comprising the same
US6858637B2 (en) 2002-03-28 2005-02-22 Neurogen Corporation Substituted biaryl amides as C5a receptor modulators
PT2213661E (pt) 2003-09-26 2011-12-15 Exelixis Inc Moduladores de c-met e métodos de uso
JPWO2005080377A1 (ja) 2004-02-20 2007-10-25 キリンホールディングス株式会社 ＴＧＦβ阻害活性を有する化合物およびそれを含んでなる医薬組成物
CN1906166A (zh) 2004-02-27 2007-01-31 卫材株式会社 新型吡啶衍生物及嘧啶衍生物(1)
WO2005121125A1 (en) * 2004-06-09 2005-12-22 Pfizer Inc. Ether-linked heteroaryl compounds
AU2006229343A1 (en) * 2005-03-28 2006-10-05 Kirin Pharma Kabushiki Kaisha Thienopyridine derivative, or quinoline derivative, or quinazoline derivative, having c-Met autophosphorylation inhibiting potency
EP1874759A4 (en) 2005-04-06 2009-07-15 Exelixis Inc C-MET MODULATORS MODULATORS AND METHODS OF USE

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI872203B (zh) * 2020-02-14 2025-02-11 日商大鵬藥品工業股份有限公司 醯基硫脲化合物的製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN101998951B (zh) 2013-07-17
SI2287155T1 (sl) 2013-10-30
CA2720552A1 (en) 2009-10-15
RU2010145526A (ru) 2012-05-20
US20110034439A1 (en) 2011-02-10
KR101414931B1 (ko) 2014-07-04
JP4667537B2 (ja) 2011-04-13
TW201000451A (en) 2010-01-01
CY1114166T1 (el) 2016-08-31
EP2287155A4 (en) 2012-05-09
CN101998951A (zh) 2011-03-30
DK2287155T3 (da) 2013-07-29
RU2503664C2 (ru) 2014-01-10
BRPI0911679B8 (pt) 2021-05-25
KR20100132023A (ko) 2010-12-16
BRPI0911679A2 (pt) 2015-10-13
JPWO2009125597A1 (ja) 2011-08-04
WO2009125597A1 (ja) 2009-10-15
US8304427B2 (en) 2012-11-06
AU2009234978B2 (en) 2014-03-06
HRP20130984T1 (hr) 2013-11-22
CA2720552C (en) 2016-06-14
HK1151288A1 (zh) 2012-01-27
MX2010011097A (es) 2010-11-01
EP2287155A1 (en) 2011-02-23
ES2423851T3 (es) 2013-09-24
EP2287155B1 (en) 2013-07-17
PL2287155T3 (pl) 2013-12-31
BRPI0911679B1 (pt) 2020-09-29
PT2287155E (pt) 2013-07-26
AU2009234978A1 (en) 2009-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI438193B (zh) 醯基硫脲化合物或其鹽、及其用途
AU2021289163B2 (en) 4-oxo-3,4-dihydroquinazolinon compounds for the treatment of BRAF-associated diseases and disorders
US10059688B2 (en) Protein tyrosine kinase modulators and methods of use
JP6783663B2 (ja) 新規グルタミナーゼ阻害剤
WO2018220149A1 (en) Compounds
JP2020502246A (ja) ２−ベンゾピラジニル−ｎ−ヘテロアリール−２−フェニル−アセトアミド化合物
WO2014040549A1 (zh) 炔杂芳环化合物及其应用
US11731954B2 (en) Histone demethylase inhibitors
EP3119760A1 (en) Piperidine-dione derivatives
CN107922417A (zh) 蝶啶酮衍生物作为egfr抑制剂的应用
AU2006237920A1 (en) Nitrogen-containing heterocyclic compound
JP2025509404A (ja) Ｐｒｍｔ５のｍｔａ協働阻害剤としての４－（アミノメチル）－６－（１－メチル－１ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキノリン－１（２ｈ）－オン誘導体
CN116813621A (zh) 9h嘌呤类化合物及其药物组合物和用途
CN114920744B (zh) 一种非共价btk激酶抑制剂及其生物用途
US20230095530A1 (en) Compound used as ret kinase inhibitor and application thereof
EP3630754B1 (en) Isoindoline-acetylene compounds for the treatment of cancer
WO2023168740A1 (zh) 喹啉类化合物的新用途
HK1151288B (zh) 酰基硫脲化合物或其盐及其用途
HK1233261A1 (zh) 哌啶-二酮衍生物