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TWI432441B - 用於發炎及免疫相關用途之稠合環化合物 - Google Patents

用於發炎及免疫相關用途之稠合環化合物 Download PDF

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TWI432441B
TWI432441B TW096135884A TW96135884A TWI432441B TW I432441 B TWI432441 B TW I432441B TW 096135884 A TW096135884 A TW 096135884A TW 96135884 A TW96135884 A TW 96135884A TW I432441 B TWI432441 B TW I432441B
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TW096135884A
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TW200823224A (en
Inventor
Nha Huu Vo
Qinglin Che
Shoujun Chen
Original Assignee
Synta Pharmaceuticals Corp
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Publication date
Application filed by Synta Pharmaceuticals Corp filed Critical Synta Pharmaceuticals Corp
Publication of TW200823224A publication Critical patent/TW200823224A/zh
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    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

用於發炎及免疫相關用途之稠合環化合物 相關申請案
本申請案主張2006年9月26日申請之美國臨時申請案第60/847,325號之優先權，其全部教示內容以引用方式併入本文。
本發明係關於生物活性化合物，其可用於免疫抑制或者用於治療或預防發炎病症及免疫性失調(immune disorder)。
發炎係一種保護哺乳動物免於病原體侵入之機制。然而，雖然需要暫時性發炎以保護哺乳動物免於感染，但是不受控制的發炎會導致組織損害且為許多疾病之潛在成因。發炎通常係由抗原與T細胞抗原受器之結合而發動。與T細胞結合之抗原經由鈣離子通道，諸如由Ca2＋ 釋放所活化之Ca2＋ 通道(CRAC)，發動鈣流入細胞。鈣離子流入依次會發動導致此等細胞活化之傳訊級聯(signaling cascade)及以細胞激素產生為特徵的發炎反應。
介白素2(IL－2)為T細胞回應鈣離子流入細胞時所分泌之細胞激素。IL－2會調節對於免疫系統之許多細胞的免疫作用。例如，IL－2為T細胞增生所必需之強效T細胞分裂原(mitogen)，會促進該等從細胞週期的G1期進展為S期；會刺激NK細胞的成長；以及作用為B細胞的生長因子而刺激抗體合成。
IL－2雖然在免疫反應中有用，但會造成各種問題。IL－2破壞血腦障壁及腦血管的內皮細胞層。此等作用可能為以IL－2治療時所觀察到之神經精神性(neuropsychiatric)副作用，例如疲倦、定向力障礙(disorientation)及抑鬱之潛在成因。其亦改變神經元的電生理行為。
由於IL－2作用於T及B細胞二者，所以其為免疫反應的主要中心調節者。其在發炎反應、腫瘤監管及造血中扮有角色。其亦影響其他細胞激素的產生(包括IL－1、TNF－α及TNF－β的分泌)，以及刺激週邊白血球中IFN－γ的合成。
無法產生IL－2的T細胞變得無活性(inactive)(應變缺失(anergic))。此使得它們對未來可能接收到的任何抗原刺激毫無反應。因此，能抑制IL－2產生的藥劑可用於免疫抑制或者用於治療或預防發炎及免疫性失調。此方法在臨床上已由免疫抑制藥物諸如環孢靈(cyclosporin)、FK506及RS61443獲得證實。儘管此觀念已獲得證實，但抑制IL－2產生的藥劑仍離理想甚遠。效力限制及不期望的副作用(包括劑量依存性腎毒性及高血壓)等其他問題亦阻礙該等藥劑之應用。
亦曾暗示IL－2以外之促炎性細胞激素(proinflammatory cytokine)的過度產生與許多自體免疫疾病有所牽連。例如，介白素5(IL－5)，為一種會使嗜伊紅白血球(eosinophils)產生增加的細胞激素，係於氣喘患者中增加。IL－5的過度產生與氣喘患者支氣管黏膜中嗜伊紅白血球的累積(過敏性發炎的指標)有關。因此，患有氣喘及涉及嗜伊紅白血球累積的其他發炎性失調之患者可從抑制IL－5產生之新藥之開發而獲益。
已鑑定出介白素4(IL－4)及介白素l3(IL－13)為發炎性腸道疾病及氣喘中所發現之平滑肌過度收縮的介導物。因此，患有氣喘及發炎性腸道疾病的患者可從抑制IL－4及IL－13產生之新藥之開發而獲益。
顆粒球(granulocyte)巨噬細胞群落刺激因子(GM－CSF)為顆粒球及巨噬細胞系細胞群成熟的調節劑，並被認為是發炎性及自體免疫疾病的關鍵因子。已證實抗－GM－CSF抗體的封阻可改善自體免疫疾病。因此，抑制GM－CSF產生的新藥開發可使患有發炎性或自體免疫疾病的患者受惠。
因此，仍持續需求能克服目前使用於免疫抑制或治療或預防發炎性失調、過敏性失調及自體免疫失調之藥物之一種或多種缺點的新藥。新藥之期望性質包括對抗目前無法治療或治療效果差的疾病或失調之效力、新的作用機制、口服生物可利用性及/或減少的副作用。
本發明藉由提供抑制CRAC離子通道之活性及抑制IL－2、IL－4、IL－5、IL－13、GM－CSF、TNF－α及IFN－γ產生之某些化合物而符合上述需要。該等化合物於免疫抑制及/或治療或預防發炎病症及免疫性失調上特別有用。
本發明係關於下式(X)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥： 式中：環A為5或6員芳基或雜芳基環，其中，該環之成員係選自－CZ－、－S－、－O－或－N－所組成之群組；Y為視需要經取代之芳基或視需要經取代之雜芳基；B為－C(Ra )2 －、－C(O)－；－O－、－S－或－N(Rb )－；各X1 獨立地為－C(Ra )2 －、－C(O)－；－O－、－S－或－N(Rb )－；Z為取代基；L為連結基(linker)；各Ra 獨立地為－H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、鹵烷基、－C(O)NR1 R2 、－NR4 C(O)R5 、鹵素、－OR4 、氰基、硝基、鹵烷氧基、－C(O)R4 、－NR1 R2 、－SR4 、－C(O)OR4 、－OC(O)R4 、－NR4 C(O)NR1 R2 、－OC(O)NR1 R2 、－NR4 C(O)OR5 、－S(O)p R4 或－S(O)p NR1 R2 ；各Rb 獨立地為－H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、鹵烷基、鹵素、－C(O)NR1 R2 、－C(O)R4 或－C(O)OR4 ；R1 及R2 於每次出現時，獨立地為H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基；或者R1 及R2 與其所連接之氮共同形成視需要經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳基；R4 及R5 於每次出現時，獨立地為H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基；r為1、2、3或4；以及p為0、1或2。
在式(X)之化合物之一態樣中，當r為1，X1 為C(O)且L為－NHC(O)－時，Y非為苯基或甲基苯基。
在式(X)之化合物之一態樣中，當X1 為－CH2 －，r為1，B為－CH2 －且環A為未經取代之苯基時，L非為－NH－或－CH＝CH－。
在另一具體實施例中，本發明係關於式(XI)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥： 式中：X4 為－C(Ra )2 －；B1 為－C(Ra )2 －，－C(O)－；或－O－；m為1或2；及環A、L及Y如式(X)所定義。
在另一具體實施例中，本發明係關於式(XII)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥： 式中：X2 及X3 係獨立地選自下列所組成之群組：－CRa －或－N－；及環A、L及Y如式(X)所定義且B1 、X4 及m如式(XI)所定義。
在另一具體實施例中，本發明係關於式(XIII)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥： 式中，L及Y如式(X)所定義且B1 、X4 及m如式(XI)所定義。
在其他具體實施例中，本發明係關於式(XIV)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥： 式中：Rc 為－H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、鹵烷基、－C(O)NR1 R2 、－NR4 C(O)R5 、鹵素、－OR4 、氰基、硝基、鹵烷氧基、－C(O)R4 、－NR1 R2 、－SR4 、－C(O)OR4 、－OC(O)R4 、－NR4 C(O)NR1 R2 、－OC(O)NR1 R2 、－NR4 C(O)OR5 、－S(O)p R4 或－S(O)p NR1 R2 ；L及Y如式(X)所定義且B1 、X4 及m如式(XI)所定義。
在式(XIV)之化合物之一具體實施例中，當X5 為－C(NH2 )－且m為1時，Y非為未經取代之苯基。
本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥於抑制免疫細胞(例如T細胞及/或B細胞)活化(例如回應抗原之活化)上特別有用。特別是，本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥可抑制某些調節免疫細胞活化之細胞激素的產生。例如，本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥可抑制IL－2、IL－4、IL－5、IL－13、GM－CSF、TNF－α、IFN－γ或其組合之產生。再者，本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥可調節一種或多種涉及免疫細胞活化之離子通道(諸如CRAC離子通道)的活性。
本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物(clathrate)或前藥在免疫抑制或者發炎病症、過敏性失調皮免疫性失調的治療或預防上特別有用。
本發明亦涵蓋醫藥組成物，其包含本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥；及醫藥上可接受之載劑(carrier)或媒劑(vehicle)。此等組成物可進一步包含額外的藥劑。此等組成物在免疫抑制或者治療或預防發炎病症、過敏性失調及免疫性失調上特別有用。
本發明復涵蓋治療或預防發炎病症、過敏性失調及免疫性失調的方法，其包含對有需要之個體投予有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥，或者包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥之醫藥組成物。此等方法亦可包含將額外的藥劑與本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥分開或組合地投予至個體。
本發明復涵蓋抑制個體之免疫系統的方法，其包含對有需要之個體投予有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥，或者包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥之醫藥組成物。此等方法亦可包含將額外的藥劑與本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥分開或組合地投予至病患。
本發明復涵蓋抑制免疫細胞活化(包括在活體內或活體外抑制T細胞及/或B細胞之增生)之方法，包含對該細胞投予有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥，或者包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥之醫藥組成物。
本發明復涵蓋在活體內或活體外抑制細胞中之細胞激素產生(例如IL－2、IL－4、IL－5、IL－13、GM－CSF、TNF－α及/或IFN－γ產生)之方法，包含對該細胞投予有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥，或者包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥之醫藥組成物。
本發明復涵蓋在活體內或活體外調節離子通道活性(例如CRAC)之方法，其包含投予有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥，或者包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥之醫藥組成物。
所有本發明之方法可單獨使用本發明之化合物實施，亦可與其他藥劑諸如免疫抑制劑、抗發炎藥劑、或治療過敏性失調之藥劑或治療免疫性失調之藥劑等組合而實施。
 定義
除非另有指定，否則以下本文中使用之術語定義如下。
本文中使用之術語「芳香環」或「芳基」意指包含碳及氫原子的單環或多環芳香環或環基。適當芳基之例子包括，但不限定於苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、薁基(azulenyl)及萘基，以及苯并稠合碳環部分，諸如5,6,7,8－四氫萘基。芳基可為未經取代，或經一個或多個取代基(包括但不限定於烷基(較佳為低碳烷基或經一個或多個鹵素取代之烷基)、羥基、烷氧基(較佳為低碳烷氧基)、烷硫基、氰基、鹵素、胺基及硝基)取代。在某些具體實施例中，芳基為單環，其中，該環包含6個碳原子。
本文中使用之術語「烷基」意指飽和直鏈或支鏈非環狀烴，典型地具有1至10個碳原子。代表性之飽和直鏈烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基；而飽和支鏈烷基包括異丙基、第二丁基、異丁基、第三丁基、異戊基、2－甲基丁基、3－甲基丁基、2－甲基戊基、3－甲基戊基、4－甲基戊基、2－甲基己基、3－甲基己基、4－甲基己基、5－甲基己基、2,3－二甲基丁基、2,3－二甲基戊基、2,4－二甲基戊基、2,3－二甲基己基、2,4－二甲基己基、2,5－二甲基己基、2,2－二甲基戊基、2,2－二甲基己基、3,3－二甲基戊基、3,3－二甲基己基、4,4－二甲基己基、2－乙基戊基、3－乙基戊基、2－乙基己基、3－乙基己基、4－乙基己基、2－甲基－2－乙基戊基、2－甲基－3－乙基戊基、2－甲基－4－乙基戊基、2－甲基－2－乙基己基、2－甲基－3－乙基己基、2－甲基－4－乙基己基、2,2－二乙基戊基、3,3－二乙基己基、2,2－二乙基己基、3,3－二乙基己基等。包括於本發明化合物中之烷基可視需要經一個或多個取代基取代，該取代基諸如胺基、烷基胺基、烷氧基、烷硫基、側氧基(oxo)、鹵素(halo)、醯基、硝基、羥基、氰基、芳基、烷基芳基、芳氧基、芳硫基、芳基胺基、碳環基、碳環氧基、碳環硫基、碳環基胺基、雜環基、雜環氧基、雜環基胺基、雜環硫基等。再者，烷基片段中的任何碳原子可經氧(＝O)、硫(＝S)或氮(＝NR23 ，其中，R23 為－H、烷基、乙醯基或芳烷基)取代。就本發明化合物而言，典型地以低碳烷基為較佳。
術語「伸烷基」意指具有二接點之烷基以與兩個部分(moiety)連接(例如，{－CH2 －}、－{CH2 CH2 －}、,等，其中，括弧意指連結之點)。伸烷基可經取代或未經取代。
芳烷基意指經由伸烷基連結基(linker)與另一部分連接之芳基。芳烷基可經取代或未經取代。
本文中使用之術語「烷氧基」意指經由氧原子與另一部分連接之烷基。烷氧基可經取代或未經取代。
本文中使用之術語「烷氧基烷氧基」意指烷氧基中之烷基部分經另一烷氧基取代。
本文中使用之術語「烷基硫基」意指經由二價硫原子與另一部分連接之烷基。烷基硫基可經取代或未經取代。
本文中使用之術語「烷基胺基」意指胺基中連接於氮的一個氫原子經烷基取代者。本文中使用之術語「二烷基胺基」意指胺基中連接於氮的二個氫原子經烷基取代者，其中該等烷基可相同或互異。烷基胺基及二烷基胺基可經取代或未經取代。
本文中使用之術語「烯基」意指典型地具有2至10個碳原子且具有至少一個碳－碳雙鍵之直鏈或支鏈烴基。代表性直鏈及支鏈烯基包括乙烯基、烯丙基、1－丁烯基、2－丁烯基、異丁烯基、1－戊烯基、2－戊烯基、3－甲基－1－丁烯基、1－甲基－2－丁烯基、2,3－二甲基－2－丁烯基、1－己烯基、2－己烯基、3－己烯基、1－庚烯基、2－庚烯基、3－庚烯基、1－辛烯基、2－辛烯基、3－辛烯基、1－壬烯基、2－壬烯基、3－壬烯基、1－癸烯基、2－癸烯基、3－癸烯基等。烯基可經取代或未經取代。
本文中使用之術語「炔基」意指典型地具有2至10個碳原子且具有至少一個碳－碳三鍵之直鏈或支鏈烴基。代表性直鏈及支鏈炔基包括乙炔基、丙炔基、1－丁炔基、2－丁炔基、1－戊炔基、2－戊炔基、3－甲基－1－丁炔基、4－戊炔基、1－己炔基、2－己炔基、5－己炔基、1－庚炔基、2－庚炔基、6－庚炔基、1－辛炔基、2－辛炔基、7－辛炔基、1－壬炔基、2－壬炔基、8－壬炔基、1－癸炔基、2－癸炔基、9－癸炔基等。炔基可經取代或未經取代。
本文中使用之術語「環烷基」意指典型地具有3至10個碳原子之飽和、單環或多環烷基。代表性之環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、金剛烷基、十氫萘基、八氫並環戊二烯基(octahydropentalene)、雙環[1.1.1]戊基等。環烷基可經取代或未經取代。
本文中使用之術語「環烯基」意指在環狀系統中具有至少一個碳－碳雙鍵且典型地具有5至10個碳原子之環狀非芳香族烯基。代表性之環烯基包括環戊烯基、環戊二烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚烯基、環庚二烯基、環庚三烯基、環辛烯基、環辛二烯基、環辛三烯基、環辛四烯基、環壬烯基、環壬二烯基、環癸烯基、環癸二烯基等。環烯基可經取代或未經取代。
本文中使用之術語「雜環」或「雜環基」意指單環或多環雜環(典型地具有3至14員)，其可為飽和環或不飽和非芳香族環。3員雜環可含有至多3個雜原子，4至14員雜環可含有1至約8個雜原子。各個雜原子係獨立地選自氮(其可經四級化(quaternized))、氧及硫(包括亞碸及碸)。該雜環可經由任何雜原子或碳原子連接。代表性雜環包括嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯啶酮基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、乙內醯脈基(hydantoinyl)、戊內醯胺基、氧雜環丙烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫噻吩基、四氫硫代哌喃基等。雜原子可經熟習此技術者熟知之保護基取代，例如氮上之氫可被第三丁氧基羰基置換。再者，該雜環基可視需要經一個或多個取代基(包括但不限定於鹵素原子、烷基或芳基)取代。只有此等經取代之雜環基的安定異構物可被納入此定義中。雜環基可經取代或未經取代。
本文中使用之術語「雜芳香族」或「雜芳基」意指包含碳原子環成員及一個或多個雜原子環成員(例如氧、硫或氮)之單環或多環雜芳香族環(或其基)。典型地該雜芳香族環具有5至約14個環成員，其中至少一個環成員為選自氧、硫及氮的雜原子。在另一具體實施例中，雜芳香族環為5或6員環且可含有1至約4個雜原子。在另一具體實施例中，該雜芳香族環系統具有7至14個環成員且可含有1至約7個雜原子。代表性雜芳基包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、咪唑基、吲基、噻唑基、異唑基、吡唑基、異噻唑基、嗒基、嘧啶基、吡基、三基、三唑基、吡啶基、噻二唑基、吡基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲基、咪唑并吡啶基、異噻唑基、四唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并二唑基、吲哚基、四氫吲哚基、氮雜吲哚基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、嘌呤基、吡咯并[2,3]嘧啶基、吡唑并[3,4]嘧啶基或苯并(b)噻吩基等。此等雜芳基可視需要經一個或多個取代基取代。
雜芳烷基意指經由伸烷基連結基與另一部分連接之雜芳基。雜芳烷基可經取代或未經取代。
本文中使用之術語「鹵素」或「鹵(halo)」意指－F、－Cl、－Br、或－I。
本文中使用之術語「鹵烷基」意指烷基中之一個或多個－H被鹵素置換。鹵烷基之實例包括－CF3 、－CHF2 、－CCl3 、－CH2 CH2 Br、－CH2 CH(CH2 CH2 Br)CH3 、－CHICH3 等。
本文中使用之術語「鹵烷氧基」意指烷氧基中之一個或多個－H被鹵素置換。鹵烷氧基之實例包括－OCF3 及－OCHF2 。
本文中使用之術語「連續線性連接(contiguous linear connectivity)」意指連結在一起以形成不中斷之線性原子陣列或原子系列。例如，本文所說明之化合物係具有呈連續線性連接之特定原子數目之連結基，該連接基具有至少該數目之原子連結在一起以形成不中斷之鏈，但亦可能包括未如此連接的額外原子(例如，分枝或環系統所含之原子)。
本文中使用之術語「連結基(linker)」意指具有呈連續線性連接之1至3個原子的二價基(diradical)(亦即，如上述所定義且排除存在於任何側鏈及分枝的原子)，如式(I)所示，其以共價方式將本發明化合物之異噻唑部份連接於該化合物的Y基。該呈連續線性連接之連結基原子可藉由飽和或不飽和共價鍵連接。連結基包括但不限於伸烷基、伸烯基、伸炔基及伸環烷基(例如低碳伸烷基、伸環烷基、烷基伸環烷基、及經烷基取代之伸烷基)連結基，其中，一個或多個(例如介於1個與3個之間(例如1個或2個))碳原子可視需要以O、S或N置換，且其中，2個或更多個(例如2至3個(例如2個或3個))鄰接原子可視需要連接在一起而在連結基內形成碳環或雜環部分(其可為單環、多環及/或稠合環，又其可為飽和、不飽和或芳香族性)。使用於本發明化合物的特定連結基例子包括(但不限於)烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基胺基烷基、環烷基、烷基環烷基及經烷基取代之烷基環烷基的二價基(其中，此等連結基之任一者中之一個或多個碳原子可視需要被O、S或N置換)。
術語「生物電子等排體(bioisostere)」及「生物電子等排置換(bioisosteric replacement)」在本技術領域中被公認具有相同的意義。生物電子等排體為原子、離子或分子中之電子外圍層被認為實質上相同者。生物電子等排體一詞通常用於表示整個分子的一部分，而與整個分子本身相對。生物電子等排置換包含使用一種生物電子等排體來置換另一種生物電子等排體，以圖維持或稍加修飾該第一種生物電子等排體的生物活性。於是，此種情況下的生物電子等排體為具有相似大小、形狀及電子密度的原子或原子團。酯、醯胺或羧酸的較佳生物電子等排體為含有兩個氫鍵接受位置的化合物。在一具體實施例中，該酯、醯胺或羧酸的生物電子等排體為5員單環雜芳基環，諸如視需要經取代之1H－咪唑基、視需要經取代之唑基、1H－四唑基、[1,2,4]三唑基、或視需要經取代之[1,2,4]二唑基。
本文中使用之術語「個體」、「患者」及「動物」可交互替換，其包括但不限定於牛、猴子、馬、綿羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、小鼠、大鼠、兔子、天竺鼠及人類。較佳之個體、患者或動物為人類。
本文中使用之術語「低碳(lower)」意指具有至多4個碳原子之基圍。例如，「低碳烷基」意指具有1至4個碳原子之烷基，且「低碳烯基」或「低碳炔基」分別意指具有2至4個碳原子之烯基或炔基。低碳烷氧基或低碳烷基硫基意指具有1至4個碳原子之烷氧基或烷基硫基。典型以低碳取代基為較佳。
當特定取代基(諸如烷基取代基)在某種構造或部分中出現多次時，該取代基本身在各個狀況中為獨立的，並且可與該取代基在該構造或部分中的其他出現相同或互異。再者，本發明之特定具體實施例及例示性化合物之各個取代基，以與本發明化合物之其他此等取代基組合為較佳，即使此等個別取代基並未被明白指出係屬較佳者，或並未明白指出可與其他取代基組合。
本文中，本發明化合物係藉由其化學結構及/或化學名稱而界定。當化合物係藉由其化學結構及化學名稱來稱謂，而該化學結構與化學名稱互相矛盾時，則以該化學構造決定該化合物之身分。
烷基、烷氧基、烷基硫基、烷基胺基、二烷基胺基、伸烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳基烷基之適當取代基包括形成本發明之安定化合物之任何取代基。烷基、烷氧基、烷基硫基、烷基胺基、二烷基胺基、伸烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳基烷基之取代基之實例包括烷基、烷氧基、烷基硫基、烷基胺基、二烷基胺基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鹵烷基、－C(O)NR13 R14 、－NR15 C(O)R16 、鹵素、－OR15 、氰基、硝基、鹵烷氧基、－C(O)R15 、－NR13 R14 、－SR15 、－C(O)OR15 、－OC(O)R15 、－NR15 C(O)NR13 R14 、－OC(O)NR13 R14 、－NR15 C(O)OR16 、－S(O)p R15 或－S(O)p NR13 R14 ，其中，R13 及R14 於每次出現時，各自獨立地為H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基；或者R13 及R14 與其所連接之氮一起形成視需要經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳基；及R15 及R16 於每次出現時，獨立地為H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基。
再者，烷基、環烷基、伸烷基、雜環基，及烯基、環烯基、炔基、芳烷基及雜芳烷基之任何飽和部分亦可經＝O、＝S、＝N－R15 取代。
當雜環基、雜芳基、或雜芳烷基含有氮原子時，其可經取代或未經取代。當雜芳基之芳香族環中之氮原子具有取代基時，該氮可為四級氮。
本發明所構思之取代基及變數之選擇及組合只為彼等能使安定化合物形成者。本文中使用之術語「安定」係用於描述化合物具有足以允許製造之安定性且就本文所述之目的(例如對個體進行治療性或預防性投藥)而言可在足夠期間內維持該化合物之完整性。典型地，此等化合物在無過度濕氣存在及溫度為40℃或以下可保持安定至少一星期。此等選擇及組合對熟習此技術者而言顯而易知且可在無需過度實驗下決定。
除非另有指示，否則本發明之化合物含有反應性官能基(諸如但不限定於羧基、羥基及胺基部分)時，亦包含其之經保護衍生物。「經保護衍生物」為反應性部位經一個或多個保護基封阻之化合物。羧基部分之適當保護基包括苄基、第三丁基等。胺基及醯胺基之適當保護基包括乙醯基、第三丁氧基羰基、苄氧基羰基等。羥基之適當保護基包括苄基等。其他適當保護基為熟習此技術人士已知者，且包括記載於T.W.Greene,Protecting Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,Inc.1981者，其全部教示內容以參考文獻方式納入本文。
在本文中，術語「本發明化合物」及類似術語意指任何式(I)至(XIV)之化合物或表1之化合物，或者其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物、或前藥，亦包括其之經保護衍生物。
除非另有指示，否則本文中使用之術語「前藥」意指在生物條件下(活體外或活體內)，可水解、氧化或反應而提供本發明化合物之化合物衍生物。前藥可能只在此等生物條件下反應後才具有活性，但亦可能在在未反應形式時即具有活性。本發明所涵蓋之前藥之實例包括，但不限於：包含可生物水解部分(諸如可生物水解之醯胺、可生物水解之酯、可生物水解之胺甲酸酯、可生物水解之碳酸酯、可生物水解之醯脲及可生物水解之磷酸酯類似物)之任何式(I)至(XIV)之化合物或表1之化合物之類似物或衍生物。其他前藥之實例包括任何式(I)至(XIV)之化合物或表1之化合物之衍生物，其包含－NO、－NO2 、－ONO或－ONO2 部分。前藥可使用已熟知之方法製備，該等方法諸如記載於1 BURGER’S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY(1995)172－178,949－982(Manfred E,Wolff ed.,5th ed)中者，其之全部教示內容以參考文獻方式納入本文。
除非另有其他指示，否則本文中使用之術語「可生物水解之醯胺」、「可生物水解之酯」、「可生物水解之胺甲酸酯」、「可生物水解之碳酸酯」、「可生物水解之醯脲」、「可生物水解之磷酸酯類似物」分別意指符合下述條件之醯胺、酯、胺甲酸酯、碳酸酯、醯脲、或磷酸酯類似物：1)不破壞該化合物之生物活性，且賦予該化合物在活體內之有利特性，諸如攝取、作用期間、或作用開始時間；或者2)本身不具生物活性，但在活體內會轉化為生物活性化合物。可生物水解之醯胺之實例包括，但不限於：低碳烷基醯胺、α－胺基醯胺(α－amino acid amide)、烷氧基醯胺(alkoxyacyl amide)、及烷基胺基烷基羰胺(alkylaminoalkylcarbonyl amide)。可生物水解之酯之實例包括，但不限於：低碳烷酯、烷氧基醯氧基酯、烷基醯基胺基烷酯及膽鹼酯。可生物水解之胺甲酸酯之實例包括，但不限於：低碳烷基胺、經取代乙二胺、胺基酸、羥基烷基胺、雜環胺及雜芳香族胺及多醚胺。
本文中使用之術語「醫藥上可接受之鹽」為從式(I)至(XIV)中之任一者之化合物或表1之化合物之一之酸基或鹼基所形成之鹽。可例示之鹽包括，但不限於：硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽(gentisinate)、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、葡萄糖二酸鹽、甲酸鹽、苄酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽(pamoate)(亦即，1,1’－亞甲基－貳－(2－羥基－3－萘甲酸鹽))等鹽。術語「醫藥上可接受之鹽」亦意指從具有酸性官能基諸如羧酸官能基之式(I)至(XIV)之任一者之化合物或表1之化合物與醫藥上可接受之無機或有機鹼所製備之鹽。適當之鹼包括，但不限於：鹼金屬諸如鈉、鉀及鋰之氫氧化物；鹼土金屬諸如鈣及鎂之氫氧化物；其他金屬諸如鋁及鋅之氫氧化物；氨；及有機胺(諸如未經取代或經羥基取代之單、二或三烷基胺；二環己基胺；三丁基胺；吡啶；N－甲基、N－乙基胺；二乙基胺；三乙基胺；單、貳或參(2－羥基－低碳烷基胺)，諸如單、貳或參(2－羥基乙基)－胺、2－羥基－第三丁基胺或參－(羥基甲基)甲基胺、N,N－二低碳烷基－N－(羥基低碳烷基)－胺，諸如N,N－二甲基－N－(2－羥基乙基)－胺或三(2－羥基乙基)胺；N－甲基－D－葡糖胺；及胺基酸諸如精胺酸及離胺酸等。術語「醫藥上可接受之鹽」亦意指從具有鹼性官能基諸如胺基官能基之式(I)至(XIV)之任一者之化合物或表1之化合物與醫藥上可接受之無機或有機酸所製備之鹽。適當之酸包括，但不限於：氫硫酸、檸檬酸、乙酸、草酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、磷酸、異菸鹼酸、乳酸、水楊酸、酒石酸、抗壞血酸、琥珀酸、馬來酸、苯磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、葡萄糖二酸(saccharic acid)、甲酸、苯甲酸、麩胺酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸及對甲苯磺酸。
本文中使用之術語「醫藥上可接受之溶劑合物」為從一種或多種溶劑分子與式(I)至(XIV)之任一者之化合物或表1之化合物之一種或多種分子締合而成之溶劑合物。該術語包括水合物(例如，半水合物、單水合物、二水合物、三水合物、四水合物等)。
本文中使用之術語「晶籠化合物(clathrate)」意指一種呈結晶格形式之本發明化合物或其鹽，該結晶格含有納入外來分子(例如溶劑或水)之空間(例如，通道)。
本文中使用之術語「氣喘」意指以可逆性呼吸道障礙、呼吸道發炎以及對各種刺激所增加之呼吸道反應性為特徵之肺部疾病、失調或病症。
「免疫抑制」意指造成免疫功能降低之免疫系統之任何成分之傷害。該傷害可藉由任何習知方法量測，包括淋巴球功能之全血液分析、淋巴球增生之檢測以及T細胞表面抗原表現之評估。抗綿羊紅血球(SRBC)一級(IgM)抗體反應檢定分析(通常稱為溶菌斑檢定分析(plaque assay))為一種特殊的方法。此方法及其他方法記載於Luster,M.I.,Portier,C.,Pait,D.G.,White,K.L.,Jr.,Gennings,C.,Munson,A.E.,and Rosenthal,G.J.(1992),「免疫毒性學之風險評估I：免疫測試之敏感性及可預測性」(“Risk Assessment in Immunotoxicology I：Sensitivity and Predictability of Immune Tests”),Fundam.Appl.Toxicol.,18,200－210。量測對T細胞依存性免疫原之免疫反應為另外一種特別有用之檢定分析(Dean,J.H.,House,R.V.,and Luster,M.I.(2001))，“Immunotoxicology：Effects of,and Response to,Drugs and Chemicals.”In Principles and Methods of Toxicology：Fourth Edition(A.W.Hayes,Ed.),pp.1415－1450,Taylor & Francis,Philadelphia,Pennsylvania)。
本發明之化合物可用於治療患有免疫性失調之個體。本文中使用之術語「免疫性失調」及類似術語意指動物之免疫系統所造成之疾病、失調或病症，包括自體免疫失調。免疫性失調包括具有免疫成分之疾病、失調或病症，以及實質上或完全由免疫系統所媒介者。自體免疫失調為動物本身之免疫系統錯誤地攻擊自己，並由而以動物本身之細胞、組織及/或器官作為攻擊目標。例如，自體免疫反應在多發性硬化症中針對神經系統，在克隆氏症(Crohn’s Disease)中針對腸道。在其他自體免疫失調諸如全身性紅斑性狼瘡(狼瘡)中，受犯組織及器官在患有相同疾病之不同個體中可能不同。一位罹患狼瘡之患者可能皮膚及關節受犯，而另一位患者可能皮膚、腎臟及肺臟受犯。總結而言，由免疫系統所造成之某些組織損傷，如同在第1型糖尿病中胰臟之產胰島素細胞之破壞，可能係永久性的。使用本發明之化合物及方法可以減輕之特定的自體免疫失調非限定性地包括：神經系統之自體免疫失調(例如：多發性硬化症、重症肌無力、自體免疫神經病變(諸如格林－巴利(Guillain－Barr)症候群)及自體免疫葡萄膜炎)；血液之自體免疫失調(例如：自體免疫溶血性貧血、惡性貧血及自體免疫血小板缺乏症)；血管之自體免疫失調(例如：顳動脈炎、抗磷脂症候群、血管炎(諸如韋格納氏肉芽腫(Wegener’s granulomatosis))及貝西氏病(Behcet’s Disease))；皮膚之之自體免疫失調(例如：牛皮癬、疱疹樣皮膚炎、尋常性天皰瘡及白斑)；胃腸道系統之自體免疫失調(例如：克隆氏症(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎、原發性膽道硬化與自體免疫性肝炎)；內分泌腺之自體免疫失調(例如：第1型或免疫媒介型之糖尿病、葛瑞夫氏症(Grave’s disease)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、自體免疫性卵巢炎及睪丸炎及腎上腺之自體免疫失調)；以及多種器官之自體免疫失調(包括結締組織及肌肉骨骼系統疾病)(例如：類風濕性關節炎、全身性紅斑性狼瘡、硬皮症、多發性肌炎、皮肌炎、脊椎關節病變(諸如僵直性脊椎炎)及薛格連氏症候群(Sjogren’s syndrome))。此外，其他免疫系統媒介之疾病，諸如移植物對宿主疾病及過敏性失調，亦包括在本文免疫性失調之定義中。由於許多免疫性失調由發炎引起，因此認定免疫性失調及發炎性失調之各種失調問有一些重疊部分。就本發明而言，此等重疊的失調可視為免疫性失調或發炎性失調。在本文中所謂「免疫性失調之治療」係指將本發明之化合物或組成物投予至患有免疫性失調、具有該疾病之症狀或罹患該疾病之傾向之個體，以圖治癒、緩解、改變、影響或預防自體免疫失調、其症狀或罹患該疾病之傾向。
本文所用之術語「過敏性失調」意指與對通常無毒物質之過敏性反應有關之疾病、病症或失調。此等物質可在環境中發現(諸如室內空氣污染物及氣源性致敏原)或者其可為非環境性(諸如引起皮膚或食物過敏者)。過敏原可經由許多途徑進入身體，此等途徑包括吸入、攝食、與皮膚接觸或注射(包括被昆蟲叮咬)。許多過敏性失調與異位性體質(atopy)有關，異位性體質具有產生致敏性抗體IgE之傾向。由於IgE在身體任何地方均能使肥大細胞敏感化，所以具異位性體質的個體常患有1個以上器官的疾病。就本發明之目的而言，過敏性失調包括再度暴露於致敏性過敏原時發生之過敏症(hypersensitivity)，其最終會引起發炎性媒介物之釋出。過敏性失調非限定性地包括：過敏性鼻炎(例如花粉熱)、竇炎、鼻竇炎、慢性或復發性中耳炎、藥物反應、昆蟲叮咬反應、乳膠反應、結膜炎、蕁麻疹、過敏性反應(anaphylaxis reactions)、類過敏性反應(anaphylactoid reactions)、異位性皮膚炎、氣喘及食物過敏。
本發明化合物可用於預防或治療罹患發炎性失調之個體。在本文中之「發炎性失調」意指以身體組織之發炎為特徵或具有發炎成分之疾病、失調或病症。此等包括局部發炎反應及全身性發炎。此等發炎性失調之例子包括移植排斥，包括皮膚移植排斥；關節之慢性發炎性失調，包括：關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎以及與骨吸收(bone resorption)增加相關之骨疾病；發炎性腸道疾病，諸如迴腸炎、潰瘍性結腸炎、巴瑞特氏症候群(Barrett’s syndrome)及克隆氏症(Crohn’s disease)；發炎性肺失調，諸如氣喘、成人呼吸窘迫症候群及慢性阻塞性呼吸道疾病；眼睛之發炎性失調，包括角膜失養症、砂眼、蟠尾絲蟲病、葡萄膜炎、交感性眼炎及眼內炎；齒齦之慢性發炎性失調，包括齒齦炎及牙周病；肺結核；痲瘋病；腎臟之發炎性疾病，包括尿毒併發症、腎絲球腎炎及腎病(nephrosis)；皮膚之發炎性失調，包括硬化性皮炎(sclerodermatitis)、乾癬及濕疹；中樞神經系統之發炎性疾病，包括神經系統之慢性脫髓鞘病、多發性硬化症、與AIDS相關之神經退化疾病及阿茲海默症、傳染性腦膜炎、腦脊髓炎、帕金森氏症、亨廷頓氏症、肌萎縮性側索硬化症、以及病毒性或自體免疫性腦炎；自體免疫失調、免疫複合體性血管炎、全身性狼瘡及紅斑；全身紅斑性狼瘡(SLE)；以及心臟之發炎性疾病，諸如心肌病變、缺血性心臟疾病、高膽固醇血症、動脈粥狀硬化；連同各種具有顯著發炎成分之其他疾病，包括子癇前症；慢性肝衰竭、腦及脊髓損傷以及癌症。亦可能為身體全身性發炎，例如革蘭氏陽性或革蘭氏陰性休克、出血性或過敏性休克、或由癌症化學療法回應促炎性細胞激素所引起之休克(例如與促炎性細胞激素相關之休克)。此等休克可由，例如，癌症化學療法所用之化學治療劑誘發。本文中「發炎性失調之治療」係指將本發明之化合物或組成物投予至患有發炎性失調、或者具有該失調之症狀或有罹患該失調之傾向之個體，以圖治癒、緩解、改變、影響或預防發炎性失調、其症狀或罹患該疾病之傾向。
「有效量」為將化合物投予至個體時可達到有效益之化合物量，或者在活體內或活體外具有期望之活性之化合物量。在發炎性失調及自體免疫失調之情況，臨床效益包括降低與該疾病或失調相關之症狀的程度或嚴重性，及/或與未治療時相較增加該個體之壽命及/或生活品質。投予至個體之化合物之精確量取決於疾病或病症之類型或嚴重性，以及個體之特徵，諸如一般健康狀況、年齡、性別、體重及對藥物的耐受性。其亦取決於發炎性失調或自體免疫失調之程度、嚴重性及類型，或者所尋求之免疫抑制之程度。熟習本技術人士可依據此等及其他因素而決定適當之劑量。所揭示之化合物之有效量典型地係介於約每日1mg/m2 與約每日10g/m2 之間，而以介於每日10mg/m2 與約1g/m2 之間為較佳。
本發明之化合物可含有一個或多個對掌(chiral)中心及/或雙鍵，且因此呈立體異構物存在，諸如雙鍵異構物(亦即幾何異構物)、鏡像異構物或非鏡像異構物。根據本發明，本文所描述之化學結構，包括本發明之化合物，涵蓋所有相對應化合物之鏡像異構物及立體異構物，亦即，純立體異構形式(例如，純幾何異構物、純鏡像異構物或純非鏡像異構物)及鏡像異構物、非鏡像異構物及幾何異構物之混合物。在某些情況，某一種鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物，與其他異構物相較，具有較優越的活性或改善的毒性或動力學模式。在此等情況中，以本發明化合物之此等鏡像異構物、非鏡像異構物及幾何異構物為較佳。
術語「抑制IL－2之生產」及類似術語意指在具有產生及/或分泌IL－2能力之細胞中(例如T淋巴細胞)抑制IL－2合成(例如，藉由抑制轉錄(mRNA表現)或轉譯(蛋白質表現))及/或抑制IL－2分泌。同樣地，術語「抑制IL－4、IL－5、IL－13、GM－CSF、TNF－α或IFN－γ之產生」意指在具有產生及/或分泌此等細胞激素之細胞中抑制該合成(例如藉由抑制轉錄或轉譯)及/或抑制該分泌。
在本文中，「實質上」包含化合物之組成物意指該組成物中含有多於約80重量%，較佳為多於約90重量%，更佳為多於約95重量%，最佳為多於約97重量%之該化合物。
在本文中，「實質上不含」化合物之組成物意指該組成物中含有少於約20重量%，較佳為少於約10重量%，更佳為少於約5重量%，最佳為少於約3重量%之該化合物。
在本文中，「實質上完成」反應意指該反應中含有多於約80重量%之期望產物，較佳為多於約90重量%之期望產物，更佳為多於約95重量%之期望產物，最佳為多於約97重量%之期望產物。
在本文中，消旋混合物意指相對於分子中所有對掌中心而言，約50%為一種鏡像異構物及約50%為相對應鏡像異構物。本發明涵蓋式(I)至(XIV)之任一者之化合物或表1之任一化合物之所有純鏡像異構物、富含鏡像異構物、純非鏡像異構物、富含非鏡像異構物以及消旋混合物。
鏡像異構物及非鏡像異構物混合物可藉由熟知之方法，諸如對掌相氣體層析法、對掌相高效液體層析法、使化合物以對掌鹽錯合物形式結晶、或使化合物在對掌溶劑中結晶，而解析成其成分之鏡像異構物或立體異構物。鏡像異構物及非鏡像異構物亦可藉由熟知之不對稱合成方法，從純非鏡像異構性或純鏡像異構性中間體、試劑及觸媒而得到。
當投予至患者，例如投予至非人類動物以供獸醫用或供家畜之改善或投予至人類以供臨床使用時，本發明之化合物典型地以單離形式，或醫藥組成物中之單離形式投予。在本文中，「單離」意指將本發明之化合物從(a)天然來源，諸如植物或細胞，較佳為細菌培養物，或(b)合成的有機化學反應混合物之其他成份分離而來。本發明之化合物較佳係藉由習知技術而純化。在本文中，「純化」意指當單離時，單離物含有至少95重量%，較佳至少98重量%之單一本發明化合物。
只有能形成安定結構之取代基之選擇及組合被考量。此等取代基之選擇及組合對熟習此等技術者而言為顯而易知且可在無需過度實驗下決定。
本發明可藉由參考以下之詳細說明及示範性實施例而更充分地了解，然而該等示範性實施例只用於例示本發明之非限定性具體實施例。
特定具體實施例
本發明係關於在作為免疫抑制劑或者治療或預防發炎性病症、免疫性失調及過敏性失調上特別有用之化合物及醫藥組成物。
本發明之一具體實施例係關於式(X)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物(clathrate)或前藥： 式中：環A為5或6員芳基或雜芳基環，其中，該環之成員係選自－CZ－、－S－、－O－或－N－所組成之群組；Y為視需要經取代之芳基或視需要經取代之雜芳基；B為－C(Ra )2 －、－C(O)－；－O－、－S－或－N(Rb )－；各X1 獨立地為－C(Ra )2 －、－C(O)－；－O－、－S－或－N(Rb )－；Z為取代基；L為連結基；各Ra 獨立地為－H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、鹵烷基、－C(O)NR1 R2 、－NR4 C(O)R5 、鹵素、－OR4 、氰基、硝基、鹵烷氧基、－C(O)R4 、－NR1 R2 、－SR4 、－C(O)OR4 、－OC(O)R4 、－NR4 C(O)NR1 R2 、－OC(O)NR1 R2 、－NR4 C(O)OR5 、－S(O)p R4 或－S(O)p NR1 R2 ；各Rb 獨立地為－H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、鹵烷基、鹵素、－C(O)NR1 R2 、－C(O)R4 或－C(O)OR4 ；R1 及R2 於每次出現時，獨立地為H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基；或者R1 及R2 與其所連接之氮共同形成視需要經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳基；R4 及R5 於每次出現時，獨立地為H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基；r為1、2、3或4；以及p為0、1或2。
在式(X)化合物之一態樣中，當r為1、X1 為C(O)且L為－NHC(O)－時，Y不為苯基或甲基苯基。
在式(X)化合物之一態樣中，當X1 為－CH2 －，r為1，B為－CH2 －且環A為未經取代之苯基時，L不為－NH－或－CH＝CH－。
本發明之另一具體實施例係關於式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥： 式中：Y為視需要經取代之芳基或視需要經取代之雜芳基；B為－C(Ra )2 －、－C(O)－；－O－、－S－或－N(Rb )－；各X1 獨立地為－C(Ra )2 －、－C(O)－；－O－、－S－或－N(Rb )－；Z為取代基；L為連結基；各Ra 獨立地為－H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、鹵烷基、－C(O)NR1 R2 、－NR4 C(O)R5 、鹵素、－OR4 、氰基、硝基、鹵烷氧基、－C(O)R4 、－NR1 R2 、－SR4 、－C(O)OR4 、－OC(O)R4 、－NR4 C(O)NR1 R2 、－OC(O)NR1 R2 、－NR4 C(O)OR5 、－S(O)p R4 或－S(O)p NR1 R2 ；各Rb 獨立地為－H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、鹵烷基、鹵素、－C(O)NR1 R2 、－C(O)R4 或－C(O)OR4 ；R1 及R2 於每次出現時，獨立地為H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基；或者R1 及R2 與其所連接之氮共同形成視需要經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳基；R4 及R5 於每次出現時，獨立地為H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基；r為1、2、3或4；n為0、1、2、3或4；以及p為0、1或2。在式(I)化合物之一態樣中，當r為1、X1 為C(O)且L為－NHC(O)－時，Y不為苯基或甲基苯基。
在式(I)化合物之一態樣中，當r為1且n為0時，L不為－NH－。
本發明之另一具體實施例係關於式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥： 式中：A為－C(Ra )2 －或－O－；各X獨立地為－C(Ra )2 －或－C(O)－；m為1或2；以及Z、L及Y如式(I)所定義。
在式(II)化合物之一態樣中，當m為1，X為C(O)且L為－NHC(O)－時，Y不為苯基或甲基苯基。
在式(II)化合物之另一態樣中，當m為1且n為0時，L不為－NH－。
本發明之另一具體實施例係關於式(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥： 式中，Z、Y、L及n如在式(I)中所定義；且A如在式(II)中所定義。
本發明之另一具體實施例係關於式(IV)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥： 式中，Z1 為取代基；q為0、1、2、3、4或5；Z、n及L如在式(I)中所定義；且A如在式(II)中所定義。
本發明之另一具體實施例係關於式(V)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥： 式中，Z3 及Z4 係各自獨立地為取代基；Z、n及L如在式(I)中所定義；且A如在式(II)中所定義。
本發明之另一具體實施例係關於式(VI)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥： 式中，Z2 為取代基；t為0、1、2、3或4；Z、n及L如在式(I)中所定義；且A如在式(II)中所定義。
本發明之另一具體實施例係關於式(VII)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥： 式中，Z、n、L及Y如在式(I)中所定義。
在式(VII)化合物之一態樣中，當L為－NHC(O)－時，Y不為苯基或甲基苯基。
在式(VII)化合物之一態樣中，當n為0時，L不為－NH－。
本發明之另一具體實施例係關於式(VIII)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥： 式中，Z1 為取代基；q為0、1、2、3、4或5；以及Z、n及L如在式(I)中所定義。
在式(VIII)化合物之一態樣中，當L為－NHC(O)－時，Y不為苯基或甲基苯基。
在式(VIII)化合物之一態樣中，當n為0時，L不為－NH－。
本發明之另一具體實施例係關於式(IX)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥： 式中，Z3 及Z4 係各自獨立地為取代基；且Z、n及L如在式(I)中所定義。
在式(IX)化合物之一態樣中，當n為0時，L不為－NH－。
本發明之另一具體實施例係關於式(XI)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥： 式中：X4 為－C(Ra )2 －；B1 為－C(Ra )2 －、－C(O)－；或－O－；m為1或2；以及環A、L及Y如式(X)所定義。
本發明之另一具體實施例係關於式(XII)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥： 式中：X2 及X3 係獨立地選自－CRa －或－N－組成之群組；以及環A、L及Y如式(X)所定義且B1 、X4 及m如式(XI)所定義。
本發明之另一具體實施例係關於式(XIII)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥： 式中，L及Y如式(X)所定義且B1 、X4 及m如式(XI)所定義。
本發明之另一具體實施例係關於式(XIV)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥： 式中，Rc 為－H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、鹵烷基、－C(O)NR1 R2 、－NR4 C(O)R5 、鹵素、－OR4 、氰基、硝基、鹵烷氧基、－C(O)R4 、－NR1 R2 、－SR4 、－C(O)OR4 、－OC(O)R4 、－NR4 C(O)NR1 R2 、－OC(O)NR1 R2 、－NR4 C(O)OR5 、－S(O)p R4 或－S(O)p NR1 R2 ；以及L及Y如式(X)所定義且B1 、X4 及m如式(XI)所定義。
在式(XIV)化合物之一具體實施例中，當X5 為－C(NH2 )－且m為1時，Y不為未經取代之苯基。
在一具體實施例中，由式(I)至(XIV)所表示之化合物中，L為－NRCH2 －、－CH2 NR－、－C(O)－、－NR－C(O)－、－C(O)－NR－、－OC(O)－、－C(O)O－、－C(S)－、－NR－C(S)－、－C(S)－NR－、－NRC(NR9 )－或－C(NR9 )NR－；R於每次出現時，獨立地為－H、烷基、－C(O)－R7 或－C(O)OR7 ；R9 於每次出現時，獨立地為－H、鹵素、烷基、－OR7 、－NR11 R12 、－C(O)R7 、－C(O)OR7 或－C(O)R11 R12 ；R7 於每次出現時，獨立地為－H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基；及R11 及R12 於每次出現時，獨立地為H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基；或者R11 及R12 與其所連接之氮共同形成視需要經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳基。
在一態樣中，以式(I)至(XIV)所表示之化合物中，L為－NRCH2 －、－CH2 NR－、－NR－C(O)－或－C(O)－NR－。在另一態樣中，R為－H。在又一態樣中，L為－NH－C(O)－或－C(O)－NH－。在另一態樣中，L為－NH－C(O)－。在另一態樣中，L為－C(O)－NH－。
在一具體實施例中，以式(I)至(XIV)所表示之化合物中，L為－NRS(O)2 －、－S(O)2 NR－、－NRS(O)2 NR－、－NRC(O)NR－、－NRC(NR)NR－、－NRC(S)NR－、－NRCH2 NR－、－NRN＝CR6 －、－C(NR)－或－CR6 ＝NNR－；R於每次出現時，獨立地為－H、烷基、－C(O)－R7 或－C(O)OR7 ；R6 於每次出現時，為－H或烷基；以及R7 於每次出現時，獨立地為－H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基。
在一態樣中，以式(I)至(XIV)所表示之化合物中，R為－H；及R6 為－H。在另一態樣中，L為－NHS(O)2 －、－NHC(O)NH－、－NHC(S)NH－或－NHN＝CH－。在一態樣中，L為－NHC(O)NH－。
在一態樣中，以式(I)至(XIV)所表示之化合物中，L為－C(＝NR20 )NR－。R20 為－H、烷基、－C(O)－R7 、－OR7 或－C(O)OR7 。在一態樣中，R為－H。
在一具體實施例中，在以式(I)至(X)所表示之化合物中，Z為視需要經取代之苯基、視需要經取代之唑基、視需要經取代之噻唑基、視需要經取代之咪唑基、視需要經取代之吡啶基、視需要經取代之吡唑基、視需要經取代之吡咯基、視需要經取代之噻吩基、視需要經取代之呋喃基、視需要經取代之噻二唑基、視需要經取代之二唑基或視需要經取代之四唑基。在一態樣中，Z為視需要經取代之唑基、視需要經取代之噻唑基、視需要經取代之吡啶基或視需要經取代之四唑基。在另一態樣中，Z為噻唑－2－基、吡啶－2－基、四唑－5－基、二唑－3－基或唑－5－基。在一態樣中，Z為噻唑－2－基。在一態樣中，Z為吡啶－2－基。在一態樣中，Z為四唑－5－基。在一態樣中，Z為二唑－3－基。在一態樣中，Z為唑－5－基。
在一具體實施例中，以式(I)至(X)所表示之化合物中，Z為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、鹵素、氰基、－NO2 、－C(O)NR1 R2 、－NR4 C(O)R5 、－OR4 、鹵烷氧基、－C(O)R4 、－NR1 R2 、－SR4 、－C(O)OR4 、－OC(O)R4 、－NR4 C(O)NR1 R2 、－OC(O)NR1 R2 、－NR4 C(O)OR5 、－S(O)p R4 或－S(O)P NR1 R2 。在一態樣中，Z為鹵素、氰基、－NO2 、－OR4 、－C(O)OR4 或視需要經取代之烷基。在另一態樣中，Z為－Br、－Cl、－F、－OCH3 、－C(O)OCH3 或CF3 。在一態樣中，Z為－OH、－OCH3 或－C(O)OCH3 。在另一態樣中，Z為氰基或－NO2 。
在一具體實施例中，以式(I)至(IX)所表示之化合物中，n為1或0。在一態樣中，n為1。在另一態樣中，n為0。
在一具體實施例中，以式(I)至(IX)所表示之化合物中，n為3。
在一具體實施例中，以式(I)、(II)、(III)、(VII)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)所表示之化合物中，Y為視需要經取代之苯基、視需要經取代之唑基、視需要經取代之呋喃基、視需要經取代之吡唑基、視需要經取代之吡啶基、視需要經取代之嗒基、視需要經取代之噻二唑基、視需要經取代之嘧啶基或視需要經取代之噻吩基。在一態樣中，Y係未經取代。在另一態樣中，Y為視需要經取代之苯基或視需要經取代之吡啶基。在又一態樣中，Y經1至2個取代基取代。在另一態樣中，Y上之1至2個取代基係各自獨立地為低碳烷基或鹵素。在一態樣中，Y為二氟苯基。在另一態樣中，Y為視需要經取代之噻二唑基。在另一態樣中，Y視需要經取代之噻吩基。在另一態樣中，Y視需要經取代之嗒基。在另一態樣中，Y為視需要經取代之嘧啶基。在另一態樣中，Y為經一個甲基取代之噻二唑基。在另一態樣中，Y為經一個甲基取代之噻吩基。在另一態樣中，Y為經一個甲基取代之嗒基。
在一具體實施例中，以式(I)或(X)所表示之化合物中，r為3。
在一具體實施例中，以式(I)或(X)所表示之化合物中，r為4。
在一具體實施例中，以式(I)或(X)所表示之化合物中，r為2。
在一具體實施例中，以式(I)或(X)所表示之化合物中，B為－C(Ra )2 －或－O－且各X1 為－C(Ra )2 －。
在一具體實施例中，以式(I)或(X)所表示之化合物中，r為3；B為－C(Ra )2 －或－O－；且各X1 為－C(Ra )2 －。
在一具體實施例中，以式(II)至(VI)所表示之化合物中，A為－O－。
在一具體實施例中，以式(II)至(VI)所表示之化合物中，A為－CH2 －。
在一具體實施例中，以式(II)所表示之化合物中，X為－C(Ra )2 －且m為1。
在一具體實施例中，以式(II)所表示之化合物中，X為－C(Ra )2 －且m為2。
在一具體實施例中，以式(II)所表示之化合物中，X為－C(O)－且m為1。
在一具體實施例中，以式(II)所表示之化合物中，X為－C(O)－且m為2。
在一具體實施例中，以式(II)、(XI)、(XII)或(XIII)所表示之化合物中，m為1。
在一具體實施例中，以式(II)、(XI)、(XII)或(XIII)所表示之化合物中，m為2。
在一具體實施例中，以式(IV)或式(VIII)所表示之化合物中，Z1 為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、鹵素、－NO2 、－C(O)NR1 R2 、－NR4 C(O)R5 、－OR4 、鹵烷氧基、－C(O)R4 、－NR1 R2 、－SR4 、－C(O)OR4 、－OC(O)R4 、－NR4 C(O)NR1 R2 、－OC(O)NR1 R2 、－NR4 C(O)OR5 、－S(O)p R4 或－S(O)P NR1 R2 。在一態樣中，Z1 為鹵素。
在一具體實施例中，以式(IV)或式(VIII)所表示之化合物中，q為2。
在一具體實施例中，以式(IV)或式(VIII)所表示之化合物中，q為3。
在一具體實施例中，以式(IV)或式(VIII)所表示之化合物中，q為1。
在一具體實施例中，以式(V)或式(IX)所表示之化合物中，Z3 及Z4 係各自獨立地為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、鹵素、－C(O)NR1 R2 、－NR4 C(O)R5 、－OR4 、鹵烷氧基、－C(O)R4 、－NR1 R2 、－SR4 、－C(O)OR4 、－OC(O)R4 、－NR4 C(O)NR1 R2 、－OC(O)NR1 R2 、－NR4 C(O)OR5 、－S(O)p R4 或－S(O)P NR1 R2 。在一具體實施例中，Z3 與Z4 相同。在另一態樣中，Z3 及Z4 各為－F。
在一具體實施例中，以式(V)或式(IX)所表示之化合物中，Z為－Br、－Cl、－F、－OCH3 、－C(O)OCH3 或CF3 ；Z3 及Z4 各為－F；且L為－NH－C(O)－或－C(O)－NH－。
在一具體實施例中，以式(V)代表之化合物中，Z為－Br、－Cl、－F、－OCH3 、－C(O)OCH3 或CF3 ；Z3 及Z4 各為－F；A為－CH2 －；且L為－NH－C(O)－或－C(O)－NH－。
在一具體實施例中，以式(V)所表示之化合物中，Z為－Br、－Cl、－F、－OCH3 、－C(O)OCH3 或CF3 ；Z3 及Z4 各為－F；A為－CH2 －；n為1；且L為－NH－C(O)－或－C(O)－NH－。
在一具體實施例中，以式(VI)代表之化合物中，Z2 為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、鹵素、－C(O)NR1 R2 、－NR4 C(O)R5 、－OR4 、鹵烷氧基、－C(O)R4 、－NR1 R2 、－SR4 、－C(O)OR4 、－OC(O)R4 、－NR4 C(O)NR1 R2 、－OC(O)NR1 R2 、－NR4 C(O)OR5 、－S(O)p R4 或－S(O)P NR1 R2 。在一態樣中，Z2 為鹵素或視需要經取代之低碳烷基。在另一態樣中，Z2 為－F或－CH3 。在一態樣中，Z2 為－CH3 、－NH2 、－OCH3、Cl或F。
在一具體實施例中，以式(VI)代表之化合物中，t為1。
在一具體實施例中，以式(VI)代表之化合物中，Z2 為－F或－CH3 且t為1。
在一具體實施例中，以式(X)或(XI)所表示之化合物中，環A為含一個雜原子之5員雜芳香族環。在一態樣中，該雜原子為－S－。
在一具體實施例中，以式(X)或(XI)所表示之化合物中，環A為不含雜原子之6員芳香族環。
在一具體實施例中，以式(XI)或(XII)、(XIII)或(XIV)所表示之化合物中，B1 為－C(Ra )2 －或－O－。在一態樣中，B1 為－C(Ra )2 －。在一態樣中，B1 為－CH2 －。
在一具體實施例中，以式(XI)或(XII)、(XIII)或(XIV)所表示之化合物中，X4 為－CH2 －。在一態樣中，m為2。
在一具體實施例中，以式(XI)或(XII)、(XIII)或(XIV)所表示之化合物中，m為1。
在一具體實施例中，以式(XI)或(XII)、(XIII)或(XIV)所表示之化合物中，m為2。
在一具體實施例中，以式(XI)或(XII)、(XIII)或(XIV)所表示之化合物中，B1 為－C(Ra )2 －或－O－且各X4 為－CH2 －。
在一具體實施例中，以式(XI)或(XII)、(XIII)或(XIV)所表示之化合物中，B1 為－C(Ra )2 －且各X4 為－CH2 －。
在一具體實施例中，以式(XII)所表示之化合物中，X2 與X3 之至少一者為－N－。在一態樣中，X2 及X3 均為－N－。
在一具體實施例中，以式(XII)所表示之化合物中，X2 與X3 均為－CH－。
在一具體實施例中，以式(XIV)所表示之化合物中，Rc 為視需要經取代之芳基或視需要經取代之雜芳基。在一態樣中，Rc 為視需要經取代之雜芳基。在一態樣中，Rc 為視需要經取代之吡啶基。
在一具體實施例中，以式(XIV)所表示之化合物中，Rc 為視需要經取代之苯基、視需要經取代之唑基、視需要經取代之噻唑基、視需要經取代之咪唑基、視需要經取代之吡啶基、視需要經取代之吡唑基、視需要經取代之吡咯基、視需要經取代之噻吩基、視需要經取代之呋喃基、視需要經取代之噻二唑基、視需要經取代之二唑基或視需要經取代之四唑基。在一態樣中，Rc 為視需要經取代之唑基、視需要經取代之噻唑基、視需要經取代之吡啶基或視需要經取代之四唑基。在一態樣中，Rc 為噻唑－2－基、吡啶－2－基、四唑－5－基、二唑－3－基或唑－5－基。在一態樣中，Rc 為噻唑－2－基。在一態樣中，Rc 為吡啶－2－基。在一態樣中，Rc 為四唑－5－基。在一態樣中，Rc 為二唑－3－基。在一態樣中，Rc 為唑－5－基。
在一態樣中，以式(XIV)所表示之化合物中，Rc 為鹵素、氰基、－NO2 、－OR4 、－C(O)OR4 或視需要經取代之烷基。在另一態樣中，Rc 為－Br、－Cl、－F、－OCH3 、－C(O)OCH3 或CF3 。在一態樣中，Rc 為－OH、－OCH3 或－C(O)OCH3 。在另一態樣中，Rc 為氰基或－NO2 。
本文所揭示之所有特徵、特殊具體實施例及特定取代基可以任何組合方式加以組合。在本說明書中所揭示之各特徵、具體實施例或取代基可用供相同、對等或相似目的用之另外特徵、具體實施例或取代基置換。在化學化合物之情況，於本文所揭示之任何化學式中之變數之特定值(例如本文所揭示之例示化合物中所示之值)可以任何能生成安定結構之組合方式加以組合。再者，在一類型化學結構中之取代基之特定值(不論是否為較佳值)可與在相同或不同類型化學結構中其他取代基之值(不論是否為較佳值)加以組合。因此，除非明白陳述，所揭示之各特徵、具體實施例或取代基僅為廣泛系列之對等或相似特徵、具體實施例或取代基之實例。
在另一具體實施例中，本發明係關於醫藥組成物，其包含以式(I)至(XIV)之任一者之化合物或表1之化合物或者其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥作為活性成分，以及醫藥上可接受之載劑或媒劑(vehicle)。該組成物係用於免疫抑制或者用於治療或預防發炎病症、過敏病症及免疫性失調。
在另一具體實施例中，本發明係關於在有需要之患者中施行免疫抑制或者治療或預防發炎病症、免疫性失調或過敏性失調之方法，其包含投予有效量之式(I)至(XIV)之任一者所示之化合物或表1之化合物或者其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥。
在另一具體實施例中，本發明係關於在有需要之患者中施行免疫抑制或者治療或預防發炎病症、免疫性失調或過敏性失調之方法，其包含投予有效量之含有式(I)至(XIV)之任一者所示之化合物或表1之化合物或者其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥之醫藥組成物。
在另一具體實施例中，式(I)至(XIV)之任一者之化合物或表1之化合物或者其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥在抑制免疫細胞(例如T細胞及/或B細胞)活化(例如回應抗原而活化)及/或T細胞及/或B細胞增生上特別有用。免疫細胞活化之指標包括由T細胞分泌IL－2、T細胞及/或B細胞增生等。在一具體實施例中，式(I)至(XIV)之任一者之化合物或表1之化合物在哺乳動物(例如人類)中會抑制免疫細胞活化及/或T細胞及/或B細胞增生。
在另一具體實施例中，式(I)至(XIV)之任一者之化合物或表1之化合物或者其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥可抑制某些會調節免疫細胞活化之細胞激素之產生。舉例言之，式(I)至(XIV)之任一者之化合物或表1之化合物或者其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥可抑制IL－2、IL－4、IL－5、IL－13、GM－CSF、IFN－γ、TNF－α及其組合之產生。在一具體實施例中，式(I)至(XIV)之任一者之化合物或表1之化合物在哺乳動物中(例如人類)會抑制細胞激素之產生。
在另一具體實施例中，式(I)至(XIV)之任一者之化合物或表1之化合物或者其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥可調節涉及免疫細胞之活化之一種或多種離子通道(諸如CRAC離子通道)之活性。在一具體實施例中，式(I)至(XIV)之任一者之化合物或表1之化合物可藉由抑制CRAC離子通道之作用而抑制鈣離子流入免疫細胞(例如T細胞及/或B細胞)。一般而言，當細胞與化合物接觸時ICRAC 電流減少為化合物抑制CRAC離子通道之一種指標。ICRAC 電流，例如，可使用膜片箝制(patch clamp)技術測量，膜片箝制技術在下文實施例中被較詳細地說明。在一具體實施例中，式(I)至(XIV)之任一者之化合物或表1之化合物在哺乳動物(例如人類)中調節離子通道。
本發明之例示化合物
本發明之例示化合物記載於下表1中。
本發明化合物之製法
本發明化合物可經由標準、熟知的合成法得到，此等合成法參見，例如，March,J.Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms,and Structure,4th ed.,1992。更特定而言，本發明之化合物可藉由下述反應式得到。
作用機制
回應抗原之T淋巴球之活化係依賴於鈣離子震盪。在T淋巴球中之鈣離子震盪係經由T細胞抗原受體之刺激而激發以及與經由貯存運作由Ca2＋ 釋放所活化之Ca2＋ (CRAC)通道之鈣離子流入相關。雖然CRAC離子通道之分子結構尚未被鑑別出，但已有該通道之詳細電生理圖譜(profile)。因此，CRAC離子通道之之抑制可藉由測量ICRAC 電流之抑制度而測量。曾暗指T細胞中鈣離子震盪與對T細胞活化而言為關鍵之數種轉錄因子(例如NFAT、Oct/Oap及NF κ B)之活化有關(Lewis.Biochemical Society Transactions (2003),31：925－929，其之全部教示內容以參考文獻方式納入本文)。雖無意受任何理論侷限，但咸信由於本發明之化合物會抑制CRAC離子通道之活性，因此其會抑制免疫細胞活化。
治療及預防之方法
依照本發明，將有效量之式(I)至(XIV)之任一者之化合物或表1之化合物或者其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥，或者包含式(I)至(XIV)之任一者之化合物或表1之化合物或者其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥之醫藥組成物，投予至需要免疫抑制或需要治療或預防發炎病症、免疫性失調或過敏性失調之患者。此等患者可為初次接受治療者，亦可為對習用治療僅部分反應或不反應者。
在個體中，特定發炎病症、免疫性失調或過敏性失調之反應性可被直接測量(例如於投予本發明化合物後測量發炎性細胞激素(諸如IL－2、IL－4、IL－5、IL－13、GM－CSF、TNF－α、IFN－γ等)之血中濃度)，或者可依據對於疾病之病因學及進展之了解而加以推斷。在將式(I)至(XIV)之任一者之化合物或表1之化合物或者其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥使用於人類之前，可在活體外或活體內檢定分析其之治療或預防活性。例如，可以使用發炎病症、免疫性失調或過敏性失調之已知動物模式證明本發明化合物之安全性及效力。
醫藥組成物及劑型
本發明之醫藥組成物及劑型包含一種或多種活性成分，其相應量及調配方式為能使所給定之醫藥組成物或劑型可用於免疫抑制或者治療或預防發炎病症、免疫性失調及過敏性失調。較佳的醫藥組成物及劑型包含式(I)至(XIV)之任一者之化合物或表1之化合物或者其醫藥上可接受之前藥、鹽、溶劑合物或晶籠化合物，視需要與一種或多種另外的活性藥劑組合。
本發明之單一單位劑型適於經口、經黏膜(例如：經鼻腔、經舌下、經陰道、經頰或經直腸)、經腸道外(例如：經皮下、靜脈內、快速注射(bolus injection)、肌內或動脈內注射)或者經皮膚投予至病患。劑型之實例包括，但不限於：錠劑、包衣錠(caplet)、膠囊劑(諸如軟質彈性明膠膠囊劑)、囊劑、含片(troche)、喉片(lozenge)、分散液、栓劑、軟膏、泥罨劑(cataplasm)(糊藥(poultice))、糊劑(paste)、粉劑、敷料、乳膏劑(cream)、硬膏劑(plaster)、溶液劑、貼片(patch)、氣溶膠(例如噴鼻劑或吸入劑)、凝膠劑；適於經口或黏膜投予至患者之液體劑型包括懸浮劑(例如：水性或非水性液體懸浮劑、水包油乳劑、或油包水液態乳劑)、溶液劑及酏劑；適於經腸道外投予至患者之液體劑型；及可重配而提供經腸道外投予至患者之液體劑型之無菌固體(例如：結晶或無定形固體)。
本發明劑型之組成、形狀及類型典型地視其用途而改變。例如，適用於經黏膜投予之劑型與用於治療相同症狀之口服劑型相較，可含有較少量之活性成份。本發明之此態樣對熟習本技術人士為顯而易知。參考例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences(1990)18th ed.,Mack Publishing,Easton PA。
典型之醫藥組成物及劑型包含一種或多種賦形劑。適合之賦形劑為熟習製藥技術者所熟知且本文提供適當賦形劑之非限定性例子。某一特定賦形劑是否適合納入醫藥組成物或劑型，係取決於熟習此技藝者所熟知之各種因素，此等因素包括，但不限於：劑型投予至患者之方式。例如，口服劑型諸如錠劑，可含有不適用於腸道外劑型之賦形劑。
特定賦形劑之適合性亦取決於劑型中之特定活性成份。例如，某種活性成份之分解可因某些賦形劑(諸如乳糖)而加速或在暴露於水時而加速。包含一級或二級胺(例如，N－去甲基文拉法辛(N－desmethyl－venlafaxine)及N,N－二去甲基文拉法辛)對此種加速分解特別敏感。因此，本發明涵蓋不含或含極少量乳糖之醫藥組成物及劑型。本文中使用之術語「不含乳糖」意指乳糖即使存在，其量亦不足以實質上增加活性成份之降解速率。本發明之不含乳糖組成物可包含熟習此技術者所熟知之賦形劑以及列舉於例如，美國藥典(U.S.Pharmocopia)(USP)SP(XXI)/NF(XVI)之賦形劑。一般而言，不含乳糖組成物包含醫藥上相容且醫藥上可接受之量之活性成份、黏合劑(binder)/填充劑及潤滑劑。較佳之不含乳糖劑型包含活性成份、微晶纖維素、預明膠化澱粉及硬脂酸鎂。
由於水會促進某些化合物之降解，因此本發明復涵蓋包含活性成份之無水醫藥組成物及劑型。例如，水之加入(例如5%)在藥學技術上廣被接受作為模擬長期貯存之手段，以測定諸如貯存期限或調配物之經時安定性等特徵。參考例如，Jens T.Carstensen(1995)Drug Stability：Principles & Practice,2d.Ed.,Marcel Dekker,NY,NY,379－80。實際上，水及熱加速某些化合物之分解。由於在調配物之製造、處理、包裝、貯存、輸送及使用時會遭遇水分及/或溼氣，因此水對調配物之影響具有重大意義。
本發明之無水醫藥組成物及劑型可藉由使用無水或含低水分之成份以及低水分或低溼氣條件而製備。包含乳糖及至少一種含一級或二級胺之活性成份之醫藥組成物及劑型，如果預期在製造、包裝及/或貯存中會接觸水分及/或濕氣，則以無水為較佳。
無水醫藥組成物應在可保持其無水性質之情況下製備及貯存。據此，無水組成物較佳使用已知能預防暴露於水之材料包裝，以使其含於適當的調配物套組中。適當之包裝之實例包括，但不限於：全密封鋁箔、塑膠、單位劑量容器(例如小瓶(vial))、泡殼包裝或條狀包裝。
本發明復涵蓋包含一種或多種能降低活性成份之分解速率之化合物之醫藥組成物及劑型。此等化合物，在本文中稱為「安定劑」，包括，但不限於：抗氧化劑，諸如抗壞血酸、pH緩衝劑或鹽類緩衝劑。
如同賦形劑之量及類型，劑型中之活性成份之量及特定類型係隨諸如(但不限定於)對患者投予之途徑等因素而改變。然而，本發明之典型劑型包含約1mg至約1000mg之量，較佳約50mg至約500mg之量，更佳約75mg至約350mg之量之式(I)至式(XIV)之任一者之化合物或表1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物(clathrate)或前藥。式(I)至式(XIV)之任一者之化合物或表1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物(clathrate)或前藥之典型每日總劑量的範圍可為每日約1mg至約5000mg，較佳每日約50mg至約1500mg，更佳每日約75mg至約1000mg。對指定患者決定適當劑量及劑型係屬於本技術之技巧範圍內。
口服劑型
適合於口服投予之本發明醫藥組成物可呈分立(discrete)的劑型存在，諸如但不限定於錠劑(例如可咀嚼錠劑)、包衣錠、膠囊劑及液體(例如經調味之糖漿)。此等劑型含有預定量之活性成份，並可藉由熟習本技術者所已知之製藥方法製備。通論參考Remington’s Pharmaceutical Sciences(1990)18th ed.,Mack Publishing,Easton PA。
本發明之典型口服劑型係藉由將活性成份與至少一種賦形劑依據習用藥劑調配技術混合而製備。賦形劑可視期望投予之製劑型式而採用廣泛種類的形式。例如，適合使用於口服液體或氣溶膠劑型之賦形劑包括，但不限於：水、二元醇類(glycols)、油類、醇類、調味劑、保存劑及著色劑。適合使用於固體口服劑型(例如粉末、錠劑、膠囊劑及包衣錠)之賦形劑包括，但不限於：澱粉、糖、微結晶性纖維素、稀釋劑、粒化劑、潤滑劑、黏合劑及崩散劑。
錠劑及膠囊由於投予之容易性，代表最優良之口服單位劑型，在此情況使用固體賦形劑。若期望，錠劑可藉由標準水性或非水性技術塗佈。此等劑型可藉由任何製藥方法製備。一般而言，醫藥組成物及劑型係藉由將活形成份與液態載劑、細分固態載劑(或兩者)均勻且充分地混合而製備，繼而若需要將產物成形為所期望之外觀。
例如，錠劑可藉由壓製或模製而製備。壓製錠劑可藉由在適合之機器中，將呈自由流動形式(諸如粉末或顆粒)之活性成份，視需要在與賦形劑混合下，壓製而成。模製錠劑可藉由在適當機器中，將粉末化合物以惰性液體稀釋劑潮濕化而得之混合物模製而成。
本發明中可使用於口服劑型之賦形劑之實例包括，但不限於：黏合劑、填充劑、崩散劑及濕潤劑。適合用於醫藥組成物及劑型之黏合劑包括，但不限於：玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、或其他澱粉、明膠、天然及合成膠類諸如阿拉伯膠、海藻酸鈉、海藻酸、其他海藻酸鹽、粉末化之黃蓍膠、瓜爾膠(guar gum)、纖維素及其衍生物(例如：乙基纖維素、纖維素乙酸酯、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯基吡咯啶酮、甲基纖維素、預明膠化澱粉、羥丙基甲基纖維素(例如：編號2208、2906、2910)、微晶纖維素及其混合物。
微晶纖維素之適合形式包括，但不限於：諸如AVICEL－PH－101、AVICEL－PH－103、AVICEL RC－581、AVICEL－PH－105(由FMC公司，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA供應)之材料及其混合物。特定之黏合劑為微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉之混合物，以商品名AVICEL RC－581銷售者。適合之無水及低水分賦形劑或添加劑包括AVICEL－PH－103J及澱粉1500LM。
適合使用於本文中所揭示之醫藥組成物及劑型之填充劑之實例包括，但不限於：碳酸鈣(例如顆粒或粉末)、微晶纖維素、粉末之纖維素、葡萄糖結合劑(dextrates)、高嶺土、甘露醇、矽酸、山梨醇、澱粉、預明膠化澱粉及其混合物。本發明之醫藥組成物中之黏合劑或填充劑典型地佔該醫藥組成物或劑型之約50至約99重量百分比。
使用於本發明組成物中之崩散劑使得錠劑在暴露於水性環境中時崩散。錠劑含有過多之崩散劑可能在貯存中崩散，而當其等含有太少之崩散劑則可能未能以期望之速率崩散，或無法在期望之環境中崩散。因此，必須使用足夠量之崩散劑來形成本發明之固體口服劑型，其中崩散劑之量不應太多或太少以免不利地地改變活性成分之釋出。所用崩散劑之量隨調配物之類型而改變且為本技術之一般技術人員所易於知曉。典型之醫藥組成物包含約0.5至約15重量百分比之崩散劑，而以約1至約5重量百分比之崩散劑為較佳。
可使用於本發明之醫藥組成物及劑型中之崩散劑包括，但不限於：瓊脂－瓊脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯羥甲基纖維素鈉、交聯聚維酮(crospovidone)、波拉克林鉀(polacrilin potassium)、澱粉甘醇酸鈉、馬鈴薯或樹薯澱粉、其他澱粉、預明膠化澱粉、其他澱粉、黏土、其他藻膠、其他纖維素、膠類及其混合物。
可使用於本發明之醫藥組成物及劑型中之潤滑劑包括，但不限於：硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦油、輕質礦油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二元醇、硬脂酸、硫酸月桂酯鈉、滑石、氫化植物油(例如：花生油、棉好油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂、及其混合物。其他潤滑劑包括例如：Syloid矽膠(AEROSIL 200，由W.R.Grace公司(Baltimore，MD)製造)、合成氧化矽之凝固氣溶膠(由Degussa公司(Plano，TX)出品)、CAB－O－SIL(熱解之二氧化矽產品，由Cabot公司(波士頓，MA)出品及其混合物。若使用，潤滑劑典型地以低於其所加至之醫藥組成物或劑型之約1重量百分比之量使用。
控制釋放劑型
本發明之活性成份可藉由本技術之一般技術人員所熟知之控制釋放方法或輸送裝置投予。其例包括，但不限於：以下美國專利3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556及5,733,566所述者，其各者以參考文獻方式納入本文。此等劑型可用以提供一種或多種活性成份之緩慢或經控制之釋放，其中係使用例如羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、凝膠、可滲透性膜、滲透系統、多層包衣、微粒、脂質體、微球或其組合，以提供呈各種比例之期望釋放模式。可從本技術之一般技術人員所熟知之控制釋放調配物(包括本文中所說明者)中輕易選擇適合與本發明之活性成份合用者。因此，本發明涵蓋適合口服投予之單一單位劑型，但不限於，適用於控制釋放之錠劑、膠囊劑、膠囊錠(gelcap)及包衣錠。
所有控制釋放醫藥產品之共同目標為改良其未經控制釋放之同類產品所達成之藥物治療。理想而言，經最佳設計之控制釋放製劑在醫療上之使用是以使用最少量藥物在最短的時間內治癒或控制病症為特徵。控制釋放調配物之優點包括藥物之活性延長，投劑頻率減低及患者的遵醫囑性增加。再者，控制釋放調配物可用於影響作用開始時間或其他特性，諸如藥物之血中濃度，並因此可影響副作用(例如不良作用)之發生。
多數控制釋放調配物被設計成：於初期釋放能立即產生期望療效之藥物(活性成份)量，且逐漸及持續釋放藥物之其他量以維持該程度之治療或預防作用一段長時間。為維持藥物在身體之穩定濃度，藥物從劑型釋放之速率必須足以代償藥物被代謝及從身體排出之量。活性成份之控制釋放受到各種條件激發，此等條件包括，但不限於：pH、溫度、酵素、水、或其他生理條件或化合物。
本發明之特定延長釋放調配物包含治療或預防有效量之式(I)至式(XIV)或表1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、晶籠化合物或前藥，其呈類球體，該類球體進一步包含微晶纖維素，以及視需要包含以乙基纖維素及羥丙基甲基纖維素之混合物所被覆之羥丙基甲基纖維素。此等延長釋放調配物可根據美國專利第6,274,171號製備，該案之全部教示內容以參考文獻方式納入本文。
本發明之特定控制釋放調配物包含約6重量%至約40重量%之式(I)至式(XIV)之任一者之化合物或表1之化合物、約50重量%至約94重量%之微晶纖維素、NF及視需要約0.25重量%至約1重量%之羥丙基－甲基纖維素，USP，其中，該類球體係由包含乙基纖維素及羥丙基甲基纖維素之塗膜組成物所被覆。
腸道外劑型
腸道外劑型可經由各種途徑投予至患者，此等途徑包括，但不限於：經皮下、靜脈內(包括快速注射)、肌內及動脈內。因為此等投予途徑典型地繞過患者對抗污染物之天生防禦，所以腸道外劑型以無菌，或者可在投予至病患之前滅菌為較佳。腸道外劑型之實例包括，但不限於：注射用溶液，溶解或懸浮於醫藥上可接受之媒劑以供注射之乾燥產品，注射用懸浮液及乳液。
可使用於本發明之腸道外劑型之適合媒劑為熟習此技藝者所熟知。其實例包括，但不限於：注射用水(USP)；水性媒劑諸如，但不限於，氯化鈉注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖及氯化鈉注射液、及添加乳酸鹽之林格氏注射液；水相溶性媒劑諸如，但不限於，乙醇、聚乙二醇及聚丙二醇；以及非水性媒劑諸如，但不限於，玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉荳蔻酸異丙酯及苄酸苄酯。
本文中所揭示之可增加一種或多種活性成分之溶解度之化合物亦可納入本發明之腸道外劑型。
經皮膚、局部性及經黏膜劑型
本發明之經皮膚、局部性及經黏膜劑型包括，但不限於：眼用溶液、噴霧劑、氣溶膠、乳膏、洗液、軟膏、凝膠、溶液、乳膠、懸浮液或其他熟習本技術者所熟知之劑型。參考例如Remington’s Pharmaceutical Sciences(1980 & 1990)16th and 18th eds.,Mack Publishing,Easton PA及Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms(1985)4th ed.,Lea & Febiger,Philadelphia。適合用於治療口腔中黏膜組織之劑型可被調製成漱口水或口用凝膠。再者，經皮膚劑型包括「貯液庫(reservoir)型」或「基質型」貼片，其可施用於皮膚並貼著達特定時間以使期望量之活性成分滲出。
可用於提供本發明所涵蓋之經皮膚、局部性及經黏膜劑型之適當賦形劑(例如載劑及稀釋劑)及其他材料為熟習製藥技術者所熟知，並取決於該給定醫藥組成物或劑型所欲施用之特定組織。應銘記於心者為用於形成無毒性及醫藥上可接受之洗液、酊劑、乳膏、乳膠、凝膠或軟膏之典型賦形劑包括，但不限於：水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁－1,3－二醇、肉荳蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦油及其混合物。視需要亦可將潤膚劑(moisturizer)或濕潤劑(humectant)加入醫藥組成物及劑型中。此等額外之成份的例子在本技術中為熟知者，參考例如Remington’s Pharmaceutical Sciences(1980 & 1990)16th and 18th eds.,Mack Publishing,Easton PA。
視待治療之特定組織而定，額外之成分可在使用本發明之活性成分治療之前、同時或之後使用。例如，滲透增強劑可用以協助將該活性成分輸送至組織。適合之滲透增強劑包括，但不限於：丙酮；各種醇類諸如乙醇、油醇及四氫呋喃；烷基亞碸類諸如二甲基亞碸；二甲基乙醯胺；二甲基甲醯胺；聚乙二醇；吡咯啶酮諸如聚乙烯吡咯啶酮；Kollidon系列(Povidone、Polyvidone)；尿素；及各種水溶性或不溶性糖酯諸如Tween 80(聚山梨糖醇酯(polysorbate 80))及Span 60(去水山梨醇單硬脂酸酯)。
亦可調整醫藥組成物或劑型之pH或該醫藥組成物或劑型所施用之組織之pH，以改善一種或多種活性成分之輸送。同樣地，亦可調節溶劑載劑之極性、其離子強度或等張性(tonicity)以改善輸送。亦可將化合物諸如硬脂酸酯加至醫藥組成物或劑型中，以有利地改變一種或多種活性成分之親水性或親油性而改善輸送。在此方面，硬脂酸酯亦可用作調配物之脂質媒劑，作為乳化劑或界面活性劑，以及作為輸送促進劑或滲透增強劑。亦可使用活性成分之不同鹽類、水合物或溶劑合物以進一步調節所得組成物之性質。
組合治療
在有需要之患者中進行免疫抑制或治療或預防發炎病症及免疫性失調之方法可進一步包含對於已投予本發明化合物之患者投予有效量之一種或多種其他活性藥劑。此等活性藥劑可包括習用於免疫抑制者或習用於發炎病症或免疫性失調者。此等其他活性藥劑亦可為當與本發明化合物組合投予時提供其他效益者。舉例言之，其他治療劑可非限定性地包括：類固醇、非類固醇類消炎劑、抗組織胺、鎮痛劑、免疫抑制劑及其適當的混合物。在此組合療法治療中，係藉由習知方法將本發明化合物及其他藥劑投予至患者(例如：人類，男性或女性)。該藥劑可以單一劑型或分開的劑型投予。有效量之其他治療劑及劑型為熟習本技術人士所熟知。決定其他治療劑之最佳有效量範圍在熟習本技術人士之能力範圍內。
在將另一治療劑投予至患者之本發明之一具體實施例中，本發明化合物之有效量比未投予其他治療劑時之有效量少。在另一具體實施例中，習用藥劑之有效量比未投予本發明化合物時之有效量少。以此方式，與任一藥劑之高劑量相關之不期望副作用可被減到最小。其他潛在的優點(非限定地包括給藥法之改良及/或藥物成本降低)對於熟習本技術的人士而言為顯而易知。
在與自體免疫及發炎病症相關之一具體實施例中，其他治療劑可為類固醇類或非類固醇類消炎劑。特別有用的非類固醇類消炎劑非限定地包括：阿斯匹靈(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、雙氯芬酸(diclofenac)、拿百疼(naproxen)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟布芬(flubufen)、酮洛芬(ketoprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、匹羅洛芬(piroprofen)、卡洛芬(carprofen)、噁丙 (oxaprozin)、普拉莫洛芬(pramoprofen)、木羅洛芬(muroprofen)、三噁洛芬(trioxaprofen)、舒洛芬(suprofen)、胺洛芬(aminoprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、氟洛芬(fluprofen)、布氯酸(bucloxic acid)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、痛滅定(tolmetin)、佐美酸(zomepirac)、硫平酸(tiopinac)、齊多美辛(zidometacin)、阿西美辛(acemetacin)、芬替酸(fentiazac)、環氯茚酸(clidanac)、噁平酸(oxpinac)、甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氯滅酸(meclofenamic acid)、氟滅酸(flufenamic acid)、氟尼酸(niflumic acid)、托滅酸(tolfenamic acid)、二氟利殺(diflurisal)、氟苯柳(flufenisal)、吡羅昔康(piroxicam)、炎疼昔康(sudoxicam)、伊索昔康(isoxicam)；水楊酸衍生物，包括：阿斯匹靈、水楊酸鈉、膽鹼鎂三水楊酸鹽、雙水楊酸酯(salsalate)、二氟尼柳(diflunisal)、水楊醯基水楊酸、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)及奧沙拉素(olsalazin)；對胺基酚衍生物，包括乙醯胺酚(acetaminophen)及非那西丁(phenacetin)；吲哚及茚乙酸類，包括：吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)及伊托多雷(etodolac)；雜芳基乙酸，包括痛滅定(tolmetin)、雙氯芬酸(diclofenac)及克妥洛(ketorolac)；鄰胺苯甲酸(fenamates)，包括甲芬那酸(mefenamic acid)及甲氯滅酸(meclofenamic acid)；烯酸，包括昔康類(oxicams)(吡羅昔康(piroxicam)，替諾昔康(tenoxicam))及吡唑啶二酮類(苯基丁氮酮(phenylbutazone)、氧苯沙塔宗(oxyphenthartazone))；以及烷酮，包括萘丁美酮(nabumetone)，以及其醫藥上可接受之鹽及其混合物。對於NSAID之更詳細說明，見Paul A.Insel,Analgesic－Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout,in Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 617－57(Perry B.Molinhoff and Raymond W.Ruddon eds.,9th ed 1996)以及Glen R.Hanson,Analgesic,Antipyretic and Anti－inflammatory Drugs in Remington：The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196－1221(A.R.Gennaro ed.19th ed,1995)，此等全文以參考文獻之方式納入本文。
與過敏性失調特別相關之其他治療劑可為抗組織胺劑。有用的抗組織胺劑包括，但不限於：氯雷他定(loratadine)、西替利(cetirizine)、非索那定(fexofenadine)、地氯雷他定(desloratadine)、苯海拉明(diphenhydramine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、氯環(chlorcyclizine)、吡拉明(pyrilamine)、異丙嗪(promethazine)、特芬那定(tdrfenadine)、多塞平(doxepin)、卡比沙明(carbinoxamine)、氯馬斯汀(clemastine)、曲吡那敏(tripelennamine)、溴苯那敏(brompheniramine)、羥嗪(hydroxyzine)、苯甲嗪(cyclizine)、美克利靜(meclizine)、賽康啶(cyproheptadine)、苯茚胺(phenindamine)、阿伐斯汀(acrivastine)、氮卓斯汀(azelastine)、卡巴斯汀(levocabastine)及其混合物。為了更詳細說明抗組織胺，參見Goodman & Gilman’s The Pharmacolgical Basis of Therapeutics(2001)651－57,10th ed)。
免疫抑制劑包括糖皮質激素；皮質類固醇(諸如潑尼松(Prednisone)或甲基潑尼松龍(Solumedrol))；T細胞封阻劑(諸如環孢靈A(cyclosporin A)及FK506)；嘌呤類似物(諸如巰唑嘌呤(azathioprin)(Imuran))；嘧啶類似物(諸如阿糖胞嘧啶)；烷化劑(諸如氮芥、苯丙胺酸氮芥、白消安(busulfan)及環磷醯胺(cyclophosphamide))；葉酸拮抗劑(諸如胺基蝶呤(aminopterin)及甲胺蝶呤(methotrexate))；抗生素(諸如雷帕黴素(rapamycin)、放線菌素D(actinomycin D)、絲裂黴素(mitomycin C)、普拉黴素(puramycin)及氯黴素(chloramphenical))、人類IgG、抗淋巴球球蛋白(ALG)、及抗體(諸如抗CD3(OKT3)、抗CD4(OKT4)、抗CD5、抗CD7、抗IL－2受體、抗α/β TCR、抗ICAM－1、抗CD20(Rituxan)、抗IL－12及對免疫毒素之抗體)。
熟習本技術之人士當可了解及體會上述及其他有用的組合療法。此等組合療法之潛在優點包括不同的藥效，使用較少個別活性成分之能力以使毒性副作用減至最少，效力之增效式改良、投予或使用之方便性改良及/或化合物製備或調配之總花費降低。
其他具體實施例
本發明化合物可被用做研究工具(例如，做為評估其他潛在CRAC抑制劑，或者IL－2、IL－4、IL－5、IL－13、GM－CSF、TNF－α及/或IFN－γ抑制劑之陽性對照組)。本發明化合物及組成物之此等及其他用途以及具體實施例為本技藝之普通技術人士所顯而易知。
本發明藉由參照下列詳細說明本發明化合物之製備之實施例而進一步界定。熟習本技術者顯而易知對於材料及方法之許多修飾可在不偏離本發明之目的及興趣下實施。下列實施例有助於了解本發明且不應被當做本文所說明及請求之發明之特定限制。本發明之此等變異，包括現在已知或以後開發出之所有對等物之取代(在熟習本技術者之範圍內)，以及配方之改變或實驗設計之些微改變均被視為落入本發明之範圍內。
實施例 實驗原理
雖不希望被理論所限，但咸信本發明之化合物會抑制CRAC離子通道，藉此抑制IL－2及其他涉及發炎及免疫反應之關鍵細胞激素之產生。下列實施例將證實此等特性。
材料及通用方法
下面所用之試劑及溶劑可從商業來源諸如Aldrich化學公司(Milwaukee,Wisconsin,USA)得到。1 H－NMR及13 C－NMR光譜被記錄在Varian 300MRz NMR分光光度計上。顯著的高峰依下述次序列出：δ(ppm)：化學位移；峰多重性(s，單峰；d，雙峰；t，三峰；q，四峰；m，多峰；br s，寬單峰)；偶合常數(單位赫茲(Hz))以及質子之數目。
膜片箝制(patch clamp)實驗於21至25℃以密封全細胞模式進行。高解析電流記錄藉由利用電腦之膜片箝制放大系統(EPC－9，HEAK，Lambrecht，德國)得到。膜片吸注器(patch pipette)充滿標準細胞內溶液後之電阻在2至4M Ω之間。確立全細胞模式後，立即將期間為50至200毫秒(ms)且跨越－100至＋100mV電壓範圍之電壓斜坡(voltage ramp)以0.5Hz之速率輸出歷300至400秒。當使用麩胺酸鹽作為細胞內陰離子時，所有電壓均以內部與外部溶液間之液體接界電位10 mV來校正。電流於2.9 kHz進行濾波以及以10 μ s間隔數位化。在各電壓斜坡之前使用EPC－9之自動電容代償來測定及校正電容電流及串聯電阻。藉由從個別斜坡電流記錄抽取在－80mV或＋80mV之電流幅值來評估膜電流之低解析瞬時變化(low resolution temporal development)。
實施例1：本發明代表性例示化合物之合成
化合物1：
在1 (3.00 g，15.6 mmol)溶於烯丙醇之溶液中，加入K2 CO3 (2.80 g，20.0 mmol)。將該混合物加熱至60℃達5小時，冷卻至室溫，溶混於乙酸乙酯，用水、繼而用鹽水洗淨，然後脫水(用Na2 SO4 )，過濾及濃縮。將該殘餘物於氧化矽上(用乙酸乙酯：己烷(1：19)之溶液溶析)純化，得到2 (2.15 g，產率60%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 10.52(s,1H),8.12(d,J ＝1.5 Hz,1H),7.76(dd,J ＝1.5,8 Hz,1H),7.07(d,J ＝8 Hz,1H),6.18－5.84(m,1H),5.36－5.16(m,2H),4.75(d,J ＝6 Hz,2H).
在25% NaOMe溶於MeOH(2.30 mL，10.0 mmol)及THF(40 mL)之混合物中，於－78℃逐滴加入溶於THF(10 mL)之2 (2.15 g，9.34 mmol)及二氯乙酸甲酯(1.43 g，10.0 mmol)之溶液。將該混合物在－78℃攪拌3小時，然後在室溫攪拌整夜。該反應混合物藉由加入冰而停止反應，並用二氯甲烷萃取。將該萃取液用水洗淨，脫水(Na2 SO4 )，過濾及濃縮，得到3 (2.05 g，產率61%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.58(d,J ＝8 Hz,1H),7.57(s,1H),6.96(d,J ＝8 Hz,1H),5.92(tdd,J ＝5.4,10.5,17 Hz,1H),5.31(d,J ＝17 Hz,1H),5.23(d,J ＝10.5 Hz,1H),4.58(d,J ＝5.4,2H),3.70(s,3H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：359
在3 (2.00 g，5.60 mmol)、三乙胺(1.01 g，10.0 mmol)及催化量之DMAP(20.0 mg，0.16 mmol)溶於二氯甲烷(20.0 mL)之溶液中，於室溫加入2,6－二氟苄醯氯。將該混合物於室溫攪拌整夜，於減壓下濃縮。將該殘餘物溶混於MeOH(20.0 mL)。加入K2 CO3 (1.38 g，10.0 mmol)。將該混合物在室溫攪拌1小時，用二氯甲烷稀釋，用水洗淨，脫水(Na2 SO4 )、過濾及濃縮。將殘餘物用氧化矽(用二氯甲烷溶析)純化，得到4 (2.21 g，產率79%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 10.07(bs,1H),7.63(d,J ＝8.4 Hz,1H),7.60(s,1H),7.56－7.46(m,1H),7.07－7.01(m,3H),5.94(tdd,J ＝5.4,10,17 Hz,1H),5.32(d,J ＝17 Hz,1H),5.26(d,J ＝10 Hz,1H),4.61(d,J ＝5.4,2H),3.71(s,3H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：499
在4 (100 mg，0.20 mmol)及吡咯啶(36 mg，0.5 mmol)溶於THF(2.0 mL)之溶液中，於室溫加入鈀－肆(三苯膦)(20 mg，0.02 mmol)。將該混合物藉由真空/充氮法(3x)除氣，然後加熱至65℃達2小時，冷卻至室溫，並減壓濃縮。在該殘餘物中，加入三氟乙酸(1.0 mL)。將該混合物加熱至65℃達2小時，冷卻至室溫，並減壓濃縮。將殘餘物溶混於二氯甲烷。將所得之溶液用飽和NaHCO3 溶液洗淨，脫水(Na2 SO4 )，過濾及濃縮。將殘餘物用氧化矽(用二氯甲烷溶析)純化，得到5 (化合物1)(67 mg，79%產率)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.96(s,1H),7.78(dd,J ＝1.9,8.7 Hz,1H),7.60(d,J ＝8.7 Hz,1H),7.60－7.50(m,1H),7.12－7.06(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：427
化合物7：
在5 (50.0 mg，0.12 mmol)溶於THF之溶液中，於室溫加入溶於THF(0.5 mL，0.5 mmol)之1 M硼烷甲基硫醚複合物。將該混合物在60℃攪拌整夜，冷卻至室溫，用冰停止反應，用二氯甲烷萃取。將該萃取液用水洗淨，脫水(Na2 SO4 )，過濾及濃縮。將殘餘物在氧化矽上(用二氯甲烷然後用乙酸乙酯溶析)純化，得到6 (化合物7)(11.0 mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.67(s,1H),7.66(d,J ＝8.7 Hz,1H),7.49(d,J ＝8.7 Hz,1H),7.34－7.26(m,1H),7.15－6.93(m,2H),6.20(bs,1H),4.76(d,J ＝5.7 Hz,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：413
化合物2：
如4 之製備所述，從醛7 製備8 。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 10.29(bs,1H),7.54－7.44(m,1H),7.13－6.91(series of m,5H),5.84(tdd,J ＝6.0,9.0,17.1 Hz,1H),5.15(d,J ＝17.1 Hz,1H),5.18(d,J ＝9.0 Hz,1H),4.40(d,J ＝6.0 Hz,2H),3.84(s,3H),3.68(s,3H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：461
如5 之製備所述，從8 製備9 (化合物2)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.60－6.90(series of m,6H),4.95(s,3H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：389
化合式15：
如4 之製備所述，從2,5－二甲氧基苄醛製備11 。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3＋CD3 OD)δ 7.75－7.65(m,1H),7.32(t,J ＝8.0 Hz,2H),7.05(br,2H),6.99(s,1H),3.79(s,3H),3.77(s,3H),3.75(s,3H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：435.
12 (化合物15)在11 (434 mg，1 mmol)溶於CH2 Cl2 (15.0 mL)之溶液中，在－78℃於N2 下，逐滴加入BBr3 (1M溶於CH2 Cl2 之溶液，2.0 mmol)。將該溶液在－78℃攪拌1小時，溫熱至室溫整夜。將該反應混合物用冰水停止反應，用1N HCl酸化，並用二氯甲烷(2X)萃取。將該溶液用0.1 mL之TFA處理，並在室溫攪拌30分鐘。將該溶液於減壓下蒸發。將殘餘物在MeOH中再結晶，得到為白色固體之12 (化合物15)(230mg，61%)。
1 H NMR(300 MHz,DMSO－d 6 )δ 9.90(brs,1H,NH),7.75－7.65(m,1H),7.38(d,J ＝9.1 Hz,1H),7.33(t,J ＝8.2 Hz,2H),7.14(d,J ＝2.2 Hz,1H),7.03(dd,J ＝9.1,2.2 Hz,1H).MS(ESI)[M＋H＋ ]：375.
化合物8：
在13 (1.76 g，10.0 mmol)溶於二氯甲烷(20.0 mL)之溶液中，於0℃逐滴加入1 M氯化二乙基鋁溶於己烷之溶液(15.0 mL，15.0 mmol)，繼而加入2 M(三甲基矽烷基)重氮甲烷溶於二乙醚之溶液(7.50 mL，15.0 mmol)。將該混合物在0℃攪拌10分鐘，藉由加入冰以停止反應，用1 N HCl酸化，用二氯甲烷(2X)萃取。將合併萃取液用水洗淨，脫水(Na2 SO4 )，過濾及濃縮。將殘餘物經由氧化矽短栓塞(用乙酸乙酯：己烷(1：9)之溶液溶析)過濾，分別得到14 ：15 之粗9：1混合物(2.91 g)。將該混合物溶混於THF(40 mL)，冷卻至0℃。在該混合物中，加入TBAF溶於THF之1M溶液(12.0 mL，12.0 mmol)。將該所得之溶液在0℃攪拌10分鐘，用冰停止反應，用二氯甲烷(2X)萃取。將合併的萃取液用水洗淨，脫水(Na2 SO4 )，過濾及濃縮。將殘餘物在氧化矽上(用乙酸乙酯：己烷(1：9)之溶液溶析)純化，得到16 (168 mg)，繼而17 (1.12 g)。
16 ：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.26(d,J ＝2.5 Hz,1H),7.10(d,J ＝8.4 Hz,1H),3.78(s,3H),3.69(s,2H),2.90－2.84(m,2H),2.58－2.52(m,2H),2.00－1.91(m,2H).
17 ：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.07(d,J ＝8.4 Hz,1H),6.74－6.66(m,2H),6.73(dd,J ＝2.7,8.4 Hz,1H),3.83(s,3H),2.83－2.75(m,4H),2.13－2.04(m,2H).
在17 (1.12 g，5.86 mmol)溶於THF(20 mL)之溶液中，於0℃加入苯基三甲基銨三溴化物(2.20 g，5.86 mmol)。將該混合物在0℃攪拌1小時，藉由加入冰來停止反應，用二氯甲烷(2X)萃取。將合併之萃取液脫水(Na2 SO4 )，過濾及濃縮。將殘餘物在氧化矽上(用二氯甲烷溶析)純化，得到18 (780 mg)。
18 亦可藉由烯醇矽烷基醚14 與15 之混合物之直接溴化，繼而用硫脲環化而製備。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 6.98(d,J ＝8.4 Hz,1H),6.75(d,J ＝2.7 Hz,1H),6.60(dd,J ＝2.7,8.4 Hz,1H),3.75(s,3H),2.87－2.62(m,4H),2.02－1.90(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：247
如4 之製備所述，從18 製備19 (化合物8)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.48－7.39(m,1H),7.06－6.94(m,4H),6.73(dd,J ＝2.4,8.4 Hz,1H),3.83(s,3H),2.65－2.47(m,4H),1.95－1.82(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：387
化合物3： 如4 之製備所述並使用對應之酸氯化物，從18 製備20 (化合物3)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.71(d,J ＝2.7 Hz,1H),8.67(d,J ＝4.8 Hz,1H),8.05(dd,J ＝5.4,6.0 Hz,1H),7.09(d,J ＝8.4 Hz,1H),7.05(d,J ＝2.7 Hz,1H),6.74(dd,J ＝2.7,8.4 Hz,1H),3.82(s,3H),3.00(dd,J ＝6.6,7.2 Hz,2H)，2.78－2.74(m,2H),2.20－2.10(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：370
化合物17：
如18 之製備所述，從7－溴－1－四氫萘酮製備21 。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.37(d,J ＝1.9 Hz,1H),7.19(dd,J ＝8.0,1.9 Hz,1H),6.98(d,J ＝8.0 Hz,1H),2.90(t,J ＝6.9 Hz,2H),2.83－2.74(m,2H),2.02－1.94(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：297,295.
如4 之製備所述，從21 製備22 (化合物17)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 10.5(brs,1H,NH),7.68(d,J ＝1.9 Hz,1H),7.53－7.43(m,1H),7.28(dd,J ＝8.0,1.9 Hz,1H),7.03(d,J ＝8.0 Hz,1H),7.02(t,J ＝8.0 Hz,2H),2.77－2.69(m,2H),2.07－1.94(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：437,435.
化合物59：
如18 之製備所述，從6－腈基－1－四氫萘酮製備23 。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ＋CD3 OD)δ 7.53(dd,J ＝8.0,1.6 Hz,1H),7.52(s,1H),7.39(d,J ＝8.0 Hz,1H)3.04(t,J ＝7.0 Hz,2H),2.96－2.92(m,2H),2.13－2.05(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：242.
如4 之製備所述，從23 製備24 (化合物59)。
化合物60：
在24 (38.1 mg，0.1 mmol)溶於5 mL MeOH之溶液中，加入羥基胺鹽酸鹽(21 mg，0.3 mmol)及NaHCO3 (50 mg，0.6 mmol)。將該混合物加熱回流5小時。在將反應冷卻至室溫後，將該反應混合物減壓濃縮。將殘餘物溶混於20 mL Et2 O。將該溶液用飽和NH4 Cl溶液洗淨，脫水(Na2 SO4 )，過濾及濃縮。將該殘餘物藉由矽膠快速層析術(用乙酸乙酯－己烷混合物溶析)純化，得到呈白色固體之25 (36 mg)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：415.
在25 (21 mg，0.05 mmol)溶於1 mL AcCl之溶液中，加入0.1 mL吡啶。將該混合物在N2 下於100℃加熱3小時。將該反應減壓濃縮。將殘餘物溶混於10 mL Et2 O，將該溶液用飽和NaHCO3 溶液，然後用飽和NH4 Cl溶液洗淨。將有機溶液脫水(Na2 SO4 )，過濾及減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析術(用乙酸乙酯－己烷混合物溶析)純化，得到呈白色固體之26 (化合物60)(12 mg，55%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 10.20(br s,1H,NH),7.91(dd,J ＝8.2,1.8 Hz,1H),7.89(d,J ＝1.9 Hz,1H),7.64(d,J ＝8.2 Hz,1H),7.54－7.45(m,1H),7.04(t,J ＝8.2 Hz,2H),2.92－2.81(m,4H),2.68(s,3H),2.09－2.01(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：439.
化合物12：
如18 之製備所述，從5－甲氧基－1－四氫萘酮製備27 。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.42(br s,2H,NH2 ),7.20(t,J ＝8,0 Hz,1H),6.82(d,J ＝8.0 Hz,1H),6.79(d,J ＝8.0 Hz,1H),3.85(s,3H),3.00－2.92(m,4H),2.04－1.96(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：247.
如4 之製備所述，從27 製備28 (化合物12)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.50－7.40(m,1H),7.20(t,J ＝7.7 Hz,1H),7.14(d,J ＝7.7 Hz,1H),7.00(t,d＝8.2 Hz,2H),6.82(d,J ＝7.7 Hz,1H),3.85(s,3H),2.81－2.77(m,2H),2.65(t,J ＝7.2 Hz,2H),2.02－1.94(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：387.
如4 之製備所述，使用對應之酸氯化物從27 以類似之方式製備29 至38 。
化合物13：
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.58(s,1H),8.54(d,J ＝5.0 Hz,1H),7.36(d,J ＝5.0 Hz,1H),7.21(t,J ＝7.7 Hz,1H),7.14(dd,J ＝7.7,1.1 Hz,1H),6.82(d,J ＝7.7 Hz,1H),3.85(s,3H),2.80－2.76(m,2H),2.52(s,3H),2.49(t,J ＝7.3 Hz,2H),2.03－1.94(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：366.
化合物14：
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ.8.62(d,J ＝2.4 Hz,1H),8.58(d,J ＝4.9 Hz,1H),7.93(dd,J ＝6.1,5.2 Hz,1H),7.12(dd,J ＝7.9,7.7 Hz,1H),7.04(d,J ＝7.7 Hz,1H),6.75(d,J ＝7.9 Hz,1H),3.77(s,3H),2.85(t,J ＝7.1 Hz,2H),2.80－2.76(m,2H),2.04－1.94(m,2H).MS(ESI)[M＋H＋ ]：370.
化合物43： 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.99(d,J ＝4.2 Hz,1H),9.40(d,J ＝8.6 Hz,1H),8.17(d,J ＝8.6 Hz,1H),7.81(dt,J ＝1.1,8.6 Hz,1H),7.65(dt,J ＝1.1,8.6 Hz,1H),7.23(d,J ＝4.2 Hz,1H),7.23(t,J ＝8.0 Hz,1H),7.15(d,J ＝8.0 Hz,1H),6.84(d,J ＝8.0 Hz,1H),3.86(s,3H),2.79－2.75(m,2H),2.51(t,J ＝7.2 Hz,2H),1.94－1.86(m,1H).MS(ESI)[M＋H＋ ]：402.
化合物46： 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.55(dd,J ＝4.7,1.9 Hz,1H),8.21(dd,J ＝6.7,1.9 Hz,1H),7.42(dd,J ＝6.7,4.7 Hz,1H),7.20(dd,J ＝8.0,7.7 Hz,1H),7.14(dd,J ＝7.7,1.1 Hz,1H),6.83(dd,J ＝8.0,1.1 Hz,1H),3.86(s,3H),2.84－2.80(m,2H),2.72(t,J ＝7.4 Hz,2H),2.10－2.00(m,2H).MS(ESI)[M＋H＋ ]：386.
化合物49： 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.48(d,J ＝2.5 Hz,1H),8.21(d,J ＝2.5 Hz,1H),7.21(dd,J ＝8.0,7.9 Hz,1H),7.13(dd,J ＝8.0,1.1 Hz,1H),6.83(dd,J ＝7.9,1.1 Hz,1H),3.86(s,3H),2.85－2.81(m,2H),2.73(t,J ＝7.1 Hz,2H),2.09－2.00(m,2H).MS(ESI)[M＋H＋ ]：420.
化合物47：
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 9.17(br s,1H),8.82(d,J ＝2.2 Hz,1H),8.44(dd,J ＝2.2,1.9 Hz,1H),7.22(dd,J ＝8.0,7.7 Hz,1H),7.16(d,J ＝7.7 Hz,1H),6.84(d,J ＝8.0 Hz,1H),3.86(s,3H),2.91－2.86(m,4H),2.12－2.02(m,2H).MS(ESI)[M＋H＋ ]：432,430.
化合物50：
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.07(d,J ＝7.2 Hz,1H),7.21(t,J ＝8.0 Hz,1H),7.11(dd,J ＝8.0,1.1 Hz,1H),6.83(d,J ＝8.0 Hz,1H),3.85(s,3H),2.86－2.84(m,2H),2.79(t,J ＝7.3 Hz,2H),2.10－2.02(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：438.
化合物48： 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.15(s,1H),7.19(dd,J ＝8.0,7.7 Hz,1H),7.11(dd,J ＝7.7,1.1 Hz,1H),6.82(dd,J ＝8.0,1.1 Hz,1H),3.93(s,3H),3.86(s,3H),2.92(t,J ＝7.3 Hz,1H),2.89－2.84(m,2H),2.13－2.05(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：389.
化合物45： 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 9.95(br s,1H,NH),7.20(dd,J ＝8.0,7.7 Hz,1H),7.13(d,J ＝7.7 Hz,1H),6.83(d,J ＝8.0 Hz,1H),3.86(s,3H),2.87－2.80(m,4H),2.69(s,3H),2.53(s,3H),2.12－2.04(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：370.
化合物44： 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 9.40(br s,1H,NH),7.22(dd,J ＝8.0,7.7 Hz,1H),7.11(d,J ＝7.7 Hz,1H),6.81(d,J ＝8.0 Hz,1H),6.42(s,1H),3.85(s,3H),2.91－2.83(m,4H),2.40(s,3H),2.14－2.06(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：423.
化合物51：
在28 (386 mg，1 mmol)溶於CH2 Cl2 (10 mL)之溶液中，於－78℃加入1M BBr3 溶於CH2 Cl2 (2.0 mL，2.0 mmol)之溶液。將該混合物保持在－78℃達30分鐘，然後保持在0℃達5小時。該混合物藉由加入飽和NaHCO3 溶液而停止反應，然後用乙酸乙酯稀釋。將有機層用H2 O、鹽水洗淨，脫水(MgSO4 )，過濾及濃縮。殘餘物藉由矽膠快速層析術(用乙酸乙酯－己烷混合物溶析)純化，得到呈白色固體之39 (化合物5)(353 mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.48－7.40(m,1H),7.08－6.84(m,4H),6.75(dd,J ＝6.4,2.8 Hz,1H),2.76－2.72(m,2H),2.57(t,J ＝6.9 Hz,2H),2.00－1.92(m,2H).MS(ESI)[M＋H＋ ]：373.
化合物52：
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.49－7.42(m,1H),7.13(t,J ＝7.2 Hz,1H),7.06(d,J ＝7.2 Hz,1H),7.04(t,J ＝8.2 Hz,2H),6.70(d,J ＝7.2 Hz,1H),4.21(t,J ＝6.6 Hz,2H),3.58(br,4H),2.97(t,J ＝7.2 Hz,2H),2.86－2.82(m,2H),2.65(t,J ＝6.6 Hz,2H),2.31(br,4H),2.20－2.12(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：486.
40 在39 (18.2 mg，0.05 mmol)溶於THF(3.0 mL)之溶液中，於室溫加入4－(2－氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(18.6 mg，0.1 mmol)及K2 CO3 (20 mg，0.14 mmol)，將該溶液在回流下攪拌3小時，冷卻至室溫，用10 mL Et2 O稀釋，並用水洗淨。將有機相乾燥(Na2 SO4 )，過濾並蒸發。將殘餘物在氧化矽上(用乙酸乙酯－己烷混合物溶析)純化，得到呈白色固體之40 (化合物52)(15.0 mg，62%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.49－7.42(m,1H),7.13(t,J ＝7.2 Hz,1H),7.06(d,J＝7.2 Hz,1H),7.04(t,J ＝8.2 Hz,2H),6.70(d,J ＝7.2 Hz,1H),4.21(t,J ＝6.6 Hz,2H),3.58(br,4H),2.97(t,J ＝7.2 Hz,2H),2.86－2.82(m,2H),2.65(t,J ＝6.6 Hz,2H),2.31(br,4H),2.20－2.12(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：486.
化合物61：
在28 (38.6 mg，0.10 mmol)溶於THF之溶液中，於室溫加入1M硼烷－THF複合物溶於THF之溶液(0.5 mL，0.5 mmol)。將該混合物在回流下攪拌2小時。將該反應物冷卻至室溫，用冰停止反應，用二氯甲烷萃取。將萃取液用水洗淨，脫水(Na2 SO4 )，過濾及蒸發。將殘餘物藉由在氧化矽上藉快速層析術(用乙酸乙酯－己烷混合物溶析)純化，得到呈白色固體之41 (32.0 mg)，繼而得到42 (化合物61)(3.8 mg)。
41 ：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.44－7.35(m,1H),7.22(t,J ＝8.0 Hz,1H),6.99(t,J ＝7.7 Hz,2H),6.95(d,J ＝8.0 Hz,1H),6.88(d,J ＝8.0 Hz,1H),3.86(s,3H),2.93－2.86(m,4H),2.16－2.07(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：399.
42 ：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.32－7.22(m,1H),7.11(t,J ＝8.0 Hz,1H),6.96－6.88(m,3H),6.73(d,J ＝8.0 Hz,1H),5.37(br s,1H,NH),4.57(s,2H),3.82(s,3H),2.89－2.84(m,4H),2.05－1.96(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：373.
化合物63：
將27 (50 mg，0.2 mmol)及2,6－二氟苯基異氰酸酯(32 mg，0.2 mmol)溶於3 mL甲苯之溶液加熱至60℃達3小時。將該混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由氧化矽快速層析術(用乙酸乙酯－己烷混合物溶析)純化，得到呈白色固體之43 (化合物63)(61 mg，76%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.22－7.14(m,1H),7.16(t,J ＝8.0 Hz,1H),7.00(d,J ＝8.0 Hz,1H),6.94(t,J ＝8.0 Hz,2H),6.79(d,J ＝8.0 Hz,1H),2.93(t,J ＝7.1 Hz,2H),2.89－2.86(m,2H),2.13－2.05(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：402.
化合物54：
如18 之製備所述，從5－溴－1－四氫萘酮以類似之方式製備45 。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：295,297.
如4 之製備所述，從45 製備46 (化合物54)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 11.70(br s,1H,NH),7.50－7.39(m,3H),7.10(t,J ＝8.0 Hz,1H),6.96(t,J ＝8.2 Hz,2H),2.88－2.84(m,2H),2.36(dd,J ＝7.3 Hz,2H),1.99－1.90(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：437,435.
化合物55： 如4之製備所述，使用對應之酸氯化物製備(化合物55)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.60(s,1H),8.55(d,J ＝5.0 Hz,1H),7.50(d,J ＝3.0 Hz,1H),7.43－7.40(m,2H),7.09(t,J ＝8.0 Hz,1H),2.97－2.93(m,2H),2.63(t,J ＝7.3 Hz,2H),2.53(s,3H),2.05－1.97(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：416,414.
化合物56：
如18 之製備所述，從5－腈基－1－四氫萘酮製備48 。
1 H HMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.48－7.43(m,2H),7.26(t,J ＝8.0 Hz,1H),3.12－3.28(m,2H),2.93(t,J ＝7.2 Hz,2H),2.08－2.00(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：242.
如4 之製備所述，從48 製備49 (化合物56)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 10.3(br s,1H,NH),7.72(dd,J ＝7.7,1.1 Hz,1H),7.56－7.48(m,2H),7.35(t,J ＝7.7 Hz,1H),7.05(t,J ＝8.5 Hz,2H),3.02－3.06(m,2H),2.80(t,J ＝7.2 Hz,2H),2.15－2.06(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：382.
化合物57： 如4 之製備所述，使用對應之酸氯化物從48 以類似方式製備(化合物57)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 11.6(br s,1H,NH),8.59(s,1H),8.52(d,J ＝5.2 Hz,1H),7.74(d,J ＝8.0 Hz,1H),7.55(d,J ＝8.0 Hz,1H),7.41(d,J ＝5.2 Hz,1H),7.36(t,J ＝8.0 Hz,1H),3.05－3.01(m,2H),2.67(t,J ＝7.2 Hz,2H),2.54(s,3H),2.10－2.00(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：361.
化合物58及64：
在49 (38.1 mg，0.1 mmol)溶於5 mL MeOH之溶液中，加入羥胺鹽酸鹽(21 mg，0.3 mmol)及NaHCO3 (50 mg，0.6 mmol)。將該混合物加熱回流5小時。在將反應冷卻至室溫後，將該反應混合物減壓濃縮以除去溶劑。將該殘餘物用20 mL Et2 O溶混，將該溶液用NH4 Cl洗淨，脫水(Na2 SO4 )，過濾及濃縮。將殘餘物用矽膠快速層析術(用乙酸乙酯－己烷混合物溶析)純化，得到呈白色固體之51 (化合物58)(8.0 mg)，繼而得到呈白色固體之苯甲脒肟52 (化合物64)(25 mg)。
51 ：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ＋CD3 OD)δ 7.73(br s,NH),7.59－7.47(m,3H),7.36－7.27(m,2H),7.07(t,J ＝8.2 Hz,2H),2.94－2.85(m,4H),2.30－2.21(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：400.
52 ：MS(ESI)[M＋H＋ ]：415.
化合物16：
如18 之製備所述，從1－四氫萘酮製備53 。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.30－7.10(m,4H),2.95－2.80(m,4H),2.05－1.98(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：217
如4 之製備所述，從53 製備54 (化合物16)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.56－7.46(m,2H),7.29－7.20(m,3H),7.04(t,J ＝8.0 Hz,2H),3.03－2.98(t,J ＝7.2,2H),2.86－2.82(m,2H),2.18－2.10(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：357.
化合物20：
在54 (500 mg，1.40 mmol)溶於二氯甲烷(6.0 mL)之溶液中，於室溫逐滴加入溴(320 mg，2.00 mmol)溶於二氯甲烷(1.0 mL)之溶液。將該混合物在室溫攪拌整夜，溶混於額外的二氯甲烷，用10% NaHSO3 水溶液，然後用飽和NaHCO3 溶液洗淨，脫水(Na2 SO4 )，過濾及減壓濃縮，得到55 (化合物20)(584 mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.54－7.37(m,4H),7.06－7.00(m,2H),2.85－2.70(m,4H),2.10－2.00(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：437
化合物4：
如18 之製備所述，從6－甲氧基－4－酮製備56 。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 6.90(d,J ＝8.7 Hz,1H),6.73(d,J ＝3.0 Hz,1H),6.61(dd,J ＝3.0,8.7 Hz,1H),4.21(dd,J ＝5.5,5.5 Hz,2H),3.76(s,3H),3.14(dd,J ＝5.5,5.5 Hz,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：249
如4 之製備所述，從56 製備57 (化合物4)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.54－7.45(m,1H),7.06－6.99(m,4H),6.94(d,J ＝8.7 Hz,1H),6.72(dd,J ＝2.4,8.7 Hz,1H),4.20－4.15(m,2H),3.82(s,3H),3.05－2.95(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：389.
化合物9： 如4 之製備所述，使用對應之酸氯化物從56 製備(化合物9)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.73(d,J ＝2.7 Hz,1H),8.70(dd,J ＝1.5,4.8 Hz,1H),8.08(dd,J ＝4.8,6.3 Hz,1H),7.07(d,J ＝3.0 Hz,1H),6.97(d,J ＝8.7 Hz,1H),6.73(dd,J ＝3.0,8.7 Hz,1H),4.32(dd,J ＝5.4,5.4 Hz,2H),3.83(s,3H),3.33(dd, J＝5.4,5.4 Hz,2H
MS(ESI)[M＋H＋ ]：372.
化合物5：
在14 及15 (995 mg，3.80 mmol)分別溶於二氯甲烷(50 mL)之9：1粗混合物中，於0℃逐滴加入溶於二氯甲烷(10.0 mL)之溴(800 mg，5.0 mmol)溶液。反應混合物之褐色停止消失時即停止溴之加入。將該混合物減壓濃縮。將殘餘物溶混於乙醇(20.0 mL)。加入硫代草胺酸乙酯(670 mg，5.0 mmol)。將該混合物在室溫攪拌整夜，加入飽和NaHCO3 水溶液。將所得之混合物用二氯甲烷(2X)萃取。將合併之萃取液脫水(Na2 SO4 )，過濾及濃縮。將殘餘物用氧化矽(用乙酸乙酯：己烷,1：9溶液溶析)純化，得到59(520 mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.09(d,J ＝8 Hz,1H),7.00(d,J ＝2 Hz,1H),6.83(dd,J ＝2,8 Hz,1H),4.45(q,J ＝7.0 Hz,2H),3.83(s,3H),3.04(dd,J ＝7.2,7.4 Hz,2H),2.65－2.60(m,2H),2.26－2.18(m,2H),1.42(t,J ＝7.0 Hz,3H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：304
在59 (100 mg，0.33 mmol)及2,6－二氟苯胺(65.0 mg，0.50 mmol)溶於無水甲苯(3.0 mL)之溶液中，於室溫加入溶於甲苯之2M三甲基鋁溶液(0.5 mL，1.0 mmol)。將所得之溶液加熱至80℃達2小時，冷卻至室溫，倒在冰上，用2N HCl酸化，用二氯甲烷(2X)萃取。將合併之萃取液用水洗淨，脫水(Na2 SO4 )，過濾及濃縮。將殘餘物用氧化矽(用乙酸乙酯：己烷(1：9)溶液溶析)純化，得到60 (化合物5)(65 mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.60(s,1H),7.31－7.22(m,1H),7.18(d,J ＝8.2 Hz,1H),7.05－6.99(m,3H),6.84(dd,J ＝2.5,8.2 Hz,1H),3.84(s,3H),3.06(dd,J ＝7.2,7.2 Hz,2H),2.75－2.71(m,2H),2.27－2.18(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：387.
化合物21： 如60 之製備所述，使用對應之胺從59 以類似之方式製備(化合物21)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 9.60(s,1H),8.14(d,J ＝8 Hz,1H),7.65(dd,J ＝8,8 Hz,1H),7.16(d,J ＝8 Hz,1H),7.04(d,J ＝2.5 Hz,1H),6.95(d,J ＝8 Hz,1H),6.82(dd,J ＝2.5,8 Hz,1H),3.83(s,3H),3.05(dd,J ＝7.1,7.2 Hz,2H),2.74－2.70(m,2H),2.51(s,3H),2.24－2.15(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：366.
化合物22： 如60 之製備所述，使用對應之胺從59 以類似之方式製備(化合物22)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 9.36(s,1H),7.67(d,J ＝8.0 Hz,1H),7.51(dd,J ＝8.0,8.0 Hz,1H),7.16(d,J ＝8.5 Hz,1H),7.04(d,J ＝2.5 Hz,1H),6.83(dd,J ＝2.5,8.5 Hz,1H),6.31(d,J ＝8.0 Hz,1H),4.37(bs,2H),3.83(s,3H),3.05(dd,J ＝7.1,7.1 Hz,2H),2.74－2.70(m,2H),2.24－2.15(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：367
化合物23： 如60 之製備所述，使用對應之胺從59 以類似之方式製備(化合物23)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 9.69(s,1H),8.38－8.33(m,2H),7.80－7.74(m,1H),7.17(d,J ＝8.2 Hz,1H),7.12－7.08(m,1H),7.04(d,J ＝2.7 Hz,1H),6.84(dd,J ＝2.7,8.2 Hz,1H),3.84(s,3H),3.06(dd,J ＝7.2,7.4 Hz,2H),2.75－2.71(m,2H),2.25－2.16(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：352
化合物24： 如60 之製備所述，使用對應之胺從59 以類似之方式製備(化合物24)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 9.13(s,1H),8.79(d,J ＝2.5 Hz,1H),8.41(dd,J ＝1.5,5.0 Hz,1H),8.35(dd,J ＝1.5,8.4 Hz,1H),7.35(dd,J ＝5.0,8.4 Hz,1H),7.18(d,J ＝8.3 Hz,1H),7.04(d,J ＝2.5 Hz,1H),6.84(dd,J ＝2.5,8.3 Hz,1H),3.84(s,3H),3.06(dd,J ＝7.1,7.4 Hz,2H),2.74－2.70(m,2H),2.26－2.18(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：352.
化合物25： 如60 之製備所述，使用對應之胺從59 以類似之方式製備(化合物25)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.95(s,1H),8.40(d,J ＝2.7 Hz,1H),8.11(dd,J ＝2.7,8.9 Hz,1H),7.17(d,J ＝8.5 Hz,1H),7.03(d,J ＝2.5 Hz,1H),6.83(dd,J ＝2.5,8.9 Hz,1H),6.80(d,J ＝8.5 Hz,1H),3.95(s,3H),3.84(s,3H),3.05(dd,J ＝7.1,7.4 Hz,2H),2.74－2.70(m,2H),2.26－2.17(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：382
化合物26： 如60 之製備所述，使用對應之胺從59 以類似之方式製備(化合物26)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 9.72(s,1H),8.89(dd,J ＝2.6,8.1 Hz,1H),8.17(dd,J ＝1.6,4.7 Hz,1H),7.33(dd,J ＝4.7,8.1 Hz,1H),7.19(d,J ＝8.5 Hz,1H),7.04(d,J ＝2.6 Hz,1H),6.85(dd,J ＝1.6,8.5 Hz,1H),3.84(s,3H),3.09(dd,J ＝7.1,7.2 Hz,2H),2.75－2.70(m,2H),2.28－2.19(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：386.
化合物10： 如60 之製備所述，使用對應之胺從59 以類似之方式製備(化合物10)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.40(d,J ＝5.4 Hz,1H),8.36(s,1H),8.31(d,J ＝5.4 Hz,1H),7.16(d,J ＝8.4 Hz,1H),7.01(d,J ＝2.7 Hz,1H),6.83(dd,J ＝2.7,8.4 Hz,1H),3.84(s,3H),3.08(dd,J ＝7,7 Hz,2H),2.74－2.59(m,2H),2.37(s,3H),2.26－2.17(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：366
化合物27： 如60 之製備所述，使用對應之胺從59 以類似之方式製備(化合物27)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 9.24(s,1H),8.34(d,J ＝5.5 Hz,1H),7.80(d,J ＝2.0 Hz,1H),7.57(dd,J ＝2.0,5.7 Hz,1H),7.18(d,J ＝8.2 Hz,1H),7.03(d,J ＝2.7 Hz,1H),6.85(dd,J ＝2.7,8.2 Hz,1H),3.84(s,3H),3.05(dd,J ＝7.2,7.4 Hz,2H),2.74－2.70(m,2H),2.27－2.18(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：386
化合物29：
在68 (20.0 mg，0.05 mmol)溶於乙醇(2.0 mL)之溶液中，加入10% Pd/C(10.0 mg)。將該混合物在3氣壓氫氣下攪拌2天。將該混合物經由矽膠短塞過濾，得到69 (化合物29)(12.0 mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 9.19(s,1H),8.63－8.51(m,2H),7.71－7.60(m,2H),7.19(d,J ＝8.5 Hz,1H),7.04(d,J ＝2.5 Hz,1H),6.85(dd,J ＝2.5,8.5 Hz,1H),3.84(s,3H),3.06(dd,J ＝7.2,7.4 Hz,2H),2.74－2.70(m,2H),2.27－2.18(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：352
化合物28：
在59 (300 mg，1.0 mmol)溶於THF(5.0 mL)之溶液中，於0℃逐滴加入1 M氫化鋁溶於THF(2.0 mL，2.0 mmol)之溶液。將該混合物在室溫攪拌1小時，冷卻至0℃。在該混合物中加入冰，繼而加入2 N NaOH。將該混合物用二氯甲烷(2X)萃取。將該萃取液用水洗淨，脫水(Na2 SO4 )，過濾及濃縮，得到70 (248 mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.11(d,J ＝8.5 Hz,1H),6.99(d,J ＝2.7 Hz,1H),6.76(dd,J ＝2.7,8.5 Hz,1H),4.92(bd,J ＝5.5 Hz,2H),3.82(s,3H),3.06(dd,J ＝7.2,7.2 Hz,2H),2.75－2.71(m,2H),2.17－2.10(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：262
在70 (248 mg，0.95 mmol)溶於二氯甲烷(10.0 mL)之溶液中，於室溫加入重鉻酸吡啶鎓(564 mg，1.50 mmol)。將該混合物在室溫攪拌整夜，經由矽膠短塞過濾，得到71 (205 mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 9.93(s,1H),7.19(d,J ＝8.2 Hz,1H),7.03(d,J ＝2.5 Hz,1H),6.87(dd,J ＝2.5,8.2 Hz,1H),3.84(s,3H),3.06(dd,J ＝7.2,7.5 Hz,2H),2.72－2.68(m,2H),2.29－2.20(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：260
在71 (20.0 mg，0.077 mmol)及2,6－二氟苯胺(13.0 mg，0.10 mmol)溶於CH2 Cl2 (1.0 mL)之溶液中，於室溫加入TFA(2滴)。將該混合物在室溫攪拌1小時。在該混合物中加入Na(OAc)3 BH(42.0 mg，0.20 mmol)。該所得之溶液在室溫攪拌整夜，溶混於CH2 Cl2 ，用飽和NaHCO3 洗淨，脫水(Na2 SO4 )，過濾及濃縮。將殘餘物用氧化矽純化，得到72 (化合物28)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.09(d,J ＝8.5 Hz,1H),6.95(d,J ＝2.5 Hz,1H),6.87－6.69(series of m,4H),4.75(d,J ＝6.9 Hz,2H),3.80(s,3H),3.06(dd,J ＝6.9,7.1 Hz,2H),2.74－2.70(m,2H),2.16－2.07(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：373
化合物30：
在59 (300 mg，1.0 mmol)溶於二氯甲烷(5.00 mL)之溶液中，於－78℃加入1 M BBr3 (2.0 mL，2.0 mmol)溶液。將該混合物經2小時逐漸溫熱至室溫，倒在冰上，用二氯甲烷(2X)萃取。將該萃取液用水洗淨，脫水(Na2 SO4 )，過濾及減壓濃縮。將該殘餘物在氧化矽上純化，得到73 (210 mg)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：290
在73 (58.0 mg，0.20 mmol)、4－(2－氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(56 mg，0.30 mmol)及NaI(3 mg，0.02 mmol)溶於DMF(4.0 mL)之溶液中，於室溫加入K2 CO3 (83.0 mg，0.60 mmol)。將該混合物在60℃攪拌整夜，冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用水(3X)，然後用鹽水洗淨，並脫水(Na2 SO4 )，過濾並減壓濃縮，得到粗生成物74 (65 mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.14(d,J ＝8 Hz,1H),7.02(d,J ＝2 Hz,1H),6.83(dd,J ＝2,8 Hz,1H),4.48(q,J ＝7 Hz,2H),4.12(t,J ＝5.7 Hz,2H),3.77－3.73(m,4H),3.07(dd,J ＝7,7 Hz,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：403
在粗生成物74 (65 mg)及2,6－二氟苯胺(52.0 mg，0.40 mmol)溶於甲苯(2.0 mL)之溶液中，於室溫加入溶於己烷(0.2 mL，0.40 mmol)之2M三甲基鋁溶液。將該混合物加熱至80℃達2小時，冷卻至室溫，倒在冰上，用2N NaOH鹼化，用二氯甲烷(2X)萃取。將合併之萃取液用水洗淨，脫水(Na2 SO4 )，過濾並減壓濃縮。將殘餘物用氧化矽純化，得到75 (化合物30)(12 mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.61(bs,1H),7.31－7.21(m,1H),7.16(d,J ＝8 Hz,1H),7.04(d,J ＝2.7 Hz,1H),7.01(d,J ＝8 Hz,1H),6.84(dd,J ＝2.7,8 Hz,1H),4.13(t,J ＝5.7 Hz,2H),3.76－3.73(m,4H),3.06(dd,J ＝7.1,7.2 Hz,2H),2.82(t,J ＝5.7 Hz,2H),2.74－2.70(m,2H),2.60－2.57(m,2H),2.26－2.17(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：486
化合物32：
在60 (450 mg，1.16 mmol)溶於二氯甲烷(5.00 mL)之溶液中，於－78℃加入1 M BBr3 (2.0 mL，2.0 mmol)溶液。將該混合物經2小時逐漸溫熱至室溫，倒在冰上，用二氯甲烷(2X)萃取。將該萃取液用水洗淨，脫水(Na2 SO4 )，過濾及減壓濃縮。將該殘餘物用氧化矽純化，得到76 (化合物32)(398 mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.72(bs,1H),7.33－7.24(m,1H),7.13－7.00(m,4H),6.77(dd,J ＝2,8 Hz,1H),3.05(dd,J ＝7,7 Hz,2H),2.73－2.68(m,2H),2.26－2.18(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：373
化合物34：
在76 (398 mg，1.07 mmol)及吡啶(277 mg，3.50 mmol)溶於二氯甲烷(5.0 mL)之溶液中，於0℃加入三氟甲磺酸酐(1.00 g，3.50 mmol)。將該混合物在室溫攪拌4小時，用二氯甲烷稀釋，用飽和NaHCO3 溶液洗淨，脫水(Na2 SO4 )，過濾及減壓濃縮，得到77 (541 mg)，其可在未純化下使用。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：505
在77 (50.0 mg，0.10 mmol)溶於THF(2.0 mL)之溶液中，於室溫加入肆(三苯膦)鈀(23.0 mg，0.02 mmol)，繼而加入溶於THF(0.6 mL，0.3 mmol)之0.5M 2－噻唑鋅溴化物溶液。將該混合物藉由真空/充氮法除氣(3X)。將該經除氣之溶液經整夜加熱至60℃，冷卻至室溫，用冰停止反應，用二氯甲烷(2X)萃取。將該合併之萃取液用水洗淨，脫水(Na2 SO4 )，過濾及減壓濃縮。將殘餘物用矽膠純化，得到78 (化合物34)(31.0 mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.63(bs,1H),8.10(d,J ＝1.7 Hz,1H),7.88(d,J ＝3.3 Hz,1H),7.86(dd,J ＝1.7,8.2 Hz,1H),7.36－7.22(m,3H),7.05－6.99(m,2H),3.10(dd,J ＝7.2,7.5 Hz,2H),2.85－2.81(m,2H),2.31－2.23(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：440
化合物37： 如78 之製備所述，使用溶於THF之0.5M 2－吡啶鋅溴化物溶液，以類似之方式從77 製備(化合物37)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.72－8.61(m,2H),8.15(bs,1H),7.94－7.73(m,3H),7.38(d,J ＝7.8 Hz,1H),7.30－7.22(m,1H),7.05－7.00(m,2H),3.11(dd,J ＝6.9,7.2 Hz,2H),2.87－2.83(m,2H),2.31－2.24(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：434
化合物38：
在77 (50.0 mg，0.10 mmol)溶於MeOH(2.0 mL)之溶液中，於室溫加入Pd(OAc)2 (11.0 mg，0.05 mmol)、1,3－雙(二苯膦)丙烷(21.0 mg，0.05 mmol)及三乙胺(50.0 mg，0.5 mmol)。將CO氣體慢流成氣泡地通入溶液，將溶液加熱至50℃達2天。將該混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。將殘餘物在氧化矽上純化，得到80 (化合物38)(30.0 mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.61(bs,1H),8.17(d,J ＝1.5 Hz,1H),7.95(dd,J ＝1.5,7.6 Hz,1H),7.35(d,J ＝7.6 Hz,1H),7.30－7.23(m,1H),7.05－7.00(m,2H),3.94(s,3H),3.10(dd,J ＝6.9,7.2 Hz,2H),2.87－2.83(m,2H),2.30－2.22(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：415
化合物65：
在77 (200 mg，0.4 mmol)溶於DMF(4.0 mL)之溶液中，於室溫加入氰化鋅(117 mg，1.00 mmol)及肆(三苯膦)鈀(92.0 mg，0.08 mmol)。將該混合物藉由真空/充氮法除氣(3X)。將經除氣之溶液加熱至110℃達整夜，冷卻至室溫，用二氯甲烷稀釋，用水洗淨(3X)。將該有機溶液脫水(NaSO4 )，過濾及減壓濃縮。將殘餘物在矽膠上純化，得到81 (化合物65)(132 mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.59(bs,1H),7.78(d,J ＝1.7 Hz,1H),7.52(dd,J ＝1.7,7.7 Hz,1H),7.39(d,J ＝7.7 Hz,1H),7.33－7.23(m,1H),7.05－7.00(m,2H),3.11(dd,J ＝7.1,7.5 Hz,2H),2.87－2.83(m,2H),2.32－2.23(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：382
化合物19：
在81 (58 mg，0.15 mmol)溶於THF(2.0 mL)之溶液中，於0℃逐滴加入1M二－異丁基鋁氫化物溶於THF(0.5 mL，0.5 mmol)之溶液。將該混合物在室溫攪拌1小時，冷卻至0℃，倒入用冰冷卻之1N HCl溶液。將該混合物用二氯甲烷(2X)萃取。將合併之萃取液用水洗淨，脫水(Na2 SO4 )，過濾並減壓濃縮。將該殘餘物在矽膠上純化，得到82 (42 mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 10.02(s,1H),8.61(bs,1H),7.99(d,J ＝1.7 Hz,1H),7.80(dd,J ＝1.7,7.5 Hz,1H),7.44(d,J ＝7.5 Hz,1H),7.32－7.23(m,1H),7.06－6.99(m,2H),3.12(dd,J ＝7.2,7.2 Hz,2H),2.90－2.83(m,2H),2.32－2.23(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：385
在82 (15 mg，0.04 mmol)及對甲苯磺醯基甲基異氰化物(20 mg，0.1 mmol)溶於MeOH(1.0 mL)之溶液中，在室溫加入碳酸鉀(14 mg，0.1 mmol)。將該混合物在50℃攪拌整夜。將該混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷稀釋，用水洗淨，脫水(Na2 SO4 )，過濾並減壓濃縮。將該殘餘物用矽膠純化，得到83 (化合物19)(12 mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.61(bs,1H),7.94(s,1H),7.79(d,J ＝1.7 Hz,1H),7.56(dd,J ＝1.7,8.0 Hz,1H),7.39(s,1H),7.34(d,J ＝8.0 Hz,1H),7.30－7.23(m,1H),7.06－7.00(m,2H),3.11(dd,J ＝7.4,8.3 Hz,2H),2.85－2.81(m,2H),2.31－2.23(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：424
化合物42：
在82 (15 mg，0.04 mmol)及嗎啉(9.0 mg，0.1 mmol)溶於二氯甲烷之溶液中，於室溫加入Na(OAc)3 BH(21 mg，0.1 mmol)。將該混合物在室溫攪拌整夜，用二氯甲烷稀釋，用水洗淨，脫水(Na2 SO4 )，過濾並減壓濃縮。將殘餘物在矽膠上純化，得到84 (化合物42)(9 mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.62(s,1H),7.48(s,1H),7.34－7.19(m,3H),7.06－6.98(m,2H),3.86－3.70(m,4H),3.51(s,2H),3.08(dd,J ＝7.0,7.2 Hz,2H),2.80－2.76(m,2H),2.48－2.45(m,4H),2.27－2.19(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：456
化合物40：
將81 (48 mg，0.13 mmol)、疊氮化鈉(25 mg，0.38 mmol)及氯化銨(21 mg，0.38 mmol)溶於DMF(2.0 mL)之溶液在110℃加熱整夜。將該混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷稀釋，用水洗淨(3X)，脫水(Na2 SO4 )，過濾及減壓濃縮。將殘餘物在氧化矽上純化，得到85 (化合物40)(35 mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.76(bs,1H),8.19(d,J ＝1.8 Hz,1H),8.13(dd,J ＝1.8,7.8 Hz,1H),7.45(d,J ＝7.8 Hz,1H),7.16－7.07(m,1H),6.81－6.76(m,2H),3.12(dd,J ＝7.2,7.5 Hz,2H),2.90－2.85(m,2H),2.35－2.26(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：425
化合物39及41：
在85 (35 mg)溶於二氯甲烷(2 mL)之溶液中，加入溶於乙醚之2 M三甲基矽烷基重氮甲烷(0.5 mL，1.0 mmol)。將該混合物減壓濃縮。將殘餘物在氧化矽上純化，得到86 (化合物39)(32 mg)，繼而得到87 (化合物41)(3 mg)。
86 ：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.64(bs,1H),8.27(d,J ＝1.5 Hz,1H),8.05(dd,J ＝1.5,7.8 Hz,1H),7.39(d,J ＝7.8 Hz,1H),7.33－7.23(m,1H),7.05－6.98(m,2H),4.41(s,3H),3.11(dd,J ＝7.2,7.2 Hz,2H),2.87－2.83(m,2H),2.32－2.23(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：439
87 ：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.63(bs,1H),7.86(d,J ＝1.5 Hz,1H),7.67(dd,J ＝1.5,7.8 Hz,1H),7.48(d,J ＝7.8 Hz,1H),7.33－7.23(m,1H),7.06－6.98(m,2H),4.23(s,3H),3.14(dd,J ＝7.2,7.2 Hz,2H),2.90－2.86(m,2H),2.35－2.27(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：439
化合物18：
如59 之製備所述，從5－溴－1－四氫萘酮以類似之方式製備88 。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：354,352.
如60 之製備所述，從88 以類似之方式製備89 (化合物18)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.61(br s,1H,NH),7.64(d,J ＝2.1 Hz,1H),7.40(dd,J ＝8.0,2.1 Hz,1H),7.32－7.22(m,1H),7.14(d,J ＝8.0 Hz,1H),7.02(t,J ＝8.0 Hz,2H),3.08(t,J ＝7.0 Hz,2H),2.77－2.73(m,2H),2.28－2.21(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：437,435.
化合物62：
如59 之製備所述，從6－腈基－1－四氫萘酮以類似之方式製備90 。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：299.
在90 (50 mg.17 mmol)溶於甲苯(2.0 mL)之溶液中，於室溫加入之2M三甲基鋁溶於甲苯(0.5 mL，1.0 mmol)之溶液。將該混合物加熱至60℃達整夜，冷卻至室溫，倒在冰上，用2N NaOH鹼化，用二氯甲烷(2X)萃取。將合併之萃取液用水洗淨，脫水(Na2 SO4 )，過濾及減壓濃縮。將殘餘物在氧化矽上純化，得到91 (化合物62)(15 mg)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：511.
化合物6：
如59 之製備所述，從5－甲氧基－1－四氫萘酮製備92 。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.23(dd,J ＝8,8 Hz,1H),7.05(d,J ＝8 Hz,1H),6.89(d,J ＝8 Hz,1H),4.48(q,J ＝7.2 Hz,2H),3.86(s,3H),3.00(dd,J ＝7.2,7.5 Hz,2H),2.78－2.74(m,2H),2.26－2.21(m,2H),1.44(t,J ＝7.2 Hz,3H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：304
如60 之製備所述，從92 以類似之方式製備93 (化合物6)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.63(s,1H),7.28－7.02(series of m,5H),6.91(d,J ＝8.4 Hz,1H),3.88(s,3H),2.98(dd,J ＝7.2,7.5 Hz,2H),2.84－2.79(m,2H),2.30－2.21(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：387
化合物11： 如60 之製備所述，使用對應之胺從92 以類似之方式製備(化合物11)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 9.28(s,1H),8.47(d,J ＝5.5 Hz,1H),8.43(s,1H),8.33(d,J ＝5.5 Hz,1H),7.26(dd,J ＝8,8 Hz,1H),7.09(d,J ＝8 Hz,1H),6.91(dd,J ＝8,8 Hz,1H),3.88(s,3H),2.97(dd,J ＝7.2,7.5 Hz,2H),2.83－2.79(m,2H),2.41(s,3H),2.35－2.20(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：366
化合物53：
如59 之製備所述，從5－溴－1－四氫萘酮製備95 。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.56(d,J ＝8.0 Hz,1H),7.34(d,J ＝7.7 Hz,1H),7.12(dd,J ＝8.0,7.7 Hz,1H),4.98(q,J ＝7.2 Hz,2H),2.95－2.85(m,4H),2.34－2.25(m,2H),1.44(t,J ＝7.2 Hz,3H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：354,352.
如60 之製備所述，從95 製備96 (化合物53)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.62(br s,1H,NH),7.61－7.47(m,2H),7.40(d,J ＝8.0 Hz,1H),7.15(t,J ＝8.wHz,1H),7.03(t,J ＝8.2Hz,2H),2.98－2.90(m,4H),2.39－2.30(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：437,435.
化合物31：
如59 之製備所述，從1－四氫萘酮製備97 。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.50－7.47(m,1H),7.31－7.26(m,3H),4.50(q,J ＝7 Hz,2H),3.11(dd,J ＝7.2,7.5 Hz,2H),2.78－2.74(m,2H),2.26－2.22(m,2H),1.45(t,J ＝7 Hz,3H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：274
如60 之製備所述，從97 製備98 (化合物31)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.62(s,1H),7.53－7.49(m,1H),7.29－7.22(m,4H),7.05－6.99(m,2H),3.09(dd,J ＝7.1,7.1 Hz,2H),2.82－2.71(m,2H),2.30－2.21(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：357
化合物35及36：
在98 (50 mg)溶於濃硫酸(1.0 mL)之溶液中，於0℃逐滴加入濃硝酸溶液(0.1 mL)。將該混合物在0℃攪拌30分鐘，倒在冰上，用二氯甲烷(2X)萃取。將合併之萃取液用水洗淨，脫水(Na2 SO4 )，過濾並減壓濃縮。將殘餘物在氧化矽上純化，得到99 (化合物35)(14 mg)及100 (化合物36)(13 mg)。
99 ：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.19－8.14(m,3H),7.68(d,J ＝10 Hz,1H),7.24－7.18(m,1H),3.18(dd,J ＝7.2,7.4 Hz,2H),2.96－2.92(m,2H),2.37－2.27(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：447
100 ：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.34(d,J ＝2.1 Hz,3H),8.15－8.07(m,2H),7.44(d,J ＝11 Hz,1H),7.20－7.14(m,1H),3.11(dd,J ＝7.2,7.5 Hz,2H),2.90－2.86(m,2H),2.33－2.26(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：447
化合物66：
如59 之製備所述，從6－甲氧基－4－酮製備101 。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.08(d,J ＝3.0 Hz,1H),7.00(d,J ＝8.8 Hz,1H),6.81(dd,J ＝3.0,8.8 Hz,1H),4.50(q,J ＝7.0 Hz,2H)4.33(dd,J ＝5.1,5.7 Hz,2H),3.82(s,3H),3.52(dd,J ＝5.1,5.7 Hz,2H),1.45(t,J ＝7.0 Hz,3H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：306
如60 之製備所述，從101 製備102 (化合物66)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.56(bs,1H),7.32－7.22(m,1H),7.10(d,J ＝2.7 Hz,1H),7.06－6.99(m,3H),6.81(dd,J ＝2.7,8 Hz,1H),4.35(dd,J ＝5.2,5.5 Hz,2H),3.82(s,3H),3.47(dd,J ＝5.1,5.7 Hz,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：389
化合物67：
在化合物56(762 mg，2 mmol)溶於20 mL CH2 Cl2 之溶液中，於0℃逐滴加入溶於THF(6.0 mL，6.0 mmol)之DIBA1－H之1M溶液。將該混合物在室溫攪拌1小時，冷卻至0℃，倒入用冰冷卻之1N HCl溶液。將該混合物用二氯甲烷萃取。將合併之萃取液用水洗淨，脫水(Na2 SO4 )，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析術純化，得到1a (110 mg，產率15%)，繼而得到化合物67 (443 mg，產率56%)。
1a ：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 10.35(s,1H),7.67(dd,J ＝1.1,7.7 Hz,1H),7.53(dd,J ＝1.4,7.7 Hz,1H),7.37－7.27(m,2H),6.95(t,J ＝8.0 Hz,2H),4.59(s,2H),3.11－3.07(m,2H),2.82－2.75(m,2H),2.22－2.10(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：371.
化合物67： 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 11.2(br s,1H,NH),10.33(s,1H),7.75(dd,J ＝1.1,7.7 Hz,1H),7.68(dd,J ＝1.4,7.7 Hz,1H),7.50－7.41(m,2H),6.99(t,J ＝8.2 Hz,2H),3.11－3.07(m,2H),2.53－2.47(m,2H),2.15－2.07(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：385
化合物68：
在化合物67 (30 mg，0.08 mmol)及對甲苯磺醯基甲基異氰化物(20 mg，0.1 mmol)溶於2 mL MeOH之溶液中，於室溫加入K2 CO3 (28 mg，0.2 mmol)。將該混合物回流1小時。將混合物冷卻至室溫，濃縮並再溶於二氯甲烷。將溶液用水洗淨，脫水(Na2 SO4 )，過濾並減壓濃縮。將殘餘物用矽膠管柱層析術純化，得到化合物68 (23 mg，70%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.0(s,1H),7.55－7.32(series of m,4H),7.23(s,1H),7.04(t,J ＝8.2 Hz,2H),2.78－2.70(m,4H),2.28－2.20(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：424
化合物69：
如化合物68 之製備所述，從1a以類似之方式製備化合物69 。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.98(s,1H),7.37－7.23(series of m,4H),7.19(s,1H),6.94(t,J ＝7.5 Hz,2H),4.59(s,2H),2.84－2.78(m,4H),2.26－2.16(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：410
化合物70：
將化合物56 (38 mg，0.1 mmol)及(NH4 )2 S(0.1 mmol，40重量%溶於H2 O)溶於MeOH(1 mL)之溶液於110℃在微波合成器中照射2小時。將該反應冷卻至室溫並將溶劑減壓除去。將殘餘物在EtOAc與H2 O之間分溶。將水層進一步用EtOAc萃取，並將有機萃取液合併，用鹽水洗淨，脫水(Na2 SO4 )並減壓濃縮，得到粗製硫醯胺4a (32 mg，產率77%)，其可在未進一步純化下用於下一步驟。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：416
將4a (10 mg)及氯乙醛(45%水溶液，0.1 mL)溶於2 mL CH3 CN之溶液，在密封管中加熱至65℃達2小時。將該反應冷卻至室溫，並將溶劑減壓除去。將殘餘物在CH2 Cl2 與H2 O間分溶。將水層進一步用CH2 Cl2 萃取並將有機萃取液合併，用鹽水洗淨，脫水(Na2 SO4 )，過濾及減壓濃縮。將殘餘物用矽膠管柱層析術純化，得到呈白色固體之化合物70 (3.0 mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.94(d,J ＝3.3 Hz,1H),7.60－7.31(series of m,5H),7.06(t,J ＝8.5 Hz,2H),2.90－2.83(m,4H),2.36－2.25(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：440
化合物71： 如(化合物70 )之製備所述，從4a 及2－氯丙酮以類似之方式製備化合物71 。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 10.7(br s,1H,NH),7.56－7.40(series of m,4H),7.00(t,J ＝8.2 Hz,2H),6.98(s,1H),2.84－2.76(m,2H),2.64－2.54(m,2H),2.54(s,3H),2.22－2.12(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：454
化合物72：
在化合物16 (1.00 g，2.80 mmol)溶於濃H2 SO4 (10.0 mL)之溶液中，於0℃經1小時緩慢加入NIS(0.65 g，2.80 mmol)。將混合物在室溫攪拌2小時。反應藉由加入冰而停止。將該混合物用CH2 Cl2 萃取。將該萃取液用水及飽和NaHCO3 溶液洗淨，脫水(Na2 SO4 )，過濾及濃縮。將殘餘物在矽膠上(用1：9之EtOAc：己烷，然後用3：7之EtOAc：己烷溶析)純化，得到化合物72 (670 mg，產率50%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.58－7.40(m,3H),7.06－6.95(m,3H),2.80－2.65(m,4H),2.03－1.93(m,2H).
Ms(ESI)[M＋H＋ ]：483
化合物73：
在化合物72 (50.0 mg，0.10 mmol)及DIEA(26.0 mg，0.20 mmol)溶於MeOH(2.0 mL)之溶液中，加入Pd(OAc)2 (5.0 mg，0.02 mmol)及PPh3 (11 mg，0.04 mmol)。將該反應混合物用一氧化碳之緩慢氣泡流連續沖洗。置於室溫5小時後，將該反應混合物減壓濃縮。將殘餘物在矽膠(用1：9之EtOAc：己烷，然後用CH2 Cl2 溶析)上純化，得到化合物73 (31 mg)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：415
化合物74：
在化合物72 (48 mg，0.1 mmol)溶於DMF(3 mL)之溶液中，加入碘化銅(I)(19 mg，0.1 mmol)、咪唑(20 mg，0.3 mmol)及K2 CO3 (42 mg，0.3 mmol)。將該混合物在密封管中於氮氣下在130℃加熱1小時。將該混合物冷卻並倒入水中，並將所得之混合物用乙酸乙酯萃取。將合併之機萃取液用水及鹽水洗淨，脫水(Na2 SO4 )，過濾並減壓濃縮。將殘餘物用矽膠管柱層析術純化，得到化合物74 (12 mg，產率28%)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：423
化合物75：
在化合物72 (48 mg，0.10 mmol)溶於2 mL THF之溶液中，於室溫加入肆(三苯膦)鈀(23.0 mg，0.02 mmol)，繼而加入溶於THF(0.5 mL，0.25 mmol)之0.5 M 2－噻唑鋅溴化物溶液。將該混合物藉由真空/充氮法除氣(3X)。將經除氣之溶液加熱至65℃達整夜，冷卻至室溫，用冰水停止反應，用二氯甲烷萃取。將合併之萃取液用水洗淨，脫水(Na2 SO4 )，過濾並減壓濃縮。將殘餘物用矽膠管柱層析術純化，得到化合物75 (16 mg，36%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 10.6(br s,1H,NH),7.81(s,1H),7.87－7.31(series of m,5H),7－01(t,J ＝8.5 Hz,2H),2.86－2.71(m,4H),2.06－1.97(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：440
化合物76： 如化合物75 之製備中所述，從化合物72 及唑－2－基鋅(II)氯化物以類似之方式製備化合物76 。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 10.7(br s,1H,NH),7.91－7.86(m,2H),7.72(s,1H),7.62(d,J ＝7.7 Hz,1H),7.51－7.42(m,1H),7.28－7.25(m,1H),7.01(t,J ＝8.5 Hz,2H),2.85－2.74(m,4H),2.04－1.98(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：424
化合物77：
將化合物59 (50 mg，0.13 mmol)、疊氮三甲基矽烷(0.1 mL，0.76 mmol)及氯化銨(21 mg，0.39 mmol)溶於DMF(2.0 mL)之溶液，加熱至90℃達3日。將混合物冷卻至室溫，用CH2 Cl2 稀釋，用1N HCl及水洗淨，脫水(Na2 SO4 )，過濾及濃縮。將殘餘物在矽膠(用CH2 Cl2 溶析)上純化，得到期望之化合物77 (25 mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.96(s,1H),7.93(d,J ＝1.6 Hz,1H),7.83(dd,J ＝8.2,1.6 Hz,1H),7.63(d,J ＝8.2 Hz,1H),7.52－7.42(m,1H),7.02(dd,J ＝8,8 Hz,2H),3.04－3.00(m,2H),2.91－2.85(m,2H),2.16－2.08(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：425
化合物78：
在化合物77 (10 mg，0.024 mmol)溶於CH2 Cl2 (1.0 mL)之溶液中，於0℃逐滴加入在乙醚(5滴)中之TMSCHN2 溶於CH2 Cl2 (1.0 mL)之2M溶液。藉由TLC(用CH2 Cl2 溶析)持續監測反應之完成。將溶劑於減壓下除去。殘餘物藉由通過氧化矽短塞(用CH2 Cl2 溶析)溶析而純化，得到產物化合物78 (9 mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.02－7.99(m,2H),7.65(d,J ＝8.5 Hz,1H),7.55－7.45(m,1H),7.06(dd,J ＝8.5,8.3 Hz,2H),4.41(s,3H),2.96－2.89(m,4H),2.16－2.08(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：439
化合物79、80及81：
在化合物8 (200 mg，0.52 mmol)溶於CH2 Cl2 (4.0 mL)之溶液中，於0℃加入1 M BBr3 溶液(2.0 mL，1.0 mmol)。將該混合物在0℃攪拌30分鐘，然後在室溫攪拌2小時。該反應藉由加入冰而停止。將所得之水溶液用CH2 Cl2 萃取。將萃取液用水洗淨，脫水(Na2 SO4 )，過濾及濃縮。將殘餘物在矽膠上(首先用CH2 Cl2 ，然後用EtOAc溶析)純化，得到化合物79 。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.57－7.47(m,1H),7.26(s,1H),7.09－6.99(m,2H),6.92(d,J ＝2.5Hz,1H),6.71(dd,J ＝8.2,2.5Hz,1H)3.10－3.05(m,2H),2.75－2.72(m,2H),2.15－2.05(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：373
將上述得到之化合物79 之粗混合物溶混於吡啶(158 mg，2.0 mmol)及CH2 Cl2 (2.0 mL)。將該混合物冷卻至0℃。在冷卻之反應混合物中，加入溶於CH2 Cl2 (1.0 mL)之三氟甲磺酸酐(282 mg，1.0 mmol)之溶液。將該混合物在室溫攪拌3小時，用CH2 Cl2 稀釋，用1 N HCl然後用水洗淨，脫水(Na2 SO4 )，過濾及濃縮。將殘餘物經由矽膠短塞(用CH2 Cl2 溶析)過濾，得到粗三氟甲磺酸酯產物14a 。將粗14a 溶混於DMF(1.0 mL)。加入Zn(CN)2 (60.0 mg，0.51 mmol)及Pd(PPh3 )4 (22.0 mg，0.02 mmol)。將該混合物藉由真空/充氮法(4X)除氣。將反應混合物密封並加熱至100℃達1日，冷卻至室溫，用CH2 Cl2 稀釋，用水洗淨，脫水(Na2 SO4 )，過濾及濃縮。將殘餘物在矽膠上(用CH2 Cl2 溶析)純化，得到化合物80 (35 mg)及化合物81 (9 mg)。
化合物80： 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.78(bs,1H),7.56－7.43(m,1H),7.45(dd,J ＝7.7,1.4Hz,1H),7.27(d,J ＝7.7Hz,1H),7.04－6.99(m,2H),2.83－2.65(m,4H),2.05－1.93(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：382
化合物81 ：MS(ESI)[M＋H＋ ]：407
化合物82：
將14a (50.0 mg，0.10 mmol)、在THF中之0.5 M 2－吡啶鋅溴化物(1.0 mL，0.50 mmol)及在THF(0.5 mL)中之Pd(Ph3 )4 (23.0 mg，0.02 mmol)之反應混合物藉由真空/充氮法(4X)除氣。將該混合物加熱至65℃達整夜，冷卻至室溫，減壓濃縮。將殘餘物在矽膠上純化(用EtOAc：己烷(1：9)溶液溶析，然後用CH2 Cl2 溶析)，得到化合物82 (36 mg)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：434
化合物83： 如化合物82 之製備所述並使用溶於THF之0.5 M 2－噻唑鋅溴化物溶液，從14a 製備化合物83 。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：440
化合物84及85：
在6,7－二氫苯并[b]噻吩－4(5H)－酮(0.76 g，0.50 mmol)溶於CH2 Cl2 (20.0 mL)之溶液中，於0℃加入溶於己烷(5.0 mL，5.0 mmol)之1M Et2 AlCl溶液。將該混合物在0℃攪拌10分鐘，然後在室溫攪拌20分鐘。將該反應混合物藉由加入冰而停止反應，並藉由加入3N HCl溶液而酸化。將所得之混合物用CH2 Cl2 (2X)萃取。將合併之萃取液用水洗淨，脫水(Na2 SO4 )，過濾及濃縮，得到粗18a 。將該粗產物溶混於CH2 Cl2 (30.0 mL)。將該混合物冷卻至0℃。加入溶於CH2 Cl2 (10.0 mL)之Br2 (1.60 g，10.0 mmol)溶液。將該混合物在0℃攪拌30分鐘，藉由加入10% NaHSO3 溶液而停止反應。將有機層用水洗淨，脫水(Na2 SO4 )，過濾及濃縮。將殘餘物經由矽膠短塞(用EtOAc：己烷(1：9)溶液，然後用CH2 Cl2 溶析)過濾，得到粗18b 及18c 之9：1粗混合物(255 mg)。
18b ：MS(ESI)[M＋H＋ ]：301
18c ：MS(ESI)[M＋H＋ ]：223
在18b 及18c 之9：1混合物(155 mg，0.49 mmol)溶於CH2 Cl2 (2.0 mL)之溶液中，於室溫加入DMAP(10 mg，0.082 mmol)、Et3 N(101 mg，1.0 mmol)及2,6－二氟苄醯氯(176 mg，1.00 mmol)。將該混合物在室溫攪拌整夜。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物溶混於MeOH(2.0 mL)。加入K2 CO3 (138 mg，1.00 mmol)。將混合物在室溫攪拌1小時，用CH2 Cl2 稀釋，用水洗淨，脫水(Na2 SO4 )，過濾及濃縮。將殘餘物在氧化矽(用EtOAc：己烷(1：9)溶液，然後用EtOAc：己烷(3：7)溶液溶析)上純化，得到富含化合物84 及85 之部分。藉由從乙醚再結晶，得到純化合物84 (75 mg)及化合物85 (8 mg)。
化合物84： 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.50－7.40(m,1H),7.05(s,1H),7.02－6.90(m,2H),2.90－2.80(m,2H),2.78－2.60(m,2H),1.95－1.80(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：443
化合物85： 1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.43－7.33(m,1H),7.38(d,J ＝5.2 Hz),6.98(d,J ＝5.2 Hz),6.92(dd,J ＝8.2,8.2 Hz,2H),3.10－3.05(m,4H),2.16－2.09(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：363
化合物86：
將化合物84 (70 mg，0.16 mmol)、Zn(CN)2 (59 mg，0.5 mmol)及Pd(PPh3 )4 (33 mg，0.03 mmol)於DMF(1.0 mL)中之混合物藉由真空/充氮法(3X)除氣。將所得之混合物密封並加熱至100℃達1日，冷卻至室溫，用CH2 Cl2 稀釋，用水(3X)洗淨，脫水(Na2 SO4 )，過濾及濃縮。將殘餘物在矽膠(用EtOAc：己烷(1：9)溶液，然後用EtOAc：己烷(3：7)溶液溶析)上純化，得到化合物86 (21 mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.61(s,1H),7.57－7.47(m,1H),7.08－7.05(m,2H),3.09－2.95(m,4H),2.15－2.05(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：388
化合物87：
如化合物12 之製備所述，從7,8－二氫異喹啉－5(6H)－酮以類似之方式製備化合物87 。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：358
化合物88：
在1,3－環庚二酮(252 mg，2.0 mmol)溶於5 mL CH2 Cl2 之溶液中，加入Br2 (320 mg，2.0 mmol)溶於2 mL CH2 Cl2 之溶液。將該混合物在室溫攪拌15分鐘。收集白色固體，用CH2 Cl2 洗淨，乾燥後得到2－溴－1,3－環庚二酮(330 mg)，將其在未進一步純化下用於下一步驟。在2－溴－1,3－環庚二酮(205 mg，1 mmol)溶於5 mL MeOH之溶液中，加入硫脲(152 mg，2 mmol)及K2 CO3 (276 mg，2 mmol)。將混合物在70℃攪拌1小時，冷卻至室溫。將該溶液濃縮，並將殘餘物在EtOAc與H2 O之間分溶。將水層用EtOAc洗淨。將合併之有機相乾燥(Na2 SO4 )及濃縮，得到呈黃色固體之粗噻唑22a 。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：183
將粗噻唑22a 懸浮於5 mL CH2 Cl2 。在該混合物中加入三乙基胺(202 mg，2 mmol)、2,6－二氟苄醯氯(176 mg，1.0 mmol)及催化量之DMAP。將該混合物在室溫攪拌整夜，減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析術純化，得到呈白色固體之22b (113 mg)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：323
在22b (32 mg，0.1 mmol)溶於THF(2 mL)之溶液中，於0℃加入苯基三甲基銨三溴化物(38 mg，0.1 mmol)。將該混合物在0℃攪拌1小時，藉由加入冰停止反應，用CH2 Cl2 萃取。將萃取液脫水(Na2 SO4 )，過濾及濃縮，得到呈固體之粗22c (20 mg)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：403,401
在粗22c (20 mg，0.05 mmol)溶於3 mL MeOH之溶液中，加入3－吡啶硫代甲醯胺(3－pyridinecarbothioamide)(10 mg，0.07 mmol)及K2 CO3 (14 mg，0.1 mmol)。將該混合物在密封管中於80℃攪拌2小時，然後冷卻至室溫。將溶劑減壓除去，並將殘餘物在EtOAc與H2 O間分溶。將水層用EtOAc洗淨。將合併之有機相脫水(Na2 SO4 )並濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析術純化，得到呈黃色固體之22d (16 mg)。
將22d (5 mg)溶於0.5 mLCH2 Cl2 之溶液用0.1 mL溶於Et2 O之2 M HCl處理。收集形成之沉澱物並乾燥，得到呈白色固體之化合物88 (5 mg)。
MS(ESI)[M－Cl－ ]：441
化合物89：
在含有1,3－環己二酮(1.00 g，7.94 mmol)之反應燒瓶中，加入N,N－二甲基甲醯胺二甲縮醛(7.0 mL，53.0 mmol)。將該混合物在室溫攪拌1小時。於減壓除去過多的試劑，得到粗23a 。將殘餘物溶混於2－甲氧基乙醇(5.0 mL)。加入胍鹽酸鹽(0.96 g，10.0 mmol)及K2 CO3 (1.38 g，10.0 mmol)。將混合物加熱至80℃達整夜，冷卻至室溫，用水稀釋，用CH2 Cl2 (2X)萃取。將合併之萃取液脫水(Na2 SO4 )，過濾及濃縮，得到23b (1.24 g)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：178
在含有23b (400 mg，2.25 mmol)之反應燒瓶中，加入N,N－二甲基甲醯胺二甲縮醛(3.00 mL，22.7 mmol)。將該混合物在90℃攪拌整夜，冷卻至室溫，減壓濃縮，得到粗23c (690 mg)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：288
在23c (200 mg，0.70 mmol)溶於2－甲氧基乙醇(2.0 mL)之溶液中，加入3－脒基吡啶鹽酸鹽(158 mg，1.00 mmol)及K2 CO3 (138 mg，1.00 mmol)。將該混合物加熱至90℃達整夜，冷卻至室溫，用2N HCl(4.00 mL)溶液酸化。將該混合物在室溫攪拌1小時，用飽和NaHCO3 水溶液中和，用CH2 Cl2 (2X)萃取。將合併之萃取液用水洗淨，脫水(Na2 SO4 )，過濾及濃縮，得到粗23d (純度70%，190 mg)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：291
如化合物8 之製備中所述，從23d 及2,6－二氟苄醯氯製備化合物89 。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：431
化合物90： 如化合物88 之製備所述，從化合物89 製備化合物90 。
MS(ESI)[M－Cl－ ]：431
化合物91：
將5,7,8,9－四氫－1－甲氧基－6H－苯并環庚烯－6－酮(1.9 g，10 mmol)溶於3 mL二甲基甲醯胺二甲基縮醛之溶液在密封管中於90℃加熱6小時。在冷卻至室溫後，將反應於減壓下濃縮。將殘餘物用矽膠管柱層析術純化，得到呈淺黃色油之24a (2.30 g，產率94%)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：246
在NaOMe(270 mg，5 mmol)溶於50 mL無水MeOH之溶液中，加入胍鹽酸鹽(480 mg，5 mmol)。將該混合物在室溫攪拌0.5小時。在該反應混合物中加入24a (1.23 g，5 mmol)溶於10 mL MeOH之溶液。將所得之混合物在氮氣環境中加熱回流8小時。然後將該溶液冷卻至室溫，減壓濃縮。將殘餘物在Et2 O與H2 O之間分溶。將水相用乙醚萃取。將合併之有機相用水洗淨，脫水(Na2 SO4 )，過濾及減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析術純化，得到呈白色固體之24b (0.93 g，產率77%)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：242
在24b (48 mg，0.2 mmol)、三乙基胺(41 mg，0.4 mmol)及催化量之DMAP溶於5 mL二氯甲烷之溶液中，於室溫加入2,6－二氟苄醯氯(44 mg，0.25 mmol)。將混合物在室溫攪拌整夜。將溶劑減壓除去並將殘餘物溶混於5 mL MeOH。將溶液用K2 CO3 (100 mg)處理。將混合物在室溫攪拌1小時，減壓濃縮。將殘餘物在EtOAc與H2 O間分溶，將水相用EtOAc萃取。將合併之有機相用水洗淨，脫水(Na2 SO4 )，過濾及減壓濃縮。將殘餘物用矽膠管柱層析術純化，得到呈白色固體之化合物91 (32 mg，產率40%)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：382
化合物92： 如化合物91 之製備所述，從24b 及3－甲基異菸鹼醯氯以類似之方式製備化合物92 。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：361
化合物93：
如化合物91 之製備所述，從3－甲氧基－8,9－二氫－5H－苯并[7]輪烯－6(7H)－酮以類似之方式製備化合物93 。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.50(bs,1H),7.46－7.37(m,1H),7.18(d,J ＝8.0 Hz,1H),7.00(d,J ＝8.3,8.0 Hz,2H),6.91－6.86(m,2H),2.63－2.52(m,2H),2.50－2.47(m,2H),2.30－2.10(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：382
化合物94： 如化合物91 之製備所述，從7－甲氧基－2,3－二氫苯并[b]呯－4(5H)－酮以類似之方式製備化合物94 。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.94(bs,1H),8.54(s,1H),7.47－7.37(m,1H),7.11(d,J ＝8.5 Hz,1H),7.02－6.87(series of m,4H),4.59－4.55(m,2H),2.91－2.87(m,2H).
MS(ESI)[M＋H＋ ]：384
化合物95： 如化合物94 之製備所述，使用3－甲基異菸鹼醯氯，以類似之方式製備化合物95 。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：363
化合物96：
在NaOMe(810 mg，15 mmol)溶於50 mL MeOH之溶液中，加入7－甲氧基苯并環庚酮(1.90 g，10 mmol)及亞硝酸異戊酯(1.48 mL，11 mmol)。將該混合物在室溫攪拌48小時。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物溶混於二氯甲烷，用H2 O洗淨。將水層用1N HCl水溶液中和並用二氯甲烷萃取。將合併之有機相乾燥(Na2 SO4 )，過濾及濃縮。將殘餘物從CH2 Cl2 /己烷中再結晶，得到呈白色固體之29a (1.6 g，73%)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：220
在胺基乙腈硫酸鹽(720 mg，5 mmol)溶於5 mL MeOH之溶液中，於室溫加入12 N NaOH(10 mmol)水溶液、29a (550 mg，2.5 mmol)及氯化鐵(407 mg，2.5 mmol)。將所得之混合物在50℃攪拌2小時，然後回流4小時。將反應混合物冷卻至室溫。將溶劑減壓除去。將殘餘物用矽膠管柱層析術純化，得到呈白色固體之29b (420 mg，產率65%)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：258
在29b (25wmg，1 mmol)溶於10 mL MeOH之溶液中，加入Pd/C(10%w/w，150 mg)。將該混合物在氫氣壓力(3 atm)及於50℃下攪拌48小時。將固體濾去，並將濾液減壓濃縮。將殘餘物溶混於EtOAc。將溶液用水洗淨，並將水層用EtOAc萃取。將合併之有機層用水洗淨，脫水(Na2 SO4 )，過濾及濃縮。將殘餘物用矽膠管柱層析術純化，得到呈白色固體之29c (150 mg，63%)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：242
如化合物91 之製備所述，從29c 以類似方式製備化合物96 。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：382
化合物97： 如化合物96 之製備所述，從29b 以類似方式製備化合物97 。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：398
化合物98：
如化合物91 之製備所述，從31a 製備化合物98 。藉由如化合物8 之製備所述之環擴大法，從2－甲氧基－6,7,8,9－四氫－5H－苯并[7]輪烯－5－酮製備31a 。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：396
化合物99：
如24b 之製備所述，從2－硝基－6,7,8,9－四氫－5H－苯并[7]輪烯－5－酮製備32a 。
在32a (400 mg)溶於乙醇(10.0 mL)之溶液中，於室溫加入2N HCl(1.0 mL)及10% Pd/C(100 mg)溶液。將該混合物在氫氣(1 atm)下攪拌3小時。將該混合物用飽和NaHCO3 溶液中和，用CH2 Cl2 (2X)萃取。將合併之萃取液脫水(Na2 SO4 )，過濾及濃縮，得到32b (317 mg)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：289
如化合物91 之製備所述，從32b 製備化合物99 。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：429
化合物100：
在化合物99 (7 mg)溶於二氯甲烷(1.0 mL)之溶液中，於室溫加入溶於1,4－二烷(0.1 mL)之4 M HCl溶液。將溶劑及過多之試劑於減壓下除去。將殘餘物用乙醚洗淨並乾燥，得到化合物100 (7 mg)。
MS(ESI)[M－Cl－ ]：429
化合物101： 如化合物92 之製備所述，從32b 製備化合物101 。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：408
化合物102 ：如化合物100 之製備所述，從化合物101 製備化合物102 。
MS(ESI)[M－HCl－Cl]：408
化合物103及104：
在胺32b (30 mg，0.1 mmol)及2,6－二氟苄醛(14 mg，0.1 mmol)溶於CH2 Cl2 (1.0 mL)之溶液中，加入TFA(1滴)。將該混合物在室溫攪拌30分鐘，加入Na(OAc)3 BH(42 mg，0.2 mmol)。將該混合物在室溫攪拌整夜，用CH2 Cl2 稀釋，用飽和NaHCO3 溶液洗淨，脫水(Na2 SO4 )，過濾及濃縮。將殘餘物用矽膠(用1：9之EtOAc：己烷溶析)純化，得到化合物103 (15 mg)及化合物104 (9 mg)。
化合物103 ：MS(ESI)[M＋H＋ ]：541.
化合物104 ：MS(ESI)[M＋H＋ ]：415.
化合物105： 如化合物100 之製備所述，從化合物104 製備化合物105 。
MS(ESI)[M－HCl－C1－ ]：415.
化合物106：
如化合物99 之製備所述，從2－硝基－6,7,8,9－四氫－5H－苯并[7]輪烯－5－酮及2－脒基吡啶鹽酸鹽以類似之方式製備化合物106 ：MS(ESI)[M＋H＋ ]：429
化合物107：
將化合物106 (10 mg)溶於0.5 mLCH2 Cl2 之溶液用在Et2 O中之0.1 mL2 M HCl處理。收集形成之沉澱物並乾燥，得到呈白色固體之化合物107 (10 mg)。
MS(ESI)[M－Cl－ ]：429
化合物108：
如化合物99 之製備所述，從2－硝基－6,7,8,9－四氫－5H－苯并[7]輪烯－5－酮及2－脒基吡啶鹽酸鹽以類似之方式製備化合物108 ：MS(ESI)[M＋H＋ ]：429
化合物109：
將化合物108 (5 mg)溶於0.5 mLCH2 Cl2 之溶液用HCl溶於Et2 O之2M溶液0.1 mL處理。收集形成之沉澱物並乾燥，得到呈白色固體之化合物109 (5 mg)。
MS(ESI)[M－C1－ ]：429
化合物110：
如化合物99 之製備所述，從2－硝基－6,7,8,9－四氫－5H－苯并[7]輪烯－5－酮及環丙基甲脒鹽酸鹽以類似之方式製備化合物110 ：MS(ESI)[M＋H＋ ]：392
化合物111：
在化合物32 (100 mg，0.27 mmol)溶於4 mL CH3 CN之溶液中，加入1,1－羰基雙－1H －咪唑(150 mg，0.93 mmol)。將該混合物加熱回流30分鐘。將反應冷卻至室溫，減壓濃縮。將殘餘物用矽膠管柱層析術純化，得到呈白色固體之化合物111 (88 mg，產率70%)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：467
化合物112：
如化合物82 之製備所述，繼而如化合物107 之製備所述之鹽的形成，從三氟甲磺酸鹽45a 以類似之方式製備化合物112 。
MS(ESI)[M－Cl－ ]：434
化合物113：
將45a (400 mg，0.79 mmol)、吡啶－3－基硼酸(185 mg，1.50 mmol)、乙酸鉀(196 mg，2.0 mmol)及Pd(PPh3 )4 (100 mg，0.1 mmol)在乙醇：水(10：1)溶液(5.5 mL)中之混合物進行氮洗氣10分鐘。將該混合物密封並加熱至85℃達整夜，冷卻至室溫，用水稀釋，並用CH2 Cl2 (2X)萃取。將合併之萃取液脫水(Na2 SO4 )，過濾及濃縮。將殘餘物用矽膠(用CH2 Cl2 ，然後用CH2 Cl2 ：EtOAc(4：1)溶液溶析)純化，得到化合物113 (230 mg)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：434
化合物114：
在化合物113 (230 mg，0.53 mmol)溶於CH2 Cl2 (10.0 mL)之溶液中，於室溫加入2 M HCl溶於乙醚之溶液(2.0 mL，2.0 mmol)。將該混合物在室溫攪拌10分鐘。將溶劑及過多之試劑減壓除去。將固體用乙醚洗淨，得到化合物114 (198 mg)。
1 H NMR(300 MHz,CD3 OD)δ 10.65(s,1H),9.45(s,1H),8.85－8.65(m,2H),8.00(s,1H),7.96－7.18(series of m,6H),3.17－3.11(m,2H),2.89－2.80(m,2H),2.25－2.15(m,2H).
MS(ESI)[M－Cl－ ]：434
化合物115： 如化合物113 之製備所述並使用2－胺基吡啶－5－硼酸頻哪醇酯，製備化合物115 。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：449
化合物116： 如化合物114 之製備所述，從化合物115 製備化合物116 。
MS(ESI)[M－Cl－ ]：449
化合物117：
在化合物115 (10.0 mg，0.022 mmol)溶於乙酸(1.0 mL)之溶液中，於0℃加入NaNO2 (10.0 mg，0.14 mmol)。將該混合物在0℃攪拌1小時，然後在室溫攪拌整夜，減壓濃縮。將殘餘物溶混於甲醇(0.5 mL)及吡啶(0.5 mL)溶液。將該混合物加熱至50℃達1小時，冷卻至室溫，減壓濃縮。將殘餘物溶混於水，用乙酸酸化，用CH2 Cl2 (3X)萃取。將合併之萃取液脫水(Na2 SO4 )，過濾及濃縮。將殘餘物在矽膠短塞(用CH2 Cl2 ，然後用EtOAc溶析)上純化，得到化合物117 (8 mg)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：450
化合物118： 如化合物113 之製備所述，使用2－氟吡啶－4－硼酸製備化合物118 。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：452
化合物119：
在化合物118 (10.0 mg，0.022 mmol)溶於甲醇(1.0 mL)之溶液中，於室溫加入溶於甲醇(0.2 mL，0.88 mmol)之25% NaOMe溶液。將該混合物加熱至50℃達1日，冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸酸化，用CH2 Cl2 (2X)萃取。將合併之萃取液用飽和NaHCO3 溶液洗淨，脫水(Na2 SO4 )，過濾及濃縮。將殘餘物用矽膠純化，得到化合物119 (8 mg)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：464
化合物120： 如化合物113 之製備所述，使用6－氟吡啶－3－硼酸製備化合物120 。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：452
化合物121： 如化合物119 之製備所述，從化合物120 以類似之方式製備化合物121 。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：464
化合物122： 如化合物113 之製備所述，使用2－氟吡啶－3－硼酸製備化合物122 。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：452
化合物123： 如化合物119 之製備所述，從化合物122 以類似之方式製備化合物123 。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：464
化合物124： 如化合物113 之製備所述，使用嘧啶－5－硼酸製備化合物124 。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：435
化合物125： 如化合物113 之製備所述，使用吡啶－4－硼酸，製備化合物125 。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：434
化合物126： 如化合物113 之製備所述，從化合物125 製備化合物126 。
MS(ESI)[M－H－ ]：434
化合物127： 如化合物113 之製備所述，使用1－甲基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜硼雜環戊－2－基)－1H－吡唑製備化合物127 。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：437
化合物128： 如化合物113 之製備所述，使用4－(4,4,5,5－四甲基－1.3,2－二氧雜硼雜環戊－2－基)－1H－吡唑－1－羧酸第三丁酯製備化合物128 。於原位發生脫保護，得到化合物128 。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：423
化合物129：
在45a (600 mg，1.19 mmol)及1－甲基－5－(三丁基錫烷基)－1H－咪唑(888 mg，2.38 mmol)溶於DMF(5.0 mL)之溶液中，加入Pd(PPh3 )4 (300 mg，0.26 mmol)。將混合物藉由真空/充氮法除氣。將所得之混合物密封並加熱至100℃達整夜，冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用水(3X)然後用鹽水洗淨，脫水(Na2 SO4 )，過濾及濃縮。將殘餘物用矽膠(用1：9 MeOH：CH2 Cl2 溶析)純化，得到化合物129 (245 mg)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：437
化合物130： 如化合物114 之製備所述，從化合物129 以類似之方式製備化合物130 。
MS(ESI)[M－Cl－ ]：437
化合物131：
將溶於甲苯(4.0 mL)之64a (50 mg，0.13 mmol)、甲苯磺醯胺(34 mg，0.2 mmol)及氧化矽(200 mg)之流漿加熱至80℃達4小時。將該混合物冷卻至室溫，經由矽藻土短塞過濾。將濾液減壓濃縮。將殘餘物溶混於MeOH(1.0 mL)及1,2－二甲氧基乙烷(2.0 mL)。加入對甲苯磺醯甲基異氰化物(78 mg，0.40 mmol)及K2 CO3 (138 mg，1.00 mmol)。將該混合物加熱至80℃達1日，冷卻至室溫，用CH2 Cl2 稀釋，用水(2X)洗淨，脫水(Na2 SO4 )，過濾及濃縮。將殘餘物用矽膠純化，得到化合物131 (18 mg)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：423
化合物132： 如化合物114 之製備所述，從化合物131 以類似之方式製備化合物132 。
MS(ESI)[M－Cl－ ]：423
化合物133：
在2,3－環庚烯酮(1.00 g，0.90 mmol)溶於THF(10.0 mL)之溶液中，於0℃加入2M NaOH(5.0 mL，10.0 mmol)，繼而加入30% H2 O2 水溶液(0.5 mL，4.3 mmol)。將該混合物在室溫攪拌1小時，用水稀釋，用CH2 Cl2 (4X)萃取。將合併之萃取液脫水(Na2 SO4 )，過濾及濃縮，得到粗環氧化物66a 。將得到之粗環氧化物66a 溶混於乙醇(10.0 mL)。在該混合物中加入硫代草胺酸乙酯(1.33 g，10.0 mmol)。將該混合物加熱至80℃達5日，冷卻至室溫，用水稀釋，用CH2 Cl2 (3X)萃取。將合併之萃取液脫水(Na2 SO4 )，過濾及濃縮，將殘餘物用矽膠純化，得到66b (950 mg，2步驟44%)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：242
在66b (950 mg，3.93 mmol)溶於CH2 Cl2 (10.0 mL)之溶液中，於0℃加入戴斯－馬丁(Dess－Martin)試劑(2.12 g，5.00 mmol)。將該混合物在0℃攪拌30分鐘，然後在室溫攪拌2小時。反應混合物藉由加入10%NaHSO3 溶液而停止反應。置於室溫10分鐘後，將反混合物用飽和NaHCO3 溶液中和，用CH2 Cl2 (3X)萃取。將合併之萃取液用飽和NaHCO3 溶液洗淨，脫水(Na2 SO4 )，過濾及減壓濃縮，得到66c (895 mg，95%)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：240
在66c (239 mg，1.00 mmol)溶於THF之溶液中，在0℃加入三甲基苯基銨三溴化物(376 mg，1.0 mmol)。將該混合物在0℃攪拌10分鐘，然後在室溫攪拌2小時，將混合物用水稀釋，用CH2 Cl2 萃取。將該萃取液用10% NaHSO3 溶液，然後用水洗淨，脫水(Na2 SO4 )，過濾及減壓濃縮，得到66d (325 mg)，其在未進一步純化下使用。
在乙醇(5.0 mL)中之粗66d (325 mg，1 mmol)中，加入吡啶－3－硫代甲醯胺(138 mg，1.00 mmol)。將該混合物在室溫攪拌1日，用飽和NaHCO3 溶液稀釋，用CH2 Cl2 (2X)萃取。將合併之萃取液脫水(Na2 SO4 )，過濾及減壓濃縮。將殘餘物藉由從乙醚中再結晶而純化，得到66e (185 mg)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：358
在66e (22 mg，0.06 mmol)溶於甲苯(1.0 mL)之溶液中，加入2,6－二氟苯胺(26 mg，0.2 mmol)及2 M三甲基鋁溶於己烷之溶液(0.1 mL，0.2 mmol)。將該混合物加熱至85℃達2小時，冷卻至室溫，藉由加入冰而停止反應。將該混合物用二氯甲烷萃取。將萃取液用1 N NaOH溶液，然後用水洗淨，並脫水(Na2 SO4 )，過濾及濃縮。將殘餘物在氧化矽上純化，得到化合物133 (16 mg)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：441
化合物134： 如化合物114 之製備所述，從化合物133 以類似之方式製備化合物134 。
MS(ESI)[M－Cl－ ]：441
化合物135：
將在MeOH(2.30 mL，10.0 mmol)中之25% NaOMe溶於40 mL THF。將該溶液冷卻至－78℃並用5－溴－2－甲基苄醛(2.0 g，10 mmol)溶於5 mL THF之溶液及2,2－二氯乙酸甲酯(1.43 g，10.0 mmol)逐滴處理。將該混合物在－78℃攪拌3小時，然後在室溫攪拌整夜。將反應用H2 O停止並將該混合物用二氯甲烷萃取。將合併之有機相用鹽水洗淨，脫水(Na2 SO4 )，過濾及濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析術純化，得到68a (3.0 g)。
在68a (1.5 g，4.9 mmol)溶於20 mL MeOH之溶液中，於室溫加入硫脲(0.76 g，10.0 mmol)。將該混合物在80℃攪拌1小時，冷卻至室溫，然後濃縮。將殘餘物在EtOAc與H2 O之間分溶，將水相用NaHCO3 鹼化，用EtOAc萃取。將合併之有機相用水洗淨，脫水(Na2 SO4 )，過濾及濃縮。將殘餘物用矽膠管柱層析術純化，得到呈固體之68b (2.0 g，產率61%)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：329,327.
在68b (654 mg，2.0 mmol)、三乙基胺(404 mg，4.0 mmol)及催化量之DMAP溶於CH2 Cl2 之溶液中，於室溫加入2,6－二氟苄醯氯(492 mg，2.8 mmol)。將混合物在室溫攪拌整夜，減壓濃縮。將殘餘物用矽膠管柱層析術(用二氯甲烷溶析)純化，得到68c (660 mg，產率71%)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：469,467
在68c (234 mg，0.5 mmol)溶於5ml無水CHCl3 之溶液中，加入NBS(90 mg，0.5 mmol)及苄醯基過氧化物(24 mg，0.1 mmol)。將該反應混合物在氮氣壓下回流3小時，冷卻至室溫及用CH2 Cl2 稀釋。將該混合物用NaHCO3 水溶液及H2 O洗淨。將有機層脫水(Na2 SO4 )，過濾及減壓濃縮。將殘餘物用矽膠管柱層析術純化，得到呈固體之68d (223 mg)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：549,547,545
在溶於2 mL MeOH之68d (55 mg，0.1 mmol)溶液中，加入2M溶於MeOH(0.2 mL)之MeNH2 溶液。將所得之溶液在室溫攪拌整夜。將反應濃縮，並將殘餘物用矽膠管柱層析術純化，得到白色固體之化合物135 (38 mg)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：466,464.
化合物136：
在68d (55 mg，0.1 mmol)溶於2 mL MeOH之溶液中，加入氨溶於MeOH(0.5 mL)之2 M溶液。將生成之溶液在室溫攪拌整夜。將反應物濃縮，並將殘餘物用矽膠管柱層析術純化，得到呈白色固體之化合物136 (33 mg)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：452,450
化合物137：
在化合物135 (23.5 mg，0.05 mmol)溶於2mL THF之溶液中，於室溫加入BH3 －THF溶於THF(1.0mL)之1.0M溶液。將該混合物在室溫攪拌整夜，用水停止反應，並用CH2 Cl2 萃取。將該萃取液脫水(Na2 SO4 )，過濾及濃縮。將殘餘物用矽膠管柱層析術純化，得到呈黃色固體之化合物137 (10 mg)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：436,434
化合物138：
在化合物135 (23.5 mg，0.05 mmol)溶於2 mL THF之溶液中，於室溫加入氫化鋰鋁溶於THF(0.2 mmol，0.2 mL)之1.0 M溶液。將該混合物在室溫攪拌1小時，冷卻至0℃，並用水繼而用2 M NaOH水溶液停止反應。將該混合物用EtOAc萃取，將萃取液用水洗淨，脫水(Na2 SO4 )並濃縮。將殘餘物用矽膠管柱層析術純化，得到呈黃色固體之化合物138 (8.8 mg)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：452,450
化合物139：
在68c (234 mg，0.5 mmol)溶於2 mL MeOH/H2 O(1：1)之溶液中，加入K2 CO3 (100 mg)。將該溶液加熱回流2小時並冷卻至室溫。將反應用2 M HCl水溶液中和，並用Et2 O萃取。將合併之萃取液用水洗淨，脫水(Na2 SO4 )、過濾及濃縮，得到粗製酸72a ，其可於未進一步純化下用於下一步驟。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：455,453
將粗製72a 溶於5 mL CHCl3 。將該溶液用NBS(90 mg，0.5 mmol)及苄醯基過氧化物(24 mg，0.1 mmol)處理。將該反應混合物在氮氣壓下回流整夜，冷卻至室溫，並用CH2 Cl2 稀釋。將該溶液用NaHCO3 水溶液及H2 O洗淨。將有機層脫水(Na2 SO4 )，減壓濃縮。將殘餘物用矽膠管柱層析術純化，得到呈固體之化合物139 (133 mg)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：453,451
化合物140：
在1 M NaOH水溶液(98 mL)及2,6－二氟苯胺(12.9 g，0.1 mol)於100 mL Et2 O中之混合物內，於室溫經20分鐘逐滴加入2－氯乙醯基氯(13.3 g，117 mmol)溶於100 mL Et2 O之溶液。將該混合物在室溫攪拌30分鐘，並將反應冷卻至0℃。藉由過濾收集白色沉澱物，得到產物73a 之第一部分(12 g)。將濾液之有機層分離，並用飽和NaHCO3 及鹽水洗淨，脫水及濃縮。將殘餘物從EtOAc中再結晶，得到呈白色固體之73a 之第二部分(7.5 g)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：206
在73a (2.05 g，10 mmol)溶於10 mL DMF之溶液中，加入嗎啉(0.84 g，11 mmol)及硫(1.4 g)。將該混合物在室溫攪拌整夜。將反應混合物倒入100 mL冰水中，並收集所形成之白色固體，乾燥及從EtOH再結晶，得到呈淺黃色固體之73b (2.2 g，產率77%)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：287
在73b (1.2 g，4.2 mmol)溶於5 mL吡啶之溶液中，緩慢通過無水氨氣。將反應在室溫攪拌並藉由TLC監控。當起始原料全部耗盡，將氨除去並將反應減壓濃縮以除去吡啶。將殘餘物用矽膠管柱層析術純化，得到呈黃色固體之73c (580 mg，產率64%)。
將68a (305 mg，1 mmol)及73c (216 mg，1 mmol)溶於10 mL EtOH之溶液加熱回流整夜。在冷卻至室溫後，將反應減壓濃縮。將殘餘物用矽膠快速層析術純化，得到呈淺黃色固體之73d (288 mg，產率62%)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：469,467
在73d (234 mg，0.5 mmol)溶於5 mL無水CHCl3 之溶液中，加入NBS(90 mg，0.5 mmol)及苄醯基過氧化物(24 mg，0.1 mmol)。將反應混合物在氮氣壓下回流16小時，冷卻至室溫，並用CH2 Cl2 稀釋。將該混合物用NaHCO3 水溶液及H2 O洗淨。將有機層脫水(Na2 SO4 )並減壓濃縮。將殘餘物用矽膠管柱層析術純化，得到呈固體之73e (200 mg，產率73%)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：549,547,545
在化合物73e (22 mg，0.04 mmol)溶於2 mL MeOH之溶液中，加入MeNH2 溶於MeOH(0.1 mL)之2 M溶液。將所得之溶液在室溫攪拌整夜。將該反應物濃縮，並將殘餘物用矽膠管柱層析術純化，得到呈白色固體之化合物140 (14 mg)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：466,464
化合物141：
在化合物140 (10 mg)溶於2 mL THF之溶液中，於0℃加入氫化鋰鋁溶於THF(0.2 mmol，0.2 mL)之1.0 M溶液。將該混合物在0℃攪拌1小時，並用冰水，繼而用2 M NaOH停止反應。將該混合物用EtOAc萃取。將萃取液用水洗淨，脫水(Na2 SO4 )、過濾及減壓濃縮。將殘餘物用矽膠管柱層析術純化，得到呈黃色固體之化合物141 (5.6 mg)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：452,450
化合物142：
在32b (317 mg，1.10 mmol)溶於乙酸(5.0 mL)之溶液中，於0℃加入亞硝酸鈉(175 mg，2.50 mmol)。將該混合物在室溫攪拌整夜。加入另一部分亞硝酸鈉(175 mg，2.50 mmol)。將該混合物於80℃加熱5小時，冷卻至室溫，用水稀釋，用CH2 Cl2 (4X)萃取。將合併之萃取液脫水(Na2 SO4 )，過濾及減壓濃縮。將殘餘物溶混於甲醇(2.0 mL)。在該混合物中，加入2 M NaOH(0.2 mL)溶液。將該混合物在室溫攪拌30分鐘，用乙酸中和，用CH2 Cl2 (4X)萃取。將合併之萃取液乾燥(Na2SO4)，過濾並減壓濃縮，得到粗75a 。將該粗混合物及吡啶(350 mg，4.4 mmol)溶混於CH2 Cl2 (2.0 mL)。將該混合物冷卻至0℃。緩慢加入三氟甲磺酸酐(620 mg，2.2 mmol)溶於CH2 Cl2 (1.0 mL)之溶液。將該混合物在室溫攪拌整夜，減壓濃縮。將殘餘物溶混於CH2 Cl2 ，用飽和NaHCO3 溶液洗淨，脫水(Na2 SO4 )，過濾及減壓濃縮，得到粗75b (340 mg)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：422.
在粗75b (340 mg)溶於乙醇(5.0 mL)之溶液中，加入DIEA(0.50 mL)、三苯膦(80 mg，0.30 mmol)及Pd(OAc)2 (40 mg，0.18 mmol)。在該混合物中緩慢地成泡導入一氧化碳流。將該混合物在室溫攪拌整夜，然後減壓濃縮。將殘餘物用矽膠純化，得到75c (純度60%，210 mg)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：346.
如化合物114 之製備所述，從75d 以類似之方式製備化合物142 。
MS(ESI)[M－C1－ ]：429.
化合物143：
在化合物5 (50 mg，0.13 mmol)溶於THF(2.0 mL)之溶液中，於0℃加入NaH(純度60%，40 mg，1.0 mmol)。將該混合物在0℃攪拌30分鐘。在該混合物中，加入溶於THF(1.0 mL)之氯甲酸乙酯(70 mg，0.65 mmol)。將該混合物於0℃攪拌30分鐘，然後倒入冰。將該混合物用二氯甲烷(2X)萃取。將合併之萃取液脫水(Na2 SO4 )，過濾及濃縮。將殘餘物用矽膠(用1：9之EtOAc：己烷溶析)純化，得到化合物143 (45 mg)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：459
化合物144：
在化合物5 (300 mg，0.78 mmol)溶於甲苯(10.0 mL)之溶液中，於室溫加入勞森試劑(Lawesson’s reagent)(600 mg，1.5 mmol)。將該混合物在100℃攪拌整夜，冷卻至室溫。藉由過濾除去固體。將該濾液濃縮。將殘餘物用矽膠(用1：9 EtOAc：己烷溶液溶析)純化，得到半純之硫代醯胺78a (415 mg)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：403
在半純78a (415 mg，1 mmol)溶於DMF(2.0 mL)之溶液中，於0℃加入NaH(純度60%，120 mg，3.0 mmol)。將該混合物在0℃攪拌30分鐘。加入溶於DMF(1.0 mL)之甲基碘化物(0.3 mL，2.0 mmol)。在0℃ 10分鐘後，將反應混合物藉由加入冰而停止。將所得之混合物用CH2 Cl2 (2X)萃取。將合併之萃取液用水(3X)洗淨，脫水(Na2 SO4 )，過濾及濃縮。將殘餘物用矽膠(用1：19之EtOAc：己烷溶析)純化，得到144 (305 mg)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：417
化合物145：
將化合物144 (10 mg，0.024 mmol)在甲胺溶於甲醇(1.0 mL)之1M溶液中之混合物密封並加熱至65℃達1日。將該混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。將殘餘物用矽膠(首先用1：9之EtOAc：己烷，然後用EtOAc溶析)純化，得到化合物145 (7 mg)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：400
化合物146： 如化合物114 之製備所述，從化合物145 以類似之方式製備化合物146 。
MS(ESI)[M－Cl－ ]：400
化合物147：
在化合物144 (20 mg，0.048 mmol)溶於吡啶(1.0 mL)之溶液中，於室溫加入羥胺鹽酸鹽(14 mg，0.2 mmol)。將該混合物於80℃加熱整夜，冷卻至室溫，用CH2 Cl2 稀釋，用水洗淨，脫水(Na2 SO4 )，過濾及濃縮。將殘餘物用矽膠(用1：9之MeOH：CH2 Cl2 溶析)純化，得到化合物147 (13 mg)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：402
化合物148：
在化合物19 (50.0 mg，0.12 mmol)溶於甲苯(2.0 mL)之溶液中，於室溫加入勞森試劑(100 mg，0.25 mmol)。將該混合物加熱至100℃達整夜，冷卻至室溫。將固體藉由過濾除去。將濾液減壓濃縮。將殘餘物用矽膠(用1：19之EtOAc：己烷溶液溶析)純化，得到化合物148 (32 mg)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：440
化合物149：
在化合物5 (50 mg，0.13 mmol)及乙胺鹽酸鹽(40 mg)溶於5 mL甲苯之溶液中，於室溫加入三甲基鋁溶於己烷之2M溶液(0.2 mL，0.40 mmol)。將該混合物加熱回流3小時，然後冷卻至室溫。將該反應物倒入冰水，並用2N NaOH鹼化。將該混合物用二氯甲烷(2X)萃取。將合併之萃取液用水洗淨，脫水(Na2 SO4 )，過濾並減壓濃縮。將殘餘物用矽膠管柱層析術純化，得到化合物149 (41 mg，產率77%)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：414
化合物150：
將化合物149 (10 mg)溶於0.5 mL Et2 O之溶液用溶於Et2 O之2M HCl 0.1 mL處理。收集形成之沉澱物並乾燥，得到呈白色固體之化合物150 (10 mg)。
MS(ESI)[M－Cl－ ]：414
化合物151：
將化合物5 (50 mg)及PCl5 (100 mg)溶於2 mL甲苯之溶液，在室溫攪拌整夜。將該溶液減壓濃縮。將殘餘物於EtOAc與H2 O間分溶。將水層用EtOAc萃取，並將有機萃取液合併，用鹽水洗淨，脫水(Na2 SO4 )，過濾及濃縮。將殘餘物用矽膠管柱層析術純化，得到呈白色固體之85a (41 mg)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：405
在85a (20 mg)溶於2 mL THF溶液中，加入NaHCO3 (100 mg)及NH3 (2.0 M溶於EtOH溶液，0.2 mL)。將該混合物在室溫攪拌整夜。將溶液減壓濃縮。將殘餘物於EtOAc與H2 O間分溶。將水層用EtOAc萃取。將有機萃取液合併，用鹽水洗淨，脫水(Na2 SO4 )並濃縮。將殘餘物用矽膠管柱層析術純化，得到呈白色固體之化合物151 (17 mg)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：386
化合物152：
將化合物151 (5 mg)溶於0.5 mL CH2 Cl2 之溶液用0.1 mL溶於Et2 O之2 M HCl處理。收集形成之沉澱物並乾燥，得到呈白色固體之化合物152 。
MS(ESI)[M－Cl－ ]：386
化合物153：
如化合物152 之製備所述，從化合物19 依類似之方式以3步驟製備化合物153 。
MS(ESI)[M－Cl－ ]：423
化合物154：
在化合物88a (50 mg，0.2 mmol)溶於二氯甲烷(2.0 mL)之溶液中，於0℃加入1,3－二氟－2－異氰酸基苯(29 mg，0.2 mmol)溶於二氯甲烷(0.5 mL)之溶液。將該混合物在室溫攪拌30分鐘，用二氯甲烷稀釋，用飽和NaHCO3 溶液洗淨，脫水(Na2 SO4 )，過濾及濃縮。將殘餘物用矽膠純化，得到化合物154 (57 mg)。
MS(ESI)[M－Cl－ ]：402
實施例155：
如化合物66e 之製備所述，從2－硝基－6,7,8,9－四氫－5H－苯并[7]輪烯－5－酮製備化合物155a 。如化合物99 之製備所述，還原硝基得到155b ，繼而藉由醯化得到化合物155 。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：434
實施例156： 如化合物104 之製備所述，從化合物155b 製備化合物156 。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：420.
實施例157： 如化合物152 之製備所述，從化合物156 製備化合物157 。
MS(ESI)[M－H＋ －2Cl－ ]：420
實施例158：
將化合物120 (10.0 mg，0.022 mmol)在嗎啉(0.1 mL)中之混合物加熱至120℃達整夜，冷卻至室溫，溶混於二氯甲烷，用飽和NaHCO3 溶液洗淨，脫水(Na2 SO4 )，過濾及濃縮。將殘餘物用矽膠純化，得到化合物158 。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：519.
實施例159： 如化合物158 之製備所述，從化合物120 及哌製備化合物159 。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：518.
實施例160： 如化合物158 之製備所述，從化合物120 及2－甲氧基乙烷胺製備化合物160 。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：507.
實施例161：
在7－溴－3,4－二氫萘－1(2H)－酮(4.50 g，20.0 mmol)溶於二氯甲烷(200 mL)之溶液中，於0℃加入二乙基鋁氯化物溶於己烷(22.0 mL，22.0 mmol)之1M溶液。在該反應混合物中，緩慢加入2.0 M三甲基矽烷基疊氮甲烷溶液(11.0 mL，22.0 mmol)。將該混合物在0℃攪拌15分鐘，然後在室溫攪拌10分鐘。加入冰，將所得之混合物用3 N HCl溶液酸化，用二氯甲烷(2X)萃取。將合併之萃取液用飽和NaHCO3 溶液洗淨，脫水(Na2 SO4 )，過濾及濃縮。將殘餘物溶混於THF(100 mL)。將混合物冷卻至0℃。在該反應混合物中，加入苯基三甲基銨三溴化物(7.52 g，20.0 mmol)。將該混合物在0℃攪拌15分鐘，然後在室溫攪拌1小時。反應混合物藉由加入10% NaHSO3 溶液而停止反應，在室溫攪拌10分鐘，用二氯甲烷萃取。將該萃取液用水洗淨，脫水(Na2 SO4 )，過濾及濃縮。將殘餘物溶混於乙醇(20.0 mL)。在該混合物中，加入硫代草胺酸乙酯(2.66 g，20.0 mmol)。將該混合物在室溫攪拌整夜，用飽和NaHCO3 溶液中和，用二氯甲烷(2X)萃取。將合併之萃取液脫水(Na2 SO4 )，過濾及濃縮。將殘餘物用矽膠純化，得到161a (3.45 g)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：354,352.
將161a (2.00 g，5.71 mmol)、吡啶－3－基硼酸(0.91 g，7.4 mmol)、乙酸鉀(1.45 g，14.8 mmol)及肆(三苯膦)鈀(628 mg，0.57 mmol)在90%乙醇水溶液(20.0 mL)中之漿液用氮洗氣20分鐘。將該混合物密封並加熱至90℃達整夜，冷卻至室溫，溶混於二氯甲烷，用水洗淨，脫水(Na2 SO4 )，過濾及濃縮。將殘餘物用矽膠純化，得到161b (1.45 g)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：351.
如化合物5 之製備所述，從161b 及3－甲基吡啶－4－胺製備化合物161 。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：413.
實施例162： 如化合物5 之製備所述，從161b 及2,4－二氟苯胺製備化合物162 。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：434.
實施例163： 如化合物5 之製備所述，從161b 及2－胺基嘧啶製備化合物163 。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：400.
實施例164：
如161b 之製備所述，從161a 及1－甲基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜硼雜環戊－2－基)－1H－吡唑製備化合物164a 。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：354.
如化合物5 之製備所述，從164a 及3－甲基吡啶－4－胺製備化合物164 。
實施例165：
如化合物5 之製備所述，從164a 及2,4－二氟苯胺製備化合物165 。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：437.
實施例166：
在113 (14.0 mg，0.032 mmol)溶於二氯甲烷(1.0 mL)之溶液中，於室溫加入mCPBA(純度77%，9.0 mg，0.04 mmol)。將該混合物在室溫攪拌整夜。將溶劑減壓除去。將殘餘物在矽膠上純化，得到166(12.0 mg)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：450.
實施例167：
如32b 之製備所述，從2－硝基－6,7,8,9－四氫－5H－苯并[7]輪烯－5－酮及1－甲基－1H－咪唑－5－甲脒(carboximidamide)製備化合物101a 。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：292
如化合物91 之製備所述，從167a 製備化合物167 。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：432
實施例168： 如化合物113 之製備所述，從化合物135 製備化合物168 。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：463
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 9.10(s,1H),8.96(s,1H),8.73(d,1H),8.20(br d,1H),7.83(s,1H),7.75(dd,J ＝2.0,8.0 Hz,1H),7.69(m,1H),7.63(d,J ＝8.0 Hz,1H),7.31(m,1H),7.03(t,J ＝8.0 Hz,2H),4.44(br s,2H),3.30(s,3H).
實施例169：
在化合物168 (10 mg)溶於2 mL THF之溶液中，於0℃加入1.0 M氫化鋰鋁溶於THF(0.2 mmol，0.2 mL)之溶液。將該混合物在室溫攪拌1小時，用冰水繼而用2 M NaOH停止反應。將混合物用EtOAc萃取。將萃取液濃縮並再溶於2 mL MeOH。在該溶液中加入10 mg Pd/C(10%w/w)，並將混合物於室溫及H2 氣下攪拌整夜。除去催化劑，並將濾液濃縮，用矽膠管柱層析術純化，得到呈黃色固體之化合物169 (2.3 mg)。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：449
實施例170：
如化合物29b 之製備所述，從8－溴－1－苯并環庚酮製備化合物170a 。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：306,308
如化合物91 之製備所述，從170a 製備化合物170 。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：446,448
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 10.39(brs,1H),9.78(s,1H),7.92(d,J ＝2.1 Hz,1H),7.56－7.49(m,2H),7.17(d,J ＝8.0 Hz,1H),7.08(t,J ＝8.0 Hz,2H),3.07(t,J ＝7.1 Hz,2H),2.59(t,J ＝7.0 Hz,2H),2.41－2.34(m,2H).
實施例171： 如化合物113 之製備所述，從170 製備化合物171 。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：445
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 10.42(brs,1H,NH),9.81(s,1H),8.92(d,J ＝2.4 Hz,1H),8.61(dd,J ＝4.9,2.2 Hz,1H),8.01－7.96(m,2H),7.70－7.38(m,4H),7.08(t,J ＝8.0 Hz,2H),3.13(dd,J ＝7.3,6.7 Hz,2H),2.69(dd,J ＝7.3,6.7 Hz,2H),2.51－2.37(m,2H).
實施例172： 如化合物29c 之製備所述，從171 製備化合物172 。
MS(ESI)[M＋H＋ ]：429
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 9.67(s,1H),8.92(s,1H),8.60(d,J ＝4.9 Hz,1H),8.40(s,1H),7.97(m,2H),7.61(d,J ＝8.0 Hz,1H),7.51－7.34(m,4H),7.06(t,J ＝8.0 Hz,2H),2.73(t,J ＝7.0 Hz,2H),2.67(t,J ＝7.0 Hz,2H),2.41(m,2H).
實施例2：IL－2產量之抑制
將Jurkat細胞置於96孔盤(50萬個細胞/孔，在1%FBS培養基中)，然後加入不同濃度的受試本發明化合物。10分鐘後，將細胞用PHA活化(最終濃度為2.5 μ g/mL)以及於37℃及CO2 下培育20小時。最終體積為200 μ L。培育後將細胞離心及收集上清液以及於檢定分析IL－2產量之前貯存於－70℃。使用市售ELISA套組(IL－2 Eli－配對，Diaclone Research，Besancon，France)偵測IL－2之產量，從其中得到劑量反應曲線。計算IC50 值，其為相較於未接受刺激之對照組，刺激後IL－2最大產量之50%受到抑制之濃度。其他細胞激素，諸如IL－4、IL－5、IL－13、GM－CSF、TNF－α及IFN－γ之抑制，藉由使用供測試各細胞激素用之市售ELISA套組以相似方式測試。
實施例3：在RBL細胞、JURKAT細胞及原生性T細胞中I CRAC 電流之抑制之膜片箝制研究
一般而言，使用全細胞膜片箝制法檢定本發明化合物對於介導ICRAC 之通道之作用。在該實驗中，對於膜片化細胞建立基礎測量值。然後將待測試之化合物傾注(或噴)在外部溶液中之細胞上並測量該化合物對於ICRAC 之作用。能調節(例如抑制)ICRAc 之化合物為在本發明中可用於調節CRAC離子通道活性之化合物。
1) RBL細胞 細胞 將大鼠嗜鹼性白血病細胞(RBL－2H3)在補充有10%牛胎血清之DMEM中，於95%空氣/5%CO2 之環境中培育。於使用前1至3日將細胞接種於蓋玻片。
記錄條件 個別細胞之膜電流係使用膜片箝制技術之全細胞模式以EPC10(HEKA Electronik,Lambrecht,Germany)記錄。電極(電阻為2至5M Ω)由硼矽酸鹽玻璃毛細管製作(Sutter Instruments,Novato,Ca)。該記錄於室溫進行。
細胞內吸注器溶液 細胞內吸注器溶液含有Cs－麩胺酸鹽120mM；CsCl 20mM；CsBAPTA 10mM；CsHEPES 10mM；NaCl 8mM；MgCl2 1mM；IP3 0.02mM；用CsOH調整至pH＝7.4。在進行實驗之前，將該溶液保存在冰上及遮光。
細胞外溶液 細胞外溶液含有NaCl 138mM；NaHEPES 10 mM；CsCl 10mM；CaCl2 10 mM；葡萄糖5.5mM；KCl 5.4 mM；KH2 PO4 0.4mM；Na2 HPO4 H2 O 0.3mM，用NaOH調整至pH＝7.4。
化合物處理 各化合物用DMSO從10mM貯存液進行一系列稀釋。DMSO最終濃度始終保持在0.1%。
實驗步驟 ICRAC 電流用50msec模式(protocol)，每2秒監測一次，其中電壓斜坡由－100mV變化至＋100mV。在各測試斜坡(test ramp)之間膜電位保持0mV。在典型實驗中，高峰向內電流(peak inward current)於50至100秒內產生。一旦ICRAC 電流穩定後，將細胞浸於含受試化合物之細胞外溶液中。於實驗終結時，剩餘之ICRAC 電流以對照化合物(SKF96365，10 μM)刺激以確保電流仍受到抑制。
數據分析 ICRAC 電流藉由在離線分析中，使用MATLAB於－80mV之電壓斜坡下測量向內電流幅度而決定。使用實驗開始時來自相同細胞之高峰幅度計算在各濃度下之ICRAC 電流抑制度。對於各化合物之IC50 值及Hill係數，藉由將所有的個別數據點擬合於單一Hill方程式而評估。
2)Jurkat細胞 細胞 將Jurkat T細胞在蓋玻片上培養，轉移至記錄室及保存在具有下列組成之標準經修飾林格氏溶液中：NaCl 145mM，KCl 2.8mM，CsCl 10mM，CaCl2 10mM，MgCl2 2mM，葡萄糖10mM，HEPES．NaOH 10mM,pH7.2。
細胞外溶液 外部溶液含有10 mM CaNaR，11.5 mM葡萄糖及各種濃度之受試化合物。
細胞內吸注溶液 標準細胞內吸注溶液含有：Cs－麩胺酸鹽145 mM、NaCl 8 mM、MgCl2 1 mM、ATP 0.5 mM、GTP 0.3 mM，用CsOH調整至pH 7.2。在該溶液添加10 mM Cs－BAPTA與4.3至5.3 mM CaCl2 之混合物，以使[Ca2＋ ]緩衝至靜止濃度100至150 nM。
膜片箝制記錄 膜片箝制實驗於21至25℃以密封全細胞模式進行。高解析電流記錄藉由使用電腦之膜片箝制放大器系統(EPC－9,HEKA,Lambrecht,Germany)得到。經Sygard塗佈之膜片吸注器在充填有標準細胞內溶液後具有2至4M Ω之電阻。建立全細胞模式後，將期間為50 ms且跨越－100至＋100 mV電壓範圍之電壓斜坡，從保持電位0 mV以0.5 Hz之速率輸出歷300至400秒。所有電壓均以內部與外部溶液間之液體接界電位10 mV來校正。電流於2.3 kHz過濾以及以100 μ s間隔數位化。在各電壓斜坡之前使用EPC－9之自動電容代償來測定及校正電容電流及串聯電阻。
數據分析 將在ICRAC 活化前之最初斜坡(通常為1至3)於2kHz進行數位濾波，匯集及用於所有接續電流記錄之漏電減除。藉由測量在－80mV或所選電壓之電流幅值，從經漏電－校正之個別斜坡電流記錄抽取向內電流之低解析瞬時變化。
3)原生性T細胞 原生性T細胞之製備 藉由將100 μ L RosetteSep人類T細胞－富化性混合物(enrichment cocktail)加至2 mL全血而從人類全血樣品得到原生性T細胞。將該混合物於室溫培育20分鐘，然後用等體積之含2% FBS之PBS稀釋。將該混合物加層在RosetteSepDM－L密度介質之頂部，然後於室溫以1200g離心20分鐘。將經富化之T細胞從血漿/密度介質界面回收，然後用含2% FBS之PBS洗淨2次，並遵循對RBL細胞所述之步驟用於膜片箝制實驗。
實施例4：在原生性人類周圍血液單核細胞(PBMCs)中多種細胞激素之抑制
將周圍血液單核細胞(PBMCs)於存在各種濃度之本發明化合物或環孢素A(CsA)(一種已知之細胞激素生產抑制劑)下用植物血球凝集素(PHA)刺激。使用市售人類ELISA檢定分析套組(得自Cell Science,Inc)並遵照製造廠商指南測量細胞激素生產。
預期本發明之化合物在原生性人類PBM細胞中為IL－2、IL－4、IL－5、IL－13、GM－CSF、TNF－α及IFN－γ之強效抑制劑。此外，預期本發明之化合物不會抑制抗發炎細胞激素IL－10。
實施例5：在RBL細胞中脫顆粒之抑制
步驟： 在進行檢定分析之前一天，將在96孔盤中培養至匯合(confluence)之RBL細胞於37℃培養至少2小時。將各孔中之培養基用含2 μ Lg/mL抗DNP IgE之新鮮培養基100 μ L置換。
在第二天，將細胞用PRS(2.6mM葡萄糖及0.1%BSA)沖洗一次以及將160 μ L之PRS加至各孔中。將含10X期望濃度之受試化合物之溶液20 μ L加至孔中並於37℃培養20至40分鐘。加入10X小鼠抗IgE(10 μ L/mL)20 μ L。最大脫顆粒作用(degranulation)發生在加入抗IgE後15至40分鐘。
預期本發明之化合物會抑制脫顆粒。
實施例6：在T細胞中趨化性之抑制
T細胞單離 將肝素化全血(2隻豬，1個人)之等分樣品20 ml在Ficoll Hypaque上進行密度梯度離心。將代表含有淋巴球及單核球之周圍血液單核細胞(PBMCs)之血漿血球交界層(buffy coat layer)洗淨1次，將其再懸浮於12 ml之不完全RPMI 1640中，然後於37℃下將其置於經明膠塗佈之T75培養燒瓶中歷1小時。將代表排除單核球之周圍血液淋巴球(PBLs)之未附著細胞再懸浮於完全RPMI培養基中及置於經溫培養基平衡之疏鬆充填活化尼龍毛纖維柱中。置於37℃ 1小時後，未附著之T細胞群藉由用另外的培養基沖洗管柱而溶析。將T細胞製劑離心，再懸浮於5 ml不完全RPMI中及用血球計數器計數。
細胞移行(migration)分析檢定： 將各T細胞製劑之等分試樣用Calcien AM(TefLabs)標記及以2.4×106 /ml之濃度懸浮於含1.83 mM CaCl2 及0.8 mM MgCl2 ，pH 7.4(HHBSS)之經HEPES緩衝之漢克氏平衡鹽溶液。然後加入等體積之含0、20 nM、200 nM或2000 nM化合物之HHBSS或含20 nM EDTA之HHBSS並將該細胞於37℃培育30分鐘。將50 μ L等分之細胞懸浮液(60,000個細胞)放置在Neuroprobe ChemoTx 96孔趨化性單位的膜(孔徑5 μm)上，該膜係經固定在含有10 ng/ml MIP－1 α於HHBSS中之孔上。讓該等T細胞於37℃進行移行2小時。之後將膜之頂表面之細胞完全拭除。然後將趨化性單位置於CytoFlour 4000(PerSeptive BioSystems)中及測量各孔之螢光(分別於波長450及530 nm處激發及發光)。在各孔中移行細胞之數目從標準曲線決定，該標準曲線係在固定膜之前，從測量置於下部孔之趨化性單位中之經標記細胞的系列2倍稀釋液之螢光而產生。
預期本發明之化合物會抑制T細胞之趨化性反應。
本文所引用之所有刊物、專利申請案、專利及其他文件，其全文以參考文獻方式納入本文。當有衝突時，將以本案說明書(包括定義)為準。此外，材料、方法及實施例僅係用於例示說明，非意圖以任何方式設限。

Claims (27)

  1. 一種由式(X)所表示之化合物， 式中：環A為5或6員之芳基或雜芳基環，其中，該環之成員係選自-CZ-、-S-、-O-及-N-所組成之群組；Y為視需要經取代之芳基或視需要經取代之雜芳基；B為-C(Ra )2 -、-C(O)-或-O-；各X1 獨立地為-C(Ra )2 -、-C(O)-、-O-或-N(Rb )-；Z為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、鹵素、氰基、-NO2 、-C(O)NR1 R2 、-NR4 C(O)R5 、-OR4 、鹵烷氧基、-C(O)R4 、-NR1 R2 、-SR4 、-C(O)OR4 、-OC(O)R4 、-NR4 C(O)NR1 R2 、-OC(O)NR1 R2 、-NR4 C(O)OR5 、-S(O)p R4 或-S(O)p NR1 R2 ；L為-NRCH2 -、-CH2 NR-、-C(O)-、-NR-C(O)-、-C(O)-NR-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-NR-C(S)-、 -C(S)-NR-、-NRC(NR9 )-或-C(NR9 )NR-；各Ra 獨立地為-H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、鹵烷基、-C(O)NR1 R2 、-NR4 C(O)R5 、鹵素、-OR4 、氰基、硝基、鹵烷氧基、-C(O)R4 、-NR1 R2 、-SR4 、-C(O)OR4 、-OC(O)R4 、-NR4 C(O)NR1 R2 、-OC(O)NR1 R2 、-NR4 C(O)OR5 、-S(O)p R4 或-S(O)p NR1 R2 ；各Rb 獨立地為-H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、鹵烷基、鹵素、-C(O)NR1 R2 、-C(O)R4 或-C(O)OR4 ；R1 及R2 於每次出現時，獨立地為H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基；或者R1 及R2 與其所連接之氮共同形成視需要經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳基；R4 及R5 於每次出現時，獨立地為H、視需要經取代 之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基；R於每次出現時，獨立地為-H、烷基、-C(O)-R7 或-C(O)OR7 ；R9 於每次出現時，獨立地為-H、鹵素、烷基、-OR7 、-NR11 R12 、-C(O)R7 、-C(O)OR7 或-C(O)R11 R12 ；R7 於每次出現時，獨立地為-H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基；R11 及R12 於每次出現時，獨立地為H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基；或者R11 及R12 與其所連接之氮共同形成視需要經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳基；r為1或2；p為0、1或2；及 限制條件為當r為1、X1 為C(O)及L為-NHC(O)-時，Y不為苯基或甲基苯基；限制條件為當X1 為-CH2 -、r為1、B為-CH2 -及環A為未經取代之苯基時，L不為-NH-或-CH=CH-；或其醫藥上可接受之鹽；其中，烷基意指具有1至10個碳原子之飽和直鏈或支鏈非環狀烴；烯基意指具有2至10個碳原子且具有至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或支鏈烴基；炔基意指具有2至10個碳原子且具有至少一個碳-碳三鍵之直鏈或支鏈烴基；環烷基意指具有3至14個碳原子之飽和、單環或多環烷基；環烯基意指在環狀系統中具有至少一個碳-碳雙鍵且具有5至14個碳原子之環狀非芳香族烯基；雜環基意指單環或多環之3-14員雜環系統，其可為飽和環或不飽和非芳香族環，其中之雜原子係選自氮、氧及硫；芳基意指6員之烴類單環或其中至少一環為芳香族之多環；雜芳基意指包含碳原子環成員及一個或多個雜原子環成員之5-14員單環或多環雜芳香族環，其中該雜原子係選自氧、氮及硫；芳烷基意指經由C2 -C10 伸烷基與另一基團連接之 芳基；雜芳烷基意指經由C2 -C10 伸烷基與另一基團連接之雜芳基；鹵烷基意指烷基中之一個或多個-H被鹵素置換，其中各鹵基係獨立選自-F、-Cl、-Br及-I；烷氧基意指經由氧原子連接基與另一基團連接之烷基；及鹵烷氧基意指經由氧原子連接基與另一基團連接之鹵烷基；「視需要經取代」意指具有一或多個選自由下列所組成之群組之取代基的視需要取代度：C1 -C10 烷基、C1 -C10 烷氧基、C1 -C10 烷基硫基、C1 -C10 烷基胺基、C1 -C10 二烷基胺基、C2 -C10 烯基、C2 -C10 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C10 環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基、C1 -C10 鹵烷基、-C(O)NR23 R24 、-NR25 C(O)R26 、鹵素、-OR25 、氰基、硝基、C1 -C10 鹵烷氧基、-C(O)R25 、-NR23 R24 、-SR25 、-C(O)OR25 、-OC(O)R25 、-NR25 C(O)NR23 R24 、-OC(O)NR23 R24 、-NR25 C(O)OR26 、-S(O)k R25 及-S(O)k NR23 R24 ，其中，R23 及R24 於每次出現時，各自獨立地為H、C1 -C10 烷基、C2 -C10 烯基、C2 -C10 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C10 環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；或者R23 及R24 與其所連接之氮一起形成雜環基或雜芳基；及R25 及R26 於每次出現時，獨立地為H、C1 -C10 烷基、C2 -C10 烯基、C2 -C10 炔基、C3 -C10 環烷基、 C5 -C10 環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；及K為0、1或2。
  2. 如請求項1之化合物，其中，L為-NHCH2 -、-CH2 NH-、-NH-C(O)-或-C(O)-NH-。
  3. 如請求項1之化合物，其中，Y為視需要經取代之苯基、視需要經取代之唑基、視需要經取代之呋喃基、視需要經取代之吡唑基、視需要經取代之吡啶基、視需要經取代之嗒基、視需要經取代之噻二唑基或視需要經取代之噻吩基。
  4. 如請求項3之化合物，其中，Y為未經取代者。
  5. 如請求項3之化合物，其中，Y為視需要經取代之苯基或視需要經取代之吡啶基。
  6. 如請求項5之化合物，其中，Y為二氟苯基。
  7. 如請求項1之化合物，其中，Z為噻唑-2-基、吡啶-2-基、四唑-5-基、二唑-3-基或唑-5-基。
  8. 如請求項1之化合物，其中，Z為-Br、-Cl、-F、氰基、-NO2 、-OCH3 、-OH、-C(O)OCH3 或CF3 。
  9. 如請求項1之化合物，其中，r為2。
  10. 如請求項9之化合物，其中，B為-C(Ra )2 -或-O-且各X1 為-C(Ra )2 -。
  11. 如請求項1之化合物，其中，該化合物由下式(I)所表示： 式中：Y為視需要經取代之芳基或視需要經取代之雜芳基；B為-C(Ra )2 -、-C(O)-或-O-；各X1 獨立地為-C(Ra )2 -、-C(O)-、-O-或-N(Rb )-；Z為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、鹵素、氰基、-NO2 、-C(O)NR1 R2 、-NR4 C(O)R5 、-OR4 、鹵烷氧基、-C(O)R4 、-NR1 R2 、-SR4 、-C(O)OR4 、-OC(O)R4 、-NR4 C(O)NR1 R2 、-OC(O)NR1 R2 、-NR4 C(O)OR5 、-S(O)p R4 或-S(O)p NR1 R2 ；L為-NRCH2 -、-CH2 NR-、-C(O)-、-NR-C(O)-、-C(O)-NR-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-NR-C(S)-、-C(S)-NR-、-NRC(NR9 )-或-C(NR9 )NR-；各Ra 獨立地為-H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環 基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、鹵烷基、-C(O)NR1 R2 、-NR4 C(O)R5 、鹵素、-OR4 、氰基、硝基、鹵烷氧基、-C(O)R4 、-NR1 R2 、-SR4 、-C(O)OR4 、-OC(O)R4 、-NR4 C(O)NR1 R2 、-OC(O)NR1 R2 、-NR4 C(O)OR5 、-S(O)p R4 或-S(O)p NR1 R2 ；各Rb 獨立地為-H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、鹵烷基、鹵素、-C(O)NR1 R2 、-C(O)R4 、或-C(O)OR4 ；R1 及R2 於每次出現時，獨立地為H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基；或者R1 及R2 與其所連接之氮共同形成視需要經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳基；R4 及R5 於每次出現時，獨立地為H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之 雜芳烷基；R於每次出現時，獨立地為-H、烷基、-C(O)-R7 或-C(O)OR7 ；R9 於每次出現時，獨立地為-H、鹵素、烷基、-OR7 、-NR11 R12 、-C(O)R7 、-C(O)OR7 或-C(O)R11 R12 ；R7 於每次出現時，獨立地為-H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基；R11 及R12 於每次出現時，獨立地為H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基；或者R11 及R12 與其所連接之氮共同形成視需要經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳基；r為1或2；n為0、1、2、3或4；及p為0、1或2。
  12. 如請求項11之化合物，其係由式(II)所表示： 其中：A為-C(Ra )2 -或-O-；各X獨立地為-C(Ra )2 -或-C(O)-；各Ra 獨立地為-H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、鹵烷基、-C(O)NR1 R2 、-NR4 C(O)R5 、鹵素、-OR4 、氰基、硝基、鹵烷氧基、-C(O)R4 、-NR1 R2 、-SR4 、-C(O)OR4 、-OC(O)R4 、-NR4 C(O)NR1 R2 、-OC(O)NR1 R2 、-NR4 C(O)OR5 、-S(O)p R4 或-S(O)p NR1 R2 ；R1 及R2 於每次出現時，獨立地為H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基；或者R1 及R2 與其所連接之氮共同形成視需 要經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳基；R4 及R5 於每次出現時，獨立地為H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基；R於每次出現時，獨立地為-H、烷基、-C(O)-R7 或-C(O)OR7 ；R9 於每次出現時，獨立地為-H、鹵素、烷基、-OR7 、-NR11 R12 、-C(O)R7 、-C(O)OR7 或-C(O)R11 R12 ；R7 於每次出現時，獨立地為-H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基；R11 及R12 於每次出現時，獨立地為H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基；或者R11 及R12 與其所連接之氮共同形成視需要經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳基； m為1或2；n為0、1、2、3或4；p為0、1或2；或其醫藥上可接受之鹽；限制條件為當m為1、X為C(O)且L為-NHC(O)-時，Y不為苯基或甲基苯基；限制條件為當m為1且n為0時，L不為-NH-。
  13. 如請求項12之化合物，其中，A為-O-或-CH2 -。
  14. 如請求項11之化合物，其係由式(III)所表示： 其中：A為-C(Ra )2 -或-O-；各Ra 獨立地為-H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、鹵烷基、-C(O)NR1 R2 、-NR4 C(O)R5 、鹵素、-OR4 、氰基、硝基、鹵烷氧基、-C(O)R4 、-NR1 R2 、-SR4 、-C(O)OR4 、-OC(O)R4 、 -NR4 C(O)NR1 R2 、-OC(O)NR1 R2 、-NR4 C(O)OR5 、-S(O)p R4 或-S(O)p NR1 R2 ；R1 及R2 於每次出現時，獨立地為H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基；或者R1 及R2 與其所連接之氮共同形成視需要經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳基；R4 及R5 於每次出現時，獨立地為H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基；R於每次出現時，獨立地為-H、烷基、-C(O)-R7 或-C(O)OR7 ；R9 於每次出現時，獨立地為-H、鹵素、烷基、-OR7 、-NR11 R12 、-C(O)R7 、-C(O)OR7 或-C(O)R11 R12 ；R7 於每次出現時，獨立地為-H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳 烷基；R11 及R12 於每次出現時，獨立地為H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基；或者R11 及R12 與其所連接之氮共同形成視需要經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳基；n為0、1、2、3或4；及p為0、1或2；或其醫藥上可接受之鹽。
  15. 如請求項14之化合物，其中該化合物由下式(IV)所表示： 其中：Z1 為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要 經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、鹵素、-NO2 、-C(O)NR1 R2 、-NR4 C(O)R5 、-OR4 、鹵烷氧基、-C(O)R4 、-NR1 R2 、-SR4 、-C(O)OR4 、-OC(O)R4 、-NR4 C(O)NR1 R2 、-OC(O)NR1 R2 、-NR4 C(O)OR5 、-S(O)p R4 或-S(O)p NR1 R2 ；及q為0、1、2、3、4或5。
  16. 如請求項14之化合物，其中該化合物由下式(V)所表示： 式中：Z3 及Z4 係各自獨立地為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、鹵素、-C(O)NR1 R2 、-NR4 C(O)R5 、-OR4 、鹵烷氧基、-C(O)R4 、-NR1 R2 、-SR4 、-C(O)OR4 、-OC(O)R4 、-NR4 C(O)NR1 R2 、-OC(O)NR1 R2 、-NR4 C(O)OR5 、-S(O)p R4 或-S(O)p NR1 R2 。
  17. 如請求項14之化合物，其中該化合物由下式(VI)所表示： 式中Z2 為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、鹵素、-C(O)NR1 R2 、-NR4 C(O)R5 、-OR4 、鹵烷氧基、-C(O)R4 、-NR1 R2 、-SR4 、-C(O)OR4 、-OC(O)R4 、-NR4 C(O)NR1 R2 、-OC(O)NR1 R2 、-NR4 C(O)OR5 、-S(O)p R4 或-S(O)p NR1 R2 ；及t為0、1、2、3或4。
  18. 如請求項11之化合物，其係由式(VII)所表示：
  19. 如請求項18之化合物，其中該化合物由下式(VIII)所表示： 其中：Z1 為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、鹵素、-C(O)NR1 R2 、-NR4 C(O)R5 、-OR4 、鹵烷氧基、-C(O)R4 、-NR1 R2 、-SR4 、-C(O)OR4 、-OC(O)R4 、-NR4 C(O)NR1 R2 、 -OC(O)NR1 R2 、-NR4 C(O)OR5 、-S(O)p R4 或-S(O)p NR1 R2 ；及q為0、1、2、3、4或5。
  20. 如請求項18之化合物，其中該化合物由下式(IX)所表示： 其中：Z3 及Z4 係各自獨立地為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、鹵素、氰基、-C(O)NR1 R2 、-NR4 C(O)R5 、-OR4 、鹵烷氧基、-C(O)R4 、-NR1 R2 、-SR4 、-C(O)OR4 、-OC(O)R4 、-NR4 C(O)NR1 R2 、-OC(O)NR1 R2 、-NR4 C(O)OR5 、-S(O)p R4 或-S(O)p NR1 R2 。
  21. 如請求項1或11之化合物，其中Z為視需要經取代之苯基、視需要經取代之唑基、視需要經取代之噻唑基、視需要經取代之咪唑基、視需要經取代之吡啶基、 視需要經取代之吡唑基、視需要經取代之吡咯基、視需要經取代之噻吩基、視需要經取代之呋喃基、視需要經取代之噻二唑基、視需要經取代之二唑基或視需要經取代之四唑基。
  22. 一種醫藥組成物，其包含醫藥上可接受之載劑及如請求項1至21中任一項之化合物。
  23. 一種如請求項1至21中任一項之化合物於製造抑制免疫細胞活化之藥物之用途。
  24. 一種如請求項1至21中任一項之化合物於製造抑制細胞中細胞激素產生之藥物之用途。
  25. 一種如請求項1至21中任一項之化合物於製造調節細胞中離子通道之藥物之用途，其中，該離子通道涉及免疫細胞活化。
  26. 一種如請求項1至21中任一項之化合物於製造抑制T細胞及/或B細胞回應抗原而增生之藥物之用途。
  27. 一種有效量之如請求項1至21中任一項之化合物於製造在有需要之個體中治療或預防免疫性失調之藥物之用途。
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