TWI428311B

TWI428311B - 使用酒石酸分離三衍生物鏡像異構物

Info

Publication number: TWI428311B
Application number: TW100144035A
Authority: TW
Inventors: Matthias Helmreich; Daniel Cravo
Original assignee: Poxel
Priority date: 2010-12-01
Filing date: 2011-11-30
Publication date: 2014-03-01
Also published as: JP5758010B2; EA201300650A1; US20130261300A1; BR112013010115B1; HRP20151022T1; ES2548038T3; JP2014504281A; EP2646422B1; HUE026090T2; US8742103B2; EA022300B1; RS54397B1; CA2816357C; SI2646422T1; WO2012072663A1; TW201228999A; AU2011334992A1; AU2011334992B2; BR112013010115A2; CN103228635A

Description

使用酒石酸分離三衍生物鏡像異構物

本發明係關於一種使用酒石酸分離三衍生物鏡像異構物之新穎方法。

已顯示二氫-1,3,5-三可用於治療具有胰島素抗性的相關病症，尤其係II型糖尿病(參見WO 2001/055122)。

已知外消旋化合物之鏡像異構物之生物活性可隨兩種鏡像異構物而相當不同。因此，通常存在一種具有更顯著活性的鏡像異構物，使其更有利於作為藥物中的活性成分。

使用此鏡像異構物代替外消旋物係有利。明確言之，指定鏡像異構物之高活性可減少藥物中活性成分的劑量。該低劑量則可減少不良的副作用。因此，希望活性成分係僅由具有最大所需生物效應之純鏡像異構物組成。

存在許多將外消旋混合物分離成兩種純鏡像異構物的方法。就與此相關的其他資訊而言，尤其參考由Dekker出版的R.A. Sheldon的「Chirotechnology」(1993)一書。

可提及的該等方法的實例包括：

-　基於物理性質差異之分離法

-　基於使用生物技術的方法(全細胞、酶等)之分離法

-　基於使用層析法之分離法

-　基於形成非鏡像異構物(對掌性中心的加成鹽)之分離法。

迄今為止，已描述若干使二氫-1,3,5-三之兩種鏡像異構物分離的方法。例如，已藉由形成非鏡像異構物鹽(WO 2004/089917)、粒度控制結晶(PCT/EP2009/059769)、及優先結晶法(PCT/EP2010/054037)來分離此等鏡像異構物。

先前描述的包括形成非鏡像異構物鹽之方法的特徵係某些對掌性試劑。特定言之，該方法需要所需非鏡像異構物鹽選擇性結晶以自介質中回收，且並非所有對掌性試劑皆係如此。此方法中將使用的最有效的對掌性試劑(例如二-O,O'-對甲苯甲醯-L-酒石酸)係十分昂貴且不如酒石酸容易獲得。此外，用於此方法的初始材料係呈游離鹼形式的三衍生物，且由於普通製備途徑形成三衍生物鹽酸鹽，因此該方法必然包括自相應鹽酸鹽再形成游離三衍生物的步驟。

在本文中，申請者驚訝地發現一種藉由形成非鏡像異構物鹽來分離三衍生物之鏡像異構物的新穎方法，其包括酒石酸作為對掌性試劑。該方法比先前所述之方法以更高產率分離鏡像異構物，且具有更低的雜質含量及更低成本。藉由可直接自三鹽開始及所需二氫-1,3,5-三鹽之意外結晶，實際上克服了先前技術方法的主要缺點。

本發明方法包括分離下式(I)之三衍生物之鏡像異構物或其鹽之步驟：

(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷胺基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代的(C5-C13)雜芳基；R₁ 與R₂ (一方面)及R₃ 與R₄ (另一方面)可與其等所鍵聯的氮原子形成n員環(n係3至8)，該環視需要包含一或多個選自N、O及S的雜原子，且可經胺基、羥基、硫基、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷胺基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代；

‧　R₅ 係選自以下之群：

-　視需要經胺基、羥基、硫基、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷胺基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代的(C1-C20)烷基；視需要經胺基、羥基、硫基、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷胺基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代的(C2-C20)伸烷基；

-　視需要經胺基、羥基、硫基、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷胺基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代的(C2-C20)炔；

-　視需要經胺基、羥基、硫基、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷胺基、(C6-其中：

‧　R₁ 、R₂ 、R₃ 及R₄ 係獨立地選自以下之群：

-　H；

-　視需要經鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基或(C3-C8)環烷基取代的(C1-C20)烷基：

-　視需要經鹵素、(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代的(C2-C20)伸烷基；

-　視需要經鹵素、(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代的(C2-C20)炔；

-　視需要經(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代的(C3-C8)環烷基；

-　含有一或多個選自N、O及S的雜原子且視需要經(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代的(C3-C8)雜環烷基；

-　視需要經胺基、羥基、硫基、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷胺基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代的(C6-C14)芳烷基(C1-C20)；

-　視需要經胺基、羥基、硫基、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷胺基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代的(C6-C14)芳基；或

-　含有一或多個選自N、O及S的雜原子且視需要經胺基、羥基、硫基、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、C14)芳氧基、(C6-C14)芳基烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代的(C3-C8)環烷基；

-　含有一或多個選自N、O及S的雜原子且視需要經胺基、羥基、硫基、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷胺基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代的(C3-C8)雜環烷基；

-　視需要經胺基、羥基、硫基、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷胺基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代的(C6-C14)芳基；

-　含有一或多個選自N、O及S的雜原子且視需要經胺基、羥基、硫基、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷胺基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代的(C5-C13)雜芳基；

-　視需要經胺基、羥基、硫基、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷胺基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代的(C6-C14)芳烷基(C1-C5)。

式(I)三衍生物(其中R₁ 、R₂ 、R₃ 及R₄ 中之至少一個係氫原子)可表示為其互變異構體形式。當R₄ =H時，互變異構平衡之一實例係如下所示。

就式(I)化合物之一較佳子群而言，R₃ 及R₄ 中之至少一個係氫原子，R₃ 及R₄ 中之另一個係如上所述，特定言之，R₃ 及R₄ 皆係氫原子。

就式(I)化合物之另一較佳子群而言，R₁ 及R₂ 皆獨立地代表C1至C3烷基，有利係甲基。

就式(I)化合物之一較佳子群而言，三化合物係呈鹽形式，尤其係鹽酸鹽。

在本發明中，術語三衍生物之「鹽」係指藉由三衍生物(游離鹼)與酸之反應所形成的酸加成鹽。在可考慮的酸加成鹽中可列舉：氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘二甲酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖醛酸鹽、胺基磺酸鹽、丙二酸鹽、水楊酸鹽、丙酸鹽、亞甲基雙-b-羥基萘甲酸鹽、龍膽酸鹽、羥乙基磺酸鹽、二對甲苯甲醯基酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、環己基胺基磺酸鹽、奎寧酸鹽、月桂基磺酸鹽及類似物(參見例如S.M. Berge等人Pharmaceutical Salts J. Pharm. Sci ,66:1-19頁(1977))。特定言之，該鹽係鹽酸鹽。為了清楚闡述，可用於形成該鹽的酸在本文中可普遍寫成HX。相應的胺鹽則將係-NHR_i R_j ⁺ X^- 。

特別佳之式(I)化合物係：2-胺基-3,6-二氫-4-二甲胺基-6-甲基-1,3,5-三及2-胺基-6-環己基-3,6-二氫-4-二甲胺基-1,3,5-三、或其一種鹽。

極佳之式(I)化合物係2-胺基-3,6-二氫-4-二甲胺基-6-甲基-1,3,5-三，尤其係2-胺基-3,6-二氫-4-二甲胺基-6-甲基-1,3,5-三鹽酸鹽。

本發明方法之目的係以式(I)三衍生物之兩種鏡像異構物或其鹽之混合物開始，並分離兩種鏡像異構物，以單離式(I)三衍生物之單一鏡像異構物或其鹽。

本發明方法之初始材料係式(I)化合物之兩種鏡像異構物或其鹽之混合物。較佳地，該初始材料係式(I)化合物之兩種鏡像異構物或其鹽之外消旋混合物。外消旋二氫-1,3,5-三或其鹽可根據已描述的方法，自(例如)二甲雙胍開始合成。國際專利申請案WO 2001/055122、WO 2009/095159及WO 2009/141040揭示用於製備外消旋二氫-1,3,5-三的方法。較佳地，式(I)化合物係呈鹽形式，尤其係鹽酸鹽。

本發明方法可包括由以下組成之預備步驟：根據(例如)上述三個申請案中的一者中所描述的一個步驟來製備外消旋二氫-1,3,5-三鹽(尤其係鹽酸鹽)。

本發明方法包括以下步驟：

-　步驟1：使用酒石酸之單一鏡像異構物形成三衍生物之非鏡像異構酒石酸鹽，

-　步驟2：分離該酒石酸鹽的兩種非鏡像異構物，

-　步驟3：將該酒石酸鹽之至少一種單離非鏡像異構物轉化成另一種鹽，及

-　步驟4：回收步驟3中獲得的三鹽。

步驟1

步驟1係使用酒石酸之單一鏡像異構物形成三衍生物之非鏡像異構酒石酸鹽。

三衍生物酒石酸鹽的形成係藉由使三衍生物或其鹽(較佳係其鹽酸鹽)與酒石酸(2,3-二羥基丁二酸)之單一鏡像異構物反應而進行。酒石酸之單一鏡像異構物可選自L-(+)-酒石酸及D-(-)-酒石酸，較佳係L-(+)-酒石酸。該酸的天然生成形式係L-(+)-酒石酸。鏡像(對映體)形式(D-(-)-酒石酸)可人工製得。

當該方法以三衍生物(游離鹼)作為初始材料進行時，反應介質中不需要鹼。

當該方法以三衍生物的鹽作為初始材料進行時，反應介質中較佳存在鹼。可使用兩個不同實施例進行該反應。

在第一實施例中，使三衍生物的鹽(例如鹽酸鹽)與酒石酸的鏡像異構物反應且介質中存在鹼以捕獲反應釋放之形成酸(HX)，例如HCl。在可用於捕獲釋放酸之鹼中可提及烷基胺(如三乙胺及二乙胺)及醇胺(如乙醇胺、二乙醇胺及三乙醇胺)。在一較佳實施例中，該鹼係三乙胺。在一極佳實施例中，該鹼係三乙胺且該三衍生物的鹽係鹽酸鹽；在此等條件下，三乙胺鹽酸鹽在反應介質中的可溶性有利於該反應。

在第二實施例中，首先使三衍生物的鹽(例如鹽酸鹽)與鹼反應以釋放對應的三衍生物游離鹼，然後與酒石酸的鏡像異構物反應。根據此實施例，必須自反應介質中移除生成的鹽(如NaCl)(例如藉由過濾)，此較佳係在與酒石酸反應之前進行。在可用於釋放三衍生物游離鹼之鹼中可提及氫氧化鈉及甲醇鈉。

步驟1可以純物質形式或於溶劑中進行，其較佳係在溶劑中進行。

步驟1的溶劑可選自C1-C4醇、水及其混合物。較佳地，該溶劑係選自甲醇、乙醇、異丙醇及其混合物。特定言之，該溶劑係甲醇。

步驟1較佳係在大氣壓及20℃至該溶劑或溶劑混合物之回流溫度(例如80℃)的溫度下進行。在一特定實施例中，當添加鹼時，將介質溫度保持在30℃以下，然後將反應混合物加熱至回流，且在溫度逐漸降低期間發生結晶，其通常包括(例如)在50-60℃及5-10℃下之至少兩個平穩階段。

步驟1較佳導致三衍生物酒石酸鹽之所需非鏡像異構物結晶。可調整步驟1的實驗條件以監測該結晶作用。特定言之，可調整實驗條件以有利於酒石酸鹽的一種非鏡像異構物結晶。另一種非鏡像異構物仍(例如)溶解於反應介質中。

當結晶過程不能自然發生時，可有必要如相關技術中通常所進行，將所需產物的晶體接種於反應介質中。

步驟2

步驟2係分離酒石酸鹽的兩種非鏡像異構物。更特定言之，步驟2係相當於單離所需的三衍生物酒石酸鹽之非鏡像異構物。

特定言之，步驟2係相當於回收步驟1中所形成的晶體。更明確言之，可藉由過濾(例如使用動態過濾乾燥器)或離心作用回收單離晶體。

包括步驟1及步驟2之順序的典型莫耳產率係在40至45%之間。

在回收一種非鏡像異構物之後，可再處理存在酒石酸之另一鏡像異構物的殘留混合物。該實施例可使三衍生物之第二種鏡像異構物單離。

在一實施例中，包括步驟1及步驟2之順序係連續進行n次，以增加該順序之產率。n係1至10之間(包括限值)的整數值。在該實施例中，第(n+1)次處理的初始反應混合物係第n次晶體回收後的殘留混合物，特定言之係第n次的濾液。

步驟3

步驟3係將酒石酸鹽之至少一種單離非鏡像異構物轉化成另一種鹽。

更明確言之，將酒石酸鹽轉化成另一種鹽(尤其係鹽酸鹽)的過程係藉由使在步驟1中產生且在步驟2中單離的酒石酸鹽與相應的酸(尤其係鹽酸)反應而進行。該酸可呈固態、液態及/或氣態形式。特定言之，將在步驟3中生成的鹽係經選擇以不溶於反應混合物，且由此使步驟4之回收更容易。

步驟3中生成的HX鹽與可作為步驟1之初始材料之HX鹽不一定係同一種鹽。

步驟3可以純物質形式或於溶劑中進行，其較佳係在溶劑中進行。

更特定言之，步驟3之溶劑係選自水混溶性溶劑(如醇、酮、醚(如四氫呋喃(THF)及甲基四氫呋喃))、水及其混合物。

在一實施例中，該溶劑係選自C1-C4醇及其混合物。較佳地，該溶劑係選自甲醇、乙醇、異丙醇及其混合物。更佳地，該溶劑係異丙醇或乙醇，尤其係乙醇。

在另一實施例中，該溶劑係酮，其較佳係選自丙酮、2-丁酮、2-戊酮、3-戊酮及其混合物。特定言之，該溶劑係丙酮。

步驟3較佳係在大氣壓及低於30℃(更佳係低於25℃)之溫度下進行，以尤其使形成副產物的風險降至最低。

實施步驟3一次之典型莫耳產率係50-55%。

步驟3較佳導致所需的三衍生物鹽結晶。可調整步驟3的實驗條件以監測該結晶作用。特定言之，可調整實驗條件以有利於該鹽的結晶。反應混合物的其他成分仍(例如)溶解於反應介質中。

步驟4

步驟4係回收步驟3中獲得的三鹽(較佳呈晶體形式)。

更明確言之，可藉由過濾(例如使用動態過濾乾燥器)或離心作用回收單離晶體。

該方法可另外包括至少一個純化單離的三衍生物之非鏡像異構酒石酸鹽的步驟。特定言之，該純化步驟係在該方法之步驟2與步驟3之間。更明確言之，可藉由在適宜的溶劑或溶劑混合物中再結晶，或藉由用適宜溶劑沖洗來進行此附加純化步驟。在一特定實施例中，此純化步驟意在獲得所需的特定非鏡像異構物純度。

該方法可另外包括至少一個純化單離的三衍生物鹽(尤其係鹽酸鹽)的步驟。特定言之，該純化步驟係在該方法之步驟3之後。更明確言之，可藉由在適宜的溶劑或溶劑混合物中再結晶，或藉由用適宜溶劑沖洗來進行此附加純化步驟。

本發明之方法可分批或連續進行。該方法可包括再循環及再處理各步驟中的過量試劑及副產物。例如，可進一步處理步驟2中過濾的母液以增加步驟2的產率。類似地，可處理步驟3的母液以回收未反應的酒石酸鹽。通常，可因此回收約25-30%的三衍生物酒石酸鹽，尤其係(+)-2-胺基-3,6-二氫-4-二甲胺基-6-甲基-1,3,5-三酒石酸鹽。

除非另有說明，否則本發明描述中的百分比值係相當於莫耳百分比。

本發明之其他態樣及優點將揭示於以下實例中，該等實例應被視為說明性且不限制本申請案之範圍。

實例 實例1：藉由本發明方法合成及單離(+)-2-胺基-3,6-二氫-4-二甲胺基-6-甲基-1,3,5-三 鹽酸鹽

-　預備步驟 ：外消旋2-胺基-3,6-二氫-4-二甲胺基-6-甲基-1,3,5-三鹽酸鹽的合成：

將鹽酸二甲雙胍懸浮於4體積異丁醇中。添加乙醛二乙基縮醛(1.2當量)及對甲苯磺酸(PTSA)(0.05當量)，且將所得之懸浮液加熱至回流，直至獲得澄清溶液。然後藉由蒸餾移除2體積溶劑且將所得之懸浮液冷卻至20℃。在過濾乾燥器上單離形成的晶體並用異丁醇(0.55體積)沖洗。不需要乾燥，且濕產物可直接用於下一步驟。

可用2,4,6-三甲基-1,3,5-三噁烷(仲醛)代替乙醛二乙基縮醛。

-　步驟1及2 ：非鏡像異構物鹽的形成及所需非鏡像異構物的單離

在20-40℃下，將經異丁醇濕潤的外消旋2-胺基-3,6-二氫-4-二甲胺基-6-甲基-1,3,5-三鹽酸鹽(自預備步驟獲得的未乾燥粗產物)及L-(+)-酒石酸(1當量)溶解於2.2體積甲醇中。過濾獲得的澄清溶液，然後添加1當量的三乙胺(TEA)，同時保持溫度低於30℃。將懸浮液加熱至回流並於該溫度下攪拌10分鐘，然後冷卻至55℃。維持55℃之溫度兩小時，然後將懸浮液冷卻至5-10℃。在5-10℃下另外攪拌2小時之後，於過濾乾燥器上單離白色晶體，用甲醇沖洗(2 x 0.5體積)且在50℃真空下乾燥。乾燥後的產率通常在40-45%之間。

-　步驟3及4 ：將單離的 酒石酸鹽非鏡像異構物轉化成鹽酸鹽及回收該鹽

將(+)2-胺基-3,6-二氫-4-二甲胺基-6-甲基-1,3,5-三酒石酸鹽懸浮於2體積乙醇中，且在真空(500 mbar)下注入1.02當量之HCl氣體。在大氣壓(N₂ )下，將該懸浮液加熱至回流，且藉由蒸餾移除5%的溶劑。隨後將澄清無色溶液過濾至另一反應器中，然後冷卻結晶。將溫度降低至2℃。在2℃下，將獲得的懸浮液攪拌3小時，然後用水平式離心機單離白色晶體。用乙醇沖洗晶體餅且於40℃真空下乾燥。典型產率係50-55%，且母液可用於回收約25-30%的(+)-2-胺基-3,6-二氫-4-二甲胺基-6-甲基-1,3,5-三酒石酸鹽。

實例2：步驟3及4之溶劑的改變

-　步驟3及4 ：將單離的酒石酸鹽非鏡像異構物轉化成鹽酸鹽及回收該鹽

在20℃下，將根據實例1之步驟1及2所合成的(+)2-胺基-3,6-二氫-4-二甲胺基-6-甲基-1,3,5-三酒石酸鹽懸浮於1體積(基於(+)2-胺基-3,6-二氫-4-二甲胺基-6-甲基-1,3,5-三酒石酸鹽的總量)丙酮中。將1.01當量的37%鹽酸添加至該懸浮液中。在大氣壓(N₂ )下，將該懸浮液加熱至回流並添加水，直至獲得澄清溶液。在回流溫度下，添加1.5體積丙酮。化合物開始結晶，且使獲得的懸浮液保持回流2小時，接著冷卻結晶至0℃。在0℃下，將獲得的懸浮液攪拌2小時，並藉由離心法單離白色晶體。用異丙醇沖洗晶體餅，並在連續乾燥烘箱中，於40℃真空下乾燥。

圖1 係本發明方法之整體方案。由於描繪了酒石酸及三衍生物之特定鏡像異構物，因此圖1顯示該方法之一特定實施例。

(無元件符號說明)

Claims

一種用於分離下式(I)之三衍生物之鏡像異構物或其鹽的方法，其中：R₁ 、R₂ 、R₃ 及R₄ 係獨立地選自以下之群：H；視需要經鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基或(C3-C8)環烷基取代的(C1-C20)烷基：視需要經鹵素、(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代的(C2-C20)伸烷基；視需要經鹵素、(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代的(C2-C20)炔；視需要經(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代的(C3-C8)環烷基；含有一或多個選自N、O及S的雜原子且視需要經(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代的(C3-C8)雜環烷基；視需要經胺基、羥基、硫基、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷胺基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代的(C6-C14)芳烷基(C1-C20)；視需要經胺基、羥基、硫基、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷胺基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代的(C6-C14)芳基；或含有一或多個選自N、O及S的雜原子且視需要經胺基、羥基、硫基、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷胺基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代的(C5-C13)雜芳基；R₁ 與R₂ (一方面)及R₃ 與R₄ (另一方面)可與其等所鍵聯的氮原子形成n員環(n係3至8)，該環視需要包含一或多個選自N、O及S的雜原子，且可經胺基、羥基、硫基、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷胺基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代；R₅ 係選自以下之群：視需要經胺基、羥基、硫基、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷胺基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代的(C1-C20)烷基；視需要經胺基、羥基、硫基、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷胺基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代的(C2-C20)伸烷基；視需要經胺基、羥基、硫基、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷胺基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代的(C2-C20)炔；視需要經胺基、羥基、硫基、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷胺基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代的(C3-C8)環烷基；含有一或多個選自N、O及S的雜原子且視需要經胺基、羥基、硫基、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷胺基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代的(C3-C8)雜環烷基；視需要經胺基、羥基、硫基、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷胺基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代的(C6-C14)芳基；含有一或多個選自N、O及S的雜原子且視需要經胺基、羥基、硫基、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷胺基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代的(C5-C13)雜芳基；視需要經胺基、羥基、硫基、鹵素、(C1-C5)烷基、 (C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷胺基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基烷氧基(C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代的(C6-C14)芳烷基(C1-C5)，該方法包括以下步驟：步驟1：藉由三衍生物之鹽與酒石酸之單一鏡像異構物的反應，以形成該三衍生物之非鏡像異構酒石酸鹽，步驟2：分離該酒石酸鹽的兩種非鏡像異構物，步驟3：將該酒石酸鹽之至少一種單離非鏡像異構物轉化成另一種鹽，及步驟4：回收步驟3中獲得的三鹽。
如請求項1之方法，其中R₃ 及R₄ 中之至少一個係氫原子。
如請求項1或2之方法，其中R₁ 及R₂ 係獨立地代表C1至C3烷基。
如請求項1或2之方法，其中該式(I)化合物係呈鹽形式。
如請求項1或2之方法，其中該式(I)三衍生物係選自：2-胺基-3,6-二氫-4-二甲胺基-6-甲基-1,3,5-三、2-胺基-6-環己基-3,6-二氫-4-二甲胺基-1,3,5-三、及其鹽。
如請求項4之方法，其中該三衍生物係2-胺基-3,6-二氫-4-二甲胺基-6-甲基-1,3,5-三鹽酸鹽。
如請求項1或2之方法，其中步驟1係以該三衍生物的鹽作為初始材料而進行。
如請求項7之方法，其中鹼係存在於反應介質中。
如請求項8之方法，其中該鹼係三乙胺。
如請求項1或2之方法，其中步驟1係藉由使式(I)三衍生物與L-(+)-酒石酸反應而進行。
如請求項1或2之方法，其中步驟1係於溶劑中進行。
如請求項1或2之方法，其中步驟2係藉由過濾或離心而進行。
如請求項1或2之方法，其中步驟3係於溶劑中進行。
如請求項1或2之方法，其中步驟3係於溶劑中進行且該步驟3之溶劑係乙醇或丙酮。
如請求項2之方法，其中R₃ 及R₄ 皆係氫原子。
如請求項3之方法，其中R₁ 及R₂ 係甲基。
如請求項4之方法，其中該鹽係鹽酸鹽。
如請求項11之方法，其中該步驟1之溶劑係甲醇。