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TWI433671B - 含奧美沙坦酯之製劑之溶出性之改善 - Google Patents

含奧美沙坦酯之製劑之溶出性之改善 Download PDF

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TWI433671B
TWI433671B TW098107961A TW98107961A TWI433671B TW I433671 B TWI433671 B TW I433671B TW 098107961 A TW098107961 A TW 098107961A TW 98107961 A TW98107961 A TW 98107961A TW I433671 B TWI433671 B TW I433671B
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calcium
pharmaceutical composition
olmesartan medoxomil
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amlodipine
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TW098107961A
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TW200948358A (en
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Shuichi Yada
Hideki Yano
Tsuyoshi Nagaike
Misato Yokoi
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
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Description

含奧美沙坦酯之製劑之溶出性之改善
本發明為有關含有奧美沙坦酯及氨氯地平之醫藥組成物。
現今，血管緊張素II(angiotensin II)受體拮抗劑及鈣通道拮抗劑作為廣泛用於治療或預防高血壓症或心疾病等之醫藥。腎酵素-血管緊張素系之抑制藥之血管緊張素II受體拮抗劑對腎酵素依存性之高血壓症特為有效，對心血管和腎臟之障礙呈示保護作用。又鈣通道拮抗劑除血管擴張作用之外，也具有鈉利尿作用，故對體液貯留性(腎酵素非依存性)之高血壓症也有效。故若併用血管緊張素II受體拮抗劑及鈣通道拮抗劑，則除由血管緊張素II受體拮抗劑之腎酵素-血管緊張素系之抑制效果之外，也具有由於鈣通道拮抗劑之於血管平滑肌中鈣通道拮抗作用及二次性鈉排泄作用，可將複數之高血壓之成因同時抑制，可期待不依病因而呈示安定且充分之高血壓症之治療或預防效果。
又噻(Thiazides)系利尿劑也作為廣泛用於治療或預防高血壓症或心疾病等之醫藥。噻系利尿劑由其利尿效果對高血壓症之治療有效。故併用血管緊張素II受體拮抗劑及噻系利尿劑，則除由血管緊張素II受體拮抗劑之腎酵素-血管緊張素系之抑制效果之外，也具有由於噻系利尿劑之利尿作用，可將複數之高血壓之成因同時抑制，可期待不依病因而呈示安定且充分之高血壓症之治療或預防效果。
已知4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基甲基]咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二茂烯-4-基)甲酯(以下稱奧美沙坦酯)為優異之血管緊張素II受體拮抗劑，可用於作為治療或預防高血壓症及心疾病等之醫藥(專利第2082519號公報、美國專利第5,616,599號公報)。
奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)
奧美沙坦酯為以Olmetec(註冊商標)錠或Benicar(R)販售、這些含有奧美沙坦酯5mg、10mg、20mg或40mg作為有效成分，並含有低取代度羥丙基纖維素、羥丙基纖維素、結晶纖維素、乳糖、硬脂酸鎂作為添加物。
又3-乙基-5-甲基-(±)-2-[(2-胺基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-1,4-二氫-6-甲基吡啶-3,5-二羧酸酯(以下稱氨氯地平)為優異之鈣通道拮抗劑，可用於作為治療或預防高血壓症及心疾病等之醫藥之公知化合物。
氨氯地平為以Norvasc(註冊商標)錠販售，此含有作為有效成分之氨氯地平苯磺酸鹽3.47mg或6.93mg(按氨氯地平為2.5mg或5mg)，作為添加物之結晶纖維素、無水磷酸氫鈣、羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂、羥丙基甲基纖維素、氧化鈦、滑石、巴西棕櫚蠟。
又6-氯-3,4-二氫-2H-1,2,4-苯并噻二-7-磺醯胺1,1-二氧化物(以下稱氫氯噻)作為優異之噻系利尿劑係公知之化合物，記載於例如美國專利第3,025,292號公報等。
習知技術已知組合奧美沙坦酯及氨氯地平之醫藥(國際公開第2004/067003號小冊)，及組合奧美沙坦酯及氫氯噻之醫藥(國際公開第2002/041890號小冊)，但未知本發明之含有奧美沙坦酯及氨氯地平之固形製劑，更配合含鈣添加劑，而更改善溶出性之固形製劑。又也未知本發明之含有奧美沙坦酯、氨氯地平及氫氯噻之固形製劑，更配合含鈣添加劑，而更改善溶出性之固形製劑。
【專利文獻1】專利第2082519號公報(美國專利第5,616,599號公報)
【專利文獻2】專利第1401088號公報(美國專利第4,572,909號公報)
【專利文獻3】美國專利第3,025,292號公報
【專利文獻4】國際公開第2004/067003號小冊
【專利文獻5】國際公開第2002/041890號小冊
本發明之課題為提供以含有(A)奧美沙坦酯及(B)氨氯地平為有效成分，且含有(C)含鈣添加劑為特徵之改善溶出性之醫藥組成物。
近年，高血壓症患者為達成更確實之血壓控制，有併用作用機制不同之複數之降壓藥之傾向。尤其血管緊張素II受體拮抗劑之奧美沙坦酯和鈣通道拮抗劑之氨氯地平為可期待更確實之高血壓治療效果之組合而於醫療現場廣泛併用。但已知奧美沙坦酯與這些藥劑配合時，因相互作用而溶出性降低。
本發明者等為解決上述課題而致力研究之結果，發現配合含鈣添加劑，則可得改善溶出性之醫藥組成物，終於完成本發明。
本發明為提供以(A)奧美沙坦酯及(B)氨氯地平為有效成分，且含有(C)含鈣添加劑為特徵之醫藥組成物(尤其預防或治療高血壓症之組成物)；使用奧美沙坦酯及氨氯地平製造上述醫藥組成物(尤其預防或治療高血壓症之組成物)；將含有藥理有效量奧美沙坦酯及氨氯地平之前述醫藥組成物投與溫血動物(尤其人)之疾病(尤其高血壓症)之預防或治療方法；以含有含鈣添加劑為特徵之含有奧美沙坦酯及氨氯地平之醫藥組成物(尤其治療或預防高血壓症之組成物)改善溶出性之方法等。且於上述醫藥組成物更可含有作為有效成分之氫氯噻。
亦即本發明提供：
(1)一種醫藥組成物，其特徵為以(A)奧美沙坦酯及(B)氨氯地平為有效成分，且含有(C)含鈣添加劑。
(2)如(1)記載之醫藥組成物，其中成分(C)為由羧甲醚纖維素鈣、矽酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣、硫酸鈣2水合物、抗壞血酸鈣、氯化鈣及硬脂酸鈣選擇之化合物之1種或2種以上。
(3)如(1)記載之醫藥組成物，其中成分(C)為羧甲醚纖維素鈣。
(4)如(1)至(3)中任一項記載之醫藥組成物，其中將醫藥組成物配合為單一製劑。
(5)如(4)記載之醫藥組成物，其中製劑為固形製劑。
(6)如(4)記載之醫藥組成物，其中製劑為散劑、細粒劑、顆粒劑、膠囊劑或錠劑。
(7)如(4)記載之醫藥組成物，其中製劑為錠劑。
(8)如(1)至(7)中任一項記載之醫藥組成物，其中施行被覆而成。
(9)如(8)記載之醫藥組成物，其中成分(D)為含於被覆中。
(10)如(1)至(9)中任一項記載之醫藥組成物，其中有效成分更含有氫氯噻。
(11)如(1)至(10)中任一項記載之醫藥組成物，其為用於高血壓症治療或預防。
(12)一種奧美沙坦酯之溶出性改善方法，其係使用如(1)至(11)中任一項記載之醫藥組成物。
依本發明可提供含有(A)奧美沙坦酯、(B)氨氯地平、(C)及含鈣添加劑之改善溶出性之醫藥組成物。
(實施發明之最佳形態)
本發明之醫藥組成物之有效成分為奧美沙坦酯及氨氯地平。又於本發明之醫藥組成物之有效成分更可加氫氯噻。
本發明之醫藥組成物中有效成分之一之奧美沙坦酯可依專利第2082519號公報(美國專利第5,616,599號公報)等記載之方法容易製造。
本發明之醫藥組成物中有效成分之一之氨氯地平可依專利第1401088號公報(美國專利第4,572,909號公報)等記載之方法容易製造。氨氯地平可形成藥理容許鹽、這些鹽也包含於本發明。藥理容許鹽可為酸加成鹽或鹼加成鹽。例如苯磺酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、莰磺酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、菸鹼酸鹽、葡糖酸鹽等，不限定這些，宜為苯磺酸鹽。
本發明之醫藥組成物中有效成分之一之氫氯噻可依美國專利第3,025,292號公報等記載之方法容易製造。氫氯噻包含其藥理容許鹽，其鹽為例如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等氫鹵酸鹽；硝酸鹽；過氯酸鹽；硫酸鹽；磷酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等可有鹵素取代之C1-C4烷磺酸鹽；苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等可有C1-C4烷基取代之C6-C10芳磺酸鹽；乙酸、蘋果酸、富馬酸鹽、丁二酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等C1-C6脂肪酸鹽；或甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽等胺基酸鹽、宜為鹽酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽、特宜為鹽酸鹽。
本發明之醫藥組成物中「含鈣添加劑」只要為含有鈣之藥理容許添加劑則無限定，可為賦形劑、潤滑劑、結合劑、崩壞劑、乳化劑、安定劑、矯味矯臭劑、稀釋劑等，於任何添加劑可含有鈣。例如羧甲醚纖維素鈣(五德藥品公司製，ECG-505等)、矽酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣、硫酸鈣2水合物、抗壞血酸鈣、氯化鈣及硬脂酸鈣等、宜為羧甲醚纖維素鈣。本發明中，這些可單獨使用，或將2種以上組合使用。醫藥組成物中之鈣配合量無特限，宜為處方重量之0.08%以上，尤宜0.08~30重量%，更尤宜0.08~4重量%，最宜為於0.2~4重量%範圍內配合。含鈣添加劑可於製劑全體均勻地含有，也可於製劑之一部分含有。設薄膜被覆層時，可於薄膜被覆層中含有。
本發明之醫藥組成物更必要時，可含有適宜之藥理容許賦形劑、潤滑劑、結合劑、崩壞劑、乳化劑、安定劑、矯味矯臭劑、稀釋劑等添加劑。
所用「賦形劑」可為例如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露糖醇或山梨糖醇等糖衍生物；玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、α-澱粉或糊精等澱粉衍生物；結晶纖維素等纖維素衍生物；阿拉伯膠；葡聚糖；或三聚葡糖等有機系賦形劑；或輕質矽酸酐、合成矽酸鋁、矽酸鈣或偏矽酸鋁酸鎂等矽酸鹽衍生物；磷酸氫鈣等磷酸鹽；碳酸鈣等碳酸鹽；或硫酸鈣等硫酸鹽等無機系賦形劑。
所用「潤滑劑」可為例如硬脂酸；硬脂酸鈣或硬脂酸鎂等硬脂酸金屬鹽；滑石；膠狀矽石；蜂蠟或鯨蠟等蠟類；硼酸；己二酸；硫酸鈉等硫酸鹽；乙二醇；富馬酸；富馬酸硬酯醯鈉；苯甲酸鈉；D,L-白胺酸；十二基硫酸鈉或十二基硫酸鎂等十二基硫酸鹽；矽酸酐或矽酸水合物等矽酸類；或上述澱粉衍生物。
所用「結合劑」可為例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇、或與前述賦形劑同樣之化合物。
所用「崩壞劑」可為例如低取代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣或內部交聯羧甲基纖維素鈉等纖維素衍生物；交聯聚乙烯吡咯啶酮；或羧甲基澱粉或羧甲基澱粉鈉等化學修飾之澱粉‧纖維素類。
所用「乳化劑」可為例如皂土或矽酸鎂鋁等膠狀性粘土；氫氧化鎂或氫氧化鋁等金屬氫氧化物；十二基硫酸鈉或硬脂酸鈣等陰離子界面活性劑；苄烷氯化銨等陽離子界面活性劑；或聚氧乙烯烷醚、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯或蔗糖脂肪酸酯等非離子界面活性劑。
所用「安定劑」可為例如對羥苯甲酸甲酯或對羥苯甲酸丙酯等對羥苯甲酸酯類；氯丁醇、苄醇或苯基乙醇等醇類；苄烷氯化銨；苯酚或甲酚等酚類；硫柳汞；去氫乙酸；或山梨酸。
所用「矯味矯臭劑」可為例如糖精鈉或斯巴甜等甘味料；檸檬酸、蘋果酸或酒石酸等酸味料；或薄荷腦、檸檬或柑桔等香料。
所用「稀釋劑」可為例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、蔗糖、硫酸鈣、磷酸鈣、羥丙基纖維素、微結晶性纖維素、水、乙醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油、澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、偏矽酸鋁酸鎂或這些之混合物。
本發明中醫藥組成物可以(A)奧美沙坦酯、(B)氨氯地平及(C)含鈣添加劑成為分別之製劑，也可為均勻地混合之配合劑(單一製劑)。本發明中醫藥組成物更含有氫氯噻之場合中，也可成為分別之製劑，也可為均勻地混合之配合劑(單一製劑)。宜為配合劑。
本發明中醫藥組成物以固形製劑較佳，例如錠劑(包括舌下錠、口腔內崩壞錠)、膠囊劑(包括軟膠囊、微膠囊)、顆粒劑、細粒劑、散劑、丸劑，可嚼劑、舌片劑等，宜為散劑、細粒劑、顆粒劑、膠囊劑或錠劑，尤宜錠劑，更宜為(A)、(B)及(C)均勻配合之錠劑。最佳為(A)、(B)、(C)及氫氯噻為均勻配合之錠劑。
本發明中製劑之製造方法可依The Theory and Practice of Industrial Pharmacy(第3版)(Leon Lachman等；LEA & FEBIGER 1986)，或Pharmaceutical Dosage Forms；Tablets第1冊(第2版)(Herbert A.Lieberman其他；MARCEL DEKKER INC. 1989)等刊物記載之一般性方法製造，無特別限制。
本發明之錠劑可依例如公知之方法將主藥與賦形劑、結合劑、崩壞劑等一起造粒、乾燥、整粒，而加潤滑劑等來混合，製錠而得錠劑。於此造粒可依濕式造粒法、乾式造粒法或加熱造粒法之任何方法施行，具體而言，可用高速攪拌造粒機、流動造粒乾燥機、擠壓造粒機、輥壓機等來施行。又造粒後，必要時施行乾燥、整粒等操作。也可將主藥與賦形劑、結合劑、崩壞劑、潤滑劑等混合物直接打錠。又可於本發明之錠劑設至少1層薄膜被覆。
被覆可用例如薄膜被覆裝置施行，薄膜被覆基劑可為例如糖衣基劑、水溶性薄膜被覆基劑、腸溶性薄膜被覆基劑、徐放性薄膜被覆基劑等。
糖衣基劑可用白糖，更可將由滑石、沈降碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、明膠、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯啶酮、三聚葡糖等選擇之1種或2種以上組合使用。
水溶性薄膜被覆基劑可為例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉等纖維素衍生物；聚乙烯乙醛乙酸二乙胺酯、甲基丙烯酸胺烷酯共聚物、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、聚乙烯醇共聚物等合成高分子；三聚葡糖等多糖類等。
腸溶性薄膜被覆基劑可為例如羥丙基甲基纖維素酞酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯、羧甲基乙基纖維素、乙酸酞酸纖維素等纖維素衍生物；甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S等丙烯酸衍生物；蟲膠等天然物等。
徐放性薄膜被覆基劑可為例如乙基纖維素等纖維素衍生物；甲基丙烯酸胺烷酯共聚物RS、丙烯酸乙酯‧甲基丙烯酸甲酯‧共聚物乳濁液等丙烯酸衍生物等。
上述被覆基劑也可將其2種以上以適宜之比例混合使用。又更必要時，可適宜地含有藥理容許可塑劑、賦形劑、潤滑劑、隠蔽劑、著色劑、防腐劑等添加劑。
本發明之醫藥組成物之溶出性可依日本藥典一般試驗法之溶出試驗法第2法(槳法)測定。例如槳回轉數為每分50回轉，試驗液使用日本藥典第2液(JP-2，pH6.8)900mL，採集試驗開始起30分後之試驗液，使用0.45μm孔徑之膜濾器來過濾，將濾液以高速液體層析來定量，而算出奧美沙坦酯之溶出率。
本發明之醫藥組成物之有效成分奧美沙坦酯和氨氯地平之投與量和投與比率乃依各藥劑之活性、患者之症狀、年齡、體重等種種條件而變化。其投與量依症狀、年齡等而不同，經口投與時，成人每日將奧美沙坦酯5mg-80mg(宜為10mg-40mg)，氨氯地平(自由體)2.5mg-20mg(宜為5mg-10mg)，可依症狀每日1至6回(宜為每日1回)而投與。更含有氫氯噻時，其投與量依症狀、年齡等而不同，經口投與時，成人每日將奧美沙坦酯5mg-80mg(宜為10mg-40mg)、氨氯地平(自由體)2.5mg-20mg(宜為5mg-10mg)、氫氯噻投與量(自由體)5mg-50mg(宜為12.5mg-25mg)，依症狀每日1至6回(宜每日1回)而投與。
又本發明之醫藥組成物之有效成分奧美沙坦酯和氨氯地平之投與量之比率也可大幅變更，例如奧美沙坦酯和氨氯地平之投與量比率依重量比可為1：50至50：1之範圍內，宜為1：10至10：1。最適形態為含有奧美沙坦酯/氨氯地平40mg/10mg、40mg/5mg、20mg/10mg、20mg/5mg、10mg/10mg或10mg/5mg之錠劑。更含有氫氯噻時，例如奧美沙坦酯和氨氯地平與氫氯噻之投與量比率依重量比可為1：50：1-50至50：1：1-50之範圍內、宜為1：10：1-10至10：1：1-10。最適形態為將奧美沙坦酯/氨氯地平/氫氯噻含有40mg/10mg/12.5mg、40mg/5mg/12.5mg、40mg/5mg/25mg、40mg/10mg/25mg、20mg/10mg/12.5mg或20mg/5mg/12.5mg之錠劑。
本發明之醫藥組成物對例如高血壓症或高血壓症由來之疾病(更具體而言)、高血壓症、心臟疾病[狭心症、心肌梗塞、心律不整、心臟衰竭或心肥大]、腎臟疾病[糖尿病性腎症、腎小球腎炎或腎硬化症]或腦血管性疾病[腦梗塞或腦出血])等之預防或治療有效。
[實施例]
以下舉實施例等更詳細說明本發明，但本發明不受此限定。
(實施例1) (製劑例1)
製造含有奧美沙坦酯、氨氯地平苯磺酸鹽之任一項或雙方之製劑
奧美沙坦酯、氨氯地平苯磺酸鹽任一項或雙方之組合中，添加賦形劑(D-甘露糖醇(默克公司製，Parteck M100))、崩壞劑(羧甲醚纖維素(五德藥品公司製，NS-300))，於鈣添加系則加碳酸鈣，以乳鉢混合，篩過後再混合，加潤滑劑(硬脂酸鎂)來混合。所得混合物以Φ 9mm2重R之杵用油壓泵來成形，得製劑1至製劑6(表1)之錠劑。
(試驗例1)
含有奧美沙坦酯、氨氯地平苯磺酸鹽任一項或雙方之製劑之溶出試驗
於日本藥典第2液(將磷酸二氫鉀40.83g、氫氧化鈉5.6g溶解於6L精製水)900mL投入錠劑1錠，依以下之條件實施溶出試驗。
[溶出試驗條件]
試驗液：日本藥典第2液
試驗液之量：900mL
試驗液之溫度：37℃
試驗方法：日本藥典槳法
槳之回轉數：50回轉/分
試驗開始起30分後，將試驗液取樣，以Milex-LH(PTFE膜，0.45μm，Millipore公司製)施行過濾。去除初期之2mL，其次之10mL以試驗管取出。移入預先注入內部標準溶液2mL之量筒，10mL作成測定用檢體。
定量是使用HPLC，依以下之條件實施。
[HPLC條件]
分析柱：Waters Symmetry C8(4.6mm×100mm，3.5μm，Waters公司製)
移動相：0.25%磷酸水溶液/乙腈混液(31：9)
流量：每分約0.6mL
柱溫度：40℃
注入量：10μL
檢出器：紫外吸光光度計(測定波長：250nm)
又內部標準溶液、標準溶液使用如下者：
內部標準溶液：35mg之3-羥苯甲酸甲酯和6g之磷酸水溶液(0.25%w/v)投入500mL之量筒，以乙腈/精製水混液(3/2)溶解成500mL。
標準溶液：秤量奧美沙坦酯160mg、氨氯地平苯磺酸鹽56mg、氫氯噻100mg，而溶解於乙腈/精製水混液(3/2)200mL。其溶液以吸管採集5mL，添加內部標準溶液20mL後，以精製水作成100mL。
奧美沙坦酯和氨氯地平苯磺酸鹽之組合之製劑中溶出試驗結果如表2。
奧美沙坦酯之溶出率於與氨氯地平苯磺酸鹽之組合製劑呈示低值，但於其製劑添加鈣，則奧美沙坦酯之溶出率回復。
(實施例2) (製劑例2)
含有奧美沙坦酯、氨氯地平苯磺酸鹽、氫氯噻之製劑之製造(1)
於奧美沙坦酯、氨氯地平苯磺酸鹽、氫氯噻，添加賦形劑(D-甘露糖醇(默克公司製，Parteck M100))、崩壞劑(羧甲醚纖維素鈣(五德藥品公司製，ECG-505)、羧甲醚纖維素(五德藥品公司製，NS-300)、低取代度羥丙基纖維素(L-HPC)(信越化學工業公司製，LH-21)、交聯羧甲醚纖維素鈉(FMCBiopolymer公司製，Ac-Di-Sol)、羧甲基澱粉鈉(JRS Pharma公司製，Exprotub)、交聯聚乙烯吡咯啶酮(BASF公司製，可力通CL))，用乳鉢混合，篩過後再度混合，加潤滑劑(硬脂酸鎂)來混合。所得混合物以油壓泵成形，得製劑7至製劑13(表3)之錠劑。
(試驗例2)
含有奧美沙坦酯、氨氯地平苯磺酸鹽、氫氯噻之製劑之溶出試驗(1)
仿(試驗例1)之方法實施試驗。
製劑7~製劑13中奧美沙坦酯之溶出試驗結果如表4。
如表4所示，含有崩壞劑羧甲醚纖維素鈣之製劑(製劑8、製劑13)中奧美沙坦酯呈示良好之溶出。
(實施例3) (製劑例3)
含有奧美沙坦酯、氨氯地平苯磺酸鹽、氫氯噻之製劑之製造(2)
於奧美沙坦酯、氨氯地平苯磺酸鹽、氫氯噻，添加賦形劑(D-甘露糖醇(默克公司製，Parteck M100))、崩壞劑(羧甲醚纖維素(五德藥品公司製，NS-300)、部分α化澱粉(Colorcon公司製，Starch1500))，用乳鉢混合，篩過後再度混合，加潤滑劑(硬脂酸鎂)來混合。所得混合物用Φ 9mm2重R之杵以油壓泵成形，得製劑14及製劑15(表5)之錠劑。
(試驗例3)
含有奧美沙坦酯、氨氯地平苯磺酸鹽、氫氯噻之製劑之溶出試驗(2)
試驗液使用日本藥典第2液及日本藥典第2液900mL溶解氯化鈣3mg、30mg、60mg者，仿(試驗例1)之方法實施試驗。試驗製劑使用製劑14及製劑15。
於各鈣濃度之試驗液中，製劑14及製劑15之奧美沙坦酯之溶出試驗結果如表6。於添加鈣之試驗液之系比未添加鈣之系呈示高奧美沙坦酯之溶出率。又於試驗液添加鈣之系不依添加之鈣量而呈示高奧美沙坦酯之溶出。
(實施例4) (製劑例4)
含有奧美沙坦酯、氨氯地平苯磺酸鹽、氫氯噻之製劑之製造(3)
於奧美沙坦酯、氨氯地平苯磺酸鹽、氫氯噻，添加賦形劑(D-甘露糖醇(默克公司製，Parteck M100))、崩壞劑(羧甲醚纖維素鈣(五德藥品公司製，ECG-505))，以容器混合機混合15分，於整粒機篩過後，再度於容器混合機混合15分而得混合粉末。於混合粉末加潤滑劑(硬脂酸鎂)，以容器混合機混合10分後，使用回轉式打錠機以Φ 9mm2重R之杵、13kN之壓力來成形使錠劑之質量為300mg，得製劑16至製劑19(表7)之錠劑。
(試驗例4)
含有奧美沙坦酯、氨氯地平苯磺酸鹽、氫氯噻之製劑之溶出試驗(3)
仿(試驗例1)之方法實施試驗。
羧甲醚纖維素鈣之配合量不同製劑中奧美沙坦酯之溶出試驗結果如表8。與實施例2之未配合羧甲醚纖維素鈣之製劑(製劑7，製劑9，製劑10，製劑11，製劑12)比較，任何羧甲醚纖維素鈣之配合量中皆呈示高奧美沙坦酯之溶出率。
(實施例5) (製劑例5)
含有奧美沙坦酯、氨氯地平苯磺酸鹽、氫氯噻之製劑之製造(4-1)
於奧美沙坦酯、氨氯地平苯磺酸鹽、氫氯噻，添加賦形劑(D-甘露糖醇(默克公司製，Parteck M100))、崩壞劑(羧甲醚纖維素(五德藥品公司製，NS-300))、含鈣添加劑(矽酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣、硫酸鈣2水合物、抗壞血酸鈣、氯化鈣)，以乳鉢來混合，篩過後再度混合，加潤滑劑(硬脂酸鎂、硬脂酸鈣)來混合。所得混合物用Φ 9mm2重R之杵以油壓泵來成形，得製劑20至製劑27(表9)之錠劑。
(參考例1)
含有奧美沙坦酯、氨氯地平苯磺酸鹽、氫氯噻之製劑之製造(4-2)
於奧美沙坦酯、氨氯地平苯磺酸鹽、氫氯噻，添加賦形劑(D-甘露糖醇(默克公司製，Parteck M100))、崩壞劑(羧甲醚纖維素(五德藥品公司製，NS-300))、含鎂添加劑(偏矽酸鋁酸鎂、氫氧化鎂、氧化鎂、碳酸鎂)，以乳鉢混合，篩過後再度混合，加潤滑劑(硬脂酸鎂、硬脂酸鈣)來混合。所得混合物以Φ 9mm2重R之杵用油壓泵來成形，得製劑28至製劑31(表10)之錠劑。
(試驗例5)
含有奧美沙坦酯、氨氯地平苯磺酸鹽、氫氯噻之製劑之溶出試驗(4)
仿(試驗例1)之方法實施試驗。
於通常使用範圍配合種種含鈣添加劑之製劑之奧美沙坦酯之溶出試驗結果如表11。與不含有鈣之製劑20比較，任何製劑皆呈示高溶出率。又如表12所示，作為參考例，於同樣配合鹼土類金屬之鎂配合製劑、偏矽酸鋁酸鎂或碳酸鎂配合製劑呈示高溶出率，但配合其他含有鎂之添加劑之製劑則為低溶出率。
(實施例6) (製劑例6)
含有奧美沙坦酯、氨氯地平苯磺酸鹽、氫氯噻之製劑之製造(5)
於奧美沙坦酯、氨氯地平苯磺酸鹽、氫氯噻，添加賦形劑(D-甘露糖醇(默克公司製，Parteck M100))、崩壞劑(部分α化澱粉(Colorcon公司製，Starch1500)、低取代度羥丙基纖維素(L-HPC)(信越化學工業公司製，LH-21)、交聯羧甲醚纖維素鈉(FMC Biopolymer公司製，Ac-Di-Sol)、羧甲基澱粉鈉(JRS Pharma公司製，Exprotub)，於鈣添加系添加碳酸鈣後，以乳鉢混合，篩過後再度混合，加潤滑劑(硬脂酸鎂)來混合。所得混合物用Φ 9mm2重R之杵以油壓泵來成形，得製劑32至製劑39(表13)之錠劑。
(試驗例6)
含有奧美沙坦酯、氨氯地平苯磺酸鹽、氫氯噻之製劑之溶出試驗(5)
仿(試驗例1)之方法實施試驗。
製劑32~製劑39中奧美沙坦酯之溶出試驗結果如表14。如表14所示，添加同一崩壞劑之系中，配合含鈣之添加劑之製劑，比不含有含鈣添加劑之製劑呈示高奧美沙坦酯之溶出率。
試驗為就3錠施行，以其平均值表示。
 (產業上之利用可能性)
依本發明可得以含有(A)奧美沙坦酯及(B)氨氯地平為有效成分，且含有(C)含鈣添加劑為特徵之改善溶出性之之醫藥組成物。

Claims (10)

  1. 一種醫藥組成物，其係特徵為含有(A)奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)及(B)氨氯地平(amlodipine)為有效成分，且含有(C)含鈣添加劑之醫藥組成物，該成分(C)為1種或2種以上選自羧甲醚纖維素鈣、矽酸鈣、碳酸鈣、硫酸鈣2水合物、抗壞血酸鈣、氯化鈣及硬脂酸鈣之化合物，且醫藥組成物中之鈣配合量為0.08~30重量%。
  2. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中成分(C)為羧甲醚纖維素鈣。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，其中將醫藥組成物配合為單一製劑。
  4. 如申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其中製劑為固形製劑。
  5. 如申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其中製劑為散劑、細粒劑、顆粒劑、膠囊劑或錠劑。
  6. 如申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其中製劑為錠劑。
  7. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，其係施行被覆而成。
  8. 如申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其中成分(C)為含於被覆中。
  9. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，其中有效成分更含有氫氯噻。
  10. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，其為用於高血壓症治療或預防。
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