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TWI427062B - Ｎ－（２－胺基苯基）－４－〔ｎ－（吡啶－３－基）－甲氧羰基－胺基甲基〕－苯甲醯胺（ｍｓ－２７５）之多晶形ｂ - Google Patents

Ｎ－（２－胺基苯基）－４－〔ｎ－（吡啶－３－基）－甲氧羰基－胺基甲基〕－苯甲醯胺（ｍｓ－２７５）之多晶形ｂ Download PDF

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TWI427062B
TWI427062B TW098129170A TW98129170A TWI427062B TW I427062 B TWI427062 B TW I427062B TW 098129170 A TW098129170 A TW 098129170A TW 98129170 A TW98129170 A TW 98129170A TW I427062 B TWI427062 B TW I427062B
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aminomethyl
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麥可 葛福德
珍斯 吉斯勒
加布立爾 溫特
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拜耳知識產權公司
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Description

N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺(MS-275)之多晶形B
本發明係關於一種N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺(MS-275)之多晶形B，其製備方法，及該化合物作為治療特定疾病的醫藥品之用途。
EP 0 847 992 A1(其共同專利案為US 6,794,392)中闡述作為治療惡性腫瘤、自體免疫疾病、皮膚病及寄生蟲病的醫藥品之苯甲醯胺衍生物。特定言之，此等衍生物作為抗癌藥特別有效，較佳用於血液系統惡性病與實體腫瘤。N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺之製備說明於第57頁，實例48中。該化合物既非藉由層析法亦非經活性碳處理純化。該方法的最終步驟包含從乙醇中再結晶。
該化合物具有159-160℃之熔點(mp)。
IR光譜顯示以下吸收帶：IR(KBr)cm-1 :3295、1648、1541、1508、1457、1309、1183、742。
數據顯示多晶形A型。
EP 0 974 576 B1中闡述一種製備單醯化苯二胺衍生物之方法。在第12至13頁的實例6中，闡述N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺之製備。該方法的最終步驟包括藉由矽膠管柱層析法純化該化合物。
該化合物具有159-160℃之熔點(mp)。
IR光譜顯示以下吸收帶：IR(KBr)cm-1 :3295、1648、1541、1508、1457、1309、1183、742。
數據顯示多晶形A型。
J. Med. Chem. 1999,42,3001-3003中闡述新穎苯甲醯胺衍生物之合成及組蛋白去乙醯酶(HDAC)之抑制作用。其中闡述製備N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺之方法。該方法的最終步驟包括藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯)純化該化合物。
該化合物具有159-160℃之熔點(mp)。
IR光譜顯示以下吸收帶：IR(KBr)cm-1 ：3295、1648、1541、1508、1457、1309、1183、742。
數據顯示多晶形A型。
WO 01/12193 A1中闡述一種包含N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺之醫藥調配物。
WO 01/16106中闡述一種包含N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺之調配物，其具有提高的可溶性且改良苯甲醯胺衍生物及其醫藥上可接受的鹽的經口吸收性。
WO 2004/103369中闡述一種包含組蛋白去乙醯酶抑制劑之醫藥組合物。該申請案係關於N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺與不同癌症活性化合物組合之用法。實際上，該申請案為日後申請案，其基於上述内容且因此係關於多晶形A型。
最終，JP 2001-131130(11-317580)闡述一種用於純化單醯基苯二胺衍生物之方法。參照實例2，闡述製備N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺粗產物之方法。
該化合物具有159-160℃之熔點(mp)。
IR光譜顯示以下吸收帶：IR(KBr)cm-1 ：3295、1648、1541、1508、1457、1309、1183、742。
數據顯示多晶形A型。
此外，操作實例1闡述N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺在酸性水介質中，同時使用碳之純化法。在40-50℃下，於水性環境中進行最終結晶。
根據該實例的闡述，從對比實例1-3可知，N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺粗產物在回流條件下，於乙醇、甲醇或乙腈中溶解隨後在2℃下再結晶，卻未被純化。因此，此等再結晶未得到任何純化合物。
此外，闡述N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺粗產物在乙醇中，於回流條件下，同時使用碳之純化法。濾除碳後，在2℃下再結晶該化合物。該方法的純化效果非常有限。1.1%雜質存留在N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺中。因此，該步驟未得到任何純化合物。
尚無技術文獻說明N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺之多晶形B且不了解該化合物的物理化學特徵。
已對N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺進行多項生物及臨床研究。例如，Kummar等人，Clin Cancer Res. 13(18),2007,5411-5417頁闡述N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺在難治性實體瘤中的第I期試驗。該化合物經口投與。
晚期難治性實體瘤或淋巴瘤之進一步研究係由Ryan等人,J. Clin. Oncol.,23卷，17,2005,3912-3922頁與Gore等人,Clin Cancer Res.,14卷，2008,4517-4525頁發表。
患有難治及復發急性白血病之成人的進一步研究係由Gojo等人，Blood,109卷，2007,2781-2790頁發表。
在方法發展的過程期間(按比例放大及經修改的純化法)，迄今吃驚地發現，上述相關技藝所闡述的N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺之已知形式並非該化合物在熱力學上安定的多晶形，至少在低於60℃的相關溫度範圍内不安定，而為N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺之多晶形A。
當使用多晶形A時，將因未使用熱力學上安定的N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺之多晶形而在醫藥開發上產生問題。其中承受例如N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺之多晶形A型部分或完全轉化為N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺之其他多晶形形式的風險(例如，在藥物材料及藥品儲存期間)。但是，安定的固態形式為開發醫藥品的先決條件，因為固態形式之轉換與性質的變化相關。
此外，不可能以更大規模建立一種製造純多晶形相的多晶形A之可靠方法。
另一問題為具有高化學純度的多晶形A之可靠製造法。
此等問題如今可藉由如文中所述的N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺之熱力學上更安定的多晶形(多晶形B)而解決。
本發明之式IN-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形B
可藉由一種方法獲得，該方法包含以下步驟：
a)　在低於5℃的内部反應容器恆溫下，將N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺粗產物溶於水中及將稀鹽酸加入該反應混合物中；及
b)　將炭加入該反應混合物中，且在低於5℃的恆溫下，將該反應混合物攪拌1至20小時，及
c)　過濾去除溶液中炭，並使用水沖洗，及
d)　保持内部容器溫度低於5℃下，使用氫氧化鈉稀溶液將該反應混合物pH調至，及
e)　由水與乙醇沖洗所得的N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺沉澱，及乾燥，及
f)　將沉澱懸浮於乙醇與水的混合物中，且加熱至40-90℃之間的溫度，維持1至10小時，及
g)　冷卻該混合物後，所得沉澱使用水與乙醇沖洗，得到純N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形B，其隨後在30-60℃之間的溫度下乾燥。
本發明方法亦為本發明之目的。
可根據EP 0974 576 B1的實例6中所述的方法製備N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺粗產物。
根據本發明方法製得的本發明之N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形B可具有至少94%，較佳至少96%，更佳至少98%，甚至更佳至少99%，最佳至少99.5%之化學純度。
應注意，本發明之N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形B不包含任何多晶形A型。
例如，如果在經過步驟c)後，確定N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺純度不足，可重複上述方法之步驟b)與步驟c)以達到更高純度。
一項實施例提供實質上不含任何其他固態形式(例如，另一種多晶形)之N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形B。
另一實施例提供實質上不含N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形A之N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形B。
如文中所指，術語「實質上不含」包括完全不含N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺之其他固態形式之固態組合物。術語「實質上不含」亦包括包含少於10%，少於5%，少於2%，少於1%，或少於0.5%之其他固態形式或其他多晶形之多晶形B之固態組合物；其中N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺的其他形式之含量係由多種分析方法確定，例如X-射缐粉末繞射、FT-拉曼(Raman)光譜、IR光譜、差示掃描量熱法、微量熱法與固態NMR。
除了N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形B外，亦發現第三種無水形式(N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形C)與非晶形相。
因此N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺的多晶形C與非晶形相亦為本發明之目的。
N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺的多晶形B為無水形式且具有156-158℃之熔點(mp)(參見實例2)。
N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺的多晶形C之特徵在於其熔點為152-155℃。該非晶形相之特徵在於30℃至50℃之間的玻璃轉化溫度。非晶形在加熱期間根據加熱速率，再結晶成為其中一種多晶形。
除熔點，多晶形A、多晶形B與多晶形C亦可因X-射缐粉末繞射(XRPD)圖中之反射位置而加以區分(參見實例3)。非晶形相特徵在於X-射缐粉末繞射圖僅顯示一個或兩個寬散射最大值，而無確定的XRPD反射。
三種不同的多晶形與非晶形相可因其在FT-拉曼(Raman)光譜中的特徵帶而進一步加以區分(參見實例4)。
亦可藉由紅外光譜區分目前技術之多晶形A與N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺的新穎多晶形B(參見實例5)。
多晶形B為N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺之熱力學上安定的多晶形，至少在低於60°的相關溫度範圍内安定，其因此為作為醫藥品之較佳形式。
因此，N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形B特徵在於其X-射缐繞射圖在2θ=21.1°時反射。
且，N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形B特徵在於其X-射缐繞射圖在2θ=21.1°、20.4°及27.4°時反射。
另一特徵在於拉曼(Raman)光譜，其中N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形B在902cm-1 、3063cm-1 、1639cm-1 與916cm-1 處出現吸收帶。
N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形B之紅外光譜顯示以下特徵帶：IR(KBr)cm-1 ：3349、3311、1705、1641、1262與751，及IR(ATR)cm-1 ：3349、3309、1702、1638、1260與749。
因此，N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺的純多晶形B特徵為其在2θ=21.1°、20.4°與27.4°時反射之X-射缐繞射圖，及其在902cm-1 、3063cm-1 、1639cm-1 與916cm-1 處出現吸收帶之FT-拉曼光譜，及其在1705cm-1 、1641cm-1 、1262cm-1 與751cm-1 處出現吸收帶之IR(KBr)光譜，及其在1702cm-1 、1638cm-1 、1260cm-1 與749cm-1 處出現吸收帶之IR(ATR)光譜。
因多晶形B為MS-275之熱力學上安定的多晶形，至少在低於60°的相關溫度範圍內，其用在更大的規模上製造高純度形式之製法比MS-275之多晶形A的製法容易。
N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形B可用於製造治療多種疾病之醫藥品，且採用試驗系統確立。
例如，N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形B可作為治療惡性腫瘤、自體免疫疾病、皮膚病與寄生蟲病之醫藥品。
術語「惡性腫瘤」包含惡性血液病，如：急性白血病、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤與巨球蛋白血症及實體瘤，如結腸癌、腦瘤、頭頸部腫瘤、乳腺癌、肺癌、食道癌、胃癌、肝癌、膽囊癌、膽管癌、胰腺癌、成胰島細胞瘤、腎細胞癌、腎上腺皮質癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸腫瘤、卵巢癌、子宮癌、絨膜癌、甲狀腺癌、惡性類腫瘤、皮膚癌、惡性黑色素瘤、骨肉瘤、軟組織肉瘤、神經母細胞瘤、腎母細胞瘤與視網膜母細胞癌。
術語「自體免疫疾病」包含風濕病、糖尿病、全身性紅斑狼瘡、人類自體免疫淋巴球性淋巴結病、免疫母細胞性淋巴結病、克羅恩(Crohn)病與潰瘍性結腸炎。
術語「皮膚病」包含牛皮癬、痤瘡、濕疹與異位性皮炎。
術語「寄生蟲病」包括由蠕蟲引起的例如瘧疾之疾病。
因此本發明進一步包括一種以N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形B於治療該等疾病之用途，及一種以N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形B於製造用於治療該等疾病之醫藥品之用途。
以N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形B作為醫藥品於治療惡性腫瘤之用途較佳。
可根據技術中已知的方法製造醫藥品/調配物。可使用常用的已知佐劑、及其他適宜的載體或稀釋劑。
可採用如：Ullmann's Encyclopedia of Technieal Chemistry,4卷，(1953),1-39頁：Journal of Pharmaceutical Sciences,52(1963)卷，918ff頁：H.v.Czetsch-Lindenwald,「HilfsstoffePharmazie und angrenzende Gebiete」；Pharm. Ind. 2,1961,72ff頁；Dr. H.P. Fiedler,Lexikon der HilfsstoffePharmazie,Kosmetik und angrenzende Gebiete,Cantor KG,Aulendorf in,1971中(其揭示內容已以引用方式併入本文中)所建議用於製藥、化妝品及相關領域之適宜載體與佐劑。
該等醫藥品與調配物亦為本發明之目的。
為了治療效果，實際劑量不同且取決於醫藥組合物濃度、主體、施用形式及待治疾病之嚴重程度。
本發明亦包含醫藥組合物，其可依用於經口、經腸、非經腸(例如靜脈、腹膜内、肌内、皮下或經皮)投與的蓋倫製劑之已知製法製得。亦可將本發明組合植入組織中。
因此，本發明包括一種以含N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形B組合物對恆溫動物(人最佳)經腸投與(例如經鼻、經頰、經直腸或尤其經口投與)及特別佳為非經腸投與(例如靜脈、肌内或皮下投與)之用途。該組合物僅包含N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形B，或較佳連同醫藥上可接受的稀釋劑及/或載體。活性成分之劑量取決於待治療的疾病及物種、性別、年類、體重、及個人情況、個人的藥物代謝動力學數據、及投藥模式。
N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形B之較佳用量為0.0001至100mg/kg/天，較佳為0.001至10mg/kg/天，更佳為0.01至1mg/kg/天且最佳為0.05至0.5mg/kg/天。
根據用於治療患者所需的量，可在一天或若干天内以相同或不同劑量投與指定量之活性化合物。
N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形B亦可預防性或尤其治療性用於製備組合物(尤其以治療腫瘤的組合物形式)之方法及治療多種疾病(尤其腫瘤，特別為上述之彼等)之方法。
在較佳實施例中，N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形B適於投與溫血動物，尤其是特別患有腫瘤之疾病的人或具商業價值的哺乳動物，且包含治療該疾病有效量的該化合物，與至少一醫藥上可接受的載體。
N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形B亦可呈錠劑、覆膜錠劑、糯米藥包(wafer)、栓劑、丸劑、糖衣、凝膠膠囊、顆粒、栓劑、植入物、注射用無菌水性或油性溶液、懸浮液或乳劑、油膏、霜劑、凝膠、經皮投與的貼布、適於吸入(例如鼻噴液)投與的調配物形式投與。
與至少一種醫藥上可接受的載體組合，該組合包含約0.1%至約95% N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形B，在一項較佳實施例中，單劑量投與形式包含約1%至約20%活性成分。例如，單位劑量形式為經塗覆及未經塗覆的錠劑、安瓿、小瓶、栓劑或膠囊。進一步劑型為例如油膏、乳霜、糊劑、泡沫劑、酊劑、唇膏、滴劑、噴霧劑、分散液，等。實例為包含約0.05mg至約1.0g活性成分的膠囊。
製備經口投與的醫藥組合物時，適於如上定義的本發明目的之活性劑可與常用的已知佐劑與載體混合，例如阿拉伯膠、滑石、澱粉、糖(例如甘露糖)、甲基纖維素、乳糖、明膠、表面活性劑、硬脂酸鎂、含水或無水賦形劑、石蠟衍生物、交聯劑、分散劑、乳化劑、潤滑劑、防腐劑與調味劑(如，醚油)。
在醫藥組合物中，N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形B可分散於微粒(例如奈米微粒)組合物中。
因此，N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形B可與此等一種或多種生理可接受的醫藥佐劑組合，得到一種作為醫藥品之可接受的調配物。
其他藥理學上有效之佐劑與載體為例如以引用的方式併入本文中之Remington's Pharmaceutical Science,第15版. Mack Publishing Company,Easton Pennsylvania(1980)中所述。
為進一步提高N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形B之生物利用率，適於如上定義的本發明目的之化合物亦可藉由與α-、β-或γ-環糊精或其衍生物，按照WO 96/02277中所揭示的方法，調配成環糊精包合物。
非經腸式投與時，適於如上定義的本發明之目的之N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形B可溶於或懸浮於生理學上可接受的稀釋劑，例如含有或不含有增溶劑、表面活性劑、分散劑或乳化劑的油類。對於油類，可使用例如且不限於，橄欖油、花生油、棉籽油、大豆油、蓖麻油與芝麻油。
根據本發明，N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形B亦可藉由積存注射或植入物製劑投與，視需要用於緩釋活性劑。
植入物可包含惰性物質，例如生物學上可降解的聚合物或合成矽酮(例如矽酮橡膠)。
經皮式施用時，亦可將N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形B調配為黏著劑。
較佳投藥方式為經口投與。
包含N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形B的調配劑可依本身已知方式製備，例如藉由習知的混合、製粒、塗覆、溶解或凍乾製程。
較佳係使用N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形B溶液，亦及懸浮液或分散液，尤指等壓水溶液、分散液或懸浮液，其等例如若為僅包含活性成分或共同包含載體(例如甘露糖醇)的凍乾組合物時，可在使用前調配。醫藥組合物可經減菌及/或可包含賦形劑，例如防腐劑、安定劑、潤濕劑及/或乳化劑、增溶劑、調節滲透壓的鹽類及/或緩衝劑，且依本身已知方式製備，例如藉由常用的溶解與凍乾製程。該等溶液或懸浮液可包含增黏劑，常見為羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、或明膠、亦或增溶劑，例如Tween 80[聚氧乙烯(20)山梨醇酐單油酸酯；商標(RTM )為ICI Americas,Inc. USA]。
油懸浮液包含常用於注射之作為油組分的植物性、合成性或半合成性油類。就此方面，特別提及液態脂肪酸酯，其包含作為酸組分之具有8至22，尤其12至22個碳原子的長鏈脂肪酸，例如十二碳酸、十三碳酸、十四碳酸、十五碳酸、十六碳酸、十七碳酸、硬脂酸、二十碳酸、二十二碳酸或相應的不飽和酸，例如油酸、反油酸、芥酸、巴西烯酸或亞油酸，如需要可添加抗氧化劑，例如維生素E、β-胡蘿蔔素或3,5-二-第三丁基-4-羥甲苯。此等脂肪酸酯之醇組分具有最多6個碳原子且為單價或多價(例如一價、二價或三價)醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或其異構體，但尤其為乙二醇與丙三醇。因此，對於脂肪酸酯，提及以下：油酸乙酯、十四烷酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、Labrafil M 2375RTM (聚氧乙烯三油酸甘油酯，來自巴黎)、Labrafil M 1944 CSRTM (不飽和聚乙二醇基化甘油酯，其藉由杏仁油之醇解反應製得，且由甘油酯與聚乙二醇酯組成；法國)、LabrasolRTM (飽和聚乙二醇基化甘油酯，其藉由TCM之醇解反應製得，且由甘油酯與聚乙二醇酯組成；法國)，及/或Miglyol 812RTM (鏈長C8 至C12 的飽和脂肪酸之甘油三酯，來自德國AG)，但特別指植物油，例如棉花籽油、杏仁油、橄欖油、蓖麻油、芝麻油、大豆油，且更特別為花生油。
可注射製劑之製造通常在無菌條件下進行，如注入安瓿或小瓶中，且密封容器。
用於經口投與的醫藥組合物可例如藉由組合N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形B與一種或多種固態載體，如需要時，由所得混合物製成粒，且加工顆粒混合物，如需要或必要，併入其他賦形劑，以形成錠劑或錠劑核而獲得。
適宜的載體尤其為填料，如：糖，例如：乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇、纖維素製劑、及/或磷酸鈣、例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣、亦及黏合劑，如：澱粉(例如：玉米、小麥、大米或馬鈴薯澱粉)、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、及/或聚乙烯吡咯烷酮、及/或(如需要)分解劑，例如上述澱粉，及羧甲基澱粉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、藻酸或其鹽，例如海藻酸鈉。其他賦形劑尤指流量調節劑與潤滑劑，例如矽酸、滑石、硬脂酸或其鹽(如硬脂酸鎂或鈣)、及/或聚乙二醇、或其衍生物。
錠劑核可特別利用濃縮糖液(其中可包含阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇及/或二氧化鈦)或含於適宜有機溶劑或溶劑混合物中的包衣溶液，而具有適宜包衣(視需要為腸溶性包衣)，或為了製備腸溶性包衣，可使用適宜纖維素製劑溶液，例如乙醯基纖維素酞酸酯或羥丙基甲基纖維素酞酸酯。可將染料或顏料加入錠劑或錠劑包衣中，例如用於識別或指示N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形B之不同劑量。
經口投與的醫藥組合物亦包含由明膠組成的硬膠囊，及由明膠與增塑劑(例如甘油或山梨糖醇)組成的密封膠囊。硬膠囊可包含顆粒形式的N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形B，例如與填料(如玉米澱粉、黏合劑、及/或助流劑(例如滑石或硬脂酸鎂)、及視需要使用的安定劑)混合。在軟膠囊中，N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形B較佳溶於或懸浮於適宜的液態賦形劑中，如：脂肪油、石蠟油或液態聚乙二醇或乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯，其中亦可添加安定劑與去污劑，例如聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯型。
其他經口劑型為例如以常見方式製備的糖漿，其包含例如呈懸浮形式的活性成分，且濃度約5%至20%，較佳約10%，或呈提供適宜單劑量之類似濃度，例如當投與5或10ml時。亦適宜為例如用於製備搖溶液，例如授乳用之粉狀或液態濃縮物。此等濃縮物亦可包裝成單劑量單位。
適於直腸投與的醫藥組合物為例如：由N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形B與栓劑基質之組合組成的栓劑。適宜的栓劑基質為例如天然或合成甘油三酯、鏈烷烴、聚乙二醇或高碳數烷醇。
非經腸式投與時，以水溶性形式(例如水溶性鹽)的N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形B之水溶液，或包含增黏物質(例如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇及/或葡聚糖，及(如需要時使用之)安定劑)的水性注射懸浮液特別適宜。N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形B，視需要與賦形劑一起，亦可形成凍乾物形式，且可先添加適宜溶劑製成溶液後，再依非經腸式投藥。
如用於例如：非經腸式投藥的溶液亦可呈注射液使用。
較佳防腐劑例如為抗氧化劑，如抗壞血酸、或殺微生物劑，如山梨酸或苯甲酸。
本發明尤其亦係關於一種以該組合本身或其與至少一種醫藥上可接受的載體形成之醫藥調配物形式於治療及預防上文提及的一種或多種疾病(尤指腫瘤)上之用途。
N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形B可視需要與一種或多種藥理學上的活性劑組合。
例如，本發明之化合物可與已知的抗過度增生劑、消炎劑、止痛劑、免疫調節劑、利尿劑、抗心律不整劑、抗高血膽固醇劑、抗血脂異常劑、抗糖尿病劑或抗病毒劑等，及與其混合物及組合一起組合。
N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形B與細胞毒素劑之組合較佳。
其他醫藥製劑可為阿地白介素(aldesleukin)、阿侖膦酸(alendronic acid)、阿弗能(alfaferone)、阿利維A酸(alitretinoin)、別嘌呤醇(allopurinol)、阿普靈(aloprim)、阿樂希(aloxi)、六甲蜜胺(altretamine)、胺魯米特(aminoglutethimide)、胺磷汀(amifostine)、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、安美特(anzmet)、阿利補(aranesp)、阿格利本(arglabin)、三氧化二砷、阿諾新(aromasin)(依西美坦(exemestan))、5-氮雜胞苷、硫唑嘌呤(azathioprine)、BCG或雙效BCG、貝他定(bestatin)、倍他米松醋酸酯(betamethasone acetate)、倍他米松磷酸鈉(betamethasone sodium phosphate)、蓓薩羅丁(bexarotene)、硫酸博萊黴素(bleomycin sulfate)、溴尿苷(broxuridine)、硼替佐米(bortezomib)、白消安(busulfan)、降鈣素(calcitonin)、甘帕特(campath)、卡培他濱(capecitabine)、卡波鉑(carboplatin)、康士得(casodex)、希菲松(cefesone)、西莫白介素(celmoleukin)、柔紅黴素(cerubidine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、2-克拉屈濱(2-cladribine)、氯膦酸、環磷醯胺、阿糖胞苷、氮烯咪胺(dacarbazine)、更生黴素(dactinomycin)、DaunoXome、地卡特隆(decadron)、地卡特隆磷酸酯、狄樂斯金(delestrogen)、地尼白介素(denileukin diftitox)、狄波美(depo-medrol)、地洛瑞林(deslorelin)、右雷佐生(dexrazoxane)、二乙基己烯雌酚、大扶康(diflucan)、多西他賽(docetaxel)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、阿黴素(doxorubicin)、屈大麻酚(dronabinol)、DW-166HC、抑利卡(eligard)、抑利克(elitek)、抑力斯(ellence)、抑美德(emend)、表柔比星(epirubicin)、阿法依伯汀(epoetin alfa)、依泊汀(epogen)、依鉑(eptaplatin)、抑美索(ergamisol)、埃羅替尼(Tarceva)、抑屈斯(estrace)、雌二醇、雌二醇氮芥磷酸鈉、炔雌醇、抑炔醇(ethyol)、羥乙磷酸、凡畢復(etopophos)、依托泊苷(etoposide)、法倔唑(fadrozole)、法斯通(farston)、非格司亭(filgrastim)、非那雄胺(finasteride)、來格司亭(fligrastim)、氟尿苷(floxuridine)、氟康唑(fluconazole)、氟達拉濱(fludarabine)、5-氟脫氧尿苷單磷酸鹽、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟甲睾酮、氟他胺(flutamide)、福美司坦(formestane)、福斯本(fosteabine)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)、加美格(gammagard)、吉西他濱(gemcitabine)、金特美(gemtuzumab)、格列衛(gleevec)、格利得(gliadel)、戈舍瑞林(goserelin)、鹽酸格拉司瓊(granisetron HCl)、組胺瑞林(histrelin)、和美新(hycamtin)、氫化皮質酮(hydrocortone)、赤式-羥壬基腺嘌呤、羥基脲、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、干擾素α、干擾素α2、干擾素α-2A、干擾素α-2B、干擾素α-n1、干擾素α-n3、干擾素β、干擾素γ-1a、白介素-2、内含子A、易瑞沙(iressa)、依立替康(irinotecan)、凱特瑞(kytril)、香菇多糖硫酸鹽、來曲唑(letrozole)、白葉素(leucovorin)、亮丙瑞林(leuprolide)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、左咪唑(levamisole)、左亞葉酸鈣、左特抑(levothroid)、左弗利(levoxyl)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼達明(lonidamine)、屈大麻酚(marinol)、氮芥(mechlorethamine)、甲鈷胺(mecobalamin)、醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮、美法侖(melphalan)、美尼斯特(menest)、6-巰嘌呤、美司那(Mesna)、胺甲葉酸、美特維克(metvix)、米替福新(miltefosine)、米諾環素(minocycline)、絲裂黴素C(mitomycinc)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫屈納(Modrenal)、莫斯特(Myocet)、奈達鉑(nedaplatin)、尼樂斯特(neulasta)、尼每加(neumega)、優保津(neupogen)、尼魯米特(nilutamide)、諾瓦得士(nolvadex)、NSC-631570、OCT-43、奧曲肽(octreotide)、鹽酸奧坦西隆(ondansetron HCl)、奧普利德(orapred)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、紫杉醇、培第德(pediapred)、培門冬酶(pegaspargase)、派羅欣(Pegasys)、噴司他丁(pentostatin)、必醫你舒(picibanil)、鹽酸毛果芸香鹼(pilocarpine HCl)、吡柔比星(pirarubicin)、普卡黴素(plicamycin)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、潑尼莫司汀(prednimustine)、潑尼松龍(prednisolone)、潑尼松(prednisone)、普雷馬林(premarin)、甲苄肼(procarbazine)、普羅克裏特(procrit)、雷替曲塞(raltitrexed)、利比(rebif)、186依替膦酸錸、利妥昔單抗(rituximab)、羅擾素-A、羅莫泰德(romurtide)、salagen、善得定(sandostatin)、沙格司亭(sargramostim)、司莫司汀(semustine)、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甲潑尼龍(solu-medrol)、膦門冬酸、幹細胞療法、鏈脲菌素(streptozocin)、89氯化鍶、辛特利德(synthroid)、他莫昔芬(tamoxifen)、坦洛新(tamsulosin)、他索納明(tasonermin)、睾內酯酮(tastolactone)、多西他賽(taxotere)、替西白介素(teceleukin)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、丙酸睾酮、甲睾酮(testred)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、噻替派(thiotepa)、促甲狀腺素、替魯膦酸(tiludronic acid)、托泊替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥單抗(trastuzumab)、曲奧舒凡(treosulfan)、視網酸、屈散樂(trexall)、三甲基蜜胺、三甲曲沙(trimetrexate)、醋酸曲普瑞林(triptorelin acetate)、雙羥萘酸曲普瑞林(triptorelin pamoate)、UFT、尿苷(uridine)、戊柔比星(valrubicin)、維司力農(vesnarinone)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、去乙醯長春醯胺(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine)、維魯利秦(virulizin)、辛尼卡(zinecard)、淨司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、卓弗蘭(zofran)、ABI-007、阿考比芬(acolbifene)、阿克美(actimmune)、阿吩特(affinitak)、胺基喋呤(aminopterin)、阿佐昔芬(arzoxifene)、阿司普尼(asoprisnil)、阿他美坦(atamestane)、阿曲生坦(atrasentan)、BAY 43-9006(索拉非尼)、阿瓦斯丁(avastin)、CCI-779、CDC-501、西樂葆(celebrex)、西妥昔單抗(cetuximab)、克立那托(crisnatol)、環丙氯地孕酮(cyproterone acetate)、地西他濱(decitabine)、DN-101、阿黴素-MTC、dSLIM、度他雄胺(dutasteride)、抑德卡靈(edotecarin)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、依喜替康(exatecan)、芬維A胺(fenretinide)、組胺二鹽酸鹽、組胺瑞林水凝膠植入物、鈥-166 DOTMP、伊班膦酸(ibandronic acid)、干擾素-γ、内含子-PEG、伊沙匹隆(ixabepilone)、鑰孔血藍素(keyhole limpet hemocyanin)、L-651582、蘭瑞肽(lanreotide)、拉索昔芬(lasofoxifene)、利百樂(libra)、樂法尼(lonafarnib)、米潑昔芬(miproxifene)、米諾膦酸(minodronate)、MS-209、脂質體MTP-PE、MX-6、那法瑞林(nafarelin)、奈莫柔比星(nemorubicin)、新伐司他(neovastat)、諾拉曲特(nolatrexed)、奧利默森(oblimersen)、onco-TCS、歐斯啶(osidem)、聚穀胺酸太平洋紫杉醇、帕米膦酸二鈉(pamidronate)、PN-401、QS-21、誇西泮(quazepam)、R-1549、雷洛昔芬(raloxifene)、豹蛙酶(ranpirnase)、13-順式-維甲酸、沙鉑(satraplatin)、西奧骨化醇(seocalcitol)、T-138067、它賽瓦(tarceva)、特普辛(taxoprexin)、胸腺肽α1、噻唑呋林(tiazofurine)、特法尼(tipifarnib)、替拉扎明(tirapazamine)、TLK-286、托瑞米芬(toremifene)、反式MID-107R、伐司撲達(valspodar)、伐普肽(vapreotide)、瓦他拉尼(vatalanib)、維替泊芬(verteporfin)、長春氟寧(vinflunine)、Z-100、唑來膦酸(zoledronic acid)或其組合。
其他醫藥製劑亦可為吉西他濱(gemcitabine)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、丁酸鈉、5-FU、阿黴素(doxirubicin)、他莫昔芬(tamoxifen)、依托泊苷(etoposide)、托散美普(trastuzamab)、吉非替尼(gefitinib)、内含子(intron)A、雷帕黴素(rapamycin)、17-AAG、U0126、胰島素、胰島素衍生物、PPAR配位體、磺醯脲藥物、α-葡萄糖苷酶抑制劑、雙胍、PTP-1B抑制劑、DPP-IV抑制劑、11-β-HSD抑制劑、GLP-1、GLP-1衍生物、GIP、GIP衍生物、PACAP、PACAP衍生物、胰泌素或胰泌素衍生物。
可加入組合物中之視需要選用的抗過度增生劑包含但不限於以引用的方式併入文中的Merck Index(1996)第11版中癌症化學療法藥物療程所列的化合物，例如天冬醯胺酶、博來黴素、卡鉑定(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、L-天冬醯胺酶(colaspase)、環磷醯胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪(dacarbazine)、放缐菌素(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、阿黴素(adriamycine)、表柔比星(epirubicin)、依托泊苷(etoposide)、5-氟尿嘧啶、六甲基密胺、羥基脲、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊立替康(irinotecan)、白葉素(leucovorin)、洛莫司汀(lomustine)、氮芥(mechlorethamine)、6-巰嘌呤、美司那(mesna)、胺甲葉酸、絲裂黴素C(mitomycin C)、米托蒽醌(mitoxantrone)、潑尼松龍(prednisolone)、潑尼松(prednisone)、甲苄肼(procarbazine)、雷洛昔芬(raloxifene)、鏈脲菌素(streptozocin)、他莫昔芬(tamoxifen)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、托泊替康(topotecan)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、及去乙醯長春醯胺(vindesine)。
適用於本發明組合物之其他抗過度增生劑包括但不限於在以引用的方式併入文中之Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics(第九版)(編者Molinoff等人，McGraw-Hill出版，1225-1287頁，(1996))中的經證實用於治療腫瘤之化合物，例如胺魯米特(aminoglutethimide)、L-天門冬醯胺酶、硫唑嘌呤(azathioprine)、5-氮雜胞嘧啶核苷、克拉屈濱(cladribine)、白消安(busulfan)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、2',2'-二氟脫氧胞苷、多西他賽(docetaxel)、赤式羥壬基腺嘌呤、炔雌醇、5-氟脫氧尿苷、5-氟脫氧尿苷單磷酸鹽、氟達拉濱磷酸鹽、氟甲睾酮、氟他胺(flutamide)、己酸羥孕酮、伊達比星(idarubicin)、干擾素、醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮、美法侖(melphalan)、米托坦(mitotane)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、噴司他丁(pentostatin)、N-磷乙醯基-L-天冬胺酸(PALA)、普卡黴素(plicamycin)、司莫司汀(semustine)、替尼泊苷(teniposide)、丙酸睾酮、噻替派(thiotepa)、三甲基密胺、尿苷(uridine)、及長春瑞濱(vinorelbine)。
適於本發明組合物之其他抗過度增生劑包括但不限於其他抗癌製劑，例如埃博黴素(epothilone)及其衍生物、伊立替康(irinotecan)、雷洛昔芬(raloxifene)及托泊替康(topotecan)。
應注意上述一些化合物為商標名(RTM )。
一般，細胞毒素劑及/或細胞抑制劑與本發明之N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形B組合用於：
i)在減小腫瘤增長或甚至消除腫瘤上，比單獨投與任一種製劑時可得到更佳效力，
ii)降低所投與化學治療劑之投藥量，
iii)提供患者較易容忍的化療，且比利用單一製劑的化療與某些其它組合療法所觀察到的有害藥理併發症少，
iv)為哺乳動物(尤其人)治療更多種不同類型的癌症，
v)提供所治療患者更高的反應率，
vi)相對於標準化療，提供所治療患者更長的存活時間，
vii)延長腫瘤發展時間，及/或相較於其他癌症製劑組合所產生擷抗效應的已知實例，可得到至少與單獨使用製劑一樣的效力與耐受性。
本發明進一步包括N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形B與一種或多種細胞毒素劑之組合，例如Folfox4(氟尿嘧啶/白葉素/奧沙利鉑)、Folfiri(利弗靈(leukovorin)、5-氟尿嘧啶、依立替康)、DHAP(順鉑/阿糖胞苷/地塞米松)、CEOP(環磷醯胺/表柔吡星/長春新鹼/潑尼松)、CHOP(環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼及潑尼松)、FLAG(氟達拉濱/阿糖胞苷/非格司亭)、M & P(米托蒽醌/潑尼松、或美法侖＋潑尼松 )、ABMC(阿黴素/卡莫司汀/美法侖/環磷醯胺)、ICE(異環磷醯胺、卡波鉑與依托泊苷)、DVP(道諾黴素、長春新鹼及潑尼松)、ATRA(全反式視黃酸)、ABVD(博來黴素、達卡巴嗪、阿黴素及長春新鹼)、COP(環磷醯胺、長春新鹼及潑尼松)、VAD(長春新鹼、阿黴素及地塞米松)及MOPP(氮芥、潑尼松、丙卡巴肼(procabazine)及長春新鹼)。
細胞毒素劑本身或來自療程的細胞毒素劑可自商品購得或依標準文獻步驟製得。
醫藥有效量之N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形B與此等細胞毒素劑中一種或多種可同時、分開或依序施用。
待投與的活性製劑組合量(「醫藥有效量」)可在寬範圍内變化且取決於所治療的症狀及投與方式。可包含有效治療的任意量。確定活性劑組合的「醫藥有效量」係擅長該技術者的權限内。
包含N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形B與細胞毒素劑及/或細胞抑制劑之此等組合亦為本發明之内容。
 實例 實例1 製備N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形B之方法
將30kg N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺粗產物(MS-275,粗產物)轉移至已添加約300kg水的反應容器中。將約18kg在約66kg水中稀釋的36重量%鹽酸加入該反應混合物中，同時保持内部溫度始終低於5℃。控制内部溫度，添加15kg炭並攪拌該反應混合物約10小時。
反應時間結束後，使該反應溶液過濾以去除溶液中炭，且隨後由約90kg水沖洗。
測定N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺之純度。如果純度不夠，再次將15kg炭加入該濾液中，並再攪拌10小時，並再次使該反應溶液過濾以去除該溶液中炭且隨後由約90kg水沖洗。
保持内部溫度低於5℃，利用經稀釋的氫氧化鈉溶液調節該反應混合物的pH至。處理後，已沉澱的N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺產物經約120kg水及約68kg乙醇沖洗。
然後在30-60℃之間的溫度下乾燥該沉澱。乾燥沉澱後，使其懸浮於5-倍(例如約63kg)乙醇與7-倍(例如約111kg)水的混合物中，加熱至40-90℃並持續5小時。反應時間結束後，冷卻該反應混合物。由約120kg水與約52kg乙醇沖洗沉澱物。
在30-60℃之間的溫度下乾燥該N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺產物。
收率：9kg-24kg(理論值的30%-80%)
熔點：156-158℃
實例2 藉由差示掃描量熱法(DSC)分析N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形及非晶形相
在氮氣氛圍下，於鋁盤中以5K/min的加熱速率記錄DSC曲缐。將三種多晶形所測定的熔化溫度列於下表1中。
按照擅長該技術者所知，所測定的熔化溫度取決於實驗條件，尤其取決於所使用的加熱速率。此外，熔化溫度係受物質的化學純度影響。所出示之熔點係以一批純度至少98.5%的材料進行測定。
實驗3 藉由X-射缐粉末繞射分析N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形及非晶形相
在室溫下，利用鍺單色化的CuKα1-輻射(λ=1.5406)記錄X-射缐粉末繞射數據。在室溫下，利用小型的線性位置感測器，依0.08°的解析角度，在(步寬0.5°)之間進行2θ掃描。
將X-射缐粉末圖中三種多晶形在最強反射時的2θ值列於下表2中。
擅長該技術者成了解，所得X-射缐繞射圖會因測量環境而產生測量誤差。特定言之，一般已知X-射缐繞射圖的強度可因物質的結晶習慣與所採用的測量條件而波動。此外，在指定溫度下，常用的X-射缐繞射圖之繞射角θ的測量誤差通常為約±0.1°，且就繞射角而言，應考慮該測量誤差度。因此，任何可提供與附圖所揭示實質上相等的X-射缐繞射圖之晶形均屬於本發明範圍内。
實例4 藉由FT-拉曼光譜分析N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形及非晶形相
採用解析度2及64，在250mW的雷射功率下掃描，記錄FT-拉曼光譜。
拉曼分析結果示於表3中。數據顯示多晶形A、多晶形B與多晶形C及非晶形相的FT-拉曼光譜中之特徵帶的波數(cm-1 )。
根據擅長該技術者所知，波數變動的可接受容許量為±2cm-1 ，其取決於所用的設備及測量條件。因此，可提供與附圖中所揭示實質上相等的FT-拉曼光譜之任何固態形式均屬於本發明範圍内。
實例5 藉由IR光譜分析N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形B
利用擴散反射(KBr)與ATR紀錄多晶形B之IR光譜。將主要紅外光吸收帶及其等分佈概括於下表4中。
根據擅長該技術者所知，波數變動的可接受容許量為±2cm-1 ，取決於所用設備及測量條件。因此，可提供與附圖中所揭示實質上相等的FT-拉曼光譜之任何固態形式均屬於本發明範圍内。
實例6 N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形B在裸鼠的DU-145人類前列腺癌模式中之生物活性
以10、20或30mg/kgN-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形B經口處理腫瘤移植後的裸鼠。將活性化合物施加於30% HPβCD中。使用含DMSO/乙醇1:1的0.085% Myrj/NaCl/30% HPβCD媒劑作為對照組。腫瘤移植後27至56天後測定腫瘤增長情況。
此實驗結果見圖8。
根據結果可知，如果施用N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形B時，可明顯抑制腫瘤增長。
圖1顯示N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺(MS-275)多晶形A與多晶形B的DSC曲缐。
圖2顯示N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺(MS-275)多晶形C的DSC曲缐。
圖3顯示N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺(MS-275)之非晶形相的DSC曲缐。
圖4顯示N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺(MS-275)多晶形A之X-射缐粉末繞射圖。
圖5顯示N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺(MS-275)多晶形]B之X-射缐粉末繞射圖。
圖6顯示N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺(MS-275)多晶形C之X-射缐粉末繞射圖。
圖7顯示N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺(MS-275)之非晶形相之X-射缐粉末繞射圖。
圖8顯示N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺(MS-275)多晶形A之FT-拉曼光譜。
圖9顯示N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺(MS-275)多晶形B之FT-拉曼光譜。
圖10顯示N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺(MS-275)多晶形C之FT-拉曼光譜。
圖11顯示N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺(MS-275)之非晶形相之FT-拉曼光譜。
圖12顯示N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺(MS-275)多晶形B之IR光譜(KBr)，及主要的紅外線吸收帶與其等分佈。
圖13顯示N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺(MS-275)多晶形B之IR光譜(ATR)，及主要的紅外光吸收帶與其等分佈。
圖14顯示本發明之N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺(MS-275)(ZK 244894)多晶形B之生物活性，其以不同於對照組(媒劑-DMSO)的濃度施用。
(無元件符號說明)

Claims (6)

  1. 一種式I之N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形B， 其特徵在於其X-射缐繞射圖在2θ=21.1°、20.4°及27.4°時反射，且其拉曼光譜具有902cm-1 、3063cm-1 、1639cm-1 及916cm-1 之吸收帶，其IR(ATR)光譜具有3309cm-1 、1702cm-1 、1638cm-1 、1260cm-1 及749cm-1 之吸收帶，及其IR光譜(KBr)具有3311cm-1 、1705cm-1 、1641cm-1 、1262cm-1 及751cm-1 之吸收帶。
  2. 一種製備如請求項1之式I之N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形B化合物之方法， 其特徵在於a)在低於5℃的內部反應容器恆溫下，將N-(2-胺基 苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺粗產物溶於水中，並將經稀釋的鹽酸加入該反應混合物中，及b)將炭加入該反應混合物中，隨後在低於5℃的溫度下攪拌該反應混合物1至20小時，及c)過濾以去除溶液中炭，且以水沖洗，及d)使內部容器溫度維持低於5℃，同時利用經稀釋的氫氧化鈉溶液調節該反應混合物pH至8，及e)以水與乙醇沖洗所得沉澱的N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺，乾燥，及f)將沉澱物懸浮於乙醇與水的混合物中，並加熱至溫度40-90℃，持續1至10小時，及g)冷卻該混合物後，以水與乙醇沖洗所得沉澱，得到純N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形B，隨後在30-60℃之間的溫度下乾燥。
  3. 一種以如請求項1之N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形B於製備用於治療惡性腫瘤、自體免疫疾病、皮膚病及寄生蟲病的醫藥品之用途。
  4. 一種組合物，其僅包含如請求項1之N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形B或與醫藥上可接受的稀釋劑及/或載體之組合。
  5. 一種組合物，其包含如請求項1之N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形B與一種或多種細胞毒製劑或溶細胞製劑。
  6. 如請求項5之組合物，其特徵在於N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基)-甲氧羰基-胺基甲基]-苯甲醯胺多晶形B與細胞毒製劑或溶細胞製劑係同時、分開或按順序投與。
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