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TWI431011B - 含喹喏啉化合物之ｃ型肝炎病毒抑制劑 - Google Patents

含喹喏啉化合物之ｃ型肝炎病毒抑制劑 Download PDF

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TWI431011B
TWI431011B TW097144049A TW97144049A TWI431011B TW I431011 B TWI431011 B TW I431011B TW 097144049 A TW097144049 A TW 097144049A TW 97144049 A TW97144049 A TW 97144049A TW I431011 B TWI431011 B TW I431011B
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Gai Yonghua
Sun Or Yat
Wang Zhe
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Enanta Pharm Inc
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Description

含喹喏啉化合物之C型肝炎病毒抑制劑 【相關申請案的交互參照】
本申請案主張2007年11月14日提出申請之美國臨時專利申請案第60/987,958號及、2008年2月1日提出申請之美國臨時專利申請案第61/025,458號的優先權，上述臨時申請案係加入本文作為參考。
本發明係有關於具有抗HCV活性且可用於治療HCV感染之新穎C型肝炎病毒蛋白酶抑制劑化合物。且本發明特別是有關於含有喹喏啉化合物，含有該化合物之組合物與其使用方法，以及該化合物之製備方法。
C型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)是造成非A非B病毒型肝炎(non-A, non-B viral hepatitis)的主要致病因子，在已開發及開發中國家是越來越嚴重的公共健康問題。據估計，世界上有超過二億人受此病毒感染，大於感染人類免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virss,HIV)人數近5倍之多。有高百分比的感染HCV病患為慢性感染，逐漸惡化導致肝硬化，接著肝細胞癌(hepatocellular carcinoma)及末期肝病(terminal liver disease)的可能性提高。C型肝炎病毒是造成肝細胞癌最普遍的原因，在西方國家並造成病患需肝移植。
在開發抗HCV治療法方面有相當多的障礙，包括但不限於：病毒頑強、病毒在宿主內複製時之遺傳多樣性、病毒發展成抗藥突變株之機會高，缺乏再現性的感染性培養系統與針對HCV複製及致病機轉之動物模型。在多數情況下，由於感染輕微及肝臟之複雜生物學，必須特別小心容易產生顯著副作用之抗病毒藥物。
目前唯一有兩種HCV感染獲准的治療可用。原本治療型態一般包括3-12個月α干擾素(IFN-α)靜脈注射療程，同時新獲准第二代治療包括以IFN-α及一般抗病毒核苷類似物(nucleoside mimics)(如利巴韋林(ribavirin))混合治療。這兩種治療有許多與干擾素相關的副作用且抗HCV感染有效性低。在現存治療因耐受性不佳或藥效不佳下，因此亟需發展治療HCV感染之有效抗病毒藥劑。
在病患族群中，大部分病患為慢性感染且無症狀的，預後很差，有效藥物較佳應該較現有治療有顯著少的副作用。C型肝炎病毒非結構蛋白-3(hepatitis C non-structural protein-3,NS3)為蛋白水解酵素，為病毒多蛋白處理及後續病毒複製所需。儘管與HCV感染相關病毒變異種數目龐大，該NS3蛋白酶活性位置維持高度保守，因此使其抑制為一引人注意的干擾模型。最近成功以蛋白酶抑制劑治療HIV，此支持下列之想法：在抗HCV戰爭中，抑制NS3為關鍵的目標。
HCV為黃病毒科(Flaviridae)RNA型病毒。該HCV基因組為包膜包覆，含有由約9,600個鹼基對組成之單鏈RNA。它編碼由約3,010胺基酸組成之多肽。
該HCV多蛋白(polyprotein)經病毒及宿主胜肽酶(peptidase)切割出10個不同功能之胜肽。有三個結構蛋白：C、E1及E2。P7蛋白功能未知，由高度變異序列組成。六個非結構蛋白。NS2為鋅依賴金屬蛋白酶(zinc-dependent metalloproteinase)，與NS3蛋白部分結合起作用。NS3包含兩種催化功能(與NS2分開)：N-端絲胺酸蛋白酶，其需NS4A作為輔因子(cofactor)活性；及羧基端(carboxyl terminus)ATP-酶依賴解旋酶(ATP-ase-dependent helicas)功能。NS4A為緊緊連接但非共價鍵結於絲胺酸蛋白酶之輔因子。
NS3-NS4A蛋白酶負責切割位於病毒多蛋白四個位點。NS3-NS4A切割為自催化，屬於順式自切。其餘三個水解NS4A-NS4B、NS4B-NS5A及NS5A-NS5B皆為反式。NS3為絲胺酸蛋白酶，其結構分類為類胰凝乳蛋白酶(chymotrypsin-like protease)。雖然NS絲胺酸蛋白酶本身具有蛋白質分解活性，但該HCV蛋白酶酵素對於催化多蛋白切割非為效率高的酵素。據指出，NS4A蛋白中央疏水區(central hydrophobic region)對於這種強化是需要的。NS3蛋白與NS4A形成複合物似乎對於該處理是必須，強化在所有位點的蛋白質分解效率。
發展抗病毒藥劑一般策略為病毒編碼之酵素去活化，包括對於病毒複製需要之NS3。對於NS3蛋白酶抑制劑研究最新現況如S. Tan,A. Pause,Y. Shi,N. Sonenberg,Hepatitis C Therapeutics:Current Status and Emerging Strategies,Nature Rev. Drug Discov. 1 ,867-881(2002)所述。
本發明係有關於含有喹喏啉化合物及其醫藥可接受鹽類、酯類或前藥(prodrug)以及使用該藥物予需要治療之個體(subject)以治療HCV感染的方法。本發明之化合物干擾C型肝炎病毒之生命週期，亦可用作抗病毒藥劑。本發明更有關於一醫藥組合物，包括用以投予罹患HCV感染之個體的前述化合物、其鹽類、酯類或前藥。本發明又特載一醫藥組合物，包括本發明之化合物(或其醫藥可接受鹽類、酯類或前藥)及其它抗HCV藥劑，如干擾素(如α干擾素、β干擾素、同感型干擾素(consensus interferon)、聚乙二醇化干擾素(pegylated interferon)或經白蛋白或其它共軛之干擾素)、利巴韋林、金剛胺(amantadine)、其它蛋白酶抑制劑或HCV聚合酶(polymerase)、解旋酶(helicase)、內部核糖體進入位點(internal ribosome entry site，IRES)抑制劑。本發明亦有關於治療個體身上HCV感染的方法，係藉由投予該個體本發明醫藥組合物。本發明又有關於醫藥組合物，包括本發明之化合物、或其醫藥可接受鹽類、酯類或前藥結合醫藥可接受載體或賦形劑。
本發明一實施例中，揭示化學式I或II化合物或其醫藥可接受鹽類、酯類或前藥：
其中，A不存在或選自-(C=O)-、-S(O)2 、-C=N-或1 或-C(=N-CN)；L201 不存在或選自每一個含有選自O、S或N之0、1、2或3個雜原子的-C1 -C8 伸烷基(alkylene)、-C2 -C8 伸烯基(alkenylene)或-C2 -C8 伸炔基(alkynylene)；每一個含有選自O、S或N之0、1、2或3個雜原子的經取代-C1 -C8 伸烷基、經取代-C2 -C8 伸烯基或經取代-C2 -C8 伸炔基；每一個含有選自O、S或N之0、1、2或3個雜原子的-C3 -C12 伸環烷基或經取代-C3 -C12 伸環烷基；每一個含有選自O、S或N之0、1、2或3個雜原子的-C3 -C12 伸環烯基或經取代-C3 -C12 伸環烯基；M不存在或選自O、S、SO、SO2 、或NR1 ；其中R1 存在時選自下列所組成之群：
(i)氫；
(ii)芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基；
(iii)雜環烷基或經取代雜環烷基；
(iv)每一個含有選自O、S或N之0、1、2或3個雜原子的-C1 -C8 烷基、-C2 -C8 烯基或-C2 -C8 炔基；每一個含有選自O、S或N之0、1、2或3個雜原子的經取代-C1 -C8 烷基、經取代-C2 -C8 烯基、或經取代-C2 -C8 炔基；-C3 -C12 環烷基或經取代-C3 -C12 環烷基；-C3 -C12 環烯基或經取代-C3 -C12 環烯基；
L101 不存在或選自每一個含有選自O、S或N之0、1、2或3個雜原子的-C1 -C8 伸烷基、-C2 -C8 伸烯基或-C2 -C8 伸炔基；每一個含有選自O、S或N之0、1、2或3個雜原子的經取代-C1 -C8 伸烷基、經取代-C2 -C8 伸烯基或經取代-C2 -C8 伸炔基；每一個含有選自O、S或N之0、1、2或3個雜原子的-C3 -C12 伸環烷基或經取代-C3 -C12 伸環烷基；每一個含有選自O、S或N之0、1、2或3個雜原子的-C3 -C12 伸環烯基或經取代-C3 -C12 伸環烯基；Z101 不存在或選自芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基；W101 不存在或選自-O-、-S、-NR1 -、-C(O)-或-C(O)NR1 -；X及Y經由碳原子彼此鍵結在一起形成碳環根(carbocyclic moiety)或雜環根(heterocyclic moiety)。該碳環根或雜環根可選自芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、環烷基、經取代環烷基、環烯基、經取代環烯基、雜環基或經取代雜環基；抑是，X與Y結合形成C2 -C8 -伸烷基或C2 -C8 -雜伸烷基；R101 及R102 係各自獨立選自下列所組成之群：
(i)氫、鹵素、CN、CF3 、N3 、NO2 、OR1 、SR1 、SO2 R2 、-NHS(O)2 -R2 、-NH(SO2 )NR3 R4 、NR3 R4 、CO2 R1 、COR1 、CONR1 R2 、N(R1 )COR2 ；
(ii)芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基；
(iii)雜環烷基或經取代雜環烷基；
(iv)每一個含有選自O、S或N之0、1、2或3個雜原子的-C1 -C8 烷基、-C2 -C8 烯基或-C2 -C8 炔基；每一個含有選自O、S或N之0、1、2或3個雜原子的經取代-C1 -C8 烷基、經取代-C2 -C8 烯基、或經取代-C2 -C8 炔基；-C3 -C12 環烷基或經取代-C3 -C12 環烷基；-C3 -C12 環烯基或經取代-C3 -C12 環烯基；R及R’係各自獨立選自下列所組成之群：
(i)每一個含有選自O、S或N之0、1、2或3個雜原子的-C1 -C8 烷基、-C2 -C8 烯基或-C2 -C8 炔基；每一個含有選自O、S或N之0、1、2或3個雜原子的經取代-C1 -C8 烷基、經取代-C2 -C8 烯基、或經取代-C2 -C8 炔基；-C3 -C12 環烷基或經取代-C3 -C12 環烷基；-C4 -C12 烷環烷基或經取代-C4 -C12 烷環烷基；-C3 -C12 環烯基或經取代-C3 -C12 環烯基；-C4 -C12 烷環烯基或經取代-C4 -C12 烷環烯基；
(ii)芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基；
(iii)雜環烷基或經取代雜環烷基；
(iv)氫、氘(deuterium)；
抑是，R’為經一或多個鹵原子取代之C1 -C8 -烷基，較佳為一或多個氟、氯或溴原子。較佳地，R’為-CHQ1 Q2 ，其中Q1 及Q2 係各自獨立選自鹵素；較佳為F、Cl及Br；G係選自-OH、-NHS(O)2 -R2 、-NH(SO2 )NR3 R4 及NR3 R4 ；R2 係選自：
(i)芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基；
(ii)雜環烷基或經取代雜環烷基；
(iii)每一個含有選自O、S或N之0、1、2或3個雜原子的-C1 -C8 烷基、-C2 -C8 烯基或-C2 -C8 炔基；每一個含有選自O、S或N之0、1、2或3個雜原子的經取代-C1 -C8 烷基、經取代-C2 -C8 烯基、或經取代-C2 -C8 炔基；-C3 -C12 環烷基或經取代-C3 -C12 環烷基；-C3 -C12 環烯基或經取代-C3 -C12 環烯基；-C1 -C8 alkyl，-C2 -C8 ；雜環基或經取代雜環基；
R3 及R4 係各自獨立選自：
(i)氫；
(ii)芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基；
(iii)雜環烷基或經取代雜環烷基；
(iv)每一個含有選自O、S或N之0、1、2或3個雜原子的-C1 -C8 烷基、-C2 -C8 烯基或-C2 -C8 炔基；每一個含有選自O、S或N之0、1、2或3個雜原子的經取代-C1 -C8 烷基、經取代-C2 -C8 烯基、或經取代-C2 -C8 炔基；-C3 -C12 環烷基或經取代-C3 -C12 環烷基；-C3 -C12 環烯基或經取代-C3 -C12 環烯基；雜環基或經取代雜環基；
或是，R3 與R4 經由氮原子彼此鍵結在一起形成雜環基或經取代雜環基；Z係選自下列所組成之族群：
(i)氫；
(ii)CN；
(iii)N3 ；
(iv)鹵素；
(v)-NH-N=CHR1 ；
(vi)芳基、經取代芳基；
(vii)雜芳基、經取代雜芳基；
(viii)-C3 -C12 環烷基、經取代-C3 -C12 環烷基、雜環烷基、經取代雜環烷基；
(ix)每一個含有選自O、S或N之0、1、2或3個雜原子、選擇性被選自鹵素、芳基、經取代芳基、雜芳基或經取代雜芳基取代的-C1 -C6 烷基；
(x)每一個含有選自O、S或N之0、1、2或3個雜原子、選擇性被選自鹵素、芳基、經取代芳基、雜芳基或經取代雜芳基取代的-C2 -C6 烯基；
(xi)每一個含有選自O、S或N之0、1、2或3個雜原子、選擇性被選自鹵素、芳基、經取代芳基、雜芳基或經取代雜芳基取代的-C2 -C6 炔基；
W不存在或選自伸烷基、伸烯基、伸炔基、-O-、-S-、-NR1 -、-C(O)NR1 -、或-C(O)-；m為0、1、2或3；m’為0、1、2或3；以及s為1、2、3或4。
本發明另一實施例特載一醫藥組合物，包括本發明之化合物或其醫藥可接受鹽類、酯類或前藥。本發明又一實施例揭示一醫藥組合物，包括治療有效量之本發明之化合物或其醫藥可接受鹽類、酯類或前藥結合醫藥可接受載體或賦形劑。本發明又一實施例為以該醫藥組合物治療需治療之個體HCV感染的方法。
本發明第一實施例為上述之化學式I或II化合物或其醫藥可接受鹽類、酯類或前藥單獨或結合醫藥可接受載體或賦形劑。
本發明其它實施例為化學式III或IV化合物：
或其醫藥可接受鹽類、酯類或前藥單獨或結合醫藥可接受載體或賦形劑，其中R、R’、A、L201 、M、L101 、Z101 、W101 、X、Y、R101 、R102 、W、Z及G如前述定義。
本發明其它實施例為化學式V或VI化合物：
或其醫藥可接受鹽類、酯類或前藥單獨或結合醫藥可接受載體或賦形劑，其中Q1 及Q2 係各自獨立為氟、氯或溴，且其中R、A、L201 、M、L101 、Z101 、W101 、X、Y、R101 、R102 、W、Z及G如前述定義。具體較佳實施例中，Q1 及Q2 兩者為氯。
本發明另一實施例為化學式VII化合物：
或其醫藥可接受鹽類、酯類或前藥單獨或結合醫藥可接受載體或賦形劑，其中X1 -X4 係各自獨立選自-CR5 及N，其中R5 係獨立選自：
(i)氫、鹵素、-NO2 、-CN、N3 、CF3 ；
(ii)-M-R4 ，M為O、S、NH；
(iii)NR3 R4 ；
(iv)每一個含有選自O、S或N之0、1、2或3個雜原子的-C1 -C8 烷基、-C2 -C8 烯基或-C2 -C8 炔基；每一個含有選自O、S或N之0、1、2或3個雜原子的經取代-C1 -C8 烷基、經取代-C2 -C8 烯基、或經取代-C2 -C8 炔基；-C3 -C12 環烷基或經取代-C3 -C12 環烷基；-C3 -C12 環烯基或經取代-C3 -C12 環烯基；
(v)芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基；
(vi)雜環烷基或經取代雜環烷基；
其中R3 、R4 、R、R’、A、L201 、M、L101 、Z101 、W101 及G如前述定義。
本發明另一實施例為化學式VIII化合物：
或其醫藥可接受鹽類、酯類或前藥單獨或結合醫藥可接受載體或賦形劑，其中X1 -X4 定義如化學式VII，且R、A、Q1 、Q2 、L201 、M、L101 、Z101 、W101 及G如前述定義。
本發明另一實施例為化學式IX化合物：
或其醫藥可接受鹽類、酯類或前藥單獨或結合醫藥可接受載體或賦形劑，其中Q1 及Q2 係各自獨立為氟、氯或溴，且其中Y1 -Y3 係各自獨立選自CR5 、N、NR5 、S及O；其中R5 、R、R’、A、L201 、M、L101 、Z101 、W101 及G如前述定義。
本發明另一實施例為化學式X化合物：
或其醫藥可接受鹽類、酯類或前藥單獨或結合醫藥可接受載體或賦形劑，其中Y1 -Y3 定義如化學式IX，且R、Q1 、Q2 、A、L201 、M、L101 、Z101 、W101 及G如前述定義。
本發明另一實施例為化學式XI化合物：
或其醫藥可接受鹽類、酯類或前藥單獨或結合醫藥可接受載體或賦形劑，其中R、R’、A、L201 、M、L101 及G如前述定義。
本發明另一實施例為化學式XII化合物：
或其醫藥可接受鹽類、酯類或前藥單獨或結合醫藥可接受載體或賦形劑，其中R、Q1 、Q2 、A、L201 、M、L101 及G如前述定義。
本發明另一實施例為化學式XIII化合物：
或其醫藥可接受鹽類、酯類或前藥單獨或結合醫藥可接受載體或賦形劑，其中W1 不存在或選自C1 -C4 伸烷基、C2 -C4 伸烯基、C2 -C4 伸炔基；其中R、R’、A、L201 、M、L101 、R101 、R102 及G如前述定義。
本發明另一實施例為化學式XIV化合物：
或其醫藥可接受鹽類、酯類或前藥單獨或結合醫藥可接受載體或賦形劑，其中W1 定義如化學式XIII，且R、Q1 、Q2 、A、L201 、M、L101 、R101 、R102 及G如前述定義。
本發明代表性化合物包括，但不限定，下列化學式XV化合物(表1)，其中R、M-L、Ar、R’及G說明於表1實施例中。
本發明代表性化合物亦包括，但不限於，下列化學式XVI化合物(表2)，其中R、L-Ar、n、R’及G說明於表2實施例中。
本發明代表性化合物又包括，但不限定，下列化學式XVII化合物(表3)，其中R、L-Ar、n、及G說明於表3實施例中。
本發明亦特載一醫藥組合物，包括本發明之化合物或其醫藥可接受鹽類、酯類或前藥。
本發明化合物可以單獨活性藥物藥劑或與一或多個藥劑併用給藥以治療或預防C型肝炎病毒感染或HCV感染相關病徵。與本發明化合物或化合物複方混用之其它藥劑包括直接或間接抑制HCV病毒複製機制之用以治療HCV感染引起之疾病的藥物。這些包括藥劑，如宿主免疫調節劑(immune modulator)(如α干擾素、β干擾素、γ干擾素、CpG寡核苷酸等)或抑制宿主細胞功能之抗病毒化合物，如肌苷單磷酸去氫酶(inosine monophosphate dehydrogenase;IMPDH)(如利巴韋林等)。亦包括調節免疫功能的細胞激素(cytokine)。也包括包含抗HCV之HCV抗原或抗原佐劑組合之疫苗。亦包括與宿主細胞成份交互作用藉抑制HCV病毒複製中內部核糖體進入位點(IRES)初始轉譯步驟以阻礙病毒蛋白合成或以藥物阻礙病毒粒子成熟及釋放，該藥物以膜蛋白病毒穿孔素(viroporin)家族如HCV P7等為標的。與本發明化合物混用之其它藥劑包括任何藥劑或複合藥劑，該藥劑抑制HCV複製，其藉由攻擊參與病毒複製的病毒基因組蛋白為目標。這些藥劑包括但不限定HCV RNA依賴RNA聚合酶(HCV RNA dependent RNA polymerase)之其它抑制劑，如核苷型聚合酶抑制劑，其述敘於WO01 90121(A2)或美國專利號6,348,587B1或WO0160315或WO0132153；抑是非核苷型抑制劑，如苯並咪唑(benzimidazole)聚合酶抑制劑，其述敘於EP 1162196A1或WO0204425；或HCV蛋白酶抑制劑，如擬肽類(peptidomimetic)型抑制劑，如BILN2061等；或HCV解旋酶抑制劑。
與本發明化合物混用之其它藥劑包括任何藥劑或複合藥劑，該藥劑用以共同感染病患中抑制其他病毒複製。這些藥劑包括但不限定型B肝炎病毒(HBV)感染引起之疾病的治療藥物，如阿德福韋(adefovir)、拉美福汀(lamivudine)及泰諾福韋(tenofovir)；或人類免疫缺陷病毒(HIV)感染引起之疾病的治療藥物，如蛋白酶抑制劑：理脫納維爾(ritonavir)、洛匹納維爾(lopinavir)、印迪納維爾(indinavir)、尼爾非納維爾(nelfinavir)、沙奎納維爾(saquinavir)、阿姆普雷納維爾(amprenavir)、阿扎納維爾(atazanavir)、替拉納維爾(tipranavir)、TMC-114、夫沙普雷納維爾(fosamprenavir)；逆轉錄酶(reverse transcriptase)抑制劑：齊多夫定(zidovudine)、拉米夫定(lamivudine)、迪達諾辛(didanosine)、司他夫定(stavudine)、泰諾福韋(tenofovir)、扎西他濱(zalcitabine)、阿巴卡維耳(abacavir)、愛法維仁茲(efavirenz)、涅維拉平(nevirapine)、迪拉維爾汀(delavirdine)、TMC-125；嵌入酶(integrase)抑制劑：L-870812、S-1360；或進入抑制劑(entry inhibitor)：恩夫韋地(enfuvirtide)(T-20)、T-1249。
據此，本發明一型態係針對治療或預防RNA病毒(RNA-containing virus)所引起之感染的方法，包括共同投予需要治療之個體治療有效量本發明化合物或該化合物之組合或其醫療可接受鹽類、立體異構物(stereoisomer)、互變異構物(tautomer)、前藥或前藥之鹽類或組合；以及選自由宿主免疫調節劑組成之一或多種藥劑及第二抗病毒藥劑。宿主免疫調節劑例子為但不限定於α干擾素、聚乙二醇化α干擾素、β干擾素、γ干擾素、細胞生長激素(cytokine)、疫苗、包括抗原及佐劑之疫苗、以及抑制HCV複製之第二抗病毒藥劑，該抑制HCV複製可藉由抑制與病毒複製相關之宿主細胞功能或以病毒基因組蛋白為攻擊目標。
本發明另一型態為係針對治療或預防RNA病毒所引起之感染的方法，包括共同投予需要治療之個體治療有效量本發明化合物或該化合物之組合或其醫療可接受鹽類、立體異構物、互變異構物、前藥或前藥之鹽類或組合；以及治療或減輕包括肝硬化及發炎之HCV感染症狀之藥劑或該藥劑複方。本發明又一型態為係針對治療或預防RNA病毒所引起之感染的方法，包括共同投予需要治療之個體治療有效量本發明化合物或該化合物之組合或其醫療可接受鹽類、立體異構物、互變異構物、前藥或前藥之鹽類或組合；以及治療B型肝炎病毒(HBV)感染引起之疾病的一或多種藥劑。治療B型肝炎病毒(HBV)感染引起之疾病的藥劑如，但不限定於，L-去氧胸嘧啶(L-deoxythymidine)、阿德福韋(adefovir)、拉脈優錠(lamivudine)或坦福韋(tenfovir)或其組合。RNA病毒例子包括但不限定於C型肝炎病毒。
本發明另一型態係提供治療或預防RNA病毒所引起之感染的方法，包括共同投予需要治療之個體治療有效量本發明化合物或該化合物之組合或其醫療可接受鹽類、立體異構物、互變異構物、前藥或前藥之鹽類或組合；以及治療人類免疫缺陷病毒(HIV)感染引起之疾病的一或多種藥劑。治療人類免疫缺陷病毒(HIV)感染引起之疾病的藥劑包括但不限定於理脫納維爾(ritonavir)、洛匹納維爾(lopinavir)、印迪納維爾(indinavir)、尼爾非納維爾(nelfinavir)、沙奎納維爾(saquinavir)、阿姆普雷納維爾(amprenavir)、阿扎納維爾(atazanavir)、替拉納維爾(tipranavir)、TMC-114、夫沙普雷納維爾(fosamprenavir)、齊多夫定(zidovudine)、拉米夫定(lamivudine)、迪達諾辛(didanosine)、司他夫定(stavudine)、泰諾福韋(tenofovir)、扎西他濱(zalcitabine)、阿巴卡維耳(abacavir)、愛法維仁茲(efavirenz)、涅維拉平(nevirapine)、迪拉維爾汀(delavirdine)、TMC-125、L-870812,S-1360,恩夫韋地(enfuvirtide)(T-20)或T-1249或其組合。RNA病毒例子包括但不限定於C型肝炎病毒。此外，本發明提供本發明化合物或該化合物之組合或其醫療可接受鹽類、立體異構物、互變異構物、前藥或前藥之鹽類或組合；以及選自由宿主免疫調節劑組成之一或多種藥劑及第二抗病毒藥劑之於製備治療病患RNA病毒所引起之感染(尤其是C型肝炎病毒)之藥物的應用。宿主免疫調節劑例子為但不限定於α干擾素、聚乙二醇化α干擾素、β干擾素、γ干擾素、細胞生長激素(cytokine)、疫苗、包括抗原及佐劑之疫苗、以及抑制HCV複製之第二抗病毒藥劑，該抑制HCV複製可藉由抑制與病毒複製相關之宿主細胞功能或以病毒基因組蛋白為攻擊目標。
於上述或其它治療時，與一或多種上述定義之藥劑併用之本發明化合物或該化合物之組合可採用純形式(pure form)或其存在於醫療可接受鹽類、前藥或前藥之鹽類或組合的形式。另外，治療藥劑組合可以醫藥組合物投藥，包括治療有效量所要化合物或該化合物之組合或其醫療可接受鹽類形式、或前藥或前藥之鹽類或組合；上述定義之一或多種藥劑；以及醫藥可接受載體。該醫藥組合物用於於抑制RNA病毒複製，特別是C型肝炎病毒，其藉由將該病毒與該醫藥組合物接觸。此外，該組合物可用於治療或預防RNA病毒所引起之感染，特別是C型肝炎病毒。
因此，本發明又另一型態為係針對治療或預防RNA病毒所引起之感染的方法，特別是C型肝炎病毒，包括投予需要治療之個體醫藥組合物，包括本發明化合物或該化合物之組合或其醫療可接受鹽類、立體異構物、互變異構物、前藥或前藥之鹽類或組合；上述定義之一或多種藥劑；以及醫藥可接受載體。以複方投藥時，該治療藥劑可在相同時間或預定時間內調製成個別組合物，或該治療藥劑可以單一劑量劑型(single unit dosage form)給予。
可用於組合治療的抗病毒藥劑包括有效抑制哺乳動物中病毒形成和/或複製之藥劑(化合物或生物製劑(biologicals))，包括但不限定干擾對於哺乳動物中病毒形成和/或複製需要之宿主或病毒機制的藥劑。該藥劑可選自另一抗HCV藥劑、HIV抑制劑、HAV抑制劑及HBV抑制劑。
其他抗HCV藥劑包括有效對於減輕或預防C型肝炎病毒相關徵狀或疾病的發展。該藥劑包括但不限定免疫調節藥劑、HCV NS3蛋白酶抑制劑、其它HCV聚合酶抑制劑、其它HCV生活週期中標的之抑制劑，以及其它抗HCV藥劑，包括但不限定利巴韋林、金剛胺、左旋韋林(levovirin)及利巴韋林前體(viramidine)。
免疫調節藥劑包括有效對於增強或加強哺乳動物中免疫系統反應之藥劑(化合物或生物製劑)。該藥劑包括但不限定肌苷單磷酸去氫酶(Inosine Monophosphate Dehydrogenase,IMPDH)抑制劑，如VX-497(美泊地布(merimepodib),Vertex製藥公司)、第I型干擾素、第II型干擾素、同感型干擾素、asialo干擾素、聚乙二醇化干擾素及經共軛之干擾素，包括但不限定於其它蛋白共軛的干擾素，該蛋白包括但不限定於人類球蛋白。第I型干擾素為所有結合至第I型受體之干擾素群，包括天然或合成第I型干擾素兩者；而第II型干擾素為所有結合至第II型受體之干擾素群。第I型干擾素例干擾素包括但不限定於α干擾素、β干擾素、δ干擾素、ω干擾素、τ干擾素；第II型干擾素包括但不限定於γ干擾素。
HCV NS3蛋白酶抑制劑包括有效對於抑制哺乳動物中HCV NS3蛋白酶功能之藥劑(化合物或生物製劑)。HCV NS3蛋白酶抑制劑包括但不限定於下列所述之化合物：　WO 99/07733、WO 99/07734、WO 00/09558、WO 00/09543、WO 00/59929、WO 03/064416、WO 03/064455、WO 03/064456、WO 2004/030670、WO 2004/037855、WO 2004/039833、WO 2004/101602、WO 2004/101605、WO 2004/103996、WO 2005/028501　、WO 2005/070955、WO 2006/000085、WO 2006/007700及WO 2006/007708(皆為百靈佳殷格翰(Boehringer Ingelheim))、WO 02/060926、WO 03/053349、WO 03/099274、WO 03/099316、WO 2004/032827、WO 2004/043339、WO 2004/094452、WO 2005/046712、WO 2005/051410、WO 2005/054430(皆為BMS)、WO 2004/072243、WO 2004/093798、WO 2004/113365、WO 2005/010029(皆為Enanta)、WO 2005/037214(Intermune)及WO 2005/051980(先靈(Schering))以及VX-950、ITMN-191及SCH 503034辨識之候選化合物。
HCV聚合酶抑制劑包括有效對於抑制HCV聚合酶功能之藥劑(化合物或生物製劑)。該抑制劑包括但不限定於非核苷酸或核苷酸HCV NS5B聚合酶抑制劑。HCV聚合酶抑制劑例子包括但不限定於下列所述之化合物：WO 02/04425、WO 03/007945、WO 03/010140、WO 03/010141、WO 2004/064925、WO 2004/065367、WO 2005/080388及WO 2006/007693(皆為百靈佳殷格翰)、WO 2005/049622(日本煙草公司(Japan Tobacco,JT))、WO 2005/014543(日本煙草公司)、WO 2005/012288(勁因科技(Genelabs))、WO 2004/087714(IRBM)、WO 03/101993(Neogenesis)、WO 03/026587(BMS)、WO 03/000254(日本煙草公司)，及WO 01/47883(日本煙草公司)及臨床候選化合物XTL-2125、HCV 796、R-1626及NM 283。
HCV生活週期中標的之抑制劑包括除了抑制HCV NS3蛋白酶功能外，有效抑制HCV形成和/或複製之藥劑(化合物或生物製劑)。該藥劑可干擾對於哺乳動物中病毒形成和/或複製需要之宿主或病毒機制。HCV生活週期中標的之抑制劑包括但不限定入侵抑制劑(entry inhibitor)、抑制選自解旋酶、NS2/3蛋白酶及內部核糖體進入位點之標的的藥劑、及干擾其它病毒標的(包括但不限定NS5A蛋白及NS4B蛋白)功能之藥劑。
現發現病患可共同感染C型肝炎病毒及一或多種其它病毒，包括但不限定人類免疫缺陷病毒(HIV)、A型肝炎病毒(HAV)及B型肝炎病毒(HBV)。因此可採用組合治療以治療該共同感染，其藉由本發明之化合物及至少一種HIV抑制劑、HAV抑制劑及HBV抑制劑共同給藥。
另一實施例，本發明醫藥組合物可進一步包括HCV生活週期中其它標的之抑制劑，包括但不限定於解旋酶、聚合酶、金屬蛋白酶(metalloprotease)及內部核糖體進入位點(IRES)。
另一實施例，本發明醫藥組合物更可包括另一抗病毒、抗細菌、抗真菌或抗癌藥物、或一免疫調節劑、或其它治療藥劑。
又另一實施例，本發明包括治療需治療之個體身上病毒感染(如，但不限定於C型肝炎病毒感染的方法，係藉由投予該個體有效量之本發明化合物、或其醫藥可接受鹽類、酯類或前藥。
又一實施例，本發明包括治療需治療之個體身上C型肝炎病毒感染的方法，係藉由投予該個體抗HCV有效量或抑制量之本發明醫藥組合物。
更一實施例，本發明包括治療生物樣本的方法，係將本發明化合物與該生物樣本接觸。
本發明尚又一型態為係製備本發明所述任何化合物的方法，以本發明所述之任何合成方法。
用於本發明之細胞色素P450(cytochrome P450，CYP)單氧化酶(monooxygenase)抑制劑期望用以抑制本發明化合物之代謝。因此，該細胞色素P450單氧化酶抑制劑可於一數量時有效抑制該蛋白酶抑制劑之代謝。因此，該CYP抑制劑給藥一定數量以便該蛋白酶抑制劑生體利用率(bioavailability)增加，相較於無該CYP抑制劑之生體利用率。
一實施例中，本發明提供改善本發明化合物藥物動力學的方法。改善藥劑藥物動力學之好處可由文獻(美國公開號2004/0091527；美國公開號2004/0152625；美國公開號2004/0091527)所知。因此，本發明實施例提供CYP3A4抑制劑及本發明化合物投藥之方法。本發明另一實施例提供本發明化合物及同功異構酶3A4("CYP3A4")、同功異構酶2C19("CYP2C19")、同功異構酶2D6("CYP2D6")、同功異構酶1A2("CYP1A2")、同功異構酶2C9("CYP2C9")或同功異構酶2E1("CYP2E1")之抑制劑投藥的方法。一較佳實施例中，該CYP抑制劑較佳抑制CYP3A4。任何改善相關NS3/4A蛋白酶藥物動力學之CYP抑制劑可用於本發明之方法。這些CYP抑制劑包括，但不限定理脫納維爾(WO 94/14436)、酮康唑(ketoconazole)、醋竹桃黴素(troleandomycin)、4-甲基吡唑(4-methyl pyrazole)、環孢靈(cyclosporin)、氯美噻唑(clomethiazole)、西咪替丁(cimetidine)、伊曲康唑(itraconazole)、氟康唑(fluconazole)、咪康唑(miconazole)、氟伏沙明(fluvoxamine)、氟西汀(fluoxetine)、奈法唑酮(nefazodone)、舍曲啉(sertraline)、印迪納維爾、尼爾非納維爾、阿姆普雷納維爾、夫沙普雷納維爾、沙奎納維爾、洛匹納維爾、迪拉維爾汀、紅黴素(erythromycin)、VX-944及VX-497。較佳CYP抑制劑包括理脫納維爾、酮康唑、醋竹桃黴素、4-甲基吡唑、環孢靈及氯美噻唑。
本發明合併給藥，其藉每一個配方單藥品包裝(patient pack)或藥品包裝給藥，該藥品包裝內含藥品說明書，指導該病患正確使用，此為本發明又一較佳特徵。
本發明又一型態為一包裝，包括至少一本發明化合物及本發明CYP抑制劑；以及包含本發明併用使用指示的使用說明書(information insert)。本發明另一實施例，該醫藥包更包括一或多種本發明所述之額外藥劑。該額外藥劑可放置於同一包裝或個別包裝中。
本發明又一型態為病患用之包裝套組，用於治療HCV感染或預防HCV感染，包括每一醫藥成分單一或複數個醫藥配方；儲存期間或給藥前置有該醫藥配方之容器；以及說明執行給藥方式以有效治療或預防HCV感染的說明書。
因此，本發明提供套組，用以同時或連續投予本發明NS3/4A蛋白酶抑制劑及CYP抑制劑(及選擇性額外的藥劑)或其衍生物，該套組以傳統方法製備。一般，該套組包括，如每一抑制劑及選擇性額外的藥劑於醫藥可接受載體(或在一或複數個醫藥配方)之組合物；以及同時或連續給藥之說明書。
另一實施例，包裝套組包含用以自我服藥的一或多種劑型(dosage form)；一容器裝置，較佳為密封，用以於儲存期間或使用前儲存該劑型；以及說明，用以指導病患給藥。該說明一般為於使用說明書、標籤上、和/或其它該套組組件上之書面說明；該劑型如本發明所述。每一劑型可為個別放置，如在一張金屬薄片或塑膠薄片，每一劑型與其它分別置於個別小室或小泡中；或劑型可放置於單一容器，如在塑膠瓶。該套組一般亦包括用以包裝該個別套組元件(即該劑型、該容器裝置及使用書面說明書)之裝置。該包裝裝置可採用硬紙板或紙盒、塑膠或金屬袋等。
定義
下面列出的是用以描述本發明各種術語之定義。這些定義用於本說明書與申請專利範圍所使用之術語，除非在其他方面個別地或部分於特別實施例中有所限制。
「病毒感染(viral infection)」意指病毒進入細胞或組織，如C型肝炎病毒(HCV)。一般來說，病毒進入亦與複製相關。病毒感染可藉由下列方式判斷：於生物體液(如血液)樣本量測病毒抗體滴定，如酵素免疫分析。其它適合診斷方法包括分子技術學，如RT-PCR，直接雜合捕捉法(direct hybrid capture assay)、核酸基礎序列擴增法(nucleic acid sequence-based amplification，NASBA)等。病毒可能感染器官，如肝，而導致疾病，如肝炎、肝硬化、慢性肝病及肝細胞癌。
「抗癌藥物」意指能預防或抑制癌症進展之化合物或藥物。該藥劑例子包括順鉑(cis-platin)、放線菌素D(actinomycin D)、多柔比星(doxorubicin)、長春新鹼(vincristine,VCR)、長春鹼(Vinblastine,VLB)、依托泊苷(etoposide)、安吖啶(amsacrine)、米托蔥醌(mitoxantrone)、特尼帕斯的(tenipaside)、紫杉醇(taxol)、秋水仙鹼(colchicine)、環孢靈A(cyclosporin A)、酚噻嗪(phenothiazines)或硫雜蒽(thioxantheres)。
「抗真菌劑」用於敘述除了3-AP、3-AMP或3-AP、3-AMP之前藥，可用於治療真菌感染之化合物。本發明抗真菌劑包括如特比萘芬(terbinafine)、氟康唑(fluconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、泊沙康唑(posaconazole)、克霉唑(clotrimazole)、灰黃霉素(griseofulvin)、寧司泰定(nystatin)、妥奈泰(tolnaftate)、卡泊芬凈(caspofungin)、兩性黴素B(amphotericin B)、兩性黴素B脂質體(liposomal amphotericin B)及兩性黴素B脂質複合體(amphotericin B lipid complex)。
「抗細菌劑」意指微生物生產之天然抗生物，以抑制其他微生物之生長；以及實驗室合成或修飾之藥劑，其具有殺菌或抑菌的活性，如β-內酰胺類抗生素(β-lactam antibacterial agent)、糖肽(glycopeptide)、大環內酯(macrolide)、喹諾酮(quinolone)、四環黴素(tetracycline)及胺基糖苷(aminoglycoside)。一般地，假如抗細菌劑為抑菌，意謂該藥劑實質上使該細菌細胞生長停止(但非殺死細菌)；假如抗細菌劑為殺菌，意謂該藥劑殺死該細菌細胞(及可能於殺死該細菌前使該細菌生長停止)。
「免疫調節劑」意謂任何用以改變個體體液或細胞免疫系統作用之物質。該免疫調節劑包括肥胖細胞性發炎(mast cell-mediated inflammation)之抑制劑、干擾素、介白素(interferon)、前列腺素(prostaglandin,PG)、類固醇(steroid)、皮質類固醇(cortico-steroid)、群落刺激因子(colony-stimulating factors,CSFs)、化學趨化因子(chemotactic factor)等。
「C1 -C6 烷基」或「C1 -C8 烷基」意指分別含有1到6個或1到8個間碳原子之飽和直鏈或支鏈的烴基。烷基基團例子包括但不限定於甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、新戊基、正己基；C1 -C8 烷基基團例子包括但不限定於甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、新戊基、正己基、庚基、辛基。
「C2 -C6 烯基」或「C2 -C8 烯基」表示衍生自烴根之基團，其中該碳氫根有至少一碳-碳雙鍵並分別含有有2到6個或2到8個間碳原子。烯基包括但不限定於乙烯基、丙烯基、丁烯基、1一甲基-2-丁烯-1-基、庚基、辛基等。
「C2 -C6 炔基」或「C2 -C8 炔基」表示衍生自烴根之基團，其中該碳氫根有至少一碳-碳三鍵並分別含有有2到6個或2到8個間碳原子。炔基包括但不限定於乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚基、辛基等。
「C3 -C8 -環烷基」或「C3 -C12 -環烷基」表示衍生自單環或多環飽和碳環狀環之基團，其中該飽和碳環狀環化合物有從3到8個或3到12個環碳原子。C3 -C8 -環烷基例子包括但不限定於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基；C3 -C12 -環烷基例子包括但不限定於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、二環[2.2.1]庚基(biCyClo[2.2.1]heptyl)及二環[2.2.2]辛基(biCyClo[2.2.2]oCtyl)。
「C3 -C8 -環烯基」或「C3 -C12-環烯基」表示衍生自單環或多環碳環狀環之基團，其中該碳環狀環化合物有至少一碳-碳雙鍵；該碳環狀環化合物有3到8個或3到12個環碳原子。C3 -C8 -環烯基例子包括但不限定於環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基等；C3 -C12 -環烯基例子包括但不限定於環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基等。
「芳基」意指具有1或2個芳香環之單環或雙環碳環的環系統，包括但不限定於苯基(phenyl)、萘基(naphthyl)、四氫化萘基(tetrahydronaphthyl)、二氫化茚基(indanyl)、茚基(idenyl)等等。
「芳烷基」係指鍵結至芳香環之C1 -C3 烷基或C1 -C6 烷基殘留基。例子包括但不限定於苯甲基(benzyl)、苯乙基(phenethyl)等等。
「雜芳基」係指單環、雙環或三環芳族基團或有5至10個環上原子的環，其中至少一環上原子選自如S、O及N；0、1或2個環上原子是獨立選自如S、O及N的附加雜原子；而剩餘的環上原子為碳，其中任何在環內的N或S可選擇性地被氧化。雜芳基包括但不限定於吡啶基(pyridinyl)、吡嗪基(pyrazinyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、吡咯基(pyrrolyl)、吡唑基(pyrazolyl)、咪唑基(imidazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、噁唑基(oxazolyl)、異噁唑基(isooxazolyl)、噻二唑基(thiadiazolyl)、噁二唑基(oxadiazolyl)、噻吩基(thiophenyl)、呋喃基(furanyl)、喹啉基(quinolinyl)、異喹啉基(isoquinolinyl)、苯並咪唑基(benzimidazolyl)、苯並噁唑基(benzooxazolyl)、喹喔啉基(quinoxalinyl)等等。
「雜芳烷基」係指鍵結至雜芳環之C1 -C3 烷基或C1 -C6 烷基殘留基。例子包括但不限定於吡啶基甲基、嘧啶基甲基等等。
「經取代」係指經由獨立置換其上一個、兩個、三個或更多氫原子被取代，其中取代基包括但不限定-F、-Cl、-Br、-I、-OH、經保護之羥基(protected hydroxy)、-NO2 、-CN、-NH2 、N3 、經保護之胺基(protected amino)、alkoxy,thioalkoxy,oxo,-鹵代-C1 -C12 -烷基、-鹵代-C2 -C12 -烯基、-鹵代-C2 -C12 -炔基、-鹵代-C3 -C12 -環烷基、-NH-C1 -C12 -烷基、-NH-C2 -C12 -烯基、-NH-C2 -C12 -炔基、-NH-C3 -C12 -環烷基、-NH-芳基、-NH-雜芳基、-NH-hetero環烷基、-dialkylamino,-diarylamino,-diheteroarylamino,-O-C1 -C12 -烷基、-O-C2 -C12 -烯基、-O-C2 -C12 -炔基、-O-C3 -C12 -環烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-雜環烷基、-C(O)-C1 -C12 -烷基、-C(O)-C2 -C12 -烯基、-C(O)-C2 -C12 -炔基、-C(O)-C3 -C12 -環烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、-C(O)-雜環烷基、-CONH2 ,-CONH-C1 -C12 -烷基、-CONH-C2 -C12 -烯基、-CONH-C2 -C12 -炔基、-CONH-C3 -C12 -環烷基、-CONH-芳基、-CONH-雜芳基、-CONH-雜環烷基、-OCO2 -C1 -C12 -烷基、-OCO2 -C2 -C12 -烯基、-OCO2 -C2 -C12 -炔基、-OCO2 -C3 -C12 -環烷基、-OCO2 -芳基、-OCO2 -雜芳基、-OCO2 -雜環烷基、-OCONH2 、-OCONH-C1 -C12 -烷基、-OCONH-C2 -C12 -烯基、-OCONH-C2 -C12 -炔基、-OCONH-C3 -C12 -環烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-雜芳基、-OCONH-雜環烷基、-NHC(O)-C1 -C12 -烷基、-NHC(O)-C2 -C12 -烯基、-NHC(O)-C2 -C12 -炔基、-NHC(O)-C3 -C12 -環烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-雜芳基、-NHC(O)-雜環烷基、-NHCO2 -C1 -C12 -烷基、-NHCO2 -C2 -C12 -烯基、-NHCO2 -C2 -C12 -炔基、-NHCO2 -C3 -C12 -環烷基、-NHCO2 -芳基、-NHCO2 -雜芳基、-NHCO2 -雜環烷基、-NHC(O)NH2 、-NHC(O)NH-C1 -C12 -烷基、-NHC(O)NH-C2 -C12 -烯基、-NHC(O)NH-C2 -C12 -炔基、-NHC(O)NH-C3 -C12 -環烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-雜芳基、-NHC(O)NH-雜環烷基、NHC(S)NH2 、-NHC(S)NH-C1 -C12 -烷基、-NHC(S)NH-C2 -C12 -烯基、-NHC(S)NH-C2 -C12 -炔基、-NHC(S)NH-C3 -C12 -環烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-雜芳基、-NHC(S)NH-雜環烷基、-NHC(NH)NH2 、-NHC(NH)NH-C1 -C12 -烷基、-NHC(NH)NH-C2 -C12 -烯基、-NHC(NH)NH-C2 -C12 -炔基、-NHC(NH)NH-C3 -C12 -環烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-雜芳基、-NHC(NH)NH-雜環烷基、-NHC(NH)-C1 -C12 -烷基、-NHC(NH)-C2 -C12 -烯基、-NHC(NH)-C2 -C12 -炔基、-NHC(NH)-C3 -C12 -環烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-雜芳基、-NHC(NH)-雜環烷基、-C(NH)NH-C1 -C12 -烷基、-C(NH)NH-C2 -C12 -烯基、-C(NH)NH-C2 -C12 -炔基、-C(NH)NH-C3 -C12 -環烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-雜芳基、-C(NH)NH-雜環烷基、-S(O)-C1 -C12 -烷基、-S(O)-C2 -C12 -烯基、-S(O)-C2 -C12 -炔基、-S(O)-C3 -C12 -環烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-雜芳基、-S(O)-雜環烷基-SO2 NH2 、-SO2 NH-C1 -C12 -烷基、-SO2 NH-C2 -C12 -烯基、-SO2 NH-C2 -C12 -炔基、-SO2 NH-C3 -C12 -環烷基、-SO2 NH-芳基、-SO2 NH-雜芳基、-SO2 NH-雜環烷基、-NHSO2 -C1 -C12 -烷基、-NHSO2 -C2 -C12 -烯基、-NHSO2 -C2 -C12 -炔基、-NHSO2 -C3 -C12 -環烷基、-NHSO2 -芳基、-NHSO2 -雜芳基、-NHSO2 -雜環烷基、-CH2 NH2 、-CH2 SO2 CH3 、-芳基、芳烷基、-雜芳基、-雜芳烷基、-雜環烷基、-C3 -C12 -環烷基、聚烷氧基烷基(polyalkoxyalkyl)、聚烷氧基(polyalkoxy)、-甲氧基甲氧基(methoxymethoxy)、-甲氧基乙氧基(methoxyethoxy)、-SH,-S-C1 -C12 -烷基、-S-C2 -C12 -烯基、-S-C2 -C12 -炔基、-S-C3 -C12 -環烷基、-S-芳基、-S-雜芳基、-S-雜環烷基、甲基甲硫基(methylthiomethyl)或-L’-R’，其中L’為C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基或C2 -C6 伸炔基；以及R’為芳基、雜芳基、雜環基、C3 -C12 環烷基或C3 -C12 環烯基。該芳基、雜芳基、烷基等等可進一步被取代。一些案例中，在經取代之部分的每一取代基更選擇性經一或多個基團所取代，每-基團獨自選自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2 、-CN或-NH2 。只少有兩個氫原子經取代基取代，該兩個去代基可鍵結在一起形成環烷基、環烯基或雜環。
根據本發明所述之任何芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基可為任何芳族取代基。芳族取代基可為經取代或未經取代。
本發明所述之任何烷基、烯基、炔基、環烷基及環烯基部份亦可為脂肪族取代基、脂環基或雜環基。「脂肪族取代基(aliphatic group)」為非芳族部份，該非芳族部份包含碳原子、氫原子、鹵原子、氧、氮或其它原子之任合組合；以及選擇性包含一個或多個不飽合單位，如雙鍵或/和三鍵。脂肪族取代基可為直鏈、支鏈或環狀；較佳地含有大約1至大約24個碳原子，較典型地為大約1至大約12個碳原子。除脂族烴基團外，脂肪族取代基包括如聚烷氧基烷基(例如，聚烴基乙二醇(polyalkylene glycol))、多胺(polyamine)及聚亞胺(polyimine)。該脂肪族取代基可進一步被取代。脂肪族取代基可被烷基、烯基、炔基、伸烷基、伸烯基及伸炔基取代。
「脂環基」表示衍生自單環或雙環飽和碳環的環狀化合物。例子包括但不限定於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、二環[2.2.1]庚基、二環[2.2.2]辛基。該脂環基可進一步被取代。
「雜環烷基」及「雜環基」可交互使用，係指非芳族的3-、4-、5-、6-或7-員環或雙環或三環基融合系統，其中(i)每個環包含1至3個獨立選自O、S及N的雜原子；(ii)每個5員環具有0至1個雙鍵，而每個6元環具有0至2個雙鍵；(iii)雜原子N及S可選擇性被氧化；(iv)雜原子N可選擇性被季銨化(quaternize)；(v)上述的任何環都可融合至苯環上；以及(vi)剩餘的環上原子為可被選擇性氧代(oxo-)取代之碳原子。代表性雜環烷基包括但不限定於[1,3]二氧戊環([1,3]dioxolane)、吡咯啉基(pyrrolidinyl)、吡唑啉基(pyrazolinyl)、吡唑烷基(pyrazolidinyl)、咪唑啉基(imidazolinyl)、咪唑烷基(imidazolidinyl)、哌啶基(piperidinyl)、哌嗪基(piperazinyl)、噁唑烷基(oxazolidinyl)、異噁唑烷基(isoxazolidinyl)、嗎啉基(morpholinyl)、噻唑烷基(thiazolidinyl)、異噻唑烷基(isothiazolidinyl)、喹喔啉基(quinoxalinyl)、吡噠嗪烷基(pyridazinonyl)及四氫呋喃基(tetrahydrofuryl)。該雜環基可進一步被取代成為經取代之雜環基。
本發明各種實施例中，該經取代或未經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳烷基、雜芳烷基及雜環烷基指單價或雙價。因此，伸烷基、伸烯基、伸炔基、環伸烷基、環伸烯基、環伸炔基、芳伸烷基、雜芳伸烷基及雜伸環烷基基團如上述所定義，可具有適當之價數用本發明之配方。
「羥基活化基」為係指習知技藝中，在合成程序期間(例如，取代或消除反應)活化羥基俾使羥基離去的不穩定化學部份。羥基活化基的例子包括但不限定於甲磺酸鹽(mesylate)、甲苯磺酸鹽(tosylate)、三氟甲磺酸鹽(triflate)、對硝基苯甲酸鹽(p -nitrobenzoate)、膦酸鹽(phosphonate)等等。
「經活化之羥基」係指經上述所定義之羥基活化基(例如，包括甲磺酸、甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、對硝基苯甲酸鹽、膦酸鹽基團)活化之羥基。
「經保護之羥基」係指經上述所定義之羥基保護基(例如，包括苯甲醯基、乙醯基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基)保護之羥基。
「鹵素」係選自指氟、氯、溴、碘的原子。
本發明之化合物包含一個或多個不對稱中心而衍生鏡像異構物(enantiomer)、非鏡像立體異構物(diastereomer)及其它可根據絕對立體化學所定義，如(R)-或(S)-或用於胺基酸的(D)-或(L)-之立體異構形式。本發明意指包括所有可能之異構物以及它們的外消旋(racemic)和光學純形式。光學異構物(optical isomer)可從它們個別光學活性前驅物經由上述程序或溶解外消旋混合物而製得。外消旋體的拆分(resolution)可以於拆分試劑存在下，以層析或重複結晶或熟識該項技術者所熟知的技藝的某種組合進行拆分。關於拆分進一步的細節可於下列文獻找到：Jacques等人,Enantiomers，Racemates,and Resolutions(John Wiley & Sons,1981)。本發明所述之化合物含有烯雙鍵、其它不飽合或其它幾何非對稱的時候，除非另有規範，它傾向於化合物包括E和Z幾何異構物或順式(cis-)和反式(trans-)異構物兩者。同樣，所有的互變異構體(tautomeric form)亦被包括。本發明所出現的任何碳-碳雙鍵的構形(configuration)僅僅是為了方便被選定的，而不傾向於指定特殊的構形，除非本文如此陳述，因此在本文中被任意地描述成反式(trans )的碳-碳雙鍵或碳-雜原子雙鍵可能是順式(cic )、反式或兩者按任何比例的混合。
「個體」係指哺乳動物。因此該個體係指如狗、貓、馬、牛、豬、天竺鼠等等。個體較佳為人類。當個體為人類，該個體可意指病患。
「醫藥可接受的鹽(pharmaceutically acceptable salt)」一詞意謂本發明製備而成之化合物的鹽，其在正確的醫學判斷範圍內，適用於與人及低等動物的組織接觸而無毒性，刺激性，過敏反應等，具有合理的利益/風險比。醫藥可接受的鹽為熟悉該項技藝者所熟知。例如，S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences,66：1-19(1977)中詳細敘述醫藥可接受鹽類。該鹽類可於本發明化合物最後分離及純化期間透過使游離鹼性官能基與適當有機酸在原位(in situ )或分開地反應製得。醫藥可接受鹽類之例子包括但不限定於無毒酸性加成鹽類，它們是以如氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和過氯酸之類的有機酸基或以如醋酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸之類的有機酸形成胺基的鹽類，或使用如離子交換之類其它的技術上採用的方法形成的胺基的鹽類。其它醫藥可接受鹽類包括但不限定於己二酸鹽(adipate)、藻酸鹽(alginate)、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、安息香酸鹽(benzoate)、硫酸氫鹽，、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦胺酸鹽(camphorate)、樟腦磺酸鹽(camphorsulfonate)、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽(cyclopentanepropionate)、二葡糖酸鹽(digluconate)、十二烷基硫酸鹽(dodecylsulfate)、乙烷磺酸鹽(ethanesulfonate)、蟻酸鹽(formate)、延胡索酸鹽(fumarate)、葡庚糖酸鹽(lucoheptonate)、甘油磷酸鹽(glycerophosphate)、葡糖酸鹽(gluconate)、半硫酸鹽(hemisulfate)、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘化物、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽(lactobionate)、乳酸鹽、月桂酸鹽(laurate)、硫酸月桂酯(lauryl sulfate)、蘋果酸鹽(malate)、馬來酸鹽(maleate)、丙二酸鹽(malonate)、 甲烷磺酸鹽(methanesulfonate)、2-萘磺酸鹽(2-naphthalenesulfonate)、煙酸鹽(nicotinate)、硝酸鹽、油酸鹽(oleate)、草酸鹽(oxalate)、棕櫚酸鹽(palmitate)、雙羥萘酸鹽(pamoate)、果膠酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽(persulfate)、3-苯基丙酸鹽(3-phenylpropionate)、磷酸鹽、苦味酸鹽(picrate)、新戊酸鹽(pivalate)、丙酸鹽、硬脂酸鹽(stearate)、琥珀酸鹽(succinate)、硫酸鹽、酒石酸鹽(tartrate)、硫氰酸鹽(thiocyanate)、對甲苯磺酸鹽(p-toluenesulfonate)、十一烷酸鹽(undecanoate)、戊酸鹽(valerate)等。代表性的鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。另外醫藥可接受鹽類包括在適當的時候使用如鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、有1到6個碳原子的烷基、磺酸鹽和芳基磺酸鹽之類的平衡離子(counterion)形成無毒的銨、季銨和胺的陽離子。
「羥基保護基」為係指習知技藝中，在合成程序期間保護羥基俾使免於不想要之反應的不穩定化學部份。在所述合成程序之後，該羥基保護基可被選擇性地去除。一般熟識該項技術者所熟知的羥基保護基如T. H. Greene及P. G. M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition,John Wiley & Sons,New York(1999)一書所提及。羥基保護基的例子包括但不限定於苄氧基羰基(benzyloxycarbonyl)、4-硝基苯甲氧羰基(4-nitrobenzyloxycarbonyl)、4-溴苯甲氧羰基(4-bromobenzyloxycarbonyl)、4-甲氧基苯甲氧羰基(4-methoxybenzyloxycarbonyl)、甲氧基羰基(methoxycarbonyl)、叔丁氧羰基(tert-butoxycarbonyl)、異丙氧基羰基(isopropoxycarbonyl)、二苯基甲氧基羰基(diphenylmethoxycarbonyl)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(2,2,2-trichloroethoxycarbonyl)、2-(三甲基硅烷基)乙氧基羰基(2-(trimethylsilyl)ethoxycarbonyl)、2-呋喃氧基羰基(2-furfuryloxycarbonyl)、烯丙氧基羰基(allyloxycarbonyl)、乙醯基、甲醯基(formyl)、氯乙醯基(chloroacetyl)、三氟乙醯基(trifluoroacetyl)、甲氧基乙醯基(methoxyacetyl)、苯氧乙醯基(phenoxyacetyl)、苯甲醯基(benzoyl)、甲基、叔丁基、2,2,2三氯乙基(2,2,2-trichloroethyl)、2-三甲基硅烷基乙基(2-trimethylsilylethyl)、1,1-二甲基-2-丙烯基(1,1-dimethyl-2-propenyl)、3-甲基-3-丁烯基(3-methyl-3-butenyl)、烯丙基(allyl)、苯甲基(benzyl)、對-甲氧基苯甲基二苯甲基(para-methoxybenzyldiphenylmethyl)、三苯基甲基(triphenylmethyl(trityl))、四氫呋喃基(tetrahydrofuryl),甲氧基甲基(methoxymethyl)、甲基硫代甲基(methylthiomethyl)、苯氧基甲基(benzyloxymethyl)、2,2,2-三氯乙氧基甲基(2,2,2-trichloroethoxymethyl)、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基(2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl)、甲烷磺醯基(methanesulfonyl)、對甲苯磺醯基(para-toluenesulfonyl)、三甲基硅烷基(trimethylsilyl)、三乙基硅烷基(triethylsilyl)、三異丙基硅烷基(triisopropylailyl)等等。本發明較佳的羥基保護基為乙醯基(Ac或--C(O)CH3 )、苯甲醯基(Bz或-C(O)C6 H6 )及三甲基硅烷基(TMS或-Si(CH3 )3 )。
「胺基保護基」為係指習知技藝中，在合成程序期間保護胺基俾使免於不想要之反應的不穩定化學部份。在所述合成程序之後，該胺基保護基可被選擇性地去除。一般熟識該項技術者所熟知的胺基保護基如T. H. Greene和P. G. M. WutS,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition,John Wiley & Sons,New York(1999)一書所提及。胺基保護基的例子包括但不限定於叔丁氧羰基(t-butoxycarbonyl)、9-芴基甲氧基羰基(9-fluorenylmethoxycarbonyl)、苄氧基羰基(benzyloxycarbonyl)等等。
「醫藥可接受酯類」係指在體內水解的酯類，且包括在人體穩定解裂以離開該原化合物(parent compound)及其鹽類的那些酯類。適當的酯基包括諸如衍生自醫藥可接受脂肪族羧酸(特別是烷酸(alkanoic acid)、烯酸(alkenoic acid)、環烷酸(cycloalkanoic acid)以及烯二酸(alkanedioic acid))，其中每個烷基或烯基部份較好的為不超過6個碳原子。特殊酯類之例子包括但不限定於甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙烯酸以及乙基琥珀酸等酯類。
「醫藥可接受前藥」係指在可靠的醫學判斷範圍內適合與人類和低等動物的組織接觸使用沒有不當的毒性、刺激、過敏性反應等等；合理的效益/風險比相當；以及對指定用途有效的那些前藥；其可為本發明化合物的雙性離子(zwitterionic)形式。「前藥」意指在體內藉由代謝方式(如水解)可轉換成為化學式(I)之化合物的化合物。前驅藥物各種形式為熟識該項技術者所熟知。例如，Bundgaard,(ed.),Design of Prodrugs,Elsevier(1985)；Widder等人(ed.),Methods in Enzymology, vo1.4, Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等人.,(ed)."Design and Application of Prodrugs,Textbook of Drug Design and Development,Chapter 5,113-191(1991)；Bundgaard等人.,Journal of Drug Deliver Reviews,8：1-38(1992)；Bundgaard,J.of Pharmaceutical Sciences,77：285 et seq.(1988)；Higuchi and Stella(eds.)Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems,American Chemical Society(1975)；and Bernard Testa&Joachim Mayer,“Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism：Chemistry,Biochemistry And Enzymology,”John Wiley and Sons,Ltd.(2002).中所討論的前驅藥物。
「醯基」包括衍生自酸之殘基,該酸包括但不限定於羧酸(carboxylic acid)、氨基甲酸(carbamic acid)、羰酸(carbonic acid)、磺酸(sulfonic acid)及亞磷酸(phosphorous acid)。例子包括脂族羰基(aliphatic carbonyl)、芳香羰基(aromaticcarbonyl)、脂族磺醯基(aliphatic sulfonyl)、芳香亞磺醯基(aromatic sulfinyl)、脂族亞磺醯基醯、芳香磷酸及脂族磷酸。脂族羰基例子包括但不限定於乙醯基(acetyl)、丙醯基、2-氯乙醯基、丁醯基、2-羥基乙醯基等等。
「非質子溶劑」係指對質子活性比較惰性的溶劑，即不作為質子提供者(proton-donor)。例子包括但不限定於碳氫化合物(例如，己烷和甲苯等)、鹵代烴(halogenated hydrocarbon)(例如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、雜環化合物(例如，四氫呋喃及N-甲基吡咯烷酮(N-methylpyrrolidinone))及醚(例如，二乙醚(diethyl ether)、雙甲氧基甲基醚(bis-methoxymethyl ether))。該化合物為熟識該項技術者所熟知，且個別溶劑或其混合物對於特定化合物和反應條件可能是較佳的，這取決於諸多試劑的溶解度、試劑的反應性和較佳的溫度範圍之類的因素，這對於熟悉該項技術者是顯而易知的。關於非質子溶劑進一步討論可以在有機化學教科書或專題論文中找到，例如：Organic solvents Physical Properties and Methods of Purification,4th ed.,edited by John A. Riddick et al.,Vol. II,in the Techniques of chemistry series,John Wiley & sons,NY,1986。
「給質子有機溶劑」係指諸如醇之類傾向提供質子的溶劑，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇等等。該溶劑為熟識該項技術者所熟知，且個別溶劑或其混合物對於特定化合物和反應條件可能是較佳的，這取決於諸多試劑的溶解度、試劑的反應性和較佳的溫度範圍之類的因素，這對於熟悉該項技術者是顯而易知的。關於給質子有機溶劑進一步討論可以在有機化學教科書或專題論文中找到，例如：Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification,4th ed.,edited by John A. Riddick et al.,Vol. II,in the Techniques of Chemistry Series,John Wiley & Sons,NY,1986.
本發明預想的取代基和可變物的組合僅僅是導致形成穩定化合物的那些。本發明所使用之術語「穩定」係指化合物擁有足以允許生產的穩定性，且對於在此詳細說明的目的(例如，對個體治療或預防給藥)有用的夠長的時間週期裡維持化合物的完整性。
合成的化合物能藉由諸如管柱層析、高壓液相層析(High pressure liquid chromatography)或再結晶之類的方法從反應混合物中分離出來並進一步純化。此外，各種合成步驟可變更順序或次序以得到所要的化合物按完成。另外，本發明所述之溶劑、溫度、反應期間等僅為說明之用，該反應條件變化可生產本發明所要之橋接大環產物。在合成本發明化合物時，有用的合成化學轉換和保護基方法(保護和去保護)為習知技藝，如包括在R. Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)、T. W. Greene和P. G. M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,2d. Ed. John Wiley & Sons(1991)、L. Fieser和M. Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley & Sons(1994)以及L. Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley & Sons(1995)。
本發明之化合物可以藉由本發明所術之合成方法附加官能基修飾以提高選擇性生物學的性質。該修飾包括增加生物穿透進入給定的生物系統(如血、淋巴系統、中樞神經系統)，增加口服有效性，增加溶解度以便注射給藥，改變新陳代謝及改變排泄速率的那些修飾。
醫藥組成物
本發明醫藥組成物包括一醫藥有效量之本發明化合物結合一種或多種醫藥可接受載體。
「醫藥可接受載體」係指無毒性的惰性固體、半固體或液體的填料、稀釋劑、膠囊材料或任何類型之輔助配方。可作為醫藥可接受載體的材料例子為醣類(如乳糖、葡萄糖或蔗糖)、澱粉(如玉米澱粉及馬玲薯澱粉)；纖維素及其衍生物(如羧甲基纖維素鈉(sodium carboxymethyl cellulose)、乙基纖維素及纖維醋酸酯)、粉狀黃蓍膠(tragacanth)、麥芽、明膠、滑石、賦形劑(如可可油和栓劑用臘)、油類(如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油)、甘油(如丙二醇)、酯(如油酸乙酯、月桂酸乙酯)、瓊脂、緩衝劑(如氫氧化鎂和氫氧化鋁；藻酸、不致熱水、等張鹽水、林格氏液(Ringer’ s solution)、乙醇及磷酸緩衝液)、其它無毒相容潤滑劑(如十二烷基硫酸納鹽和硬脂酸鎂)以及染劑、釋放劑、覆蓋劑、甜味劑、調味劑和香味劑、防腐劑和抗氧化劑也可照配方設計判斷用於組成物中。本發明醫藥組成物可透過口服、經直腸、腸胃下(parenteral)、腦池內(intracisternal)、陰道內(intravaginal)、腹腔內(intraperitoneal)、局部(如以藥粉、藥膏或滴液)、臉頰或口或鼻吸入噴霧給人類或其它動物藥。
本發明醫藥組成物可以口服、經胃腸外、吸入噴霧、局部地、經直腸、鼻、臉頰、陰道或植入儲存器給藥，較佳為口服給藥或注射給藥。。本發明醫藥組成物可包含任何習知無毒醫藥可接受載體、佐劑或運載體。某些情況下，配方的pH值可以用醫藥可接受的酸、鹼或緩衝液進行調整，以強化配製的化合物或其遞送形式的穩定性。本發明所使用之術語「腸胃下(parenteral)」包括皮下、皮內、靜脈、肌肉內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、椎管內、疾病部位內和顱內的注射或輸液技術。
用於口服給藥的液體劑型包括醫藥可接受的乳劑、微乳劑、溶液、懸浮劑、糖漿和萬能藥(elixir)。除活性化合物外，液體劑形可以包含熟悉該項技藝者普遍使用之惰性稀釋劑(例如，水或其它溶劑)、增溶劑和乳化劑(例如，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、苯甲醇、安息香酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(舉體來說，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇(tetrahydrofurfuryl alcohol)、聚乙醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯、以及其混合物)。除惰性稀釋劑外，口服組成物還可包括佐劑，例如，潤濕劑，乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調味劑和香味劑。
可注射的製劑，例如，無菌的可注射水或油懸浮液，可依習知技術使用適當的分散劑或潤濕劑和懸浮劑配製。無菌的可注射製劑亦可為在無毒胃腸外給藥上可接受的稀釋劑或溶劑(例如，1,3-丁二醇溶液)之無毒可注射溶液、懸浮液或乳液。可接受的運載體及可能使用的溶液為水、林格氏液、U.S.P.和等張氯化鈉溶液。此外，無菌的固定油傳統上被用作為溶劑或懸浮介質。就這目的而言，任何溫和的固定油都能被使用，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。此外，諸如油酸之類的脂肪酸被用於血管注射劑的製備。
可注射的配方透過下列方式達成無菌：例如，通過截留細菌的過慮器或與消毒固態組合物形式之殺菌劑併用，該消毒固態組合物形式之殺菌劑可於使用前能溶解或分散在無菌水或其它無菌可注射介質中。
為延長藥物效果，減緩來自皮下或肌肉注射的藥物的吸收往往是需要的。這可利用水溶性差的結晶或無定型材料的液體懸浮液來實現。藥物的吸收率取決於它的溶解速率，溶解速率又取決於晶體大小和結晶方式。另外，胃腸外給藥的藥物形式可藉由將藥物溶解或懸浮在油體運載體以延遲吸收。可注射的儲存形式為透過在諸如聚交酯-聚乙交酯之類可生物降解的聚合物中形成藥物的微膠囊膠質來製作的。藥物釋放率能依據藥物與聚合物的比例和所用的特定聚合物的性質而受到控制。其他可生物降解的聚合物的例子包括聚原酸酯(poly(orthoesters))和聚酐(poly(anhydrides))。可注射的儲存配方亦可透過與身體組織相容的脂質或微乳劑包覆製備。
直腸或陰道給藥用之組合物，較佳為栓劑，可藉由混合本發明化合物以及適當之非刺激性賦形劑或載體，例如可可油、聚乙二醇或栓劑蠟混合而製備，栓劑蠟在常溫為固體但在體溫為液體，故能在直腸或陰道熔解而釋放活性化合物。
口服給藥的固體劑形包括膠囊、錠劑、藥丸、粉劑和顆粒。在該固體劑形中，活性化合物與只少一種惰性醫藥可接受的賦形劑或載體混合，例如，檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或：a)填充物或添加物，例如，澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)黏合劑，例如，羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙稀吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidinone)、蔗糖、阿拉伯膠；c)脫濕劑，例如，甘油；d)崩解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鹽；e)溶解阻滯劑，例如，石蠟；f)吸收加速劑，例如，四級銨鹽；g)潤濕劑，如十六烷醇和單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑，例如，高嶺土、膨潤土(bentonite clay)；以及i)潤滑劑，例如，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑和藥丸的情況下，該固體劑形還可包括緩衝劑。
相似類型的固體組成物也可以被用作在諸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等之類賦形劑填充的軟的和硬的明膠膠囊中的填充物。
該活性化合物亦可以一或多種上述賦形劑製成微膠囊劑型。錠劑、糖衣丸、膠囊、藥丸及顆粒體的固體劑型可以塗層與外殼(例如腸溶衣、釋放控制外殼和在醫藥配製技術中所習知的其他塗層製備。於該固態劑型中，該活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑，如蔗糖、乳糖或澱粉混合。在一般實務上，該劑型也可包括，除惰性稀釋劑外，額外物質，如製錠潤滑劑或其它製錠輔助劑，如硬脂酸鎂及微晶纖維素(microcrystalline cellulose,MCC)。在膠囊、錠劑及藥丸中，該劑型亦可包括緩衝劑。它們可選擇性地包含遮光劑，且也可以是組合物，它們只是釋放活性成分，或較佳為在腸道的某各部份中選擇性地以延遲方式釋放活性成分。所使用的埋入組合物的例子包括聚合物質和蠟。
用於本發明化合物的局部或透皮給藥的劑形包括軟膏、糊劑、乳膏、外用藥水、凝膠、粉劑、溶液、霧劑、吸入劑或貼片。活性成分在無菌的條件下與醫藥可接受的載体和任何需要防腐劑或可能需要的緩衝劑混合。眼藥配方、耳滴劑、眼膏、粉體和溶液也為本發明範圍之內。
除本發明化合物外，軟膏、糊劑、乳膏和凝膠可包含賦形劑，例如，動物或植物脂肪、油、蠟、石蠟烴(paraffin)、澱粉、黃著膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨潤土、硅酸、滑石和氧化鋅或其混合物。
除本發明化合物外，粉劑和霧劑還可包含賦形劑，例如，乳糖、滑石、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚醯胺粉粉末，或其混合物。霧劑還另包含慣用的壓縮氣體，例如，氟氯碳氫化物(chlorofluorohydrocarbon)。
透皮吸收的貼片具有控制化合物傳輸至身體的的額外優點。該劑形能透過將化合物溶解或分散在適當的介質中達成。吸收增強劑也能用來提高化合物穿透皮膚的通量。速率能透過提供速率控制膜片或透過將化合物分散在聚合物基質或凝膠中達到控制。
抗病毒活性
本發明化合物抑制量或劑量範圍可從約0.01mg/Kg至500mg/Kg，或約1至50mg/Rg。本發明化合物抑制量或劑量亦可隨投藥途徑及與其他藥劑併用之可能性而有所不同。
按本發明治療方法，治療或與預防個體(如人類或低等動物)上病毒感染係以一為達到所望結果之量及時間，投予該個體抗C型肝炎病毒有效量或抑制量之本發明化合物。本發明另一方法為以抑制量本發明化合物生物樣本之治療，係以一為達到所望結果之量及時間，投予抗C型肝炎病毒有效量之本發明化合物。
本發明化合物「抗C型肝炎病毒有效量」意指該化合物之量足以減少在一生物樣本或個體中之病毒量(load)(如至少降低病毒量10%，較佳為至少50%，更佳為至少80%；最佳為至少90%或95%)。該醫學技術中為人所熟知地，本發明化合物中「抗C型肝炎病毒有效量」，將位於可適用於任意醫學治療之合理之利益/風險比例內。
本發明化合物「抑制量」意指該化合物之量足以減少在一生物樣本或個體中之病毒量(如至少降低病毒量10%，較佳為至少50%，更佳為至少80%；最佳為至少90%或95%)。該醫學技術中為人所熟知地，對於一個體所投予之「抑制量」本發明化合物，將位於由醫師所判定之適用於任意醫學治療之合理之利益/風險比例內。
「生物樣本)」意指用以投藥於個體中生物物質。生物樣本例子包括但不限定於血液或其組成(如血漿、血小板、血球次族群等)、器官(如腎、肝、心、肺等)、精子或卵、骨髓或其組成或幹細胞。因此，本發明另一實施例為治療生物樣本之方法，係將該生物樣本與抑制量之本發明化合物或醫藥組合物接觸。
病患之情況改善，視需要，可投予維持劑量之本發明化合物、組合物或組合。接著，當症狀減輕至一所望水平，視症狀，可將投予劑量或頻率或兩者減少至保持改善後之情況。然而，病患可能需要長期間歇的治療以防任何病狀復發。
然而，應瞭解本發明化合物及組合物之每日總使用量，係由主治醫師在充分醫學判斷之範圍內決定。對任一特定病患之特定治療有效劑量，將視許多因素而定，包括：正在治療的病變和病變的嚴重性；所用的特效化合物的活性；所用的特效組成物；患者年齡、體重、一般健康狀態、性別和飲食；所用的特效化合物的給藥時間、給藥路徑和排泄速率；治療的持續時間；與所用的特效化合物結合或同時使用的藥物；以及在醫學技術上所熟知的類似因素。
本發明化合物按單一或分開的劑量對個體給藥的每日總劑量在抑制數量方面可為，例如，從0.01至50mg/kg體重或更常為0.1至25mg/kg體重。單一劑量組成物可包含這樣數量或分成多次，以達到每日劑量。一般來說，本發明的治療型態(treatment regimen)包括每日以單次劑量或多次對所需病患投予約10mg~約1000mg之本發明化合物。
除非另有定義，本發明所用之所有技術和科學術語都符合熟識該項技術者普遍知道的意義。所有的出版品、專利、公開專利申請和本發明中所提及之其它參考文獻之全部內容都結合於此為參考。
縮寫
本發明示意圖及實施例說明中所用之縮寫如下：ACN表示乙腈(acetonitrile)；BME表示2-硫氫乙醇(2-mercaptoethanol)；BOP表示苯並三唑-1-氧三(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽(benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate)；COD表示環辛二烯(cyclooctadiene)；DAST表示二乙胺基三氟化硫(Diethy laminosulfur trifluoride)；DABCYL 表示 6-(N-4’-羧基-4-(二甲基胺基)azobenzene)-胺基己基-1-0-(2-氰乙基)-(N,N-二異丙基　)-　亞　磷　酸　醯　胺【 6-(N-4’-carboxy-4-(dimethylamino)azobenzene)-aminohexyl-1-0-(2-cyanoethyl)-(N,N-diisopropyl)-phosphoramidite】；DCM表示二氯甲烷(dichl orome thane)；DIAD表示偶氮二甲酸二異丙酯(diisopropyl azodi car boxy late)；DIBAL-H表示二異丁基氫化鋁(diisobutylal uminum hydride)；DIEA表示二異丙基乙胺(diisopropyl ethylamine)；DMAP表示 N,N-二甲基胺基吡啶(N,N-dimethy laminopyridine)；DME表示乙二醇二甲醚(ethylene glycol dimethyl ether)；DMEM表示達爾伯克改良伊格爾培養基(Dulbecco’sModified Eagles Media)；DMF表示N,N二甲基甲醯胺(N,N-dimethyl formamide)；DMSO表示二甲亞碸(dimethylsulfoxide)；DUPHOS表示；EDANS表示5-(2-胺基-乙胺基)-萘-1-磺酸(5-(2-Amino-ethylamino)-naphthalene-1-sulfonic acid)；EDCI或EDC表示1-(3-二甲胺丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1-(3-diethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride)；EtOAc表示乙酸乙酯(ethylacetate)；HATU表示O-(7-氮苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸(O(7-azabenzotriazole-1-yl)-N,N,N’,N’-tetramethyluronium hexafluorophosphate)；Hoveyda’s Cat.表示二氯(鄰異丙氧苯基亞甲基)(三環己基膦)釕(II)(Dichloro(o -isopropoxyphenylmethylene)(tricyclohexylphosphine)ruthenium(II))；KHMDS表示鉀二(三甲基矽烷基)醯胺(potassium bis(trimethylsilyl)amide)；Ms表示甲磺醯基(mesyl)；NMM表示N-4-甲基嗎啉(N-4-methylmorpholine)；PyBrOP表示三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽(Bromo-tri-pyrolidino-phosphonium hexafluorophosphate)；Ph表示苯基(phenyl)；RCM表示環閉合置換反應(ring-closing metathesis)；RT表示反轉錄(reverse transcription)；RT-PCR表示反轉錄-聚合酶連鎖反應(reverse transcription-polymerase chain reaction)；TEA表示三乙胺(triethyl amine)；TFA表示三氟乙酸(trifluoroacetic acid)；THF表示四氫呋喃(tetrahydrofuran)；TLC表示薄層層析(thin layer chromatography)；TPP或PPh3 表示三苯膦(triphenylphosphine)；tBOc或Boc表示叔丁氧羰基(t-butoxy carbonyl)；以及杉特膦(Xantphos)表示4,5-雙-二苯基膦基-9,9-二甲基-9H-二苯并喃(4,5-Bis-diphenylphosphanyl-9,9-dimethyl-9H-xanthene)。
合成方法
本發明化合物及處理，將透過以下合成流程而被更加地瞭解，本發明化合物可由以下方法製備，此僅用以說明，並非限制本發明範圍。。對於熟悉此項技藝之人士，對於已揭露之實施例中各種改變及修飾為顯明的，且此等改變及修飾，包括但不限於：本發明化學構造、取代基、衍生物及/或方法，可在不悖離本發明精神及申請專利範圍之範圍內實施。
喹喏啉基巨環核心化合物之製備如流程1A所示。商業可獲得之Boc-羥脯胺酸 1 -1與喹喏啉衍生物 1 -2(用以製備喹喏啉類似物，參閱流程3-6)於Mitsunobu條件下結合得到化合物 1 -3。羰基氧鍵結形成所要之化合物。非預期氧代Mitsunobu加成產物之辨識及特性詳細說明見於本發明實施例。關於Mitsunobu反應更詳細說明參考Synthesis 1981, 1-28;D. L. Hughes,Org. React. 29, 1-162(1983)；D. L. Hughes,Organic Preparation sand Procedures Int. 28 ,127-164(1996)；以及J. A. Dodge,S. A. Jones,Recent Res. Dev. Org. Chem. 1, 273-283(1997)。透過Suzuki(硼酸乙烯酯/鈀(vinylborate/palladium))或Still(乙烯基錫/鈀(vinyltin/Palladium))導入乙烯基得到化合物 1 -4。 1 -4以HCl去保護，接著以Boc-L-叔亮胺酸(Boc-L-tert.-leucine)進行偶和反應(HATU/DMF)，得到化合物 1 -5。 1 -5以HCl去保護，接著以3-丁烯基氯甲酸(3-butenyl chloroformate)進行反應，產生巨環化合物前驅物 1 -6。另外，化合物 1 -6可由中間化合物 1 -4(Boc基團去保護後)與該相對應氨基甲酸酯胺基酸 7 -3(carbamate aminoacid)(用以製備該氨基甲酸酯胺基酸衍生物，參閱流程7)。化合物 1 -6與釕催化劑進行環閉合置換反應得到所要巨環中間產物 1 -7(環閉合置換反應更詳細說明參閱：Grubbs etal.,Acc. Chem. Res. ,1995, 28 ,446; Shrock et al.,Tetrahedron 1999, 55,8141;Furstner,A.Angew .Chem .Int .Ed .2000 ,39,3012;Trnka et al.,Acc .Chem .Res .2001 ,34 ,18,and Hoveyda et al.,Chem .Eur .J .2001 ,7,945)。
作為HCV蛋白酶抑制劑之喹喏啉基巨環化合物合成說明如流程2。化合物1-7水解得到相對應羧酸1-8，與胺基亞磺醯基亞胺(amino sulfinimide)或胺基酸酯1-9(製備參閱流程8及9)偶合，得到化合物 1 -10或酯 1 -11。 1 -11水解得到 1 -12。化合物 1 -10亦可由酸 1 -12所製備，如流程2所示。 1 -7氫化得到化合物 1 -13，以如化合物 1 -10及 1 -12製備相同化學方式轉化成化合物 1 -14及 1 -16。
化合物 1 -2(即化學式3 -3)之各種喹喏啉衍生物可經由化學式 3 -1(其中化學式 3 -1之R6 為先前所定義)苯二胺與化學式 3 -2(其中學式 3 -2之R7 為W-Z，如先前所定義)酮酸於甲醇(無水)室溫中縮合而製得(該反應更進一步說明參見Bekerman et al.,J .Heterocycl .Chem .1992 ,29 ,129-133)。適用製備化學式 3 -3之喹喏啉衍生物的苯二胺例子包括，但不限定於，1,2-二胺基-4-硝基苯、鄰苯基二胺、3,4-二胺基甲苯、4-氯-1,2-苯二胺、甲基-3,4-二胺基苯甲酸酯、苯并[1,3]二氧雜環戊烯-5,6-二胺(benzo[1,3]dioxole-5,6-diamine)、1,2-二胺基-4,5-伸甲基二氧基苯、4-氯-5-(三氟甲基)-1,2-苯二胺等。適用流程3所述反應之適當酮基酸，例如包括但不限於：苯甲醯基甲酸(benzoylformic acid)、苯基丙酮酸(phenylpyruvic acid)、吲哚-3-乙醛酸(indole-3-glyoxylic acid)、吲哚-3-丙酮酸、硝基苯基丙酮酸、(2-呋喃基)乙醛酸((2-furyl)glyoxylic acid)等。適用流程3所述反應之適當酮基酯，例如包括但不限於：噻吩-2-乙醛酸乙酯(ethyl thiophene-2-glyoxylate)、2-酮基-4-苯基丁酸乙酯(ethy12-oxo-4-phenylbutyrate)、2-(甲醯基胺基)-4-噻唑基乙醛酸乙酯(ethy12-(formylamino)-4-thiazolyl glyoxylate)、2-胺基-4-噻唑基乙醛酸乙酯(ethyl-2-amino-4-thiozolyl glyoxylate)、2-酮基-4-苯基丁酸乙酯(ethyl-2-oxo-4-phenylbutyrate)、乙基-(5-溴噻吩-2-基)乙醛酸(ethyl-(5-bromothien-2-yl)glyoxylate)、乙基-3-吲哚基乙醛酸(ethyl-3-indolylglyoxylate)、2-甲基苯甲醯基甲酸乙酯(ethyl-2-methylbenzoyl formate)、3-乙基苯甲醯基甲酸乙酯(ethyl-3-ethylbenzoyl formate)、3-乙基苯甲醯基甲酸乙酯(ethyl-3-ethylbenzoyl formate)、4-氰基-2-酮基丁酸乙酯(ethyl-4-cyano-2-oxobutyrate)、(1-甲基吲哚基)-3-乙醛酸甲酯(methyl(1-methylindolyl)-3-glyoxylate)等。
化學式4-4之3,6-取代喹喏啉-2-酮，其中R7同前定義之W-Z，可利用區域選擇性(regioselectivemanner)，以利於開始於4-甲氧基-2-硝基苯胺(4-methoxy-2-nitro aniline)4-1及經取代之乙醛酸4-2之醯胺偶合中之6-位取代，以產生化合物 4 -3。3,6-經取代之喹喏啉-2-酮 4 -4係經由催化性還原化合物 4 -3之硝基後，進行縮合。其他取代基可以通過使用其它2-硝基苯胺(2-nitroanilines)導入 4 -4中。適用流程4所述反應之酮酸，包括但不限於：苯甲醯基甲酸、苯基丙酮酸、吲哚-3-乙醛酸、吲哚-3-丙酮酸、硝基苯基丙酮酸、(2-呋喃基)乙醛酸等。適於流程4所述反應之2-硝基苯胺，包括但不限於：4-乙氧基-2-硝基苯胺、4-胺基-3-硝基三氟甲苯、4,5-二甲基-2-硝基苯胺、4-氟-2-硝基苯胺、4-氯-2-硝基苯胺、4-胺基-3-硝基甲基苯甲酸酯、4-苯甲醯基-2-硝基苯胺、3-溴-4-甲氧基-2-硝基苯胺、3’-胺基-4’-甲基-2-硝基二苯基酮、5-乙氧基-4-氟-2-硝基苯胺、4-溴-2-硝基苯胺、4-(三氟甲氧基)-2-硝基苯胺、乙基-4-胺基3-硝基苯甲酸酯、4-溴-2-甲基-6-硝基苯胺、4-丙氧基-2-硝基苯胺、5-(丙硫基)-2-硝基苯胺等。
中間產物3-取代2-酮-1,2-二氫-喹喏啉-6-羧酸(3-substituted 2-oxo-1,2-dihydro-quinoxaline-6-carboxylicacid) 5 -4，可以流程3先前所述之方法合成，先將3,4-二氨基苯甲酸乙酯(ethyl 3,4-diaminobenzoate)( 5 -1)與化學式 5 -2之酮醋酸(oxo acetic acid)，其中R7 =W-Z為先前所定義，於於流程3所述之方法(參見Bekerman et al.,J. heterocycl. chem. 1992,29,129-133)，進行縮合。將得到之乙酯 5 -3以於MeOH之LiOH室溫下水解，產生羧酸 5 -4中間產物。
羧酸 5 -4然後可經Weinreb’s醯胺 5 -5及接續之以各種Grignard藥劑處理(Weinreb’s醯胺形成及使用說明參見Weinreb et al.Tetrahedron Lett .1977 ,33,4171;Weinreb et al,Synth .Commun . 1982 ,12 ,989；及見B.S. Furniss,A.J. Hannaford,P.W.G. Smith,A.R. Tatchell,Vogel’s Textbook of Practical Organic chemistry ,5th ed.,Longman,1989)，轉變為經取代之酮 5 -6(其中R1 之定義同前)。該加成於一惰性溶劑，通常於低溫實施。適當之溶劑，包括但不限於：四氫呋喃、二乙醚、1,4-二噁烷(1,4-dioxane)、1,2-二甲氧基乙烷，及己烷。較佳地，該溶劑為四氫呋喃或二乙醚。較佳地，該反應於-78℃至0℃實施。
或者，羧酸 5 -4可以利用於一流程5大致所述方式，形成化學式 5 -7之各種醯胺，其中R4 之定義同前。所有敘述於流程5之各種喹喏啉-2-酮化合物，進一步經由上述Mitsunobu條件，而偶合於該巨環前驅物。
再者，6-取代喹喏啉-2-酮化合物可經由流程6提供之一般步驟而成。
A.還原6-硝基及醯胺形成
6-硝基-1H-喹喏啉-2-酮( 6 -3)，可以前述方法，從3,4-二胺基硝基苯及化學式 6 -2之酮醋酸(oxo acetic acid)，其中R7 =W-Z如前所述，而合成。6-位之硝基還原可為藉由Pd/C與H2 NNH2 ‧H2 O在回流MeOH中進行。接著，將胺 6 -4之6-位，與廣泛種類之酸氯化物處理，以得到各種式 6 -5之醯胺，其中R1 之定義同前。
B.苄醇氧化及還原性胺化(Reduvtive Amination)
化學式 6 -7之喹喏啉-2-酮，可經由將3,4-二胺基苄醇(3,4-diaminobenzyl alcohol)及各種化學式 6 -2之酮基乙酸，其中R7 =W-Z如前所述，縮合以得到。得到之苄醇 6 -7，接著可於Swern條件或任意其他條件下進行氧化，以產生式 6 -8之醛。關於Swern反應之進一步細節，參見A. J. Mancuso,D. Swern,Synthesis 1981,165-185 passim；T. T. Tidwell,Org. React. 1990,39,297-572 passim。關於其他氧化條件，參見B. S. Furniss,A. J. Hannaford,P. W. G. Smith,A. R. Tatchell,Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry,5th ed.,Longman,1989。接續之將1級或2級胺於NaCNBH3及醋酸存在下進行還原性胺化反應，可得到式 6 -9之化合物，其中R4 及R5 之定義同前。
氨基甲酸酯胺基酸 7 -3製備如流程7所示，n為從0至5整數.。該相對應烯烴乙醇(olefin alcohol)與三膦(triphosphogen)於DIPEA存在下反應，隨後添加適當胺基酸7-2，得到所要之氨基甲酸酯胺基酸 7 -3。
二氯甲基P1胺基酸衍生物 8 -5(即 1 -9，其中R=0Et及R’=CF2 H)合成說明於流程8。單-Boc胺基酸酯可進一步保護程二-Boc胺基酸酯 8 -2。化合物 8 -2氧化斷裂反應(oxidative cleavage)產生乙醛 8 -3，然後以胺基三氟化硫(aminosulfur trifluoride)衍生物，如二乙胺基三氟化硫(diethylminosulfur trifluoride,DAST)轉化成二氯甲基化合物 8 -4。 8 -4以HCl去保護得到二氯甲基P1化合物 8 -5。
二氯甲基P1磺醯胺衍生物9 -3(即1 -9，其中R=NHS(0)2 R"及 R’=CF2 H)合成說明於流程9。化合物8 -2水解得到酸9 -1，以CDI/R"SO2 NH2 /DBU或EDC/DMAP/R"SO2 NH2 轉化成9 -2。9 -2去保護得到所要中間產物9 -3。
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實施例
本發明化合物及處理將通過以下實施例而被更加地瞭解，此等實施例係用來說明，並非限制本發明範圍。對於熟悉此項技藝之人士，各種改變及修飾為顯明的，且此等改變及修飾，包括但不限於：本發明化學構造、取代基、衍生物、配方及/或方法，可在不悖離本發明精神及申請專利範圍之範圍內實施。
實施例1、化學式XV化合物，其中
步驟1A
化合物1a-1 (0.84g,7.77mmol)、1,2-苯二胺(1,2-diaminobenzene)(2g,7.77mmol)及乙醇(10m)之混合物於回流加熱2小時，冷卻至室溫，過濾，以冰冷乙醇清洗及減壓乾燥，得到化合物1a (2.12g)，直接用於下一步驟.。
步驟1B
上述1a (1.02g,3.39mmol)、Boc-L-順羥脯胺酸甲酯(0.831g,3.38mmol)及三苯基膦(triphenylphosphine)(1.8g,6.86mmol)於THF之混合物，於0℃滴加DIAD(1.33ml,6.76mmol)。回溫至室溫前，將得到之混合物保持於0℃15分鐘。18小時之後，將該混合物於真空濃縮，並以層析(己烷/EtOAC=1：0至4：1)純化法，得到1b(1.74g)。MS(ESI)：m/e528.02(M+H).
或者，中間產物1b 由 1 -2製備，如下所示：
12L圓底燒杯填裝Boc-反-4-羥脯胺酸(141g，0.61mol)，THF(3.3L)。該混合物冷卻至0℃，同時內部溫度不超過10℃時，NaOtBu(175.9g，1.83mol)之DMF(0.8L)溶液透過等壓漏斗(addition funnel)緩慢加入。移除冰浴，該混合物於室溫攪拌1.5h。該反應燒杯再放置於0℃，逐份加入化合物1-2(195g，0.61mol)。薄層層析兩小時後，無起始物質殘留。該反應混合物以水(2L)冷淬，濃縮移除大部分THF。加入另2L水，該混合物以t-丁基甲醚萃取兩次(4L+3L)。4L EtOAc加入至水溶液層，10%檸檬酸緩慢加入調整pH至4-5。分離兩相，該水溶液層以EtOAc(2X 3L)萃取。該合併有機層以鹽水清洗，以MgSO4 乾燥，濃縮，得到棕色油(356g)。粗萃取物溶解於Me0H/CH2 Cl2 (1.5L/1.6L)，冷卻至0℃並逐滴加入Me3 SiCH2 N2 (2M己烷，640mL,1.28mol)。3.5h後，加成完成，薄層層析顯示起使物質殘留。該反應混合物濃縮且該殘留物由MeoH(~500mL)結晶出來，得到275g化合物1b 。該母液以矽膠層析純化，得到22g以上的產物(合併1-2產率：88%).
步驟1C
化合物1b (0.6g,1mmol)、乙烯三氟硼酸鉀(potassium vinyltrifluoroborate)(0.52g,2mmol)、三乙胺(triethylamine)(0.55ml)及乙醇(20ml)之混合物加入有CH2 Cl2 (40mg,0.048mmol)之1’-雙(二苯基膦)二茂鐵鈀(II)氯複合物。因而產生之混合物於75℃攪拌15h，冷卻至室溫，以10% KHSO4 水溶液冷萃，以乙醋酸(3x)萃取。該合併有機層以(MgSO4 )乾燥，真空濃縮，該殘留物以層析純化(己烷/EtOAC=1:0 to 4:1)得到1C (0.49g)。MS(ESI):m/z 476.21(M+H).
步驟1D
化合物1c (1mmol)於二氯甲烷(2ml)溶液以4M HCl/二噁烷(4ml,16mmol)處理。因而產生之混合物於室溫攪拌1小時，真空乾燥至乾，得到化合物1d (100%)HCl鹽。MS(ESI):m/e 376.15(M+H).
步驟1E
化合物1d (HCl鹽，100mg,0.223mmol)、Boc-L-t-白胺酸(67mg,0.29mmol)及DIPEA(0.24ml,1.37mmol)於DMF(3ml)之溶液於0℃加入HATU(110mg,0.29mmol)。該混合物於室溫攪拌18h，以EtOAc稀釋，且以半飽和NaCl溶液清洗四次。該有機相以無水MgSO4 乾燥，過濾，真空濃縮。該殘留物以矽膠層析純化(己烷/EtOAC=9:1至4:1)，得到化合物1e (128mg)。MS(ESI):m/e 589.44(M+H),489.36(M-Boc).
步驟1F
化合物1e (117mg,0.2mmol)於二氯甲烷(1ml)溶液以4M HCl/二噁烷(4ml,12mmol)處理。因而產生之混合物於室溫攪拌1小時，真空乾燥至乾，得到化合物1f (100%)HCl鹽。MS(ESI):m/z 489.45(M+H).
步驟1G
化合物1f (0.198mmol)溶解於二氯甲烷(3m)，冷卻至0℃，以三乙胺(120ul,4eq.)處理，隨後以氯甲酸-3-丁烯酯(3-Butenyl chloroformate).(0.041ml,0.33mmol)處理。該混合物於室溫攪拌0.5至1小時，以乙醋酸稀釋，以半飽和NaCl溶液清洗二次，以(MgSO4 )乾燥，真空濃縮。該殘留物以矽膠層析純化(己烷/EtOAC=6:1至4:1)，得到化合物1g (95mg)。MS(ESI)：m/z 587.47(M+H).
或者，化合物1g由化合物1d及1g-1偶合而製備，如下所示：
化合物1d (HCl鹽，10.78mmol)、1g-1(2.97g,13.12mmol)及DIPEA(5.6ml,32.3mmol)於DMF(30ml)之溶液於0℃逐份加入HATU(5.12g,13.5mmol)。該混合物於室溫攪拌18h，以EtOAc稀釋，且以半飽和NaCl溶液清洗四次。該有機相以無水MgSO4 乾燥，過濾，真空濃縮。該殘留物以矽膠層析(己烷/EtOAC=9：1至4：1)純化，得到化合物1g (6.1g)。
步驟1H
化合物1g (95mg,0.16mmol)於二氯甲烷(20ml)溶液加入Hoveyda-Grubbs’ 第1代催化劑或類似催化劑(5mol%eq.)。該反應混合物於40℃攪拌20h。該溶劑蒸發，該殘留物以矽膠快速層析(silica gel flashchromatography)使用梯度沖提(己烷/EtOAC=9:1 to 7:3)純化，得到巨環化合物1h (58mg)。MS(ESI)m/z 559.30(M+H).
步驟1I
化合物1h (58mg,0.103mmol)於THF/MeOH(3ml/1.5ml)溶液加入1N氫氧化鋰(lithium hydroxide)(1.5ml,1.5mmol)。該混合物於室溫攪拌20小時。大部分有機溶劑真空蒸發，因而產生之殘留物以水稀釋，酸化至pH 5至6。該混合物以EtOAc萃取三次。該合併有機萃取物以(MgSO4 )乾燥、過濾及真空濃縮，得到1i (100%)。MS(ESI):m/z 545.24(M+H),551.25(M+Li).
步驟1J
化合物1 j-1(6.6g,25.85mmol)於THF(115ml)溶液於-78℃緩慢加入NaHMDS(1.0M於THF,28.5ml,28.5mmol)。該混合物於-78℃攪拌1小時後，Boc20(6.8g,1.2eq.)於THF(15ml)加入。因而產生之混合物攪拌，該溫度允許逐漸升高至室溫過夜。該反應混合物以EtOAC稀釋，以鹽水(2x)清洗，以(MgSO4 )乾燥，真空濃縮。該殘留物以矽膠層析(己烷/EtOAc=1:0至85:15)純化，得到1 j(8.05g)。
步驟1K
化合物1 j(0.5g,1.4mmol)於異丙醇(5ml)溶液加入NaIO4(0,9g,4.2mmol)，隨後加入水(5ml)。對這活潑地攪拌混合物添加OsO4(0.4%水溶液,0.22m,2.5% eq.).。因而產生混合物於室溫攪拌4h，以EtOAc稀釋，以水溶液NaHCO3、水溶液Na2S2O3、鹽水清洗，以(MgSO4 )乾燥，真空乾燥。該殘留物以矽膠層析(己烷/EtOAc=1:0至85:15)純化，得到1 k(0.37g)
步驟1L
化合物1 k(2.9g,8.1mmol)於二氯甲烷(25ml)溶液於-78℃加入二乙胺基三氟化硫(diethylminosulfur trifluoride,DAST)(2.7ml,20.25mmol)。因而產生混合物於-78℃攪拌1小時，，該溫度允許逐漸升高至室溫超過6小時，以EtOAc稀釋，以aq.NaHCO3(2x)、鹽水清洗，以(MgSO4 )乾燥，真空濃縮。該殘留物以矽膠層析(己烷/EtOAc=1:0 to 85:15)純化，得到11(1.49g)。回收起始物1k(1.2g)。
步驟1M
化合物11(491mg,1.29mmol)於二氯甲烷(1ml)溶液以4NHCl於1,4-二噁烷(6ml,24mmoL)處理。該混合物於室溫攪拌1小時，濃縮至乾燥，得到1m(~100%)。
步驟1N
li(5.28mmol)、化合物1m (5.808mmol)及DIPEA(3.6ml,3.9eq.)於DMF(22ml)溶液於0℃加入HATU(2.31g,6.07mmol)。該混合物於室溫攪拌4小時，以EtOAc稀釋，且以半飽和NaCl溶液清洗四次。該有機相以無水MgSO4 乾燥，過濾，真空濃縮。該殘留物以矽膠層析(己烷/EtOAc=9:15至6:4)純化，得到化合物1n(2.85g)。MS(ESI):m/z 706.53(M+H).
步驟10
化合物1 n(2.85g，4.04mmol)於THF/MeOH(28m1-12ml)溶液於0℃加入單水氫氧化鋰(lithium hydroxide monohydrate)(1.02g,24.2mmol)，隨後加入水(12ml)。該混合物於室溫攪拌2h，冷卻至0℃，以1N HCl酸化pH5至6。一些有機溶劑真空移除，因而產生混合物以EtOAC萃取三次(3x 150ml)。該合併有機萃取物以鹽水(30ml)清洗，以(MgSO4 )乾燥，過濾，真空濃縮，得到該標題之化合物(~100%)。MS(ESI):m/z 678.41(M+H).
實施例2、化學式XV化合物，其中
方法I
步驟2A
乙基酯11(50g,132mmol)溶於THF(400mL),然後以MeOH(160mL)及水(160mL)稀釋。加入LiOH˙H2 O(27.6g,660mmol),該反應混合物於室溫攪拌過夜。該溶液以1M HCl酸化pH~2,然後以DCM(3 x 500mL)萃取。該合併有機部分以(Na2 SO4 )乾燥，過濾，真空濃縮。該粗羧酸2a 無須進一步純化即可使用。
步驟2B
羧酸2a (~132mmol)溶於DCM(400mL)，然後冷卻至0℃。加入DMAP(40.3g,330mmol)、磺醯胺(16.0g,132mmol)及EDC(63.3g，330mmol)，該反應於0℃攪拌1h，加溫至室溫，然後攪拌另外48h。反應以EtOAC(1.5L)稀釋，以1N HCl(2 x 750mL)萃取。合併水溶液層以EtOAC反萃取(back extraction)，該合併EtOAc層以鹽水(1L)清洗。有機部分以(Na2 SO4 )乾燥，過濾，濃縮。粗油經SiO2 層析使用60% EtOAc/己烷純化，得到所要磺醯亞胺2b (40g,85%，兩步驟)。
步驟2C
磺醯亞胺2b (40g,112mmol)直接加入4M HCl於二噁烷(282mL,1.13mol)溶液，因而產生之溶液於室溫攪拌1.5h。該反應混合物真空濃縮，該粗油溶於少量DCM，以己烷(己烷/DCM=3.5/1.5)研成粉末。該固體隨之過濾，乾燥，得到32.4g該目標化合物2c 。
步驟2D
化合物1 i(11mg,0.02mmol)、2 C(1eq.)及DIPEA(0.05ml,0.287mmol)於DMF(1ml)溶液於0℃加入HATU(24mg,0.063mmol)。該混合物於室溫攪拌18h，以EtOAc稀釋，且以半飽和NaCl溶液清洗四次。該有機相以無水MgSO4 乾燥，過濾，真空濃縮。該殘留物以製備型液相層析(preparative HPLC)純化，得到該標題化合物(6mg)。MS(ESI);m/z 781.20(M+H).
方法II
實施例1化合物(2.78g,4.04mmol)及羰基二咪唑(carbonyldiimidazole)(1.11g,6.85mmol)溶於22ml無水DMF，因而產生之溶液於40℃攪拌1小時。環丙基磺醯胺(cyclopropylsulfonamide)(1.22g,10.06mmol)加入至該反應，隨後加入DBU(0.96ml,6.4mmol)。該反應混合物於40℃攪拌5小時。該反應混合物以乙醋酸(400ml)稀釋，以水(2x50ml)及0.5M KH2 PO4 (2x50ml)、飽和NaCl水溶液(50ml)清洗，以無水(MgSO4 )乾燥，真空濃縮。該殘留物以矽膠層析(己烷/EtOAc=1:1至0:1)純化，得到該標題化合物(2.4g)。MS(ESI)；m/z 781.20(M+H).
實施例3、化學式XV化合物，其中
步驟3A
化合物3a-1 (21.7g,0.19mole)於二乙醚(diethyl ether)(100ml)溶液於5-10℃逐滴加入LAH(1M於乙醚，200ml,0.2mole)。該混合物於室溫攪拌1h，冷卻至0-5℃。緩慢加入EtOAc(5ml)，隨之小心加入6N HCl(200ml)、水(50ml)及乙醚(50ml)。該分離水溶液相進一步以乙醚(2x250ml)萃取，該合併有機層以鹽水(75ml)清洗，以(Na2 SO4 )乾燥，於0℃濃縮，移除乙醚，減壓蒸餾，得到化合物3a (10.5g)。
步驟3B
碳醯氯(phosgene)溶液於甲苯(20% wt. 100ml，188mmol)溶液於10℃逐滴加入化合物3a， 超過20分鐘。該混合物於室溫攪拌3h，以二氯甲烷(methylene chloride)(5x40ml)共蒸發，得到化合物3b (15.6g,77%純度)。
步驟3C
L-叔白胺酸(5.36g,40.8mmol)及1,4-二噁烷(22m)之混合物緩慢加入2N NaOH，同時內部溫度不超過30℃。該混合物冷卻至10-15℃，緩慢加入化合物3b (10.6g,77%,49mmol)。該混合物於室溫攪拌15h，隨之於60℃攪拌3h，冷卻至室溫，以二氯甲烷(3x35ml)清洗。該水溶液相以6N HCl調整pH 2至3，以EtOAc(3x70ml)萃取。該合併EtOAc層以鹽水(20ml)清洗，以(Na2 SO4 )乾燥，濃縮至乾，得到化合物3c (8.3g)。
步驟3D
化合物1d (HCl鹽，13.57mmol)、3c (3.84g,14.9mmol)及DIPEA於(7.1ml,40.7mmol)DMF(45ml)溶液於0℃逐份加入HATU(5.95g,15.6mmol)。該混合物於室溫攪拌18h，以EtOAc(400m)稀釋，以水、半飽和NaCl水溶液清洗四次。該有機相以無水Na2 SO4 乾燥，過濾，真空濃縮。該殘留物以矽膠層析(己烷/EtOAC=9:1至4:1)純化，得到化合物3d (8.6g)。
步驟3E
化合物3d (4.04g,6.75mmol)於甲苯(1200ml)溶液以氮清洗0.5h，加入釕催化劑(ruthenium-based catalyst)Zhan 1B(0.5g 0.675mmol)。該混合物於110℃攪拌8h，冷卻至室溫，加入2-巰基菸酸(2-mercaptonicotinic acid)(1.014g,6.7mmo)及DIPEA(1.2ml,6.75mmol)。該混合物於室溫攪拌16h，過濾，濃縮。該殘留物溶於EtOAc，以NaHCO3 水溶液、鹽水清洗，以(Na2 SO4 )乾燥。該溶劑蒸發，該殘留物以矽膠快速層析使用梯度沖提(EtOAc/己烷0% to 25%)純化，得到化合物3e (2.6g)。MS(ESI)m/z 587.30(M+H).
步驟3F
化合物3e (3.1g,5.28mmol)於THF/MeOH(32ml/14ml)溶液於0℃加入氫氧化鋰水合物(lithium hydroxide hydrate)(1.11g,26.45mmol)，隨加入水(14ml)。該反應混合物於室溫攪拌1小時，置於0℃，逐滴加入1N HCl(~29ml)，直到該混合物pH=~5。該混合物以EtOAc(3x80ml)萃取，該合併有機層以鹽水(30ml)清洗，以(Na2 SO4 )乾燥，過濾，真空濃縮，得到3f (~100%)。MS(ESI):m/z573.39(M+H).
步驟3G
化合物3f (16mg,0.028mmol)、3g-1 (14mg,0.034.)及DIPEA(0.025ml,0.14mmol)於DMF(1.8ml)溶液於0℃加入HATU(15mg,0.039mmol)。該混合物於室溫攪拌2小時，以製備型液相層析純化，得到該標題化合物(16mg)。MS(ESI):m/z785.26(M+H).
實施例4、化學式XV化合物，其中
化合物3f (15mg,0.026mmol)、4-1 (8.4mg,0.031.)及DIPEA(0.025ml，0.14mmol)於DMF(1.8ml)溶液於0℃加入HATU(15mg,0.039mmol)。該混合物於室溫攪拌2小時，以製備型液相層析(preparative HPLC)純化，得到該標題化合物(15mg)。MS(ESI):m/z 787.39(M+H).
實施例5、化學式XV化合物，其中,
化合物3f (1.284g,2.07mmol)、2c (0.681g,2.34mmol)及DIPEA(1.1ml,3eq.)於DMF(16ml)溶液於0℃加入HATU(0.914g,2.4mmol)。該混合物於室溫攪拌1h，以EtOAc(180ml)稀釋，且以水(20ml)、半飽和NaCl溶液(20ml)、0.5M KH2 PO4 溶液(2x20ml)、鹽水(20ml)清洗。該有機相以無水(Na2 SO4 )乾燥，過濾，真空濃縮。該殘留物以矽膠層析(EtOAc/己烷25%至50%)純化，得到該標題化合物(1.3g)。MS(ESI)；m/z 809.55(M+H).
實施例6、化學式XV化合物，其中,
該化合物用實施例2或實施例5相同方式製備。MS(ESI):m/e 767.35(M+H).
實施例7、化學式XV化合物，其中
該化合物用實施例3相同方式製備。MS(ESI):m/e 757.51(M+H).
實施例8、化學式XV化合物，其中
該化合物用實施例3相同方式製備。MS(ESI):m/z 771.23(M+H).
實施例9、化學式XV化合物，其中
該化合物用實施例2或實施例5相同方式製備。MS(ESI):m/z 795.34(M+H).
實施例10、化學式XV化合物，其中
步驟10A
己-5-烯-1-醇(hex-5-en-1-ol)(1.3ml,10.9mol)、三苯基膦(1.46g,4.92mmol)於1,4-二噁烷(21ml)之溶液於0℃逐滴加入DIPEA(1.7m1,9.72mmol)。該混合物於室溫攪拌0.5至1小時,,冷卻至0℃。緩慢加入溶於1NNaOH(9.8ml)之L-t-白胺酸(1.28g,9.72mmol)。因而產生混合物於室溫攪拌過夜，濃縮移除半量二噁烷,以1N NaOH(25ml)處理，以乙醚(3x30ml)清洗。該水溶液相以6N HCl酸化pH2～3，以二氯甲烷(3x30ml)萃取。該合併有機層，以(MgSO4 )乾燥，濃縮至乾，得到化合物10a (2.5g)，直接用於下一個步驟。
步驟l0B
化合物ld (HCl鹽,98mg,0.218mmol)、化合物l0a (90mg,0.35mmol)及DIPEA(0.24ml,1.37mmol)於DMF(3ml)溶液於0℃加入HATU(133mg,0.35mmo1)。該混合物於室溫攪拌18h,以EtOAc稀釋，以半飽和NaCl水溶液清洗四次。該有機相以無水MgSO4 乾燥，過濾，真空濃縮。該殘留物以矽膠層析(己烷/EtOAC=6:1to4:1)純化，得到化合物10b (119mg)。MS(ESI):m/e 615.45(M+H).
步驟10C
化合物10b (119mg,0.19mmol)於二氯甲烷(20ml)溶液加入Hoveyda-Grubbd’第1代催化劑(5mol% eq.)。該反應混合物於40℃攪拌20h。該溶劑蒸發，該殘留物以矽膠快速層析使用梯度沖提(己烷/EtOAC=9:1至7:3)純化，得到巨環化合物10c (58mg)。MS(ESI)m/z 587.44(M+H).
步驟10D
化合物10c (58mg,0.099mmol)於THF/MeOH(3ml/1.5ml)溶液加入1N氫氧化鋰(1.5ml,1.5mmol)。該混合物於室溫攪拌20小時。大部分有機溶劑真空蒸發，因而產生之殘留物以水稀釋，酸化至pH 5至6。該混合物以EtOAc萃取三次。該合併有機萃取物以(MgSO4 )乾燥、過濾及真空濃縮，得到10d (100%)。MS(ESI):m/z 573.31(M+H),579.32(M+Li).
步驟10E
該化合物以10d 用實施例3相同方式製備。MS(ESI)：m/z 785.31(M+H).
實施例11、化學式XV化合物，其中
該化合物用實施例2或5相同方式製備。MS(ESI)：m/z 795.53(M+H).
實施例12、化學式XV化合物，其中
該化合物用實施例2或5相同方式製備。MS(ESI)：m/z 795.58(M+H).
實施例13、化學式XV化合物，其中
該化合物用實施例3相同方式製備。MS(ESI)：m/z 785.29(M+H).
實施例14、化學式XV化合物，其中
該化合物用實施例4相同方式製備。MS(ESI):m/z787.39(M+H).
實施例15、化學式xV化合物，其中
該化合物用實施例2或5相同方式製備。MS(ESI):m/e809.28(M+H).實施例16、化學式xV化合物，其中
該化合物用實施例3相同方式製備。MS(ESI):m/e771.11(M+H).
實施例17、化學式xV化合物，其中
該化合物用實施例2或5相同方式製備。MS(ESI):m/z795.21(M+H).
實施例18、化學式xV化合物，其中
該化合物用實施例3相同方式製備。MS(ESI):m//z799.25(M+H).
實施例19、化學式XV化合物，其中
該化合物用實施例4相同方式製備。MS(ESI):m/z 801.22(M+H).
實施例20、化學式xV化合物，其中
該化合物用實施例2或5相同方式製備。MS(ESI):m/z 823.21(M+H).
實施例21、化學式XV化合物，其中
該化合物用實施例3相同方式製備。MS(ESI):m/z 813.42(M+H).
實施例22、化學式xV化合物，其中
該化合物用實施例4相同方式製備。MS(ESI):m/z 815.43(M+H).
實施例23、化學式XV化合物，其中
該化合物用實施例2或5相同方式製備。MS(ESI):m/z 837.41(M+H).
實施例24、化學式XV化合物，其中
該化合物用實施例3相同方式製備。MS(ESI)：m/z763.25(M+H).
實施例25、化學式XV化合物，其中
該化合物用實施例2或5相同方式製備。MS(ESI)：m/z787.22(M+H).
實施例26、化學式XV化合物，其中
步驟26A
26a-1 (3.4g,21.6mmol)、HCOOEt(3.5ml,43.2mmol)於THF(100ml)-乙醚(30ml)-戊醇(30ml)溶液於-95℃(液態N2及甲苯浴)逐滴加入n-BuLi(2.5M於己烷,10ml,25mmol)。該混合物於該溫度攪拌1.5h，該甲苯浴溫度允許超過2-3h逐漸升高至0℃，以NH4Cl(1.4g於20ml水)水溶液冷淬。該混合物攪拌15分鐘。將該分離有機層加入MeOH(50ml)，隨後於0℃加入NaBH4 (1g)。該混合物於室溫攪拌0.5h，冷卻至0℃，小心以1N HCl冷萃至pH~3，以乙醚(3x)萃取。該合併有機層以NaHCO3 水溶液、鹽水清洗，以(Na2 SO4 )乾燥，0℃濃縮。該殘留物蒸餾純化，得到26a (1.3g)。
步驟26B
化合物1f (6.23g,11.10mmol)於二氯甲烷(100ml)溶液於0℃加入吡啶(pyridine)(5.4ml,67mmol)，隨後逐滴加入碳醯氯(phosgene)溶液(20%wt.於甲苯，17mmol)超過0.5h，該混合物於室溫攪拌0.5h，以EtOAc(500ml)稀釋，以水(70ml)、鹽水(2 x 70ml)清洗，以Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮至乾，得到化合物26b (5.3g)。MS(ESI):m/z 515.28(M+H)
步驟26C
化合物26b (4.89g,9.5mmol)及26a (~1.4eq.)於二氯甲烷(65ml)溶液加入分子篩(molecular sieve)(4A,5g)。該混合物於室溫攪拌0.5h，加入DBU(2.1ml,16=4mmol)。因而產生混合物於室溫攪拌2h，濃縮。該殘留物以矽膠快速層析使用梯度沖提(EtOAC/己烷0%至25%)純化，得到化合物26c (6.1g)。MS(ESI)m/z 623.34(M+H).
步驟26D
化合物26d 以化合物26c 用實施例3步驟3E相同方式製備化合物26d 。MS(ESI)m/z 595.01(M+H).
步驟26E
化合物26e 以化合物26d 用實施例3步驟3F相同方式製備。MS(ESI)m/z 581.15(M+H).
步驟26F
實施例26化合物以化合物26e 用實施例3相同方式製備。MS(ESI):m/z 793.20(M+H).
實施例27、化學式XV化合物，其中
該化合物以化合物26e 用實施例4相同方式製備。MS(ESI)：m/z 795.43(M+H).
實施例28、化學式XV化合物，其中
該化合物以化合物26e 用實施例5相同方式製備。MS(ESI)：m/z 817.27(M+H).
實施例29、化學式XV化合物，其中
該化合物用實施例3相同方式製備。MS(ESI)：m//z 756.23(M+H).
實施例30、化學式XV化合物，其中
該化合物用實施例2或5相同方式製備。MS(ESI):m/z 780.19(M+H).
實施例31、化學式XV化合物，其中
該化合物用實施例3相同方式製備。MS(ESI):m/z 755.13(M+H).
實施例32、化學式XV化合物，其中
該化合物用實施例2或5相同方式製備。MS(ESI):m/z 779.26(M+H).
實施例33、化學式XV化合物，其中
步驟33A
3e (1.52g,2.59mmol)、Pd-C(10% wt. 182mg)及EtOAc(38ml)混合物氫化10h，過濾，濃縮。該殘留物以矽膠快速層析使用梯度沖提(EtOAC/己烷0%至25%)純化，得到化合物33a (1.3g)。MS(ESI)：m/z 589.27(M+H).
步驟33B
化合物33b 以化合物33a 用實施例3步驟3F相同方式製備。MS(ESI)：m/z 575.15(M+H).
步驟33C
實施例33化合物以化合物33b 用實施例3相同方式製備。MS(ESI)：m/z 778.39(M+H).
實施例34、化學式XV化合物，其中
實施例33化合物以化合物33b 用實施例4相同方式製備。MS(ESI)：m/z 789.37(M+H).
實施例35、化學式XV化合物，其中
實施例33化合物以化合物33b 用實施例5相同方式製備。MS(ESI)：m/z 811.26(M+H).
實施例36、化學式XV化合物，其中
該化合物用實施例35相同方式製備。MS(ESI)：m/z 769.35(M+H).
實施例37、化學式XV化合物，其中
該化合物用實施例34相同方式製備。MS(ESI)：m/z 761.62(M+H).
實施例38、化學式XV化合物，其中
該化合物用實施例35相同方式製備。MS(ESI)：m/z 783.38(M+H).
實施例39、化學式XV化合物，其中
該化合物用實施例33相同方式製備。MS(ESI):m//z 773.49(M+H).
實施例40、化學式XV化合物，其中
該化合物用實施例34相同方式製備。MS(ESI):m//z 775.36(M+H).
實施例41、化學式XV化合物，其中,
該化合物用實施例35相同方式製備。MS(ESI):m/z 797.34(M+H).
實施例42、化學式XV化合物，其中
該化合物用實施例33相同方式製備。MS(ESI):m/z 787.41(M+H).
實施例43、化學式XV化合物，其中
該化合物用實施例34相同方式製備。MS(ESI):m/z 789.26(M+H).
實施例44、化學式XV化合物，其中,
該化合物用實施例35相同方式製備。MS(ESI):m/z 811.28(M+H).
實施例45、化學式XV化合物，其中
該化合物用實施例33相同方式製備。MS(ESI):m/z 801.57(M+H).
實施例46、化學式XV化合物，其中
該化合物用實施例34相同方式製備。MS(ESI):m/z 803.57(M+H).
實施例47、化學式XV化合物，其中
該化合物用實施例35相同方式製備。MS(ESI):m/z 825.50(M+H).
實施例48、化學式xX化合物，其中
該化合物用實施例33相同方式製備。MS(ESI):m/z 815.46(M+H).
實施例49、化學式XV化合物，其中
該化合物用實施例34相同方式製備。MS(ESI):m/z 817.46(M+H).
實施例50、化學式XV化合物，其中
該化合物用實施例35相同方式製備。MS(ESI):m/z 839.46(M+H).
實施例51、化學式XV化合物，其中
步驟51A
26d (2.55g,4.286mmol)、Pd-C(10% wt. 255mg)、DIPEA(1.5ml)及EtOAc(65ml)混合物氫化4h，過濾，濃縮。該殘留物以矽膠快速層析使用梯度沖提(EtOAC/己烷0%至25%)純化，得到化合物51a (1.83g)。MS(ESI):m//z 597.05(M+H).
步驟51B
化合物51b 以化合物51a 用實施例3步驟3F相同方式製備。MS(ESI)m/z 583.04(M+H).
步驟51C
實施例51化合物以51b 用實施例3相同方式製備。MS(ESI):m/z 795.27(M+H).
實施例52、化學式XV化合物，其中
該化合物以化合物51b 用實施例4相同方式製備。MS(ESI):m/z 797.43(M+H).
實施例53、化學式XV化合物，其中
該化合物以化合物51b 用實施例5相同方式製備。MS(ESI):m/z 819.43(M+H).
實施例54、化學式XV化合物，其中
該化合物用實施例1相同方式製備。MS(ESI):m/z 680.46(M+H).
實施例55、化學式XV化合物，其中
步驟55A
化合物1b (1g,1.9mmol)於二氯甲烷(1ml)溶液以4M HCl/二噁烷(6ml,24mmol)處理。因而產生混合物於室溫攪拌2小時，真空濃縮至乾，得到化合物55a (100%)HCl鹽。
步驟55B
化合物55b-1 (1.046g,5.5mmol)於二氯甲烷(30ml)溶液於0℃加入吡啶(2.23ml)，隨後逐滴加入碳醯氯(phosgene)溶液(於甲苯,20% wt.,4.4ml,8.3mmol)。該混合物於0℃攪拌2h，以EtOAc稀釋，以1N HCl、鹽水清洗，以Na2 SO4 乾燥，濃縮至乾，得到55b (0.95g)。
步驟55C
化合物55b (0.228g,1.33mmol)及55c-1 (1.4g,13.3mmol)於二氯甲烷(10ml)-DMF(2ml)溶液於室溫加入DBU(0.3ml,2.18mmo)。該混合物於室溫攪拌16h，以EtOAc稀釋，以水、鹽水兩次、1N HCl、鹽水清洗，以Na2 SO4 乾燥，濃縮。該殘留物以矽膠快速層析使用梯度沖提(EtOAC/己烷0%至30%)純化，得到化合物55c (0.303g)。
步驟55D
化合物55c (0.255g,0.93mmol)於THF/MeOH(6ml/2.6ml)溶液於0℃加入氫氧化鋰水合物(0.195g,4.6mmol)，隨加入水(2.6ml).。該反應混合物於室溫攪拌16h，置於0℃，逐滴加入1N HCl 1N HCl，直到該混合物pH=~3。該混合物以EtOAc萃取三次，，該合併有機層以鹽水清洗，以(Na2 SO4 )乾燥，過濾，真空濃縮，得到55d (0.227g)。
步驟55E
化合物55a (0.52g,1.1mmol)、55d (0.93mmol)及DIPEA(0.81ml,5eq.)於DMF(8ml)溶液於0℃加入HATU(0.407g,1.07mmol)。該混合物於室溫攪拌16h以EtOAc稀釋，以水一次、鹽水四次清洗。該有機相以無水(Na2 SO4 )乾燥，過濾，真空濃縮。該殘留物以矽膠層析(EtOAc/己烷0%至40%)純化，得到55e (0.328g)。MS(ESI);m/z 671.32,673.32(M+H).
步驟55F
化合物55e (0.161g,0.24mmol)、碳酸銫(cesium carbonate)(0.156g,0.48mmol)及甲苯(10ml)混合物以氮清洗5分鐘，加入乙酸鈀(Palladium acetate)(11mg,0.049mmol)及配體55f-1 (24mg,0.06mmol)。該混合物於80℃攪拌19h，冷卻至室溫，過濾，以EtOAc清洗，濃縮。該殘留物以矽膠層析(EtOAc/己烷0%至25%)純化，得到55f (0.035g)。MS(ESI)；m/z 591.61(M+H).
步驟55G
化合物55g 以55f 用實施例3步驟3F相同方式製備。MS(ESI):m/z 577.55(M+H).
步驟55H
實施例55化合物以55g 用實施例3相同方式製備。MS(ESI):m/z 789.34(M+H).
實施例56、化學式XV化合物，其中
該化合物以55g 用實施例4相同方式製備。MS(ESI):m//z 790.92(M+H).
實施例57、化學式XV化合物，其中
該化合物以55g 用實施例5相同方式製備。MS(ESI):m//z 813.74(M+H).
實施例58、化學式XV化合物，其中
該化合物以實施例55相同方式製備。MS(ESI):m/z 787.20(M+H).
實施例59、化學式XV化合物，其中
該化合物以實施例56相同方式製備。MS(ESI):m/z 789.22(M+H).
實施例60、化學式XV化合物，其中
該化合物以實施例57相同方式製備。MS(ESI):m/z 811.59(M+H).
實施例61、化學式XV化合物，其中
該化合物以實施例55相同方式製備。MS(ESI):m/z 807.17(M+H).
實施例62、化學式XV化合物，其中
該化合物以實施例56相同方式製備。MS(ESI):m/z 809.10(M+H).
實施例63、化學式XV化合物，其中
該化合物以實施例57相同方式製備。MS(ESI):m/z 831.24(M+H).
實施例64、化學式XV化合物，其中
該化合物以實施例55相同方式製備。MS(ESI):m/z 805.14(M+H).
實施例65、化學式XV化合物，其中
該化合物以實施例56相同方式製備。MS(ESI):m/z 807.03(M+H).
實施例66、化學式XV化合物，其中
該化合物以實施例57相同方式製備。.MS(ESI):m/z 828.97(M+H).
實施例67、化學式XV化合物，其中
該化合物以實施例55相同方式製備。MS(ESI):m/z 797.11(M+H).
實施例68、化學式XV化合物，其中
該化合物以實施例56相同方式製備。MS(ESI):m/z 799.06(M+H).
實施例69、化學式XV化合物，其中
該化合物以實施例57相同方式製備。MS(ESI):m/z 821.54(M+H).
實施例70至1506、表1化學式XV化合物，按實施例1至69所述方式及合成方法部分製備。
實施例1507至1554、表2化學式XVI化合物，按實施例1至69所述方式及合成方法部分製備。
實施例1555至1586、表3化學式XVII化合物，按實施例1至69所述方式及合成方法部分製備。
本發明化合物對於HCV NS3蛋白酶，顯示有效的抑制性質。以下實施例敘述分析方法，其中本發明之化合物可測試抗HCV作用。
實施例1587：NS3/NS4a蛋白酶酵素分析
HCV蛋白酶活性及抑制使用內淬熄(internally quenched)螢光受質分析。將短胜肽兩端接上DABCYL及EDANS基團。當蛋白酶切斷胜肽，EDANS與DABCYL基團為之遠離而螢光上昇。螢光以一Molecular Devices Fluoromax(或相同儀器)，使用激發波長355nm，發射波長485nm偵測。
該分析實施於一康寧(Corning)白色半區96-穴盤(VWR 29444-312[Corning 3693])，全長NS3 HCV蛋白酶1b繫有NS4A輔因子(最終酵素濃度1至15nM)。該分析緩衝液中補充有10μM NS4A輔因子Pep 4A(Anaspec 25336或自製、MW 1424.8)。RET S1(Ac-Asp-Glu-Asp(EDANS)-Glu-Glu-Abu-[COO]Ala-Ser-Lys-(DABCYL)-NH2 ,.....AnaSpec 22991,MW 1548.6)係作為螢光肽受質。該分析緩衝液包含50mM Hepes(pH 7.5)、30mM NaCl及10mM BME。該酵素反應於室溫遵循一30分鐘時程，於不存在及存在抑制劑下實施。
該肽抑制劑HCV Inh 1(Anaspec 25345,MW 796.8)Ac-Asp-Glu-Met-Glu-Glu-Cys-OH[-20℃]及HCV Inh 2(Anaspec 25346、MW 913.1)Ac-Asp-Glu-Dif-Cha-Cys-OH，係作為為參考化合物。
IC50值，使用式205:y=A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))，以活性基(ActivityBase，IDBS)中之XLFit計算。
實施例1588：細胞複製子分析(Cell-Based Replicon Assay)
HCV複製子RNA定量(HCV細胞分析)係採用Huh 11-7 cell細胞株(Lohmann,et al Science 285:110-113,1999)。細胞以4x103 細胞/穴接種在96穴盤，培養基含有DMEM(高葡萄糖)、10%胎牛血清、盤尼西林-鏈黴素及非必需胺基酸。將細胞培養於37℃ 7.5%CO2 培養箱。於培養期間結束時，以Ambion RNAqueous 96套組(Catalog No. AM1812)從細胞萃取總RNA及純化。為了放大HCV RNA以便有足夠的材料為HCV專一性探針(如下)所檢測，HCV專一性引子(如下)將HCV RNA反轉錄及聚合酶連鎖反應(PCR)cDNA放大(使用TaqMan One-步驟RT-PCR Master Mix套組(Applied Biosystems型錄編號4309169))。RT-PCR引子之核苷酸序列，位於HCV基因體之NS5B區域，如下所示：
HCV前置引子“RBNS5bfor”
5’GCTGCGGCCTGTCGAGCT　(序列編號：1)：
HCV反置引子“RBNS5Brev”
5’CAAGGTCGTCTCCGCATAC　(序列編號：2).
RT-PCR產物之檢測乃使用Applied Biosystems(ABI)Prism 7500序列檢測系統(SDS)，其檢測在PCR反應反應中減少之探針所散發之螢光，該探針標記偵測螢光(reporter dye)與抑制螢光(quencher dye)。在PCR各回合測量到螢光量增加，反映出RT-PCR產物之增加。尤其，定量係依據閾值回合，其中放大圖線超過既設的螢光閾值。將樣本之該閾值回合與已知標準比較，能提供不同樣本之中相對模板濃度之高感度量測(ABI User Bulletin #2 December 11,1997)。數據係以ABI SDS程式第1.7版分析。相對模板濃度可透過採用一已知副本數之HCVRNA標準曲線，轉換為RNA副本數(ABI User Bulletin #2 December 11,1997)。
該RT-PCR產物使用以下經標記之探針檢測：
5’FAM-CGAAGCTCCAGGACTGCACGATGCT-TAMRA(序列編號：3)
FAM=偵測螢光
TAMRA=抑制螢光
RT反應於48℃實施30分鐘後，實施PCR。在ABI Prism 7500 Sequence Detection系統上使用之PCR反應的熱循環參數為：95℃ 1個回合10分鐘，接著40個回合，各包括在95℃反應15秒，並於60℃進行第2次反應1分鐘。
為將數據經標準化於細胞內RNA內控制分子，細胞訊息RNA(messenger RNA)甘油醛-3-磷酸去氫酶(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase,GAPDH)進行RT-PCR。在使用之細胞株中，該GAPDH拷貝數非常固定。GAPDH RT-PCR實施於同樣的RNA樣本，從中判斷HCV拷貝數。該GAPDH引子及探針置於ABI Pre-Developed TaqMan分析套組(型錄編號4310884E)。HCV/GAPDH RNA之比例，用於計算抑制HCV RNA複製化合物的活性評估。
於含有複製子之Huh-7細胞株中，化合物作為HCV複製抑制劑之活性(細胞分析)
特定抗病毒化合物對於Huh-11-7細胞中HCV複製子RNA水準之影響判斷，係藉由比較暴露予化合物之細胞中與暴露予DMSO載體(負控制組)之細胞中HCV RNA標準化於GAPDH數量(即HCV/GAPDH比)。特別地，細胞培植於96穴盤4x 103 細胞/穴，培養於：1)含1% DMSO之培養基(0%抑制組)；或2)培養基/1%DMSO，其含有固定濃度化合物。如上所述96穴盤培養於37℃ 4天(判斷EC50)。抑制百分率定義如下：
%抑制=100-100*S/C1
其中，
S=樣本HCV RNA拷貝數/GAPDH RNA拷貝數比；
C1=0%抑制控制組(培養基/1%DMSO)HCV RNA拷貝數/GAPDH RNA拷貝數比
抑制劑劑量-回應(dose-response)曲線係藉由將化合物以由一系列稀釋3倍，從高至低的濃度跨3個對數值添加，對一特定化合物之最高濃度為1.5uM，最低濃度0.23nM。如果IC50值沒有落在曲線之線性區，則實施進一步的稀釋系列(例如500nM至0.08nM)。IC50係依據IDBS活性基準(Activity Base)程式，使用“XLFit”功能、4參數、非線性迴歸適合(model #205，版本4.2.1、build16)於上述分析。
雖然本發明已以各種較佳實施例來敘述，但並不意欲限制本發明，熟悉此項技術之人士應能瞭解，在本發明精神及所附屬申請專利範圍內，能進行各種修飾及變化。

Claims (13)

  1. 一種化學式I或II之化合物： 其中，A不存在或選自-(C=O)-；L201 不存在；M不存在或選自O或NR1 ；其中R1 係氫；L101 不存在或選自每一個含有選自O、S或N之0、1、2或3個雜原子的-C1 -C8 伸烷基或-C2 -C8 伸烯基；每一個含有選自O、S或N之0、1、2或3個雜原子的經取代-C1 -C8 伸烷基或經取代-C2 -C8 伸烯基；Z101 不存在或選自芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基；W101 不存在；X及Y經由碳原子彼此鍵結在一起形成碳環根(carbocyclic moiety)或雜環根(heterocyclic moiety)，該碳環根或雜環根可選自芳基或雜芳基；R101 及R102 係氫； R及R’係各自獨立選自下列所組成之群：(i)每一個含有選自O、S或N之0、1、2或3個雜原子的-C1 -C8 烷基或-C2 -C8 烯基；每一個含有選自O、S或N之0、1、2或3個雜原子的經取代-C1 -C8 烷基或經取代-C2 -C8 烯基；-C3 -C12 環烷基；G係選自-OH或-NHS(O)2 -R2 ；R2 係選自：-C3 -C12 環烷基；Z係選自下列所組成之群：(i)芳基、經取代芳基；W不存在；所述「經取代」係指一個、兩個、三個或四個部分(moieties)獨立擇自於-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2 、-CN、-NH2 ；惟至少有兩個氫原子經取代基取代，該兩個代基可鍵結在一起形成環烷基、環烯基或雜環；m為1；m’為1；以及s為1。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R’為-CHQ1 Q2 ，其中Q1 及Q2 係各自獨立選自F、Cl及Br。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物具有化學式III或IV： 或其醫藥可接受鹽類或酯類，其中R、R’、A、L201 、M、L101 、Z101 、W101’ 、X、Y、R101 、R102 、W、Z及G如申請專利範圍第1項定義。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物具有化學式V或VI： 或其醫藥可接受鹽類或酯類，其中Q1 及Q2 係各自獨立為氟、氯或溴，且其中R、A、L201 、M、L101 、Z101 、W101’ 、X、Y、R101 、R102 、W、Z及G如申請專利範圍第1項定義。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合 物具有化學式VII： 或其醫藥可接受鹽類或酯類，其中X1 -X4 係各自獨立為-CR5 ，其中：R5 係氫：；以及R3 、R4 、R、R’、A、L201 、M、L101 、Z101 、W101 及G如申請專利範圍第1項定義。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物具有化學式VIII： 或其醫藥可接受鹽類或酯類，其中X1 -X4 係各自獨立-CR5 ，其中：R5 係氫Q1 及Q2 係各自獨立為氟、氯或溴；以及R3 、R4 、R、A、L201 、M、L101 、Z101 、W101 及G如申請專利範圍第1項定義。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物具有化學式XI： 或其醫藥可接受鹽類或酯類，其中R、R’、A、L201 、M、L101 及G如申請專利範圍第1項定義。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物具有化學式XII： 或其醫藥可接受鹽類或酯類，其中Q1 及Q2 係各自獨立為氟、氯或溴；以及R、A、L201 、M、L101 及G如申請專利範圍第1項定義。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物具有化學式XIII： 或其醫藥可接受鹽類或酯類，其中W1 不存在；以及R、R’、A、L201 、M、L101 、R101 、R102 及G如申請專利範圍第1項定義。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物具有化學式XIV： 或其醫藥可接受鹽類或酯類，其中W1 不存在；Q1 及Q2 係各自獨立為氟、氯或溴；以及R、A、L201 、M、L101 、R101 、R102 及G如申請專利範圍第1項定義。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物如下表1所述：
  12. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，該化合物選自化學式XVI化合物，其中R,L-Ar,R’及G說明於表2各實施例中：
  13. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，該化合物選自化學式XVII化合物，其中R,L-Ar,及G說明於表3各實施例中：
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