TWI424007B - 使膠體交聯的方法與藉由此方法形成之經交聯的膠體 - Google Patents
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Description
本發明係關於一種使膠體交聯之方法，且特別關於一種使膠體交聯之方法，其藉由使用固體顆粒使膠體於固相均勻地交聯。
在一般化學反應中，當反應的系統為膠體溶液時，一個時常會遇到的問題就是，如何與水溶液的反應物作適當分散以達到均勻反應。由於膠體溶液本身黏度較高，因此當此膠體溶液與另一個為水溶液的反應物作用時，要將分屬於不同相之此膠體溶液與水溶液均勻混合就變得非常困難，而無法均勻分散的結果就是造成反應不完全及最後產物的不均質。目前一般的常見的解決辦法是將膠體溶液大量稀釋，以有效的降低其黏度，再將其與欲反應之水溶液反應物混合，以達到有效分散及均勻反應的目的。然而，此方法在反應完成後，還需將膠體溶液濃縮為原本所需的濃度，其不僅不方便，而在工業上使用所需的時間及成本也較高。
水膠通常為一高分子鏈段經由化學或物理交聯之後形成之「可吸水性膠體」，在生醫方面之應用則以隱形眼鏡最為常見。在60年代，由Wichterle和Lim等科學家利用交聯方法製備出HEMA(甲基丙烯酸二羥基乙酯)水膠來做為隱形眼鏡。水膠是一種3D高分子網狀結構，其隨著溶劑的吸附或脫附而有膨脹或收縮的行為，而此種特性使水膠性質介於液體及固體之間。
目前工業上水膠交聯步驟的主流方法包括，將水膠聚合物粉末溶於大量體積的水相環境中，並將交聯劑溶於大體積的水相環境中，並將上述兩產物均勻混合以進行交聯，其後再進行乾燥或濃縮步驟。但是，由於高吸水性水膠高分子，容易結塊聚集，耐熱性較差，因此經由交聯所產生的水膠高分子膠體，在製作過程中會具有如下所述之缺點：交聯過程中無法使用加熱或是高溫來加快製程、需要耗費大量的水或有機的連續相來達成均勻交聯的效果，同時也增加其後乾燥和濃縮的困難而造成其低生產力，以及耗費不必要時間及水能源的使用效率。
為了克服上述水膠交聯的問題，專利JP-A-270070/1995/DE 19511769揭露了，在交聯高分子聚合物時，先加入金屬顆粒或是金屬紗布來分散高分子凝膠所產生的結塊，然後再進行濃縮或乾燥。但此類方法常常會造成乾燥或濃縮後，高分子聚合物與金屬顆粒形成凝塊或堵住金屬紗布的孔洞，因此使用此方法對於濃縮或乾燥並非十分有效率，且於此方法中，在交聯完成後也並未將金屬分散劑移走，而可能造成之後產物在使用上的困難。
為避免上述金屬與高分子黏附，專利JP-A-156299/1999更進一步揭露了，使用聚四氟乙烯來作為金屬顆粒或紗布的塗層。然而，即便使用上述塗層來解決金屬與高分子黏附的問題，但，由於水凝膠高吸水性和粘著性和耐熱性較差，因此在此專利文獻所揭露的方法中，仍存在下列缺點：在進行濃縮及乾燥過程中，常出現濃縮不均勻的現象，以及於此方法中，水凝膠交聯的效率和能源的效率都十分不理想。此外，於此方法中，在交聯完成後也同樣未將金屬分散劑移走，而可能造成之後產物在使用上的困難。
因此，目前亟需一新穎之使膠體交聯之方法，來解決上述之問題。
本發明提供一種使膠體交聯的方法，包括：(a)提供一膠體溶液；(b)加入一交聯劑與一固相顆粒於該膠體溶液中，其中該固體顆粒之添加量為足以使該膠體溶液轉變為一固相混合物，且其中一交聯反應於該固相混合物中進行；以及(c)從該固相混合物移除該固體顆粒。
本發明更提供一種經交聯的膠體，其係藉由如上述使膠體交聯的方法所形成。
為了讓本發明之上述和其他目的、特徵、和優點能更明顯易懂，下文特舉較佳實施例，並配合所附圖式，作詳細說明如下：
為了克服先前技術中，在膠體交聯製程中存在的問題，在本發明一實施態樣中，本發明提供一種使膠體交聯之方法，其為進行膠體交聯製程的新技術。在本發明之方法中，藉由使用固體顆粒做為交聯製程中的分散劑，而使膠體轉變為固相，並使膠體於此固相環境中進行交聯，以達成使膠體均勻交聯之功效。而藉由使用本發明之方法，可有效降低傳統膠體交聯方法之成本，並提高膠體之交聯程度與濃度。
本發明之使膠體交聯的方法，可包括下述步驟，但不限於此。
參見第1圖之本發明方法之示意圖。首先，提供一膠體溶液101。在一實施例中，膠體溶液至少可由一膠體物質與一溶劑所形成。上述膠體物質可包括，但不限於透明質酸、膠原蛋白、幾丁聚醣、軟骨素、水溶性纖維素或聚醇類。又，適合之溶劑包括水、醇類、醚類、酮類、苯類、脂類或醛類等，但不限於此。
接著，將一交聯劑103與一固相顆粒105加入於上述膠體溶液中。需注意的是，上述固體顆粒之添加量必須為足以使上述膠體溶液轉變為一固相混合物107，且其中於此固相混合物107中進行一交聯反應，而此交聯反應為由膠體溶液與交聯劑反應所引起。適合之交聯劑可包括，例如1,4-丁二醇二縮水甘油醚(1,4-butanediol diglycidyl ether,BDDE)、N-羥琥珀二醯胺(N-hydroxysuccinimide,NHS)、1-羥苯三唑(1-hydroxybenzotriazole,HOBt)、碘化2-氯-1-甲基吡啶(2-chloro-1-methylpyridinium iodide,CMPI)、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(2-Chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine,CDMT)、羰二咪唑(carbonyldiimidazole)、辛烯基琥珀酸酐(octenyl succinic anhydride,OSA)、甲基丙烯酸酐(methacrylic anhydride)、戊二醛(glutaraldehyde,GTA)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide,EDC)、聚乙二醇二缩水甘油醚(poly(ethylene glycol) diglycidyl ether,EX 810)、環硫乙烷(ethylene sulfide)、二乙烯碸(divinyl sulfone,DVS)、聚乙二醇二胺(poly(ethylene glycol)-diamine)、二硫蘇糖醇(dithiolthreitol,DTT)、鹵烷類(akyl halides)或環氧化物(epoxides)等。上述固體顆粒可包括無機鹽類顆粒，例如氯化物、氧化物、氫氧化物、氟化物、硝酸鹽、硫酸鹽、亞硝酸鹽、銨鹽、磷酸鹽、矽酸鹽、碳酸鹽顆粒等，以及有機鹽類顆粒，例如草酸鹽顆粒等，但不限於此。此外，在一實施例中，固體顆粒之粒徑可為約1-1000 μm。在另一實施例中，固體顆粒之粒徑可為約10-100 μm。
在一實施例中，於本發明方法中，上述膠體溶液可為約1-10重量份、上述交聯劑可為約0.1-5重量份，而上述固體顆粒則可為約5-100重量份。
在一實施例中，上述將一交聯劑與一固相顆粒加入於上述膠體溶液中的步驟，可包括：
(i) 先將上述交聯劑103加入於上述膠體溶液101中並混合均勻以開始進行上述交聯反應，與之後(ii)將上述固體顆粒105加入於包含上述交聯劑103之上述膠體溶液中，以使上述膠體溶液轉變為上述固相混合物107，並於上述固相混合物中持續交聯反應。
在一實施例中，於執行上述步驟(i)後約1-60分鐘，才再執行上述步驟(ii)。又，在一實施例中，於上述步驟(ii)中，此交聯反應被持續約1-24小時。
此外，在另一實施例中，在上述將一交聯劑103與一固相顆粒105加入於上述膠體溶液中的步驟中，上述交聯劑103與上述固相顆粒105為同時加入於上述膠體溶液101中。而此實施例中，上述交聯反應之反應時間為約1-24小時。
最後，於形成上述固相混合物107並於其中進行交聯反應之後，將上述固體顆粒從固相混合物移除。在一實施例中，將上述固體顆粒從固相混合物移除的步驟可包括，以一酸來清洗此固相混合物以移除固體顆粒，而使此固相混合物回復為一經交聯的膠體。適合用來清洗上述固相混合物的酸可包括，例如鹽酸、醋酸、磷酸或過氧酸等。在此實施例中，在以一酸來清洗此固相混合物以移除固體顆粒而使此固相混合物回復為一經交聯的膠體之後，本發明之方法還可更包括，以一鹼來清洗此經交聯的膠體以中和此經交聯的膠體。適合的鹼可包括氫氧化鈉、氫氧化鋁、氨水或氫氨。再者，在此實施例中，在以一鹼來清洗此經交聯的膠體以中和此經交聯的膠體之後，本發明之方法又可更包括，以一清潔液來清洗此經交聯的膠體。適合之清洗液可包括酒精、甘油、皂基、丙酮、水、氯仿、二甲基亞碸(DMSO)、氫氧化鈉、鹽酸或聚乙二醇等。此外，於以一清潔液來清洗此經交聯的膠體的步驟中，經交聯的膠體與清洗液之重量比可為約1-20：1-20000。
又，在另一實施例中，將上述固體顆粒從固相混合物移除的步驟可包括，以一有機溶劑來清洗此固相混合物以移除固體顆粒。上述有機溶劑之適合的例子可包括酮類、聚醇類、苯類或烷類，但不限於此。
在本發明另一態樣中，本發明提供一種經交聯的膠體，其係藉由上述本發明之使膠體交聯的方法來形成。由本發明之方法所製備出的膠體具有高交聯度與均勻度，以及經提升之膠體的黏彈性質(G’與G”)。
在一實施例中，本發明之經交聯的膠體，係藉由包含下述步驟之方法來形成：提供一膠體溶液。在一實施例中，膠體溶液至少可由一膠體物質與一溶劑所形成。上述膠體物質可包括，但不限於透明質酸、膠原蛋白、幾丁聚醣、軟骨素、水溶性纖維素或聚醇類等。又，適合之溶劑包括水、醇類、醚類、酮類、苯類、脂類或醛類等，但不限於此。
再來，將一交聯劑與一固相顆粒加入於上述膠體溶液中。需注意的是，上述固體顆粒之添加量必須為足以使上述膠體溶液轉變為一固相混合物，且其中於此固相混合物中進行一交聯反應，而此交聯反應為由膠體溶液與交聯劑反應所引起。適合之交聯劑可包括，例如1,4-丁二醇二縮水甘油醚、N-羥琥珀二醯胺、1-羥苯三唑、碘化2-氯-1-甲基吡啶、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪、羰二咪唑、辛烯基琥珀酸酐、甲基丙烯酸酐、戊二醛、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽、聚乙二醇二缩水甘油醚、環硫乙烷、二乙烯碸、聚乙二醇二胺、二硫蘇糖醇、鹵烷類或環氧化物等。又上述固體顆粒可包括無機鹽類顆粒，例如氯化物、氧化物、氫氧化物、氟化物、硝酸鹽、硫酸鹽、亞硝酸鹽、銨鹽、磷酸鹽、矽酸鹽、碳酸鹽顆粒等，以及有機鹽類顆粒，例如草酸鹽顆粒等，但不限於此。此外，在一實施例中，固體顆粒之粒徑可為約1-1000 μm。在另一實施例中，固體顆粒之粒徑可為約10-100 μm。
在一實施例中，於本發明方法中，上述膠體溶液可為約1-10重量份、上述交聯劑可為約0.1-5重量份，而上述固體顆粒則可為約5-100重量份。
在一實施例中，上述將一交聯劑與一固相顆粒加入於上述膠體溶液中的步驟，可包括：
(i)先將上述交聯劑加入於上述膠體溶液中並混合均勻以開始進行上述交聯反應，與之後(ii)將上述固體顆粒加入於包含上述交聯劑之上述膠體溶液中，以使上述膠體溶液轉變為上述固相混合物，並於上述固相混合物中持續交聯反應。
最後，在形成上述固相混合物並於其中進行交聯反應後，將上述固體顆粒從固相混合物移除。
此外，上述本發明之經交聯的膠體具有多種用途，並無特別限制。在一實施例中，本發明之經交聯的膠體可用來製備一關節注射劑。
目前常用之分散劑多為粉體分散劑，對於此類粉體分散劑而言，膠體必須先經交聯並乾燥成粉末後再與其進行混合，費工耗時。而由上述所形成膠體也都為體外之應用，於其中之分散劑是無法移除。注入人體內之膠體其使用之分散劑都必須移除乾淨，由於目前常用之分散劑的化學性質會對生物體帶來發炎反應及異物感。此外，若將未移除分散劑之經交聯膠體注入人體，則還可能造成紅腫、熱痛等發炎反應以及異物感，以及分散劑沉積於人體產生毒性累積等問題。
而考量到本發明所形成之經交聯膠體應用於人體中的情況，因此，於本發明方法中，在交聯作用完成後將作為交聯作用之分散劑的固體顆粒從經交聯之膠體移除。雖然碳酸鹽等固體顆粒及化學性質對人體並無毒性人體也可以自行吸收及分解，但若不將碳酸鹽等固體顆粒移除，則會導致最後成品不均勻而產生沉積及結塊，進而造成經交聯膠體不易注入人體的問題。
【實施例】
1. 經交聯之膠體的製備
交聯透明質酸注射液的製備。
1.1 製備方法概述
交聯透明質酸注射液的製備方法，包括下列所述步驟。(a)將透明質酸或其鹽之粉末加入於0.1 N的NaOH溶液中以形成膠體；(b)將1,4-丁二醇二縮水甘油醚(1,4-butanediol diglycidyl ether,BDDE)加入透明質酸或其鹽之膠體中，使膠體與1,4-丁二醇二縮水甘油醚進行交鏈反應；(c)將步驟(b)所得之產物摻入碳酸鹽顆粒(粒徑約10-100 μm)以使產物轉變為固相；(d)在將上述產物於固相經20小時交聯後，將此固相產物浸泡於0.6 N鹽酸1小時以使其呈白色；(e)將0.6 N之氫氧化鈉添加至此白色產物並與此白色產物作用約3-5分鐘；(f)將此與氫氧化鈉反應後之產物浸泡於50%醇類溶劑中2天(每天更換溶劑三次)；(g)最後將產物浸泡於d.d. water中2天(每天更換溶劑三次)且在洗淨後滅菌。
1.1.1 透明質酸溶液製備
首先，將透明質酸或其鹽之粉末加入於0.1N的NaOH溶液中，並以震盪促進溶解後以形成透明質酸膠體溶液。再將此膠體溶液置入離心機中，以3000 rpm的轉速離心3分鐘，以消除泡沫。
1.1.2 透明質酸交聯製程
將適當量的交聯劑1,4-丁二醇二縮水甘油醚加入透明質酸膠體溶液，之後再將碳酸鹽顆粒(粒徑約10-100 μm)加入透明質酸膠體溶液。利用混摻的碳酸鹽顆粒使交聯劑均勻分散於高黏度之透明質酸膠體溶液中，而使透明質酸膠體溶液形成如黏土般可塑型的固體。接著，將此固體均勻攤平於離型紙上，使其成為厚度大約為1 mm左右的膜。然後以封口袋密封將此膜，並置入45℃的恆溫水槽作用以進行固態交聯反應20小時。
1.1.3 移除固體顆粒
於交聯反應完成後，將此膜以HCl酸液清洗1小時以移除上述混摻的碳酸鹽固體粒子並成為一膠體型態，之後再以500 ml的PBS清洗三次，每次10分鐘。
1.1.4中和及清洗
接著，再以0.6 N NaOH溶液添加至此膠體並與此膠體作用約3-5分鐘以使膠體之pH值為中性。
然後，將此膠體輾壓過18網目(mesh)之篩網以壓碎此膠體。
以經交聯之膠體：清潔液=1: 200的重量比，使用50%酒精為清潔液來清洗上述經壓碎之膠體以進行第一階段清洗程序，且每8小時更換一次清洗液。之後以經交聯之膠體：清潔液=1: 200的重量比，使用d.d H2
O為清潔液來清洗上述經壓碎之膠體以進行第二階段清洗程序，且每4小時更換一次清洗液。將上述清洗過的膠體以超過濾濃縮裝置(stirred cell)進行濃縮。最後再將濃縮後的膠體配製為人體等張滲透壓。
2. 使用穩態剪切黏度儀量測(steady shear viscosity)黏彈性特徵測試
將二次水添加至凍乾之經交聯之透明質酸而獲得濃度為2%的經交聯之透明質酸樣本，並對此經交聯之透明質酸樣本進行流變描述(rheological characterization)。
在以22-gauge needle注射之前以及之後對於上述經交聯之透明質酸樣本與其他市售商品進行測試。於25℃之控制溫度使用Bohlin VOR流變儀(rheometer)(Bohlin Reologi A B,Lund,Sweden)。執行低振幅剪力(small-amplitude oscillatory shear)試驗以測量各樣本之時間依賴反應，以測定它們的線性黏彈性特徵。頻率範圍從0.05 Hz橫跨至10 Hz。此範圍包括從0.5 Hz(行走)變動至5 Hz(跑步)之膝蓋的生理頻率(可參考Biomaterials 25(2004) 4433-4445，以及RHEOLOGY OF SYNOVIAL FLUID WITH AND WITHOUT VISCOSUPPLEMENTS IN PATIENTS WITH OSTEOARTHRITIS: A PILOT STUDY by PETCHARATANA BHUANANTANONDH(2009年9月))。上述各測試結果如表1所示。
NA：無法獲得
由表1可以得知，藉由本發明之方法所形成之經交聯的膠體相較於市售商品，具有較佳之黏彈性特徵。
而上述本發明所形成之具有高黏彈性的透明質酸，不但可以延長其作用於真皮層的時間，還具有提高修復深層皺紋或眾多細紋的能力。此外，由本發明具有高黏彈性的透明質酸做所製備出之關節注射具有良好的緩衝及避震能力，且可延長其於體內的被分解時間。
雖然本發明已以較佳實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作些許之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
101．．．膠體溶液
103．．．交聯劑
105．．．固相顆粒
107．．．固相混合物
第1圖顯示本發明方法之示意圖。
101．．．膠體溶液
103．．．交聯劑
105．．．固相顆粒
107．．．固相混合物
Claims (28)
- 一種使膠體交聯的方法，包括：(a) 提供一膠體溶液；(b) 加入一交聯劑與一固相顆粒於該膠體溶液中，其中該固體顆粒之添加量為足以使該膠體溶液轉變為一固相混合物，且其中一交聯反應於該固相混合物中進行；以及(c) 從該固相混合物移除該固體顆粒。
- 如申請專利範圍第1項所述之使膠體交聯的方法，其中該膠體溶液為約1-10重量份、該交聯劑為約0.1-5重量份，且該固體顆粒為約5-100重量份。
- 如申請專利範圍第1項所述之使膠體交聯的方法，其中該膠體溶液至少由一膠體物質與一溶劑所形成。
- 如申請專利範圍第3項所述之使膠體交聯的方法，其中該膠體物質包括透明質酸、膠原蛋白、幾丁聚醣、軟骨素、水溶性纖維素或聚醇類。
- 如申請專利範圍第3項所述之使膠體交聯的方法，其中該溶劑包括水、醇類、醚類、酮類、苯類、脂類或醛類。
- 如申請專利範圍第1項所述之使膠體交聯的方法，其中該步驟(b)包括：(i) 加入該交聯劑於該膠體溶液中並混合均勻以開始進行該交聯反應；以及(ii) 加入該固體顆粒於包含該交聯劑之該膠體溶液中，以使該膠體溶液轉變為該固相混合物，並於該固相混合物中持續該交聯反應。
- 如申請專利範圍第6項所述之使膠體交聯的方法，其中，於執行步驟(i)後約1-60分鐘，再執行步驟(ii)。
- 如申請專利範圍第6項所述之使膠體交聯的方法，其中於該步驟(ii)中，持續該交聯反應約1-24小時。
- 如申請專利範圍第1項所述之使膠體交聯的方法，其中該交聯劑與該固相顆粒為同時加入於該膠體溶液中。
- 如申請專利範圍第9項所述之使膠體交聯的方法，其中該交聯反應之反應時間為約1-24小時。
- 如申請專利範圍第1項所述之使膠體交聯的方法，其中該交聯劑包括1,4-丁二醇二縮水甘油醚、N-羥琥珀二醯胺、1-羥苯三唑、碘化2-氯-1-甲基吡啶、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪、羰二咪唑、辛烯基琥珀酸酐、甲基丙烯酸酐、戊二醛、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽、聚乙二醇二缩水甘油醚、環硫乙烷、二乙烯碸、聚乙二醇二胺、二硫蘇糖醇、鹵烷類或環氧化物。
- 如申請專利範圍第1項所述之使膠體交聯的方法，其中該固體顆粒包括氯化物、氧化物、氫氧化物、氟化物、硝酸鹽、硫酸鹽、亞硝酸鹽、銨鹽、磷酸鹽、矽酸鹽、碳酸鹽顆粒或草酸鹽顆粒。
- 如申請專利範圍第1項所述之使膠體交聯的方法，其中該固體顆粒之粒徑為約1-1000 μm。
- 如申請專利範圍第1項所述之使膠體交聯的方法，其中該步驟(c)包括以一酸來清洗該固相混合物以移除該固體顆粒使該固相混合物回復為一經交聯的膠體。
- 如申請專利範圍第14項所述之使膠體交聯的方法，其中該酸包括鹽酸、醋酸、磷酸或過氧酸。
- 如申請專利範圍第14項所述之使膠體交聯的方法，於步驟(c)之後更包括：(d) 以一鹼來清洗該經交聯的膠體以進行一中和反應。
- 如申請專利範圍第16項所述之使膠體交聯的方法，其中該鹼包括氫氧化鈉、氫氧化鋁、氨水或氫氨。
- 如申請專利範圍第14項所述之使膠體交聯的方法，於步驟(d)之後更包括：(e) 以一清洗液來清洗該經交聯的膠體。
- 如申請專利範圍第18項所述之使膠體交聯的方法，其中該清洗液包括酒精、甘油、皂基、丙酮、水、氯仿、二甲基亞碸(DMSO)、氫氧化鈉、鹽酸或聚乙二醇。
- 如申請專利範圍第19項所述之使膠體交聯的方法，其中該經交聯的膠體與該清洗液之重量比為約1-20：1-20000。
- 如申請專利範圍第1項所述之使膠體交聯的方法，其中該步驟(c)包括以一有機溶劑來清洗該固相混合物以移除該固體顆粒。
- 如申請專利範圍第21項所述之使膠體交聯的方法，其中該有機溶劑包括酮類、聚醇類、苯類或烷類。
- 一種經交聯的膠體，係藉由如申請專利範圍第1項所述之使膠體交聯的方法所形成。
- 如申請專利範圍第23項所述之經交聯的膠體，其中該膠體溶液為約1-10重量份、該交聯劑為約0.1-5重量份，且該固體顆粒為約5-100重量份膠體溶液。
- 如申請專利範圍第23項所述之經交聯的膠體，其中該膠體溶液至少由一膠體物質與一溶劑所形成。
- 如申請專利範圍第25項所述之經交聯的膠體，其中該膠體物質包括透明質酸、膠原蛋白、幾丁聚醣、軟骨素、水溶性纖維素或聚醇類。
- 如申請專利範圍第25項所述之經交聯的膠體，其中該溶劑包括水、醇類、醚類、酮類、苯類、脂類或醛類。
- 如申請專利範圍第23項所述之經交聯的膠體，其中該步驟(b)包括：(i) 加入該交聯劑於該膠體溶液中並混合均勻以開始進行該交聯反應；以及(ii) 加入該固體顆粒於包含該交聯劑之該膠體溶液中，以使該膠體溶液轉變為該固相混合物，並於該固相混合物中持續該交聯反應。
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| CN110157657B (zh) * | 2018-02-11 | 2021-10-08 | 中国科学院遗传与发育生物学研究所 | 一种用于卵巢组织体外培养的胶原材料及其制备方法和应用 |
| JP2021517177A (ja) * | 2018-03-23 | 2021-07-15 | 高雄醫學大學Ｋａｏｈｓｉｕｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ | ヒアルロン酸ヒドロゲル微粒子の調製方法及び関節軟骨欠損の修復におけるその用途 |
| US12104149B2 (en) | 2018-05-15 | 2024-10-01 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Devices, systems and apparatuses for generating self-sustaining hypoxic conditions and gaseous and non-gaseous chemical gradients for in vitro cell culture |
| CA3093585A1 (en) | 2018-05-25 | 2019-11-28 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Formation of arrays of planar intestinal crypts possessing a stem/proliferattve cell compartment and differentiated cell zone |
| US11154637B2 (en) | 2018-11-07 | 2021-10-26 | Industrial Technology Research Institute | Biodegradable sealant and use of a biodegradable sealant in manufacture of an agent for biological tissue adhesion or repair |
| US10800893B2 (en) | 2018-11-09 | 2020-10-13 | Regents Of The University Of Minnesota | Lactose-derived hydrogels and methods of producing the same |
| CA3060477A1 (en) | 2018-11-09 | 2020-05-09 | Windfield Solutions, Llc | Hydrogels as rheology modifiers and methods of making the same |
| CA3060806A1 (en) | 2018-11-09 | 2020-05-09 | Winfield Solutions, Llc | Hydrogels as carriers of active ingredients and methods of producing thesame |
| JP2022511375A (ja) | 2018-11-16 | 2022-01-31 | ザ ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒル | インビトロ細胞培養粘液系 |
| JP7357599B2 (ja) * | 2019-12-30 | 2023-10-06 | 財團法人工業技術研究院 | 細胞外小胞分離法、コロイド粒子とその調製方法 |
| CN113171737A (zh) * | 2021-04-26 | 2021-07-27 | 深圳市真味生物科技有限公司 | 一种甜瓜香精微胶囊和一种甜瓜口味电子雾化液 |
| CN113737232B (zh) * | 2021-11-08 | 2022-01-11 | 深圳市板明科技股份有限公司 | 一种线路板通孔电镀铜整平剂及其应用、制备方法 |
| CN114470333B (zh) * | 2022-03-09 | 2023-05-23 | 哈尔滨敷尔佳科技股份有限公司 | 交联重组胶原蛋白凝胶的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW477802B (en) * | 2000-12-20 | 2002-03-01 | Ind Tech Res Inst | Method for preparing hydrophilic porous polymeric materials |
| TW201012865A (en) * | 2008-09-23 | 2010-04-01 | Scivision Biotech Inc | Method for producing cross-linked hyaluronic acid |
| TW201100474A (en) * | 2009-06-29 | 2011-01-01 | Formosa Plastics Corp | Production efficiency of superabsorbent polymer |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57117551A (en) | 1981-01-10 | 1982-07-22 | Seitetsu Kagaku Co Ltd | Powdering of acrylate polymer |
| JPS57198714A (en) | 1981-05-29 | 1982-12-06 | Sumitomo Chem Co Ltd | Production of hydrogel |
| US4716224A (en) * | 1984-05-04 | 1987-12-29 | Seikagaku Kogyo Co. Ltd. | Crosslinked hyaluronic acid and its use |
| JP2548302B2 (ja) | 1988-05-31 | 1996-10-30 | 三菱化学株式会社 | 体積膨張の少ない吸水性樹脂及びその製造法 |
| JP2557951B2 (ja) | 1988-05-31 | 1996-11-27 | 三菱化学株式会社 | 粒子径の改良された吸水性樹脂の製造法 |
| JPH062822B2 (ja) | 1988-12-29 | 1994-01-12 | 積水化成品工業株式会社 | 吸水性樹脂粉末の帯電防止処理法 |
| SE8900422D0 (sv) | 1989-02-08 | 1989-02-08 | Pharmacia Ab | Tvaerbundna hyaluronatgeler samt foerfarande foer framstaellning av dessa |
| TW241279B (zh) | 1991-02-01 | 1995-02-21 | Catalyst co ltd | |
| JP3297192B2 (ja) | 1994-03-31 | 2002-07-02 | 三洋化成工業株式会社 | 含水ゲル状重合体の搬送方法及び乾燥方法並びにコンベア式乾燥装置 |
| JPH08134134A (ja) | 1994-11-09 | 1996-05-28 | Nippon Shokubai Co Ltd | 粒子状含水ゲル重合体の乾燥方法 |
| FR2733426B1 (fr) | 1995-04-25 | 1997-07-18 | Debacker Yves | Dispositif medical pour le comblement des deformations du volume de la peau telles que rides et cicatrices par injection de 2 formes physico-chimiques differentes d'un polymere biologique |
| CA2256400A1 (en) | 1996-05-28 | 1997-12-04 | Brown University Research Foundation | Hyaluronan based biodegradable scaffolds for tissue repair |
| MY120719A (en) | 1997-01-20 | 2005-11-30 | Ciba Spec Chem Water Treat Ltd | Polymeric compositions and their production and uses |
| JPH11156299A (ja) | 1997-12-01 | 1999-06-15 | Nippon Shokubai Co Ltd | 粒子状親水性重合体の分級方法およびふるい分け装置 |
| US6187902B1 (en) | 1997-12-25 | 2001-02-13 | Nippon Shokubai Co., Ltd. | Production process of hydrophilic crosslinked polymer |
| JP4077093B2 (ja) | 1997-12-25 | 2008-04-16 | 株式会社日本触媒 | 親水性架橋重合体の製造方法 |
| US6297335B1 (en) | 1999-02-05 | 2001-10-02 | Basf Aktiengesellschaft | Crosslinked, hydrophilic, highly swellable hydrogels, production thereof and use thereof |
| TW593341B (en) | 2000-12-19 | 2004-06-21 | Ind Tech Res Inst | Method for producing water-insoluble polysaccharides |
| DE10125599A1 (de) | 2001-05-25 | 2002-11-28 | Stockhausen Chem Fab Gmbh | Superabsorber, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| TW574302B (en) | 2001-08-10 | 2004-02-01 | Ind Tech Res Inst | A method for producing cross-linked hyaluronic acid-protein bio-composites |
| TWI251596B (en) | 2002-12-31 | 2006-03-21 | Ind Tech Res Inst | Method for producing a double-crosslinked hyaluronate material |
| TWI359789B (en) | 2004-05-31 | 2012-03-11 | Kawamura Inst Chem Res | Complex nanofiber, complex nanofiber association, |
| WO2006028110A1 (ja) | 2004-09-07 | 2006-03-16 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 水溶性ヒアルロン酸修飾物の製造方法 |
| JP4440186B2 (ja) | 2005-08-16 | 2010-03-24 | 三菱電機株式会社 | ハンダ付け装置 |
| DE102007008842A1 (de) | 2007-02-23 | 2008-08-28 | Dow Wolff Cellulosics Gmbh | Herstellung von Methylguar |
| RU2501811C2 (ru) | 2007-11-13 | 2013-12-20 | Био-Текнолоджи Дженерал (Изрейел) Лтд. | Способ стерилизации посредством фильтрации разбавленных вязкоэластичных биополимеров (варианты) |
| JP5171503B2 (ja) | 2008-09-19 | 2013-03-27 | 日立粉末冶金株式会社 | 冷陰極蛍光ランプ用電極材料 |
| US8273725B2 (en) | 2009-09-10 | 2012-09-25 | Genzyme Corporation | Stable hyaluronan/steroid formulation |
-
2011
- 2011-12-22 TW TW100147904A patent/TWI424007B/zh active
-
2012
- 2012-09-10 US US13/608,927 patent/US8946305B2/en active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW477802B (en) * | 2000-12-20 | 2002-03-01 | Ind Tech Res Inst | Method for preparing hydrophilic porous polymeric materials |
| TW201012865A (en) * | 2008-09-23 | 2010-04-01 | Scivision Biotech Inc | Method for producing cross-linked hyaluronic acid |
| TW201100474A (en) * | 2009-06-29 | 2011-01-01 | Formosa Plastics Corp | Production efficiency of superabsorbent polymer |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| US8946305B2 (en) | 2015-02-03 |
| US20130165533A1 (en) | 2013-06-27 |
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