TWI438005B - 螢光金奈米團簇聚集體 - Google Patents
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Description
本發明係關於一種奈米團簇，特別係關於一種螢光金奈米團簇聚集體。
當金屬或半導體粒子的尺寸足夠小時，將產生量子限制效應，即微粒的電荷和能量是量子化的，這樣的微小粒子團被稱為量子點。量子點電子排列相當緊密，由於量子限量化效應可以激發出不同顏色的螢光，量子點吸收能量較高的光波後產生能階躍升，當電子從高能階的狀態降到低能階的狀態時，會發射出波長較長(偏紅光系)的光。不同粒徑的量子點會發射出不同波長的螢光，例如硒化鎘(CdSe)粒徑在2.1nm時發出藍色螢光，粒徑5nm時發出綠色螢光，當粒徑接近10nm時，它所激發的螢光就接近紅色。
相較於傳統的有機染料分子，量子點具有螢光亮度
強、光穩定性佳、以及用單一波長的雷射便可以激發出多種不同波長的發射波之特性。發射波是一狹窄且對稱的波形，且可重複激發，因此螢光時效可以持久。這些特性吸引科學家的重視，奈米量子點的應用也越來越多樣性，深具取代傳統染劑的潛力，因此，在生醫工程應用方面，更有令人期待的發展性。
近年來量子點以其優異的光學特性，已成功地克服過去生物及醫學光學探針所面臨之瓶頸，儼然成為新一代螢光探針設計之重要奈米材料。從細胞三維立體影像、長時間活細胞監控、單分子動態胞內追蹤、長效型光學感測器研製、癌症診斷與治療皆有突破性進展，加上量子點快速產業化及其上億商機，已成奈米生物技術極為成功應用之典範。然而傳統市售以鎘或鉛等有毒重金屬材料為主之水溶性量子點，其延伸對環境及人體健康可能帶來的衝擊逐漸受到重視，是目前全面開拓其生醫應用所面臨之窘境。
金屬金係為研究較早之一種奈米材料，在生物學研究中被稱為膠體金，粒子尺寸在1-100nm之間。金量子點具有很高的電子密度，在電子顯微鏡下有很好的襯度，並且具有相當高之生物相容性，其已被證實經由改變其原子團簇之大小即可發出不同顏色之螢光，能夠應用在多元之生醫標定或光學元件的製作上，但由於製程相當不易，合成時需要利用昂貴的樹狀聚合物(dendrimer)作為金量子
點之包覆材料，耗時且不易大量生產，故限制其廣大生醫應用之開發。因此，開發出簡易並可大量生產製造之金量子點形成技術係產業界亟欲發展之重點。
鑒於上述發明背景中，為了符合產業上之要求，本發明提供螢光金奈米團簇聚集體。
本發明之特徵的在於提供一種螢光金奈米團簇聚集體(Fluorescent gold nanocluster)，上述螢光金奈米團簇表面具有一種二氫硫辛酸(dihydrolipoic acid；DHLA)配體(ligand)，其中，上述螢光金奈米團簇係藉由上述二氫硫辛酸配體與上述金奈米團簇間之作用而產生螢光性質，且上述螢光金奈米團簇之粒徑範圍為0.5nm至3nm，此外，上述螢光金奈米團簇之光激螢光波長範圍為400至1000nm。
本發明之另一特徵在於提供一種螢光金奈米團簇聚集體(Fluorescent gold nanocluster matrix)，上述螢光金奈米團簇聚集體係由複數個金奈米團簇規則堆疊所形成，上述金奈米團簇粒徑範圍為0.5nm至3nm，且上述金奈米團簇表面具有一種烷硫醇(alkanethiol)配體(ligand)，其中，各個上述金奈米團簇係透過其表面之烷
硫醇配體間之作用力，相互吸引堆疊以形成上述螢光金奈米團簇聚集體(Fluorescent gold nanocluster matrix)，並且，上述螢光金奈米團簇聚集體係藉由上述金奈米團簇之聚集而產生螢光性質，此外，上述螢光金奈米團簇聚集體之光激螢光波長範圍為400至1000nm。
本發明之又一特徵在於提供一種金屬奈米團簇(metal nanocluster)之形成方法，首先提供一混合溶液，上述混合溶液包含一第一金屬前驅物(metal precursor)、一界面活性劑(surfactant)、一還原劑(reductant)與一溶劑，於上述混合溶液中進行一還原反應以形成一奈米金屬粒子(metal nanoparticle)，再者，於形成上述奈米金屬粒子後加入一第二金屬前驅物，使得上述第二金屬前驅物之粒子數大於上述奈米金屬粒子之總數，由於上述奈米金屬粒子與上述第二金屬前驅物之濃度差異甚大，造成一不平衡之並存系統，上述奈米金屬粒子因此崩裂為粒徑較小之金屬奈米團簇(metal nanocluster)以形成一平衡系統，其中，上述金屬奈米團簇之粒徑範圍係為1nm至4nm。
根據以上所述之目的，本發明揭示了一種螢光金奈米團簇聚集體及其形成方法，上述之形成方法能應用於各種金屬，據以形成各種金屬奈米團簇。其中，上述之螢光金奈米團簇聚集體能作為生物探針(bioprobes)，並具有下
列之應用：生物螢光標記(fluorescent biological label)、臨床醫療影像顯影劑以及臨床醫療檢測、追蹤與治療。
本發明在此所探討的方向為一種螢光金奈米團簇聚集體。為了能徹底地瞭解本發明，將提出詳盡的描述說明。顯然地，本發明的施行並未限定於該領域之技藝者所熟習的特殊細節。另一方面，眾所周知的組成或步驟並未描述於細節中，以避免造成本發明不必要之限制。本發明的較佳實施例會詳細描述如下，然而除了這些詳細描述之外，本發明還可以廣泛地施行在其他的實施例中，且本發明的範圍不受限定，其以之後的專利範圍為準。
本發明之一實施例係揭露一種螢光金奈米團簇(Fluorescent gold nanocluster)，上述螢光金奈米團簇表面具有一種二氫硫辛酸(dihydrolipoic acid；DHLA)配體(ligand)，其中，上述螢光金奈米團簇係藉由上述二氫硫辛酸配體與上述奈米團簇間之作用而產生螢光性質，且上述螢光金奈米團簇之粒徑範圍為0.5nm至3nm，此外，上述螢光金奈米團簇之光激螢光波長範圍為400至1000nm。
於本實施例之一較佳範例中，上述螢光金奈米團簇更包含一間隔物(spacer)，上述間隔物之一端鍵結上述二氫硫辛酸(dihydrolipoic acid；DHLA)配體，且上述間隔物鍵結之另一端有一特定基團，其中，上述間隔物包含寡聚物或高分子，而上述特定基團係包含下列族群中之一者：化學官能基、交聯分子、醣類、螢光分子、順磁性分子、生物分子與藥物。
其中，上述寡聚物或高分子包含下列族群中之一者或其任意組合：多元醇(polyols)、聚醚系多元醇(polyether polyols)、聚酯類多元醇(polyester polyols)、聚碳酸酯多元醇(polycarbonate polyols)、聚環己內酯多元醇(polycaprolactone polyols)、壓克力多元醇(polyacrylate polyols)、聚乙二醇(polyethylene glycol；PEG)、糊精(dextran)及其共聚物。
於本實施例之另一較佳範例中，上述螢光金奈米團簇更包含一間隔物，上述間隔物鍵結上述二氫硫辛酸(dihydrolipoic acid；DHLA)配體，且上述間隔物本身具有一特定基團，其中，上述間隔物包含下列族群中之一者：化學官能基、交聯分子、醣類、螢光分子、順磁性分子、生物分子與藥物。
本發明之再一實施例係揭露一種螢光金奈米團簇聚集體(Fluorescent gold nanocluster matrix)，上述螢光金奈米團簇聚集體係由複數個金奈米團簇規則堆疊所形成，上述金奈米團簇粒徑範圍為0.5nm至3nm，且上述金奈米團簇表面具有一種烷硫醇(alkanethiol)配體(ligand)，其中，各個上述金奈米團簇係透過其表面之烷硫醇配體間之作用力，相互吸引堆疊以形成上述螢光金奈米團簇聚集體(Fluorescent gold nanocluster matrix)，並且，上述螢光金奈米團簇聚集體係藉由上述金奈米團簇之聚集產生螢光性質，此外，上述螢光金奈米團簇聚集體之光激螢光波長範圍為400至1000nm。
於本實施例之一較佳範例中，上述螢光金奈米團簇聚集體表面包覆一間隔物，上述間隔物之一端鍵結上述烷硫醇配體，且上述間隔物之另一端鍵結有一特定基團，其中，上述間隔物包含兩性高分子或寡聚物，而特定基團包含下列族群中之一者：化學官能基、交聯分子、醣類、螢光分子、順磁性分子、生物分子與藥物等。
上述兩性高分子或寡聚物包含下列族群中之一者或其任意組合：聚順丁烯二酸酐[poly(maleic anhydride)；PMA]、1-十八烯馬來酸酐的聚合物[Poly(maleic anhydride-alt-1-octadecene)；PMAO]與聚丙烯酸(polyacrylic acid；PAA)及其衍生物。
於本實施例之另一較佳範例中，螢光金奈米團簇聚集體表面包覆一間隔物，上述間隔物鍵結上述烷硫醇(alkanethiol)配體，且上述間隔物本身具有一特定基團，其中，上述間隔物包含下列族群中之一者：化學官能基、交聯分子、醣類、螢光分子、順磁性分子、生物分子與藥物。
本發明之另一實施例係揭露一種金屬奈米團簇(metal nanocluster)之形成方法，首先提供一混合溶液，上述混合溶液包含一第一金屬前驅物(metal precursor)、一界面活性劑(surfactant)、一還原劑(reductant)與一溶劑，於上述混合溶液中進行一還原反應以形成一奈米金屬粒子(metal nanoparticle)，其中，上述奈米金屬粒子具有表面電漿吸收之性質。
再者，於形成上述奈米金屬粒子後加入一第二金屬前驅物，使得上述第二金屬前驅物之粒子數大於上述奈米金屬粒子之總數，由於上述奈米金屬粒子與上述第二金屬前驅物之濃度差異甚大，造成一不平衡之並存系統，上述奈米金屬粒子因此崩裂為粒徑較小之金屬奈米團簇(metal nanocluster)以形成一平衡系統，其中，上述金屬奈米團簇之粒徑範圍係為1nm至4nm。
此外，上述第一金屬前驅物與第二金屬前驅物係能為相同或不同，其中，上述第一金屬前驅物(metal precursor)與第二金屬前驅物係選自下列族群之一者：氯化金(AuCl3
)、四氯金酸(HAuCl4
)、溴化金(AuBr3
)、四溴金酸(HAuBr4
)。
而上述界面活性劑(surfactant)係選自下列族群之一者或其任意組合：雙十二烷基二烷基溴化銨鹽(Didodecyldimethylammonium bromide；DDAB)、四辛基溴化銨(Tetraoctylammonium bromide；TOAB)、四丁基溴化銨(Tetrabutylammonium bromide；TBAB)。還原劑(reductant)則選自下列族群之一者或其任意組合：四丁基溴化銨(tetrabutylammonium borohydride；TBAB)、硼氫化鈉(NaBH4
)、維生素C(Ascorbic Acid)。溶劑則係為甲苯(toluene)或氯仿(chloroform)。
另一方面，於形成上述金屬奈米團簇後進行一配體接合(Ligand-binding)反應，上述反應係將配體(ligand)接合於上述金屬奈米團簇之表面，以形成一配體包覆之金屬奈米團簇(ligand-capped metal nanocluster)。
而上述配體(ligand)係選自下列族群之一者：二氫硫辛酸(dihydrolipoic acid；DHLA)、十二烷硫醇
(dodecanethiol；DDT)、雙(磺酸鈉苯基)苯基磷[Bis(p-sulfonatophenyl)phenylphosphine；BSPP]、三苯基磷(triphenylphosphine)。
再者，上述配體接合(Ligand-binding)反應係為一硫醇配體接合(thiol-related ligand binding)反應，上述反應係將上述硫醇配體(thiol-related ligand)接合於上述金屬奈米團簇之表面，以形成一硫醇配體包覆之金屬奈米團簇(thiol-capped metal nanocluster)。
上述硫醇配體(thiol-related ligand)係選自下列族群之一者：二氫硫辛酸(dihydrolipoic acid；DHLA)、十二烷硫醇(dodecanethiol；DDT)、雙硫醇琥珀酸(meso-2,3-dimercaptosuccinic acid；DMSA)、穀胱甘肽(glutathione；GSH)、1,6-己二硫醇(1,6-hexanedithiol)。
其中，上述硫醇包覆之金屬奈米團簇(thiol-capped metal nanocluster)係為一螢光金屬奈米團簇(Fluorescent metal nanocluster)，上述螢光金屬奈米團簇之粒徑範圍係為0.5nm至3nm。
並且，於形成上述螢光金屬奈米團簇(Fluorescent metal nanocluster)後進行一官能基披覆(functional
coating)反應，以使得上述螢光金屬奈米團簇具有至少一官能基特性，其中，上述官能基披覆(functional coating)反應係為一生物接枝(Bioconjugation)反應。
上述官能基披覆(functional coating)反應之官能基係選自下列族群之一者：化學官能基、交聯分子、醣類、螢光分子、順磁性分子、生物分子與藥物。
根據以上所述之實施例，上述螢光金奈米團簇與螢光金奈米團簇聚集體(Fluorescent gold nanocluster matrix)等螢光金屬奈米團簇係能作為生物探針(bioprobes)，並具有下列之應用：生物螢光標記(fluorescent biological label)、臨床醫療影像顯影劑以及臨床醫療檢測、追蹤與治療。
(I)首先，將雙十二烷基二烷基溴化銨鹽溶於甲苯用以作為預製備溶液(100mM)，其次，將氯化金或四溴金酸溶於雙十二烷基二烷基溴化銨鹽中(25mM)以形成一金屬金前驅溶液，接著，混合0.625mL癸酸與1mL的預製備溶液並予攪拌，隨後於攪拌同時再注入0.8mL金屬金前驅溶
液，以獲得一暗紅色溶液，其中，加入過量之甲醇直到暗紅色溶液變成不透明之藍紫色溶液，藉由甲醇誘使金奈米粒子聚集，此外，使用離心機將溶液中未反應之剩餘反應試劑以及過小之金奈米粒子移除。
將純化後之金奈米粒子再次溶解於雙十二烷基二烷基溴化銨鹽溶液中以形成一暗紅色溶液，其次，再加入金屬金前驅溶液並持續攪拌，直到暗紅色溶液轉為淡黃色透明液體。此時，上述金奈米粒子已崩裂為粒徑較小之金奈米團簇。其中，上述金奈米粒子具有表面電漿性質(520-530nm)，而金奈米團簇則無此性質，其吸收光譜如第一圖所示，其中，以氯化金作為第一金屬前驅物，並且，(A)為金奈米粒子；(B)為使用氯化金作為第二金屬前驅物之金奈米團簇；(C)為使用四溴金酸為第二金屬前驅物之金奈米團簇。
(II)0.0322g四丁基溴化銨粉末溶於2.5mL的雙十二烷基二烷基溴化銨鹽溶液，直至粉末完全溶解。再將0.052g硫辛酸(lipoic acid)加入上述溶液中，直至溶液沒有氣泡產生，使得硫辛酸還原成二氫硫辛酸，其中，為避免硫辛酸還原不完全，因此再加入過量之還原劑四丁基溴化銨粉末，確定已無氣泡產生。再者，將2.5mL金奈米團簇溶液混入二氫硫辛酸溶液中並持續攪拌，此時，上述混合溶液會轉為不透明並呈現為黃棕色，據此形成螢光金奈
米團簇。
其中，螢光金奈米團簇AuNC-DHLA之吸收(absorption)、光激螢光(photoluminescence；PL)、光激發螢光.(photoluminescence excitation；PLE)之光譜圖，如第二圖所示。
首先，取10μl螢光金奈米團簇溶液與10μl X-PEG-amine(3mM in ddH2O)均勻混合形成一混合溶液，接著，加入1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide溶液(EDC，8mM in ddH2O)，震盪反應兩小時，據此完成一生物分子接枝反應，其中，上述之PEG係能為維生素(biotin)或卵白素(avidin)，上述生物分子接枝反應示意圖如第三圖所示。此外，將改質之螢光金奈米團簇以膠體電泳方式(2% agarose，75V)進行純化，以100kDa分子篩離心置換於SBB(sodium borate buffer，pH=9)中。
提供一種金奈米團簇溶液，其形成方法如範例一(I)所述。將上述金奈米團簇溶液持續攪拌10分鐘，將其緩慢滴入帶有硫醇基之碳鏈分子十二烷硫醇溶液中(體積比為1：1)，攪拌1小時，進行粒子表面配位基修飾置換，此時溶液產生明顯之混濁現象，據此，形成螢光金奈米團簇聚集體。
取200μl螢光金奈米團簇溶液與200μl半乳糖溶液(80mM in ddH2
O)混合均勻，加入1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide(EDC，30mM in ddH2
O)交聯劑溶液，震盪反應兩小時，利用EDC與帶胺基半乳糖所產生之醯胺鍵結，將半乳糖分子接枝於螢光金奈米團簇表面，以100kDa分子篩離心，除去過量之半乳糖。
其中，取20μl接枝後之螢光半乳糖金奈米團簇，與20μl凝集素RCA120(1mg/ml)混合均勻，反應20分鐘，觀察凝集反應是否發生，以判定半乳糖分子是否成功接枝至螢光金團簇表面。此外，將改質後之螢光金奈米團簇以膠體電泳方式(2% agarose，75V)進行純化，經透析膜回收後，以100kDa分子篩離心置換於SBB(sodium borate buffer，pH=9)中。第六圖所示即為以兩性高分
子改質之具烷硫醇配體的螢光金奈米團簇聚集體示意圖。
經由統計分析發現，吸收光譜上升趨勢與螢光光譜相符，顯示Au-DDT團簇之螢光特性與團簇產生自組裝(self-assemble)之聚集程度有關，隨Au-S鍵結的產生，團簇組裝結構愈趨明顯而導致螢光產生且強度增強，其中，分別以325nm、345nm及365nm波長激發光激發Au-DDT螢光團簇，皆在600nm產生紅色放射螢光，且波峰並無產生位移，表示Au-DDT團簇的紅光為螢光特性，而非一般散射光；此外，將放射光分別固定在580nm及600nm，測量最適合之螢光激發光波長，發現兩者皆在325nm位置產生峰值，顯示Au-DDT螢光金團簇以325nm波長進行激發，能在600nm得到最大強度之紅色螢光放射，如第四圖所示。
參考第五圖所示，HAuCl4
precursor在370nm具有特性吸收峰，經TBAB還原劑作用後產生6nm之奈米金粒子，在520nm出現表面電漿共振吸收峰；繼續加入HAuCl4
溶液，使奈米金粒子崩解成團簇，520nm吸收峰消失，表示團簇小於5nm，除了原HAuCl4
在370nm之峰值出現，在310nm產生新的吸收峰，最後加入DDT分子產生螢光金團簇Au-DDT，因碳鏈分子間彼此之疏水性作用，使團簇形成自組裝結構，吸收光譜在紅外光範圍明顯增加，足見聚集作用之產生。其中，金奈米粒子與金奈米團簇各階段
合成過程產物之吸收光譜：(A)HAuCl4
precursor(0.625mM)(B)奈米金粒子(C)金奈米團簇(D)AuNC-DDT螢光奈米金粒子團簇。
顯然地，依照上面實施例中的描述，本發明可能有許多的修正與差異。因此需要在其附加的權利要求項之範圍內加以理解，除了上述詳細的描述外，本發明還可以廣泛地在其他的實施例中施行。上述僅為本發明之較佳實施例而已，並非用以限定本發明之申請專利範圍；凡其它未脫離本發明所揭示之精神下所完成的等效改變或修飾，均應包含在下述申請專利範圍內。
第一圖為本發明之範例一中，金奈米粒子與金奈米團簇之吸收光譜；第二圖為本發明之範例一中，螢光金奈米團簇AuNC-DHLA之吸收(absorption)、光激螢光(photoluminescence；PL)、光激發螢光(photoluminescence excitation；PLE)之光譜圖；第三圖為本發明之範例一中，螢光金奈米團簇AuNC-DHLA生物分子接枝反應示意圖；第四圖為本發明之範例二中，螢光金團簇AuNC-DDT之光激發螢光光譜(PLE)與光激發光譜(PL)；第五圖為本發明之範例二中，金奈米粒子與螢光金奈米團簇AuNC-DDT之吸收光譜；與
第六圖為本發明之範例二中，以兩性高分子改質之具烷硫醇配體的螢光金奈米團簇聚集體示意圖。
Claims (6)
- 一種螢光金奈米團簇聚集體，該螢光金奈米團簇聚集體係由複數個金奈米團簇規則堆疊所形成，該金奈米團簇粒徑範圍為0.5nm至3nm，且該金奈米團簇表面具有一種烷硫醇配體(ligand)，其中，各個該金奈米團簇係透過其表面之烷硫醇配體間之作用力，相互吸引堆疊以形成該螢光金奈米團簇聚集體，並且，該螢光金奈米團簇聚集體係藉由該金奈米團簇之聚集體產生螢光，其中，該螢光金奈米團簇聚集體之光激螢光波長為600nm。
- 如申請專利範圍第1項所述之螢光金奈米團簇聚集體，其中，於該螢光金奈米團簇聚集體表面包覆一間隔物，該間隔物之一端鍵結該烷硫醇配體，且該間隔物之另一端鍵結有一特定基團。
- 如申請專利範圍第2項所述之螢光金奈米團簇聚集體，其中，該間隔物包含兩性高分子或寡聚物。
- 如申請專利範圍第3項所述之螢光金奈米團簇聚集體，其 中，該兩性高分子或寡聚物包含下列族群中之一者或其任意組合：聚順丁烯二酸酐[poly(maleic anhydride)；PMA]、1-十八烯馬來酸酐的聚合物[Poly(maleic anhydride-alt-1-octadecene)；PMAO]與聚丙烯酸(polyacrylic acid；PAA)。
- 如申請專利範圍第2項所述之螢光金奈米團簇聚集體，其中，該特定基團係包含下列族群中之一者：化學官能基、交聯分子、醣類、螢光分子、順磁性分子、生物分子與藥物等。
- 如申請專利範圍第1項所述之螢光金奈米團簇聚集體，其中，該螢光金奈米團簇聚集體係能作為生物探針(bioprobes)，並具有下列之應用：生物螢光標記(fluorescent biological label)、臨床醫療影像顯影劑、以及臨床醫療檢測、追蹤與治療。
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