TWI419683B - 骨代謝改善劑 - Google Patents

Description

骨代謝改善劑

本發明係關於骨代謝改善劑，其可改善生活體內的骨代謝，且更特定言之，關於骨代謝改善劑，其可改善接受血液純化治療諸如血液透析、血液過濾及血液透濾(hemodiafiltration)的慢性腎衰竭病人體內之骨代謝。

另外，本發明係關於改善接受血液純化治療諸如血液透析、血液過濾和血液透濾的慢性腎衰竭病人體內的骨代謝之方法，包括投予上述骨代謝改善劑；且更特定言之，關於一種採用含有上述骨代謝改善劑的透析液及/或取代流體之改善骨代謝的方法。

再者，本發明係關於慢性腎衰竭病人的血液純化方法，包括血液透析和血液透濾，其中採用含有上述骨代謝改善劑之透析液；且此外也關於慢性腎衰竭病人的血液純化方法，包括血液透濾和血液過濾，其中採用含上述骨代謝改善劑之取代流體。

接受血液純化治療，典型者血液透析之慢性腎衰竭病人會患有由降低生活品質(QOL)、入院治療及各種併發症誘導出的高致死率。熟知者，此等併發症的肇因包括慢性發炎狀態、營養缺乏、動脈硬化和貧血；且彼等之間的相互關聯使預後惡化。

因為腎在連同副甲狀腺、骨和腸道在維持活體內的鈣 (Ca)和磷(P)平衡及將細胞外液的鈣離子濃度保持在生理範圍內所用的錯綜複雜控制系統中起著關鍵作用，所以帶有腎功能失調的慢性腎衰竭會引發多種異常。此等異常之一為骨代謝異常。

例如，慢性腎衰竭病人會發展出因降低的腎中磷排泄導致的血磷酸鹽過高(hyperphosphatemia)所誘發的低鈣血症(hypocalcemia)。腎官能不全也會因腎元縮小(nephron reduction)導致磷滯留及因25－羥基維生素D在1－α位置的羥基化減低誘發低的血液中1a,25－二羥基維生素D(一種活化維生素D)濃度。減低的血液中1a,25－二羥基維生素D濃度會造成小腸中的鈣吸收不良及因減低的骨吸收導致低血清鈣濃度。

因磷滯留、低鈣血及維生素D活化失調的結果，為了補償會增加副甲狀腺素(PTH)之分泌。

在上述控制血清中鈣和磷濃度及維生素D活化中起關鍵作用的腎功能之失調不僅會影響骨代謝本身，而且會因血管和整個身體內的鈣質沈積(calcinosis)影響長期預後。

於腎衰竭病人體內，會因為磷滯留、活化維生素D缺乏和PTH受體失調而降低骨對PTH的反應性(骨更新(boneturnover)。根據骨組織學的發現，在透析病人體內維持正常骨更新所必需的血液PTH濃度(完整PTH：i－PTH濃度)，在使用骨生成速率作為指標時，比健康對象較高從2.5至3倍(非專利文獻1)。

通常，將隨著i－PTH濃度降低到低於正常範圍的骨更新減低之病理學稱為絕對副甲狀腺低能症(absolute hypoparathyroidism)。相異者，腎衰竭病人所發展出的病理學為因為骨對PTH的反應性降低導致即使有正常的i－PTH濃度也不能維持正常的骨更新－此病理學稱為相對副甲狀腺低能症。相對副甲狀腺低能症經認為是骨發育不全(bone agenesis)的主要肇因。

如此，業經認定為了改善接受血液純化治療諸如血液透析、血液過濾和血液透濾的慢性腎衰竭病人之QOL和預後，重要者為經由矯正血液中離子化鈣的濃度來改善衰弱性骨疾病(adynamic bone disease)中的骨代謝。根據上述，將鈣濃度調到低於一般透析製劑所得透析製劑之使用業經建議用來治療衰弱性骨疾病。

不過，此種低鈣透析製劑在長期血液純化治療中的使用會造成身體內減低的骨礦物質密度。綜上所述，至今尚未開發出真正有效的治療劑。

慢性腎衰竭病人也會發展出水和尿毒性物質的滯留，電解質異常，及腎功能障礙誘發的代謝性酸中毒。特別者，代謝性酸中毒係已知會加速蛋白質和胺基酸的高代謝(hypermetabolism)。(非專利文獻2和3)。所以，血液透析的主要目標為矯正血液酸－鹼平衡。

於血液透析療法的早期階段中，係因為碳酸氫鈉為體內主要緩衝系統(即，碳酸鹽緩衝系統)的組份之一，所以使用含有碳酸氫鈉(sodium bicarbonate)的透析製劑作 為鹼化劑。不過，此種碳酸氫鹽透析製劑會因為二價離子諸如鈣和鎂的存在導致碳酸鹽沈澱而在穩定性上呈不足情況。

自昔時起，乃有開發出含醋酸鈉作為鹼化劑的醋酸鹽透析製劑來供給酸中毒矯治所需的碳酸氫根離子。

其後，在使用醋酸鹽透析製劑誘發患有醋酸不耐的透析病人之急劇增多之下，乃開發出再度含有碳酸氫鈉作為鹼化劑及少量醋酸(8－12毫當量/升)供調配所需所用之透析製劑。彼等為市場上的現行主流產品。

最近，業經提出含碳酸氫鈉作為獨一鹼化劑且不含醋酸之無醋酸透析製劑，且雖然在傳統上為不可能者，其使用檸檬酸－檸檬酸鈉緩衝系統來控制透析液的pH。

本案發明人新發現上述無醋酸透析製劑可以有效地改善在接受長期血液純化治療的慢性腎衰竭病人體內發展出的前述骨代謝異常，因而完成本發明。

〔非專利文獻1〕Quarles L.D.et al.,J.Clin.Endcrino.Metab.75,145,1992 〔非專利文獻2〕Coles G.et al.,Q.J.Med.41,25,1972 〔非專利文獻3〕Mitch W.et al.,Am.J.Kidney Dis.38,1773,2001

有鑑於上述問題，本發明的一項目的為提供骨代謝改善劑，其可改善接受血液純化治療諸如血液透析、血液過濾和血液透濾的慢性腎衰竭病人之骨代謝。

本發明的另一目的為提供改善接受血液純化治療諸如血液透析、血液過濾和血液透濾的慢性腎衰竭病人之骨代謝之方法，其包括投予本發明提供的骨代謝改善劑；且更特定言之，提供一種改善骨代謝之方法，其係採用含有上述骨代謝改善劑的透析液及/或取代流體。

進一步者，本發明的另一目的為提供慢性腎衰竭病人血液純化包括血液透析和血液透濾用之方法，其係採用含有上述骨代謝改善劑的透析液，以及提供慢性腎衰竭病人血液純化包括血液透濾和血液過濾用之方法，其係採用含有上述骨代謝改善劑的取代流體。

為解決習用技藝之問題，本發明一具體實例包括：(1)一種骨代謝改善劑，其不含醋酸及/或醋酸鹽，且其包含檸檬酸及/或檸檬酸鹽作為電解質，且其進一步包含單獨或組合的另一種/多種其他電解質及葡萄糖。

(2)如上面第(1)項之骨代謝改善劑，其經調配成為透析液。

(3)如上面第(1)或(2)項之骨代謝改善劑，其經調配成為取代流體。

(4)如上面第(1)、(2)或(3)項之骨代謝改善 劑，其特徵係改善衰弱性骨疾病所誘發的異常性骨代謝。

(5)如上面第(1)、(2)或(3)項之骨代謝改善劑，其特徵係改善衰弱性骨疾病中骨發育不全所誘發的異常性骨代謝。

(6)如上面第(1)、(2)或(3)項之骨代謝改善劑，其特徵係改善衰弱性骨疾病中相對副甲狀腺低能症所誘發的異常性骨代謝。

(7)如上面第(1)、(2)或(3)項之骨代謝改善劑，其特徵係改善衰弱性骨疾病中血磷酸鹽過高(hyperphosphatemia)所誘發的異常性骨代謝。

(8)如上面第(1)、(2)或(3)項之骨代謝改善劑，其特徵係改善衰弱性骨疾病中血鈣過高(hypercalcemia)所誘發的異常性骨代謝。

(9)如上面第(1)、(2)或(3)項之骨代謝改善劑，其特徵係改善衰弱性骨疾病中血離子化鈣過高(hyper－ionized calcemia)所誘發的異常性骨代謝。

本發明另一具體實例包括：(10)一種用於改善接受血液純化治療諸如血液透析、血液過濾和血液透濾的慢性腎衰竭病人之骨代謝之方法，包括投予上面第(1)至(9)項中任一項之骨代謝改善劑。

本發明另一具體實例包括：(11)一種改善接受血液純化治療諸如血液透析、血液過濾和血液透濾的慢性腎衰竭病人之骨代謝之方法，其 係採用含有上面第(2)或(3)項之骨代謝改善劑的透析液及/或取代流體；(12)一種用於慢性腎衰竭病人的血液純化包括血液透析和血液透濾之方法，其係採用含有上面第(2)項之骨代謝改善劑的透析液；及(13)一種用於慢性腎衰竭病人的血液純化包括血液透濾和血液過濾之方法，其係採用含有上面第(3)項之骨代謝改善劑的取代流體。

本發明提供一種骨代謝改善劑，其含有檸檬酸及/或檸檬酸鹽，且更特定言之，含有檸檬酸及/或檸檬酸鹽作為電解質；且其諸項效益之一為對接受血液純化治療的慢性腎衰竭病人改善其骨質利用。

本發明提出的骨代謝改善劑係透過檸檬酸及/或檸檬酸鹽與鈣離子之間的錯合物形成而矯正血液中離子化鈣濃度。在採用的是習用透析液及/或取代流體，其可在所製透析液中產生與含有本發明提供的骨代謝改善劑的透析液及/或取代流體所產生者相同之鈣濃度之時，在透析期間之後，血液離子化鈣濃度會增加。相反地，在採用含有本發明所提供的骨代謝改善劑之透析液及/或取代流體之時，在透析期間後，血液離子化鈣濃度係穩定者，且此外，血液鈣濃度以及骨礦物質密度都不會減低。

於處於血液純化治療下的患有衰弱性骨疾病(骨發育 不全)之慢性腎衰竭病人體內，血液離子化鈣濃度升高之抑制會刺激副甲狀腺，以增加副甲狀腺素的分泌，且其結果為改善衰弱性骨疾病。

再者，本發明提供的骨代謝改善劑可經由抑制可控制骨更新的副甲狀腺之官能不全而矯正異常性骨代謝。

因此，本發明的一項大優點為本發明提供的骨代謝改善劑可改善慢性腎衰竭病人的腎骨營養不良(renal osteodystrophy)，且特別是衰弱性骨疾病，以避免併發症諸如減低的骨礦物質密度之起始且有助於彼等的QOL和預後之改善。

傳統上，低鈣濃度製劑的使用係經建議用於發展出衰弱性骨疾病的病人。於本發明所提供的骨代謝改善劑中，鈣濃度係高者，而離子化鈣濃度係低者。所以，本發明所提供的骨代謝改善劑不像傳統低鈣濃度透析製劑之處在於載有較少的低鈣血症風險。

例如，在下面實驗結果中所示者，本發明提供的骨代謝改善劑的鈣濃度(總鈣含量)為3毫當量/升(mEq/L)且其離子化鈣濃度為1.05毫莫耳/升，此經認為可以有效地改善衰弱性骨疾病的骨代謝。

前述為本發明的某些明顯特徵。

〔較佳具體實例之詳細說明〕

如上面提及者，本發明提供的骨代謝改善劑含有檸檬酸及/或檸檬酸鹽。

更特定言之，本發明提供的骨代謝改善劑的徵在於其不含醋酸及/或醋酸鹽，而含檸檬酸及/或檸檬酸鹽作為電解質，且附加地，含有另一種/多種其他電解質及葡萄糖，呈單獨或其組合。

因此，較佳地，本發明提供的骨代謝改善劑係以透析液或取代流體之形式投予。此種透析液或取代流體的一較佳具體實例為含有碳酸氫根離子的碳酸氫鈉作為鹼化劑之碳酸氫鹽透析液或碳酸氫鹽取代流體。

基於上述，本發明提供的骨代謝改善劑之一較佳具體實例為一種所謂的透析製劑“A”之透析液，其包含電解質、pH調整劑及/或葡萄糖；該透析製劑“A”係經用稀釋用水、或較佳者用包含碳酸氫根離子的碳酸氫鈉之所謂的透析製劑“B”，予以稀釋後投予。

本發明提供的骨代謝改善劑之另一較佳具體實例為一種所謂的透析製劑“B”之取代流體，其包含電解質、pH調整劑及/或葡萄糖；該透析製劑“B”係與包含電解質、pH調整劑和碳酸氫鈉的透析製劑“A”混合後供投予所用。

本發明提供的骨代謝改善劑中所用的較佳電解質，除了檸檬酸及/或檸檬酸鹽諸如檸檬酸鈉之外，包括，例如，氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、乳酸鈉、乳酸鉀、乳酸鈣、丁二酸鈣和葡萄糖酸鈣。特別者，較佳電解質包括氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂和檸檬酸鈉。

除了上述組份之外，本發明所提供骨代謝改善劑還含有葡萄糖和pH調整劑以在製備後適當地控制透析液及/或 取代流體的pH值。

較佳pH調整劑包括檸檬酸、乳酸、鹽酸、蘋果酸、丁二酸、抗壞血酸、酒石酸和氫氧化鈉。特別者，較佳pH調整劑包括檸檬酸和丁二酸。

據此，本發明提供的骨代謝改善劑在經適當稀釋和混合成為碳酸氫鹽透析液或碳酸氫鹽取代流體時含有較佳地具有下述濃度之上文提及的組份。

在本發明所提供的骨代謝改善劑中包括鈣離子作為電解質之時，因為有檸檬酸及/或檸檬酸鹽諸如檸檬酸鈉之存在，所以會產生不溶性化合物。不過，可經由用檸檬酸將該劑的pH控制在較低水平而防止此種不溶性化合物之產生。

再者，檸檬酸的使用可壓制沈澱物產生。在透析製劑“A”或取代流體“B”中的電解質與透析製劑“B”或取代流體“A”中的碳酸氫根離子之碳酸氫鈉混合時，在碳酸氫根離 子與鈣或鎂離子之間的反應會產生不溶性金屬碳酸鹽。所以，此等“A”與“B”要在用於人造腎的透析之前才混合與稀釋。本發明的一項優點在於檸檬酸的沈澱壓抑效應可延長透析液的穩定性。

根據本發明，較佳地，在骨代謝改善劑中，檸檬酸及/或檸檬酸鹽的含量為使得所製備的透析液之pH係在約2.2與2.9之間，且使得檸檬酸根離子的濃度經常在上述的0.02與5毫當量/升之間。

再者，針對含醋酸的傳統透析製劑“A”與取代流體“B”，本發明提供的骨代謝改善劑的特徵在於其為無醋酸調合物。因此，本發明的另一項優點在於用本發明提供的骨代謝改善劑調配的透析液及/或取代流體會因為使用碳酸氫鈉作為唯一的鹼化劑而更具生理相容性。

本發明提供的骨代謝改善劑因為其中所含檸檬酸及/或檸檬酸鹽的作用而能夠矯正血液離子化鈣濃度但不會減低骨礦物質密度，且為了提高效用性，較佳地不含任何會影響鈣離子化速率之物質諸如醋酸。

本發明提供的骨代謝改善劑可以有效地改善具有180微微克/毫升(pg/ml)或更低的i－PTH含量之慢性腎衰竭病人體內的骨代謝且顯著有效地用於有60微微克/毫升或更低的i－PTH含量之慢性腎衰竭病人但，相異地，對於有180微微克/毫升或更高的i－PTH含量之慢性腎衰竭病人沒有展現出實際的骨代謝改善。此為本發明所提骨代謝改善劑的特別獨有特點之一。

本發明所提供的上述獨特骨代謝改善劑之一具體實例為用於調配透析液及/或取代流體。

〔操作實施例〕

藉由試驗和操作實施例，但無限制性地，要陳述本發明詳細說明。

實施例1：本發明提供的透析製劑對慢性腎衰竭病人體內骨代謝之影響

對需要血液透析治療的慢性腎衰竭病人使用具有本發明提供的骨代謝改善效益之透析製劑(一種無醋酸透析製劑)，及用對照透析製劑(一種市售含醋酸的碳酸氫鹽透析製劑)予以透析。然後，評定對骨代謝的影響。

在投予之前從病人取得完全告知同意書。

〔實驗設計〕 根據表1中的實驗設計實施開放標記、交叉(兩期間、兩組)比較研究。

投予所用的本發明提供之透析液與對照透析液所具組成為下述者。

兩種透析液的離子化鈣濃度之實際值分別如下：本發明提供的透析液：1.01毫莫耳/升 對照透析液：1.35毫莫耳/升

(測量裝置：i－STAT Corporation的i－STAT) 本發明提供的透析液之鈣含量(總鈣)為3毫當量/升，等於對照透析液的值；不過，本發明提供的透析液之離子化鈣濃度低於對照透析液之值。

〔實驗手段〕 患者組A包括36個男病人和19個女病人－總共55個病人－(年齡：61.6±10.2)。患者組B包括29個男病人和24個女病人－總共53個病人－(年齡：60.7±8.8)。

兩組中大部份病人的主要疾病為慢性腎衰竭慢性腎小球腎炎(chronic glomerulonephritis)，且透析期間於大部份案例中都是在4與5小時之間。

透析係一星期實施三次，每段進行3至5小時。

在接受用市售透析液a.至d.(含醋酸的碳酸氫鹽透析液)透析的2週觀察前期間之後，在第一試驗期(8週)內令A組的病人接受用本發明提供的透析液透析且令B組中的病人接受用對照透析液的透析。然後，在後續的第二試驗期(8週)內，令A組中的病人接受用對照透析液的透析及令B組中的病人接受本發明提供的透析液。於試驗期後，令病人接受用與觀察前期中所用相同的市售透析液a.至d.進行透析作為一天後觀察期。

對於骨代謝改良的評定，係檢定血液離子化鈣濃度、“矯正”血清鈣濃度和i－PTH濃度之變化。

觀察前期中所用市售透析液a.至d.及其組份係顯示於表3中。

〔結果與討論〕 圖1和2分別顯示出在試驗期內透析之前與之後的離子化鈣濃度之變化。

如圖中結果所示者，用本發明提供的透析液透析的病人，其離子化鈣濃度在透析之前與之後都在正常範圍之內且都維持在低於用對照透析液透析的病人之值。

在試驗期中第8週的第一透析期之前的離子化鈣濃度，於用本發明提供的透析液透析之組中為1.192±0.150毫莫耳/升而於對照組中為1.253±0.172毫莫耳/升。在該透析期後的離子化鈣濃度，於用本發明提供的透析液透析之組中為1.168±0.101毫莫耳/升而於對照組中為1.307±0.113毫莫耳/升。在該透析期之前與之後，在對照組中的離子化鈣濃度都高於用本發明提供的透析液透析的組中所得值。

在試驗期間第8週中的第一次透析期之前的矯正血清鈣濃度，於用本發明提供的透析液透析之組中為9.66± 0.80毫克/分升，而在對照組中為9.71±0.85毫克/分升－兩組中幾乎相同。在該期後的矯正血清鈣濃度，於用本發明提供的透析液透析的組中為9.72±0.38毫克/分升而在對照組中為9.91±041毫克/分升。在用本發明提供的透析液透析的組中之血清鈣濃度稍低於在對照組中者。

其結果，在對照組中，於透析期後的血液離子化鈣濃度的變化水平高於在用本發明提供的透析液透析的組中所得者且在實驗期間的第5週和第8週中超過正常範圍的上限值；相異者，在用本發明提供的透析液透析的組中，於諸透析期後的平均血液離子化鈣濃度都保持在正常範圍之內(1.05－1.30毫莫耳/升)。

根據上述，因為在用本發明提供的透析液透析的組中，在諸透析期後的血液離子化鈣濃度，相對於對照組，都維持在正常範圍內，所示顯示出本發明提供的透析液為能夠將血液離子化鈣濃度矯正到更靠近正常值的水平之優良透析液製劑。

再者，雖然對照透析液係已知可提高在透析後增高矯正血清鈣濃度之概率，但在用本發明提供的透析液透析的組中，矯正血清鈣濃度的增高卻以相較於對照組為較低層次地受到壓制。所以，本發明提供的透析液經判斷與對照透析液不同，而具有對鈣代謝的理想影響。

根據日本透析治療學會(the Japan society for Dialysis Therapy)所發行的“Guidelines for Treatment of Secondary Hyperparathyroidism in Dialysis Patients”( Journal of JSDT 39(10)：1435－1455,2006)，對於“骨代謝的副甲狀腺功能與評定的管理”，副甲狀腺功能常以i－PTH值評定且i－PTH值決定骨代謝狀況。

所以，乃在上述實驗中，以i－PTH值的變化來研究骨代謝狀況。於i－PTH含量(低於60微微克/毫升)低於該指示綱要所示在觀察前期間的管理標準(60－180微微克/毫升)的病人中，評定用本發明提供的透析液進行透析治療及用對照透析液透析治療下，在試驗期間的第9週中i－PTH含量相對於在觀察前期間中的i－PTH含量之變化。其結果顯示於圖3和4中。

如圖3和4中所示變化所指出者，於經認為有衰弱性骨疾病且i－PTH含量低於60微微克/毫升的21病例中，在用本發明提供的透析液透析的組中觀察到i－PTH含量的增高，但在用對照透析液透析的組中(20病例)觀察到i－PTH含量實際上沒有變化。

從這些結果，可判斷本發明提供的透析液透過血液離子化鈣濃度的矯正展現出在衰弱性骨疾病中的骨代謝改善效益。

此外，將病人分成三組，其中一組為i－PTH低於該指示綱要的管理標準範圍(60－180微微克/毫升)者，另一組為i－PTH在標準範圍內者及第三組為i－PTH超過該標準範圍者。然後，將用本發明提供的透析液透析治療及用對照透析液透析治療下，在試驗期間的第9週中所示離子化鈣濃度，矯正血清鈣濃度和i－PTH含量都顯示在表4中。

於觀察前期間具有低於60微微克/毫升的i－PTH之組中，用本發明提供的透析液透析的病人之血液離子化鈣濃度，在觀察前期間與試驗期間的第9週之間內沒有變化，而觀察到彼等的i－PTH含量有增加。相異地，用對照透析液透析的病人之血液離子化鈣濃度有增高，而沒有觀測到彼等的i－PTH含量之增加。

在i－PTH含量落於管理標準範圍(60－180微微克/毫升)內的組中，用本發明提供的透析液透析的病人之i－PTH含量有稍微增高。不過，用本發明提供的透析液及用對照透析液透析的兩組中之i－PTH含量都沒有觀察到有增加。

在具有180微微克/毫升或更高的i－PTH含量的組中，用本發明提供的透析液及用對照透析液透析的兩組中之i－PTH含量都沒有觀察到有增加。

根據上述，顯示出本發明提供的透析液可以透過PTH分泌的加速而改善i－PTH低於60微微克/毫升的衰弱性骨疾病患者的骨代謝，且對於i－PTH在管理標準範圍或更高者的患者，不會增加i－PTH分泌－亦即，不會對骨代謝給予任何不良影響。

製備實施例： (1)透析液製劑“A”(組份與每10升的量) 製劑“B”(組份與每12.6升的量)

(2)取代流體 製劑“A”(組份與每1,010毫升的量) 製劑“B”(組份與每1,010毫升的量)

〔工業應用性〕

如上面提及者，根據本發明，含有檸檬酸及/或檸檬酸鹽的無醋酸及/或醋酸鹽之骨代謝改善劑，具有透過對接受血液純化治療的慢性腎衰竭病人矯正其血液離子化鈣濃度而改善衰弱性骨疾病中的骨代謝之效用。

因此，本發明提供的透析製劑基於其透過改善慢性腎衰竭病人體內的腎骨營養不良及特別者衰弱性骨疾病之改善，以及透過避免併發症諸如減低的骨礦物質密度之風險，所得對病人的QOL和預後的改善之貢獻，而具有重大醫學益處。

圖1顯示出實施例1中透析前的離子化鈣濃度變化。

圖2顯示出實施例1透析後離子化鈣濃度變化。

圖3顯示出實施例1中用本發明提供的透析液透析的組中i－PTH含量的變化。

圖4顯示出實施例1中用對照透析液透析的組中i－PTH含量之變化。

Claims (10)

1. 一種骨代謝改善劑，其不含醋酸及/或醋酸鹽，且其包含檸檬酸及/或檸檬酸鹽作為電解質，且其也包含另一種/多種其他電解質及葡萄糖，呈單獨地或彼等的組合，其係改善衰弱性骨疾病所誘發的異常性骨代謝。
2. 如申請專利範圍第1項之骨代謝改善劑，其經調配成為透析液。
3. 如申請專利範圍第1項之骨代謝改善劑，其經調配成為取代流體。
4. 如申請專利範圍第1、2或3項之骨代謝改善劑，其係改善衰弱性骨疾病中骨發育不全所誘發的異常性骨代謝。
5. 如申請專利範圍第1、2或3項之骨代謝改善劑，其係改善衰弱性骨疾病中相對副甲狀腺低能症所誘發的異常性骨代謝。
6. 如申請專利範圍第1、2或3項之骨代謝改善劑，其係改善衰弱性骨疾病中血磷酸鹽過高(hyperphosphatemia)所誘發的異常性骨代謝。
7. 如申請專利範圍第1、2或3項之骨代謝改善劑，其係改善衰弱性骨疾病中血鈣過高(hypercalcemia)所誘發的異常性骨代謝。
8. 如申請專利範圍第1、2或3項之骨代謝改善劑，其係改善衰弱性骨疾病中血離子化鈣過高(hyper-ionized calcemia)所誘發的異常性骨代謝。
9. 一種改善衰弱性骨疾病所誘發的異常性骨代謝、不含醋酸及/或醋酸鹽、且其包含檸檬酸及/或檸檬酸鹽作為電解質、且其也包含另一種/多種其他電解質及葡萄糖、呈單獨地或彼等的組合之骨代謝改善劑於製造改善接受血液純化治療諸如血液透析、血液過濾和血液透濾的慢性腎衰竭病人之異常性骨代謝上之組成物的用途。
10. 如申請專利範圍第9項之用途，其中該骨代謝改善劑經調配成為透析液及/或經調配成為取代流體。