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TWI417099B - 具抑制一氧化氮合成酶活性之喹諾酮、四氫喹啉及其相關化合物 - Google Patents

具抑制一氧化氮合成酶活性之喹諾酮、四氫喹啉及其相關化合物 Download PDF

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TWI417099B
TWI417099B TW097110353A TW97110353A TWI417099B TW I417099 B TWI417099 B TW I417099B TW 097110353 A TW097110353 A TW 097110353A TW 97110353 A TW97110353 A TW 97110353A TW I417099 B TWI417099 B TW I417099B
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Suman Rakhit
Joanne Patman
Subhash C Annedi
John Andrews
Peter Dove
Sarah Silverman
Paul Renton
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Neuraxon Inc
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Description

具抑制一氧化氮合成酶活性之喹諾酮、四氫喹啉及其相關化合物
本發明之領域係關於喹諾酮、四氫喹啉及其相關化合物，及其醫學用途。
本發明之領域係關於喹諾酮、四氫喹啉及其相關化合物，及其醫學用途。
一氧化氮(NO)在正常及疾病的過程都有著多種角色，包含調節血壓、神經傳導及巨噬體防禦系統(Snyder等人,Scientific American ,May 1992：68)。NO係由一氧化氮合成酶之三種同功異構物所合成，一種結構型於內皮性細胞(eNOS)、一種結構型於神經元的細胞(nNOS)，及一可引起形在巨噬細胞(iNOS)。這些酵素為同二元體蛋白質，其催化L－精胺酸之5電子氧化作用，產生NO及瓜胺酸(citrulline)。各NOS同功異構物所產生之NO具有相當獨一的角色。當過度刺激或過度產生個別的NOS同功異構物，尤其是nNOS及iNOS，會參與數種失調，包括敗血性休克、關節炎、糖尿病、局部缺血－再灌注損傷、疼痛及各種神經退化性疾病(Kerwin等人,J.Med.Chem. 38：4343,1995)，而抑制eNOS功能會導致不欲的效果，例如增強的白血球細胞及血小板活化、高血壓及增加粥狀瘤的生成(Valance及Leiper,Nature Rev.Drug Disc. 2002,1 ,939)。
NOS抑制劑具有使用作為治療多種失調的潛力。然 而，保存生理上重要的一氧化氮合成酶功能暗示了開發能夠優先地抑制nNOS多於eNOS的同功異構物選擇性抑制劑的需求。
本發明特色為一具有下式之化合物： 其中，Q為(CHR6 )1－3 ；R1 及各R6 獨立地為H、隨意地經取代的C1－6 烷基、隨意地經取代的C1－4 烷芳基、隨意地經取代的C1－4 烷雜環基，或隨意地經取代的C2－9 雜環基；各R2 及R3 獨立地為H、Hal、隨意地經取代的C1－6 烷基、隨意地經取代的C6－10 芳基、隨意地經取代的C1－6 烷芳基、隨意地經取代的C2－9 雜環基、羥基、隨意地經取代的C1－6 烷氧基、隨意地經取代的C1－6 硫烷氧基、(CH2 )r2 NHC(NH)R2A ，或(CH2 )r2 NHC(S)NHR2A ，或隨意地經取代的C1－4 烷雜環基，其中r2為0至2之整數、R2A 為隨意地經取代的C1－6 烷基、隨意地經取代的C6－10 芳基、隨意地經取代的C1－4 烷芳基、隨意地經取代的C2－9 雜環基、隨意地經取代的C1－4 烷雜環基、隨意地經取代的C1－6 硫烷氧基、隨意地經取代的C1－4 硫烷芳基、隨意地經取代的芳醯基、隨意地經取代的C1－4 硫烷雜環基，或隨意地經取代的胺基；各R4 及R5 獨立地為H、Hal、(CH2 )r2 NHC(NH)R2A ，或(CH2 )r2 NHC(S)NHR2A ；其中Y1 及Y2 各為H，或Y1 及Y2 均為＝O，或Y1 及Y2 獨立地為H、隨意地經取代的C1－6 烷基、隨意地經取代的C6－10 芳基、隨意地經取代的C1－6 烷芳基、隨意地經取代的C2－9 雜環基、羥基、隨意地經取代的C1－6 烷氧基、隨意地經取代的C1－6 硫烷氧基，或隨意地經取代的C1－4 烷雜環基；其中R2 、R3 、R4 及R5 僅其中之一為(CH2 )r2 NHC(NH)R2A 或(CH2 )24 NHC(S)NHR2A ；或其醫藥上可接受之鹽或前驅藥.
於某些實施形態，Q為(CHR6 )1－3 ；R1 及各R6 獨立地為H、隨意地經取代的C1－6 烷基、隨意地經取代的C1－4 烷芳基、隨意地經取代的C1－4 烷雜環基，或隨意地經取代的C2－9 雜環基；各R2 及R3 獨立地為H、Hal、隨意地經取代的C1－6 烷基、隨意地經取代的C6－10 芳基、隨意地經取代的C1－6 烷芳基、隨意地經取代的C2－9 雜環基，或隨意地經取代的C1－4 烷雜環基；各R4 及R5 獨立地為H、(CH2 )r2 NHC(NH)R2A ，或(CH2 )r2 NHC(S)NHR2A 其中Y1 及Y2 各為H，或Y1 及Y2 均為＝O； 其中R4 及R5 其中之一但非兩者為H；或其醫藥上可接受之鹽或前驅藥。
於某些實施形態，Y1 及Y2 均為＝O且Q為(CHR6 )2 ；或Y1 及Y2 各為H且Q為(CHR6 )2 ；或Y1 及Y2 均為＝O且Q為CHR6 ；或Y1 及Y2 各為H且Q為CHR6 ；或Y1 及Y2 均為＝O且Q為(CHR6 )3 ；或Y1 及Y2 各為H且Q為(CHR6 )3 。
於某些實施形態，R2 、R3 、R4 或R5 具下式： 其中Z為R2A ,例如其中R2A 具下式： 各X1 、X2 、X4 及X5 獨立地擇自於：O、S、NR7 、N，或CR8 ；X3 擇自於：N或CR8 ；R7 為H或隨意地經取代的C1－6 烷基；R8 為H、Hal、隨意地經取代的C1－6 烷基、羥基、隨意地經取代的C1－6 烷氧基，或隨意地經取代的C1－6 硫烷氧基；其中X1 、X2 、X4 及X5 至少其中之一不為CR8 。
R2A 亦可具有下式： 各X1 及X2 獨立地擇自於：O、S、NH、N，或CH；其中X1 及X2 至少其中之一不為CH。
於例示化合物、X1 為CH及X2 為S。
例示化合物如表2所示。
本發明亦提供一醫藥組合物，包含式(I)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或前驅藥，及一醫藥上可接受之賦形劑。
本發明另一之特色為一種治療於哺乳動物，例如人類中由於一氧化氮合成酶(NOS)之作用所造成之症狀的方法，包含對該哺乳動物投予有效量的本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽或前驅藥。
可以被預防或治療之症狀之例子包括：偏頭痛(有或無先兆)、慢性緊張型頭痛(CTTH)、帶有觸痛之偏頭痛、藥物過量頭痛、神經疾病性疼痛、AIDS關連性神經性疼痛－、慢性頭痛、中樞後中風疼痛(CPSP)、藥物引起的痛覺過敏(hyperalgesia)，或觸痛、急性疼痛、慢性疼痛、糖尿病的神經性病變、化療引起之神經性疼痛、化學性依賴或藥物成癮、CNS失調、神經退化性疾病或神經損傷、心血管相關症狀、糖尿病的腎病、發炎性的疾病，或腸胃失調。此等症狀之特定例於此將敘述。較佳的症狀，為神經性疼痛、CTTH、內臟性疼痛，及IBS。
該方法可進一步包括對該哺乳動物投予一類鴉片、一抗抑鬱劑、一抗癲癇劑、非類固醇抗發炎藥物(NSAID)、一抗心律失常劑、GABA－B拮抗劑、一alpha－2－腎上腺素受器協同劑、一血清素5HT1B /1D 協同劑、一N－甲基－D－天門冬胺酸拮抗劑、膽囊收縮素B拮抗劑、一substance P拮抗劑、一抗發炎化合物、DHP－敏感性L－型鈣通道拮抗劑、omega－conotoxin－敏感性N－型鈣通道拮抗劑、P/Q－型鈣通道拮抗劑、一腺苷激酶拮抗劑、一腺苷受器A1 協同劑、一腺苷受器A2a 拮抗劑、一腺苷受器A3 協同劑、一腺苷去胺酶抑制劑、一腺苷核苷運送抑制劑、香草酸(vanilloid)VR1受器協同劑、大麻素類CB1/CB2協同劑、一AMPA受器拮抗劑、海人草酸(kainite)受器拮抗劑、鈉通道阻斷劑、煙鹼基乙醯基膽鹼受器拮抗劑、KATP 鉀通道、Kv1.4 鉀通道、Ca2＋ －活化的鉀通道、SK鉀通道、BK鉀通道、IK鉀通道、KCNQ2/3鉀通道開放藥劑、毒蕈鹼M3拮抗劑、毒蕈鹼M1協同劑、毒蕈鹼M2/M3部分協同劑/拮抗劑、一抗氧化劑、一抗精神病藥劑、ora多巴胺受器抗帕金森氏藥劑。此等化合物之特別實施例於此提供。
較佳地，本發明之化合物選擇性地抑制神經元一氧化氮合成酶(nNOS)，尤其作用多於內皮一氧化氮合成酶(eNOS)或可引起之一氧化氮合成酶(iNOS)或兩者。
較佳地，針對此化合物觀察到之IC50 或Ki 值，針對nNOS至少低於eNOS及/或iNOS 2倍。更佳地，IC50 或Ki 值至少低5、20、50，或100倍。於一實施形態，此IC50 或Ki 值低於介2倍及100倍之間。於另一實施形態，eNOS之IC50 或Ki 大於10μ M。更佳地，eNOS IC50 大於20μ M，最佳地eNOS IC50 或Ki大於30μ M，可能需要eNOS之閾值以避免任何直接eNOS媒介之壓縮人體血管組織。
例示之化合物在此敘述。
本發明亦提供一醫藥組合物，包括一本發明之化合物，及一醫藥上可接受之賦形劑。
本發明之特色為一治療或預防一哺乳動物中之症狀，例如人類，係由一氧化氮合成酶(NOS)，例如nNOS作用所致，包括投予有效量的本發明之化合物至該哺乳動物。該等症狀之例包括例如：偏頭痛頭痛(帶有及不帶有先兆)、慢性緊張型頭痛(CTTH)、帶觸痛之偏頭痛、藥物過度使用頭痛、神經性疼痛、AIDS關聯性神經性疼痛、慢性疼痛、中風後中樞疼痛(CPSP)、藥物引起之痛覺過敏及/或觸痛，例如類鴉片引起之痛覺過敏、triptan(5-HT1D/1B協同劑)-引起之痛覺過敏/觸痛、急性疼痛、慢性疼痛、糖尿病的神經性病變、三叉神經痛、化療引起之神經性疼痛(例如paclitaxel、cis-Platin、Doxorubicin等)、骨癌痛、化學依賴或成癮，例如藥物成癮、古柯鹼成癮尼古丁成癮、甲基安非他命-引起的神經毒性、酒精耐受、依賴或戒斷，或嗎啡(morphine)/類鴉片(opioid)引起的耐受性、依賴性、痛覺過敏(hyperalgesia)或戒斷、CNS失調，包括但不限於癲癇、焦慮、抑鬱(單獨或合併)、注意力缺失高活性失調(ADHD)、心理變態(psychosis)或癡呆、神經退化性疾病或神經損傷，例如急性脊髓傷害、AIDS關聯性癡呆、帕金森氏症(Parkinson’s disease)、阿茲海默症(Alzheimer’s disease)、ALS、亨爾頓氏症、多重硬化症、神經毒性或頭部創傷、心血管相關症狀，例如中風、 CABG關聯性神經性損害、低溫心臟停止(HCA)、中風後疼痛、心臟性休克、再灌注損傷或血管型失智症(vascular dementia)、糖尿病的腎病、發炎性的疾病例如骨關節炎或神經元發炎，或胃腸失調，例如迴腸造口相關性腹瀉，傾食症候群(Dumping Syndrome)，或內臟痛。
本發明之化合物亦可用於組合1種以上其他治療性藥劑，以預防或治療上述症狀其中之一。
有用與本發明之化合物組合之例示藥劑，包括類鴉片、抗抑鬱劑、抗癲癇劑、非類固醇抗發炎藥物(NSAIDs)、抗心律失常劑、GABA-B拮抗劑、alpha-2-腎上腺素受器協同劑、血清素5HT1B/1D 協同劑、N-甲基-D-天門冬胺酸拮抗劑、膽囊收縮素B拮抗劑、substance P拮抗劑(NK1)、抗發炎化合物、DHP-敏感性L-型鈣通道拮抗劑、omega-conotoxin-敏感性N-型鈣通道拮抗劑、P/Q-型鈣通道拮抗劑、腺苷激酶拮抗劑、腺苷受器A1 協同劑、腺苷受器A2a 拮抗劑、腺苷受器A3 協同劑、腺苷去胺酶抑制劑、腺苷核苷運送抑制劑、香草酸(vanilloid)VR1受器協同劑、大麻素類CB1/CB2協同劑、AMPA受器拮抗劑、海人草酸(kainite)受器拮抗劑、鈉通道阻斷劑(例如針對神經性疼痛之Navl.8阻斷劑)、煙鹼基乙醯基膽鹼受器協同劑、KATP 鉀通道、Kv1.4 鉀通道、Ca2+ -活化的鉀通道、SK鉀通道、BK鉀通道、IK鉀通道，或KCNQ2/3鉀通道開放藥劑、毒蕈鹼M3拮抗劑、毒蕈鹼M1協同劑、毒蕈鹼M2/M3部分協同劑/拮抗 劑，及抗氧化劑。有用於與本發明之化合物組合之治療性藥劑之特定例，列於表1。其他類別包括CB1/CB2協同劑，例如dexanabinol(HU-211)、脂肪醯胺水解酶抑制劑、P2X purinergic阻斷劑，及NGF拮抗劑。
NMDA拮抗劑組合nNOS抑制劑，在治療一些症狀，例如發炎性及神經痛、創傷性腦損傷，及帕金森氏症尤為有用(見Drug Discovery Today 2002：7(7)403-406)。
任一本發明之化合物可存在不對稱或手性中心。本發明考量該等各種立體異構物及其混合物。本發明之化合物各別的立體異構物可由市售可得的包括不對稱或手性中心的起始原料合成製備，或者製備鏡像異構物化合物，接著由該技術領域人士熟知的方法解析。該等解析(resolution)之方法，例如：(1)將鏡像異構物之(外)消旋混合物，標以(+/-)，加成至一手性輔助體，以再結晶或層析分離所得到的非鏡像異構物(非鏡像異構物)，將光學純的產物從輔助體分開，或(2)將光學鏡像異構物之混合物以手性層析管柱直接分離。鏡像異構物依照手性碳原子周圍的取代基構形，標以記號“R ”或“S ”。或者，鏡像異構物依照是否該鏡像異構物溶液使偏光旋轉順時針或反時針方向，來標以(+)或(-)。
本發明之化合物亦可存在幾何異構物。本發明考量由於在碳-碳雙鍵周圍的取代基排列而產生之各種幾何異構物及其混合物，並將該等異構物標以Z或E構形。其中，"Z"代表取代基在碳-碳雙鍵同側，"E"代表取代基在碳-碳雙鍵相反側。亦可瞭解該等結構可能有互變異構形，敘述一互變異構形等同於敘述兩者，除非特別指明。例如脒結構-C(=NRQ )NHRT 及-C(NHRQ )=NRT 其中RT 及RQ 不同者，為等同的互變異構結構，且敘述其中之一本質上包括另一者。
據了解本發明之化合物之取代基及取代形式可由該技術領域具有通常知識者加以選擇，以得到化合物其在化 學上安定且容易由該技術領域周知的技術及下列方法、以可輕易得到的出發原料輕易地合成。如果一取代基本身被多於一的基團所取代，據瞭解該等多重的基團可在相同或不同的碳上，只要能夠得到安定的結構結果。
其他本發明之特色及優點將由下列的敘述及專利申請範圍而顯明。
定義
用語“醯基(acyl)”或“烷醯基(alkanoyl)”在此可互相交換使用，代表烷基團，如此處所定義，或氫利用羰基團鍵結至母分子基團，如此處所定義，例如：甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基等。未被取代的醯基團例如包括2至7碳者。
此處使用之用語“Cx-y 烷芳基”或“Cx-y 亞烷基芳基”，代表一化學取代基-RR′，其中R為具有x至y碳之亞烷基團，R′為芳基團如另處所定義。類似的，用語“Cx-y 烷雜芳基”或“Cx-y 亞烷基雜芳基”，意指一化學取代基-RR′′，其中R為一亞烷基團具有x至y碳，R′′為一雜芳基團，如他處所定義。其他基團字首為“烷(alk-)”或“亞烷基-”者以同樣方式定義。未被取代的烷芳基團例如7至16個碳者。
用語“烷環烷基”代表一環烷基團，其藉由一亞烷基團鍵結至母分子基團。
此處使用之用語"烯基(alkenyl)"，代表單價直鏈或分支鏈基團，除非特別指明，為包括一或更多碳-碳雙鍵 之2至6個碳者，例如：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
用語“烷雜環基”代表一雜環狀基團，其藉由一亞烷基團鍵結至母分子基團。未被取代的烷雜環基團例如2至14碳者。
用語“烷氧基”代表一化學取代基-OR，其中除非特別指明，R為一1至6個碳之烷基團。
用語“烷氧基烷基”代表一烷基團，其以烷氧基團取代。未被取代的烷氧基烷基團之例包括2至12碳者。
此處使用之用語“烷基”及字首“烷(alk-)”，除非特別指明，包括1至6個碳之直鏈及及分支鏈飽和基團。烷基團例如：甲基、乙基、正-及異-丙基、正-、第二-、異-及第三丁基、新戊基等，且可隨意地被取代以1、2、3，或當烷基團為2碳或以上時，取代以4個取代基，其獨立地擇自由以下構成的基團：(1)1至6個碳原子之烷氧基；(2)1至6個碳原子之烷基亞硫醯基；(3)1至6個碳原子之烷基磺醯基；(4)胺基；(5)芳基；(6)芳基烷氧基；(7)芳醯基；(8)疊氮基(azido)；(9)甲醛；(10)3至8個碳原子之環烷基；(11)鹵素；(12)雜環基；(13)(雜環)氧；(14)(雜環)醯基；(15)羥基；(16)N-保護的胺基；(17)硝基；(18)氧基；(19)3至8個碳原子之螺烷基；(20)1至6個碳原子之硫烷氧基；(21)硫醇；(22)-CO2 RA ，其中RA 擇自由以下所組成之族群：(a)烷基、(b)芳基及(c)烷芳基，其中，亞烷基團為1至6個碳原 子；(23)-C(O)NRB RC ，其中各RB 及RC 為獨立地，擇自由下列構成之族群(a)氫、(b)烷基、(c)芳基及(d)烷芳基，其中亞烷基團為1至6個碳原子；(24)-SO2 RD ，其中，RD 擇自由以下所組成之族群(a)烷基、(b)芳基及(c)烷芳基，其中，亞烷基團為1至6個碳原子；(25)-SO2 NRE RF ，其中，各RE 及RF 為獨立地擇自由以下所組成之族群：(a)氫、(b)烷基、(c)芳基及(d)烷芳基，其中亞烷基團為1至6個碳原子；及(26)-NRG RH ，其中，各RG 及RH 為獨立地擇自由以下所組成之族群：(a)氫；(b)N-保護基；(c)1至6個碳原子之烷基；(d)2至6個碳原子之烯基；(e)2至6個碳原子之炔基(alkynyl)；(f)芳基；(g)烷芳基，其中，亞烷基團為1至6個碳原子；(h)3至8個碳原子之環烷基；及(i)烷環烷基，其中，環烷基團為3至8個碳原子，亞烷基團為1至10個碳原子，惟沒有2個基團藉由羰基團或磺醯基團鍵結至氮原子。
此處使用之用語“亞烷基”，代表一飽和的二價烴基團，其藉由從直鏈或分支鏈飽和的烴移除2個氫原子所衍生，例如亞甲基、亞乙基、異亞丙基等。
此處使用之用語"烷基亞硫醯基"，代表一烷基團，其藉由-S(O)-基團鍵結於母分子基團。未被取代的烷基亞硫醯基團例如，1至6個碳者。
此處使用之用語"烷基磺醯基"，代表一烷基團，其藉由-SO2 -基團鍵結於母分子基團。未被取代的烷基磺醯基團例如，1至6個碳者。
此處使用之用語"烷基亞硫醯基烷基"，代表一烷基團如此處所定義，被取代以烷基亞硫醯基團。未被取代的烷基亞硫醯基烷基團例如，2至12個碳者。
此處使用之用語"烷基磺醯基烷基"，代表一烷基團，如此處所定義，被取代以烷基磺醯基團。未被取代的烷基磺醯基烷基團，例如2至12碳者。
此處使用之用語"炔基(alkynyl)"，代表包括一碳-碳參鍵之2至6個碳原子之單價直鏈或分支鏈基團，例如乙炔基、1-丙炔基等。
此處使用之用語“脒”，代表-C(=NH)NH2 基團。
此處使用之用語“胺基”，代表-NH2 基團，或一-NHRN1 ，其中RN1 可為一OH、NO2 、NH2 、NRN2 2 、SO2 ORN2 、SO2 RN2 、SORN2 ，且其中RN2 可為H、烷基團，或芳基團。
此處使用之用語"胺基烷基"，代表烷基團，如此處所定義，被取代以胺基。
此處使用之用語“芳基”，代表一單-或雙環碳環系統，其具1或2個芳香環，例如：苯基、萘基、1,2-二氫萘基、1,2,3,4-四氫萘基、茀基、茚滿基、茚基等，且可被隨意地取代以1、2、3、4或5個取代基，獨立地擇自由下列所構成之族群：(1)1至6個碳原子之烷醯基(alkanoyl)；(2)1至6個碳原子之烷基；(3)1至6個碳原子之烷氧基；(4)烷氧基烷基，其中，烷基及亞烷基團獨立地，為1至6個碳原子；(5)1至6個碳原子之烷基亞硫醯基；(6)烷基亞硫醯基烷基，其中，烷基及亞烷 基團獨立地，為1至6個碳原子；(7)1至6個碳原子之烷基磺醯基；(8)烷基磺醯基烷基其中烷基及亞烷基團獨立地，為1至6個碳原子；(9)芳基；(10)胺基；(11)1至6個碳原子之胺基烷基；(12)雜芳基；(13)烷芳基，其中亞烷基團為1至6個碳原子；(14)芳醯基；(15)疊氮基；(16)1至6個碳原子之疊氮基烷基；(17)甲醛(carbox醛)；(18)(甲醛)烷基，其中亞烷基團為1至6個碳原子；(19)3至8個碳原子之環烷基；(20)烷環烷基，其中環烷基團為3至8個碳原子，亞烷基團為1至10個碳原子；(21)鹵素；(22)1至6個碳原子之鹵素烷基；(23)雜環基；(24)(雜環基)氧；(25)(雜環醯基)；(26)羥基；(27)1至6個碳原子之羥基烷基；(28)硝基；(29)1至6個碳原子之硝基烷基；(30)N-保護的胺基；(31)N-保護的胺基烷基，其中，亞烷基團為1至6個碳原子；(32)氧基；(33)1至6個碳原子之硫烷氧基；(34)硫烷氧基烷基，其中，烷基及亞烷基團獨立地，為1至6個碳原子；(35)-(CH2 )q CO2 RA ，其中q為為0至4之整數，RA 擇自由以下所組成之族群(a)烷基、(b)芳基及(c)烷芳基，其中，亞烷基團為1至6個碳原子；(36)-(CH2 )q CONRB RC 其中q為為0至4之整數及其中RB 及RC 獨立地，擇自由以下所構成之族群：(a)氫、(b)烷基、(c)芳基及(d)烷芳基，其中，亞烷基團為1至6個碳原子；(37)-(CH2 )q SO2 RD 其中q為0至4之整數，RD 擇自由以下所組成之族群(a)烷基、(b)芳基及(c)烷芳基，其中，亞烷 基團為1至6個碳原子；(38)-(CH2 )q SO2 NRE RF 其中q為0至4之整數，其中，各RE 及RF 為獨立地擇自由以下所組成之族群(a)氫、(b)烷基、(c)芳基及(d)烷芳基，其中亞烷基團為1至6個碳原子；(39)-(CH2 )q NRG RH ，其中q為0至4之整數，各RG 及RH 為獨立地擇自由以下所組成之族群(a)氫；(b)N-保護基；(c)1至6個碳原子之烷基；(d)2至6個碳原子之脂烯基；(e)2至6個碳原子之脂炔基；(f)芳基；(g)烷芳基，其中，亞烷基團為1至6個碳原子；(h)3至8個碳原子之環烷基；及(i)烷環烷基，其中環烷基團為3至8個碳原子，亞烷基團為1至10個碳原子，惟沒有2個基團藉由羰基團或磺醯基團鍵結至該氮原子；(40)硫醇；(41)全氟烷基；(42)全氟烷氧基；(43)芳氧基；(44)環烷氧基；(45)環烷基烷氧基；及(46)芳基烷氧基。
此處使用之用語“芳基烷氧基”，代表一烷芳基團，其藉由一氧原子鍵結於母分子基團。未被取代的芳基烷氧基團，例如7至16個碳者。
用語“芳氧基”代表一化學取代基-OR′，其中R′除非特別指明，為6至18碳之芳基團。
用語“芳醯基(aryloyl)”及“芳醯基(aroyl)”在此可互相交換地使用，代表一芳基團，其藉由羰基團鍵結於母分子基團。未被取代的芳醯基團，例如7或11碳者。
用語“疊氮基(azido)”代表一N3 基團，其可用N=N=N表示。
用語“疊氮基烷基”，代表一疊氮基團，其經由烷基團鍵結於母分子基團。
此處使用之用語“羰基”，代表一C(O)基團，可用C=O代表。
用語“甲醛(carboxyaldehyde)”代表一CHO基團。
用語“甲醛(carboxaldehyde)烷基”代表一甲醛基團，其經由亞烷基團鍵結於母分子基團。
此處使用之用語“環烷基”，除非特別指明，代表一3至8個碳之單價飽和或不飽和的非芳香族環烴基團，例如：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、二環[2.2.1.]庚基等。本發明之環烷基團可隨意地被取代以：(1)1至6個碳原子之烷醯基；(2)1至6個碳原子之烷基；(3)1至6個碳原子之烷氧基；(4)烷氧基烷基，其中，烷基及亞烷基團獨立地，為1至6個碳原子；(5)1至6個碳原子之烷基亞硫醯基；(6)烷基亞硫醯基烷基，其中烷基及亞烷基團獨立地，為1至6個碳原子；(7)1至6個碳原子之烷基磺醯基；(8)烷基磺醯基烷基，其中，烷基及亞烷基團獨立地，為1至6個碳原子；(9)芳基；(10)胺基；(11)1至6個碳原子之胺基烷基；(12)雜芳基；(13)烷芳基，其中，亞烷基團為1至6個碳原子；(14)芳醯基；(15)疊氮基；(16)1至6個碳原子之疊氮基烷基；(17)甲醛；(18)甲醛烷基，其中亞烷基團為1至6個碳原子；(19)3至8個碳原子之環烷基；(20)烷環烷基，其中環烷基團為3至8個碳原子，亞烷基團為 1至10個碳原子；(21)鹵素；(22)1至6個碳原子之鹵素烷基；(23)雜環基；(24)雜環氧基；(25)雜環醯基；(26)羥基；(27)1至6個碳原子之羥基烷基；(28)硝基；(29)1至6個碳原子之硝基烷基；(30)N-保護的胺基；(31)N-保護的胺基烷基，其中亞烷基團為1至6個碳原子；(32)氧基；(33)1至6個碳原子之硫烷氧基；(34)硫烷氧基烷基，其中，烷基及亞烷基團獨立地，為1至6個碳原子；(35)-(CH2 )q CO2 RA 其中q為0至4之整數，RA 擇自由以下所組成之族群(a)烷基、(b)芳基及(c)烷芳基，其中亞烷基團為1至6個碳原子；(36)-(CH2 )q CONRB RC 其中q為0至4之整數，RB 及RC 獨立地，擇自由以下所組成之族群(a)氫、(b)烷基、(c)芳基及(d)烷芳基，其中亞烷基團為1至6個碳原子；(37)-(CH2 )q SO2 RD 其中q為0至4之整數，RD 擇自由以下所組成之族群(a)烷基、(b)芳基及(c)烷芳基，其中亞烷基團為1至6個碳原子；(38)-(CH2 )q SO2 NRE RF 其中q為0至4之整數，各RE 及RF 為獨立地擇自由以下所組成之族群(a)氫、(b)烷基、(c)芳基及(d)烷芳基，其中，亞烷基團為1至6個碳原子；(39)-(CH2 )q NRG RH 其中q為0至4之整數，各RG 及RH 為獨立地擇自由以下所組成之族群(a)氫；(b)N-保護基；(c)1至6個碳原子之烷基；(d)2至6個碳原子之烯基；(e)2至6個碳原子之炔基；(f)芳基；(g)烷芳基，其中，亞烷基團為1至6個碳原子；(h)3至8個碳原子之環烷基；及(i)烷環烷 基，其中環烷基團為3至8個碳原子，亞烷基團為1至10個碳原子，惟沒有2個基團經由羰基團或磺醯基團鍵結於氮原子；(40)硫；(41)全氟烷基；(42)全氟烷氧基；(43)芳氧基；(44)環烷氧基；(45)環烷基烷氧基；及(46)芳基烷氧基。
用語“環烷氧基(cycloalkyloxy)”或“環烷氧基(cycloalkoxy)”，在此可互相交換使用，代表環烷基團，如此處所定義，其經由氧原子鍵結於母分子基團。未被取代的環烷氧基團例如3至8碳者。
此處使用之用語“有效量(effecive amount)”或“足夠量(sufficient amount)“之藥劑，係指該量對於有益或所欲結果為足夠的，例如臨床結果等，“有效量”依存於其應用的上下文。例如，於投予一NOS抑制劑之藥劑的上下文，有效量的藥劑指例如相對於未投予該藥劑所得到之應答，一量其足以達到減低NOS活性者。
此處使用之用語“鹵化物(halide)”或“鹵素(halogen)”或“Hal”或“鹵(halo)”，代表溴、氯、碘或氟。
此處使用之用語“雜芳基”，代表雜環的次組合，如此處所定義，其為芳香族，即其包括單-或多環系統中的4n+2 pi電子。
用語"雜環(heterocycle)"或“雜環基(heterocyclyl)”在此可互相交換使用，代表5-、6-或7-員環，除非特別指明，包括1、2、3或4雜原子獨立地 擇自由氮、氧及硫所構成之族群。該5-員環具有0至2雙鍵，6-及7-員環具有0至3雙鍵。用語"雜環"也包括雙環、三環類及四環基團，其中，任一前述雜環癒合至1、2或3環，獨立地擇自由以下所組成之族群：芳基環、環己烷環、環己烯、環戊烷環、環戊烯環，及其他單環雜環、例如吲哚基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻嗯基等。雜環，例如吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哌啶基、同哌啶基、吡嗪基、哌嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑基、異噁唑烷基、嗎啉基、硫嗎啉基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯苄咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、噻嗯基、噻唑烷基、異噻唑基、異吲唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、尿基、噻二唑基、嘧啶基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻嗯基、二氫噻嗯基、二氫吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、吡喃基、二氫吡喃基、二噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻嗯基等。雜環基團也包括下式化合物：，其中F′擇自由以下所組成之族群：-CH2 -、-CH2 O-及-O-，G′擇自由以下所組成之族群-C(O)-及-(C(R’)(R"))v -，其中，各R’及R"為獨立地擇自由以下所組成之族群：氫或1至4碳原子之烷基，v為1至3， 包括基團：例如1,3-苯并二噁茂基、1,4-苯并二噁烷基等。此處任一所提及之雜環基團可隨意地被取代以1、2、3、4或5取代基，獨立地擇自由以下所組成之族群：(1)1至6個碳原子之烷醯基；(2)1至6個碳原子之烷基；(3)1至6個碳原子之烷氧基；(4)烷氧基烷基，其中，烷基及亞烷基團獨立地，為1至6個碳原子；(5)1至6個碳原子之烷基亞硫醯基；(6)烷基亞硫醯基烷基，其中烷基及亞烷基團獨立地為1至6個碳原子；(7)1至6個碳原子之烷基磺醯基；(8)烷基磺醯基烷基，其中烷基及亞烷基團獨立地，為1至6個碳原子；(9)芳基；(10)胺基；(11)1至6個碳原子之胺基烷基；(12)雜芳基；(13)烷芳基，其中亞烷基團為1至6個碳原子；(14)芳醯基；(15)疊氮基；(16)1至6個碳原子之疊氮基烷基；(17)甲醛；(18)甲醛烷基，其中亞烷基團為1至6個碳原子；(19)3至8個碳原子之環烷基；(20)烷環烷基，其中環烷基團為3至8個碳原子，亞烷基團為1至10個碳原子；(21)鹵素；(22)1至6個碳原子之鹵素烷基；(23)雜環基；(24)雜環氧基；(25)雜環醯基；(26)羥基；(27)1至6個碳原子之羥基烷基；(28)硝基；(29)1至6個碳原子之硝基烷基；(30)N-保護的胺基；(31)N-保護的胺基烷基，其中，亞烷基團為1至6個碳原子；(32)氧基；(33)1至6個碳原子之硫烷氧基；(34)硫烷氧基烷基，其中烷基及亞烷基團獨立地為1至6個碳原子；(35)-(CH2 )q CO2 RA 其中q為0至4之整數，RA 擇自由以下所 組成之族群(a)烷基、(b)芳基及(c)烷芳基，其中亞烷基團為1至6個碳原子；(36)-(CH2 )q CONRB RC 其中q為0至4之整數，RB 及RC 獨立地擇自由以下所組成之族群(a)氫、(b)烷基、(c)芳基及(d)烷芳基，其中亞烷基團為1至6個碳原子；(37)-(CH2 )q SO2 RD 其中q為0至4之整數及RD 擇自由以下所組成之族群(a)烷基、(b)芳基及(c)烷芳基，其中亞烷基團為1至6個碳原子；(38)-(CH2 )q SO2 NRE RF 其中q為0至4之整數，各RE 及RF 為獨立地、擇自由以下所組成之族群(a)氫、(b)烷基、(c)芳基及(d)烷芳基其中亞烷基團為1至6個碳原子；(39)-(CH2 )q NRG RH 其中q為0至4之整數及其中各RG 及RH 為獨立地擇自由以下所組成之族群(a)氫；(b)N-保護基；(c)烷基of 1至6個碳原子；(d)2至6個碳原子之脂烯基；(e)2至6個碳原子之脂炔基；(f)芳基；(g)烷芳基其中亞烷基團為1至6個碳原子；(h)3至8個碳原子之環烷基；及(i)烷環烷基，其中環烷基團為3至8個碳原子，亞烷基團為1至10個碳原子，惟沒有2個基團經由羰基團或磺醯基團鍵結於氮原子；(40)硫醇；(41)全氟烷基；(42)全氟烷氧基；(43)芳氧基；(44)環烷氧基；(45)環烷基烷氧基；及(46)芳基烷氧基。
用語“雜環氧基(heterocyclyloxy)”及“雜環氧基(heterocyclo)oxy”在此可互相交換使用，代表雜環基團，如此處所定義，經由氧原子鍵結於母分子基團。
用語“雜環醯基(heterocyclyloyl)”及“雜環醯基(heterocycle)oyl”在此可互相交換使用，代表雜環基團如此處所定義，經由羰基團鍵結於母分子基團。
此處使用之用語“羥基(hydroxy)”或“羥基(hydroxyl)”代表-OH基團。
此處使用之用語“羥基烷基”，代表烷基團，如此處所定義，為1至3個羥基團所取代，惟，沒有多於1個羥基團可鍵結於烷基團之單一碳原子，例如：羥基甲基、二羥基丙基等。
用語“抑制(inhibit)”或“抑制(suppress)”或“降低(reduce)”係除了所關注的條件或參數以外，其他相同條件相同時，或與一條件相比時，關於功能或活性，例如NOS活性，功能或活降低性。
此處使用之用語“N-保護的胺基”，係指在如此處所定義之胺基鍵結有如如此處所定義之N-保護或氮-保護基。
此處使用之用語“N-保護基”及“氮保護基”代表該等基團意欲保護胺基免於在合成步驟發生不欲反應。常用的N-保護基揭露於Greene“Protective Groups In Organic Synthesis”3rd Edition(John Wiley & Sons,New York,1999)，引入於此作為參考。N-保護基包括：醯基、芳醯基或氨甲醯基團，例如：甲醯基、乙醯基、丙醯基、三甲基乙醯基、第三丁基乙醯基、2-氯乙醯基、2-溴乙醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基、苯二甲醯基、o-硝基 苯氧基乙醯基、α-氯丁醯基、苯甲醯基、4-氯苯甲醯基、4-溴苯甲醯基、4-硝基苯甲醯基及手性輔助體，例如保護的或未保護的D、L或D、L-胺基酸，例如：丙胺酸、白胺酸、苯基丙胺酸等；磺醯基團，例如：苯磺醯基、p-甲苯磺醯基等；氨基甲酸酯形成基團，例如：苄基氧羰基、p-氯苄基氧羰基、p-甲氧基苄基氧羰基、p-硝基苄基氧羰基、2-硝基苄基氧羰基、p-溴苄基氧羰基、3,4-二甲氧基苄基氧羰基、3,5-二甲氧基苄基氧羰基、2,4-二甲氧基苄基氧羰基、4-甲氧基苄基氧羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苄基氧羰基、3,4,5-三甲氧基苄基氧羰基、1-(p-二苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄基氧羰基、苯苄羥基氧羰基、第三丁氧基羰基、二異丙基甲氧基羰基、異丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙基氧羰基、2,2,2,-三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、茀基-9-甲氧基羰基、環戊基氧羰基、金鋼烷基氧羰基、環己基氧羰基、苯基硫羰基等、芳基烷基團s例如苄基、三苯基甲基、苄基氧甲基等，及甲矽烷基團，例如：三甲基甲矽烷基等。較佳的N-保護基有：甲醯基、乙醯基、苯甲醯基、三甲基乙醯基、第三丁基乙醯基、丙胺酸基、苯基磺醯基、苄基、第三丁氧基羰基(Boc)及苄基氧羰基(Cbz)。
此處使用之用語“硝基”，代表-NO2 基團。
此處使用用語“側氧基(oxo)”，代表=O。
此處使用之用語“全氟烷基”，代表如此處所定義之烷基團，其中，各鍵結至烷基團之氫自由基取代為氟自由基。全氟烷基團例如：三氟甲基、五氟乙基等。
此處使用之用語“全氟烷氧基”，代表如此處所定義之烷氧基團，其中各鍵結至烷氧基團之氫自由基取代為氟自由基。
此處使用之用語“醫藥上可接受之鹽”，代表該等鹽在醫學上被充分判定適於接觸人類及動物組織而不會產生不利的毒性、刺激、過敏反應等，並且具有相稱的合理的優點/風險比例。藥學上可接受之鹽為該技術領域所熟知的。例如S.M Berge等人詳述藥學上可接受之鹽於J.Pharmaceutical Sciences 66：1-19,1977。該等鹽可在本發明之化合物最後分離及純化時原位(in situ) 製備，或分開地藉由將游離鹼基團與適當的有機酸反應以製備。代表的酸加成鹽，包括：乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鈉鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽鹽、樟腦酸磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二甘醇酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、溴化氫鹽、氯化氫鹽、碘化氫鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖二酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸、巴摩酸鹽(pamoate)、果酸鹽、過硫酸鹽、3-苯 基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽等。代表的鹼金或鹼土金屬鹽，例如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等鹽，及無毒性的銨、四級銨及胺陽離子，包括但不限於銨、四甲基銨、四乙基銨、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙基胺等。
此處使用之用語“醫藥上可接受之前驅藥”，代表本發明之化合物之前驅藥，在醫學上被充分判定適於接觸人類及動物組織而不會產生不利的毒性、刺激、過敏反應等，並且具有相稱的合理的優點/風險比例，並且對於其所欲用途為有效的，以及本發明之化合物之兩性離子(zwitterionic)形，如果可能的話。
此處使用之用語“Ph”意指苯基。
此處使用之用語“前驅藥”，代表化合物，其在體內(in vivo )，例如在血液中水解，會迅速地轉變為上述式中的母化合物。本發明之化合物之前驅藥可為傳統的酯。一些已使用為前驅藥之通用的酯，為苯基酯、脂肪族(C8 -C24 )酯、醯基氧甲基酯、氨基甲酸酯及胺基酸酯。例如，本發明之化合物中包括OH基團者在其前驅藥形時該部位可被醯化。更完整的討論見於T.Higuchi及V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery systems、Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche.ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987 及Judkins等人 ，Synthetic Communications 26(23)：4351-4367,1996，各引入於此作為參考。
各用語“選擇性地抑制nNOS”或“選擇性nNOS抑制劑”係指一物質例如本發明之化合物，於體外(in vitro )試驗，如此處所述之試驗之中，相較於eNOS及/或iNOS同功異構物，會更有效地抑制或結合於nNOS同功異構物。選擇性抑制可用IC50 值、Ki 值或抑制值百分比之倒數表示，其當該物質於nNOS試驗中會比在eNOS及/或iNOS試驗之中為低。較佳地，IC50 或Ki 值為低於2倍。更佳地，IC50 或Ki 值低5倍、10、50或甚至100倍。
此處使用之用語“溶劑合物(solvate)”意指本發明之化合物，其中，適當溶劑分子包含在其晶格中。適當的溶劑係投予劑量下為生理可容許的。適當的溶劑例有：乙醇、水等。當水為溶劑，該分子意指“水合物”。
此處使用之用語“螺環”，代表亞烷基二自由基，雙端鍵結於母基團的相同碳原子，以形成螺環基團。
此處使用之用語“磺醯基”，代表-S(O)2 -基團。
此處使用之用語“硫烷雜環基”，代表硫烷氧基團經以雜環基團取代。
此處使用之用語“硫烷氧基”，代表一烷基團，其經由硫原子鍵結於母分子基團。未被取代的烷基硫基團例如：1至6個碳者。
用語“硫醇”代表-SH基團。
此處使用且為該技術領域所熟知的，“治療(treatment)”為一方法用以獲得有益或所欲結果，例如臨床結果。有益或所欲結果可包括但不限於：舒解或減輕一或更多症狀或症狀；縮小疾病、失調或症狀之範圍；穩定(即不變壞)疾病、失調或症狀之狀態；預防疾病、失調或症狀之散播；延緩或減慢疾病、失調或症狀進展；舒解或緩和疾病、失調或症狀；及緩解(部分或全部)，可偵測或不可偵測的。“治療”也可意指相較於未接受治療者期望壽命其存活延長。“緩解(Palliating)”疾病、失調或症狀，意指疾病、失調或症狀之範圍及/或不欲臨床表現的範圍縮小及/或進展的時程減慢，或相較於未接受處理時，為拉長的。本用語尚包括預防性的治療，或預防1種以上症候群或疾病、失調或症狀之狀態的治療。
本發明提供新的喹諾酮、四氫喹啉，及相關的具一氧化氮合成酶(NOS)抑制活性之化合物、含有此等之醫藥及診斷化合物，及其醫藥用途。本發明之例示化合物，如表2所示。
用於合成本發明化合物之例示方法，如此處所述。
製備本發明化合物之方法
本發明之化合物可藉由類似於此發明技術領域中已建立之處理製備，例如，如方案1-8所示之反應順序。
式3之 化合物，其中R1 及Q於此處定義，可藉由在標準烷基化條件下，藉由將式1 化合物與式2 化合物或其適當之經保護衍生物反應，其中R1 如上定義，除了R1 不為H，及“LG”為一離去基，例如氯、溴、碘，或磺酸鹽(例如甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽，或三氟甲磺酸鹽(triflate))。影響式1 化合物與式2 化合物之烷基化條件，包括例如，於有或無溶劑下，將式1 化合物與式2 化合物加熱，隨意地存在適當的鹼(見方案1)。較佳之條件，包括例如，將式1 及2 化合物在存在溶劑例如DMF，及碳酸鉀之中加熱。
方案1-製備氧氮雜(Oxaza)化合物之一般反應方案
式4化合物可藉於方案1所示標準條件，還原式3化合物或一適當經保護之衍生物之硝基以製備。於一實施例，標準還原條件包括使用Raney Nickel於一極性溶劑中，例如甲醇或乙醇，於回流溫度。或者式4化合物，可使用適當的觸媒，例如鈀-碳，於乙醇或其他溶劑或組合溶劑，將式3化合物氫化以製備。
如方案1所示，式6化合物，可依照先前技術的程序(US 2006/0258721 A1)，使式5化合物與式4化合物反應以製備。
方案2-製備具丙基胺基側鏈之化合物的一般反應方 案。 或者式3化合物，其中R1 為(CH2 )n X1 ，其中X1 為： ，R1A 、R1B 、R1C 、R1D ，Y1 為CH2 、O、S、NR1 、N1、p1，及q1，如此處實施例定義，涉及使式7化合物，其中LG為一適當的離去基，例如氯、溴、碘或磺酸鹽(例如甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽，或三氟甲磺酸鹽)，與式8之化合物反應，其中X1 同前定義，於方案2所示標準烷基化條件。當LG為醛或酮基，標準還原性胺化條件(Abdel-Majid et al.J.Org.Chem. 61：3849-3862,1996)可使用適當的還原劑，例如NaBH4 、NaBH(OAc)3 、NaCNBH4 等，於一醇性溶劑例如乙醇，以產生式9之化合物。該還原性胺化，可於一反應實施，或將混合式7化合物與式8化合物之混合物原地得到亞胺，再依序以適當的還原劑還原。化合物9以硝基還原轉換為化合物11後，以類似方案1所述類似方法醯胺化。
當烷基化產生式9之化合物，其中R1A 或R1B 為H，在還原該硝基之前，可能需要一適當的保護基例如Boc基。該保護基之後可於標準條件(例如當使用Boc基，為酸性條件)還原，以產生本發明之化合物。或者當R1A 及/或R1B 為一甲基，可將式9之化合物以去甲基化藥劑處理，例如氯甲酸酯試劑，例如氯甲酸苯酯、氯甲基氯甲酸酯等。還原及醯胺化後，可將保護基藉於標準條件下切開以移除。較佳之保護基，為胺甲酸苯酯，及較佳之脫保護條件包括 在鹼性條件(例如氫氧化鈉)，於一適當溶劑，例如水，在存在共溶劑例如甲醇或乙醇中反應。
方案3-製備還原化合物之一般反應方案
通式12之化合物，從式4化合物藉由以氫化鋰鋁於非質子溶劑中例如，THF、醚等，進行醯胺還原以製造。或者式12化合物可使用適當的還原劑例如BH3 ，於一適當之非質子溶劑例如THF中還原。此等化合物之後藉由與方案1中所述試劑5以偶合轉換為式13化合物。
方案4-製備具附著在氮之環基團之化合物的一般反應方案
通式16之化合物，可在標準還原性胺化條件(Abdel-Majid et al.J.Org.Chem. 61：3849-3862,1996)下，從化合物14及通式15化合物製備。通式17之化合物，可藉由依照已建立之程序，將通式16之化合物進行芳香族鹵化以製備(de la Mare,“Electrophilic Halogenation,”Cambridge University Press,Cambridge(1976))。該較佳之條件，係將通式16之化合物與N-溴琥珀醯亞胺在中性條件反應。式18化合物，可藉由將式17化合物在適當的氨等同物存在，例如二苯甲酮亞胺、LiN(SiMe3 )2 、Ph3 SiNH2 、NaN(SiMe3 )2 ，或鋰醯胺下，進行金屬催化之胺化以製備，其中X為氯、溴或碘(Wolfe,et al.J.Org.Chem. 65：1158-1174,2000)，(Huang and Buchwald,Org.Lett. 3(21)：3417-3419,2001)。較佳之鹵素為溴，存在鈀(0)或鈀(II)觸媒。適 當金屬觸媒之實施例，包括例如配位至適當的配體之鈀觸媒。適當的鈀觸媒包括三-二苄叉丙酮二鈀(Pd2 dba3 )及乙酸鈀(PdOAc2 )，較佳地為Pd2 dba3 。鈀之適當的配體，可以變化很大，包括例如XantPhos、BINAP、DPEphos、dppf、dppb、DPPP、(o -聯苯)-P(t -Bu)2 、(o -聯苯)-P(Cy)2 、P(t -Bu)3、P(Cy)3 ，及其他(Huang and Buchwald,Org.Lett. 3(21)：3417-3419,2001)。較佳地，該配體為P(t-Bu)3 。Pd催化之胺化，係於一適當溶劑例如THF、二噁烷、甲苯、二甲苯、DME、等，於介於室溫及回流溫度之間實施。化合物18轉換為19，係在方案1之條件下進行。化合物其中R=H，可藉由將適當的保護基PG切開以製備。適當的保護基。包括第三丁氧基羰基(Boc)基團，可於酸性條件下例如HCl水溶液及選擇性共溶劑下切開。
方案5-製備具環基團之喹諾酮之一般反應方案
通式21之化合物，其中X可為氯、溴或碘且R如此處定義，可藉由將通式20化合物與通式15化合物在標準 還原胺化條件下製備(Abdel-Majid et al.J.Org.Chem. 61：3849-3862,1996)。通式23化合物可藉由在Heck reaction條件，使用一適當的鈀觸媒，交互偶合一丙烯酸酯22與通式21化合物以製備(Beletskaya and Cheprakov.Chem.Rev. 100：3009-3066,200)。較佳之鹵素，為碘在存在鈀(0)或鈀(II)觸媒下。適當的鈀觸媒包括三-二苄叉丙酮二鈀(Pd2 dba3 )及乙酸鈀(PdOAc2 )，較佳地，為PdOAc2 。鈀之適當配體，可以變化很大，可包括例如(o-tolyl )3 P、XantPhos、BINAP、DPEphos、dppf、dppb、DPPP,(o -聯苯)-P(t -Bu)2 ,(o -聯苯)-P(Cy)2 、P(t -Bu)3、P(Cy)3 ，及其他。
式24化合物可藉由可使用適當的觸媒，例如鈀-碳，於乙醇或其他溶劑或組合溶劑，將式23化合物氫化以製備。有許多不同的氫化條件，可以採用在轉換23為24(見Rylander,“Hydrogenation Methods,”Academic Press、New York(1985),Chpt 2)。
通式25化合物，可藉由在標準條件，例如氫氧化鈉水溶液於甲醇，水解酯24以製備。之後的環化，可藉由在酸性水溶液條件下加熱以實施(Ogawa et alJ.Med.Chem. 36：2011-2017,1993)，或與一脫水劑例如先前報告之EDCI偶合以實施(Grice et alBioorg.Med.Chem.Lett. 16：2209-2212,2006)。將一般結構25之化合物在先前報告之條件下硝基化(Devita et al.WO03/045313)，會得 到一般結構26之化合物。將一般結構26之化合物轉會為一般結構28化合物，可依照方案1所述程序實施。
方案6-製備羥吲哚(oxindole)一般反應方案
具一般結構30之化合物，可依照已知程序從苯胺例如29製備(J.Med.Chem. 2004,47 ,2973-2976)。化合物30之硝基化，係依照International Publication No.WO03/045313報告之程序。還原硝基後，與脒(amidine)試劑偶合，係依照先前報告之程序實施(US 2006/0258721 A1)。
方案7-製備吲哚啉之一般反應方案。
具一般結構35之化合物，可從32開始，於2步驟，使用LiAlH4還原，接著進行上述脒偶合反應以實施(US 2006/0258721 A1)。
方案8-製備吲哚酮(indolone)之一般反應方案
式40化合物，可從羥吲哚36開始，依照方案8製備。將36與一適當經保護之式15之酮，於存在鹼，例如氨、吡咯啶等，於一適當溶劑例如乙醇或甲醇等反應，得到式37化合物。較佳之條件，為氨於回流甲醇。式38化合物，可藉由在標準氫化條件例如Pd於碳上，在氫氣氛圍或其他條件例如轉移氫化，將雙鍵及硝基還原以實施。如先前敘述者轉換39，並於標準條件下脫保護，得到式40之化合物。較佳之保護基，為Boc保護基，其係於酸性條件下切開，例如回流於甲醇性HCl溶液中。
於某些情形，上列化學藥劑可能需要修飾，例如，使用保護基以避免反應性基，例如附著作為取代基之反應性基造成之副反應。此可藉由習知保護基達成，習知保護基敘述於“Protective Groups in Organic Chemistry,”McOmie,Ed.,Plenum Press,1973 and in Greene and Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis,”John Wiley & Sons,3rd Edition,1999。
本發明之化合物，及製備本發明化合物之中間體，可使用習知技術，包括萃取、層析、蒸餾及再結晶。從其反應混合物中分離並純化(視需要)。
形成所望化合物鹽，係使用標準技術達成。例如，將中性化合物於一適當溶劑以酸處理，並將形成之鹽以過濾、萃取，或任何其他適當的方法分離。
形成本發明化合物之溶劑合物，將取決於該化合物及溶合劑。一般而言，溶劑合物係藉由將化合物溶於適當溶劑，並藉由以冷卻或添加抗溶劑以分離溶劑。溶合物通常在常溫條件乾燥或共沸。
製備本發明化合物之光學異構物，可藉由在不會造成消旋化之反應條件下，使適當的光學活性起始材料反應以實施。或者，個別的鏡像異構物，可藉由使用標準技術例如分部結晶或手性HPLC，分離消旋混合物以單離。
經放射性標定的本發明化合物，可使用該技術領域已知的標準方法製備。例如，可將氚(tritium)使用標準技術例如使用氚氣及觸媒，氫化一適當的前驅物為本發明之 化合物，以引入本發明之化合物。或者含放射性碘之本發明化合物，可從對應的三烷基錫(適當地為三甲基錫)衍生物，使用標準碘化條件例如[125 I]碘化鈉，於存在chloramine-T於一適當溶劑例如二甲基甲醯胺中以製備。該三烷基錫化合物，可從對應的非放射性鹵素，較佳為碘化合物，使用標準鈀-催化錫酸鹽化(stannylation)條件例如，六甲基二錫於存在肆(三苯基膦)鈀(0)於一鈍性溶劑例如二噁烷中，及一升高之溫度，較佳為50-100℃，以製備。
醫藥用途
本發明之特色為所有本發明化合物之用途，包括用在治療方法，單獨或與其他治療性物質組合、使用於組合物中用抑制NOS例如nNOS活性、使用在診斷性試驗及使用為研究工具。
本發明之化合物具有有用的NOS抑制活性，因此對於治療或減少由於降低NOS活性而能減弱的疾病或症狀風險為有用的。該等疾病或症狀包括合成或過度合成一氧化氮為致病角色者。
總之，本發明之特色為一種治療或降低由NOS活性所致之疾病或症狀的風險的方法，包括投予有效量的本發明之化合物至有需要的細胞或動物。該等疾病或症狀包括例如：偏頭痛頭痛(帶有及不帶有先兆)、神經疾病性疼痛、慢性緊張型頭痛(CTTH)、帶觸痛之偏頭痛、藥物過度使用頭痛、神經性疼痛、AIDS關聯性神經性疼痛、慢性疼痛、 中風後中樞疼痛(CPSP)、藥物引起之痛覺過敏及/或觸痛，例如類鴉片引起之痛覺過敏、triptan(5-HT1D/1B協同劑)-引起之痛覺過敏/觸痛、急性疼痛、慢性疼痛、糖尿病的神經性病變、三叉神經痛、化療引起之神經性疼痛(例如Taxol、cis-Platin、Doxorubicin等)、骨癌痛、化學依賴或成癮，例如藥物成癮、古柯鹼成癮、尼古丁成癮、甲基安非他命-引起的神經毒性、酒精耐受、依賴或戒斷，或嗎啡(morphine)/類鴉片(opioid)引起的耐受性、依賴性、痛覺過敏(hyperalgesia)或戒斷、CNS失調，包括但不限於癲癇、焦慮、抑鬱(單獨或合併)、注意力缺失高活性失調(ADHD)、心理變態(psychosis)或癡呆、神經退化性疾病或神經損傷，例如急性脊髓傷害、AIDS關聯性癡呆、帕金森氏症(Parkinson’s disease)、阿茲海默症(Alzheimer’s disease)、ALS、亨爾頓氏症、多重硬化症、神經毒性或頭部創傷、心血管相關症狀，例如中風、CABG關聯性神經性損害、HCA、中風後疼痛、心臟性休克、再灌注損傷或血管型失智症(vascular dementia)、糖尿病的腎病、發炎性的疾病例如骨關節炎或神經元發炎，或胃腸失調，例如迴腸造口相關性腹瀉，傾食症候群(Dumping Syndrome)，或內臟痛。
以下敘述為總論及連結NOS抑制及某些該等症狀的基礎。
有先兆或無先兆之偏頭痛
Asciano Sobrero於1847首次觀察到少量的硝基甘 油，一NO釋放劑，會導致劇烈頭痛，由此引出偏頭痛的一氧化氮假說(Olesen等人，Cephalagia 15：94-100,1995)。血清素引起的5HT1D/1B 協同劑，例如sumatriptan，使用在臨床治療偏頭痛，已知係在偏頭痛發作時，阻止在平腦(lissencephalic)及皺腦(gyrencephalic)之皮質散布抑制制，造成廣泛散布釋放NO。的確，根據顯示於大鼠中，在灌流硝基甘油後，sumatriptan會人為地增加皮質NO水平(Read等人，Brain Res. 847：1-8,1999；ibid ,870(1-2)：44-53,2000)。於一人類隨機雙盲之偏頭痛臨床試驗中，觀察到單一靜脈內投予L-NG 甲基精胺酸氯化氫(L-NMMA，一NOS抑制劑)之後，有67%回應率。該效果並不是歸因於單純的血管緊縮，因為在決定大腦中間動脈速度的穿頭顱都卜勒(doppler)並沒有觀察到此效果(Lassen等人，Lancet 349：401-402.1997)。於一使用NO吞噬細胞(scavenger)羥基鈷胺素之(cobalamin)開放先頭研究，觀察到53%之病患的50%偏頭痛發作頻率減少，並且總體偏頭痛持續期減少(van der Kuy等人，Cephalgia 22 (7)：513-519,2002)。
帶有觸痛之偏頭痛
臨床研究顯示有75%病患在偏頭痛發作時會產生皮膚觸痛(誇大的皮膚敏感性)，且其在偏頭痛期間的發展對於triptan 5HT1B/1D 協同劑在抗偏頭痛作用是不利的(Burstein等人，Ann.Neurol. 47：614-624,2000； Burstein等人，Brain. 123：1703-1709,2000)。早期投予triptan，例如sumatriptan，能終結偏頭痛疼痛，晚期的sumatriptan介入則不能終結偏頭痛疼痛或是使已帶有觸痛之偏頭痛病患的誇大的皮膚敏感性逆轉(Burstein等人，Ann.Neurol. DOI：10.1002/ana.10785,2003；Burstein及Jakubowski,Ann.Neurol. 55：27-36,2004)。發生周邊及中樞過敏化與偏頭痛臨床上表徵相關。於偏頭痛病患，跳動發生在頭痛開始後5-20分鐘，而皮膚觸痛在20-120分鐘之間開始(Burstein等人，Brain ,123：1703-1709,2000)。於大鼠，實驗引起的腦膜的傷害受器之周邊過敏化發生在施用發炎性湯汁(I.S.)至硬膜的5~20分鐘內(Levy及Strassman,J.Physiol. ,538：483-493,2002)，而三叉血管(trigeminovascular)神經元之中樞過敏化發生在I.S投予後20-120分鐘內(Burstein等人，J.Neurophysiol. 79：964-982,1998)。在早期或晚期投予抗偏頭痛triptan，如sumatriptan，對於產生中樞過敏化有類似效果，已在大鼠獲得證明(Burstein及Jakubowski，參見前述 )。因此，早期但非晚期之sumatriptan抑制在中樞三叉血管(trigeminovascular)神經元所見到之I.S.-引起的自發的活性之長期性增加(與偏頭痛強度相關之臨床相關)。此外，在大鼠，晚期之sumatriptan介入不會防止在眼窩(periorbital)皮膚，對於機械性刺激之I.S.-引起的神經元的敏感性，也不會降低對熱的閾值(與眼窩區之機械 性及熱的觸痛的病患的臨床相關)。相反地，早期Sumatriptan抑制由熱及機械過敏性引起之I.S。於產生中樞過敏化後，晚期的sumatriptan介入使硬膜接收區域之擴大反轉，並增加對硬膜凹陷的敏感性(由於過度彎曲(bending over)造成之疼痛跳動惡化的臨床相關)，而早期介入會抑制其發展。
先前對於偏頭痛化合物之研究，例如sumatriptan(Kaube等人，Br.J.Pharmacol.109 ：788-792,1993)、zolmitriptan(Goadsby等人，Pain 67：355-359,1996)、naratriptan(Goadsby等人，Br.J.Pharmacol. ,328：37-40,1997)、rizatriptan(Cumberbatch等人，Eur.J.Pharmacol. ,362：43-46.1998)或L-471-604(Cumberbatch等人，Br.J.Pharmacol. 126：1478-1486,1999)係檢驗其對於非敏感性中樞三叉血管(trigeminovascular)神經元之效果(於正常條件)，並未反映其在偏頭痛病理上的效果。雖然triptan不論在早期或晚期投予在終結偏頭痛跳動有效，但是sumatriptan之周邊作用無法在晚期介入經過對於三叉血管神經元過敏化之作用使帶有觸痛偏頭痛解除。該triptan之限制表示使用能使中樞過敏化失敗的藥物，例如本發明之化合物，可能改善偏頭痛疼痛之治療。
根據顯示，全身性硝基甘油會在4小時後，增加大鼠三叉細胞核尾(caudalis)之nNOS水平及c-Fos-免疫反應性神經元(神經元活化的標記)，表示NO可能媒介三叉 神經元之中樞過敏化(Pardutz等人，Neuroreport 11(14)：3071-3075,2000)。此外，L-NAME在持續(2小時)電刺激上矢狀竇(superior sagittal sinus)時，會減弱在三叉細胞核尾(caudalis)之Fos表現(Hoskin等人Neurosci.Lett. 266(3)：173-6,1999)。考量NOS抑制劑使急性偏頭痛發作失敗的能力(Lassen等人，Cephalalgia 18(1)：27-32,1998)，本發明之化合物單獨或與其他抗感受傷害劑組合，代表了治療產生觸痛之偏頭痛病患的治療劑優異候選者。
慢性頭痛(CTTH)
NO對周邊感覺(Aley等人，J.Neurosci. 1：7008-7014,1998)及中樞神系統(Meller及Gebhart、Pain 52：127-136,1993)傳遞有貢獻。實質的實驗證據顯示由於中樞過敏化、周邊輸入的長期感受傷害，會增加CNS中的神經元刺激程度，且其係與NOS活化及NO合成之增加相關(Bendtsen,Cephalagia 20：486-508,2000；Woolf及Salter,Science 288：1765-1769,2000)。根據顯示，實驗性的灌注NO提供者，硝酸甘油，會引起病患頭痛。於一雙盲試驗中，患有慢性緊張型頭痛的病患在接受L-NMMA(一種NOS抑制劑)在頭痛的強度有顯著降低(Ashina and Bendtsen,J.Headachne Pain 2：21-24,2001；Ashina等人，Lancet 243(9149)：287-9,1999)。因此，本發明之NOS抑制劑可能對於治療慢性緊張型頭痛有用。
急性脊髓傷害、慢性或神經疾病性疼痛
於人類，皮內注射NO會引起疼痛(Holthusen及Arndt,Neurosci.Lett. 165：71-74,1994)，因此顯示NO與疼痛直接相關。再者，NOS抑制劑對於正常情形的感受傷害的傳遞具有小的效果或無效果(Meller及Gebhart,Pain 52：127-136,1993)。NO牽涉感受傷害之資料在周邊、脊髓及超脊髓層級的傳送(Duarte等人，Eur.J.Pharmacol. 217：225-227,1992；Haley等人，Neuroscience 31：251-258,1992)。CNS中的病灶或官能障礙可能導致發生慢性疼痛症狀，已知為中樞疼痛，並包括自發的疼痛、痛覺過敏(hyperalgesia)及機械及冷的觸痛(Pagni,Textbook of Pain ,Churchill Livingstone,Edinburgh,1989,pp.634-655；Tasker In：The Management of Pain ,pp.264-283,J.J.Bonica(Ed.),LeaandFebiger,Philadelphia,PA,1990；Casey,Pain and Central Nuerosystem Disease：The Central Pain Syndromes,pp.1-11 K.L.Casey(Ed.),Raven Press,New York,1991)。已有人證明於有脊髓傷害的大鼠全身性投予(i.p.)NOS抑制劑7-NI及L-NAME會舒緩慢類觸痛症狀(Hao及Xu,Pain 66：313-319,1996)。7-NI之效果與一顯著的鎮靜效果沒有關聯性，且能被L-精胺酸逆轉(NO前驅物)。據相信維持熱的痛覺過敏(hyperalgesia)係由於在腰部脊髓之一氧化氮所媒介，並且藉由脊髓腔內投予一氧化氮合成酶抑制劑，例如L-NAME或可溶性鳥苷 酸環化酶抑制劑亞甲藍所阻斷(Neuroscience 50(1)：7-10,1992)。因此，本發明之NOS抑制劑可能對治療慢性或神經疾病性疼痛有用。
糖尿病的神經性病變
內生性多胺代謝物肌丁胺(agmatine)為精胺酸之一代謝物，其兼為NOS抑制劑及N-甲基-D-天冬胺酸(NMDA)通道拮抗劑。肌丁胺對於神經疾病性疼痛之脊神經連接(SNL)模式及糖尿病的神經性病變之鏈脲佐菌素(Streptozotocin)(Karadag等人，Neurosci,Lett.339 (1)：88-90,2003)有效。因此，有NOS抑制活性之化合物，例如化合物式I，及合併NOS抑制劑及NMDA拮抗劑，能有效地治療糖尿病的神經性病變及其他神經疾病性疼痛症狀。
發炎性的疾病及神經發炎
LPS，一種有名的藥物學工具，當以靜脈內注射，會在許多組織中引起發炎並在所有腦區活化NFkappaB。當其局部地注射於斜紋體，會活化原發炎性的基因(Stern等人，J.Neuroimmunology ,109：245-260,2000)。最近根據顯示，NMDA受體拮抗劑MK801及腦部選擇性nNOS抑制劑7-NI都會降低NFkappaB在腦部之活化，因此顯示麩胺酸及NO路徑於神經發炎之的清楚的角色(Glezer等人，Neuropharmacology 45(8)：1120-1129,2003)。因此，投予本發明之化合物，以單獨或與NMDA拮抗劑合併，能有效地治療由於神經發炎所致的疾病。
中風及再灌注損傷
NO在腦部局部缺血之角色可為保護性或破壞性，視其在缺血過程進展階段及產生NO之細胞間隔而定(Dalkara等人，Brain Pathology 4：49,1994)。然而，由eNOS產生的NO也同樣地藉由活化血管輸張劑以改善流至受影響區域之血流而為有益的(Huang等人，J.Cereb.BloodFlow Metab. 16：981,1996)，由nNOS產生的NO對於起初的缺血性半影(penumbra)有貢獻，會造成更大的梗塞(Hara等人，J.Cereb.Blood Flow Metab. 16：605,1996)。由於局部缺血期間及之後的再灌流發生的代謝失調會造成表現及釋放數種細胞素，使於一些細胞形式，包括某些中樞神經系統的iNOS活化。NO可能由iNOS產生於細胞毒性層級，並且增加的iNOS水平對於進展性半影組織損害有貢獻，會導致更大的梗塞(Parmentier等人，Br.J.Pharmacol. 127：546,1999)。抑制i-NOS已顯示能緩和於大鼠之腦部缺血損害(Am.,J.Physiol. 268：R286,1995)。
根據顯示，以合併的投予NMDA拮抗劑(例MK-801或LY293558)及nNOS選擇性抑制劑(7-NI或ARL17477)於總體腦部局部缺血時觀察到綜效的神經保護效果(Hicks等人，Eur.J.Pharmacol. 381：113-119,1999)。因此，單獨投予本發明之化合物，或與NMDA拮抗劑或具有混合nNOS/NMDA活性之化合物合併投予，可能對於治療中風及其他神經退化性失調之症狀有效。
由於冠狀動脈繞道手術導致的合併症
大腦損害及認知官能障礙仍然是進行冠狀動脈繞道手術(CABG)病患之主要合併症(Roch等人，N.Eng.J.Med. 335：1857-1864,1996；Shaw等人，Q.J.Med. 58：59-68,1986)。手術後大腦損傷為預操作大腦微栓塞(microembolism)所致局部缺血的結果。於一隨機NMDA拮抗劑Remacemide之臨床試驗中，病患顯示有降低的缺失(deficit)，在整體後操作學習能力有顯著的改善(Arrowsmith等人，Stroke 29：2357-2362,1998)。由於過量釋出麩胺酸及鈣引起的過度興奮毒性(excitotoxicity)，希望神經保護劑，例如本發明之化合物或NMDA拮抗劑，於單獨或合併時，能會於改善CABG後之神經性後果會有有益的效果。
AIDS-關聯性癡呆
HIV-1感染能造成癡呆。HIV-1被覆蛋白質gp-120在低picoM水平會殺死初級皮質培養物中之神經元，且會吸收外部的麩胺酸及鈣(Dawson等人、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90(8)：3256-3259,1993)。其毒性可藉由單獨投予本發明之化合物或與其他治療劑例如，NMDA拮抗劑(如上述)組合而減弱。
對於和本發明組合有用之NMDA拮抗劑包括例如：aptiganel；besonprodil；budipine；conantokin G；delucemine；dexanabinol；felbamate；fluorofelbamate；gacyclidine；glycine；ipenoxazone；kaitocephalin；lanicemine；licostinel；midafotel；milnacipran； neramexane；orphenadrine；remacemide；topiramate；(alphaR )-alpha-胺基-5-氯-1-(膦甲基)-1H-苯并咪唑-2-丙酸；1-胺基環戊烷-羧酸；[5-(胺基甲基)-2-[[[(5S )-9-氯-2,3,6,7-四氫-2,3-二氧-1H-,5H-吡啶并[1,2,3-去]喹噁啉-5-基]乙醯基]胺基]苯氧基]-乙酸；alpha-胺基-2-(2-膦乙基)-環己烷丙酸；alpha-胺基-4-(膦甲基)-苯乙酸；(3E)-2-胺基-4-(膦甲基)-3-庚酸；3-[(1E)-2-羧基-2-苯基乙烯基]-4,6-二氯-1H-吲哚-2-羧酸；8-氯-2,3-二氫吡噠嗪[4,5-b]喹啉-1,4-二酮5-氧化物鹽及2-羥基-N,N,N-三甲基-乙銨；N’-[2-氯-5-(甲基硫)苯基]-N-甲基-N-[3-(甲基硫)苯基]-胍；N’-[2-氯-5-(甲基硫)苯基]-N-甲基-N-[3-[(R )-甲基亞硫醯基]苯基]-胍；6-氯-2,3,4,9-四氫-9-甲基-2,3-二氧-1H-茚并[1,2-b]吡嗪-9-乙酸；7-氯硫犬尿酸；(3S ,4aR ,6S ,8aR )-十氫-6-(膦甲基)-3-異喹啉羧酸；(-)-6,7-二氯-1,4-二氫-5-[3-(甲氧基甲基)-5-(3-吡啶基)-4-H-1,2,4-三唑-4-基]-2,3-喹噁啉二酮；4,6-二氯-3-[(E)-(2-氧基-1-苯基-3-吡咯烷叉)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸；(2R ,4S )-rel-5,7-二氯-1,2,3,4-四氫-4-[[(苯基胺基)羰基]胺基]-2-喹啉羧酸；(3R ,4S )-rel-3,4-二氫-3-[4-羥基-4-(苯基甲基)-1-哌啶基-]-2H-1-苯并吡喃-4,7-二醇；2-[(2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基]-乙醯胺；1,4-二氫-6-甲基-5-[(甲基胺基)甲基]-7-硝基-2,3-喹噁啉二酮；[2-(8,9-二氧-2,6-二氮雜二環[5.2.0]壬 -1(7)-烯-2-基)乙基]-膦酸；(2R ,6S )-1,2,3,4,5,6-六氫-3-[(2S)-2-甲氧基丙基]-6,11,11-三甲基-2,6-甲醇-3-苯雜左辛-9-醇；2-羥基-5-[[(五氟苯基)甲基]胺基]-苯甲酸；1-[2-(4-羥基苯氧基)乙基]-4-[(4-甲基苯基)甲基]-4-哌啶醇；1-[4-(1H-咪唑-4-基)-3-丁炔]-4-(苯基甲基)-哌啶；2-甲基-6-(苯基乙炔)-吡啶；3-(膦甲基)-L-苯基丙胺酸；及3,6,7-四氫-2,3-二氧-N-苯基-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹噁啉-5-乙醯胺或敘述於U.S專利編號6,071,966；6,034,134；及5,061,703者。
心臟性休克
心臟性休克(CS)為急性心肌梗塞病患主要死因，其同時有增多的NO及發炎性的細胞素。高水平的NO及過氧硝酸根有許多效果，包括直接抑制心臟收縮，抑制心肌的粒腺體呼吸、改變葡萄糖代謝、減少兒苯酚胺回應性，及引發全身性的血管舒張(Hochman,Circulation 107：2998,2003)。於對11名持續休克之病患的臨床研究，投予NOS抑制劑L-NMMA使尿量及血壓增加，存活率提高72%至30天(Cotter等人，Circulation 101：1258-1361,2000)。於一對30名病患的隨機試驗，據報告L-NAME使病患死亡率從67%降至27%(Cotter等人，Eur.Heart.J. 24(14)：1287-95m 2003)。同樣地，單獨投予本發明之化合物或與其他治療劑合併，可能對治療心臟性休克有用。
焦慮及抑鬱
最近關於大鼠及小鼠在強制游泳(forced swimming) 測試(FST)的研究顯示，NOS抑制劑在小鼠具有抗抑鬱劑活性(Harkin等人，Eur.J.Pharm. 372：207-213,1999),並且其作用係由血清素依存性機制所媒介(Harkin等人，Neuropharmacology 44(5)：616-623,1993)。7-NI證明於大鼠plus-maze測試有解消焦慮活性(Yildiz等人，Pharmacology,Biochemistry and Behavior 65：199-202,2000)，而，選擇性nNOS抑制劑TRIM對於抑鬱及焦慮之FST模式在明暗分隔測試有效(Volke等人、Behavioral Brain Research 140(1-2)：141-7,2003)。投予本發明之化合物至受折磨的個體，單獨或與其他治療劑，例如抗抑鬱劑合併投予，可能對治療焦慮或抑鬱有用。
注意力缺失高活性失調 (Attention Deficit Hyperactivity Disorder)
使用對環境刺激為非選擇性注意(NSA)之自發的高血壓(SHR)大鼠及Naples低興奮力(NHE)大鼠作為注意力缺失高活性失調(ADHD)之動物模式(Aspide等人，Behav.Brain Res.95 (1)：23-33,1998)。該等基因變異的動物顯示較正常動物之養育情節(episodes of rearing)增加，其有較短持續期。單一注射L-NAME 10mg/kg造成養育持續期增加。類似的，使用更多神經元選擇性7-NINA，會在快速投予(i.p.)之後觀察到養育持續期增加，同時緩慢釋放單一劑量或緩慢多重釋放劑量(s.c於DMSO)會造成相反的效果。因此，投予本發明之化合物可 能對治療ADHD有用。
心理變態(psychosis)
Phencyclidine(PCP)為一種非競爭性的NMDA通道阻斷劑，其對人類及哺乳動物產生行為副效果，與在心理變態病患所觀察到者一致。於2種心理變態之動物模式，nNOS選擇性抑制劑AR-R17477會於聽覺回應驚嚇之預脈衝(prepulse)抑制拮抗PCP-引起的高行動性(hyperlocomotion)及PCP-引起的缺失(Johansson等人.Pharmacol.Toxicol. 84(5)：226-33,1999)。該等結果暗示nNOS與心理變態有關。因此，投予本發明之化合物至受折磨的個體可能對治療此或相關疾病或失調有用。
頭部創傷
頭部創傷病患之神經性損害機制與中風為類似，並且與粒腺體官能障礙與發炎所產生的過度麩胺酸釋放、過度興奮性鈣流入、氧化性壓力及自由基有關(Drug & Market Development 9 (3)：60-63,1998)。對動物處理一氧化氮合成酶抑制劑，例如7-NI及3-溴-7-硝基吲唑，顯示在實驗性外傷性腦傷(TBI)有改善神經性缺失的作用(Mesenge等人，J.Neurotrauma 13：209-14,1996)。投予本發明之化合物至受折磨的個體可能對治療頭部創傷之神經性損害有用。
低溫心臟停止(Hypothermic Cardiac Arrest)
低體溫心臟停止(HCA)為一種用於保護心臟手術時免於缺血損害的技術，因為腦部在血流介入時容易受損害。 各種神經保護劑已經使用為HCA期間之調節劑，並且有人預測於HCA期間之一氧化氮降低會改善神經性功能。此係基於先前的研究麩胺酸過度興奮毒性(excitotoxicity)在HCA-引起的神經損害有其角色(Redmond等人，J.Thorac.Cardiovasc.Surg. 107：776-87,1994；Redmond等人.Ann.Thorac.Surg. 59：579-84,1995)及NO調節麩胺酸過度興奮毒性(Dawson及Snyder,J.Neurosci. 14：5147-59,1994)。於一32隻狗的研究之中，在18℃經歷2小時HCA之中，神經元的NOS抑制劑顯示能降低大腦之NO產生，顯著的降低神經元的壞死，並且相較於控制組，得到較佳的神經功能(Tseng等人，Ann.Thorac.Surg. 67：65-71,1999)。投予本發明之化合物可能對保護病患免於在心臟手術之缺血損害有用。
神經毒性及神經退化性疾病
粒腺體官能障礙、麩胺酸過度興奮毒性及自由基引起的氧化性損害顯示與下列許多神經退化性疾病之路徑有關，包括肌萎縮側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)(ALS)、帕金森氏症(Parkinson’s disease)(PD)、阿茲海默症(Alzheimer’s disease)(AD)及亨爾頓氏症(HD)(Schulz等人，Mol.Cell.Biochem. 174(1-2)：193-197,1997；Beal,Ann.Neurol. 38：357-366,1995)，而NO為該等機制的主要調節物。例如，Dawson等人 於Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88(14)：6368-6371,1991 報告NOS抑制劑，如7-NI及L-NAME抑制N-甲基-D-天冬胺酸 引發的神經毒及其他胺基酸刺激性有關的神經毒。
(a)帕金森氏症(Parkinson’s disease)
研究顯示NO在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)神經毒扮演重要角色，其為一種常用的帕金森氏症(Parkinson’s disease)動物模式(Matthews等人，Neurobiology of Disease 4：114-121,1997)。MPTP藉MAO-B轉換為MPP+並快速地由多巴胺運送子送到含多巴胺之神經元的粒腺體，接著活化nNOS，造成神經元的死亡。缺少nNOS基因但有eNOS基因之突變小鼠，在注射MPP+到斜紋體之後的黑質(substantia nigra)壞死減少。於靈長類的研究之中，7-NI於MPTP考驗之後，發揮明白的神經保護及抗帕金森效果(Hantraye等人.Nature Med. 2：1017-1021,1996)，如同非專一性抑制劑L-NAME(T.S.Smith et.al.Neuroreport 1994,5,2598-2600)。這些結果表示投予適當劑量之NOS抑制劑，例如本發明之化合物，可能對於治療帕金森氏症有益。
(b)阿茲海默症(Alzheimer’s Disease，AD)
AD之致病係與滲入活化的小神經膠質細胞(microglia)及星狀細胞(astrocyte)之beta-類澱粉斑有關。當培養的大鼠小神經膠質細胞暴露於beta-類澱粉，尤其於存在有gamma-干擾素時，小神經膠質細胞會有顯著的一氧化氮釋出(Goodwin等人，Brain Research 692(1-2)：207-14,1995)。於皮質神經元的培養物，以一氧化氮合成酶抑制劑處理能提供由於人類beta-類澱粉引 發之毒性的神經保護(Resink等人，Neurosci.Abstr. 21：1010,1995)。與神經退化性失調的麩胺酸過度興奮毒性假說一致地，弱的NMDA拮抗劑金剛胺(amantadine)增加了PD病患之期望壽命(Uitti等人，Neurology 46(6)：1551-6,1996)。於一初步的，以安慰劑(placebo)-控制之對患有血管或Alzheimer’s-形癡呆之病患的控制研究之中，NMDA拮抗劑memantine對於改善臨床整體印象及老人病分數之行為分數有關聯性(Winblad及Poritis,Int.J.Geriatr.Psychiatry 14：135-46,1999)。這些結果表示投予適當劑量之NOS抑制劑，例如本發明之化合物，可能對於治療AD有益。
(c)肌萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)
肌萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)，為一種致命的神經退化性疾病，其特性為選擇性運動神經元死亡。累積的證據顯示ALS之致病係麩胺酸運送者未將麩胺酸充分清除，以及在脊運動神經元之中Ca2+ -可通透性AMPA受體之分布，造成顯示麩胺酸-引起的神經毒性。有人發現ALS病患在脊髓(Sasaki等人，Acta Neuropathol.(Berl)101(4)：351-7,2001)及神經膠質細胞(Anneser等人，Exp.Neurol.171(2)：418-21,2001)的nNOS免疫活性增加，暗示NO為ALS致病之一重要因子。這些結果表示投予適當劑量 之NOS抑制劑，例如本發明之化合物，可能對於治療ALS有益。
(d)亨爾頓氏症
亨爾頓氏症(HD)之致病係由於與過度興奮毒性、氧化性壓力及細胞凋零有關的Htt蛋白質中發生突變，於以上所有原因顯然過度的NO為一原因(Peterson等人，Exp.Neurol. 157：1-18,1999)。氧化性損害為一能量代謝缺失之主要結果，並且存在於注射興奮毒素及粒腺體抑制劑之HD模式之中(A。Petersen等人，Exp.Neurol. 157：1-18,1999)。該粒腺體官能障礙與HD之中選擇性及進行性的神經元損失有關(Brown等人，Ann.Neurol. 41：646-653,1997)。NO能直接地損傷粒腺體呼吸鏈複合體IV(Calabrese等人，Neurochem.Res. 25：1215-41,2000)。斜紋體介質多刺神經元(Striatal medium spiny neuron)顯示為HD之中產生運動官能障礙的主要目標。該等神經元之中之高磷酸化及NMDA受體活化可能參與在產生運動官能障礙。已有人報告臨床上，NMDA拮抗劑金剛胺(amantadine)能改善HD的手足舞蹈異動(choreiform dyskinesias)(Verhagen Metman等人，Neurology 59：694-699,2002)。由於nNOS在NMDA媒介神經毒之角色，吾人期待nNOS抑制劑，尤其是混合nNOS/NMDA或合併nNOS及NMDA活性之藥物，能對於HD減輕或進行有效。對大鼠以7-硝基吲唑預處理，能減輕由於立體定位注射丙二酸鹽造成之斜紋體壞死，此傷害會導致類似亨爾 頓氏症之症狀(Hobbs等人，Ann.Rev.Pharm.Tox. 39：191-220,1999)。於一表現人類突變htt exonl(一116 CAG重複)之R6/1之HD轉基因老鼠模式，11、19及35週之小鼠，11週者顯示以正常的過氧化歧化酶(SOD)之液體過氧化有進行性的增加，類似於野生形(WT)小鼠；於19週，超過在WT小鼠所觀察到者並對應於早期的病程；最後，在35週低於在WT小鼠所觀察到者(Pérez-Sevriano等人，Brain Res. 951：36-42,2002)。增加的SOD活性係貢獻在補償性的神經保護機制，於35週之減少水平對應於失敗的保護機制。伴隨於SOD水平，鈣依存性NOS之水平在11週的小鼠之中，WT與R6/1小鼠相當，但在19週顯著增加，並於35週，相對於WT控制小鼠，顯著減少。nNOS表現水平亦相對於控制組，在19週顯著增加，但相對於控制組，在35週顯著減少。eNOS表現未觀察到顯著的水平變化，並且在病程中無法偵測到iNOS蛋白質。對於該病程表型之測量，例如增加的體重減輕、腳緊繞行為(feet clasping behavior)及水平及垂直運動，與NOS活性及nNOS表現之改變相一致。最後，將L-NAME投予至R6/2基因轉殖HD小鼠及WT小鼠之結果，顯示在10mg/kg劑量時，改善緊繞行為至與控制組類似，但於最高劑量500mg/kg時變差(Deckel等人，Brain Res 。919(1)：70-81,2001)。於HD小鼠，體重改善之增加亦在10mg/kg劑量為顯著的，但相對於控制組，在L-NAME最高劑量水平減少。這些結果證明投 予適當的劑量之NOS抑制劑，例如本發明之化合物，可能對治療HD有益。
(e)多重硬化症(MS)
MS為一種發炎性的CNS髓鞘脫失疾病，其與細胞素及其他發炎性的媒介物有關。許多研究顯示NO及其反應性衍生物過氧亞硝酸鹽參與MS之致病(Acar等人J.Neurol. 250(5)：588-92,2003；Calabrese等人，Neurochem.Res. 28(9)：1321-8,2003)。於一實驗性自體免疫腦脊髓炎(encephalomyelitis)(EAE)，一種MS模式，於EAE大鼠之脊髓中的nNOS水平輕微增加，且以7-硝基吲唑處理使EAE麻痺之開始顯著延遲(Shin,J.Vet.Sci.2 (3)：195-9,2001)。這些結果證明投予適當的劑量之NOS抑制劑，例如本發明之化合物，可能對治療MS有益。
(f)甲基安非他命(Methamphetamine)-引起的神經毒性
甲基安非他命藉由在體內破壞多巴胺神經末稍具有神經毒性，根據顯示，於體外(Sheng等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.801：174-186,1996)及體內(Itzhak等人、Neuroreport 11(13)：2943-6,2000)動物模式，甲基安非他命-引起的神經毒可藉由於以NOS抑制劑治療而減輕。類似地，nNOS選擇性抑制劑AR-17477AR，當以5mg/kg s.c於小鼠，能抑制腦部甲基安非他命-引起的神經纖維蛋白質NF68損失，並抑制斜紋體多巴胺及homovanillic acid(HVA)損失(Sanchez等人，J.Neurochem. 85(2)：515-524,2003)。這些結果證明投予適當的劑量之NOS抑制劑，例如本發明之化合物，可能對治療甲基安非他命引起的神經毒性有益。
單獨投予本發明之化合物或與其他治療劑合併，例如NMDA拮抗劑投予，可能對保護或治療任一上述神經退化性疾病有用。再者，本發明之化合物可在神經保護之標準試驗中測試(見例如Am.J.Physiol. 268：R286,1995)。
化學性依賴及藥物成癮(例如，依賴藥物、酒精及尼古丁)
於藥物-引起的回應及依賴性關鍵步驟為調節從中側(mesolimbic)多巴胺產生神經元的多巴胺釋放。慢性施用古柯鹼(cocaine)會改變該關鍵性控制多巴胺在突觸之水平及多巴胺運送子(DAT)之蛋白質的表現。
(a)古柯鹼(Cocaine)成癮
研究顯示動物依賴地以靜脈內自我給予刺激劑，且多巴胺對其強化刺激效果為關鍵的。最近，含NO神經元據顯示會在斜紋體及腹蓋區(ventral tegmental area)和多巴胺一起分布，NO能調節刺激劑引起的多巴胺(DA)釋放。投予多巴胺D1受體拮抗劑會降低斜紋體的(straital)NADPH-diaphorase，一種NOS活性標記，之染色，而D2拮抗劑會產生相反效果。NOS之L-精胺酸受質，也是一種有潛力的DA調節劑。並且，在體外及體內，多種NO-產生劑會增加DA流出或抑制回收。L-NAME據顯示會降低自我投予的量並能增加在接續的古柯鹼的交互回應時間，以顯著的改變古柯鹼之增強刺激(Pudiak及 Bozarth,Soc.Neurosci.Abs. 22：703,1996)。此顯示藉本發明之NOS抑制可能對治療古柯鹼成癮有用。
(b)嗎啡(morphine)/類鴉片(opioid)引起的耐受性及戒斷症狀
有許多證據支持NMDA及NO路徑在動物成體及幼體的類鴉片(opioid)依賴性的角色。注射嗎啡(morphine)硫酸鹽的嚙齒成體或新生體在以naltrexone沉澱後會產生行為戒斷。naltrexone起始之戒斷症狀可藉由投予NOS抑制劑，例如7-NI或L-NAME來降低(Zhu及Barr,Psychopharmacology 150(3)：325-336,2000)。於一相關研究，據顯示更多的nNOS選擇性抑制劑7-NI比起較少選擇性化合物，會減輕更多的嗎啡(morphine)引起的戒斷症狀，包括咀嚼(mastication)、流涎(salivation)及生殖效果(Vaupel等人，Psychopharmacology(Berl.) 118(4)：361-8,1995)。此顯示本發明之化合物之NOS抑制，在治療嗎啡(morphine)/類鴉片(opioid)引起的耐受性及戒斷症狀可能有用。
(c)乙醇耐受性及依賴性
於影響乙醇依賴性之中，對於乙醇耐受性之效果為重要的，因其會促使誇大的飲用酒精性飲品(Lê及Kiianmaa,Psychopharmacology(Berl.) 94：479-483,1988)。於一大鼠乙醇耐受性研究，快速產生運動不協調及低體溫之大鼠，能藉由i.c.v投予7-NI，在不改變大腦乙醇濃度之下阻斷(Wazlawik及Morato,Brain Res.Bull. 57(2)：165-70,2002)。於其他研究，以L-NAME抑制NOS(Rezvani等人，Pharmacol.Biochem.Behav. 50：265-270,1995)或藉由i.c.v。注射反義nNOS(Naassila等人，Pharmacol.Biochem.Behav. 67：629-36,2000)會降低該等動物的乙醇消耗。此顯示本發明之化合物之NOS抑制，在治療乙醇耐受性及依賴性可能有用。
投予本發明化合物，單獨或與其他治療劑合併，例如NMDA拮抗劑，可能對治療化學性依存及藥物成癮有用。
癲癇(Epilepsy)
將7-NI與某些抗癲癇劑，例如與carbamazepine一起投予，顯示於大鼠中以不改變旋轉棒(roto-rod)表現之濃度對於amygdala-kindled急性發作有共效的保護效果(Borowicz等人，Epilepsia 41(9：112-8,2000)。因此，將NOS抑制劑，例如本發明之化合物，單獨或其他治療劑，例如抗癲癇藥物劑一起投予，可能對治療癲癇或類似失調有用。可與本發明合併使用的抗癲癇藥物，包括carbamazepine、gabapentin、lamotrigine、oxcarbazepine、phenytoin、topiramate及valproate。
糖尿病的腎病
經過streptozotocin處理之糖尿病的大鼠之尿中的NO副產物增加，增加的NO合成表示與糖尿病的腎絲球高過濾有關。神經元的同功異構物nNOS表現於腎的亨氏管(loop of Henle)及mucula densa，以7-NI抑制該同功 異構物會減少腎絲球過濾，而不影響腎小動脈血壓或腎血流(Sigmon等人，Gen.Pharmacol.34(2)：95-100,2000)。非選擇性NOS抑制劑L-NAME及nNOS選擇性7-NI都能使糖尿病的動物的腎高過濾正常化(Ito等人，J.Lab Clin.Med.138(3)：177-185,2001)。因此，投予本發明之化合物可能對治療糖尿病的腎病有效。
藥物過度使用頭痛
藥物過度使用頭痛(MOH)與合併使用止痛劑、類鴉片、巴比妥鹽、阿司匹靈、NSAIDS、咖啡因及triptan過度使用相關，且為限制使用此類藥物之有用性的共同問題(Diener and Limmroth.Medication-overuse headache：a worldwide problem.Lancet Neurol. 2004：3,475-483)。其每個月大於15天以上存在者，通常定義為頭痛(Headache Classification Committee.The International Classification of Headache Disorders (2nd Ed).Cephalalgia 2004：24(Supple.1)；9-160)。有許多文獻顯示，針對偏頭痛或緊張型頭痛之急性處理，會增加頭痛加劇之風險，發展成每日頭痛，或可能在使用過多急性藥物，產生對治療之抗藥性(Zeeberget.al.Cephalalgia 2006：26,1192-1198)。MOH病人通常對於在過度使用藥物下，對預防性的投藥不回應。目前，治療MOH之選擇，為不再繼續投藥，即便常會發生戒斷症狀，例如噁心、嘔吐及失眠。罹患MOH之偏頭痛或緊張型頭痛病患，當不再繼續投藥2個月，在投痛頻率減少(45%)， 許多病患在戒斷後維持不變(48%)或者頭痛加劇(Zeeberg et.al.Cephalalgia 2006：26,1192-1198)。因此，對於罹患MOH之病患仍存有未滿足之需求。
據相信，某些MOH之特徵，例如增加的頭痛頻率、頭痛面積擴大，及發展出皮膚觸痛，為藥物引起之三叉疼痛路徑及periacqueductal灰色區之中樞敏感化的結果(Waeber and Moskowitz.Therapeutic implications of central and peripheral neurologic mechanisms in mifraine.Neurology ：2003,61(Suppl.4)；S9-20)。類似於神經刺激劑之行為敏感化，重複投予頭痛藥(例如triptans)造成用於治療頭痛之藥物間的交叉過敏化。突觸塑造(synaptic plasticity)之改變，涉及改變胞內鈣及一氧化氮水平。罹患慢性頭痛、偏頭痛及MOH之病患，顯示血小板硝酸鹽水平增加。因此，產生MOH敏感化，可能由於在CNS中改變NO及鈣的水平所媒介(Sarchielliet.al. Nitric oxide pathway,Ca2+，及serotonin content in platelets from patients suffering from chronic daily headache.Cephalalgia 1999：19；810-816)。若發展出中樞敏感化係由nNOS所媒介(Cizkovaet.al.Brain.Res.Bull. 2002；58(2)：161-171,Choiet.al.J.Neurol.Sci. 1996；138(1-2)：14-20)等，則預期神經元性一氧化氮合成酶抑制劑例如本發明之化合物，當與其他頭痛藥物附隨地使用，將於預防及治療MOH 有用。預期以nNOS抑制劑治療CTTH及偏頭痛兩者，將不會造成發展為MOH。
胃腸失調
nNOS構成小腸當中總NOS的90%以上。雖然iNOS為結構性存在，但其負責總NOS活性之10%以下。，且eNOS基本上在小腸無法偵測到(Qu XWet.al. Type I nitric oxide synthase(NOS)is the predominant NOS in rat small intestine.Regulation by platelet-activating factor.Biochim Biophys Acta 1999；1451：211-217)。在腸中nNOS之主要功能據相信，為經由神經系統之NANC成分中的神經元訊息傳遞，調節腸運動。NO調節下食道、幽門、Oddi括約肌，及肛門的肌肉張力。NO亦調節胃底容納的反射及腸道蠕動反射。NOS抑制劑已知會延遲胃排空及結腸運輸(T.Takahashi J.Gastroenterol. 2003；38(5)：421-30)。因此nNOS抑制劑可在GI失調中為治療性，對於延遲胃排空及結腸運輸有用。傾食症候群為一失調，其中食物從胃排空過快，於小腸中填滿尚未準備好有效率在小腸吸收養分的未消化的食物，且常會在胃切除術後觀察到。因此，投予本發明之化合物，可能在治療胃腸失調例如傾食症候群，為有用的。
配方組合及其用途
除了上述配方，一或更多本發明之化合物可與其他治療劑組合使用。例如，一或更多本發明之化合物可與其他NOS抑制劑組合。對此目的有用的抑制劑包括，但不限於 U.S.專利申請案編號09/127,158(U.S.專利公開號2001/0007873),09/325,480(U.S.專利號6,235,750),09/403,177(未公開)，09/802,086(U.S.專利公開號2002/0032191),09/826,132(U.S.專利號6,465,491),09/740,385(U.S.專利公開號2001/0049379),09/381,887(U.S.專利號6,362,195),10/476,958(U.S專利公開號2004/0242871),10/483,140(U.S.Pat.Pub.No,2004/0176422),10/484,960(U.S.專利號7,119,109),10/678,369(U.S.專利公開號2004/0142924),10/819,853(U.S.專利號7,005,450),10/938,891(U.S.專利號2005/0032847)；國際公開編號WO 97/36871、WO 98/24766、WO 98/34919、WO 99/10339、WO 99/11620及WO 99/62883所述者。
於另一實施例，一或更多本發明之化合物可與抗心律不整藥劑組合。抗心律不整藥劑之例包括，但不限於lidocaine及mixiletine。
GABA-B協同劑、alpha-2-腎上腺素受體協同劑、膽囊收縮素(cholecystokinin)拮抗劑、5HT1B/1D 協同劑或CGRP拮抗劑也可與一或更多本發明之化合物組合。非限制性alpha-2-腎上腺素受體協同劑之例包括：clonidine、lofexidine及propanolol。非限制的膽囊收縮素(cholecystokinin)拮抗劑之例包括L-365,260；CI-988；LY262691；S0509或U.S專利號5,618,811所述者。可與本發明化合物組合之非限制的5HT1B/1D 協同劑之 例包括：dihydroegotamine、eletriptan、frovatriptan、naratriptan、rizatriptan、sumatriptan或zolmitriptan。可與本發明化合物組合之非限制的CGRP拮抗劑之例包括：奎寧類似物，如國際公開號WO9709046所述，非肽拮抗劑，國際公開號WO0132648、WO0132649、WO9811128、WO9809630、WO9856779、WO0018764所述，或其他拮抗劑例如SB-(+)-273779或BIBN-4096BS。
Substance P拮抗劑也稱為NK1 受體拮抗劑，對於和一或更多本發明之化合物組合也是有用的。有用於此目的之抑制劑包括但不限於以下美國專利號碼所揭示者：3,862,114、3,912,711、4,472,305、4,481,139、4,680,283、4,839,465、5,102,667、5,162,339、5,164,372、5,166,136、5,232,929、5,242,944、5,300,648、5,310,743、5,338,845、5,340,822、5,378,803、5,410,019、5,411,971、5,420,297、5,422,354、5,446,052、5,451,586、5,525,712、5,527,811、5,536,737、5,541,195、5,594,022、5,561,113、5,576,317、5,604,247、5,624,950，及5,635,510；國際公開案號碼WO 90/05525、WO 91/09844、WO 91/12266、WO 92/06079、WO 92/12151、WO 92/15585、WO 92/20661、WO 92/20676、WO 92/21677、WO 92/22569、WO 93/00330、WO 93/00331、WO 93/01159、WO 93/01160、WO 93/01165、WO 93/01169、WO 93/01170、WO 93/06099、WO 93/10073、WO 93/14084、WO 93/19064、 WO 93/21155、WO 94/04496、WO 94/08997、WO 94/29309、WO 95/11895、WO 95/14017、WO 97/19942、WO 97/24356、WO 97/38692、WO 98/02158，及WO 98/07694；歐洲專利公開案號碼284942、327009、333174、336230、360390、394989、428434、429366、443132、446706、484719、499313、512901、512902、514273、514275、515240、520555、522808、528495、532456，及591040。
可用於和本發明之化合物組合之適當抗抑鬱劑的類別包括但不限於：正腎上腺素(Norepinephrine)回收抑制劑、選擇性血清素回收抑制劑(SSRIs)、選擇性降腎上腺素(noradrenaline)/正腎上腺素回收抑制劑(NARIs)、單胺氧化酶抑制劑(MAOs)、單胺氧化酶的可逆抑制劑(RIMAs)、雙重血清素/降腎上腺素(noradrenaline)回收抑制劑(SNRIs)、alpha-腺受體拮抗劑、降腎上腺素及專一性血清素激性(serotonergic)抗抑鬱劑(NaSSAs)及非典抗抑鬱劑。
正腎上腺素回收抑制劑之非限制例包括：三級胺參環類及二級胺參環類，例如：adinazolam、amineptine、amitriptyline、amoxapine、butriptyline、demexiptiline、desmethylamitriptyline、desmethylclomipramine、demexiptiline、desipramine、doxepin、dothiepin、fluacizine、imipramine、imipramineoxide、iprindole、lofepramine、maprotiline、melitracen、metapramine、 Norclolipramine、Nortriptyline、Noxiptilin、opipramol、perlapine、pizotifen、pizotyline、propizepine、protriptyline、quinupramine、tianeptine、trimipramine、trimipramine,amiltriptylinoxide，及其醫藥上可接受之鹽。
選擇性血清素回收抑制劑之非限制例包括例如：clomipramine、femoxetine、fluoxetine、fluvoxamine、paroxetine，及sertraline，及其醫藥上可接受之鹽。
選擇性降腎上腺素(noradrenaline)/正腎上腺素回收抑制劑之非限制例包括例如：atomoxetine、bupropion；reboxetine、tomoxetine，及viloxazine及其醫藥上可接受之鹽。
選擇性單胺氧化酶抑制劑之非限制例包括例如：isocarboxazid、phenelzine、tranylcypromine及selegiline，及其醫藥上可接受之鹽。其他有用於和本發明組合之單胺氧化酶抑制劑包括：clorgyline、cimoxatone、befloxatone、brofaromine、bazinaprine、BW-616U(Burroughs Wellcome)、BW-1370U87(Burroughs Wellcome)、CS-722(RS-722)(Sankyo)、E-2011(Eisai)、harmine、harmaline、moclobemide、PharmaProjects 3975(Hoechst)、RO 41-1049(Roche)、RS-8359(Sankyo)、T-794(Tanabe Seiyaku)、toloxatone、K-Y 1349(Kalir及Youdim)、LY-51641 (Lilly),LY-121768(Lilly),M&B 9303(May & Baker),MDL 72394(Marion Merrell)、MDL 72392(Marion Merrell)、sercloremine，及MO 1671，及其醫藥上可接受之鹽。可用於本發明之適當單胺氧化酶可逆的抑制劑包括，例如：moclobemide，及其醫藥上可接受之鹽。
雙重血清素/正腎上腺素回收阻斷劑之非限制例，包括例如duloxetine、milnacipran、mirtazapine、Nefazodone，及venlafaxine.
可用於本發明方法之抗抑鬱劑之其他非限制例包括：adinazolam、alaproclate、amineptine、amitriptyline amitriptyline/chlordiazepoxide combination、atipamezole、azamianserin、bazinaprine、befuraline、bifemelane、binodaline、bipenamol、brofaromine、caroxazone、cericlamine、cianopramine、cimoxatone、citalopram、clemeprol、clovoxamine、dazepinil、deanol、demexiptiline、dibenzepin、dimetacrine、dothiepin、droxidopa、enefexine、estazolam、etoperidone、fengabine、fezolamine、fluotracen、idazoxan、indalpine、indeloxazine、levoprotiline、litoxetine；medifoxamine、metralindole、mianserin、minaprine、montirelin、Nebracetam、Nefopam、Nialamide、Nomifensine、Norfluoxetine、orotirelin、oxaflozane、pinazepam、pirlindole、Ritanserin、Rolipram、sercloremine、setiptiline、sibutramine、 sulbutiamine、sulpiride、teniloxazine、thozalinone、thyroliberin、tiflucarbine、tofenacin、tofisopam、toloxatone、veralipride、viqualine、zimelidine，及zometapine，及其醫藥上可接受之鹽，及St.John’s wort herb，或Hypencuin perforatum，或其萃取物。
於另一實施例，類鴉片可和一或更多本發明之化合物組合。有用於此目的之類鴉片包括但不限於：alfentanil、美妥芬諾(butorphanol)、似普羅啡(buprenorphine)、dextromoramide、地佐辛(dezocine)、右旋普帕西芬(dextropropoxyphene)、可待因(codeine)、二氫可待因(codeine)、二苯氧酸酯、愛托啡因(etorphine)、吩坦尼(fentanyl)、氫可酮(hydrocodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、酚哌丙酮(ketobemidone)、loperamide、左旋嗎汎(levorphanol)、左美沙酮(levomethadone)、美普他酚(meptazinol)、美沙酮(methadone)、嗎啡(morphine)、嗎啡(morphine)-6-葡糖苷、納布芬(nalbuphine)、納洛酮(naloxone)、羥氫可待因酮(oxycodone)、羥二氫嗎啡酮(oxymorphone)、潘他唑新(pentazocine)、配西汀(pethidine)、piritramide、propoxyphene、瑞芬太尼(remifentanil)、沙吩坦尼(sulfentanyl)、痛辛定(tilidine)及tramadol。
於另外其他實施例，抗發炎性的化合物，例如類固醇劑或非類固醇抗發炎性的藥物(NSAIDs)可與一或更多本 發明之化合物組合。非限制的類固醇劑之例包括：prednisolone及cortisone。非限制的NSAID之例，包括：acemetacin、aspirin、celecoxib、deracoxib、diclofenac、diflunisal、ethenzamide、etofenamate、etoricoxib、fenoprofen、flufenamic acid、flurbiprofen、lonazolac、lornoxicam、ibuprofen、indomethacin、isoxicam、kebuzone、ketoprofen、ketorolac、Naproxen、Nabumetone、Niflumic acid、sulindac、tolmetin、piroxicam、meclofenamic acid、mefenamicacid、meloxicam、metamizol、mofebutazone、oxyphenbutazone、parecoxib、phenidone、phenylbutazone、piroxicam、propacetamol、propyphenazone、Rofecoxib、salicylamide、suprofen、tiaprofenic acid、tenoxicam、valdecoxib、4-(4-環己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟苯磺醯胺、N-[2-(環己氧基)-4-硝基苯基]甲磺醯胺、2-(3,4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯基]-3(2H)-四氫噠嗪酮及2-(3,5-二氟苯基)-3-[4-(甲基磺醯基)苯基]-2-環戊烯-1-酮)。本發明之化合物也可與乙醯胺基苯酚組合。
上述任一組合可用於治療任一適當的疾病、失調或症狀。本發明之化合物之用途例及其他治療劑敘述如下。
類鴉片(opioid)-NOS抑制劑組合物用在於慢性、神經疾病性疼痛
神經傷害可能導致不正常的疼痛狀態，稱為神經疾病性疼痛。一些臨床症狀包括觸知的觸痛(對於正常的無害的機械性刺激之感受傷害的應答)、痛覺過敏(對於正常的疼痛刺激之加強疼痛強度應答)及自發的疼痛。大鼠動物模式之脊神經連接(SNL)的神經疾病性疼痛所產生的自發的疼痛、觸痛及痛覺過敏(hyperalgesia)類似於在人類病患觀察到的臨床症狀(Kim及Chung,Pain 50：355-363,1992；Seltzer,Neurosciences 7：211-219,1995)。
神經疾病性疼痛尤其可能對類鴉片治療不敏感(Benedetti等人，Pain 74：205-211,1998)，並仍然為人認為以類鴉片止痛為難治療的(MacFarlane等人，Pharmacol.Ther. 75：1-19,1997；Watson,Clin.J.Pain 16：S49-S55,2000)。雖然逐漸增加劑量能克服減低的類鴉片效果，但會受限於增加的副作用及耐受性。嗎啡(morphine)投予已知會活化NOS系統，其會限制該藥物的止痛作用(Machelska等人，NeuroReport 8：2743-2747,1997；Wong等人，Br.J.Anaesth. 85 ：587,2000；Xiangqi及Clark,Mol.Brain.Res. 95：96-102,2001)。然而，根據顯示合併的全身性投予嗎啡及L-NAME能於低於閥值劑量，減輕機械性及冷的觸痛，其為單獨投 予其中任一藥物所沒有的效果(Ulugol等人，Neurosci.Res.Com.30 (3)：143-153,2002)。共同投予L-NAME及嗎啡之止痛效果顯示是由nNOS所媒介，因為於無nNOS突變小鼠，L-NAME喪失其使嗎啡止痛的能力(Clark及Xiangqi,Mol.Brain.Res. 95：96-102,2001)。增加的止痛作用已在證明尾部-輕彈或爪壓模式之中，利用共投予L-NAME或7-NI及mu-、delta-或kappa-選擇性類鴉片(opioid)協同劑其中之一獲得證明(Machelska等人，J.Pharmacol.Exp.Ther. 282：977-984,1997)。
雖然類鴉片為一種治療中度至嚴重程度之疼痛的重要治療法，但是除了限制其使用之通常副作用，有些似是而非的類鴉片引起的痛覺過敏可能實際上會使病患感到對疼痛更為敏感，並且會使其疼痛加重(Angst及Clark,Anesthesiology,2006,104(3),570-587；Chu等人，J.Pain 2006,7(1)43-48)。耐受性之產生及類鴉片引起的痛覺過敏與腦部之NO產生水平增加為一致的。對類鴉片止痛效果之減少係由於一NO-引起的上調痛覺過敏回應(Heinzen及Pollack,Brain Res.2004、1023,175-184)。
因此，合併nNOS抑制劑與類鴉片(例如上述組合)能增強類鴉片在神經疾病性疼痛之止痛，並抑制產生類鴉片耐受性及類鴉片引起的痛覺過敏。
抗抑鬱劑-NOS抑制劑組合物，對抗慢性疼痛、神經疾病性疼痛、慢性頭痛或偏頭痛
許多抗抑鬱劑用來治療神經疾病性疼痛(McQuay等人，Pain 68：217-227,1996)及偏頭痛(Tomkins等人，Am.J.Med. 111：54-63,2001)，並經由血清素產生或降腎上腺素系統作用。NO作為該等系統之神經調節子(Garthwaite及Boulton,Annu.Rev.Physiol. 57：683,1995)。7-NI已顯示經由NA運送子使由菸鹼酸乙醯膽鹼受體協同劑DMPP釋放降腎上腺素(noradrenaline)(NA)成為可能(Kiss等人，Neuroscience Lett, 215：115-118,1996)。根據顯示局部投予抗抑鬱劑，例如paroxetine、tianeptine及imipramine會降低海馬NO之水平(Wegener等人，Brain Res. 959：128-134,2003)。NO可能是在抗抑鬱劑能有效治療疼痛及抑鬱之機制為重要，且合併nNOS抑制劑及抗抑鬱劑，例如以上所述組合，將能作更好的治療。
合併血清素5HT 1B/1D/1F 協同劑或CGRP拮抗劑及NOS抑制劑於對抗偏頭痛
投予硝酸甘油(GTN)一NO提供者，在正常個體會引起立即的頭痛，並且在4-6小時延遲期內會造成延遲的偏頭痛發作(Iversen等人、Pain 38：17-24,1989)。於發作偏頭痛的病患，CGRP水平(與調鈣素(Calcitonin)基因相關之肽)，一有用的血管舒張劑，與在頸動脈與偏頭痛之開始及消磨有關(Durham,Curr Opin Investig Drugs 5(7)：731-5,2004)。Sumatriptan，一抗偏頭痛藥物，對於5HT1B 、5HT1D 及5HT1F 受體具有親和性，能減輕GTN-引起的立即頭痛及類似的使大腦及外大腦(extracerebral)動脈收縮(Iversen及Olesen,Cephalagia 13(Suppl 13)：186,1993)。抗偏頭痛藥物rizatriptan也能在偏頭痛疼痛減輕後減少細胞質之CGRP水平(Stepien等人，Neurol.Neurochir.Pol. 37(5)：1013-23,2003)。因此，NO及CGRP都參予在偏頭痛之造成。在腦部皮質切片，血清素5HT1B/1D 協同劑已顯示能阻斷NMDA受體-引發之NO信號(Strosznajder等人，Cephalalgia 19(10)：859,1999)。該等結果表示合併本發明之化合物及一選擇性或非選擇性5HT1B/1D/1F 協同劑或CGRP拮抗劑，例如上述組合，可能對治療偏頭痛有用。
醫藥組合物
本發明之化合物較佳為配方成醫藥組合物，以用來於一生物學相容形式適當的投予至人類體內。總之，於其他觀點，本發明提供一醫藥組合物，其包含本發明之化合物與適當稀釋劑、擔體或賦形劑之混合物。
本發明之化合物可用於游離鹼形、鹽形、溶劑合物及前驅藥。所有形式皆在本發明範圍之內。依據本發明之方法，所述化合物或鹽、溶劑合物或前驅藥，可由熟悉此項技術領域之人士視所選投予路徑以各種形式投予至病患。本發明之化合物可藉由例如：經口、非經口、經頰、經舌下、經鼻、經直腸、經貼布(patch)、經唧筒或經皮 膚投予，並將該藥學組合物對應的加以配方。總之，非經口投予，包括：靜脈內、腹膜內、皮下、肌肉內、穿上皮、經鼻、經肺內、脊髓腔內、經直腸及局部模式投予。非經口投予可連續灌流一段選擇的期間。
本發明之化合物可經口投予，例如，與一不活性稀釋劑或一可食性可吸收載體一起，或者包在硬或軟的明膠囊殼，或壓擠成錠片，或直接和食物一起食用。經口治療性投予之本發明化合物可以包括賦形劑一起投予，形式可為可消化的錠片、頰錠、喉片、膠囊、酒精劑(elixir)、懸浮劑、漿劑、薄片劑等。
本發明之化合物可以非經口投予。本發明化合物之溶液可以與界面活性劑，羥基丙基纖維素，在水中適當混合以製備。分散劑也可以將其甘油、液體聚乙二醇、DMSO及其混合物於有或無乙醇在油中製備。於通常的保存及使用條件，該等製備物可含有保存劑，以抑制微生物生長。習知的步驟及選擇及製備適當配方敘述在例如Remington’s Pharmaceutical Sciences(2003-20th edition)及美國藥典：The National Formulary(USP 24 NF19)1999出版。
適當的注射形之藥學形式，包括無菌的水溶液，或用以即時製備無菌注射溶液或分散液的分散液及無菌粉末分散液。於所有情形，必需為無菌且為流體，以能夠容易地經由針筒投予。
經鼻投予之組合物可方便地配方為氣溶膠、滴劑、凝 膠及粉末。氣溶膠配方通常包括溶液或將活性物質懸浮在生理上可接受之水性或非水性溶劑的微細懸浮劑，並且通常係裝在密封容器，為單一或多種劑量的無菌形式，容器可為卡匣形或可以再充填的噴霧裝置。或者密封容器可為單一分配裝置，例如單一劑量鼻吸入器或附有定量閥的氣溶膠分配器，可在使用後拋棄。其中，包含氣溶膠分配器之劑形，會包含一推進劑，可為壓縮的氣體，例如有機推進劑，例如氟氯烴。氣溶膠劑形可為唧筒噴霧器。
適當的經頰或舌下投予組合物，包括：錠劑、藥片(lozenge)及錠片(pastille)，其中，活性成分與載體一起配方，載體包括：糖、阿拉伯膠、西黃耆膠或明膠及甘油。直腸投予組合物可以方便地製成包含傳統栓劑基礎，例如可可油的栓劑。
本發明之化合物可以單獨地投予或與藥物學上可接受之載體，一起投予給動物，該等載體之比例係由化學之溶解性、化學性質，及所選擇投予路徑及標準的藥學規範而定。
本發明之化合物及/或包含本發明之化合物之組合物之劑量，依存於許多因子，例如，該化合物之藥物動力學性質；投予的模式；接受者的年齡、健康及體重；症狀的本性及範圍；治療的頻率及，如果有的話，同時治療的形式；及該化合物在被治療動物之廓清率(clearance rate)。熟悉此項技術之人士，可基於上述因子決定適當的劑量。本發明之化合物起初可投予一適當的劑量，其可 依照臨床反應來調整。一般而言，當本發明之化合物對人類以每日0.05mg~3000mg(以固體形式測量)時能得到令人滿意的結果。較佳的劑量介於0.05-500mg/kg，更佳為介於0.5-50mg/kg。
本發明之化合物可單獨或與其他具有NOS活性之藥劑組合，或與其他形式之治療(其可能或不能抑制NOS)組合以治療、抑制及/或降低中風、神經疾病性或偏頭痛疼痛或其他由於抑制NOS失調風險所帶來的好處。將一或更多治療性化合物劑量組合能較單獨投予之標準劑量降低。於此情形，組合時化合物之劑量應可提供治療性效果。
除了上述治療性用途，本發明之化合物也可用於診斷試驗、篩選試驗及研究工具。
於診斷試驗，本發明之化合物在鑑別或偵測NOS活性方面可能為有用的。於該用途，可將化合物以放射性標定(如他處所述)並與生物體的細胞群體接觸。細胞上存在有放射性標記可能顯示NOS活性。
於篩選試驗，本發明之化合物可使用於鑑別其他抑制NOS之化合物，例如第一代藥物。作為研究工具，本發明之化合物可用在酵素試驗並研究NOS活性位置之試驗。該資訊在例如診斷或監控疾病狀態或進程時可能為有用的。本發明之化合物可加以放射性標定。
NOS體內抑制試驗
本發明化合物已發現對於NOS(nNOS)之神經元同功異構物展現選擇性抑制。可由熟知此技藝之人士，例如使 用在以下實施例19a及19b所述方法，檢驗化合物較佳地抑制nNOS多於iNOS及/或eNOS。
以下非限制的實施例係解說本發明：
實施例 實施例1.
6-硝基-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
將6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(400mg,2.08mmol)、1-(2-氯乙基)哌啶氯化氫(421mg,2.29mmol)及碳酸鉀(862mg,6.24mmol)於10mL DMF之懸浮液，於室溫攪拌整夜。之後將此混合物倒入20mL H2 O然後以2×50mL CH2 Cl2 萃取。將有機層分離，以濃鹽水洗滌並濃縮以得一黃棕色固體，將其於矽膠上施以快速層析，使用5% MeOH/CH2 Cl2 以得一黃色黏性油(560mg,88.7%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：8.14(dd,J=2.7,9Hz,1H),8.06-8.05(m, 1H),7.24(d,J=9.0Hz,1H),4.11(t,J=7.2Hz,2H),3.02-2.95(m,2H),2.73-2.67(m,2H),2.57-2.48(m,6H),1.59-1.44(m,6H)。
MS(ESI)：304.2(M+1,100%)。
6-胺基-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
將6-硝基-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(500mg,1.65mmol)於10mL甲醇之溶液於一圓底燒瓶中加至Raney Nickel(於水中之漿，50mg)。將此懸浮液加熱回流10分鐘然後經一矽藻土墊過濾。將此矽藻土墊以10mL甲醇洗滌。將濾液濃縮以得一暗棕色殘渣，施以快速矽膠層析，使用5% 2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 以得一灰白色固體(350mg,77.7%)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：6.81(d,J=8.2Hz,1H),6.46-6.41(m,2H),4.84(br s,2H),3.87(t,J=7.1Hz,2H),2.66(t,J=6.5Hz,2H),2.40-2.32(m,8H),1.46-1.35(m,6H)；MS(ESI)：274.2(M+1,100%)。
N-(2-側氧基-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺
將6-胺基-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(225mg,0.82mmol)於10mL EtOH之溶液以甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫(470mg,1.65mmol)處理，並於室溫攪拌整夜。TLC分析顯示起始的胺仍存在。額外添加235mg甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘 化氫，並持續攪拌1天。將氬氣打氣進入此混合物20分鐘，然後濃縮以得一棕色油。將此殘渣在含10% MeOH之CH2 Cl2 (50mL)及飽和碳酸氫鈉(20mL)之間分層。將水層以額外的50mL CH2 Cl2 萃取。將合併的有機層以濃鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥並濃縮以得一棕色殘渣將其於矽膠上施以快速層析，使用5% MeOH/CH2 Cl2 至10% 2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 以得一黃色固體，其包含起始的胺及該所望產物之混合物。將此混合物施以製備性TLC，使用10% MeOH：10% Et3N：80% EtOAc作為洗提劑。少量的產物得到純型(以HPLC分析)。將此化合物藉由溶於10mL的10% MeOH/CH2 Cl2 溶液轉換為二氯化氫鹽，冷卻至0℃，並以1M HCl於Et2 O溶液0.5mL處理。將此溶液攪拌20分鐘，濃縮以得一黃棕色油。於高真空下乾燥整夜後，得一黃色固體。產量：12mg化合物1. HPLC分析顯示該產物為>99%純。1 H-NMR(MeOH-d4 )δ：8.08-8.05(m,2H),7.40-7.38(m,4H),4.42(t,J=6.7Hz,2H),3.77-3.73(m,2H),3.41(t,J=6.7Hz,2H),3.32-3.02(m,4H),2.76-2.72(m,2H),2.00-1.53(m,6H)；MS(ESI)：383.2(M+1),30%,192.1(M+2),100%.ESI-HRMS計算值，針對C21 H27 N4 OS(MH+ )：383.1900，觀察值：383.1908.
實施例2.
1-(2-(二乙基胺基)乙基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
將6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(400mg,2.08mmol)、2-氯-N,N-二乙基乙胺氯化氫(394mg,2.29mmol)及碳酸鉀(862mg,6.24mmol)於10mL DMF之懸浮液，於室溫攪拌整夜。之後將此混合物倒入20mL H2 O然後以2×50mL CH2 Cl2 萃取。將有機層分離，以濃鹽水洗滌並濃縮以得一黃棕色固體將其於矽膠上施以快速層析，使用5% MeOH/CH2 Cl2 以得一黃色黏性油(585mg,96.5%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：8.16(dd,J=2.5,9Hz,1H),8.06(d,J=2.5Hz,1H),7.23(d,J=9.0Hz,1H),4.07(t,J=7.0Hz,2H),3.00(t,J=7.0Hz,2H),2.73-2.55(m,8H),1.01(t,J=7.0Hz,6H)。
MS(ESI)：292.2(M+1,100%)。
6-胺基-1-(2-(二乙基胺基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
將1-(2-(二乙基胺基)乙基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(500mg,1.72mmol)於10mL甲醇之溶液於一圓底燒瓶加至Raney Nickel(於水中之漿，50mg)。將此懸浮液以聯胺水合物(534μL,17.2mmol)處理，並加熱回流10分鐘，然後經一矽藻土墊過濾。將該矽藻土墊以10mL甲醇沖洗。將濾液濃縮以得一暗棕色殘渣將其施以快速矽膠層析使用5% 2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 以得一無色油(365mg,81.2%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：6.88(d,J=8.4Hz,1H),6.58(d,J=2.7Hz,1H),6.51(dd,J=2.7,9Hz,1H),3.98(t,J=7.8Hz,2H),3.54(br s,2H),2.78(t,J=7.8Hz,2H),2.66-2.55(m,8H),1.04(t,J=7.2Hz,6H)。MS(ESI)：262.2(M+1,100%)。
N-(1-(2-(二乙基胺基)乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺
將6-胺基-1-(2-(二乙基胺基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(275mg,1.05mmol)於10mL EtOH之溶液以甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫(600mg,2.10mmol)處理，並於室溫攪拌4天。將氬氣打氣進入此混合物20分鐘，將此混合物在CH2 Cl2 (50mL)及飽和碳酸氫鈉(10mL)間分層。將水層以額外的20mL CH2 Cl2 萃取。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥並濃縮以得黃色殘渣將其 於矽膠上施以快速層析，使用5% MeOH/CH2 Cl2 ，接著5% 2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 以得一黃色固體(170mg,43.7%)。HPLC分析顯示該產物為>99%純.1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：7.73(d,J=3.6Hz,1H),7.60(d,J=4.8Hz,1H),7.11-7.04(m,2H),6.76-6.74(m,2H),6.42(brs,2H),3.92(t,J=7Hz,2H),2.80(t,J=7Hz,2H),2.56-2.47(m,8H),0.94(t,J=7Hz,6H)。
MS(ESI)：371.2(M+1)。ESI-HRMS計算值，針對C20 H27 N4 SO(MH+ )：371.1900，觀察值：371.1906.
實施例3.
6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
對於一250mL圓底燒瓶，含3,4-二氫-2-(1H)-喹啉(3.00g,20.38mmol)及一磁攪拌棒者，添加濃硫酸(60mL)。經氬氣通氣之反應物放入冰-甲醇浴(~-10℃)，並且攪拌以溶解此固體。加入蒸餾水(15mL)。將發煙硝酸於水(2.86mL,20.43mmol)45%溶液滴加至此無色反應物。將此橙紅色溶液攪拌於-10-0℃ 25分鐘。將反應物藉倒到冰-水融化物(300mL)使淬火。使冰熔解，及以真空過濾收集微黃色固體收集。將固體以水洗滌(3.50mL)。以抽 吸乾燥後，將產物以醚再度洗滌(3×30mL)。TLC(1：1 EtOAc：己烷)顯示存在一些起始的材料。將產物在濾膜上以二氯甲烷(2×30mL)洗滌。TLC顯示該固體為純所望產物，及該濾洗液包含起始的材料及產物兩者。產量：3.20g黃色固體(82%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ：10.68(br s,1H),8.11(s,1H),8.07(d,J=8.7Hz,1H),7.00(d,J=8.7Hz,1H),3.01(t,J=7.2Hz,2H),2.53(t,J=7.8Hz,2H)。
1-(2-(二甲基胺基)乙基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
將6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(500mg,2.60mmol),(N,N-二甲基胺基)乙基氯氯化氫(412mg,2.86mmol)及碳酸鉀(1.07g,7.74mmol)於8mL DMF之懸浮液，於室溫攪拌48小時。額外加入(N,N-二甲基胺基)乙基氯氯化氫(187mg,1.30mmol)及碳酸鉀(359mg,2.60mmol)。反應攪拌額外的16小時。之後，將反應物轉移至分液漏斗並以冷水及乙酸乙酯稀釋。將水層再以乙酸乙酯萃取2次以上，並將該合併有機部以濃鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘渣施以快速層析於矽膠使用5% 2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 以得一黃色固體。產量：370mg(54%)。1 H NMR(CDCl3 )δ：8.15(dd,J=2.7,9.0Hz,1H),8.06(d,J=2.7Hz,1H),7.17(d,J=9Hz,1H),4.09(t,J=7.2Hz,2H),3.00(t,J=6.6Hz,2H),2.71(t,J=7.5Hz,2H),2.52(t,J=7.5Hz,2H), 2.32(s,6H)。MS(ESI)：264.1(M+1)。
6-胺基-1-(2-(二甲基胺基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
將1-(2-(二甲基胺基)乙基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(320mg,1.215mmol)於無水甲醇(10mL)之懸浮液，以Ra-Ni(~0.05g)處理，再以聯胺水合物(0.38mL,12.2mmol)於室溫處理，並將此混合物回流20分鐘。將該無色反應物冷卻至室溫，經矽藻土墊過濾，以甲醇洗滌(2×10mL)。將合併之甲醇層蒸發並將粗產物以管柱層析純化(2M NH3 於MeOH：CH2 Cl2 ,5：95)。產量：280mg無色油(98%)。1 H NMR(CDCl3 )δ：6.86(d,J=8.4Hz,1H),6.57(dd,J=2.7,8.4Hz,1H),6.51(d,J=2.1Hz,1H),4.01(t,J=7.5Hz,2H),2.78(t,J=7.2Hz,2H),2.58(t,J=7.2Hz,2H),2.51(t,J=7.2Hz,2H),2.31(s,6H)。MS(ESI)：234.2(M+1)。
N-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺：
將6-胺基-1-(2-(二甲基胺基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(0.280g,1.20mmol)於絕對乙醇(5mL)之溶液，以甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫(0.684g,2.40mmol)於室溫處理，及該得到之混合物攪拌整夜(18h)。將反應物以醚(45mL)稀釋，並該沉澱物以真空過濾收集。將沉澱物從濾膜以甲醇洗滌，並將溶劑蒸發。將殘 渣以1N氫氧化鈉溶液(5mL)稀釋，並將產物萃取入乙酸乙酯(3×10mL)。將合併之乙酸乙酯層以濃鹽水洗滌並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發並將粗產物以管柱層析純化(2M氨於甲醇：二氯甲烷，1：19)。產物於高真空下乾燥。產量：230mg黃色油3 (56%)。1 H NMR(CDCl3 )δ：7.44(dd,J=1,5.4Hz,1H),7.41(d,J=3.3Hz,1H),7.09(t,J=4.2Hz,1H),7.03(d,J=8.4Hz,1H),6.88(dd,J=2.1,8.4Hz,1H),6.83(d,J=2.1Hz,1H),4.87(br s,2H),4.06(t,J=7.5Hz,2H),2.86(t,J=7.2Hz,2H),2.63(t,J=7.2Hz,2H),2.55(t,J=7.2Hz,2H),2.33(s,6H)。MS(ESI)：357.2(M+1)。ESI-HRMS計算值，針對C18 H23 N4 SO(MH+ )：343.1587，觀察值：343.1598.
實施例4：
1-(3-氯丙基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
將6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(1.50g,7.81mmol)溶解於無水DMF(30mL)於一經氬氣通氣之圓底燒 瓶。將反應於冰-水浴攪拌，並分次添加60%氫化鈉於礦物油(1.25g,31.25mmol)。反應變成暗紅色-橙色。將此溶液使用套管針轉移到1-氯-3-碘丙烷(2.52mL,23.47mmol)於DMF(20mL)之溶液。將反應於室溫攪拌5小時。將反應以濃鹽水(25mL)淬火，轉移至一分液漏斗，並以乙酸乙酯(30mL)分層。將水層再以乙酸乙酯(2×20mL)萃取2次。將合併的有機層以濃鹽水洗滌、以硫酸鈉乾燥，倒出並濃縮以得黃色固體。以快速管柱層析純化，得到黃色固體(乙酸乙酯：己烷，30：70-100：0)；產量：1.58g(75%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ：8.16(s,1H),8.13(d,J=2.7Hz,1H),7.36(d,J=8.7Hz,1H),4.09-4.04(m,2H),3.71(t,J=6.3Hz,2H),3.01(t,J=7.5Hz,2H),2.66-2.61(m,2H),2.04-1.99(m,2H)。MS(ESI)：291.0及293.0(M+1)。
1-(3-(二甲基胺基)丙基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
將1-(3-氯丙基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(300mg,1.12mmol)，去甲基胺氯化氫(911mg,11.16mmol)、碘化鉀(1.85g,11.16mmol)及碳酸鉀(1.54g,11.16mmol)稱量至經氬氣通氣之小瓶，該小瓶配有一磁攪拌棒。加入無水乙腈，及將該黃色懸浮液於室溫攪拌18小時。將反應放入一加熱區塊，於溫度60℃達2小時。冷卻至室溫後，將反應經矽藻土過濾及該矽藻土墊以甲醇洗滌，並將濾液濃縮以得黃色固體。不實施進一步的純化。 產量：520mg粗製材料。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ：8.11(d,J=2.4Hz,1H),8.06(dd,J=2.7Hz,9.3Hz,1H),7.41(d,J=9Hz,1H),3.94(t,J=7.2Hz,2H),2.99(t,J=6.9Hz,2H),2.73(s,6H),2.59(t,J=8.1Hz,2H),2.45(t,J=1.5Hz,2H),1.86(t,J=7.5Hz,2H)。MS(ESI)：278.1(M+1)。
6-胺基-1-(2-(二甲基胺基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
將1-(3-(二甲基胺基)丙基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(0.510g,1.84mmol)於無水甲醇(10mL)，以Ra-Ni(~0.05g)處理，再以聯胺水合物(0.58mL,18.4mmol)於室溫處理，並將此混合物回流20分鐘。將反應物冷卻至室溫、經矽藻土床過濾，以甲醇洗滌(2×10mL)。將合併之甲醇層蒸發並將粗產物以管柱層析純化(2M NH3 於MeOH：CH2 Cl2 ,5：95)。產量：90mg黃色固體(20%)。1 H NMR(CDCl3 )δ：6.86(d,J=8.4Hz,1H),6.56(dd,J=2.7,8.4Hz,1H),6.52(d,J=2.1Hz,1H),3.92(t,J=7.2Hz,2H),2.79(t,J=7.2Hz,2H),2.59(t,J=7.2Hz,2H),2.35(t,J=7.2Hz,2H),2.23(s,6H),1.85-1.75(m,2H)。MS(ESI)：248.2(M+1)
N-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺
將6-胺基-1-(2-(二甲基胺基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(0.045g,0.182mmol)於無水乙醇(5mL)之溶 液，以甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫(0.103g,0.361mmol)於室溫處理，並將該得到之混合物攪拌整夜(18h)。將反應物以醚(45mL)稀釋及將該沉澱物以真空過濾收集。將此沉澱物從濾膜以甲醇洗滌，並將溶劑蒸發。將殘渣以1N氫氧化鈉溶液(5mL)稀釋，並將產物萃取入乙酸乙酯(3×10mL)。將合併之乙酸乙酯層以濃鹽水洗滌並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發並將粗產物以管柱層析純化(2M氨於甲醇：二氯甲烷，1：19)。產物於高真空下乾燥。產量：40mg黃色油4 (58%)1 H NMR(CDCl3 )δ 7.44(dd,J=1,5.4Hz,1H),7.41(d,J=3.3Hz,1H),7.09(t,J=4.2Hz,1H),7.03(d,J=8.4Hz,1H),6.88(dd,J=2.1,8.4Hz,1H),6.83(d,J=2.1Hz,1H),4.87(br s,2H),3.98(t,J=7.2Hz,2H),2.87(t,J=7.2Hz,2H),2.63(t,J=7.2Hz,2H),2.37(t,J=7.2Hz,2H),2.25(s,6H),1.89-1.79(m,2H)。MS(ESI)：357.2(M+1)。ESI-HRMS計算值，針對C19 H25 N4 SO(MH+ )：357.1743，觀察值：357.1752.
實施例5：
1-(3-嗎啉基丙基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
將1-(3-氯丙基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(100mg,0.359mmol)、嗎啉(313uL,3.59mmol)、碘化鉀(596mg,3.59mmol)及碳酸鉀(496mg,3.59mmol)稱量到經氬氣通氣之小瓶，該小瓶配有一磁攪拌棒。加入無水乙腈(4mL)，及將該黃色懸浮液於65℃攪拌18小時。當殘留有起始物質，將此反應物於此溫度攪拌額外的3天。冷卻至室溫後，將反應物以水(10mL)及二氯甲烷(15mL)稀釋並轉移至一分液漏斗。收集有機層，及將水層再以二氯甲烷(2×10mL)萃取2次。將合併之有機相以濃鹽水洗滌(15mL)並以硫酸鈉乾燥。將此溶液倒出並濃縮以得黃色油。將產物使用快速層析純化(2M NH3 於MeOH：CH2 Cl2 ,2.5-5：95-97.5)以得黃色油。產量：88mg黃色油(77%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：8.13(dd,J=2.7,9Hz,1H),8.07(d,J=2.4Hz,1H),7.21(d,J=9.0Hz,1H),4.04(t,J=7.5Hz,2H),3.72(t,J=4.5Hz, 4H),3.01(t,J=7.2Hz,2H),2.73-2.68(m,2H),2.46-2.39(m,6H),1.88-1.79(m,2H)。MS(EI)：319(M+)
6-胺基-1-(3-嗎啉基丙基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
將1-(3-嗎啉基丙基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(78mg,0.244mmol)於無水甲醇(5mL)以Ra-Ni(~0.05g)處理，再以聯胺水合物(76uL,2.44mmol)於室溫處理，並將此混合物回流30分鐘。將反應物冷卻至室溫、經矽藻土床過濾及該床以甲醇洗滌(2×10mL)。將合併之甲醇層蒸發並將粗產物以管柱層析純化(2M NH3 於MeOH：CH2 Cl2 ,2.5：97.5)。產量：64mg黃色油(90%)。1 H NMR(CDCl3)δ：6.86(d,J=8.4Hz,1H),6.56(dd,J=2.7,8.4Hz,1H),6.52(d,J=2.1Hz,1H),3.93(t,J=7.2Hz,2H),3.71(t,J=4.5Hz,4H),2.81-2.76(m,2H),2.61-2.56(m,2H),2.44-2.36(m,6H)1.83-1.65(m,2H)。MS(ESI)：290.2(M+1)。
N-(1-(3-嗎啉基丙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺
將6-胺基-1-(3-嗎啉基丙基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(0.055g,0.190mmol)於無水乙醇(5mL)之溶液，以甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫(0.108g,0.379mmol)於室溫處理，並將此得到之混合物攪拌64小時。將反應物轉移至分液漏斗並以乙酸乙酯(30mL)及飽和碳酸氫鈉(20mL)稀釋。將水相再以乙酸乙酯(2×20mL)分層 2次。將合併之有機相以濃鹽水洗滌並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發並將粗產物以管柱層析純化(2M氨於甲醇：二氯甲烷，0-1：10-9)。將產物於高真空乾燥以得5 黃色油。產量：36mg黃色油(48%)。1 H NMR(CDCl3 )δ：7.44(d,J=5.4Hz,1H),7.41(d,J=3.3Hz,1H),7.09(t,J=4.2Hz,1H),7.06(d,J=8.4Hz,1H),6.88(d,J=2.1Hz,1H),6.84(d,J=4.2Hz,1H),4.86(br s,2H),4.02-3.97(m,2H),3.73-3.70(m,4H),2.89-2.84(m,2H),2.66-2.61(m,2H),2.46-2.39(m,6H),1.90-1.80(m,2H)。MS(ESI)：399.2(M+1)。ESI-HRMS計算值，針對C21 H27 N4 SO2 (MH+ )：399.1849，觀察值：399.1836.
實施例6：
6-硝基-1-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
將6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(230mg,1.06mmol),1-(2-氯乙基)吡咯啶氯化氫(234mg,1.37mmol)及碳酸鉀(440mg,3.18mmol)於5mL DMF之懸浮液，於室溫攪拌4天。之後將此混合物倒入20mL H2 O然後以2×30mL CH2 Cl2 萃取。將有機層合併在一起，以濃鹽水洗滌(20mL)並濃縮。產物施以快速層析於biotage，使用5% 2M NH3於MeOH/CH2 Cl2 以得一黃色固體。產量：218mg黃色固體(71%)。1 H NMR(CDCl3 )δ：8.14(dd,J=2.7,9Hz,1H),8.06(d,J=2.4Hz,1H),7.20(d,J=9.0Hz,1H),4.13(t,J=7.5Hz,2H),3.00(t,J=6.9Hz,2H),2.73-2.68(m,4H),2.63-2.60(m,4H),1.82-1.78(m,4H)。MS(ESI)：290.2(M+1,100%)。
6-胺基-1-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
將6-硝基-1-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(205mg,0.709mmol)於5mL甲醇之溶液，於反應小瓶中加至Raney Nickel(於水中之漿，50mg)。將此懸浮液以聯胺水合物(220μL,7.09mmol)處理，並加熱回流2小時，然後經一矽藻土墊過濾。將該矽藻土墊以10mL甲醇沖洗。將濾液濃縮並將得到之產物施以快速矽膠層析使用2.5% 2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 以得黃色油。產量：180mg(98%)。1 H NMR(CDCl3 )δ：6.89(d,J=8.4Hz,1H),6.56(dd,J=2.7,8.4Hz,1H),6.52(d,J= 2.1Hz,1H),4.04(t,J=7.5Hz,2H),2.81-2.76(m,2H),2.71-2.66(m,2H),2.63-2.56(m,6H),1.81-1.77(m,4H)。MS(ESI)：260.2(M+1,100%)。
N-(2-側氧基-1-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺
6-胺基-1-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(165mg,0.636mmol)於5mL乙醇之溶液，以甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫(363mg,1.27mmol)處理，並於室溫攪拌18小時。將此混合物以CH2 Cl2 (50mL)及飽和碳酸氫鈉(10mL)之間分層。將水層以額外的20mL CH2 Cl2 萃取。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥並濃縮以得黃色殘渣，施以快速層析於一Biotage系統，使用5-10% 2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 以得一黃色固體。產量：157mg黃色油(68%)。1 H NMR(CDCl3 )δ：7.44(d,J=5.4Hz,1H),7.41(d,J=3.3Hz,1H),7.09(t,J=4.2Hz,1H),7.06(d,J=8.4Hz,1H),6.88(d,J=2.1Hz,1H),6.84(d,J=4.2Hz,1H),4.86(br s,2H),4.12-4.06(m,2H),2.88-2.83(m,2H),2.75-2.70(m,2H),2.65-2.60(m,6H),1.82-1.78(m,4H)。MS(ESI)：369.2(M+1)。ESI-HRMS計算值，針對C20 H25 N4 SO(MH+ )：369.1743，觀察值：369.1731.
實施例7：
1-(3-(二乙基胺基)丙基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
將1-(3-氯丙基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(100mg,0.359mmol)、二乙基胺(263uL,3.59mmol)、碘化鉀(596mg,3.59mmol)及碳酸鉀(496mg,3.59mmol)稱量到經氬氣通氣之小瓶，該小瓶配有一磁攪拌棒。加入無水乙腈(4mL)，及將該黃色懸浮液於65℃於一加熱區塊攪拌18小時。當殘留有起始物質，將此反應物於此溫度攪拌額外的3天。冷卻至室溫後，將反應物以水(10mL)及二氯甲烷(15mL)稀釋並轉移至一分液漏斗。收集有機層，及將水層再以二氯甲烷(2×10mL)萃取2次。將合併的有機層以濃鹽水洗滌(15mL)並以硫酸鈉乾燥。將此溶液倒出並濃縮以得黃色油。將產物使用快速層析純化(2M NH3 於MeOH：CH2 Cl2 ,2.5-5：95-97.5)以得黃色油。產量：102mg黃色油(93%)。1 H NMR(CDCl3 )δ：8.14(dd,J=2.7,9Hz,1H),8.06(d,J=2.4Hz,1H),7.23(d,J=9.0Hz,1H),4.02(t,J=7.5Hz,2H),3.01(t, J=7.2Hz,2H),2.73-2.68(m,2H),2.57-2.48(m,6H),1.83-1.73(m,2H),1.04(t,J=7.2Hz,6H)。MS(EI)：305(M+)
6-胺基-1-(3-二乙基胺基-丙基)-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮
1-(3-(二乙氨)丙基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(93mg,0.305mmol)於無水甲醇(5mL)，以Ra-Ni(水中漿，~0.05g)處理，再以聯胺水合物(95uL,3.05mmol)於室溫處理，並將此混合物回流30分鐘。將反應物冷卻至室溫、經矽藻土床過濾，以甲醇洗滌(2×10mL)。將合併之甲醇層蒸發並將粗產物以管柱層析純化(2M NH3 於MeOH：CH2 Cl2 ,2.5：97.5)。產量：62mg黃色油(74%)。1 H NMR(CDCl3 )δ：6.87(d,J=8.4Hz,1H),6.56(dd,J=2.7,8.4Hz,1H),6.52(d,J=2.1Hz,1H),3.91(m,2H),2.81-2.76(m,2H),2.61-2.54(m,2H),2.52-2.46(m,6H),1.78-1.61(m,2H),1.01(t,J=7.2Hz,6H)。MS(ESI)：276.2(M+1)
N-(1-(3-(二乙基胺基)丙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺
將6-胺基-1-(3-二乙基胺基-丙基)-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.058g,0.211mmol)於無水乙醇(5mL)之溶液，以甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫(0.120g, 0.421mmol)於室溫處理，並將此得到之混合物攪拌64小時。將反應物轉移至分液漏斗並以乙酸乙酯(30mL)及飽和碳酸氫鈉(20mL)稀釋。將水相再以乙酸乙酯(2×20mL)分層2次。將合併之有機相以濃鹽水洗滌並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發並將粗產物以管柱層析純化(2M氨於甲醇：二氯甲烷，0-1：10-9)。將產物7 於高真空下乾燥。產量：35mg黃色固體(44%)。1 H NMR(CDCl3 )δ：7.44(d,J=5.4Hz,1H),7.41(d,J=3.3Hz,1H),7.09(t,J=4.2Hz,1H),7.06(d,J=8.4Hz,1H),6.88(d,J=2.1Hz,1H),6.84(d,J=4.2Hz,1H),4.90(br s,2H),4.03-3.99(m,2H),2.90-2.85(m,2H),2.77-2.62(m,8H),2.03-1.93(m,2H),1.15(t,J=7.2Hz,6H)。MS(ESI)：385.2(M+1)。ESI-HRMS計算值，針對C21 H29 N4 SO2 (MH+ )：385.2056，觀察值：385.2040.
實施例8：
6-硝基-1-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-3,4-二氫喹啉 -2(1H)-酮
1-(3-氯丙基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(100mg,0.359mmol)、吡咯啶(300uL,3.59mmol)、碘化鉀(596mg,3.59mmol)及碳酸鉀(496mg,3.59mmol)稱量到經氬氣通氣之小瓶，該小瓶配有一磁攪拌棒。加入無水乙腈(4mL)，及將該黃色懸浮液於65℃於一加熱區塊攪拌18小時。當殘留有起始物質，將此反應物於此溫度攪拌額外的3天。冷卻至室溫後，將反應物以水(10mL)及二氯甲烷(15mL)稀釋並轉移至一分液漏斗。收集有機層，及將水層再以二氯甲烷(2×10mL)萃取2次。將合併之有機相以濃鹽水洗滌(15mL)並以硫酸鈉乾燥。將此溶液倒出並濃縮以得黃色油。將產物使用快速層析純化以得黃色油(2M NH3 於MeOH：CH2 Cl2 ,2.5-5：95-97.5)。產量：99mg黃色油(91%)。1 H NMR(CDCl3 )δ：8.13(dd,J=2.7,9Hz,1H),8.06(d,J=2.4Hz,1H),7.23(d,J=9.0Hz,1H),4.05(t,J=7.5Hz,2H),3.00(t,J=7.2Hz,2H),2.73-2.68(m,2H),2.56-2.51(m,6H),1.92-1.77(m,6H)。MS(EI)：303(M+)
6-胺基-1-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
將6-硝基-1-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(89mg,0.293mmol)於無水甲醇(5mL)，以Ra-Ni(~0.05g)處理，再以聯胺水合物(92uL,2.95mmol) 於室溫處理，並將此混合物回流30分鐘。將反應物冷卻至室溫、經矽藻土床過濾，以甲醇洗滌(2×10mL)。將合併之甲醇層蒸發並將粗產物以管柱層析純化(2M NH3 於MeOH：CH2 Cl2 ,2.5：97.5)。產量：58mg黃色油(73%)。1 H NMR(CDCl3 )δ：6.86(d,J=8.4Hz,1H),6.55(dd,J=2.7,8.4Hz,1H),6.52(d,J=2.1Hz,1H),3.94(m,2H),2.81-2.76(m,2H),2.61-2.56(m,2H),2.53-2.49(m,6H),1.87-1.82(m,2H),1.79-1.75(m,4H)。MS(ESI)：274.2(M+1)
N-(1-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺
將6-胺基-1-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(0.053g,0.194mmol)於無水乙醇(5mL)之溶液，以甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫(0.110g,0.386mmol)於室溫處理，並將此得到之混合物攪拌64小時。將反應物轉移至分液漏斗並以乙酸乙酯(30mL)及飽和碳酸氫鈉(20mL)稀釋。將水相再以乙酸乙酯(2×20mL)分層2次。將合併之有機相以濃鹽水洗滌並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發並將粗產物以管柱層析純化(2M氨於甲醇：二氯甲烷，0-1：10-9)。將產物於高真空下乾燥。產量：31mg黃色固體(42%)。1 H NMR(CDCl3)δ：7.44(d,J=5.4Hz,1H),7.41(d,J=3.3Hz,1H),7.09(t,J=4.2Hz,1H),7.06(d,J=8.4Hz,1H), 6.88(d,J=2.1Hz,1H),6.84(d,J=4.2Hz,1H),4.91(br s,2H),4.05-4.00(m,2H),2.89-2.85(m,2H),2.70-2.64(m,8H),2.02-1.97(m,2H),1.90-1.82(m,4H)。MS(ESI)：383.2(M+1)。ESI-HRMS計算值，針對C21 H27 N4 SO2 (MH+ )：383.1900，觀察值：383.1895.
實施例9：
6-硝基-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
將1-(3-氯丙基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(100mg,0.359mmol)、哌啶(355uL,3.59mmol)、碘化鉀(596mg,3.59mmol)及碳酸鉀(496mg,3.59mmol)稱量到經氬氣通氣之小瓶，該小瓶配有一磁攪拌棒。加入無水乙腈(4mL)，及將該黃色懸浮液於65℃於一加熱區塊攪拌18小時。當殘留有起始物質，將此反應物於此溫度攪拌額外的3天。冷卻至室溫後，將反應物以水(10mL) 及二氯甲烷(15mL)稀釋並轉移至一分液漏斗。收集有機層，及將水層再以二氯甲烷(2×10mL)萃取2次。將合併之有機部以濃鹽水洗滌(15mL)並以硫酸鈉乾燥。將此溶液倒出並濃縮以得黃色油。將產物使用快速層析純化(2M NH3 於MeOH：CH2 Cl2 ,2.5-5：95-97.5)以得黃色油。產量：102mg黃色油(89%)。1 H NMR(CDCl3 )δ：8.13(dd,J=2.7,9Hz,1H),8.05(d,J=2.4Hz,1H),7.29(d,J=9.0Hz,1H),4.02(t,J=7.5Hz,2H),3.00(t,J=7.2Hz,2H),2.73-2.68(m,2H),2.39-2.35(m,6H),1.88-1.79(m,2H),1.64-1.45(m,6H)。MS(EI)：317(M+)
6-胺基-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
將6-硝基-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(98mg,0.309mmol)於無水甲醇(5mL)，以Ra-Ni(~0.05g水中漿)處理，再以聯胺水合物(96uL,3.08mmol)於室溫處理，並將此混合物回流30分鐘。將反應物冷卻至室溫、經矽藻土床過濾，以甲醇洗滌(2×10mL)。將合併之甲醇層蒸發並將粗產物以管柱層析純化(2M NH3 於MeOH：CH2 Cl2 ,2.5：97.5)。產量：71mg黃色油(80%)。1 H NMR(CDCl3 )δ：6.90(d,J=8.4Hz,1H),6.55(dd,J=2.7,8.4Hz,1H),6.51(d,J=2.1Hz,1H),3.91(m,2H),2.80-2.76(m,2H),2.61-2.56 (m,2H),2.38-2.33(m,6H),1.84-1.79(m,2H),1.60-1.55(m,4H),1.46-1.42(m,2H)。MS(ESI)：288.2(M+1)。
N-(1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺
將6-胺基-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(0.065g,0.226mmol)於無水乙醇(5mL)之溶液，以甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫(0.129g,0.452mmol)於室溫處理，並將此得到之混合物攪拌64小時。將反應物轉移至分液漏斗並以乙酸乙酯(30mL)及飽和碳酸氫鈉(20mL)稀釋。將水相再以乙酸乙酯(2×20mL)分層2次。將合併之有機相以濃鹽水洗滌並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發並將粗產物以管柱層析純化(2M氨於甲醇：二氯甲烷，0-1：10-9)。將產物於高真空下乾燥。產量：46mg黃色固體(51%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ：8.02(d,J=3.9Hz,1H),7.99(d,J=3Hz,1H),7.32(d,J=4.8Hz,1H),7.28(d,J=6.3Hz,1H),7.20(s,1H),7.17(s,1H),4.32(br s,2H),3.98-3.93(m,2H),3.45-3.40(m,4H),3.16-3.10(m,4H),2.95-2.90(m,4H),2.61-2.56(m,2H),2.01-1.90(m,2H)。MS(ESI)：397.2(M+1)。ESI-HRMS計算值，針對C22 H29 N4 SO(MH+ )：397.2056，觀察值：397.2073.
實施例10：
1-(4-甲氧基苄基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
將6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(500mg,2.60mmol)、4-甲氧基苄基氯(388μL,2.86mmol)及碳酸鉀(1.08g,7.80mmol)於10mL DMF之懸浮液，於室溫攪拌整夜。之後，將此混合物倒入20mL H2 O然後以2×50mL CH2 Cl2 萃取。將有機層分離，以濃鹽水洗滌並濃縮以得一黃色固體將其於矽膠上施以快速層析，使用1% MeOH/CH2 Cl2 以得一灰白色固體(605mg,74.5%)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：8.15(d,J=2.7Hz,1H),8.02(dd,J=2.7,9.0Hz,1H),7.15(dd,J=3.0,9.0Hz,1H),6.88-6.85(m,4H),5.14(s,2H),3.70(s,3H),3.11-3.06(m,2H),2.80-2.75(m,2H)。
MS(EI)：312.4(M+ ,10%),121.3(100%)。
3-(3-氯丙基)-1-(4-甲氧基苄基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
將1-(4-甲氧基苄基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(350mg,1.12mmol)於10mL THF之溶液，冷卻至-78℃(丙酮/乾冰浴)，然後以六甲基二矽胺(disilazine)鋰(1.23mL的1M溶液於THF)。將得到之暗色溶液攪拌30分鐘，然後以1-碘-3-氯丙烷滴加處理。使該混合物回溫至室溫並維持於此溫度整夜。將反應以濃鹽水淬火並以3×50mL CH2 Cl2 萃取。將合併之有機部以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮以得一暗色殘渣將其於矽膠上施以快速層析，使用CH2 Cl2 。得一黃色黏性油(130mg,29.8%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：8.08-8.00(m,2H),7.12-7.09(m,2H),7.00(d,J=8.7Hz,1H),6.86-6.84(m,2H),5.15(dd,J=4.2,20.4Hz,2H),3.76(s,3H),3.60(t,J=6.3Hz,2H),3.17(dd,J=5.4,15.6Hz,1H),2.93-2.71(m,2H),2.05-1.67(m,4H)。
MS(EI)：388(M+ ,10%),121.3(100%)。
3-(3-(二甲基胺基)丙基)-1-(4-甲氧基苄基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
將3-(3-氯丙基)-1-(4-甲氧基苄基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(120mg,0.31mmol)、碘化鈉(47mg,0.31mmol)及碳酸鉀於3mL乙腈之懸浮液，以二甲基胺於THF(0.3mL 2M溶液，0.62mmol)處理。將此混合物 於80℃於一密封管加熱22小時。將反應物冷卻至室溫然後經一矽藻土墊過濾。將此過濾墊以甲醇沖洗並將濾液濃縮，以得一棕色殘渣，其使用而不經進一步純化。產量：115mg(93.5%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：8.07(d,J=2.4Hz,1H),8.00(dd,J=2.7,9Hz,1H),7.11-7.08(m,2H),6.98(d,J=9.0Hz,1H),6.87-6.84(m,2H),5.15(dd,J=4.2,20.4Hz,2H),3.76(s,3H),3.15(dd,J=5.4,15.6Hz,1H),2.95-2.87(m,4H),2.48(s,6H),1.92-1.61(m,4H)。
MS(ESI)：398.2(MH+ ,100%)
6-胺基-3-(3-(二甲基胺基)丙基)-1-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
將3-(3-(二甲基胺基)丙基)-1-(4-甲氧基苄基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(115mg,0.29mmol)於10mL甲醇之溶液加至Raney Nickel(於水中之漿，50mg)於一圓底燒瓶。將此懸浮液以聯胺水合物(90μL,2.90mmol)處理，並加熱回流10分鐘然後經一矽藻土墊過濾。將該矽藻土墊以10mL甲醇沖洗。將濾液濃縮以得黃色殘渣將其施以快速矽膠層析使用5% 2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 以得一黃色半固體(77mg,72.3%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：7.13-7.10(m,2H),6.83-6.80(m,2H),6.69(d,J=8.4Hz,1H),6.50(d,J=2.4Hz,1H),6.42(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),5.05(dd,J=15.6,29.1Hz,2H),3.76(s,3H),3.48(br s,2H),3.01-2.91(m,1H),2.70-2.58(m,2H), 2.28(t,J=7.2Hz,2H),2.21(s,6H),1.88-1.42(m,4H)。MS(ESI)：368.2(MH+ ,100%)
N-(3-(3-(二甲基胺基)丙基)-1-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺
6-胺基-3-(3-(二甲基胺基)丙基)-1-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(70mg,0.19mmol)於5mL EtOH之溶液，以甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫(109mg,0.38mmol)處理，並於室溫攪拌3天。將氬氣打氣進入此混合物20分鐘，然後於CH2 Cl2 (50mL)及飽和碳酸氫鈉(10mL)間分層。將水層以額外的20mL CH2 Cl2 萃取。將合併的有機層以濃鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥並濃縮以得黃色殘渣將其於矽膠上施以快速層析，使用2% MeOH/CH2 Cl2 接著5% 2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 以得一淡黃色固體(70mg,77.7%)。一HPLC分析顯示該產物為>99%純。1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：7.71(d,J=3.6Hz,1H),7.58(d,J=5.1Hz,1H),7.16(d,J=8.7Hz,2H),7.08(t,J=3.9,1H),6.89-6.86(m,3H),6.75(br s,1H),6.64-6.62(m,1H),6.46(br s,2H),5.03(dd,J=15.9,5.1Hz,2H),3.71(s,3H),3.00(dd,J=5.1,15.2Hz,1H),2.73-2.56(m,2H),2.22(t,J=6.6Hz,2H),2.14(s,6H),1.78-1.34(m,4H)。MS(ESI)：477.2(M+1)。
N-(3-(3-(二甲基胺基)丙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹 啉-6-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺 二氯化氫
將N-(3-(3-(二甲基胺基)丙基)-1-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺(50mg,0.1mmol)及苯甲醚(23μL,0.2mmol)於7.5mL三氟乙酸溶液，於室溫攪拌2小時，然後於60℃加熱22小時。TLC分析顯示僅存在起始材料。將此混合物濃縮，並以3N HCl及乙醇(5mL)處理，然後於60℃加熱4小時。將該黃色溶液以飽和NaHCO3 處理然後以3×20mL CH2 Cl2 萃取。將合併的有機層以乾燥MgSO4 、過濾並濃縮以得黃色殘渣。將殘渣施以快速層析於矽膠上，使用5% 2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 以得一淡黃色固體。將此化合物溶於CH2 Cl2 (5mL)並以1mL的1M HCl溶液於Et2 O處理，以形成一沉澱物。將該漿狀物濃縮以得一黃色固體(22mg,51.3%)。一HPLC分析顯示該產物為>99%純。1 H-NMR(CD3 OD)δ：7.96-7.95(d,J=4.5Hz,2H),7.31(pseudo t,J=4.2Hz,1H),7.24(br s,1H),7.17(dd,J=1.5,8.1Hz,1H),7.00(d,J=5.9Hz,1H),3.17-3.10(m,2H),2.85(s,6H),2.91-2.83(m,2H)2.67-2.60(m,1H),1.91-1.56(m,4H)
MS(ESI)：357.2(M+1)。ESI-HRMS計算值，針對C19 H24 N4 SO(MH+ )：357.1743，觀察值：357.1744.
實施例11：
1-(2-(二甲基胺基)乙基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
將6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(1.5g,7.80mmol)、2-氯-N,N-二甲基乙胺氯化氫(2.25g,15.60mmol)及碳酸鉀(6.47g,46.80mmol)於25mL DMF之懸浮液，於室溫攪拌3天。之後將此混合物倒入20mL H2 O然後以3×150mL EtOAc萃取。將合併之有機部以濃鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘渣施以快速層析於矽膠使用5% 2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 以得一黃色黏性油(1.5g,73.2%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：8.14(dd,J=2.4,9.0Hz,1H),8.06(d,J=2.4Hz,1H),7.15(d,J=9.0Hz,1H),4.09(t,J=7.5Hz,2H),3.03-2.98(m,2H),2.73-2.68(m,2H),2.51(t,J=7.5Hz,2H),2.31(s,6H)。
6-胺基-1-(2-(二甲基胺基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
將1-(2-(二甲基胺基)乙基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(1.48g,5.62mmol)及鈀於活性碳上(10%, 300mg,0.28mmol)於20mL乙醇之懸浮液，於氫氣氣圈中攪拌整夜。將此懸浮液經由一矽藻土墊過濾。將過濾墊以50mL乙醇沖洗並將濾液濃縮得到黏性油。使用此粗製產物而不經進一步純化。(1.3g,100%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：6.85(d,J=8.7Hz,1H),6.55(dd,J=2.7,8.7Hz,1H),6.51(d,J=2.7Hz,1H),4.00(t,J=7.5Hz,2H),3.56(br s,2H),2.80-2.75(m,2H),2.60-2.55(m,2H),2.47(t,J=7.5Hz,2H),2.31(s,6H)。
1-(2-(二甲基胺基)乙基)-0,2,3,4-四氫喹啉-6-胺
將6-胺基-1-(2-(二甲基胺基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(1.3g,5.57mmol)於10mL無水THF之溶液，滴加至一冷卻的1M LiAlH4 於THF(22.3mL,22.3mmol)之懸浮液。將此懸浮液於室溫攪拌1天。之後將此混合物冷卻至0℃，並以5mL 1N NaOH滴加處理，同時快速攪拌。攪拌30分鐘後，將此懸浮液以Na2 SO4 處理並過濾。將濾餅以10% 2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 (100mL總計)沖洗。將濾液濃縮及該暗色殘渣施加於快速層析於矽膠上，使用5-10% 2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 以得一暗色黏性油(930mg,76.2%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：6.49(brs,2H),6.40(s,1H),3.34-3.30(m,2H),3.30(br s,2H),3.21(t,J=5.7Hz,2H),2.68(t,J=5.7Hz,2H),2.49-2.44(m,2H),2.28(s,6H),1.95-1.87(m,2H)。
MS(ESI)：220.2(M+1)。
N-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺
將1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-胺(900mg,4.10mmol)於25mL EtOH之溶液，以甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫(2.34g,1.43mmol)處理，並於室溫攪拌整夜。將氬氣打氣進入此混合物20分鐘，然後於CH2 Cl2 (100mL)及飽和碳酸氫鈉(20mL)間分層。將有機層分離及將水層以額外的50mL CH2 Cl2 萃取。將合併的有機層以水沖洗，以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以得一暗色油，將其於矽膠上施以快速層析，使用5% MeOH/CH2 Cl2 接著5% 2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 以得一橙色固體1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：7.66(d,J=3.6Hz,1H),7.55(d,J=4.8Hz,1H),7.08-7.05(m,1H),6.57-6.48(m,3H),6.25(brs,2H),3.29-3.21(m,4H),2.65(t,J=6.3Hz,2H),2.39(t,J=6.3Hz,2H),2.19(s,6H),1.85-1.82(m,2H)。
MS(ESI)：329.2(M+1)。ESI-HRMS計算值，針對C18 H24 N4 S(MH+ )：329.1794，觀察值：329.1804.
實施例12.
1-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
將3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(1.0g,6.79mmol),1-(2-氯乙基)吡咯啶 氯化氫(1.27g,7.47mmol)及碳酸鉀(2.82g,20.37mmol)於10mL DMF之 懸浮液，於室溫攪拌整夜然後加熱於95℃ 1天。之後將此混合物倒入20mL H2 O然後以2×100mL EtOAc萃取。將合併之有機部以濃鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘渣於減壓下乾燥18小時然後施以快速層析於矽膠上，使用5% MeOH/CH2 Cl2 接著5% 2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 以得一黃色黏性油(800mg,48.2%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：7.24-7.08(m,3H),7.00(m,1H),4.10(t,J=7.8Hz,2H),2.89(psuedo t,J=6.7Hz,2H),2.74-2.60(m,8H),1.82-1.78(m,4H)。
MS(ESI)：245.2(M+1)。
1-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉
將1-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(700mg,2.87mmol)於12mL無水THF之溶液，以LiAlH4 (218mg,5.73mmol)分次處理。將此懸浮液於室溫攪拌1天。之後將此混合物冷卻至0℃，並以2mL 1N NaOH滴加處理，同時快速攪拌。攪拌30分鐘後，將此懸浮液以Na2 SO4 處理並過濾。將濾餅以CH2 Cl2 (總計150mL)沖洗。將濾液濃縮並將殘渣施以快速層析於矽膠使用5% 2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 以得一淡黃色油(563mg,85.1%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：7.06-7.01(m,1H),6.93(d,J=7.2Hz,1H),6.63-6.52(m,2H),3.44(t,J=7.5Hz,2H),3.31(t,J=5.7Hz,2H),2.76-2.56(m,8H),1.97-1.90(m,2H),1.83-1.78(m,4H)。
MS(ESI)：231.2(M+1,100%)。
6-溴-1-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉
將1-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉(490mg,2.13mmol)於10mL四氯化碳之溶液，冷卻至0℃，然後以NBS(378mg,2.13mmol)分次處理。將得到之懸浮液於0℃攪拌達3.5小時。將混合物經矽藻土過濾並將過濾墊以3×20mL己烷沖洗。將濾液濃縮以得一淡棕色殘渣，將其於矽膠上施以快速層析，使用5% 2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 以得一淡棕色油(380mg,57.7%)1 H-NMR (CDCl3 )δ：7.09(dd,J=2.4,8.7Hz,1H),7.02(d,J=2.4Hz,1H),6.46(d,J=8.7Hz,IH),3.42(t,J=7.8Hz,2H),3.29(t,J=5.7Hz,2H),2.76-2.55(m,8H),1.95-1.89(m,2H),1.82-1.77(m,4H)。
MS(ESI)：309.1及311.1(M+1,100%)。
1-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-胺
將6-溴-1-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉(355mg,1.15mmol)及Pd2 (dba)3 (52mg,0.12mmol)於10mL無水THF之溶液，以六甲基二矽氮烷鋰(2.3mL之1M溶液於THF,2.3mmol)處理，再以PtBu3 (700μL之10% wt於己烷溶液，0.23mmol)處理。將得到之暗棕色懸浮液於90℃加熱2小時。將此混合物冷卻至室溫，並以7ml的1N HCl溶液處理，然後於室溫攪拌15分鐘.將此混合物於CH2 Cl2 (100mL)及1N NaOH(20mL)間分層。將有機層分離及將水層再以100mL CH2 Cl2 萃取1次。將合併之有機部以濃鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥，以~500mg活性碳處理、過濾並濃縮以得一暗棕色殘渣。將殘渣施以快速層析於矽膠上，使用5% MeOH/CH2 Cl2 接著5-10% 2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 以得一黏性暗棕色殘渣(180mg,63.8%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：6.53-6.49(m,2H),6.40(br s,1H),3.37(t,J=7.5Hz,2H),3.21(br s,2H),3.20(t,J=5.4Hz,2H),2.70-2.66(m,4H),2.63-2.55(m,4H),1.95-1.86(m,2H),1.81-1.77(m,4H)。
MS(ESI)：246.2(M+1)
N-(1-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺 二氯化氫
將1-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-胺(175mg,0.71mmol)於10mL EtOH之溶液，以甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫(407mg,1.43mmol)處理，並於室溫攪拌整夜。將氬氣打氣進入此混合物20分鐘，然後於CH2 Cl2 (100mL)及飽和碳酸氫鈉(20mL)間分層。將水層以額外的50mL CH2 Cl2 萃取。將合併的有機層以濃鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥並濃縮以得一暗色油，將其於矽膠上施以快速層析，使用5% MeOH/CH2 Cl2 ，接著5-10% 2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 以得一暗棕色殘渣。將此化合物(185mg)溶解於CH2 Cl2 (5mL)，並以2mL的1M HCl溶液於Et2O處理，以形成一沉澱物。將此懸浮液以己烷(15mL)稀釋，並將該固體過濾。該固體為吸濕性，故溶於甲醇(10mL)、濃縮並於減壓下濃縮。得到綠黃色固體12 (230mg,75.9%)。一HPLC分析顯示該產物為>99%純。1 H-NMR(CD3 OD)δ：8.03-8.00(m,2H),7.36-7.33(m,1H),7.10(dd,J=2.7,8.7Hz,1H),7.01(d,J=2.7Hz,1H),6.89(d,J=8.7Hz,1H),3.78-3.71(m,4H),3.4-3.39(m,4H),3.21-3.13(m,2H),2.81(t,J=6.3Hz,2H),2.20-1.96(m,6H)
MS(ESI)：355.2(M+1)。ESI-HRMS計算值，針對C20 H27 N4 S1 (MH+ )：355.1950，觀察值：355.1945.
實施例13：
1-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(2.0g,10.4mmol)、2-(2-氯乙基)-1-甲基吡咯啶氯化氫(3.83g,20.8mmol)、碘化鈉(779mg,5.20mmol)及碳酸鉀(8.63g,62.4mmol)於二甲基甲醯胺(15mL)之懸浮液，於室溫攪拌整夜。之後，將此混合物以水稀釋(15mL)然後萃取以乙酸乙酯(3×75mL)。將合併之有機部以濃鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘渣施以快速層析於矽膠使用5% 2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 以得一橙色油，於減壓下乾燥固化(2.32g,73.7%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：8.13(dd,J=2.7,9Hz,1H),8.05(d,J=2.4Hz,1H),7.11(d,J=9.0Hz,1H),4.15-4.05(m,1H),3.97-3.87(m,1H),3.05-3.01(m,4H),2.72-2.70(m,2H),2.28(s,3H),2.17-1.60(m,7H)
MS(EI)：303(M+)。
6-胺基-1-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
將1-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(2.25g,7.42mmol)及鈀於活性碳上(10%,100mg,0.09mmol)於50mL乙醇之懸浮液，於氫氣氣圈中攪拌2天。將此懸浮液經由一矽藻土墊過濾。將過濾墊以沖洗50mL乙醇並將濾液濃縮得到黏性油。將粗製產物施以Biotage快速層析於矽膠上，使用0-5% 2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 以得一黃色泡沫(1.48g,72.9%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：6.82(d,J=8.4Hz,1H),6.55(dd,J=3.0,8.4Hz,1H),6.52(d,J=3.0Hz,1H),4.09-3.99(m,1H),3.86-3.76(m,1H),3.54(br s,2H),3.04-3.01(m,1H),2.81-2.76(m,2H),2.61-2.56(m,2H),2.29(s,3H),2.17-1.60(m,8H)
MS(ESI)：274.2(M+1,100%)。
N-(1-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺
將6-胺基-1-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(1.15g,4.21mmol)於絕對乙醇(25mL)之溶液，以甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫(2.40g,8.42mmol)處理，並於室溫攪拌18小時。將反應物以二乙醚(150mL)稀釋，並將該沉澱物以真空過濾收集。將沉澱物以醚(50mL)洗滌。將黃色固體溶解於水(50mL)並轉 移至一分液漏斗。將反應以1N NaOH(10mL)處理，並以乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合併的有機層以濃鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以得一黃色油將其於矽膠上施以快速層析，使用0-5% 2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 以得一黃色泡沫。產量：1.11g黃色泡沫(69%).1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：7.73(d,J=3.0Hz,1H),7.60(d,J=5.4Hz,1H),7.10-7.02(m,2H),6.72-6.75(m,2H),6.45(br s,2H),3.91-3.80(m,2H),2.96-2.90(m,1H),2.82-2.78(m,2H),2.19(s,3H),2.08-1.80(m,6H),1.66-1.49(m,4H)
MS(ESI)：383.2(M+1)。ESI-HRMS計算值，針對C21 H27 N4 OS(MH+ )：383.1900，觀察值：383.1902.
實施例14：
1-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
將6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(2.0g,10.4 mmol)、2-(2-氯乙基)-1-甲基吡咯啶氯化氫(3.83g,20.8mmol)、碘化鈉(779mg,5.20mmol)及碳酸鉀(8.63g,62.4mmol)於15mL DMF之懸浮液，於室溫攪拌整夜。之後將此混合物倒入50mL H2 O然後以2×100mL EtOAc萃取。將合併之有機部以濃鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘渣於減壓下乾燥18小時，然後施以快速層析於矽膠上，使用5% MeOH/CH2 Cl2 接著5% 2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 以得一橙色油，於減壓下乾燥固化(2.32g,73.7%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：8.13(dd,J=2.7,9Hz,1H),8.05(d,J=2.4Hz,1H),7.11(d,J=9.0Hz,1H),4.15-4.05(m,1H),3.97-3.87(m,1H),3.05-3.01(m,4H),2.72-2.70(m,2H),2.28(s,3H),2.17-1.60(m,7H)
MS(EI)：303(M+)。
6-胺基-1-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
將1-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(2.25g,7.42mmol)及鈀於活性碳上(10%,100mg,0.09mmol)於50mL乙醇之懸浮液，於氫氣氣圈中攪拌2天。將此懸浮液經由一矽藻土墊過濾。將過濾墊以50mL乙醇沖洗並將濾液濃縮得到黏性油。將粗製產物施以Biotage快速層析於矽膠上，使用0-5% 2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 以得一黃色泡沫(1.48g,72.9%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：6.82(d,J=8.4Hz,1H),6.55(dd,J=3.0, 8.4Hz,1H),6.52(d,J=3.0Hz,1H),4.09-3.99(m,1H),3.86-3.76(m,1H),3.54(br s,2H),3.04-3.01(m,1H),2.81-2.76(m,2H),2.61-2.56(m,2H),2.29(s,3H),2.17-1.60(m,8H)
MS(ESI)：274.2(M+1,100%)。
1-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-胺
將6-胺基-1-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(1H)-酮(350mg,1.28mmol)於5mL無水THF之溶液，滴加至經冷卻之1M LiAlH4 於THF(5.1mL,5.1mmol)之懸浮液。將此懸浮液於室溫攪拌1天。之後將此混合物冷卻至0℃，並以1mL 1N NaOH滴加處理，同時快速攪拌。攪拌30分鐘後，將此懸浮液以Na2 SO4 處理，以20mL 10% 2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 稀釋並過濾。將濾餅以50mL10% 2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 沖洗。將濾液濃縮及該暗色殘渣施加於快速層析於矽膠上，使用5-10% 2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 以得一暗色黏性油(172mg,52.0%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ 6.48(brs,2H),6.41(brs,1H),3.29-3.03(m,8H),2.68(t,J=6.6Hz,2H),2.30(s,3H),2.18-1.42(m,9H)
MS(ESI)：260.2(M+1,100%)。
N-(1-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺
將1-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-胺(160mg,0.61mmol)於10mL EtOH之溶液，以甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫(353mg,1.24mmol)處理，並於室溫攪拌2天。將氬氣打氣進入此混合物30分鐘，然後於CH2 Cl2 (100mL)及飽和碳酸鈉(20mL)之間分層。將有機層分離及將水層以額外的50mL CH2 Cl2 萃取。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以得一暗色油將其於矽膠上施以快速層析，使用2% MeOH/CH2 Cl2 接著5-10% 2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 以得一暗黃色殘渣。1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：7.67(d,J=3.9Hz,1H),7.55(d,J=3.9Hz,1H),7.07(dd,J=3.9,5.4Hz,1H),6.57-6.48(m,3H),6.23(br s,2H),3.30-3.17(m,4H),2.97-2.90(m,1H),2.66(t,J=6.3Hz,2H),2.21(s,3H),2.05-1.37(m,10H)
MS(ESI)：369.2(M+1)。ESI-HRMS計算值，針對C21 H29 N4 S1 (MH+ )：369.2107，觀察值：369.2126.
實施例15：
6-硝基-1-(2-側氧基丙基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
將6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(950mg,4.94mmol)及碳酸鉀(4.10g,29.64mmol)於12mL DMF之懸浮液，以氯丙酮(787μL,9.89mmol)處理，並於室溫攪拌整夜。之後將此混合物冷卻至0℃，並以50mL H2 O於快速攪拌下處理。形成一沉澱物，並將其過濾後，以50mL H2 O洗滌。收集該固體，並於減壓下乾燥整夜(1.01g,82.1%)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：8.17(d,J=2.4Hz,1H),8.05(dd,J=2.4,8.7Hz,1H),7.05(d,J=8.7Hz,1H),3.33(s,2H),3.05(t,J=7.8Hz,2H),2.66(t,J=7.8Hz,2H),2.24(s,3H)。MS(EI)：248(M+)
6-硝基-1-(2-(吡咯啶-1-基)丙基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
將6-硝基-1-(2-側氧基丙基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(500mg,2.01mmol)及吡咯啶(333μL,4.03mmol)於10mL 1,2-二氯乙烷(DCE)之溶液，以乙酸(228μL,4.03mmol)處理，再以三乙醯氧基硼氫化鈉(1.27g,6.03mmol)處理。將該懸浮液於室溫攪拌整夜，然後以10mL 1N NaOH 淬火。將此混合物以15mL H2 O稀釋，然後以2×100mL CH2 Cl2 萃取。將合併之有機部以50mL H2 O沖洗，以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮以得黃色殘渣，將其於矽膠上施以快速層析，使用5% 2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 。得一黃色油(595mg,97.5%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：8.13(dd,J=2.7,9.0Hz,1H),8.07(d,J=2.7Hz,1H),7.21(d,J=9.0Hz,1H),4.21(dd,J=8.7,14.1Hz,1H),4.02(dd,J=5.4,14.4Hz,1H),3.00(t,J=7.2Hz,2H),2.91-2.62(m,7H),1.92-1.90(m,4H),1.00(d,J=6.3Hz,3H)。MS(ESI)：304.2(M+1,100%)。
6-胺基-1-(2-(吡咯啶-1-基)丙基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
將6-硝基-1-(2-(吡咯啶-1-基)丙基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(585mg,1.93mmol)及鈀於活性碳上(10%,103mg,0.096mmol)於15mL乙醇之懸浮液，於氫氣氣圈中攪拌整夜。將此懸浮液經矽膠墊過濾。將過濾墊以20mL之2M NH3 於甲醇沖洗並將濾液濃縮得到黏性油。使用此粗製產物而不經進一步純化。(490mg,92.9%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：7.20(d,J=8.7Hz,1H),6.63(dd,J=2.4,8.7Hz,1H),6.51(d,J=2.4Hz,1H),4.37(d,J=7.2Hz,2H),3.58(brs,2H),2.82-2.77(m,2H),2.63-2.58(m,2H),2.1(br s,4H),1.80-1.62(br s,5H),1.30(d,J=6.6Hz,3H)。
MS(ESI)：274.2(M+1,100%)。
N-(2-側氧基-1-(2-(吡咯啶-1-基)丙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺
將6-胺基-1-(2-(吡咯啶-1-基)丙基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(240mg,0.88mmol)於10mL EtOH之溶液，以甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫(501mg,1.76mmol)處理，並於室溫攪拌整夜。將此混合物以CH2 Cl2 (10mL)稀釋，並將氬氣通入此溶液20分鐘。將此溶液於CH2 Cl2 (100mL)及飽和碳酸鈉(20mL)之間分層。將有機層分離及將水層以額外的50mL CH2 Cl2 萃取。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以得一黃色物，施加於快速層析於矽膠上，使用2% MeOH/CH2 Cl2 接著5-10% 2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 。得一黃色固體(200mg,59.4%)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：7.71(d,J=3.6Hz,1H),7.57(d,J=5.4Hz,1H),7.08-7.06(m,2H),6.72-6.71(m,2H),6.41(br s,2H),4.05(dd,J=9.0,13.8Hz,1H),3.83(dd,J=4.8,13.8Hz,1H),2.79-2.75(m,3H),2.54-2.47(m,6H),1.63(br,4H),0.87(d,J=6.3Hz,3H)。
MS(ESI)：383.2(M+1)。ESI-HRMS計算值，針對C21 H27 N4 SO(MH+ )：333.1900，觀察值：355.1896.
實施例16：
1-(2-(吡咯啶-1-基)丙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-胺
將6-胺基-1-(2-(吡咯啶-1-基)丙基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(245mg,0.90mmol)於10mL無水THF之溶液冷卻至0℃，並藉滴加1M LiAlH4 於THF(2.7mL,2.7mmol)處理。將此懸浮液於室溫攪拌整夜。之後將此混合物冷卻至0℃，並以滴加1.5mL 1N NaOH處理，同時快速攪拌。攪拌30分鐘後，將此懸浮液以10mL CH2 Cl2 稀釋，以Na2 SO4 處理。將此懸浮液過濾，並將該固體以20mL 5% 2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 沖洗。將濾液濃縮及該暗色殘渣施加於快速層析於矽膠上，使用5% 2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 以得一暗色黏性油(136mg,58.4%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：6.84(br,2H),6.41(br,1H),3.48(dd,J=4.2,14.4Hz,1H),3.24-3.19(m,4H),3.91(dd,J=14.4,4.2Hz,1H),2.69-2.67(m,6H),1.95-1.79(m,7H),1.14(d,J=6.6Hz,3H)。
MS(ESI)：260.2(M+1)。
N-(1-(2-(吡咯啶-1-基)丙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基) 噻吩-2-羧醯亞胺醯胺
將1-(2-(吡咯啶-1-基)丙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-胺(130mg,0.50mmol)於10mL EtOH之溶液，以甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫(285mg,1.00mmol)處理並於室溫攪拌3天。將氬氣通入此溶液20分鐘。將此溶液於CH2 Cl2 (100mL)及飽和碳酸鈉(15mL)間分層。將有機層分離及將水層以額外的50mL CH2 Cl2 萃取。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以得黃色殘渣將其於矽膠上施以快速層析，使用2.5% MeOH/CH2 Cl2 ，然後5-10% 2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 。得到淡橙色固體(100mg,54.3%)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：7.67(d,J=3.6Hz,1H),7.55(d,J=4.2Hz,1H),7.08-7.05(m,1H),6.56-6.48(m,3H),6.25(br s,2H),3.44(dd,J=4.5,14.4Hz,1H),3.33-3.25(m,2H),2.95(dd,J=8.7,13.8Hz,1H),2.72-2.58(m,7H),1.86-1.82(m,2H),1.67(br,4H),1.03(d,J=6.3Hz,3H)。
MS(ESI)：369.2(M+1)。ESI-HRMS計算值，針對C21 H29 N4 S(MH+ )：369.2107，觀察值：369.2113.
實施例17：
1-甲基-N-苯基哌啶-4-胺：
將苯胺(2.0g,1.95mL,21.475mmol)、N-甲基-4-哌啶酮(2.64mL,21.475mmol)及AcOH(1.21mL,21.475mmol)於無水1,2-二氯乙烷(20mL)之溶液，以NaBH(OAc)3 (6.82g,32.213mmol)於0℃處理。將反應物帶至室溫並攪拌整夜(16h)。將反應以1N NaOH溶液(40mL)鹼化，並將產物萃取入CH2 Cl2 (2×25mL)。將合併之CH2 Cl2 層以濃鹽水洗滌(15mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發並將粗產物以管柱層析純化(2M NH3 於MeOH：CH2 Cl2 ,5：95)以得化合物1-甲基-N-苯基哌咯啶-4-胺(4.0g,98%)固體。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ：1.29-1.42(m,2H),1.82-1.88(m,2H),1.93-2.02(m,2H),2.15(s,3H),2.68-2.74(m,2H),3.08-3.18(m,1H),5.36(d,1H,J =8.1Hz),6.47(t,1H,J =7.2Hz),6.54(d,2H,J =7.8Hz),7.03 (t,2H,J =7.2Hz)；ESI-MS(m/z,%)191(MH+ ,100)。
2-溴-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-苯基丙醯胺
將化合物1-甲基-N-苯基哌啶-4-胺(1.0g,5.255mmol)於無水CH2 Cl2 (10mL)之溶液，以Et3 N(2.19mL,15.766mmol)處理，再以2-溴丙醯基溴(0.61mL,5.780mmol)於0℃處理，並於同溫攪拌1h。將反應物以水稀釋(25mL)並將產物萃取入CH2 Cl2 (2×25mL)。將合併之CH2 Cl2 層以濃鹽水洗滌(20mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發並將粗產物以管柱層析純化(MeOH：CH2 Cl2 ,5：95)以得化合物2-溴-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-苯基丙醯胺(1.5g,88%)固體。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ：1.09-1.33(m,2H),1.59(d,3H,J =6.3Hz),1.66-1.74(m,2H),1.89-1.98(m,2H),2.09(s,3H),2.68-2.74(m,2H),4.01(q,1H),4.28-4.36(m,1H),7.26-7.30(m,2H),7.46-7.50(m,3H)；ESI-MS(m/z,%)327及325(MH+ ,100%)。
3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)吲哚啉-2-酮
將3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-4-基)二氫吲哚2-酮(0.31g,0.953mmol)以無水AlCl3 (0.5g)處理，並將該得到之混合物於185℃攪拌2.5h.將反應物帶至室溫，以水稀釋(20mL)，然後以1N NaOH溶液(25mL)鹼化，並將產物萃取入乙酸乙酯(2×20mL)。將合併之乙酸乙酯層以濃鹽水洗滌(15mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑 蒸發並將粗產物以管柱層析純化(MeOH：CH2 Cl2 ,5：95)以得3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)吲哚啉-2-酮(0.19g,82%)固體。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ：1.31(d,3H,J =7.5Hz),1.50-1.58(m,2H),1.99(t,2H,J =11.7Hz),2.20(s,3H),2.32-2.42(m,2H),2.84-2.90(m,2H),3.44(q,1H),3.99-4.10(m,1H),7.00(t,1H,J =7.2Hz),7.12(d,1H,J =7.8Hz),7.23(t,1H,J =7.8Hz),7.30(d,1H,J =7.5Hz)；ESI-MS(m/z,%)245(MH+ ,100)。
3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-5-硝基吲哚啉-2-酮
將化合物2-溴-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-苯基丙醯胺(0.18g,0.736mmol)於濃H2 SO4 (2mL)之溶液，以發煙HNO3 (0.034mL,0.736mmol)於-5至-10℃(冰+鹽)處理，並將得到之溶液於此溫度攪拌30分鐘。將反應藉添加碎冰淬火，然後以1N NaOH鹼化，並將產物萃取入CH2 Cl2 (2×20mL)。將合併之CH2 Cl2 層以濃鹽水洗滌(10mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發並將粗產物以管柱層析純化(2M NH3 於MeOH：CH2 Cl2 ,2.5：97.5)以得化合物3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-5-硝基吲哚啉-2-酮(0.13g,61%)固體。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ：1.39(d,3H,J =7.5Hz),1.55-1.62(m,2H),2.01(t,2H,J =11.4Hz),2.20(s,3H),2.31-2.39(m,2H),2.87(d,2H,J =11.4Hz),3.63(q,1H),4.06-4.16(m,1H),7.39(d,1H,J =9.3Hz), 8.18-8.22(m,2H)；ESI-MS(m/z,%)290(MH+ ,100)。
5-胺基-3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)吲哚啉-2-酮
將化合物3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-5-硝基吲哚啉-2-酮(0.1g,0.345mmol)於無水甲醇(3mL)之溶液，以Ra-Ni(~0.05g濕漿)處理，再以聯胺水合物(0.1mL,3.456mmol)於室溫處理。將得到之混合物回流2分鐘於一預熱之油浴，並帶至室溫。將反應經矽藻土過濾床並以甲醇洗滌(3×10mL)。將合併之甲醇層蒸發並將粗產物以管柱層析純化(2M NH3 於MeOH：CH2 Cl2 ,5：95)以得化合物5-胺基-3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)吲哚啉-2-酮(0.085g,96%)漿。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ：1.24(d,3H,J =7.8Hz),1.42-1.54(m,2H),1.96(t,2H,J =10.2Hz),2.18(s,3H),2.26-2.34(m,2H),2.85(d,2H,J =11.1Hz),3.25-3.30(m,1H),3.91-4.02(m,1H),4.75(s,2H),6.43(dd,1H,J =2.1,8.4Hz),6.56(d,1H,J =1.5Hz),6.79(d,1H,J =8.4Hz)；ESI-MS(m/z,%)260(MH+ ,100)。
N-(3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-2-側氧基吲哚啉-5-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺
將5-胺基-3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)吲哚啉-2-酮(0.075g,0.289mmol)於無水乙醇(3mL)之溶液，以化合物6 (0.16g,0.578mmol)處理，並於室溫攪拌整夜 (18h)。將反應物以飽和NaHCO3 溶液(20mL)稀釋並將產物萃取入CH2 Cl2 (2×15mL)。將合併之CH2 Cl2 層以濃鹽水洗滌(10mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發並將粗產物以管柱層析純化(2M NH3 於MeOH：CH2 Cl2 ,5：95)以得化合物17 (0.095g,90%)固體。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ；1.32(d,3H,J =7.8Hz),1.50-1.60(m,2H),2.00(t,2H,J =11.4Hz),2.20(s,3H),2.31-2.42(m,2H),2.88(d,2H,J =11.1Hz),3.36(q,1H),4.01-4.10(m,1H),6.41(brs,2H),6.73(d,1H,J =8.1Hz),6.85(s,1H),7.05-7.10(m,2H),7.59(d,1H,J =5.1Hz),7.71(d,1H,J =3.3Hz)；ESI-MS(m/z,%)369(MH+ ,40),272(67%),185(100),176(30)；ESI-HRMS計算值，針對C20 H25 N4 OS(MH+ )，計算值：369.1743；觀察值：369.1759.
實施例18：
1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉
將1,2,3,4-四氫喹啉(1.0mL,7.94mmol)於20mL 1,2-二氯乙烷之溶液，以1-甲基哌啶-4-酮(2.76mL,23.8 mmol)處理，再以三乙醯氧基硼氫化鈉(8.4g,39.7mmol)處理，再以乙酸(2.25mL)處理。將此懸浮液於室溫攪拌1天。之後將此混合物冷卻至0℃，以5mL 1N NaOH淬火，並攪拌20分鐘。將此懸浮液以100mL CH2 Cl2 萃取。將有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮以得一淡色殘渣，將其於矽膠上施以快速層析，使用5% MeOH/CH2 Cl2 接著5% 2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 。得到一黃色油(440mg,24.1%)1 H-NMR(CDCl3 )δ：7.07-7.02(m,1H),6.95(d,J=7.5Hz,1H),6.65(d,J=8.4Hz,1H),6.55(pseudo t,J=7.8Hz,1H),3.65-3.55(m,1H),3.20(t,J=5.7Hz,2H),2.99-2.95(m,2H),2.73(t,J=6.0Hz,2H),2.31(s,3H),2.11-2.05(m,2H),1.93-1.73(m,6H)。
MS(ESI)：231.2(M+1,100%)。
6-溴-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉
將1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉(500mg,2.17mmol)於7mL DMF之溶液冷卻至0℃，然後滴加NBS(386mg,2.17mmol)於7mL DMF處理。將反應攪拌於0℃ 2小時，然後以30mL H2 O處理。將此懸浮液以100mL EtOAc萃取。將有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮以得一暗色殘渣，使用5%,2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 (100mL)經短栓矽膠過濾。將濾液濃縮，並施以快速層析於矽膠上，使用5% MeOH/CH2 Cl2 接著5% 2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 。得到淡黃色油(490mg,73.0%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：7.10 (dd,J=2.1,10.8Hz),7.04-7.03(m,1H),6.50(d,J=9.0Hz,1H),3.57-3.47(m,1H),3.18(t,J=5.7Hz,2H),2.98-2.94(m,2H),2.68(t,J=6.0Hz,2H),2.31(s,3H),2.10-2.02(m,2H),1.91-1.69(m,6H)。MS(ESI)：309.1及311.1(M+1,100%)。
1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-胺
將6-溴-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉(425mg,1.37mmol)及Pd2 (dba)3 (63mg,0.07mmol)於10mL無水THF之溶液，以六甲基二矽氮烷鋰(2.8mL之1M溶液於THF,2.8mmol)處理，再以Pt Bu3 (830μL之10% wt於己烷溶液，0.27mmol)處理。將得到之暗棕色懸浮液加熱於100℃ 2小時。將此混合物冷卻至室溫，並以7ml的1N HCl溶液處理，然後於室溫攪拌15分鐘。將此混合物於CH2 Cl2 (100mL)及1N NaOH(20mL)間分層。將有機層分離及將水層以100mL CH2 Cl2 多萃取1次。將合併之有機部以濃鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥，以~500mg活性碳處理、過濾並濃縮以得一暗棕色殘渣。將殘渣施以快速層析於矽膠上，使用5% MeOH/CH2 Cl2 。然後-10% 2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 以得一黏性暗棕色殘渣(163mg,48.5%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：6.54(d,J=8.7Hz,1H),6.49(dd,J=2.7,8.7Hz,1H),6.42-6.41(m,1H),3.54-3.44(m,1H),3.20(brs,2H),3.11(t,J=5.4Hz,2H),2.97-2.93(m,2H),2.66(t,J=6.0Hz,2H),2.30(s, 3H),2.08-2.01(m,2H),1.91-1.71(m,6H)。
MS(ESI)：246.2(M+1,100%)。
N-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺
將1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-胺(150mg,0.61mmol)於10mL EtOH之溶液，以甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫(349mg,1.22mmol)處理，並於室溫攪拌整夜。將氬氣打氣進入此混合物20分鐘，然後於CH2 Cl2 (100mL)及飽和碳酸鈉(20mL)間分層。將水層以額外的50mL CH2 Cl2 萃取。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥並濃縮以得一暗色油將其於矽膠上施以快速層析，使用5% MeOH/CH2 Cl2 接著5-10% 2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 以得18棕色固體。1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：7.67(d,J=3.6Hz,1H),7.54(d,J=5.4Hz,1H),7.06(pseudo t,J=4.2Hz,1H),6.63-6.48(m,3H),6.21(br s,2H),3.54-3.47(m,1H),3.11(t,J=5.7Hz,2H),2.86-2.82(m,2H),2.63(t,J=6.0Hz,2H),2.17(s,3H),2.03-1.96(m,2H),1.84-1.57(m,6H)。
MS(ESI)：355.2(M+1,100%)。ESI-HRMS計算值，針對C20 H26 N4 S(MH+ )：355.1950，觀察值：355.1938
實施例19a：nNOS(人類)、eNOS(人類)and iNOS(人類)酵素分析
重組人類可誘導之NOS(iNOS)可產生於桿狀病毒感染之Sf9細胞(ALEXIS)。於放射線測量方法，NO合成酶活性係藉由測量轉換[3 H]L-精胺酸為[3 H]L-瓜胺酸來決定。為測量iNOS，將10μ L酵素加至100μ L的100mM HEPES，pH=7,4、含1mM CaCl2 、1mM EDTA、1mM二硫蘇糖醇、1μ M FMN、1μ M FAD、10μ M四氫生物喋呤、120μ M NADPH，及100nM CaM。
為了測量酵素抑制，將測試物質的15μ L溶液加至酵素分析溶液，之後於室溫預溫育15分鐘。反應藉加入20μ L L-精胺酸，含0.25μ Ci f[3 H]精胺酸/mL及24μ M L-精胺酸開始。反應混合物總計體積為各井150μ L。將反應實施於37℃ 45分鐘。將反應藉加入20μ L冰-冷緩衝液，含100mM HEPES、3mM EGTA、3mM EDTA、pH=5.5停止。[3 H]L-瓜胺酸藉DOWEX(離子交換樹脂DOWEX 50W X 8-400,SIGMA)分離，並將該DOWEX藉於12,000g離心旋轉 10分鐘分離。70μ L量的上清液加至100μ L閃爍流體，並於一液體閃爍計數器中計算該樣本(1450 Microbeta Jet,Wallac)。比NOS活性，報告在從測試溶液回收之活性及含240mM抑制劑L-NMMA之控制組樣本之觀察值間之差異。所有分析至少進行二重複。標準偏差10%以下。此等結果顯示本發明之化合物對nNOS抑制之選 擇性。例示之本發明之化合物之結果，如於表3及表4所示。
人類nNOS及eNOS實驗計畫： 試劑及材料
酵素： 一氧化氮合成酶(神經元，人類重組體)nNOS I,Cat.No.ALX-201-068,Axxora LLC,CA 92121,USA一氧化氮合成酶(內皮，人類重組體)eNOS III,Cat.No.ALX-201-070,Axxora LLC
L-NMMA NG -單甲基-L-精胺酸1/04/05,Cat # A17933,Batch # 04-11-9002、Novabiochem
L-NAME NG -硝基-L-精胺酸甲基酯Cat # N5751,Aldrich
2X反應.緩衝液： 50mM Tris-HCl(pH 7.4),Cat.No.93313,Sigma-Aldrich Co.
6μM四氫生物喋呤(BH4 ),Cat.No.T4425,Sigma
2μM黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD),Cat.No.F6625,Sigma
2μM黃素腺嘌呤單核苷酸(FMN),Cat.No.F8399,Sigma
停止緩衝液： 50mM N-2-羥基乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸
(HEPES)(pH 5.5),H7523,Sigma及5mM乙二胺 四乙酸(EDTA),Cat.No.EDS,Sigma
NADPH： 10mM於試驗當天新鮮製備，Cat.No.N7505,Sigma
氯化鈣： 6mM,Cat.No.21107,Sigma
調鈣素： 1mM,Cat.No.P2277,Sigma
[ 3 H]-L-精胺酸： 1μ Ci/反應，40-70 Ci/mmol,Cat.No.TRK-698,Amersham Biosciences
L-精胺酸： 2.5μ M(最終分析濃度)，Cat.No.A5131,Sigma
經平衡之樹脂： AG-50W X8樹脂於HEPES緩衝液(pH 5.5),Cat.No.1421441,Bio-Rad Laboratories Ltd.
旋轉杯&支座： Cat.No.C8163,Fisher Scientific
液體 閃爍 計數器： Tri-Carb 2000CA/LL,Canberra Packard Canada.
液體 閃爍 流體： Cat.No.6012239,Ultima Gold,Perkin-Elmer Life and Analytical Sciences,MA
CO 2 培養箱： Lab-Line Enviro Shaker.
微離心器： Mikro 20.
旋渦混合器： 迷你旋渦混合器，IKA
人類nNOS及eNOS之程序
從2至5mg粉末，製備受試化合物之原基本溶液， 濃度6mM。將各受試化合物之原基本溶液，在實驗當天以蒸餾水新鮮製備，以得最終濃度6mM。為了決定IC50 值，以3倍系列稀釋，製備12受試化合物濃度。用於nNOS之受試化合物濃度範圍為0.001至300μ M，用於eNOS者，為0.003至1000μ M。受試化合物之載體或抑制劑，作為空白控制組。針對非專一性活性，使用100μ M L-NMMA。L-NAME之IC50 濃度，平行實驗作為控制組。
程序
所有培養實施兩重複。
藉以微量滴管將下列成分加至一聚丙烯微量離心管，製備反應混合物於冰上：10μ L受試化合物，抑制劑或控制組(載體或L-NMMA)溶液
25μ L反應緩衝液{25mM Tris-HCl,0.6μM BH4,0.2μM FMN,0.2μM FAD}
5μ L 10mM NADPH溶液{1mM}(新鮮製備於10mM Tris-HCl(pH 7.4)
5μ L 6mM CaCl2 {600μM}
5μ L 1mM調鈣素{100μM}
5μ L 0.02μ g/μ L nNOS或0.12μ g/μ L eNOS
將上述反應混合物於室溫預溫育15分鐘。
開始反應，藉添加基質(於5μ L，包含1μ Ci[3 H]-L-精胺酸+2.5μ M未經標定的L-精胺酸)至反應混合物。總反應體積為60μL。
混合，使用一旋渦混合器，並將上述反應混合物於37℃於培養箱溫育30分鐘。
於溫育期間結束時，添加400μ L冰冷的停止緩衝液，以中止反應。(停止緩衝液中之EDTA，將所有可得之鈣螯合)
混合，使用一旋渦混合器，並將反應樣本轉移到旋轉杯，並離心，使用一微量離心機，於於室溫離心13,000rpm30秒。
從支座移走旋轉杯，並轉移450μ L洗提物(含未結合之L-瓜胺酸)至閃爍小瓶。加入3mL閃爍流體，並以液體閃爍計數器定量放射活性。
計算IC50 值：分析數據，使用S型劑量-回應(各種斜率)曲線以決定受試化合物之IC50 值。
Y=底+(頂-底)/(1+10ˆ((LogIC50 -X)*丘斜率))X為受試化合物或抑制劑濃度之對數值
Y為L-瓜胺酸形成之量(pmol)
底代表最低Y值，頂代表最高Y值。與"4參數對數方程式同"
斜率因子(亦稱為丘斜率)，敘述曲線陡度。依循質量作用法則之標準競爭結合曲線，具斜率-1.0。若斜率較緩，則斜率因此將會為負的分數，例如-0.85或-0.60。
實施例19b：nNOS(大鼠)、eNOS(大鼠)及iNOS(小鼠)酵素分析
重組大鼠或小鼠NO合成酶(iNOS、eNOS、NNOS)，表現於Sf9細胞(Sigma)、36mg prot/ml(Bradford)。溶液於50mM Hepes、pH 7.4，帶有10%甘油。
抑制NOS，係藉由測量從L-[3H]精胺酸形成L-[3H]瓜胺酸決定。酵素分析實施於存在0,25μ Ci[3H]精胺酸/ml、120μ M NADPH、1μ M FAD及FMN、10μ M BH4、100nM CaM、100mM Hepes、2,4mM CaCl2 、24μ M L-精胺酸、1mM EDTA、1mM DTT。停止緩衝液：100mM Hepes、pH 5.5、3mM EDTA、3mM EGTA。
酵素及抑制劑在存在NADPH下，於添加精胺酸開始反應前先預溫育35分鐘。溫育持續45分鐘，之後將反應混合物淬火，並於DOWEX 50W X 8-400離子交換樹脂上以96井格式從未反應基質分離出[3H]瓜胺酸。例示之本發明之化合物之結果，亦顯示於表3及表4。
囓齒類數據於括弧內。
實施例20：類神經疾病性疼痛狀態模式之先兆之效價
本發明之化合物治療神經疾病性疼痛之效價係使用於 各種方法所引起之標準動物模式之抗痛覺過敏及抗觸痛活性先兆來實施評估。以下詳述之。
(a)傷害-引起的類神經疾病性疼痛之Chung模式：Chung脊神經連接SNL模式試驗神經疾病性疼痛之實驗設計如圖1及5所示。神經連接傷害係依據Kim及Chung(Kim及Chung,Pain 50：355-363,1992)所述方法實施。該技術步驟預示神經疾病性觸覺痛感(dysesthesias)，包括知覺性觸痛、熱的痛覺過敏及受影響之爪的控制。將大鼠以鹵乙烷麻醉，並將L4至S2區域的脊椎暴露。將L5及L6脊神經暴露，小心的分離，並牢固地以4-0縫合線連結於DRG末稍。於確認體內狀況穩定性後，將傷口縫合並使動物回到各自的籠子。以相同方式準備偽裝操作之大鼠，除了不將L5/L6脊神經連接。任何表現運動缺失的大鼠被施以安樂死。在手術介入後的恢復期之後，大鼠對於疼痛及正常非疼痛之刺激顯示敏感性。
於依據公開的程序以將標準劑量(3、10，及30mg/kg)IP注射，顯示nNOS選擇性化合物11 (見圖2)、23(見圖4)、37 (圖9)、47 (圖10)、54 (圖11)、28 (圖12)，之明白的抗痛覺過敏效果，或化合物23之 抗觸痛效果(圖6)。化合物3不顯示抗痛覺過敏效果(圖3)。
實施例21：
於另一實施形態，本發明之化合物有用於治療CNS疾病。較佳地，本發明之化合物應為CNS通透的。較佳之本 發明之化合物例，為實施例11，超過CNS通透較差的化合物例如，實施例3。
將2種不同化合物以相同劑量傳遞給神經性疼痛之Chung動物模式(CNS失調)，即便nNOS值類似。雖其他因子可能參與，活性與親脂性相關。
實施例11. nNOS=0.253μ M,eNOS=37.7μ M
實施例3. nNOS=0.58μ M,eNOS=41.1μ M
實施例22：
N-(2-碘苯基)-1-甲基哌啶-4-胺
將2-碘苯胺(1.0g,4.57mmol)於15mL 1,2-二氯乙烷之溶液，以1-甲基哌啶-4-酮(530μL,4.57mmol)處理，再以三乙醯氧基硼氫化鈉(1.55g,7.31mmol)處理，再以乙酸(259μL)處理。將此懸浮液於室溫攪拌21小時。之後將此混合物冷卻至0℃，以20mL 1N NaOH淬火並以2×100mL CH2 Cl2 萃取。將合併之有機層以硫酸 鎂乾燥、過濾並濃縮。將殘渣施以快速層析於矽膠使用5% 2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 。得到淡黃色油(579mg,40.2%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ 7.64(dd,J=1.2,8.1Hz,1H),7.21-7.15(m,1H),6.57(d,J=8.1Hz,1H),6.44-6.39(m,1H),4.12-4.10(m,1H),3.37-3.35(m,1H),3.79-2.75(m,2H),2.31(s,3H),2.22-2.03(m,4H),1.65-1.53(m,2H)。MS(ESI)：317.1(M+1,100%)
(E)-甲基3-(2-(1-甲基哌啶-4-基胺基)苯基)丙烯酸酯
將N-(2-碘苯基)-1-甲基哌啶-4-胺(550mg,1.74mmol)、丙烯酸甲酯(157μL,1.74mmol)、乙酸鈀(39mg,0.17mmol)、三鄰甲苯基膦(106mg,0.35)及二異丙基乙基胺(608μL,3.48mmol)於7mL DMF之溶液，以氬氣脫氧然後於100℃加熱5小時。將此混合物冷卻至室溫，然後於EtOAc(150mL)及H2 O(20mL)之間分層。萃取之後，將有機層分離，並以濃鹽水沖洗。將有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以得黃色殘渣，將其於矽膠上施以快速層析，使用5%,2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 。得到黏性黃色油(350mg,73.4%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ 7.85(d,J=15.9Hz,1H),7.37-7.35(m,1H),7.24-7.21(m,1H),6.72-6.67(m,2H),6.33(d,J=15.9Hz,1H),3.88-3.85(m,1H),3.81(s,3H),3.36(brs,1H),2.84-2.81(m,2H),2.31(s,3H),2.18-2.05(m,4H),1.63-1.51(m,2H)。MS(ESI)：275.2(M+1,100%)
甲基3-(2-(1-甲基哌啶-4-基胺基)苯基丙酸酯
將(E)-甲基3-(2-(1-甲基哌啶-4-基胺基)苯基)丙烯酸酯(330mg,1.20mmol)及鈀-碳(10% wt,128mg,0.12mmol)於20mL EtOAc之懸浮液，於氫氣氣球中攪拌整夜。將此懸浮液以MeOH(50mL)稀釋並經矽藻土墊過濾。將此矽藻土墊以10mL MeOH沖洗。將濾液濃縮並將殘渣施以快速層析於矽膠使用5% 2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 .得到淡黃色油(300mg,90.4%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ 7.14-7.08(m,1H),7.04-7.01(m,1H),6.67-6.63(m,2H),3.76-3.74(m,1H),3.69(s,3H),3.35(brs,1H),2.82-2.77(m,4H),2.65-2.60(m,2H),2.31(s,3H),2.19-2.06(m,4H),1.61-1.49(m,2H)。MS(ESI)：277.2(M+1,100%)。
1-(1-甲基哌啶-4-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
將甲基3-(2-(1-甲基哌啶-4-基胺基)苯基丙酸酯(1.1g,3.98mmol)於20mL MeOH/5mL H2 O之溶液，以1N NaOH(8.8mL,8.76mmol)處理，並於室溫攪拌2小時。將此混合物濃縮以6N HCl使成酸性。將約一半此混合物以1N HCl(15mL)稀釋，並於110℃加熱整夜。冷卻後，將此混合物於旋轉蒸發器濃縮，並以飽和Na2 CO3 使成鹼性。將此溶液以2×100mL CH2 Cl2 萃取。將合併之有機部以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮以得一淡棕色殘渣，將其 於矽膠上施以快速層析，使用5%,2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 。得到淡黃色固體(320mg,78.2%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ 7.24-7.16(m,3H),7.02-6.97(m,1H),4.47-4.34(m,1H),2.99-2.95(m,2H),2.83-2.70(m,2H),2.68-2.55(m,4H),2.33(s,3H),2.13-2.06(m,2H),1.72-1.69(m,2H)。MS(ESI)：245.2(M+1,100%)。
1-(1-甲基哌啶-4-基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
將1-(1-甲基吡咯啶-4-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(305mg,1.25mmol)於濃H2 SO4 (4mL)之溶液，以發煙HNO3 (53μL,1.25mmol)於-5至-10℃(冰/MeOH)處理，並將得到之溶液於同溫攪拌30分鐘。將反應藉添加碎冰淬火，及以1N NaOH鹼化，及將產物萃取至CH2 Cl2 (2×50mL)。將合併之CH2 Cl2 層乾燥(Na2 SO4 )、過濾，並將溶劑蒸發。將粗製物以己烷搗碎，以得標題化合物(320mg,88.4%)固體。1 H-NMR(CDCl3 )δ 8.10-8.05(m,2H),7.33(d,J=8.7Hz,1H),4.50-4.39(m,1H),3.01-2.90(m,4H),2.67-2.54(m,4H),2.33(s,3H),2.15-2.08(m,2H),1.74-1.70(m,2H)。MS(ESI)：290.2(M+1,100%)。
6-胺基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
將1-(1-甲基哌啶-4-基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(300mg,1.04mmol)及鈀於活性碳上(10%wt,55mg,0.05mmol)於20mL乙醇/4mL THF之懸浮液，於 氫氣氣球中攪拌整夜。將此懸浮液經由一矽藻土墊過濾。將過濾墊以50mL甲醇沖洗，及將濾液濃縮得到黏性油。使用此粗製產物而不經進一步純化。(250mg,92.6%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ 7.06(d,J=9.3Hz,1H),6.54-6.49(m,2H),4.46-4.36(m,1H),3.42(brs,2H),2.97-2.94(m,2H),2.73-2.49(m,6H),2.31(s,3H),2.27-2.05(m,2H),1.27-1.21(m,2H)。MS(ESI)：260.2(M+1,100%)。
N-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺
將6-胺基-1-(1-甲基吡咯啶-4-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(240mg,0.93mmol)於15mL EtOH之溶液，以甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫(528mg,1.85mmol)處理，並於室溫攪拌整夜。TLC分析顯示起始的材料(胺)仍存在。添加額外的等同物之甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯 碘化氫(265mg,0.93mmol)，並於室溫持續攪拌整夜。TLC分析顯示起始的材料(胺)仍存在。將反應藉打入氬氣至此混合物20分鐘促進；然後於CH2 Cl2 (100mL)及飽和碳酸鈉(20mL)之間分層。將水層以額外的50mLCH2 Cl2 萃取。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥並濃縮以得一黃色油將其於矽膠上施以快速層析，使用5% MeOH/CH2 Cl2 ，然後5-10% 2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 以得一黃色半固體。以1 H-NMR分析，此混合物包含起始的胺及該所望產物。將此混合物溶於甲醇(10mL)，以甲基噻吩-2-碳 醯亞胺硫羰酸酯 碘化氫(528mg,1.85mmol)處理，並於室溫攪拌2天。將反應促進，並如上述純化以得標題化合物黃色固體(100mg,29.3%)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δ 7.73(d,J=2.3Hz,1H),7.59(d,J=4.8Hz,1H),7.16-7.15(m,1H),7.09(dd,J=5.1,6.3Hz,1H),6.74-6.70(m,2H),6.44(brs,2H),4.05-3.97(m,1H),2.86-2.50(m,8H),2.18(s,3H),2.00-1.93(m,2H),1.59-1.55(m,2H)。MS(ESI)：369.2(M+1,100%)。ESI-HRMS計算值，針對C20 H25 N4 SO(MH+ )：369.1739，觀察值：369.1743
實施例23及24
N-(1-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺(實施例14)
標題化合物如實施例14所述製備。
分離(+)-同分異構物 及(-)-同分異構物 ：分離鏡像異構物藉由手性HPLC達成。
管柱：Chiracel AD-H 20 x 250mm
(-)-同分異構物(23) ：1st 洗提同分異構物。將游離鹼以標準方法轉換為二氯化氫鹽。旋光度：25 [α]589 =-0.18°,c =0.5於MeOH.1 H-NMR(CD3 OD)δ 8.02-7.99(m,2H),7.34(pseudo t,J=4.5Hz,1H),7.11-7.03(m,2H),6.85(d,J=8.4Hz,1H),3.70-3.65(m,1H),3.51-3.37(m,4H),3.20-3.11(m,2H),2.93(s,3H),2.84-2.80(m,2H),2.50-1.75(m,8H)。MS(ESI)：369.2(M+1)。ESI-HRMS計算值，針對C21 H29 N4 S(MH+ )：369.2107，觀察值：369.2118.
(+)-同分異構物(24) ：2nd 洗提同分異構物。將游離鹼以標準方法轉換為二氯化氫鹽。旋光度：25 [α]589 =+0.17°,c =0.48於MeOH.1 H-NMR(CD3 OD)δ 8.03-7.99(m,2H),7.34(pseudo t,J=4.5Hz,1H),7.12-7.03(m,2H),6.85(d,J=8.7Hz,1H),3.73-3.65(m,1H),3.51-3.39(m,4H),3.20-3.11(m,2H),2.93(s,3H),2.84-2.80(m,2H),2.50-1.75(m,8H)。MS(ESI)：369.2(M+1)。ESI-HRMS計算值，針對C21 H29 N4 S(MH+ )：369.2107，觀察值：369.2113.
實施例25
4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮
將3,4-二氫萘-1(2H)-酮(2.0g,13.68mmol)及疊氮化鈉(1.11g,17.10mmol)於14mL CHCl3 及3mL H2 O之混合物之懸浮液，於40℃加熱，然後以H2 SO4 滴加處理20分鐘。將此混合物以50mL H2 O稀釋並過濾。將固體於熱H2 O製成漿，冷卻並過濾以得一灰色固體(1.45g,65.6%)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δ 9.49(s,1H),7.25-7.22(m,2H),7.19-7.21(m,1H),6.95(d,J=7.8Hz,1H),2.70-2.65(m,2H),2.15-2.07(m,4H)。MS(EI)：161(M+)。
7-硝基-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮
將4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮(1.42g,8.81mmol)於濃H2 SO4 (25mL)之溶液，以發煙HNO3 (414μL,8.81mmol)於-5至-10℃(冰/MeOH)處理。將得到之溶液於同溫攪拌30分鐘。將反應藉添加碎冰淬火。將得到之懸浮液以水(50mL)稀釋並過濾。將固體以4 x 50mL H2 O洗滌，收集並於減壓下乾燥整夜。產量：1.0g,55.1%.1 H-NMR(DMSO-d6 )δ 10.08(s,1H),8.19(d,J=2.4Hz,1H),8.11(dd,J=2.4,8.7Hz,1H),7.15(d,J=8.7Hz,1H),2.83-2.79(m,2H),2.26-2.13(m,4H)。MS(EI)：206(M+)。
1-(2-(二甲基胺基)乙基)-7-硝基-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮
將7-硝基-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮(490mg,2.38mmol)、2-氯-N,N-二甲基乙胺氯化氫(685mg,4.75mmol)及碳酸鉀(1.97g,14.28mmol)於15mL DMF之懸浮液，於室溫攪拌1天。TLC分析顯示起始的材料仍存在。將此混合物以2-氯-N,N-二甲基乙胺氯化氫(685mg,4.75mmol)及碳酸鉀(1.97g,14.28mmol)處理，再以5mL DMF處理，於室溫持續攪拌18小時。之後將此混合物倒入50mL H2 O，然後以2×100mL EtOAc萃取。將合併之有機部以濃鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥、過濾，並濃縮以得暗色殘渣。將殘渣施以快速層析於矽膠，使用2-5% 2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 以得一黃色黏性油(412mg,62.4%)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δ 8.21-8.15(m,2H),7.67(d,J=8.7Hz,1H),3.92-3.90(m,2H),2.87-2.83(m,2H),2.27(t,J=6.3Hz,2H),2.21-2.11(m,4H),2.03(s,6H)。MS(ESI)：278.1(M+1)。
7-胺基-1-(2-(二甲基胺基)乙基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮
將1-(2-(二甲基胺基)乙基)-7-硝基-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮(400mg,1.44mmol)及鈀於活性碳上(10%wt,153mg,0.14mmol)於20mL乙醇之懸浮液，於氫氣氣圈中攪拌整夜。將此懸浮液經由一矽藻土墊過濾。將過濾墊以50mL甲醇沖洗，並將濾液濃縮以得一灰白色固體(350mg,98.3%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ 6.99(d,J=8.4Hz,1H),6.58(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),6.50(d,J=2.4Hz,1H),3.73-3.65(m,2H),3.69(brs,2H),2.72-2.55(m,2H),2.39(t,J=6.9Hz,2H),2.21-2.11(m,4H),2.19(s,6H)。MS(ESI)：248.2(M+1)。
N-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-7-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺
將7-胺基-1-(2-(二甲基胺基)乙基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮(100mg,0.40mmol)於10mL EtOH之溶液，以甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯 碘化氫(231mg,0.81mmol)處理，並於室溫攪拌整夜。將反應藉以CH2 Cl2 (20mL)稀釋促進，並通入氬氣於此混合物20分鐘。將此混合物於CH2 Cl2 (100mL)及飽和碳酸鈉(15mL)之間分層。萃取之後，將有機層分離及將水層以額外的50mL CH2 Cl2 萃取。將合併的有機層以硫酸鎂乾燥、過濾，並 濃縮以得黃色油，將其於矽膠上施以快速層析，使用2% MeOH/CH2 Cl2 ，接著5-10% 2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 以得一黃色半固體(100mg,69.9%)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δ 7.75(d,J=3.3Hz,1H),7.60(d,J=5.1Hz,1H),7.27(d,J=8.4Hz,1H),7.12-7.09(m,1H),6.79-6.74(m,2H),6.46(brs,2H),3.30-3.28(m,2H),2.65-2.60(m,2H),2.32-2.27(m,2H),2.15-1.98(m,4H),2.09(s,6H)。MS(ESI)：357.2(M+1)。ESI-HRMS計算值，針對C19 H25 N4 SO(MH+ )：357.1743，觀察值：357.1753.
實施例26
7-硝基-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮(1) ：請見實施例25有完整實驗細節及光譜數據。 7-硝基-1-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮(2) ：
將化合物1 (0.49g,2.38mmol)、1-(2-氯乙基)吡咯啶氯化氫(0.80g,4.75mmol)及K2 CO3 (1.97g,14.28 mmol)於無水DMF(15mL)之懸浮液，於室溫攪拌整夜。於此時，觀察到起始的材料；然後，加入1-(2-氯乙基)吡咯啶 氯化氫(0.80g,4.75mmol)及K2 CO3 (1.97g,14.28mmol)並攪拌額外的24h。將反應物以水稀釋(50mL)，及將產物萃取入乙酸乙酯(2×100mL)。將合併之乙酸乙酯層以濃鹽水洗滌(2×50mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發並將粗產物以管柱層析純化(2M NH3 於MeOH：CH2 Cl2 ,2：98 to 5：95)以得化合物2 (0.35g,49%)漿。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 1.50-1.56(m,4H),2.02-2.18(m,4H),2.26-2.34(m,4H),2.45-2.48(m,2H,merged with DMSO peak),2.85(t,2H,J=6.6Hz),3.96(brs,2H),7.66(d,1H,J=8.7Hz),8.14-8.20(m,2H)；ESI-MS(m/z,%)：304(MH+ ,100),233(26)。
7-胺基-1-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮(3) ：
將化合物2 (0.33g,1.087mmol)於無水乙醇(5mL)之溶液，以Pd-C(~0.05g)處理，並以氫氣通氣。將燒瓶除氣，以氫氣通氣(2次)並且於氫氣氛圍中於室溫攪拌(氣球壓力)3.5h。將反應經矽藻土過濾床，以甲醇洗滌(3×10mL)。將合併之有機層蒸發以得粗製化合物3 (0.283g,95%)泡沫。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 1.56-1.60(m,4H),1.90-2.08(m,4H),2.30-2.56(m,10H),5.04(s,2H),6.39(d,1H,J=2.4Hz),6.46(dd,1H,J=2.4, 9.1Hz),6.98(d,1H,J=8.4Hz)；ESI-MS(m/z,%)274(MH+ ,100),203(36)。
N-(2-側氧基-1-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-7-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺(26) ：
將化合物3 (0.1g,0.365mmol)於無水乙醇(5mL)之溶液，以化合物4 (0.2g,0.731mmol)處理，及將此混合物於室溫攪拌18h。將反應物以飽和NaHCO3 溶液(25mL)稀釋，並將產物萃取入CH2 Cl2 (2×20mL)。將合併之CH2 Cl2 層以濃鹽水洗滌(10mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發並將粗產物以管柱層析純化(2M NH3 於MeOH：CH2 Cl2 ,3：97)以得化合物5 (0.11g,79%)固體。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 1.56-1.68(m,4H),1.88-2.06(m,2H),2.10-2.18(m,2H),2.32-2.68(m,10H),6.45(brs,2H),6.73(d,1H,J=1.5Hz),7.10(d,1H,J=4.2Hz),7.27(d,1H,J=8.4Hz),7.61(d,1H,J=5.1Hz),7.74(d,1H,J=3.3Hz)；ESI-MS(m/z,%)383(MH+ ,100),312(52),156(90),148(76)；ESI-HRMS計算值，針對C21 H27 N4 OS(MH+ )，計算值：383.1900，觀察值：383.1894；HPLC純度91.2%面積。
實施例27
7-胺基-1-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮(1) ：請見實施例26有完整實驗細節及光譜數據。 1-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-7-胺(2)：
將LiAlH4 (2.48mL,2.487mmol、1.0M懸浮液於無水THF)之懸浮液，以化合物1 (0.17g,0.621mmol)於無水THF(5mL)於0℃處理2分鐘。將反應物帶至室溫並攪拌18h。將反應以水(0.1mL)、2N NaOH溶液(0.1mL)及水(0.1mL)淬冷。於室溫攪拌30分鐘後，將反應物過濾，以CH2 Cl2 (3×15mL)洗滌。將合併之有機層蒸發並將粗產物以管柱層析純化(2M NH3 於MeOH：CH2 Cl2 ,5：95)以得化合物2 (0.15g,94%)thick漿。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 1.40-1.50(m,2H),1.56-1.70(m,6H),2.40-2.60(m,8H),2.74(t,2H,J=5.1Hz),3.07(t,2H,J=7.5Hz),4.53(s,2H),6.30-6.34(m,2H),6.65(d,1H,J=8.1Hz)；ESI-MS(m/z,%)260(MH+ ,100),189(85)。
N-(1-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-7-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺(27) ：
將化合物2 (0.13g,0.501mmol)於無水乙醇(5mL)之溶液，以化合物3 (0.28g,1.002mmol)處理，並將該混合物於室溫攪拌16h。將反應物以飽和HCO3 溶液(25mL)稀釋，並將產物萃取入CH2 Cl2 (2×20mL)。將合併之CH2 Cl2 層以濃鹽水洗滌(10mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發並將粗產物以管柱層析純化(2M NH3 於MeOH：CH2 Cl2 ,5：95)以得化合物27 (0.15g,83%)固體。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 1.48-1.56(m,2H),1.60-1.68(m,6H),2.40-2.55(m,4H),2.58(t,2H,J=6.6Hz),2.62-2.70(m,2H),2.82-2.90(m,2H),3.19(t,2H,J=7.5Hz),6.29(s,2H),6.60-6.66(m,2H),6.89(d,1H,J=9.0Hz),7.07(dd,1H,J=3.9,4.8Hz),7.57(d,1H,J=4.8Hz),7.70(d,1H,J=3.6Hz)；ESI-MS(m/z,%)369(MH+ ,77),272(100)；ESI-HRMS計算值，針對C21 H29 N4 S(MH+ )，計算值：369.2107，觀察值：369.2121；HPLC純度98.8%面積。
實施例28
1-(2-(二甲基胺基)乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-7-胺
將1M LiAlH4 於THF(1.82mL,1.82mmol)之懸浮液冷卻至0℃，然後以7-胺基-1-(2-(二甲基胺基)乙基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮(225mg,0.91mmol)於10mL THF滴加處理(見合成實施例25之實驗程序)。將懸浮液於室溫攪拌整夜。之後將此混合物冷卻至0℃，並以滴加1mL 1N NaOH處理，同時快速攪拌。攪拌20分鐘後，將懸浮液以Na2 SO4 處理。將此懸浮液過濾，將該固體以50mL 10% 2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 沖洗。將濾液濃縮及該暗色殘渣施加於快速層析於矽膠上，使用5% 2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 以得一暗色黏性油(75mg,35.4%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ 6.80-6.78(m,1H),6.52-6.48(m,2H),3.40(brs,2H),3.21-3.17(m,2H),2.87-2.83(m,2H),2.70-2.66(m,2H),2.47-2.43(m,2H),2.27(s,6H),1.72-1.64(m,2H),1.59-1.55(m,2H)。MS(ESI)：234.2(M+1)。
N-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-7-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺二氯化氫
將1-(2-(二甲基胺基)乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-7-胺(65mg,0.28mmol)於5mL EtOH之溶液，以甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯 碘化氫(159mg,0.56 mmol)處理，並於室溫攪拌整夜。將反應藉以CH2 Cl2 (20mL)稀釋促進，並通入氬氣於此混合物20分鐘。將此混合物於CH2 Cl2 (100mL)及飽和碳酸鈉(15mL)之間分層。萃取之後，將有機層分離及將水層以額外的50mL CH2 Cl2 萃取。將合併的有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮以得一黃色油，將其於矽膠上施以快速層析，使用2% MeOH/CH2 Cl2 接著5-10% 2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 以得一黃色半固體。將此殘渣，藉溶於CH2 Cl2 並以醚製HCl轉換為二氯化氫鹽。得到棕色固體(35mg,36.5%)。1 H-NMR(CD3 OD)δ 8.05-8.02(m,2H),7.37-7.21(m,4H),3.64(t,J=6.3Hz,2H),3.39(t,J=6.0Hz,2H),3.08-3.05(m,2H),2.95-2.85(m,2H),2.94(s,6H),1.90-1.80(m,2H),1.70-1.60(m,2H)。MS(ESI)：343.2(M+1)。ESI-HRMS計算值，針對C19 H27 N4 S(MH+ )：343.1950，觀察值：343.1949.
實施例29
3-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將1,2,3,4-四氫喹啉(1.0mL,7.94mmol)於30mL 1,2-二氯乙烷之溶液，以3-側氧基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(2.94g,15.87mmol)處理，再以三乙醯氧基硼氫化鈉(8.4g,39.68mmol)處理，接著以乙酸(2.25mL)處理。將此懸浮液於室溫攪拌1天。之後將此混合物冷卻至0℃，以20mL 1N NaOH淬火並攪拌20分鐘。將此懸浮液以2×100mL CH2 Cl2 萃取。將有機層以濃鹽水沖洗，以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮以得黃色殘渣將其於矽膠上施以快速層析，使用15% EtOAc/己烷，得到黏性油(1.89g,78.8%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ 7.07(pseudo t,J=7.2Hz,1H),6.97(d,J=7.2Hz,1H),6.69(d,J=8.1Hz,1H),6.62(pseudo t,J=7.5Hz,1H),4.44-4.40(m,1H),3.63-3.20(m,6H),2.75(t,J=6.3Hz,2H),2.13-2.08(m,2H),1.94-1.90(m,2H),1.48(s,9H)。MS(ESI)：303.2(M+1)。
3-(6-溴-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將3-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1.86g,6.15mmol)於15mL DMF之溶液冷卻至0℃，然後滴加NBS(1.09g,6.15mmol)於15mL DMF處理。將反應於0℃攪拌1.5小時，然後以100mL H2 O處理。將此懸浮液以2×150mL EtOAc處理。將合併之有機層 以濃鹽水沖洗(3×20mL)，以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮得到黏性油。將殘渣施以快速層析於矽膠上，使用15% EtOAc/己烷，得到黏性油(1.50g,63.8%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ 7.13(d,J=9.0Hz,1H),7.07(brs,1H),6.55(d,J=9.0Hz,1H),4.35-4.33(m,1H),3.58-3.18(m,6H),2.71(t,J=6.3Hz,2H),2.11-2.04(m,2H),1.91-1.87(m,2H),1.47(s,9H)。MS(ESI)：325.1及327.1(M+1,100%)。
3-(6-胺基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將Pd2 (dba)3 (46mg,0.05mmol)於2mL無水THF之懸浮液，以PtBu3 (600μL of a 10% wt於己烷溶液，0.2mmol)處理，並於室溫攪拌5分鐘。將第三丁基3-(6-溴-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)吡咯啶-1-羧酸酯(381mg,1.00mmol)之溶液，接著六甲基二矽氮烷鋰(2.0mL 1M溶液於THF,2.0mmol)。將得到之暗棕色懸浮液於95℃加熱1.5小時。將此混合物冷卻至室溫，並以8ml的1M四丁基氟化銨溶液於THF處理，然後於室溫攪拌20分鐘。將此混合物於Et2 O(100mL)and H2 O(20mL)之間分層。萃取之後，將有機層分離及將水層以Et2 O(50mL)再萃取1次。將合併之有機部以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以得一暗棕色殘渣。將殘渣施以快速層析於矽膠上，使用2.5% 2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 以得一黏性暗棕色殘渣(295mg, 93.1%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ 6.59-6.44(m,3H),4.35-4.23(m,1H),3.59-3.11(m,8H),2.69(t,J=6.3Hz,2H),2.09-2.04(m,2H),1.93-1.87(m,2H),1.47(s,9H)。MS(ESI)：318.2(M+1,100%)。
第三丁基-3-(6-(噻吩-2-羧醯亞胺醯胺)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)吡咯啶-1-羧酸酯
將第三丁基3-(6-胺基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)吡咯啶-1-羧酸酯(210mg,0.66mmol)於12mL EtOH之溶液，以甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫(377mg,1.32mmol)處理，並於室溫攪拌整夜。將氬氣打氣進入此混合物20分鐘，然後於CH2 Cl2 (100mL)及飽和碳酸鈉(20mL)之間分層。將水層以額外的50mL CH2 Cl2 萃取。將合併的有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮以得一暗黃色油將其於矽膠上施以快速層析，使用2% MeOH/CH2 Cl2 ，然後2.5% 2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 以得一黃色固體(168mg,59.6%)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δ 7.68(d,J=3.3Hz,1H),7.57(d,J=5.1Hz,1H),7.07(dd,J=3.9,5.1Hz,1H),6.73(d,J=8.7Hz,1H),6.59-6.52(m,2H),6.34(brs,2H),4.46-4.34(m,1H),3.51-3.10(m,6H),2.69(t,J=6.3Hz,2H),2.08-1.99(m,2H),1.85-1.78(m,2H),1.41(s,9H)。MS(ESI)：427.2(M+1,100%)。
N-(1-(吡咯啶-3-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2- 羧醯亞胺醯胺二氯化氫
將第三丁基-3-(6-(噻吩-2-羧醯亞胺醯胺)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)吡咯啶-1-羧酸酯(150mg,0.35mmol)於5mL甲醇之溶液，以10mL 1N HCl處理，然後於70℃加熱30分鐘。將此溶液濃縮並於減壓下乾燥以得一黃色固體。將固體以5%MeOH/95% Et2 O搗碎。收集該黃色固體，並於減壓下乾燥。產量：125mg(89.3%)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δ 11.23(s,1H),9.78(brs,1H),9.65(brs,1H,9.59(brs,1H),8.61(s,1H),8.15-8.14(m,2H),7.36(pseudo t,J=4.5Hz,1H),7.09-6.88(m,3H),4.76-4.66(m,1H),3.39-3.06(m,6H),2.72(t,J=5.4Hz,2H),2.16-2.01(m,2H),1.87-1.83(m,2H)。MS(ESI)：327.2(M+1)。ESI-HRMS計算值，針對C18 H23 N4 S(MH+ )：327.1637，觀察值：327.1649.
實施例30
1-(2-(二甲基胺基)乙基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
將6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮1 (1.5g,7.80mmol)、2-氯-N,N-二甲基乙胺氯化氫(2.25g,15.60mmol)及碳酸鉀(6.47g,46.80mmol)於25mL DMF之懸浮液，於室溫攪拌3天。之後將此混合物倒入20mL H2 O然後以3×150mL EtOAc萃取。將合併之有機部以濃鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘渣施以快速層析於矽膠使用5% 2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 以得一黃色黏性油(1.5g,73.2%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ 8.14(dd,J=2.4,9.0Hz,1H),8.06(d,J=2.4Hz,1H),7.15(d,J=9.0Hz,1H),4.09(t,J=7.5Hz,2H),3.03-2.98(m,2H),2.73-2.68(m,2H),2.51(t,J=7.5Hz,2H),2.31(s,6H)。MS(ESI)：364.1(M+1)
1. Devita et al,WO03/045313
N,N-二甲基-2-(6-硝基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙胺
將1-(2-(二甲基胺基)乙基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(1.0g,3.80mmol)於10mL THF之溶液冷卻至0℃，並以1M硼烷於THF(21.5mL,21.50mmol)之溶液處理。將此溶液加熱回流6小時，然後於室溫攪拌1天。之後將此混合物冷卻至0℃並以甲醇淬火(5mL)。將此混合物濃縮，溶於甲醇(20mL)，於室溫攪拌3天，加熱回流6小時。將反應物濃縮，及將該殘渣施以Biotage 矽膠層析使用以下梯度：1-10% 2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 得到黏性油(598mg,63.1%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ 7.96(dd,J=2.7,9Hz,1H),7.85(d,J=2.1Hz,1H),6.48(d,J=9Hz,1H),3.50-3.43(m,4H),2.78(t,J=6.3Hz,2H),2.50(t,J=7.5Hz,2H),2.29(t,6H),1.99-1.94(m,2H)。MS(ESI)：250.2(M+1)。
甲基(2-(6-硝基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙基)胺甲酸苯酯
將N,N-二甲基-2-(6-硝基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙胺(500mg,2.01mmol)於10mL CH2 Cl2 之溶液，以滴加氯甲酸苯酯(378μL,3.01mmol)處理。將反應於室溫攪拌17小時，然後於CH2 Cl2 100mL及1N NaOH(20mL)之間分層。萃取之後，將有機層分離，以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以得黃色殘渣。將殘渣施以快速層析於矽膠上，使用20% EtOAc/CH2 Cl2 以得黃色殘渣(610mg,85.4%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ 7.99-7.92(m,1H),7.87(d,J=2.1Hz,1H),7.39-7.33(m,2H),7.23-7.19(m,1H),7.06-7.01(m,2H),6.69(m,1H),3.67-3.52(m,4H),3.48(t,J=5.7Hz,2H),3.14及3.07(2×s,3H),2.79(t,J=6.3Hz,2H),1.99-1.96(m,2H)。MS(ESI)：356.2(M+1)。
2-(6-胺基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙基(甲基)胺甲酸 苯酯
將甲基(2-(6-硝基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙基)胺甲酸苯酯(500mg,1.41mmol)及鈀於活性碳上(10%,75mg,0.07mmol)於THF/EtOH(20mL)1：1混合物之懸浮液，於氫氣氣球中攪拌4.5小時。將此懸浮液經由一矽藻土墊過濾。將過濾墊以25mL甲醇沖洗，並將濾液濃縮以得一暗色黏性油。使用此粗製產物而不經進一步純化(460mg，定量)。1 H-NMR(CDCl3 )δ 7.39-7.34(m,2H),7.22-7.17(m,1H),7.12-7.08(m,2H),6.61-6.42(m,3H),3.61-3.45(m,4H),3.26(t,J=6.0Hz,2H),3.20(brs,2H),3.13及3.06(2 x s,3H),2.70(t,J=6.3Hz,2H),1.96-1.87(m,2H)。MS(ESI)：326.2(M+1)。
甲基(2-(6-(噻吩-2-羧醯亞胺醯胺)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙基)胺甲酸苯酯
將2-(6-胺基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙基(甲基)胺甲酸苯酯(445mg,1.37mmol)於20mL EtOH之溶液，以甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫(780mg,2.73mmol)處理，並於室溫攪拌整夜。將氬氣打氣進入此混合物20分鐘，然後於CH2 Cl2 (100mL)及飽和碳酸鈉(20mL)之間分層。萃取之後，將有機層分離及將水層以額外的100mL CH2 Cl2 萃取。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以得一暗色油將其於矽膠上施以快速層析，使用2.5% MeOH/CH2 Cl2 接著2.5-7.5% 2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 以得一黃棕色固體(400mg,67.2%)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δ 7.68(brs,1H),7.58(d,J=5.1Hz,1H),7.42-7.34(m,2H),7.24-7.18(m,1H),7.11-7.03(m,3H),6.68(d,J=9.0Hz,1H),6.57-6.51(m,2H),6.29(brs,2H),3.58-3.44(m,4H),3.32-3.27(m,2H),3.09 and 2.97(2 x s,3H),2.73-2.65(m,2H),1.90-1.83(m,2H)。MS(ESI)：435.2(M+1,100%)。
N-(1-(2-(甲基胺基)乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺二氯化氫
將甲基(2-(6-(噻吩-2-羧醯亞胺醯胺)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙基)胺甲酸苯酯(380mg,0.87mmol)於15mL乙醇之溶液，以NaOH(350mg,8.70mmol)處理，再以H2 O(8mL)處理。將此混合物加熱回流6小時。將此溶液濃縮，並於CH2 Cl2 (100mL)及濃鹽水(20mL)之間分層。萃取之後，將有機層分離，及將水層再以CH2 Cl2 (100mL)萃取1次。將合併的有機層以濃鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以得一暗色殘渣。將殘渣施以快速層析於矽膠上，使用5% 2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 以得一黃色固體30 (155mg,56.8%)。將游離鹼藉溶於MeOH並加入1M HCl於Et2 O轉換為二氯化氫鹽。1 H-NMR(CD3 OD)δ 7.98-7.95(m,2H),7.31-7.28(m,1H),7.05(dd,J=2.4,8.7Hz,1H),6.97(d,J=2.4Hz,1H),6.81 (d,J=8.7Hz,1H),3.62(t,J=6.6Hz,2H),3.34(t,J=5.4Hz,2H),3.20(t,J=6.9Hz,2H),2.78(t,J=6.0Hz,2H),2.72(s,3H),1.99-1.92(m,2H)。MS(ESI)：315.2(M+1)。ESI-HRMS計算值，針對C17 H23 N4 S(MH+ )：315.1637，觀察值：315.1629.
實施例31
3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-硝基吲哚啉-2-酮(2) ：
將化合物1 (0.5g,2.806mmol)、N-甲基-4-哌啶酮(0.69mL,5.613mmol)及吡咯啶(0.7mL,8.420mmol)於無水乙醇(10mL)之溶液，回流4h。將反應物帶至室溫，以水稀釋(20mL)並將產物萃取入CH2 Cl2 (2×25mL)。將合併之CH2 Cl2 層以濃鹽水洗滌(10mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發，並將粗製產物以管柱層析純化(2M NH3 於MeOH：CH2 Cl2 ,2.5：97.5)以得化合物2 (0.2g,26%)固體。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 11.05(s,1H),8.17(dd,1H,J=2.1,8.5Hz),8.09(s,1H),6.99(d,1H,J=8.7 Hz),3.59(d,1H,J=3.6Hz),2.77-2.70(m,2H),2.09(s,3H),2.05-1.96(m,1H),1.84-1.74(m,2H),1.54-1.36(m,4H)；ESI-MS(m/z,%)：276(MH+ ,100)
5-胺基-3-(1-甲基哌啶-4-基)吲哚啉-2-酮(3) ：
將化合物2 (0.18g,0.654mmol)於無水乙醇(5mL)之溶液，以Pd-C(~0.02g)處理，並以氫氣通氣。將反應於室溫於氫氣氛圍中攪拌(氣球壓力)整夜(16h)。將反應經矽藻土過濾床，以甲醇洗滌(3×10mL)。將合併之有機層蒸發並將粗產物以管柱層析純化(2M NH3 於MeOH：CH2 Cl2 ,1：9)以得化合物3 (0.08g,50%)泡沫。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 9.89(s,1H),6.57(s,1H),6.48(d,1H,J=8.1Hz),6.37(d,1H,J=8.1Hz),4.64(s,2H),2.78-2.67(m,2H),2.09-2.04(m,4H),1.87-1.70(m,3H),1.61-1.52(m,2H),1.37-1.26(m,2H)；ESI-MS(m/z,%)：246(MH+ ,100)
N-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-2-側氧基吲哚啉-5-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺(31) ：
將化合物3 (0.07g,0.285mmol)於無水乙醇(3mL)之溶液，以化合物4 (0.16g,0.570mmol)於室溫處理，並將該得到之混合物攪拌2天。將反應物以飽和NaHCO3 溶液(20mL)稀釋，並將產物萃取入CH2 Cl2 (2×15mL)。將合併之有機層以濃鹽水洗滌(15mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將 溶劑蒸發並將粗產物以管柱層析純化(2M NH3 於MeOH：CH2 Cl2 ,1：9)以得化合物31 (0.075g,75%)固體。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 10.19(s,1H),7.71(d,1H,J=3.3Hz),7.59(d,1H,J=4.5Hz),7.09(t,1H,J=4.5Hz),6.75-6.65(m,3H),6.34(brs,2H),2.74(t,2H,J=10.5Hz),2.56-2.46(m,1H,merged with DMSO peak),2.10(s,3H),1.90-1.75(m,3H),1.58-1.32(m,4H)；ESI-MS(m/z,%)：355(MH+ ,51),178(100)；ESI-HRMS計算值，針對C19 H23 N4 OS(MH+ )，計算值：355.1587；觀察值：355.1580；HPLC純度98.34%面積。
實施例32
1-(2-(二甲基胺基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(2) ：
將化合物1 (4g,27.179mmol)於無水DMF(50mL)之溶液，以K2 CO3 (11.26g,81.538mmol)處理，再以2-氯-N ,N-二甲基乙胺氯化氫(4.30g,29.897mmol)於室溫處理。將得到之混合物於85℃攪拌2.5天。將反應帶至室溫，以水稀釋(250mL)並將產物萃取入乙酸乙酯(2×50 mL)。將合併之有機層以濃鹽水洗滌(25mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發並將粗產物以管柱層析純化(2M NH3 於MeOH：CH2 Cl2 ,5：95)以得化合物2 (2.2g,37%)漿。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 7.27-7.19(m,2H),7.12(d,1H,J=8.1Hz),6.98(t,1H,J=6.3Hz),3.96(t,2H,J=7.5Hz),2.82(t,2H,J=7.8Hz),2.51(t,2H,J=7.8Hz),2.37(t,2H,J=7.2Hz),2.18(s,6H)；MS(ESI)(m/z,%)：218(MH+ ,2),71(36),58(100)。
2-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-N ,N -二甲基乙胺(3) ：
將LiAlH4 (39.39mL,39.397mmol,1M溶液於THF)之溶液，以化合物2 (2.15g,9.849mmol)於無水THF(25mL)於0℃處理。將反應物帶至室溫並攪拌整夜(18h)。將反應以水(1.5mL)、2N NaOH溶液(1.5mL)及水(1.5mL)淬火。於室溫攪拌30分鐘後，將反應過濾，以CH2 Cl2 (4×20mL)洗滌。將合併之有機層蒸發並將粗產物以管柱層析純化(2M NH3 於MeOH：CH2 Cl2 ,2：98至5：95)以得化合物3 (0.95g,47%)漿。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 6.93(t,1H,J=8.1Hz),6.83(d,1H,J=7.2Hz),6.51(d,1H,J=8.1Hz),6.43(t,1H,J=7.8Hz),3.33-3.24(m,4H),2.64(t,2H,J=6.3Hz),2.36(t,2H,J=7.5Hz),2.17(s,6H),1.85-1.77(m,2H)；MS(ESI)(m/z,%)205(MH+ ,22),160(100),132(65)。
N ,N -二甲基-2-(7-硝基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙胺(4)：
將化合物3 (0.87g,4.285mmol)於濃H2 SO4 (10mL)之溶液，以發煙HNO3 (0.2mL,4.285mmol,90%)於0℃滴加10分鐘處理，並於同溫攪拌額外的20分鐘。將反應物以水稀釋(50mL)，鹼化至pH~10，使用2N NaOH溶液並將產物萃取入CH2 Cl2 (3×20mL)。將合併之有機層以濃鹽水洗滌(15mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發並將粗產物以管柱層析純化(2M NH3 於MeOH：CH2 Cl2 ,2.5：97.5以得化合物4 (0.85g,80%)，包括一些二硝基衍生物，在之後的階段分離。
1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-7-胺(5) ：
將化合物4 (0.8g,3.208mmol)於無水乙醇(20mL)之溶液，以Pd-C(~0.08g)處理，並以氫氣通氣。將反應於室溫於氫氣氛圍中攪拌3h。將反應經矽藻土過濾床並以甲醇洗滌(3×20mL)。將合併之有機層蒸發並將粗產物以管柱層析純化(2M NH3 於MeOH：CH2 Cl2 ,5：95)以得化合物5 (0.6g,86%)。
N-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺(36) ：
將化合物5 (0.55g,2.507mmol)於無水乙醇(10mL)之溶液，以化合物6 (1.43g,5.015mmol)於室溫處理，並將此得到之混合物攪拌整夜(16h)。將反應物以飽和 NaHCO3 溶液(50mL)稀釋，並將產物萃取入CH2 Cl2 (2×25mL)。將合併之有機層以濃鹽水洗滌(15mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發並將粗產物以管柱層析純化(2M NH3 於MeOH：CH2 Cl2 ,3：97)以得化合物32 (0.5g,61%)固體。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 7.69(dd,1H,J=0.9,3.6Hz),7.57(dd,1H,J=0.9,5.1Hz),7.07(dd,1H,J=3.9,5.1Hz),6.78(d,1H,J=7.8Hz),6.25(brs,2H),6.01-5.98(m,2H),3.32-3.25(m,4H),2.38(t,2H,J=6.9Hz),2.16(s,6H),1.86-1.80(m,2H)；ESI-MS(m/z,%)：329(MH+ ,100),258(40)；ESI-HRMS計算值，針對C18 H25 N4 S(MH+ )，計算值：329.1794；觀察值：329.2808；HPLC純度96.37%面積。
實施例33
9-胺基-1-(2-(二甲基胺基)乙基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮(2)：
將 1-(2-(二甲基胺基)乙基)-9-硝基-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮(100mg,0.361mmol)攪拌至溶於乙醇(4mL)及THF(3mL)之混合物。對此溶液，添加鈀-碳，10wt%(40mg)固體。將此黑色懸浮液於氫氣中攪 拌3h。當TLC分析顯示該起始材料已消耗，將反應混合物經由一矽藻土墊過濾並以甲醇洗滌。將濾液濃縮，並層析於矽膠上於10% 2N NH3 /MeOH於二氯甲烷。產量90mg(定量)。1 H NMR(DMSO-d6 )δ 6.86(d,1H,J=8.1Hz),6.53(d,1H,J=3.0Hz),6.38(dd,1H,J=8.1,3.0Hz),5.02(brs,2H),2.50(m,2H),2.25(m,2H),1.8-2.2(m,10H)；ESI-MS(m/z,%)：248(MH+,58),203(100)
N-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-9-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺(33)：
對一攪拌中之9-胺基-1-(2-(二甲基胺基)乙基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮(85mg,0.344mmol)於EtOH(6mL)之溶液，添加甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯 碘化氫(196mg,0.687mmol)。將得到之懸浮液於室溫攪拌整夜。將反應混合物以Na2 CO3(aq,sat) 稀釋並以二氯甲烷(3x)萃取。將合併之有機相乾燥、過濾並濃縮，然後層析於2-5% 2M NH3 /MeOH於二氯甲烷，得到所望產物。產量：87mg,71%.1 H NMR(DMSO-d6 )δ 7.75(d,1H,J=3.3Hz,7.61(d,1H,J=4.5Hz),7.16(d,1H,J=7.8Hz),7.10(m,1H),6.82(s,1H),6.66(d,1H,J=8.1Hz),6.46(brs,2H),2.65(m,3H),2.28(m,3H),2.17(m,2H),1.9-2.15(m,8H)。ESI-MS(m/z,%)：357(MH+,100),312(48),156(38),148(31)
實施例34
1-(2-(二甲基胺基)乙基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(3)：
將6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(5g,25.61mmol)及2-氯-N,N-二甲基乙胺氯化氫(7.38g,51.23mmol)稱量至一圓底燒瓶，並且攪拌於DMF(50mL)。對此溶液/懸浮液添加碳酸鉀(21.59g,156.2mmol)。將得到之懸浮液於室溫攪拌整夜。將反應混合物倒入冰水(150mL)並以乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合併之有機相以水(1x)及濃鹽水(1x)洗滌。將有機相以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將得到之殘渣層析於0-20%(2M NH3 於MeOH)於1：1二氯甲烷及乙酸乙酯，得一黃色固體。產量：5.8g,84%.1 H NMR(CDCl3 )δ 8.14(dd,1H,J=9.0,3.0Hz)8.06(d,1H,J=3.0Hz),7.16(d,1H,J=9.0Hz),4.08(t,1H,J=7.5Hz),3.00(t,1H,J=7.5Hz), 2.70(t,1H,J=7.5Hz)；2.51(t,1H,J=7.5Hz),2.31(s,6H)
甲基(2-(6-硝基-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙基)胺甲酸苯酯(5)：
將1-(2-(二甲基胺基)乙基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(1.16g,4.40mmol)於室溫溶解於二氯甲烷(20mL)於一圓底燒瓶。將此溶液冷卻至0℃，並將氯甲酸苯酯(0.829mL,6.61mmol)緩慢地添加以防過度放熱。然後將反應混合物回溫至室溫並且攪拌整夜。然後將反應混合物以二氯甲烷稀釋，並以稀NaOH(~0.5M)淬火。將水相以二氯甲烷(3x)萃取，並將該合併有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將得到之殘渣層析於50-100%乙酸乙酯於己烷。產量：1.29g,78%.1 H NMR(CDCl3 )δ 8.13(dd,1H,J=9.0,2.7Hz),8.05(t,1H,J=3.3Hz),7.41(m,3H)；7.23(m,1H)；7.06(m,2H),4.23(m,2H),3.70及3.58(2t,2H,J=7.2Hz),3.19及3.09(2s,3H),3.00(t,2H,J=7.4Hz),2.72(t,2H,J=7.4Hz)；ESI-MS(m/z,%)：392(MNa+ ,100),370(MH+,28)
2-(6-胺基-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙基(甲基)胺甲酸苯酯(6)：
將甲基(2-(6-硝基-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙基)胺甲酸苯酯(1.29g,3.49mmol)藉於乙醇(40 mL)及THF(30mL)攪拌，於一圓底燒瓶溶解。將此溶液於氫氣氛圍中於室溫攪拌6h。當TLC確認反應完成，將混合物經矽藻土過濾，及將濾液濃縮。將得到之殘渣層析於矽膠上，以乙酸乙酯洗提，得一白/粉紅泡沫。產量：990mg,84%.1 H NMR(DMSO-d6 )δ 7.36(m,2H),7.20(m,1H),7.01(m,2H)；6.91(d,1H,J=8.4Hz),6.43(m,2H),4.87(s,2H),4.11 and 4.03(2m,2H),3.56及3.44(2t,2H,J=6.0Hz),2.99及2.87(2s,3H),2.66(m,2H),2.43(m,2H)；ESI-MS(m/z,%)：362(MNa+ ,35),340(MH+ ,100),202(44)
甲基(2-(2-側氧基-6-(噻吩-2-羧醯亞胺醯胺)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙基)胺甲酸苯酯(8)：
將甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫(1.62g,5.71mmol)稱量到具攪拌棒之圓底燒瓶中。將2-(6-胺基-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙基(甲基)胺甲酸苯酯(0.969g,2.85mmol)溶於乙醇(50mL)，並加至燒瓶中。將得到之懸浮液於室溫攪拌整夜。當反應完成，將氬氣通入此反應混合物1h，然後將此混合物以碳酸鈉(sat.aq.溶液)中和。將產物以二氯甲烷(3x)萃取。將合併之有機相以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘渣層析於(1：1)乙酸乙酯：CH2 Cl2 ，然後10%(2M NH3 於甲醇)於二氯甲烷。產量：700mg,55%.1 H NMR(DMSO-d6 )δ 7.91(m,2H),7.38(m,2H),7.26(m,3H),7.04(m,4H),4.23 and 4.14(2m,2H),3.63及3.51(2m,2H),3.06及2.92 (2s,3H),2.84(t,2H,J=6.9Hz),2.56(t,2H,J=6.9Hz)；ESI-MS(m/z,%)：449(MH+ ,100)
N-(1-(2-(甲基胺基)乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺(34)：
將甲基(2-(2-側氧基-6-(噻吩-2-羧醯亞胺醯胺)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙基)胺甲酸苯酯(700mg,1.56mmol)於EtOH(20mL)攪拌。對此懸浮液添加固體NaOH(624mg,15.6mmol)，再加水(10mL)。然後將此燒瓶加裝冷凝器，並加熱至回流2h。當TLC分析顯示反應完成，將此混合物冷卻至室溫並以水稀釋。將產物以二氯甲烷(3x)萃取，並將該合併有機相乾燥、過濾並濃縮，然後層析於EtOAc，再於10% 2M NH3 /MeOH於二氯甲烷。將分離之點以甲醇及醚搗碎。產量(223mg,43%)。1 H NMR(DMSO-d6)δ 7.73(d,1H,J=3.6Hz),7.59(d,1H,J=5.4Hz),7.10(m,2H),6.73(m,2H),6.45(brs,2H),3.91(t,1H,J=7.2Hz),2.81(t,1H,J=7.2Hz),2.65(t,1H,J=7.2Hz),2.50(t,1H,J=7.2Hz)；ESI-MS(m/z,%)：329(MH+ ,70),149(100),141(80),127(96)
實施例35
6-溴-1-(吡咯啶-3-基)-1,2,3,4-四氫喹啉
將3-(6-溴-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(見實施例29 ；700mg,1.83mmol)於10mL甲醇之溶液，以12mL 1N aq.HCl處理。添加HCl溶液時形成沉澱。將額外的甲醇(10mL)添加以溶解此混合物。將此溶液加熱回流30分鐘。將此溶液濃縮並以CH2 Cl2 (2×50mL)萃取。將水層以飽和Na2 CO3 鹼化並以CH2 Cl2 (2×100mL)萃取。將合併之有機部以濃鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以得標題化合物油。產量：404mg(78.4%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ 7.11(dd,J=2.7,9.0Hz,1H),7.04(d,J=2.1Hz,1H),6.57(d,J=8.7Hz,1H),4.36-4.27(m,1H),3.21(t,J=5.4Hz,2H),3.16-2.90(m,4H),2.71(t,J=6.3Hz,2H),2.11-2.00(m,1H),1.93-1.78(m,4H)。MS(ESI)：281.1及283.1(M+1)。
6-溴-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1,2,3,4-四氫喹啉
將6-溴-1-(吡咯啶-3-基)-1,2,3,4-四氫喹啉(200mg,0.71mmol)於7mL無水甲醇之溶液，以甲醛處理(37%水溶液，79μL,1.07mmol)，再以乙酸(100μL,1.78mmol)處理。將此溶液以氰基氫化鈉處理(67mg,1.07mmol)。將此懸浮液於室溫攪拌3小時。將此混合物濃縮至乾，並於20mL 1N NaOH及100mL CH2 Cl2 間分層。萃取之後，將有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以得一油狀殘渣，將其於矽膠上施以快速層析，使用5% 2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 。得一黃色油(153mg,72.9%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ 7.10(dd,J=2.4,8.7Hz,1H),7.04(d,J=2.4Hz,1H),6.57(d,J=9.0Hz,1H),4.47-4.38(m,1H),3.26(t,J=5.7Hz,2H),2.81-2.68(m,4H),2.60-2.55(m,1H),2.40-2.24(m,1H),2.35(s,3H),2.24-2.13(m,1H),1.92-1.79(m,3H)。MS(ESI)：295.1及297.1(M+1)。
1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-胺
將Pd2 (dba)3 (22mg,0.024mmol)於2mL無水THF之懸浮液，以PtBu3 (285μL of a 10% wt於己烷溶液，0.094mmol)。將此混合物於室溫攪拌5分鐘，然後加入鋰 六甲基二矽胺鋰(0.95mL之1M溶液於THF,0.95mmol)。將得到之暗色混合物以6-溴-1-(1-甲基吡咯啶-3- 基)-1,2,3,4-四氫喹啉(140mg,0.47mmol)於8mL THF處理。將此暗棕色懸浮液於95℃於一密封管加熱2小時。將此混合物濃縮，並以5ml之1N HCl溶液處理，然後於室溫攪拌10分鐘。將此混合物於CH2 Cl2 (100mL)及1N NaOH(20mL)之間分層。萃取之後，將有機層分離並以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以得一暗棕色殘渣。將殘渣施以快速層析於矽膠上，使用2.5% MeOH/CH2 Cl2 ，然後5% 2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 以得一暗棕色殘渣(95mg,87.2%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ 6.59(d,J=8.4Hz,1H),6.47(dd,J=2.7,8.7Hz,1H),6.42(d,J=2.4Hz,1H),4.45-4.38(m,1H),3.28(brs,2H),3.23-3.12(m,2H),2.75-2.60(m,5H),2.45-2.39(m,1H),2.34(s,3H),2.19-2.09(m,1H),1.92-1.82(m,3H)。MS(ESI)：232.2(M+1)。
N-(1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺
將1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-胺(80mg,0.35mmol)於8mL乙醇之溶液，以甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯 碘化氫(197mg,0.69mmol)處理，並於室溫攪拌整夜。將此混合物以CH2 Cl2 (10mL)稀釋，並將氬氣通入此溶液20分鐘。將此溶液於CH2 Cl2 (100mL)及1N NaOH(20mL)之間分層。萃取之後，將有機層分離，以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以得一暗色殘渣將其於矽膠上施以快速層析，使用2.5% MeOH/CH2 Cl2 ，然後5% 2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 .得一淡棕色固體。將此化合物轉換為二氯化氫鹽(95mg,65.6%)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δ 7.67(d,J=3.3Hz,1H),7.55(d,J=5.1Hz,1H),7.08-7.06(m,1H),6.70(d,J=8.7Hz,1H),6.55-6.50(m,2H),6.29(brs,2H),4.46-4.37(m,1H),3.21-3.15(m,2H),2.74-2.69(m,4H),2.50-2.43(m,2H),2.25(s,3H),2.15-2.04(m,1H),1.86-1.67(m,3H)。MS(ESI)：341.2(M+1)。ESI-HRMS計算值，針對C19 H25 N4 S(MH+ )：341.1794，觀察值：341.1788.
實施例36
1-(2-(二甲基胺基)乙基)-7-硝基-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮(見實施例25)
將7-硝基-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮(490mg,2.38mmol)、2-氯-N,N-二甲基乙胺氯化氫(685mg,4.75mmol)及碳酸鉀(1.97g,14.28mmol)於15mL DMF之懸浮液，於室溫攪拌1天。TLC分析顯示起始的材料仍存在。將此混合物以2-氯-N,N-二甲基乙胺氯化氫(685mg,4.75mmol)及碳酸鉀(1.97g,14.28mmol)處理，再以5mL DMF處理，於室溫持續攪拌18小時。之後將此混合物倒入50mL H2 O然後以2×100mL乙酸乙酯萃取。將合併之有機部以濃鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以得一暗色殘渣。將殘渣施以快速層析於矽膠使用2-5% 2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 以得一黃色黏性油(412mg,62.4%)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δ 8.21-8.15(m,2H),7.67(d,J=8.7Hz,1H),3.92-3.90(m,2H),2.87-2.83(m,2H),2.27(t,J=6.3Hz,2H),2.21-2.11(m,4H),2.03(s,6H)。MS(EI)：278.1(M+1)。
N,N-二甲基-2-(7-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)乙胺
將1-(2-(二甲基胺基)乙基)-7-硝基-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮(0.8g,2.88mmol)之溶液，以1M硼烷於THF(28.8mL,28.80mmol)溶液處理。將此溶液加熱回流6小時然後於室溫攪拌整夜。之後將此混合物冷卻至0℃，並以甲醇淬火(20mL)。將此混合物濃縮，溶於甲醇(20mL)，及加熱回流4小時。將反應物濃縮，及將該殘渣施以矽膠層析使用以下梯度：1.5-5% 2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 以得一黃色油(565mg,74.6%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ 7.96(dd,J=2.7,8.7Hz,1H),7.91(d,J =2.7Hz,1H),6.75(d,J=9.0Hz,1H),3.44-3.39(m,2H),3.37-3.33(m,2H),2.88-2.85(m,2H),2.55-2.51(m,2H),2.29(s,6H),1.85-1.78(m,4H)。MS(ESI)：264.2(M+1)。
甲基(2-(7-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)乙基)胺甲酸苯酯
將N,N-二甲基-2-(7-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)乙胺(400mg,1.52mmol)於10mL CH2 Cl2 之溶液，滴加氯甲酸苯酯(286μL,2.28mmol)處理。將反應於室溫攪拌21小時，然後於CH2 Cl2 (100mL)及1N NaOH(20mL)之間分層。萃取之後，將有機層分離，及將水層以額外的CH2 Cl2 (50mL)萃取。將合併之有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以得黃色殘渣。將殘渣施以快速層析於矽膠上，使用CH2 Cl2 以得黃色殘渣(460mg,82.0%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ 7.99(dd,J=2.7,9.0Hz,1H),7.93(d,J=2.7Hz,1H),7.40-7.34(m,2H),7.23-7.18(m,1H),7.10-7.04(m,2H),6.87(dd,J=6.3,2.7Hz,1H),3.65-3.55(m,4H),3.39-3.31(m,2H),3.11及3.05(2 x s,3H),2.88-2.85(m,2H),1.85-1.65(m,4H)。MS(ESI)：370.2(M+1)。
2-(7-胺基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)乙基(甲基)胺甲酸苯酯
將甲基(2-(7-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)乙基)胺甲酸苯酯(450mg,1.22mmol)及鈀於活性碳上(10%,65mg,0.06mmol)於THF/EtOH(20mL)1：1混合物之懸浮液，於氫氣氣圈中攪拌整夜。將此懸浮液經由一矽藻土墊過濾。將過濾墊以20mL甲醇沖洗並將濾液濃縮以得一暗色殘渣。使用此粗製產物而不經進一步純化(325mg,78.5%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ 7.38-7.33(m,2H),7.21-7.08(m,3H),6.87-6.81(m,1H),6.53-6.48(m,2H),3.57-3.47(m,2H),3.42(brs,2H),3.37-3.28(m,2H),3.07及3.00(2 x s,3H),2.89-2.86(m,2H),2.71-2.68(m,2H),1.75-1.60(m,2H),1.63-1.50(m,2H)。MS(ESI)：340.2(M+1)。
甲基(2-(7-(噻吩-2-羧醯亞胺醯胺)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)乙基)胺甲酸苯酯
將2-(7-胺基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)乙基(甲基)胺甲酸苯酯(300mg,0.88mmol)於12mL EtOH之溶液，以甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫(504mg,1.77mmol)處理並於室溫攪拌整夜。將氬氣打氣進入此混合物20分鐘，然後於CH2 Cl2 (100mL)及飽和碳酸鈉(20mL)之間分層。萃取之後，將有機層分離及將水層以額外的50mL CH2 Cl2 萃取。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並濃 縮以得黃色殘渣，將其於矽膠上施以快速層析，使用2.5% MeOH/CH2 Cl2 接著2.5% 2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 ，乾燥後得一黃色固體(210mg,53.2%)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δ 7.71(dd,J=4.5,9.3Hz,1H),7.57(d,J=4.8Hz,1H),7.41-7.35(m,2H),7.23-7.19(m,1H),7.14-7.05(m,3H),7.00-6.97(m,1H),6.64(m,2H),6.33(brs,2H),3.59-3.44(m,2H),3.33-3.26(m,2H),3.06及2.94(2 x s,3H),2.93-2.88(m,2H),2.72-2.63(m,2H),1.75-1.60(m,2H),1.63-1.50(m,2H)。MS(ESI)：449.2(M+1,100%)。
N-(1-(2-(甲基胺基)乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-7-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺36
將苯基-甲基(2-(7-(噻吩-2-羧醯亞胺醯胺)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)乙基)胺甲酸酯(200mg,0.45mmol)於12mL乙醇之溶液，以NaOH(178mg,4.46mmol)，再以H2 O(5mL)處理。將此混合物加熱回流6小時。TLC分析顯示存在起始材料。於此時，將NaOH(90mg)添加並持續加熱1小時。將此溶液濃縮至約5mL，並於CH2 Cl2 (100mL)及濃鹽水(20mL)之間分層。萃取之後，將有機層分離及將水層再次以CH2 Cl2 (50mL)萃取。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以得一黃色油。將殘渣施以快速層析於矽膠上，使用2.5-10% 2M NH3 於MeOH/CH2 Cl2 以得一黃色固體(60mg,40.5%)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δ 7.70(d,J=3.3Hz,1H),7.57(d,J=4.8Hz,1H),7.09-7.06(m,1H),6.91-6.88(m,1H),6.64-6.62(m,2H),6.33-6.31(m,2H),3.14(t,J=6.3Hz,2H),2.85-2.70(m,2H),2.77-2.61(m,4H),2.31(s,3H),1.67-1.62(m,2H),1.50-1.46(m,2H)。MS(ESI)：329.2(M+1)。ESI-HRMS計算值，針對C18 H25 N4 S(MH+ )：329.1794，觀察值：329.1802.
實施例37
1-(1-甲基哌啶-4-基)吲哚啉(2) ：
將化合物1 (1.0g,8.391mmol)、N-甲基-4-哌啶酮(1.23mL,10.069mmol)及冰醋酸(1.18mL,20.978mmol)於無水甲醇(10mL)之溶液，以NaCNBH3 (0.63g,10.069mmol)於0℃處理。將得到之混合物帶至室溫並攪拌3h。將反應物以2N NaOH溶液(100mL)稀釋並將產物萃取入CH2 Cl2 (2×25mL)。將合併之CH2 Cl2 層以濃鹽水洗滌(20 mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發及該粗製材料以矽膠管柱層析純化(2M NH3 於MeOH：CH2 Cl2 ,3：97)以得化合物2 (1.15g,63.5%)漿。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 7.06-7.01(m,2H),6.59(t,1H,J=6.6Hz),6.40(d,1H,J=7.8Hz),3.40-3.34(m,3H),2.97-2.91(m,4H),2.30(s,3H),2.09-2.00(m,2H),1.80-1.72(m,4H)；ESI-MS(m/z,%)：217(MH+ ,42)。98(100)
5-溴-1-(1-甲基哌啶-4-基)吲哚啉(3) ：
將化合物2 (1.12g,5.176mmol)於無水DMF(10mL)之溶液，以NBS(0.92g,5.176mmol)於無水DMF(5mL)之溶液於0℃處理5分鐘。於同溫持續攪拌3小時。將反應物以水稀釋(100mL)並將產物萃取入乙酸乙酯(2×25mL)。將合併之乙酸乙酯層以濃鹽水洗滌(20mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發，並將粗製材料以管柱層析純化(2M NH3 於MeOH：CH2 Cl2 ,3：97)以得化合物3 (1.15g,76%)漿。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 7.14-7.06(m,2H),6.37(d,1H,J=8.4Hz),3.35-3.24(m,3H,與水峰部合併),2.93-2.80(m,4H),2.16(s,3H),2.00-1.88(m,2H),1.64-1.55(m,4H)；EI-MS(m/z,%)：293,295(M+ ，溴同位素，47),98(59),97(100),71(47)。
1-(1-甲基哌啶-4-基)吲哚啉-5-胺(4) ：
將Pd2 (dba)3 (0.077g,0.084mmol)於無水THF(3mL) 之溶液以PtBu3 (1.04mL,0.338mmol,10% wt於己烷)於室溫處理。將此混合物以化合物3 處理(0.5g,1.693mmol)於無水THF(7mL)，再以LiHMDS(3.4mL,3.387mmol,1M溶液於THF)處理，將該得到之混合物於100℃(密封管)攪拌2h。將反應物帶至室溫，以1N HCl溶液(10mL)淬火並攪拌10分鐘。將此溶液以1N NaOH溶液(50mL)鹼化，並將產物萃取入乙酸乙酯(2×25mL)。將合併之乙酸乙酯層以濃鹽水洗滌(15mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發並將粗產物以管柱層析純化於矽膠上(2M NH3 於MeOH：CH2 Cl2 ,2：98至5：95)以得化合物4 (0.14g,36%)泡沫直接用在次一步驟。
N-(1-(1-甲基哌啶-4-基)吲哚啉-5-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺(37) ：
將化合物4 (0.12g,0.518mmol)於無水乙醇(3mL)之溶液，以化合物5 (0.29g,1.037mmol)於室溫處理，並將得到之混合物於室溫攪拌整夜(18h)。將反應物以飽和NaHCO3 溶液(20mL)稀釋，並將產物萃取入CH2 Cl2 (2×15mL)。將合併之CH2 Cl2 層以濃鹽水洗滌(15mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發及該粗製產物於矽膠上管柱層析純化(2M NH3 於MeOH：CH2 Cl2 ,5：95)以得化合物37 (0.1g,57%)固體。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 7.67(d,1H,J=3.6Hz),7.54(d,1H,J=5.1Hz),7.06(t,1H,J=3.9Hz),6.61(s,1H),6.51(d,1H,J=8.1Hz),6.39(d,1H, J=8.1Hz),6.24(brs,2H),3.30-3.24(m,3H),2.86-2.80(m,4H),2.16(s,3H),2.00-1.92(m,2H),1.66-1.56(m,4H)；ESI-MS(m/z,%)：341(MH+ ,100),244(87)；ESI-HRMS計算值，針對C19 H25 N4 S(MH+ )，計算值：341.1794；觀察值：4341.1805；HPLC純度93.24%面積。
實施例38
7-硝基-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮(1) ：見實施例25有完整實驗細節及光譜數據 7-硝基-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮(2) ：
將化合物1 (1.0g,4.85mmol)、1-(2-氯乙基)哌啶單鹽酸鹽(1.785g,9.70mmol)及K2 CO3 (4.02g,29.10 mmol)於DMF(10mL)之懸浮液，加熱至100℃並攪拌整夜(22.5小時)。將反應混合物帶至室溫並以H2 O(100mL)稀釋並以EtOAc(3×50mL)萃取。將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 )並濃縮以得一棕色殘渣。將產物以管柱層析與9-硝基結構同分異構物一起分離(2N NH3 於MeOH：CH2 Cl2 ,3：97)以得化合物2 (1.44g,93.5%)混棕色漿。ESI-MS(m/z,%)：318.2(MH+ ,100),233.1(38)
7-胺基-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮(3) ：
將化合物2 (500mg,1.56mmol)於無水乙醇(10mL)之溶液，以Pd-C(~0.05g)處理，並以氫氣通氣。將反應混合物於室溫於氫氣氛圍中攪拌(氣球壓力)整夜(18h)。將此混合物經矽藻土床過濾並以甲醇洗滌(3×25mL)。將合併之有機部於減壓下乾燥以得粗製化合物3 (0.5g，定量)無色泡沫。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 1.34(m,6H),1.87-2.22(m,10H),5.00-5.03(m,2H),6.34-6.52(m,2H),6.98(d,1H,J =8.4Hz)；ESI-MS(m/z,%)：288.2(MH+ ,100),203.1(37)
N-(2-側氧基-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-7-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺(38) ：
將化合物3 (449mg,1.64mmol)於無水乙醇(10mL)之溶液，以化合物4 (0.936g,3.28mmol)處理並於室溫攪拌整夜(16h)。將反應混合物以飽和NaHCO3 溶液(50mL) 稀釋，並以CH2 Cl2 (2×50mL)萃取。將合併之有機部以濃鹽水洗滌(50mL)、乾燥(Na2 SO4 )並濃縮。將粗製產物以管柱層析純化(2N NH3 於MeOH：CH2 Cl2 ,2：98，接著4：96)以得化合物38 (410.3mg,66.2%)黃色固體。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 1.35(m,6H),2.01-2.30(m,10H),2.72(brs,2H),6.44(brs,2H),6.75(m,2H),7.10(m,1H),7.28(d,1H,J=8.3Hz),7.62(d,1H,J=5.1Hz),7.74(d,1H,J=3.4Hz)。ESI-MS(m/z,%)：397.2(MH+ ,78),312(28),156(100),148(53)；ESI-HRMS計算值，針對C22 H29 N4 OS(MH+ )，計算值：397.2070；觀察值：397.2056；HPLC純度：93.90%面積。
實施例39
4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮(1) ：見實施例25 有完整實驗細節及光譜數據 2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯(2) ：
將LiAlH4 (49.63mL,49.63mmol)於1.0M THF之懸浮液，以滴加化合物1 (2.0g,12.41mmol)於THF(60mL)之溶液處理，同時於0℃攪拌。將得到之反應混合物帶至室溫並攪拌23小時。將反應以H2 O(1.9mL)、1N NaOH溶液(1.9mL)，及H2 O(1.9mL)淬火，同時形成白色沉澱。將此懸浮液過濾，並將該沉澱以CH2 Cl2 (3×50mL)洗滌。將濾液乾燥(Na2 SO4 )、濃縮，及於減壓下乾燥以得化合物2 (1.55g,84.7%)棕色固體。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 1.53(m,2H),1.64(m,2H),2.63(m,2H),2.88(m,2H),5.15(brs,1H),6.66(td,1H,J =7.5,1.2Hz),6.78(dd,1H,J =7.4,1.0Hz),6.93(t,1H,J=7.4Hz),7.00(d,1H,J=7.0Hz)；EI-MS(m/z,%)：147(M+ ,100),146(44),132(42),119(40),118(89)
1-(1-甲基哌啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯(3) ：
將化合物2 (1.0g,6.79mmol)、N-甲基-4-哌啶酮(1.00mL,8.15mmol)及乙酸(0.96mL,16.98mmol)於無水甲醇(10mL)之溶液，以NaCNBH3 (0.51g,8.15mmol)於0℃處理。將反應混合物帶至室溫並且攪拌整夜(15小 時)。將反應以2N NaOH(100mL)淬火並以CH2 Cl2 (2×25mL)萃取。將合併之有機部以濃鹽水洗滌(30mL)、乾燥(Na2 SO4 )並濃縮。將粗製產物以管柱層析純化(2.0N NH3 於MeOH：CH2 Cl2 ,3：97)以得化合物3 (0.82g,49.4%)黃色油。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 1.55(m,4H),1.74(m,4H),1.96(td,2H,J=11.3,2.6Hz),2.15(s,3H),2.66(m,2H),2.78(m,2H),2.93(m,2H),3.17(m,1H),6.74(t,1H,J=7.3Hz),6.90(d,1H,J=8.2Hz),7.01(m,2H)；EI-MS(m/z,%)：244(M+ ,24),97(100),71(37)
7-溴-1-(1-甲基哌啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯(4) ：
將化合物3 (0.73g,2.99mmol)於DMF(5mL)之溶液，以NBS(0.53g,2.99mmol)於DMF(5mL)之溶液於0℃處理。將反應混合物於0℃攪拌2小時並保存於0℃整夜。將反應混合物以水(100mL)稀釋並以乙酸乙酯萃取(3×25mL)。將合併的有機層以濃鹽水洗滌(25mL)、乾燥(Na2 SO4 )並濃縮。將產物經短栓矽膠過濾(2.0N NH3 於MeOH：CH2 Cl2 ,2.5：97.5)以得化合物4 (0.915g,95.3%)黃色油。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 1.56(m,4H),1.72(m,4H),1.96(td,2H,J =10.9,2.2Hz),2.15(s,3H),2.65(m,2H),2.76(m,2H),2.93(m,2H),3.14(m,1H),6.83(d,1H,J =8.5Hz),7.19(td,2H,J=8.6,2.4 Hz)；EI-MS(m/z,%)324(M+ ,14)322(M+ ,14),98(25),97(100),96(25),71(38)
1-(1-甲基哌啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-7-胺(5) ：
將Pd2 (dba)3 (70mg,0.077mmol)及PtBu3 10% wt於己烷(0.94mL,0.31mmol)於THF(5.0mL)之懸浮液，以化合物4 (500.0mg,1.55mmol)於THF(5.0mL)之溶液處理，再以LiHMDS 1M於THF(3.1mL,3.1mmol)於室溫處理。將得到之棕色混合物於100℃攪拌2小時，然後冷卻至室溫，並以1N HCl(10mL)處理並攪拌15分鐘。將此混合物以1N NaOH(25mL)鹼化並以CH2 Cl2 (2×100mL)萃取。將合併之有機部以濃鹽水洗滌(100mL)、乾燥(Na2 SO4 )並濃縮以得一暗棕色殘渣。將粗製產物以快速層析於矽膠上純化(MeOH：CH2 Cl2, 5：95，再以2N NH3 於MeOH：CH2 Cl2 ,5：95)以得化合物5 (339.6mg,84.7%)暗色黏性油。
N-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-7-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺(39) ：
將化合物8 (321.6mg,1.24mmol)於無水乙醇(10mL)之溶液，以化合物6 (707mg,2.48mmol)於室溫處理。將反應混合物於室溫攪拌16小時，然後以飽和NaHCO3 溶液(50mL)稀釋並以CH2 Cl2 萃取(2×50mL)。將合併之有 機部以濃鹽水洗滌(50mL)、乾燥(Na2 SO4 )並濃縮以得一棕色殘渣。將粗製產物於矽膠上管柱層析純化(MeOH：CH2 Cl2, 2：98，接著2N NH3 於MeOH：CH2 Cl2 ,4：96 to5：95)以得化合物39 (374.6mg,81.9%)黃色殘渣。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 1.56-1.79(m,9H),1.97(t,2H,J=10.5Hz),2.16(s,3H),2.65(brs,2H),2.80(d,2H,J=10.2Hz),2.91(brs,2H),3.12(m,1H),6.30(brs,2H),6.59(m,2H),6.89(d,1H,J=8.9Hz),7.07(t,1H,J=4.5Hz),7.57(d,1H,J=5.1),7.70(d,1H,J=3.5Hz)；ESI-MS(m/z,%)369(MH+ ,35),272(100)。ESI-HRMS計算值，針對C21 H29 N4 S(MH+ )，計算值：369.2101；觀察值：369.2107；HPLC純度：97.31%面積。
實施例40
7-胺基-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮(1) ：見實施例38 有完整實驗細節及光譜數據 1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯 -7-胺(2) ：
將LiAlH4 (1.0M於THF,3.2mL,3.20mmol)之懸浮液，滴加化合物1 (230.7mg,0.803mmol)於無水THF(6mL)之溶液於0℃處理。將反應物帶至室溫並且攪拌整夜(16h)，然後以H2 O(0.1mL)、1N NaOH(0.1mL)淬火，然後加熱H2 O(0.1mL)時，形成白色沉澱。將此沉澱物濾除，並以CH2 Cl2 (3×25mL)洗滌。將合併之有機部濃縮並以管柱層析純化於矽膠上(2N NH3 於MeOH：CH2 Cl2, 5：95)以得化合物2 (197.7mg,90.0%)棕色殘渣。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 1.36(m,2H),1.45(m,6H),1.60(m,2H),2.36(m,6H),2.73(m,2H),3.06(t,2H,J=7.3Hz),3.33(s,3H),4.55(brs,2H),6.31(m,2H),6.64(d,1H,J=8.1Hz)；ESI-MS(m/z,%)：274(MH+ ,100)
N-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-7-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺(40) ：
將化合物2 (180mg,0.659mmol)於乙醇(10mL)於室溫之溶液，以3 (0.376g,1.32mmol)處理。將反應混合物於室溫攪拌整夜(16h)，然後以飽和NaHCO3 溶液(50mL)稀釋，並萃取入CH2 Cl2 (2×50mL)。將合併之有機部以濃鹽水洗滌(50mL)、乾燥(Na2 SO4 )並濃縮。將該粗製產物於矽膠上管柱層析純化(2N NH3 於MeOH：CH2 Cl2 ,2.5：97.5)以得化合物40 (209mg,83.3%)橙色固體。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 1.37(m,2H),1.48(m,6H),1.65(m,2H),2.42(m,6H),2.65(m,2H),2.85(m,2H),3.18(m,2H),6.31(brs,2H),6.62(m,2H),6.88(d,1H,J =9.0Hz),7.08(t,1H,J =4.3Hz),7.57(d,1H,J =5.05Hz),7.70(d,1H,J=3.5Hz)；ESI-MS(m/z,%)：383(MH+ ,100),272(85),252(51),192(91)；ESI-HRMS計算值，針對C22 H31 N4 S(MH+ )，計算值：383.2279；觀察值：383.2263；HPLC純度：97.02%面積。
實施例41
3-氯-N-(2-氟苯基)丙醯胺(3)
將2-氟苯胺(2g,17.99mmol)於丙酮(30mL)及吡啶(2.91mL,35.99mmol)中攪拌使溶解。對此溶液緩慢地添加3-氯丙醯氯(3.42g,26.99mmol)。反應混合物開 始回流，當此混合物已冷卻至室溫(~30分鐘)，TLC分析顯示反應完成。將反應混合物接著以水及HCl(aq) (1N)稀釋並以二氯甲烷(3x)萃取。將合併之有機相萃取物以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，於矽膠上於30% EtOAc於己烷層析。產量：3.5g,97%.1 H NMR(CDCl3 )δ 2.87(t,2H,J=6.7Hz),3.89(t,2H,J=6.7Hz),7.10(m,3H),7.52(brs,1H),8.30(t,1H,J=7.5Hz)。EI-MS(m/z,%)：201.1(M+,22),111.1(100)
8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(4)
將3-氯-N-(2-氟苯基)丙醯胺(3.3g,16.4mmol)及三氯化鋁(10.9g,81.8mmol)，合併於一RB燒瓶，該燒瓶附攪拌棒，並經氬氣通氣。將此2固體之混合物加熱至160℃以形成熔解物，攪拌1.5h。將此混合物從加熱浴移除，並當冷卻至低於100℃時，仔細加入水以淬火。將得到之混合物冷卻至室溫，以NaOH中和，並以二氯甲烷(3x)萃取。將合併之有機相乾燥，過濾並蒸發，於矽膠上層析，使用20% EtOAc於己烷，得到所望產物。1H NMR顯示一些雜質。產量：2.35g,88%.1 H NMR(CDCl3 )δ 2.66(t,2H,J=7.6Hz),3.01(t,2H,J=7.6Hz),6.96(m,3H),8.11(brs,1H)
1-(2-(二甲基胺基)乙基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(6)
將8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(2.31g,13.98mmol)、2-氯-N,N-二甲基乙胺氯化氫(4.03g,27.9mmol)及碳酸鉀(11.78g,85.3mmol)，合併於於一含攪拌棒之圓底燒瓶。將此燒瓶以氬氣通氣，並加入DMF。將此白色懸浮液於室溫攪拌整夜。將此混合物以乙酸乙酯稀釋，並以水(5x)洗滌，再以濃鹽水(2x)洗滌。將有機相乾燥、過濾並濃縮，於矽膠上層析，使用EtOAc洗提劑。產量：2.86g,86%.1 H NMR(CDCl3 )δ 2.24,(s,6H),2.51(t,2H,J=7.0Hz),2.59(t,2H,J=7.0Hz),2.87(t,2H,J=7.0Hz),4.09(t,2H,J=7.0Hz),6.98(m,3H)。ESI-MS：237(MH+,29),192(100)
1-(2-(二甲基胺基)乙基)-8-氟-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(7)
將1-(2-(二甲基胺基)乙基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(2.86g,12.11mmol)稱量至一圓底燒瓶，該燒瓶配備攪拌棒。對此添加濃縮硫酸(30mL)，並將該燒瓶冷卻至-5℃於一冰/鹽浴。對此攪拌溶液，添加硝酸(90%,615.5μL,13.2mmol)，並將此得到之混合物攪拌30分鐘。將反應混合物以冰及NaOH(aq) 淬火。將產物以CH2 Cl2 (3x)萃取。將合併之有機相乾燥、過濾並濃縮，然後於矽膠上層析，使用0-10%(2M NH3 於MeOH)於二氯甲烷，得到所望產物。產量：1.1g,32%，產物仍有一些雜質)。1 H NMR(CDCl3 )δ 2.20(s,6H),2.48(t,2H,J=7.0 Hz),2.67(t,2H,J=7.0Hz),2.98(t,2H,J=7.0Hz),4.16(t,2H,J=7.0Hz),7.89(m,2H)。ESI-MS：282(MH+,100),237(50),192(27)
6-胺基-1-(2-(二甲基胺基)乙基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(8)
將1-(2-(二甲基胺基)乙基)-8-氟-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(500mg,1.77mmol)稱量至一圓底燒瓶，該燒瓶配備攪拌棒。加入乙醇(10mL)and THF(2mL)，再加入Pd於10wt.%活性碳上。將此燒瓶加裝氫氣氣球，排氣並再填充氫氣。將該黑色懸浮液於室溫攪拌3h。將固體鈀經矽藻栓濾除，並將該矽藻土墊以甲醇洗滌。將濾液濃縮，於矽膠上層析，使用0-10%(2M NH3 於MeOH)於乙酸乙酯以得將產物。產量：325mg,72%.EI-MS：251(M+,3),58(100)
N-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-8-氟-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺(41)
將6-胺基-1-(2-(二甲基胺基)乙基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(312mg,1.24mmol)攪拌以溶解於乙醇(15mL)。對此溶液添加甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯 碘化氫(708mg,2.48mmol)。將得到之懸浮液於室溫攪拌2天。當TLC分析顯示反應完成，將此混合物以水及碳酸鈉水溶液稀釋，然後以二氯甲烷(3x)萃取。將合併之有機相 乾燥、過濾並濃縮及該粗製產物層析於矽膠上，使用0-10%(2M NH3 於MeOH)於乙酸乙酯，然後第2次，使用20-80% MeCN於碳酸銨及氫氧化銨緩衝液水溶液調整為pH 10.6。產量：27mg。1 H NMR(DMSO-d6 )δ 2.14(s,6H),2.44(t,2H,J=6.7Hz),2.49(m,2H，被DMSO峰部蓋住),2.80(t,2H,J=6.6Hz),3.95(t,2H,J=6.5Hz),6.61(m,4H),7.09(m,1H),7.62(m,1H),7.75(m,1H)。ESI-MS：361(MH+,100),316(40),158.6(57),136(37)。
實施例42
1-(2-(二甲基胺基)乙基)-8-氟-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(1)
有完整實驗細節及光譜數據，請見實施例41
2-(8-氟-6-硝基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-N,N-二甲基乙胺(2)
將1-(2-(二甲基胺基)乙基)-8-氟-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(600mg,2.13mmol)添加至備有攪拌棒之圓底燒瓶。將燒瓶密封，並以氬氣通氣。將硼烷THF(1M溶液於THF,21.3mL,21.3mmol)添加至起始的材料並且攪拌以溶解。將反應混合物加熱至回流整夜。將反應物冷卻至0℃，以甲醇淬火(20mL)。將此混合物於真空濃縮，再溶於甲醇，並回流4h。將此混合物濃縮於矽膠上，並層析，使用0-10%(2M NH3 於MeOH)於二氯甲烷。產量：364mg,64%。1 H NMR(CDCl3 )δ 1.95(m,2H),2.27(s,6H),2.56(m,2H),2.77(m,2H),3.41(m,4H),7.69(m,1H),7.77(dd,1H,J=9Hz,2.7Hz)。EI-MS：58(100)
1-(2-(二甲基胺基)乙基)-8-氟-1,2,3,4-四氫喹啉-6-胺(3)
將2-(8-氟-6-硝基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-N,N-二甲基乙胺(340mg,1.27mmol稱量至一圓底燒瓶，該燒瓶配備一攪拌棒。加入乙醇(8mL)，再加Pd(10wt.%於活性碳上)。將此燒瓶配上氫氣氣球，排空空氣，並再充填氫氣。將反應混合物於氣球壓力於室溫攪拌2h。將反應混合物經一矽藻土墊過濾，將該墊以甲醇洗滌。將濾液濃縮，於矽膠上層析，使用0-10%(2M NH3 於MeOH)於二氯甲烷。產量：270mg,89%.ESI-MS：238(MH+,100),193(37),147(31)
N-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-8-氟-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺(42)
於一圓底燒瓶將1-(2-(二甲基胺基)乙基)-8-氟-1,2,3,4-四氫喹啉-6-胺(222mg,0.935mmol)攪拌以溶解於乙醇。對此溶液添加甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫(533mg,1.87mmol)。將得到之懸浮液於室溫攪拌整夜。當TLC分析顯反應完成，將此混合物以水及碳酸鈉水溶液稀釋，然後以二氯甲烷(3x)萃取。將合併之有機相乾燥、過濾並濃縮及該粗製產物於矽膠上層析，使用0-10%(2M NH3 於MeOH)於乙酸乙酯，然後第2次，使用20-80% MeCN於碳酸銨及氫氧化銨緩衝液水溶液調整為pH 10.6。產量：46mg,15%.1 H NMR(DMSO-d6 )δ 1.75(m,2H),2.16(s,6H),2.46(m,2H),2.66(m,2H),3.12(m,4H),6.40(m,4H),7.07(m,1H),7.57(m,1H),7.71(m,1H)。ESI-MS：347(MH+,33),276(100),143(12)
實施例43
3-(5-硝基-2-側氧基吲哚啉-3-基idene)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(2)：
將化合物1 (1.0g,5.613mmol)、N-Boc-3-吡咯啶酮(1.039mL,5.613mmol)於7N NH3 於甲醇(10mL)之溶液回流2h。將反應物帶至室溫、過濾，以甲醇洗滌(2×5mL)並於真空乾燥以得化合物2 固體(1.88g,97%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 11.29(s,1H),8.19(dd,1H,J=2.1,8.7Hz),8.14(d,1H,J=1.8Hz),7.05(d,1H,J=8.4Hz),4.56(s,2H),3.61(t,2H,J=7.2Hz),3.36-3.30(m,2H，匯合於DMSO峰部),1.44(s,9H)；ESI-MS(m/z,%)：368(M+Na,23),272(48),246(MH+ -Boc,100)
3-(5-胺基-2-側氧基吲哚啉-3-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(3)：
將 化合物2 (0.3g,0.868mmol)於7N NH3 於甲醇(10mL)之溶液，以Pd-C(~0.03g)處理，並以氫氣通氣。將反應於室溫於氫氣氛圍中攪拌(氣球壓力)3h。將反應 經矽藻土過濾床，以甲醇洗滌(3×10mL)。將合併之有機層蒸發並將粗產物以管柱層析純化(2M NH3 於MeOH：CH2 Cl2 ,5：95)以得化合物3 (0.25g,91%)固體。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 9.99(s,1H),6.57-6.50(m,2H),6.39(d,1H,J=8.7Hz),4.69(d,2H,J=4.2Hz),3.56-3.35(m,3H),3.15-3.04(m,2H),2.50-2.49(m,1H),1.98-1.66(m,2H),1.37(s,9H)；ESI-MS(m/z,%)：340(M+Na,5),244(100),218(MH+ -Boc,84)
3-(2-側氧基-5-(噻吩-2-羧醯亞胺醯胺)吲哚啉-3-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(5)：
將化合物3 (0.24g,0.756mmol)於無水乙醇(5mL)之溶液，以化合物4 (0.43g,1.512mmol)於室溫處理，並將此得到之混合物攪拌16h。將反應物以飽和NaHCO3 溶液(25mL)稀釋並將產物萃取入CH2 Cl2 (2×20mL)。將合併之有機層乾燥(Na2 SO4 )，將溶劑蒸發並將粗產物以管柱層析純化(2M NH3 於MeOH：CH2 Cl2 ,3：97)以得化合物5 (0.225g,70%)固體。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 10.29(s,1H),7.71(d,1H,J=2.4Hz),7.58(d,1H,J=5.1Hz),7.08(t,1H,J=4.5Hz),6.78-6.76(m,2H),6.68(d,1H,J=7.8Hz),6.39(s,2H),3.59-3.25(m,3H),3.21-3.05(m,2H),2.56-2.50(m,1H),2.03-1.68(m,2H),1.37(s,9H)；ESI-MS(m/z,%)：427(MH+ ,100)。
N-(2-側氧基-3-(吡咯啶-3-基)吲哚啉-5-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺(43) ：
將化合物5 (0.21g,0.492mmol)於甲醇(10mL)之溶液，以1N HCl溶液(10mL)處理，並將得到之溶液回流30分鐘。將反應物帶至室溫並將溶劑蒸發。將此粗製物溶於水(10mL)、過濾並以水洗滌(2×5mL)。將合併之水層蒸發以得化合物43 (0.173g,88%)固體。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 11.50(brs,1H),10.87(d,1H,J=3.0Hz),9.79(s,1H),9.69-9.46(m,2H),8.80(d,1H,J=7.5Hz),8.19-8.16(m,2H),7.43(s,1H),7.37(t,1H,J=4.5Hz),7.30(d,1H,J=8.1Hz),7.01(d,1H,J=8.1Hz),3.50-3.32(m,1H),3.30-3.02(m,3H),2.75-2.50(m,2H),2.18-2.08(m,1H),1.96-1.40(m,1H)；HPLC純度95.52%面積。
實施例44
N,N-二甲基-2-(7-硝基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙胺(1) ：見實施例32 有完整實驗細節及光譜數據 甲基(2-(7-硝基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙基)胺甲酸苯酯(2) ：
將化合物1 (1.5g,6.016mmol)於無水CH2 Cl2 (25mL)之溶液，以氯甲酸苯酯(1.13mL,9.024mmol)於室溫處理，並將此得到之混合物攪拌24h。將反應物以1N NaOH溶液稀釋(50mL)並將產物萃取入CH2 Cl2 (2×50mL)。將合併之有機層以濃鹽水洗滌(15mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發並將粗產物以管柱層析純化於矽膠上(CH2 Cl2 )以得化合物2 (1.89g,89%)漿。1 H NMR(CDCl3 )δ 7.49-7.31(m,4H),7.18(t,1H,J=7.2Hz),7.04-6.90(m,3H),3.68-3.55(m,4H),3.41(t,2H,J=5.7Hz),3.16-3.07(m,3H),2.79(t,2H,J=6.3Hz),1.99-1.91(m,2H)；ESI-MS(m/z,%)：378(M+Na,29),356(MH+ ,100)
2-(7-胺基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙基(甲基)胺甲酸苯酯(3) ：
將化合物2 (1.85g,5.205mmol)於無水乙醇(30mL)之溶液，以Pd-C(~0.2g)處理，並以氫氣通氣。將反應於氫氣於室溫攪拌(氣球壓力)3h。將反應經矽藻土過濾床並以甲醇洗滌(3×20mL)。將合併之有機層蒸發以得粗製化合物3 (1.67g,99%)漿。ESI-MS(m/z,%)：326(MH+ ,100)。
甲基(2-(7-(噻吩-2-羧醯亞胺醯胺)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙基)胺甲酸苯酯(5) ：
將化合物3 (1.65g,5.070mmol)於無水乙醇(50mL)之溶液，以化合物4 (2.89g,10.141mmol)於室溫處理，並將此得到之混合物攪拌24h。將反應物以飽和NaHCO3 溶液(100mL)稀釋，並將產物萃取入CH2 Cl2 (2×50mL)。將合併之有機層以濃鹽水洗滌(25mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發，並將粗製產物於矽膠上管柱層析純化(2M NH3 於MeOH：CH2 Cl2 ,2.5：97.5)以得化合物5 (1.8g,82%)泡沫。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 7.53-7.51(m,1H),7.42-7.37(m,1H),7.31-7.27(m,1H),7.23-7.16(m,1H),7.13-7.02(m,3H),6.96(d,1H,J=7.5Hz),6.91(d,1H,J=7.8Hz),6.29(d,1H,J=4.5Hz),6.22(d,1H,J=7.8Hz),5.71(brs,1H),4.78(brs,1H),3.65-3.52(m,4H),3.35(t,2H,J=5.7Hz),3.11,3.03(2s,3H),2.74-2.69(m,2H),1.97-1.89(m,2H)；ESI-MS(m/z,%)：435(MH+ ,100)
N-(1-(2-(甲基胺基)乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺(44) ：
將化合物5 (1.30g,2.991mmol)於乙醇：H2 O(30mL,3：1)之溶液，以NaOH(1.19g,29.916mmol)於室溫處理，並將得到之溶液回流6h。將反應物帶至室溫，以CH2 Cl2 稀釋(25mL)，並以濃鹽水洗滌(15mL)。將水層再次以CH2 Cl2 (2×20mL)萃取，將合併CH2 Cl2 層乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發，並將粗製產物於矽膠上管柱層析純化(2M NH3 於MeOH：CH2 Cl2 ,5：95至1：9)以得化合物44 (0.6g,64%)固體。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 7.69(d,1H,J=3.0Hz),7.57(dd,1H,J=0.9,5.1Hz),7.07(dd,1H,J=3.6,5.1Hz),6.78(d,1H,J=7.5Hz),6.22(brs,2H), 6.08(d,1H,J=1.2Hz),5.99(dd,1H,J=1.5,7.6Hz),3.27-3.23(m,4H),2.68-2.61(m,4H),2.31(s,3H),1.87-1.80(m,2H)；ESI-MS(m/z,%)：315(MH+ ,100)；ESI-HRMS計算值，針對C17 H23 N4 S(MH+ )，計算值：315.1637；觀察值：315.1652；HPLC純度98.67%面積。
實施例45
7-硝基-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮(1) ：參照上述實驗例，有完整實驗細節及光譜數據 1-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基)-7-硝基-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮(2) ：
將化合物1 (1.50g,7.27mmol)、氯乙基-1-甲基吡咯啶氯化氫(2.68g,14.55mmol)、NaI(0.545g,3.64mmol)及K2 CO3 (6.03g,43.65mmol)於無水DMF(30mL)之懸浮液，於室溫攪拌整夜(18h)。將反應混合物以水稀 釋(200mL)並將產物萃取至EtOAc(2×75mL)。將合併之有機部以濃鹽水洗滌(50mL)、乾燥(Na2 SO4 )並濃縮。將產物以管柱層析與9-硝基結構同分異構物一起分離(2.0N NH3 於MeOH：CH2 Cl2 ,3：97)以得2 (1.54g,66%)混棕色漿。ESI-MS(m/z,%)：318(MH+ ,100)
7-胺基-1-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮(3)：
將2 (600mg,1.89mmol)於無水乙醇(10mL)之溶液，以Pd-C(~0.06g)處理，以氫氣通氣。將反應混合物攪拌於室溫於氫氣氛圍中(氣球壓力)整夜(18h)。將此混合物經矽藻土床過濾並以甲醇洗滌(3×25mL)。將合併之有機部濃縮以得一棕色殘渣。將產物以乾式管柱層析純化(2N NH3 於MeOH：CH2 Cl2 ,5：95)以得化合物3 (435mg,80%)無色泡沫。1 H-NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)δ：1.29-1.38(m,2H),1.54-1.60(m,2H),1.66-1.82(m,2H),1.89-2.10(m,10H),2.38-2.45(m,2H),2.84-2.91(m,1H),5.07(brs,2H),6.36-6.52(m,2H),6.85-6.98(m,1H)
1-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-7-胺(4)：
將化合物3 (825mg,2.87mmol)於無水THF(15mL)之溶液冷卻至0℃，並滴加LiAlH4 (1.0M於THF,11.5mL, 11.5mmol)處理。將反應混合物回溫至室溫並且攪拌整夜(23h)。將反應混合物冷卻至0℃並以H2 O(0.4mL)、2N NaOH(0.4mL)淬火，及額外的H2 O(0.4mL)並攪拌30分鐘，此時形成白色沉澱。將固體濾除，並以CH2 Cl2 洗滌(2×50mL)，將該濾液濃縮。將粗製產物以管柱層析純化(2N NH3 於MeOH：CH2 Cl2 ,5：95)以得化合物4 (590mg,75%)混棕色漿。
N-(1-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-7-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺(45)：
將4 (170mg,0.62mmol)於無水乙醇(15mL)之溶液以5 (0.355g,1.24mmol)處理並於室溫攪拌整夜(17h)。將反應混合物以飽和NaHCO3 溶液(100mL)稀釋並以CH2 Cl2 (2×50mL)萃取。將合併之有機部以濃鹽水洗滌(50mL)、乾燥(Na2 SO4 )並濃縮。將粗製產物以乾管柱層析純化(MeOH：CH2 Cl2 ,2：98，再以2N NH3 於MeOH：CH2 Cl2 3：97)以得化合物45 (177mg,74%)黃色固體。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ：1.38-1.69(m,8H),1.83-1.89(m,2H),2.02-2.12(m,2H),2.19(s,3H),2.65-2.68(m,2H),2.80-3.12(m,5H),6.32(brs,2H),6.62-6.64(m,2H),6.85-6.88(d,1H,J=8.9Hz),7.06-7.09(t,1H,J=3.8Hz),7.56-7.58(d,1H,J=5.0Hz),7.69-7.71(d,1H,J=3.6Hz)；ESI-MS(m/z,%)：383(MH+ ,33),192(100),142(51)。ESI-HRMS計算值，針對C22 H30 N4 S(MH+ )，計算值：383.2253；觀察值：383.2263；HPLC純度：93.49% 面積。
實施例46
2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯(1)： 見實施例39 有完整實驗細節及光譜數據 3-(2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(2)：
將化合物1 (1.74g,11.82mmol)、N-Boc-3-吡咯啶酮(3.28g,17.73mmol)及乙酸(1.35mL,20.68mmol)於無水甲醇(25mL)之溶液冷卻至0℃，並以NaCNBH3 (1.67g,26.59mmol)於甲醇(5mL)之溶液處理。將反應物帶至室溫並且攪拌整夜(16h)。將反應物以2N NaOH(180mL) 稀釋並萃取入EtOAc(2×100mL)。將合併之有機部以濃鹽水洗滌(50mL)、乾燥(Na2 SO4 )並濃縮。將粗製產物以管柱層析純化(EtOAc：己烷，1：4)以得化合物2 (3.24g,87%)漿。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 1.35-1.39(m,9H),1.44-1.64(m,4H),1.81-1.88(m,1H),2.13-2.18(m,1H),2.67-2.75(m,4H),3.04-3.07(m,1H),3.16-3.22(m,1H),3.38-3.44(m,1H),3.53-3.60(m,1H),4.01-4.04(m,1H),6.83-6.87(m,1H),6.98-7.00(m,1H),7.08-7.13(m,2H)；ESI-MS(m/z,%)：317(MH+ ,7),261(100)
3-(7-溴-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(3)：
將化合物2 (3.15g,9.97mmol)於DMF(15mL)之溶液冷卻至0℃，並以滴加N-溴琥珀醯胺(1.77g,9.97mmol)於DMF(15mL)之溶液處理。將反應混合物攪拌於0℃ 3小時，然後以水(100mL)稀釋並萃取入EtOAc(2×100mL)。將合併之有機部以濃鹽水洗滌(100mL)、乾燥(Na2 SO4 )並濃縮。將粗製產物以管柱層析純化(EtOAc：己烷，1：9)以得化合物3 (3.26g,83%)泡沫。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 1.38(s,9H),1.41-1.52(m,5H),1.80-1.87(m,1H),2.12-2.17(m,1H),2.65-2.69(m,2H),2.79-2.92(m,2H),3.00-3.08(m,1H),3.15-3.25(m,1H),3.53-3.59(m,1H),3.96-4.04(m,1H),6.93-6.96(d,1H,J=8.4Hz),7.23(dd,1H,J=2.4,8.4Hz),7.29(d,1H,J =2.4Hz)；ESI-MS(m/z,%)：395(MH+ ,7),341(92),339(100)
7-溴-1-(吡咯啶-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯(4)：
將化合物3 (2.2g,5.56mmol)於甲醇(溶劑等級，25mL)之溶液，以1N HCl(40mL)處理，並將此混合物回流30分鐘。將反應物帶至室溫，將甲醇蒸發及該溶液以6N NaOH(pH~14)鹼化。將產物萃取至CH2 Cl2 (3×50mL)及將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 )並濃縮以得粗製產物4 (1.49g,91%)漿。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 1.47-1.62(m,6H),1.97-2.08(m,1H),2.59-2.68(m,3H),2.73-2.79(m,2H),2.84-2.88(m,2H),3.08-3.09(m,1H),3.78-3.87(m,1H),6.85(d,1H,J=8.4Hz),7.22(dd,1H,J=2.4,8.4Hz),7.26(d,1H,J=2.4Hz)；ESI-MS(m/z,%)：297,295(M+ ,100)
7-溴-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯(5)：
將化合物4 (0.79g,2.68mmol)於無水甲醇(10mL)之溶液，以甲醛(37%於H2 O,0.26g,3.22mmol)處理，再以乙酸(0.38mL,6.707mmol)及NaCNBH3 (0.20g,3.22mmol)於室溫處理。將反應混合物於室溫攪拌整夜(16h)。將反應以2N NaOH(50mL)鹼化，並將產物萃取入CH2 Cl2 (2×25mL)。將合併的有機層以濃鹽水洗滌(25mL)、乾 燥(Na2 SO4 )並濃縮。將粗製產物以管柱層析純化(CH2 Cl2 ，再以2N NH3 於MeOH：CH2 Cl2 ,5：95)以得化合物5 (0.74g,90%)棕色固體。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 1.48-1.49(m,2H),1.59-1.72(m,3H),2.22(s,3H),2.54-2.66(m,5H),2.89-2.90(m,2H),3.33(brs,2H),3.90-3.94(m,1H),6.78(d,1H,J=8.5Hz),7.20(dd,1H,J=2.5,8.5Hz),7.26(d,1H,J=2.5Hz)；ESI-MS(m/z,%)：311(MH+ ,97),309(100)
1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-7-胺(6)：
將Pd2 (dba)3 (105mg,0.11mmol)及PtBu3 (10% wt於己烷，1.40mL,0.46mmol)於無水THF(5mL)之懸浮液，以化合物5 (713mg,2.30mmol)於THF(10mL)之溶液處理，再以LiHMDS(1M於THF,4.6mL,4.60mmol)於室溫處理。將得到之暗棕色混合物於一密封管加熱至100℃並攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，並以1N HCl(20mL)處理，並攪拌15分鐘，以1N NaOH(50mL)鹼化。將產物萃取至CH2 Cl2 (2×50mL)，將該合併的有機部以濃鹽水洗滌(25mL)、乾燥(MgSO4 )、過濾並濃縮以得一暗棕色殘渣。將粗製產物以管柱層析純化(2N NH3 於MeOH：CH2 Cl2 ,5：95)以得化合物6 (531mg,94%)漿。
N-(1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氫呯-7-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺(46)：
將化合物6 (494mg,2.01mmol)於無水乙醇(10mL) 之溶液，以化合物7 (1.15g,4.03mmol)處理，並於室溫攪拌整夜(16h)。將反應混合物以飽和NaHCO3 溶液(100mL)稀釋並以CH2 Cl2 (2×50mL)萃取。將合併之有機部以濃鹽水洗滌(25mL)、乾燥(MgSO4 )、過濾並濃縮。將粗製產物以管柱層析純化(MeOH：CH2 Cl2 ,2：98，再以2N NH3 於MeOH：CH2 Cl2 ,2.5：97.5，接著5：95)以得化合物46 (559mg,78%)固體。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 1.50-1.51(m,2H),1.65-1.72(m,3H),2.13-2.17(m,1H),2.24(s,2H),2.32-2.35(m,1H),2.63-2.70(m,5H),2.83-2.90(m,2H),3.21(s,1H),3.92-3.96(m,1H),6.31(brs,2H),6.60-6.68(m,2H),6.78-6.92(m,1H),7.06-7.11(m,1H),7.56-7.60(m,1H),7.69-7.72(m,1H)；ESI-MS(m/z,%)：355(MH+ ,83),272(100),178(82)；ESI-HRMS計算值，針對C20 H27 N4 S(MH+ )，計算值：355.1960；觀察值：355.1950；HPLC純度：92.12%面積。
實施例47
4-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將1,2,3,4-四氫喹啉(1.06g,7.51mmol)及第三丁基4-側氧基吡咯啶-1-羧酸酯(2.24g,11.26mmol)於20mL 1,2-二氯乙烷之溶液，以三乙醯氧基硼氫化鈉(4.77g,22.53mmol)，再乙酸(1.28mL,22.53mmol)處理。將此懸浮液於室溫攪拌整夜。於此時，TLC分析顯示1,2,3,4-四氫喹啉與一更極性點一同存在。對該反應混合物添加4-側氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.12g,5.63mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(2.39g,11.28mmol)。將此懸浮液於室溫攪拌4天。之後將此混合物冷卻至0℃，以20mL 1N NaOH淬火並攪拌20分鐘。將有機層分離及將水層以50mL CH2 Cl2 萃取。將合併之有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以得黃色殘渣。將此殘渣以Biotage純化系統純化，使用一矽膠40M管柱。使用梯度5%乙酸乙酯：己烷至30%乙酸乙酯：己烷超過10管柱體積，以得標題化合物(0.89g,37.4%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ 7.09-7.03(m,1H),6.97-6.94(m,1H),6.65(d,J=8.4Hz,1H),6.60-6.55(m,1H),4.30-4.19(m,2H),3.80-3.70(m,1H),3.17(t,J=5.7Hz,2H),2.84-2.71(m,2H),2.73(t,J=6.3Hz,2H),1.93-1.85(m,2H),1.781.63(m,4H),1.48(s,9H)。MS(ESI)：317.2(M+1)。
4-(6-溴-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將4-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁 酯(0.85g,2.69mmol)於15mL DMF之溶液冷卻至0℃，然後滴加NBS(478mg,2.69mmol)於12mL DMF處理。將反應於0℃攪拌攪拌1小時，然後以100mL H2 O處理。將此懸浮液以2×75mL乙酸乙酯萃取。將合併之有機層以濃鹽水沖洗(2×50mL)，以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以得一淡棕色油。將此殘渣施以矽膠層析，使用Biotage純化系統(25+M管柱，0-20%乙酸乙酯/己烷超過10管柱體積)得到黏性油，固體化以得一白色固體(852mg,80.4%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ 7.10(dd,J=2.4Hz,8.7Hz,1.H),7.05-7.04(m,1H),6.51(d,J=9.0Hz,1H),4.33-4.19(m,2H),3.71-3.64(m,1H),3.14(t,J=6.0Hz,2H),2.82-2.74(m,2H),2.69(t,J=6.3Hz,2H),1.91-1.77(m,2H),1.61-1.57(m,4H),1.47(s,9H)。MS(ESI)：395.1及377.1(M+1)。
4-(6-胺基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將Pd2 (dba)3 (29mg,0.032mmol)於2mL無水THF之懸浮液，以PtBu3 (400μL 10% wt於己烷溶液，0.13mmol)處理，並於室溫攪拌5分鐘。對此混合物添加第三丁基4-(6-溴-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)吡咯啶-1-羧酸酯(250mg,0.63mmol)，再加鋰六甲基二矽氮烷(1.3mL 1M溶液於THF,1.3mmol)。將得到之暗棕色懸浮液於95℃加熱3小時。將此混合物冷卻至室溫，並以5ml的1M四 丁基氟化銨溶液於THF處理，然後於室溫攪拌30分鐘。將此混合物於乙酸乙酯(100mL)及H2 O(20mL)之間分層。萃取之後，將有機層分離，以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以得一暗棕色殘渣。將殘渣施以快速層析於矽膠上，使用2.5% 2M NH3 於甲醇/CH2 Cl2 以得一黏性暗棕色殘渣(160mg,76.6%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ 6.56(d,J=8.4Hz,1H),6.48(dd,J=2.7,8.7Hz,1H),6.43-6.42(m,1H),4.25-4.21(m,2H),3.69-3.59(m,1H),3.24(br s,2H),3.07(t,J=5.4Hz,2H),2.78-2.72(m,2H),2.66(t,J=6.6Hz,2H),1.93-1.83(m,2H),1.76-1.55(m,4H),1.47(s,9H)。MS(ESI)：332.2(M+1,100%)。
實施例48
3-(7-溴-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)吡咯啶 -1-羧酸第三丁酯(1)： 見實施例46 有完整實驗細節及光譜數據 3-(7-胺基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(2)：
將Pd2 (dba)3 (0.13g,0.145mmol)及PtBu3 (1.76mL,0.581mmol,10% wt於己烷)於無水THF(5mL)之懸浮液，以化合物1(1.15g,2.908mmol)於THF(15mL溶液處理，再以LiHMDS(5.81mL,5.817mmol,1M溶液於THF)於室溫處理。將得到之暗棕色混合物於密封管加熱至100℃並攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，並以TBAF(5mL,1M溶液於THF)處理並攪拌20分鐘。將反應物以水稀釋(25mL)並將產物萃取入醚(3×50mL)及將該合併有機部乾燥(Na2 SO4 )並濃縮以得一暗棕色殘渣。將該粗製產物於矽膠上管柱層析純化(2N NH3 於甲醇：CH2 Cl2 ,2：98)以得化合物2 (0.96g，定量)泡沫。1 H NMR(CDCl3 )δ 6.77(d,1H,J=8.1Hz),6.52-6.44(m,2H),3.97-3.86(m,1H),3.70-3.40(m,2H),3.32-3.09(m,2H),2.85-2.77(m,2H),2.70-2.62(m,2H),2.14-2.04(m,1H),1.90-1.72(m,1H),1.68-1.50(m,4H),1.44(s,9H)；ESI-MS(m/z,%)：332(MH+ ,49),276(100)
第三丁基3-(7-(噻吩-2-羧醯亞胺醯胺)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)吡咯啶-1-羧酸酯(4)：
將 化合物2 (0.94g,2.836mmol)於無水乙醇(25mL)之溶液，以化合物3 (1.61g,5.672mmol)處理並於室溫 攪拌整夜(16h)。將反應混合物以飽和NaHCO3 溶液(50mL)稀釋，並萃取入CH2 Cl2 (2×50mL)。將合併之有機部以濃鹽水洗滌(20mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發，並將粗製產物以管柱層析純化(2N NH3 於MeOH：CH2 Cl2 ,2.5：97.5)以得化合物4 (1.05g,85%)泡沫。1 H NMR(CDCl3 )δ 7.44-7.36(m,2H),7.07(dd,1H,J=3.6,5.1Hz),6.93(d,1H,J=8.1Hz),6.80-6.72(m,2H),4.85(brs,2H),4.03-3.97(m,1H),3.75-3.48(m,2H),3.31-3.18(m,2H),2.90-2.84(m,2H),2.76-2.72(m,2H),2.21-2.11(m,1H),1.98-1.87(m,1H),1.70-1.52(m,4H),1.46(s,9H)；ESI-MS(m/z,%)：441(MH+ ,100)。
N-(1-(吡咯啶-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-7-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺(48)：
將化合物4 (0.8g,1.815mmol)於甲醇(10mL)之溶液，以1N HCl(10mL)處理，並將此混合物回流30分鐘。將反應物帶至室溫並將溶劑蒸發。將粗製產物溶於水(10mL)，過濾並洗滌。將水蒸發以得化合物48 (0.7g,93%)固體。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 11.44(s,1H),9.78-9.65(m,3H),8.78(s,1H),8.17-8.15(m,2H),7.37(t,1H,J=4.2Hz),7.20-7.08(m,3H),3.50-3.40(m,1H),3.38-3.26(m,1H),3.17-2.90(m,4H),2.76(brt,2H),2.30-2.20(m,1H),2.00-1.90(m,1H),1.70-1.50(m,4H)；ESI-MS(m/z,%)：341(MH+ ,38),272(100)；ESI-HRMS計算值，針對C19 H25 N4 S(MH+ ，游離鹼)，計算值： 341.1794；觀察值：341.1801；HPLC純度：98.20%面積。
實施例49
3-(吲哚啉-1-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(2)：
將化合物1 (1.88mL,16.782mmol)、N-Boc-3-吡咯啶酮(3.73g,20.139mmol)於無水甲醇(20mL)之溶液，以乙酸(2.37mL,41.956mmol)再以NaCNBH3 (1.26g,20.139mmol)於0℃處理。將反應物帶至室溫並攪拌3h。將反應以1N NaOH溶液(100mL)鹼化並將產物萃取入CH2 Cl2 (3×25mL)。將合併之CH2 Cl2 層乾燥(Na2 SO4 )並將溶劑蒸發以得粗產物。將粗產物以管柱層析純化(乙酸乙酯：己烷，1：9)以得化合物2 (4.2g,87%)漿。1 H NMR(CDCl3 )δ 7.08-7.02(m,2H),6.66(t,1H,J=7.5Hz),6.49(d,1H,J=7.8Hz),4.17-4.05(m,1H),3.70-3.51(m,2H),3.47-3.37(m,4H),2.95(t,2H,J=8.4Hz), 2.18-1.99(m,2H),1.46(s,9H)；ESI-MS(m/z,%)：289(MH+ ,16),233(100)。
3-(5-溴吲哚啉-1-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(3)：
將化合物2 (4.15g,14.390mmol)於無水DMF(30mL)之溶液，以NBS(2.56g,14.390mmol)於無水DMF(20mL)於0℃處理，將得到之溶液於同溫攪拌3h。將反應物以水稀釋(150mL)並將產物萃取入乙酸乙酯(3×30mL)。將合併之乙酸乙酯層以水(2×25mL)、濃鹽水(25mL)洗滌並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發並將粗產物以管柱層析純化(乙酸乙酯：己烷，1：4)以得化合物3 (5.12g,97%)漿。1 H NMR(CDCl3 )δ 7.18-7.07(m,2H),6.33(d,1H,J=8.7Hz),4.13-3.99(m,1H),3.68-3.26(m,6H),2.94(t,2H,J=8.1Hz),2.17-1.99(m,2H),1.46(s,9H)；ESI-MS(m/z,%)：390(MNa+ ,6),368(MH+ ,3),313,311(100)。
3-(5-胺基吲哚啉-1-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(4)：
將Pd2 (dba)3 (0.124g,0.136mmol)及PtBu3 (1.65mL,0.544mmol,10% wt於己烷)於無水THF(5mL)之懸浮液，以化合物3 (1.0g,2.722mmol)於THF(15mL)之溶液，再以LiHMDS(5.44mL,5.445mmol,1M溶液於THF)於室溫處理。將得到之暗棕色混合物於密封管加熱至100℃並攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，並以TBAF處理(5mL,1M溶液於THF)並攪拌20分鐘。將反應物以水稀釋(25mL)並將產物萃取入醚(3×30mL)及將該 合併有機部乾燥(Na2 SO4 )並濃縮以得一暗棕色殘渣。將粗製產物以管柱層析純化(2N NH3 於甲醇：CH2 Cl2 ,3：97)以得化合物4 (0.68g,82%)泡沫。ESI-MS(m/z,%)：304(MH+ ,16),248(100),134(25)
3-(5-(噻吩-2-羧醯亞胺醯胺)吲哚啉-1-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(6)：
將化合物4 (0.65g,2.142mmol)於無水乙醇(15mL)之溶液，以化合物5 (1.22g,4.284mmol)處理並於室溫攪拌整夜(16h)。.將反應混合物以飽和NaHCO3 溶液(50mL)稀釋，並萃取至CH2 Cl2 (2×50mL)。將合併之有機部以濃鹽水洗滌(20mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發，並將粗製產物以管柱層析純化(2N NH3 於甲醇：CH2 Cl2 ,5：95)以得化合物6 (0.68g,77%)泡沫。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 7.42-7.36(m,2H),7.06(dd,1H,J=3.6,4.9Hz),6.79(brs,1H),6.71(t,1H,J=5.1Hz),6.48(d,1H,J=8.1Hz),4.89(brs,2H),4.12-4.02(m,1H),3.68-3.35(m,6H),2.93(t,2H,J=8.1Hz),2.14-2.04(m,2H),1.46(s,9H)；ESI-MS(m/z,%)：413(MH+ ,100)
N-(1-(吡咯啶-3-基)吲哚啉-5-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺(49)：
將化合物6 (0.35g,0.848mmol)於甲醇(10mL)之溶液，以1N HCl(10mL)處理，並將此混合物回流30分鐘。將反應物帶至室溫並將溶劑蒸發。將粗製產物溶於水(10mL)、過濾並洗滌。將水蒸發以得化合物49 (0.3g, 92%)固體。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ11.25(s,1H),9.82-9.60(m,3H),8.63(s,1H),8.15-8.13(m,2H),7.36(t,1H,J=4.5Hz),7.12-7.06(m,2H),6.68(d,1H,J=8.4Hz),4.39-4.35(m,1H),3.56-3.06(m,6H),2.96(t,2H,J=8.1Hz),2.18-2.00(m,2H)；ESI-MS(m/z,%)：313(MH+ ，游離鹼，100),244(61)；ESI-HRMS計算值，針對C17 H21 N4 S(MH+ ，游離鹼)，計算值：313.1481；觀察值：313.1473；HPLC純度：94.05%面積。
實施例50
第三丁基3-(5-溴吲哚啉-1-基)吡咯啶-1-羧酸酯(1)：
見實施例49 有完整實驗細節及光譜數據
5-溴-1-(吡咯啶-3-基)吲哚啉(2)：
將化合物1 (3.0g,8.168mmol)於甲醇(25mL)之溶液，以1N HCl(25mL)處理，並將此混合物回流1h。將反應物帶至室溫並將溶劑蒸發。將粗製產物以1N NaOH溶液鹼化(pH~14)並將產物萃取入CH2 Cl2 (3×25mL)。將合併之CH2 Cl2 層乾燥(Na2 SO4 )並將溶劑蒸發以得化合物2 (1.75g,80%)漿。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 7.12-7.06(m,2H),6.45(d,1H,J=8.1Hz),4.00-3.92(m,1H),3.34(t,2H,J=8.4Hz),2.96-2.66(m,7H),1.92-1.80(m,1H),1.69-1.60(m,1H)；ESI-MS(m/z,%)：267,269(MH+ ,100)
5-溴-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)吲哚啉(3)：
將化合物2 (1.0g,3.743mmol)於無水甲醇(10mL)之溶液，以HCHO(0.36g,4.491mmol,37%於水)，再以乙酸(0.53mL,9.357mmol)及NaCNBH3 (0.28g,4.491mmol)於室溫處理，並將此得到之混合物攪拌整夜(14h)。將反應以2N NaOH溶液鹼化(50mL)並將產物萃取入CH2 Cl2 (2×25mL)。將合併之有機層以濃鹽水洗滌(15mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發並將粗產物以管柱層析純化(2M NH3 於甲醇：CH2 Cl2 ,5：95)以得化合物3 (0.7g,66.6%)漿。1 H NMR(CDCl3 )δ 7.12-7.08(m,2H),6.35(d,1H,J=9.0Hz),4.19-4.10(m,1H),3.45-3.39(m,2H),2.91(t,2H,J=8.1Hz),2.70-2.63(m,3H),2.51-2.43(m,1H),2.34(s,3H),2.19-2.07(m,1H),1.93-1.81(m,1H)；ESI-MS(m/z,%)：281,283(MH+ ,100)
1-(1-甲基吡咯啶-3-基)吲哚啉-5-胺(4)：
將Pd2 (dba)3 (0.1g,0.113mmol)及PtBu3 (1.38mL,0.455mmol,10% wt於己烷)於無水THF(3mL)之懸浮液，以化合物3 (0.64g,2.276mmol)於THF(7mL)之溶液，再以LiHMDS(4.55mL,4.552mmol,1M溶液於THF)於 室溫處理。將得到之暗棕色混合物於密封管加熱至100℃並攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，並以1N HCl溶液(5mL)處理並攪拌20分鐘。將反應以2N NaOH溶液(25mL)鹼化，並將產物萃取入CH2 Cl2 (3×20mL)及將該合併有機部以濃鹽水洗滌(20mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發，將粗製產物於矽膠上管柱層析純化(2N NH3 於MeOH：CH2 Cl2 ,5：95)以得化合物4 (0.44g,89%)漿。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 6.38(s,1H),6.30-6.23(m,2H),4.31(brs,2H),4.01-3.92(m,1H),3.14(t,2H,J=8.1Hz),2.68(t,2H,J=8.1Hz),2.56-2.50(m,3H),2.37-2.29(m,1H),2.21(s,3H),2.02-1.90(m,1H),1.76-1.66(m,1H)；ESI-MS(m/z,%)：218(MH+ ,100)
N-(1-(1-甲基吡咯啶-3-基)吲哚啉-5-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺(50)：
將化合物4 (0.4g,1.840mmol)於無水乙醇(10mL)之溶液，以化合物5 (1.04g,3.681mmol)處理並於室溫攪拌整夜(16h)。將反應混合物以飽和NaHCO3 溶液(25mL)稀釋，並萃取至CH2 Cl2 (2×25mL)。將合併之有機部以濃鹽水洗滌(20mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發，並將粗製產物以管柱層析純化(2N NH3 於MeOH：CH2 Cl2 ,5：95)以得化合物50 (0.43g,72%)固體。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 7.68(d,1H,J=3.0Hz),7.58(dd,1H,J=1.2,5.1Hz),7.07(dd,1H,J=3.6,4.9Hz),6.62(s,1H),6.52-6.48(m,2H),6.32(brs,2H),4.16-4.08(m,1H), 3.32-3.24(m,2H),2.81(t,2H,J=8.1Hz),2.63-2.55(m,3H),2.38-2.31(m,1H),2.24(s,3H),2.09-1.97(m,1H),1.82-1.71(m,1H)；ESI-MS(m/z,%)：327(MH+ ,100),244(83)；ESI-HRMS計算值，針對C18 H23 N4 S(MH+ ),計算值：327.1637；觀察值：327.1650；HPLC純度：95.54%面積。
實施例51
1-(6-溴-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-氯乙酮
將6-溴-1,2,3,4-四氫喹啉(2.09g,9.85mmol)於55mL甲苯之溶液，以2-氯乙醯基氯(0.863mL,10.84mmol)滴加處理10分鐘。將得到之懸浮液於室溫攪拌1.5小時然後於95℃加熱30分鐘。冷卻至室溫後，將該黃色溶液以20mL乙酸乙酯稀釋，並以25mL之飽和重碳酸鈉水溶液處理。將此混合物倒入一分液漏斗。將有機層分離，以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗製產物以快速層析於矽膠上純化，使用30%乙酸乙酯：70%己烷作為洗提劑。於減壓乾燥後，得一白色固體(產量：2.4g,84%)。1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.35-7.33(m,3H),4.19(s,2H),3.80(t,J=6.3Hz,2H),2.74(t,J=6.6Hz,2H),2.041.98(m,2H)。
1-(6-溴-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(乙基(甲基)胺基)乙酮
將1-(6-溴-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-氯乙酮(1g,3.47mmol)及碘化鉀(0.115g,0.693mmol)於10mLTHF之懸浮液，以N -甲基乙胺(1.786mL,20.79mmol)處理。將此混合物於室溫攪拌2小時然後於65℃加熱1小時。將此混合物濃縮，並於CH2 Cl2 (100mL)及飽和碳酸氫鈉(25mL)之間分層。萃取之後，將有機層分離，以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以得一淡棕色殘渣。將殘渣施以快速層析於矽膠上，使用5% 2M NH3 於甲醇/95% CH2 Cl2 以得一淡棕色殘渣(1.06g,98%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ 7.52-7.40(br s,1H),7.30-7.27(m,2H),3.80(t,J=6.0Hz,2H),3.28(s,2H),2.72(t,J=6.9Hz,2H),2.50(quart,J=7.2Hz,2H),2.30(s,3H),1.96(quint,J=6.6Hz,2H),1.03(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)：311.1及313.1(M+1,100%)。
2-(6-溴-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-N-乙基-N-甲基乙胺
將1-(6-溴-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(乙基(甲基)胺基)乙酮(1.05g,3.37mmol)於THF(10mL)之溶液冷卻至0℃，然後以BH3 於THF(1M)(33.7mL,33.7mmol) 處理。使該澄清溶液回溫至室溫並且於此溫度攪拌3天。將此混合物冷卻至0℃，並以小心滴加甲醇(5mL)處理。攪拌15分鐘後，將此混合物濃縮至乾，然後溶於甲醇(25mL)並再次濃縮。將殘渣溶解於25mL甲醇並加熱回流5小時，然後於室溫攪拌整夜。將反應物濃縮至乾以得一淡黃色殘渣。將殘渣施以快速層析於矽膠上，使用5% 2M NH3 於MeOH/95% CH2 Cl2 以得一無色殘渣(0.89g,89%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ 7.09(dd,J=1.8,6.6Hz,1H),7.02-7.01(m,1H),6.44(d,J=6.6Hz,1H),3.36(t,J=5.7Hz,2H),3.29(t,J=4.2Hz,2H),2.70(t,J=4.8Hz,2H),2.53-2.43(m,4H),2.28(s,3H),1.94-1.88(m,2H),1.06(t,J=5.4Hz,3H)。MS(ESI)：397.1及399.1(M+1,100%)。
1-(2-(乙基(甲基)胺基)乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-胺
將2-(6-溴-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-N-乙基-N-甲基乙胺(500mg,1.682mmol)於THF(15mL)之溶液，以參(二苄叉丙酮)二鈀(0)(77mg,0.084mmol)，再以三第三丁基膦於己烷(10%wt)(0.612mL,0.202mmol)處理。將得到之紫色混合物，以LiHMDS(六甲基二矽胺基鋰)、1M於THF(5.05mL,5.05mmol)處理。將反應小瓶密峰，並將暗色混合物於90℃加熱2小時。將此混合物移到125mL燒瓶，冷卻至0℃，並以10mL的2N HCl溶液處理。攪拌10分鐘後，將此混合物以1N NaOH鹼化，並 以2×75mL CH2 Cl2 萃取。萃取之後，將合併的有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以得一暗色殘渣。將殘渣施以快速層析於矽膠上，使用2.5%甲醇/97.5% CH2 Cl2 ，接著5% 2M NH3 於甲醇/95% CH2 Cl2 以得一暗棕色殘渣(351mg,89%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ 6.49-6.48(2H),6.41(br s,1H),3.36-3.31(m,2H),3.21(t,J=5.7Hz,2H),3.20(br s,2H),2.68(t,J=6.3Hz,2H),2.56-2.43(m,4H),2.28(s,3H),1.95-1.87(m,2H),1.07(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)：234.2(M+1)。
N-(1-(2-(乙基(甲基)胺基)乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺(51)
將1-(2-(乙基(甲基)胺基)乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-胺(335mg,1.436mmol)於乙醇(15mL)之溶液，以甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫(819mg,2.87mmol)一部分處理。將此混合物於室溫攪拌整夜。將此混合物於100mL CH2 Cl2 及20mL飽和Na2 CO3 溶液之間分層。萃取之後，將有機層分離，以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以得一黃棕色殘渣。將殘渣施以快速層析於矽膠上，使用2.5%甲醇/97.5% CH2 Cl2 然後5% 2M NH3 於甲醇/95% CH2 Cl2 以得一暗黃色殘渣(360mg,73.2%)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δ 7.67(d,J=3.6Hz,1H),7.55(dd,J=0.9,5.1Hz,1H),7.07(dd,J=3.6,4.8Hz,1H),6.58-6.48(3H),6.30(br s,2H),3.30-3.22(m,4H),2.65(t,J=6.0Hz,2H), 2.46-2.36(m,4H),2.20(s,3H),1.87-1.80(m,2H),0.97(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)：343.2(M+1)。ESI-HRMS計算值，針對C19 H27 N4 S(MH+ )：343.1950，觀察值：343.1946.
實施例52
8-氟-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
對一攪拌中之8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(見實施例41 細節)(2g,12.11mmol)於硫酸(12ml)之溶液，冷卻至-5℃，添加硝酸，為90%(0.565ml,12.11mmol)於水之1：1溶液。將反應混合物於-5℃攪拌20分鐘，然後藉加冰淬冷，沉澱產物以過濾收集。將灰白固體溶解於二氯甲烷、乾燥、過濾並濃縮，及於矽膠上層析，使用0-10%乙酸乙酯於二氯甲烷作為洗提劑，以得所望8-氟-6-硝基-3,4- 二氫喹啉-2(1H)-酮(2.33g,11.09mmol,92%產量)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 10.73(brs,1H),8.03(m,1H),8.02(m,1H),3.08(t,J=7.5Hz,2H),2.57(t,J=7.5Hz,1H)
8-氟-6-硝基-1,2,3,4-四氫喹啉
對一攪拌中之8-氟-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(950mg,4.52mmol)於四氫呋喃(5ml)之溶液，添加硼烷-四氫呋喃錯合物(45.2ml,45.2mmol)於THF之溶液。將反應混合物熱至回流溫度整夜。然後將反應混合物冷卻至0℃並以甲醇淬火。將該經淬火之混合物於真空濃縮、再溶於甲醇及再濃縮，然後回流於甲醇2h。將此混合物濃縮於矽膠上，並層析，使用0-20%乙酸乙酯於己烷。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 7.77-7.71(m,1H),7.73(m,1H),7.31(brs,1H),3.35-3.28(m,2H),2.77(t,J=6.2Hz,2H),1.85-1.77(m,2H)
2-(8-氟-6-硝基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-N,N-二甲基乙胺
對一攪拌中之8-氟-6-硝基-1,2,3,4-四氫喹啉(670mg,3.42mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(15ml)之溶液，冷卻至0℃，添加氫化鈉，60%(437mg,10.93mmol)，同時劇烈攪拌。當起泡消退，加入2-氯-N,N -二甲基乙胺氯化氫(984mg,6.83mmol)，並將該反應混合物(暗紅)於 室溫攪拌。2小時後，無產物觀察到，故將反應加熱至90℃並且攪拌。1h後，TLC顯示反應完成。然後將此混合物冷卻至室溫，以水稀釋並以乙酸乙酯萃取(3x)。將合併之有機相以1：1水：濃鹽水(2x)，接著濃鹽水(1x)洗滌。將有機相乾燥、過濾並濃縮，然後層析於0-10%(2M NH3 於甲醇)於1：1乙酸乙酯：二氯甲烷，得到所望2-(8-氟-6-硝基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-N,N-二甲基乙胺(514mg,1.923mmol,56.3%產量)。NMR(DMSO-d 6 )δ 7.77(dd,J=15Hz,2.7Hz,1H)；7.72(m,1H)；3.55-3.48(m,2H)；3.43-3.39(m,2H)；2.78-2.74(m,2H),2.49-2.44(m,2H)；2.16(s,6H)；1.88-1.79(m,2H)。ESI-MS(m/z,%)：268(MH+,100)；223(5)
2-(8-氟-6-硝基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙基(甲基)胺甲酸苯酯
對一攪拌中之2-(8-氟-6-硝基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-N,N-二甲基乙胺(500mg,1.871mmol)於二氯甲烷(8ml)之溶液，於室溫緩慢地經由針筒滴加氯甲酸苯酯(0.352ml,2.81mmol)。將得到之溶液於室溫攪拌整夜。將反應混合物接著以水稀釋及碳酸鉀(dilute)並以二氯甲烷萃取(3x)。將合併之有機相乾燥、過濾並濃縮，然後層析於0-50%乙酸乙酯於己烷，得到所望苯基2-(8-氟-6-硝基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙基(甲基)胺甲酸酯(576mg,1.543mmol,82%產量)。1 H NMR(DMSO-d 6 ) δ 7.85-7.76(m,1H)；7.75-7.70(m,1H)；7.34(t,J=7Hz,1H)；7.22-7.16(m,1H)；6.99-6.95(m,2H)；3.77-3.65(m,3H)；3.60-3.54(m,1H)；3.43(t,J=5.5Hz,2H)；3.02,2.93(2s,3H)；2.75(t,J=5.8,2H)；1.90-1.81(m,2H)。ESI-MS(m/z,%)：374(MH+,100)
2-(6-胺基-8-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙基(甲基)胺甲酸苯酯
對一攪拌中之2-(8-氟-6-硝基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙基(甲基)胺甲酸苯酯(560mg,1.500mmol)之溶液，添加鈀於活性碳上，10wt%(160mg,0.150mmol)。將得到之懸浮液於室溫於氫氣氣球壓力氛圍氫攪拌。3h後，大多數起始的材料被消耗，由於存在少量雜質，反應停止。將反應混合物經由一矽藻土墊過濾、濃縮以得一棕色油。將殘渣乾燥，並直接使用在接續的反應。得到粗製產物苯基2-(6-胺基-8-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙基(甲基)胺甲酸酯(449mg,1.308mmol,87%產量)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 7.40-7.35(m,2H)；7.23-7.17(m,1H)；7.10-7.05(m,2H)；6.19(d,J=14Hz,1H)；6.06(s,1H)；4.85-4.72(m,2H)；3.57-3.53(m,1H)；3.46-3.42(m,1H)；3.13-2.93(m,4H)；3.07,2.95(2s,3H)；2.57(t,J=6.3Hz,1H)；1.74-1.65(m,2H)。ESI-MS(m/z,%)：344(MH+)
2-(8-氟-6-(噻吩-2-羧醯亞胺醯胺)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙基(甲基)胺甲酸苯酯(52)
對一攪拌中之2-(6-胺基-8-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙基(甲基)胺甲酸苯酯(426mg,1.241mmol)於乙醇(12ml)之溶液，添加甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫(708mg,2.481mmol)。將反應混合物於室溫於氫氣中攪拌整夜。將反應混合物接著以水及碳酸鈉稀釋，然後以二氯甲烷(3x)萃取。將合併之有機相乾燥、過濾並濃縮，然後層析於40-100%乙酸乙酯於己烷，得到所望2-(8-氟-6-(噻吩-2-羧醯亞胺醯胺)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙基(甲基)胺甲酸苯酯52 (422mg,0.933mmol,75%產量)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 7.74-7.71(m,1H)；7.59-7.57(m,1H)；7.41-7.36(m,2H)；7.23-7.18(m,1H)；7.14-7.07(m,3H)；6.50-6.42(m,3H)；6.37(s,1H)；3.62(t,J=6Hz,1H)；3.51(t,J=6Hz,1H)；3.30(t,J=6Hz,1H)；3.23(t,J=6Hz,1H)；3.15-3.09(m,2H)；3.09,2.97(2s,3H)；2.69(t,J=6Hz,2H)；1.83-1.75(m,2H)。EI-MS(m/z,%)：452(M+,8)；288(60)；179(100)
N-(8-氟-1-(2-(甲基胺基)乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺
對一攪拌中之2-(8-氟-6-(噻吩-2-羧醯亞胺醯胺)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙基(甲基)胺甲酸苯酯(400mg,0.884mmol)於乙醇(11ml)之溶液，添加氫氧 化鈉(354mg,8.84mmol)於水(5.5ml)之溶液。將得到之混合物攪拌回流，並以TLC監視。3h後，反應混合物顯示形成一些產物，及一些起始的材料。由於形成一些副產物，反應中止，以水稀釋並以二氯甲烷萃取(3x)。將合併之有機相乾燥、過濾並濃縮，然後層析於0-10%(2M NH3 於MeOH)於二氯甲烷，得到所望N-(8-氟-1-(2-(甲基胺基)乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺(67mg,0.202mmol,22.80%產量)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 7.71(d,J=3,1H)；7.58(d,J=5Hz,1H)；7.07(dd,J=5Hz,3Hz,1H)；6.48-6.43(m,2H)；6.41(brd,J=15Hz,1H)；6.34(s,1H)；3.09(m,4H)；2.73-2.64(m,4H)；2.31(s,3H)；1.77-1.72(m,2H)。EI-MS(m/z,%)：332(M+,9),288(100)
N-(8-氟-1-(2-(甲基胺基)乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺二氯化氫
對一攪拌中之N-(8-氟-1-(2-(甲基胺基)乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺(57mg,0.171mmol)於甲醇(3ml)之溶液，添加氯化氫，1M於二乙醚(0.514ml,0.514mmol)。將得到之溶液濃縮以得所望N-(8-氟-1-(2-(甲基胺基)乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺二氯化氫(69mg,0.170mmol,99%產量)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 9.79(s,1H)；9.13(brs,2H)；8.84(s,1H)；8.16(d,J=4.8Hz)；7.37(t,J=4.3Hz,1H)；7.14(d,J=14Hz,1H)；6.94(s,1H)； 3.47-3.40(m,2H)；3.24-3.18(m,2H)；3.18-3.10(m,2H)；2.76(t,J=6Hz,2H)；2.58(t,J=5.1Hz,3H)；1.85-1.78(m,2H)。EI-MS(m/z,%)：332(M+,9)；288(100)。HRMS計算值，針對C17H21FN4S(M+ )，計算值：332.1477，觀察值：332.1471.HPLC純度：95%.
實施例53
1-(2-(二乙基胺基)乙基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
將6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮1 (2g,10.41mmol),2-(二乙基胺基)乙基氯氯化氫(2.69g,15.61mmol)，及碳酸鉀(6.47g,46.8mmol)於DMF(25mL)之懸浮液，於室溫攪拌3天。將此混合物以水稀釋(50mL)，然後萃取入乙酸乙酯(2×75mL)。將合併之有機層以濃鹽水沖洗(2×20mL)，以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以得一黏性黃色殘渣。將殘渣施以快速層析於矽膠上，使用2.5% 2M NH3 於甲醇/95% CH2 Cl2 減壓乾燥後得一黃色固體(2.35g,78%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ 8.15(dd,J=2.7,9.0Hz,1H),8.06-8.05(m,1H),7.30-7.25(m,1H),4.09(t,J=6.9Hz,2H),3.00(t,J=6.9Hz,2H),2.73-2.60(m,8H),1.03(t,J=7.2Hz,6H)
1. Devita et al,WO03/045313
N,N -二乙基-2-(6-硝基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙胺
將1-(2-(二乙基胺基)乙基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(1g,3.43mmol)及1M BH3 於THF(17.16ml,17.16mmol)之溶液於室溫攪拌整夜。之後，將反應物冷卻至0℃，然後小心滴加甲醇(25mL)處理。將此混合物於0℃攪拌10分鐘，然後以渦流蒸發器濃縮以得一黃色固體。將此化合物溶於40mL甲醇並加熱回流3小時。冷卻後，將溶劑蒸發，及將得到之黃棕色殘渣施加於快速層析於矽膠上，使用5% 2M NH3 於甲醇/95% CH2 Cl2 以得一亮黃色殘渣(0.87g,91%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ 7.96(dd,J=2.7,9.0Hz,1H),7.85-7.84(m,1H),6.51(d,J=9.0Hz,1H),3.47(t,J=5.4Hz,4H),2.74(t,J=6.3Hz,2H),2.68-2.59(m,6H),1.99-1.91(m,2H),1.05(t,J=6.9Hz,6H)。MS(ESI)：278.2(M+1)
1-(2-(二乙基胺基)乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-胺
將N,N -二乙基-2-(6-硝基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙胺(0.85g,3.06mmol)及鈀-碳，10% wt(0.163g,0.153 mmol)於乙醇(30mL)之懸浮液，於室溫於氫氣氣球中攪拌整夜。將此混合物經由一矽藻土墊過濾。將此矽藻土墊以20mL甲醇沖洗。將濾液濃縮，並將殘渣施以快速層析於矽膠使用5% 2M NH3 於甲醇/95% CH2 Cl2 以得一暗棕色殘渣(685mg,90%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ 6.63-6.32(m,3H),3.37-3.23(m,4H),2.74-2.56(m,8H),1.93(t,J=5.7Hz,2H),1.08(t,J=7.2Hz,6H)。MS(ESI)：248.2(M+1)
N-(1-(2-(二乙基胺基)乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺(53)
將1-(2-(二乙基胺基)乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-胺(670mg,2.71mmol)於乙醇(25mL)之溶液，以甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫(1545mg,5.42mmol)一部分處理。將得到之懸浮液於室溫攪拌整夜。將此混合物濃縮，然後於150mL CH2 Cl2 及40mL飽和Na2 CO3 溶液之間分層。萃取之後，將有機層分離，以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以得一黃棕色殘渣。將殘渣施以快速層析於矽膠上，使用2.5-5%甲醇/97.5-95% CH2 Cl2 接著5% 2M NH3 於甲醇/95% CH2 Cl2 以得一暗黃色殘渣，於減壓乾燥後固體化(670mg of53 ,69.4%)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δ 7.67(d,J=3.0Hz,1H),7.54(d,J-4.8Hz,1H),7.07(dd,J=3.6,4.5Hz,1H),6.57-6.48(m,3H),5.76(br s,2H),3.32-3.25(m,4H),2.67-2.63(m,2H),2.52-2.48(m, 6H),1.86-1.82(m,2H),0.97(t,J=6.9Hz,6H)。MS(ESI)：357.2(M+1)。ESI-HRMS計算值，針對C20 H29 N4 S(MH+ )：357.2107，觀察值：357.2110.
實施例54
第三丁基4-(吲哚啉-1-基)哌啶-1-羧酸酯(2)：
將吲哚啉1 (2.0g,16.78mmol)、4-側氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯(3.68g,18.46mmol)於無水1,2-二氯乙烷(30mL)之溶液，以乙酸(2.4mL,42.00mmol)處理，再以NaBH(OAc)3 (5.34g,25.2mmol)於0℃處理。將得到之混合物帶至室溫並攪拌3h。將反應以1N NaOH溶液(50mL)鹼化並將產物萃取入乙酸乙酯(2×50mL)。將合併之乙酸乙酯層以濃鹽水洗滌(25mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發並將粗產物以管柱層析純化(乙酸乙酯：己烷，1：4)以得化合物2 (5.0g,99%)漿。1 H NMR(CDCl3 )δ 7.05(t,2H,J=7.8Hz),6.62(t,1H,J=7.2Hz),6.43(d,1H,J=7.5Hz),4.25-4.20(m,2H),3.55-3.46(m,2H),3.35(t,2H,J=8.4Hz),2.95(t,2H,J=8.4Hz),2.77(t,2H,J=12.3Hz),1.81-1.77(m,2H), 1.63-1.51(m,2H),1.47(s,9H)；ESI-MS(m/z,%)303(MH+ ,5),247(100)。
4-(5-溴吲哚啉-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(3)：
將化合物2 (2.0g,6.61mmol)於無水DMF(10mL)之溶液，以N -溴琥珀醯亞胺(1.17g,6.61mmol)於DMF(10mL)於0℃花費30分鐘處理。將反應於同溫攪拌3.5h。將反應物以水稀釋(200mL)並將產物萃取入乙酸乙酯(3×25mL)。將合併之乙酸乙酯層以水(2×50mL)、濃鹽水(25mL)洗滌並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發並將粗產物以管柱層析純化(乙酸乙酯：己烷，1：4)以得化合物3 (2.5g,99%)漿。1 H NMR(CDCl3 )δ 7.13-7.10(m,2H),6.27(d,1H,J=9.0Hz),4.28-4.20(m,2H),3.50-3.40(m,1H),3.35(t,2H,J=8.4Hz),2.93(t,2H,J=8.4Hz),2.75(t,2H,J=12.9Hz),1.78-1.72(m,2H),1.60-1.49(m,2H),1.46(s,9H)；ESI-MS(m/z,%)381,383(MH+ ,3),325,327(100)。
4-(5-(噻吩-2-羧醯亞胺醯胺)吲哚啉-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(6)：
將Pd2 (dba)3 (0.08g,0.087mmol)於無水THF(5mL)之溶液，以PtBu3 (1.06mL,0.351mmol,10%於己烷)，再以化合物3 (0.67g,1.757mmol)於無水THF(5mL)及LiHMDS(3.51mL,3.514mmol)於室溫處理。將得到之混合物於一密封管中於100℃攪拌3h。將反應物帶至室 溫並以TBAF(5mL,1M溶液於THF)淬火。攪拌15分鐘後，將溶液以1N NaOH溶液(50mL)鹼化並將產物萃取入CH2 Cl2 (3×20mL)。將合併之CH2 Cl2 層乾燥(Na2 SO4 )並蒸發以得將粗製產物。將粗產物以管柱層析純化(2M NH3 於MeOH：CH2 Cl2 ,2.5：97.5)以得化合物4 (0.4g,72%)泡沫。
將化合物4 (0.38g,0.683mmol)於無水乙醇(10mL)之溶液，以化合物5 (0.68g,2.394mmol)於室溫處理，並將此得到之混合物攪拌整夜。將反應以飽和NaHCO3 溶液(50mL)鹼化，將產物萃取入CH2 Cl2 (2×25mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發並將粗產物以管柱層析純化(2M NH3 於MeOH：CH2 Cl2 ,5：95)以得化合物6 (0.43g,85%)固體。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 7.72(d,1H,J=3.0Hz),7.62(d,1H,J=4.8Hz),7.10(dd,1H,J=3.6,4.9Hz),6.68(s,1H),6.59(d,1H,J=8.1Hz),6.47(d,1H,J=8.4Hz),4.05(d,2H,J=12.3Hz),3.58-3.50(m,1H),3.28-3.24(m,2H),2.90-2.78(m,4H),1.68(d,2H,J=11.1Hz),1.50-1.36(m,11H)；ESI-MS(m/z,%)427(MH+ ,100)
N-(1-(哌啶-4-基)吲哚啉-5-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺二氯化氫(54)：
將化合物6 (0.23g,0.539mmol)於甲醇(10mL)之溶液，以1N HCl溶液(10mL)處理，並將此混合物回流30分鐘。將反應物帶至室溫並將溶劑蒸發。將粗製物溶於水(10mL)，過濾並以水洗滌(2×5mL)。將合併之水層 蒸發以得化合物54 (0.18g,84%)二氯化氫鹽.1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 11.21(s,1H),9.64(s,1H),9.20-9.04(m,2H),8.60(s,1H),8.15-8.12(m,2H),7.36(t,1H,J=4.5Hz),7.11-7.03(m,2H),6.66(d,1H,J=8.4Hz),3.86-3.74(m,1H),3.44-3.32(m,4H),3.06-2.92(m,4H),1.98-1.78(m,4H)；ESI-MS(m/z,%)327(MH+ ,100),244(81)；ESI-HRMS計算值，針對C18 H23 N4 S(MH+ )，計算值：327.1637；觀察值：327.1636；HPLC純度：98.86%面積。
實施例55
8-氟-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
將一攪拌中之8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(見實施 例41 細節)，(5g,30.3mmol)於硫酸之溶液，冷卻至-5℃，添加發煙硝酸於(1.413ml,30.3mmol)水1：1混合物。將得到之混合物於-5℃攪拌20分鐘。20分鐘後，將反應以加冰淬火，將過濾收集之產物沉澱。將濾餅溶於二氯甲烷及少量甲醇、乾燥、過濾並濃縮於矽膠上然後層析，使用0-10%乙酸乙酯於二氯甲烷以得所望8-氟-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(5.9g,28.1mmol,93%產量)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 10.73(brs,1H),8.03(m,1H),8.02(m,1H),3.08(t,J=7.5Hz,2H),2.57(t,J=7.5Hz,1H)
8-氟-6-硝基-1,2,3,4-四氫喹啉
將8-氟-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(5.9g,28.1mmol)於硼烷-THF錯合物，1M於THF(140ml,140mmol)攪拌。將此溶液加熱至60℃並且攪拌整夜。將此混合物於冰浴中冷卻，並藉加入甲醇(30mL)淬火。將經淬火之溶液濃縮，然後溶於甲醇，並回流1h。將此溶液濃縮於矽膠上並層析，使用5-30%乙酸乙酯於己烷以得所望8-氟-6-硝基-1,2,3,4-四氫喹啉(4.34g,22.12mmol,79%產量)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 7.77-7.71(m,1H),7.73(m,1H),7.31(brs,1H),3.35-3.28(m,2H),2.77(t,J=6.2Hz,2H),1.85-1.77(m,2H)
8-氟-1-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基)-6-硝基 -1,2,3,4-四氫喹啉
將一攪拌中之8-氟-6-硝基-1,2,3,4-四氫喹啉(500mg,2.55mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(11ml)之溶液冷卻至0℃，添加氫化鈉，60%(326mg,8.16mmol)，並劇烈攪拌。當起泡消退，加入2-(2-氯乙基)-1-甲基吡咯啶氯化氫(938mg,5.10mmol)，並將該反應混合物(暗紅色)於90℃攪拌1h。TLC分析顯示反應混合完成。將此混合物冷卻至室溫，以水稀釋並以乙酸乙酯(3x)萃取。將合併之有機相以濃鹽水及水(3x)1：1混合物洗滌，再以濃鹽水(1x)洗滌，以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘渣層析於乙酸乙酯，然後以10%甲醇於1：1乙酸乙酯：二氯甲烷層析，得到所望8-氟-1-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基)-6-硝基-1,2,3,4-四氫喹啉(665mg,2.164mmol,85%產量)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 7.77(dd,J=15,2.7Hz,1H),7.71(d,J=2.4Hz,1H),3.43-3.32(m,4H),2.94-2.88(m,1H),2.78-2.73(m,2H),2.19(s,3H),2.06-1.97(m,2H),1.91-1.83(m,4H)；1.64-1.56(m,4H)
8-氟-1-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-胺
將一攪拌中之8-氟-1-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基)-6-硝基-1,2,3,4-四氫喹啉(660mg,2.147mmol)於四氫呋喃(6ml)及乙醇(6.00ml)之溶液，添加鈀-碳，10wt%(229mg,0.215mmol)。將此懸浮液於氫氣氣球壓力 攪拌，並以TLC監控。4h後，反應完成。將此混合物經一矽藻土墊過濾，再以甲醇洗滌。然後將濾液濃縮並於高真空泵浦乾燥。將殘渣(8-氟-1-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-胺(590mg,2.127mmol,99%產量))直接用在之後的反應.1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 6.16(dd,J=14.7,2.4Hz,1H)；6.04(m,1H),4.70(brs,1H),2.99-2.93(m,3H),2.88-2.82(m,2H),2.57-2.53(m,2H),2.24(s,3H),2.15-2.05(m,2H)；1.93-1.87(m,2H),1.69-1.60(m,4H),1.44-1.35(m,2H)
N -(8-氟-1-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺
對一攪拌中之8-氟-1-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-胺(580mg,2.091mmol)於乙醇(15ml)之溶液，添加甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫(1193mg,4.18mmol)固體。將得到之懸浮液於室溫於氬氣中攪拌整夜。將反應混合物以水及碳酸鈉(飽和)淬火，並以萃取二氯甲烷(3x)。將合併之有機相乾燥、過濾並濃縮。將殘渣然後於乙酸乙酯中層析，再以0-10%(2M NH3於甲醇)於二氯甲烷層析，得到所望N -(8-氟-1-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺(485mg,1.255mmol,60.0%產量)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 7.71(d,J=3Hz,1H),7.57(d,J=4.5Hz,1H),7.07(dd,J=4.8,3.9Hz,1H),6.44(brs, 2H),6.39-6.34(m,2H),3.07-3.02(m,4H),2.95-2.89(m,1H),2.69-2.65(m,2H),2.21(s,3H),2.03-1.99(m,2H),1.94-1.87(m,2H),1.76-1.74(m,2H),1.63-1.59(m,2H),1.46-1.40(m,2H)
N -(8-氟-1-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺二氯化氫
將N -(8-氟-1-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺(485mg,1.255mmol)溶於於甲醇(2.5ml)及氯化氫，1.0M於二乙醚(2.510ml,2.510mmol)之混合物。將此溶液濃縮，得到所望N -(8-氟-1-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺二氯化氫55 (575mg,1.251mmol,100%產量)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 11.44(brs,1H),11.07(m,1H),9.79(brs,1H),8.82(brs,1H),8.16m,2H),7.36(t,J-4.4Hz,1H),7.10(d,J=13Hz,1H),6.91(brs,1H),4.19(brs,2H),3.54-3.47(m,1H),3.25-3.16(m,5H),3.02-2.96(m,1H),2.77-2.73(m,5H),2.29-2.22(m,2H),1.97-1.91(m,3H),1.85-1.81(m,2H),1.72-1.64(m,1H)。MS-EI+(m/z,%)386(100,M+),288(55),275(82),111(68),84(64)。EI+-HRMS計算值，針對C21 H27 FN4 S+ (M+)計算值：386.1938，觀察值：386.1940.
實施例56及實施例57
N -(1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺(56及57)：
將35之鏡像異構 混合物使用製備性手性HPLC管柱層析分離，以得56 及57 。
管柱：Chiralpak AS-H(0.46 x 25cm)S/N 07-8314
溶劑：40%異丙醇(0.1% DEA)/CO2 100 bar
波長：220nm
流速：3mL/min.
第1洗提同分異構物於3.36min(56 )：ESI-MS(m/z,%)341.2(MH+ ,100)；ESI-HRMS計算值，針對C19 H25 N4 S(MH+ )，計算值：341.1794；觀察值：341.1798；手性純度：100%；化學純度：97.0%.
第2洗提同分異構物於4.17min(57)：ESI-MS(m/z, %)341.2(MH+ ,100)；ESI-HRMS計算值，針對C19 H24 N4 S(MH+ )，計算值：341.1794；觀察值：341.1790；手性純度：99.86%；化學純度：97.1%
實施例58
4-(2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮(2)：
將 化合物1 (1g,6.793mmol)、N-第三丁氧基羰基-4-哌啶酮(1.35g,6.793mmol)及乙酸(0.44mL,6.793mmol)於25mL 1,2-二氯乙烷之混合物，冷卻至0℃，並以NaBH(OAc)3 (2.16g,10.19mmol)處理。將反應物帶 至室溫並攪拌2天。將此溶液以3N NaOH溶液(125mL)稀釋，並以乙酸乙酯(200mL)萃取。將有機層以濃鹽水洗滌(50mL)、乾燥(Na2 SO4 )並濃縮。將粗製產物施加快速層析於矽膠上，使用5%乙酸乙酯/己烷。將樣本濃縮並乾燥得到一無色黏性液體，化合物2 (2.12g,94%)。1 H NMR(CDCl3 )δ 7.12-7.08(m,2H),6.93(d,J=7.8Hz,1H),6.83(t,J=14.7Hz,1H),4.16-4.13(m,2H),3.42(tt,J=7.2,22.2Hz,1H),2.98(brs,2H),2.85-2.75(m,4H),1.88(d,J=12.0Hz,2H),1.73-1.60(m,6H),1.47(s,9H)；MS-ESI(m/z,%)：331(MH+ ,17),275(100)
4-(7-溴-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氫呯-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(3)：
將化合物2 (1.004g,3.026mmol)於DMF(15mL)之溶液冷卻至0℃，並滴加NBS(0.5408g,3.026mmol)於DMF(15mL)處理。將反應混合物於0℃攪拌1.5小時。將反應物以H2 O稀釋(100mL)並以乙酸乙酯萃取(200mL)。將有機層以濃鹽水洗滌並乾燥(Na2 SO4 )。將粗製產物以快速層析於矽膠上純化，使用5% EtOAc/己烷，得到一白色固體，化合物3 (1.26,101%)。1 H NMR(CDCl3 )δ 7.21-7.15(m,2H),6.78(d,J=8.4Hz,1H),4.15-4.12(m,2H),3.35(tt,J=7.2,18.3Hz,1H),2.95(brs,2H),2.90-2.69(m,4H),1.84(d,J=12.3,2H),1.71-1.62(m,6H),1.46(s,9H)；MS-ESI(m/z, %)：411(MH+ ,15),409(M+ ,15),355(96),353(100)
4-(7-胺基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(4)：
將Pd2 (dba)3 (0.107g,0.1172mmol)於無水THF(5mL)之溶液，以PtBu3 (10%於己烷，1.42mL,0.4688mmol)處理。將此混合物以化合物3 (0.9594g,2.344mmol)於無水THF(15mL)及LiHMDS(4.69mL,4.688mmol)於室溫處理。將此溶液於100℃攪拌3小時。於室溫，將此溶液以1M TBAF於THF溶液(5mL)淬火並攪拌20分鐘。將反應以3N NaOH溶液(50mL)稀釋，並以乙酸乙酯萃取(150mL)。將有機層乾燥(Na2 SO4 )並濃縮。將粗製產物施加快速層析於矽膠上，使用2.5% 2M NH3 甲醇/CH2 Cl2 ，得到一暗棕色泡沫，化合物4 (0.691g,85%)。1 H NMR(CDCl3 )δ 6.79(d,J=5.1Hz,1H),6.51-6.44(m,2H),4.06-4.03(m,2H),3.56-3.51(m,1H),3.28(tt,J=7.2,21.3Hz,1H),2.92-2.77(m,4H),2.68-2.64(m,2H),1.82(d,J=11.1Hz,2H),1.66-1.40(m,7H),1.36(s,9H)。
4-(7-(噻吩-2-羧醯亞胺醯胺)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(5)：
將化合物4 (0.6586g,1.906mmol)於無水乙醇(20mL)之溶液，以甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫 (1.087g,3.812mmol)處理，並於室溫攪拌3小時。將此混合物以飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)稀釋並以二氯甲烷(100mL)萃取。將有機層以濃鹽水洗滌(20mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將該濃縮之粗製產物施加快速層析於矽膠上，使用2.5-5% MeOH/CH2 Cl2 ，得到一棕色泡沫，化合物5(0.42g,48%)。1 H NMR(CDCl3 )δ 7.42-7.40(m,2H),7.08-7.05(t,J=9.0Hz,1H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),6.77-6.73(m,2H),4.13-4.09(m,2H),3.37(tt,J=7.2,21.9Hz,1H),2.95-2.71(m,6H),1.87(d,J=12.9Hz,2H),1.77-1.53(m,7H),1.47(s,9H)；MS-ESI(m/z,%)：457(MH+ ,14),455(M+ ,100),219(18)
N-(1-(哌啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-7-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺(58)：
將含 化合物5 (0.4199g,0.9236mmol)於甲醇(12mL)之溶液，以1N HCl溶液(12mL)處理，並將該混合物回流30分鐘。將反應物帶至室溫，濃縮並於減壓下濃縮。將產物過濾及再結晶得到一米黃色二氯化氫鹽，化合物58 (0.323g,79%)。1 H NMR(CDCl3 )δ 7.69(d,J=3.3Hz,1H),7.57(d,J=4.2Hz,1H),7.07(t,J=8.7,1H),6.90(d,J=9.0Hz,1H),6.59(d,J=6.9Hz,2H),6.36-6.20(m,2H),3.42-3.20(m,4H),3.03-2.91(m,4H),2.64-2.57(m,4H),1.78(d,J=11.4Hz,2H),1.57-1.54(m,6H)；MS-ESI(m/z,%)：355(MH+ ,72),272 (100),219(48)；ESI-HRMS計算值，針對C20 H27 N4 S(MH+ )：計算值：355.1950，觀察值：355.1968.
實施例59
1-(3-氯丙基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
將一攪拌中之6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(5g,26.0mmol)於DMF(100ml)溶液，冷卻至0℃，添加氫化鈉(3.12g,78mmol)。將此混合物攪拌直到起泡停止，加入1-氯-3-碘丙烷(8.23ml,78mmol)。將反應維持在冰浴，並使緩慢回溫至室溫。然後攪拌整夜。將反應混合物接著以水稀釋並以乙酸乙酯萃取(3x)。將合併之有機相，以濃鹽水及水(3x)1：1混合物，及濃鹽水(1x)洗滌。將有機相乾燥、過濾並濃縮，並層析於10-50%乙酸乙酯於己烷，得到所望1-(3-氯丙基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮 (5.22g,19.43mmol,74.7%產量)。
1-(3-(二甲基胺基)丙基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
將一攪拌中之1-(3-氯丙基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(5.22g,19.43mmol)、碘化鉀(3.22g,19.43mmol)及碳酸鉀(16.11g,117mmol)於乙腈(100ml)之懸浮液，添加二甲基胺氯化氫(6.34g,78mmol)。將得到之混合物於50℃攪拌整夜。將此混合物冷卻至室溫，以水稀釋並以二氯甲烷萃取(3x)。將合併之有機相乾燥、過濾並濃縮，於矽膠上層析，使用0-10%(2M NH3於MeOH)於二氯甲烷作為洗提劑。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.14-8.10(m,2H),7.37(d,J=9.6Hz,1H),3.94(t,J=7.5Hz,2H),3.00(t,J=7.5Hz,2H),2.62(t,J=7.5Hz,1H),2.27(t,J=7Hz,2H),2.13(s,6H),1.66(quint,J=7.5Hz,1H)。ESI-MS(m/z,%)278(MH+,100)
N,N -二甲基-3-(6-硝基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙-1-胺
將1-(3-(二甲基胺基)丙基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(4.23g,15.25mmol)於硼烷四氫呋喃錯合物，1M(76ml,76mmol)於60℃攪拌整夜。然後將反應混合物冷卻至0℃，並藉添加甲醇淬火。將得到之懸浮液濃縮及於回流甲醇(50mL)中攪拌。對此溶液，添加氫氧化鈉(6.10g,153mmol)溶液於少量水。將得到之混合物回流於90℃。1h後，無觀察到游離產物，僅有產物硼烷錯合物。將此溶液 以水稀釋，並以濃HCl酸化，並於90℃回流。於1h後，TLC分析顯示游離產物，及無硼烷錯合物。將此混合物藉NaOH(3N)添加中和，並以二氯甲烷萃取(3x)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 7.87(dd,J=9.3,3Hz,1H),7.77(d,J=3Hz,1H),6.68(d,J=9.6Hz,1H),3.43-3.38(m,4H),2.74(t,J=6Hz,2H),2.23(t,J=6.5Hz,2H),2.13(s,6H),1.85(quint,J=6Hz,2H),1.68(quint,J=7Hz,2H)。ESI-MS(m/z,%)264(MH+,100)
1-(3-(二甲基胺基)丙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-胺
對一攪拌中之N,N -二甲基-3-(6-硝基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙-1-胺(600mg,2.278mmol)於甲醇(12ml)溶液，添加Raney nickel(60mg,2.278mmol)，再加聯胺水合物(1.108ml,22.78mmol)。將得到之混合物於60℃攪拌，並以TLC監控起始的材料消耗。將反應混合物然後經矽藻土過濾，將該濾液濃縮。將殘渣溶解於二氯甲烷、乾燥、過濾並濃縮以得一暗色油。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 6.37-6.34(m,1H),6.30-6.26(m,1H),6.22-6.20(m,1H),4.17(brs,2H),3.12-3.03(m,4H),2.55(t,J=6.45Hz,2H),2.20(t,J=6.9Hz,2H),2.11(s,6H),1.79(quint,J=6Hz,2H),1.56(quint,J=7.12Hz,2H)。ESI-MS(m/z,%)234(MH+,100),161(60)
N -(1-(3-(二甲基胺基)丙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻 吩-2-羧醯亞胺醯胺
對一攪拌中之1-(3-(二甲基胺基)丙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-胺(490mg,2.100mmol)於乙醇(30ml)之溶液，添加甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫(1198mg,4.20mmol)。將反應混合物於室溫攪拌整夜。將此混合物接著以水及碳酸鈉水溶液(飽和)稀釋，然後以二氯甲烷萃取(3x)。將合併之有機相乾燥、過濾並濃縮。將粗製產物於矽膠上層析，使用乙酸乙酯作為溶劑，再使用5-10%(2M NH3於甲醇)於二氯甲烷，以1M HCl醚溶液處理後，得所望N -(1-(3-(二甲基胺基)丙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺59 (613mg,1.790mmol,85%產量)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 7.67(d,J=3Hz,1H),7.55(d,J=5.1Hz,1H),7.07(dd,J=5.1,3Hz,1H),6.55(m,2H),6.48(m,1H),6.31(brs,2H),3.24-3.17(m,4H),2.66(t,J=6.3Hz,2H),2.25(t,J=6.9Hz,2H),1.88-1.82(m,2H),1.67-1.60(m,2H)。ESI-MS(m/z,%)343(MH+,89),258(100),135(48),127(60)。ESI-HRMS計算值，針對C19H27N4S(MH+)，計算值：343.1963，觀察值：343.195.HPLC純度：97%.
實施例60
1-(6-溴-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-氯乙酮(1)：見實施例51 有完整實驗細節及光譜數據 6-溴-1-(2-氯乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉(2)：
將一圓底燒瓶裝入1-(6-溴-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-氯乙酮(化合物1 ,0.546g,1.892mmol)，並以硼烷-THF錯合物(1M於THF,18.9mL,18.9mmol,10當量)處理，將該得到之混合物於室溫攪拌整夜。冷卻至0℃，將反應以滴加甲醇(5mL)淬火，並於0℃攪拌10分鐘。將此混合物於減壓下濃縮，並直接於矽膠上純化洗提以10%乙酸乙酯/90%己烷至產生黏性殘渣，2 (0.519g,100%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ 7.11(dd,1H,J=8.7,2.4Hz),7.08-7.04(m,1H),6.42(d,1H,J=8.7),3.64-3.56 (m,4H),3.35(t,2H,J=5.6Hz),2.73(t,2H,J=6.3Hz),1.97-1.89(m,2H)。MS(ESI+)：274/276(MH+ ,100)
6-溴-1-(2-碘乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉(3)：
將6-溴-1-(2-氯乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉(化合物2 ,1.80g,6.56mmol)及碘化鈉(9.83g,65.6mmol)於丙酮(50mL)之懸浮液，加熱至回流2天，於此時TLC分析顯示殘留起始的材料2 。於此時，加入另一部分碘化鈉(19.66g,132.0mmol)，並將該懸浮液回流5天。將此混合物冷卻至室溫，經由一矽藻土墊過濾，並將該濾液濃縮以產生黃色固體。將固體放入乙酸乙酯/己烷(150mL)混合物，並經矽膠墊過濾，將該墊進一步以EtOAc/己烷沖洗。將濾液濃縮至產生黃色油，3 (2.19g,91%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ 7.12(dd,1H,J=8.7,2.5Hz),7.09-7.04(m,1H),6.42(d,1H,J=8.7),3.65-3.60(m,2H),3.33(t,2H,J=5.6Hz),3.25-3.19(m,2H),2.72(t,2H,J=6.3Hz),1.98-1.90(m,2H)。MS(ESI+)：366/368(MH+ ,100)
2-(6-溴-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-N-乙基乙胺(4)：
將6-溴-1-(2-碘乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉(化合物3 ,100mg,0.273mmol)於乙腈(4.75mL)及水(0.25mL)之溶液，於配有攪拌棒之20mL壓力容器中，以碳酸鉀(0.378g,2.73mmol)及乙基胺氯化氫(0.223g,2.73 mmol)處理，並將該密封容器於70℃攪拌整夜。18小時後，將此混合物於CH2 Cl2 (50mL)及水(10mL)之間分層，並轉移至一分液漏斗。將有機層分離及將水層進一步以二氯甲烷萃取。將合併之有機層以濃鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以得黃色殘渣。將殘渣於矽膠上純化，以7.5% 2M NH3 於甲醇/92.5%二氯甲烷洗提，以產生黃色油/殘渣，4 (55mg,71.1%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ 7.09(dd,1H,J=8.7,2.4Hz),7.06-7.01(m,1H),6.51(d,1H,J=8.7),3.36(t,2H,J=6.8Hz),3.29(t,2H,J=5.5Hz),2.82(t,2H,J=6.8Hz),2.80-2.65(2 x m,4H),1.96-1.88(m,2H),1.11(t,3H,J=7.1Hz)
2-(6-溴-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙基(乙基)胺甲酸第三丁 酯(5)：
將2-(6-溴-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-N-乙基乙胺(化合物4 ,0.250g,0.883mmol)於無水二噁烷(15mL)之溶液，以三乙基胺(0.248mL,1.765mmol)及二第三丁基重碳酸酯(0.202g,0.927mmol)處理，將該得到之混合物於室溫攪拌整夜。將此混合物濃縮為殘渣，並直接於矽膠上純化，以10%乙酸乙酯/90%己烷洗提以產生無色油，5 (0.280g,83%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ 7.09(dd,1H,J=8.7,2.3Hz),7.03(br s,1H),6.50(d,1H,J=8.7),3.48-3.11(m,8H),2.70(t,2H,J=6.3Hz), 2.05-1.87(m,2H),1.47(s,9H),1.10(br s,3H)。MS(ESI+)：383/385(MH+ ,38),327/329(100)
2-(6-胺基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙基(乙基)胺甲酸第三丁 酯(6)：
將參(二苄叉丙酮)二鈀(0)(66mg,0.072mmol)於無水THF(3mL)之懸浮液，以三第三丁基膦於己烷(10%wt)(0.435mL,0.143mmol)處理，將該混合物於室溫攪拌5分鐘。添加第三丁 基2-(6-溴-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙基(乙基)胺甲酸酯(化合物5 ,0.275g,0.717mmol)於THF(7mL)之溶液，再加入鋰雙(三甲基矽氧基)醯胺(1M於THF，1.435mL,1.435mmol)，將該混合物於一密封小瓶中於90℃加熱3小時。將此混合物冷卻至室溫，並以TBAF(1M於THF,4mL,4mmol)處理30分鐘。將此混合物於水(10mL)及乙酸乙酯(100mL)之間分層，轉移至一分液漏斗，並將該有機層分離。將水層(pH=10)進一步以乙酸乙酯萃取，並將合併的有機層以濃鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以得一暗棕色殘渣。於矽膠上純化，以2.5% 2M NH3 於甲醇/97.5%二氯甲烷洗提，產生一棕色殘渣，6 (171mg,74.6%)。1 H-NMR((DMSO-d6 )δ 6.42(d,1H,J=8.5Hz),6.31-6.26(m,1H),6.22(br s,1H),4.20(br s,2H),3.26-3.08(m,8H),2.55(t,2H,J=6.3Hz),1.82-1.74(m,2H),1.41(s,9H),1.02(t,3H,J=7.0Hz)。MS(ESI+)：320(MH+ ,90),264 (100)
乙基(2-(6-(噻吩-2-羧醯亞胺醯胺)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙基)胺甲酸第三丁 酯(8)：
將第三丁基2-(6-胺基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙基(乙基)胺甲酸酯(化合物6 ,165mg,0.517mmol)於無水EtOH(10mL)之溶液，以甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫(化合物7 ,295mg,1.033mmol)一部分處理，並將該混合物於室溫攪拌20小時。將此混合物於CH2 Cl2 (100mL)及飽和Na2 CO3 (20mL)之間分層，並轉移至一分液漏斗。將有機層分離，並將水層(pH=9)進一步以CH2 Cl2 萃取。將合併的有機層以濃鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮以得黃色殘渣。於矽膠上純化，以1%甲醇/99%二氯甲烷洗提，再以2.5% 2M NH3 於甲醇/97.5%二氯甲烷產生洗提，產生黃-橙色固體，8 (120mg,54.2%)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δ 7.69(d,1H,J=3.2Hz),7.58(d,1H,J=5.0Hz),7.08(dd,1H,J=5.0,3.7Hz),6.68-6.59(m,1H),6.59-6.47(m,2H),6.50-6.20(br s,2H),3.33-3.16(m,8H),2.66(t,2H,J=6.2Hz),1.91-1.79(m,2H),1.41(s,9H),1.04(t,3H,J=7.0Hz)。MS(ESI+)：429(MH+ ,100)
N -(1-(2-(乙基胺基)乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺(9)：
將乙基(2-(6-(噻吩-2-羧醯亞胺醯胺)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙基)胺甲酸第三丁 酯(化合物8 ,115mg,0.268mmol)於HPLC等級甲醇(10mL)之溶液，以2N aq.HCl(1.35mL,2.7mmol)處理，並將該混合物加熱至回流90分鐘。冷卻至室溫後，將該溶液濃縮，並於高真空泵浦短暫乾燥。將殘渣直接於矽膠上純化，以10% 2M NH3 於甲醇/90%二氯甲烷洗提，至產生黃色固體，9 (78mg,88%)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δ 7.66(d,1H,J=3.0Hz),7.54(dd,1H,J=5.0,0.9Hz),7.06(dd,1H,J=5.0,3.7Hz),6.59-6.52(m,2H),6.47(br s,1H),6.21(br s,2H),3.32-3.20(m,4H),2.70-2.64(m,4H),2.56(q,2H,J=7.1Hz),1.88-1.80(m,2H),1.04(t,3H,J=7.0Hz)。MS(ESI+)：329(MH+ ,100),258(100)；ESI-HRMS計算值，針對C18 H25 N4 S(MH+ )：329.1794；觀察值：329.1798.
實施例61
6-溴-1-(2-碘乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉(1)：
見實施例60 有完整實驗細節及光譜數據
N -(2-(6-溴-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙基)丙-2-胺(2)：
將6-溴-1-(2-碘乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉(化合物1 ,0.400g,1.093mmol)於乙腈(19mL)及水(1mL)之溶液，於配有一攪拌棒之50mL壓力容器，以碳酸鉀(0.755g,5.46mmol)及異丙基胺(0.646g,10.93mmol)處理，將該密封容器於75℃攪拌整夜。24小時後，將此混合物於CH2 Cl2 (50mL)及水(10mL)間分層，並轉移至一分液漏斗。將有機層分離及將水層(pH=12)；進一步以二氯甲烷萃取。將合併之有機層以濃鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮至黃色油。於矽膠上純化，以5% 2M NH3 於甲醇/95%二氯甲烷洗提，產生一微黃色油，2 (270mg,83%)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δ 7.06(dd,1H,J=8.8,2.5Hz),6.99(d,1H,J=2.5Hz),6.52(d,1H,J=8.8),3.31-3.20(m,4H),2.78-2.67(m,1H),2.67-2.59(m,4H),1.84-1.76(m,2H),0.96(d,6H,J=6.2Hz)。MS(ESI+)：297/299(MH+ ,10),238/240(20),159(100)
-2-(6-溴-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙基(異丙基)-胺甲酸第三丁 酯(3)：
將N-(2-(6-溴-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙基)丙-2-胺(化合物2 ,0.140g,0.471mmol)於無水二噁烷(10mL)之溶液，以三乙基胺(0.132mL,0.942mmol)及二第三丁 基重碳酸酯(0.108g,0.495mmol)處理，並將該得到之混合物於室溫攪拌整夜。將此混合物濃縮為殘渣並直接於矽膠上純化，以10%乙酸乙酯/90%己烷洗提以產生無色油，3 (0.150g,80%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ 7.09(dd,1H,J=8.7,2.0Hz),7.05-7.00(m,1H),6.55(d,1H,J=8.7),4.50-4.00(br m,1H),3.42-3.27(m,4H),3.24-3.11(m,2H),2.70(t,2H,J=6.2Hz),1.97-1.86(m,2H),1.53-1.51(2 x s,9H),1.13(d,6H,J=6.8Hz)。MS(ESI+)：397/399(MH+ ,80),341/343(100)
2-(6-胺基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙基(異丙基)-胺甲酸第三丁 酯(4)：
將參(二苄叉丙酮)二鈀(0)(35mg,0.038mmol於無水THF(3mL)之懸浮液，以三第三丁基膦於己烷(10%wt)(0.229mL,0.076mmol)處理，並將該混合物於室溫攪拌5分鐘。添加第三丁 基-2-(6-溴-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙基(異丙基)胺甲酸酯(化合物3 ,0.150g,0.378mmol)於THF(7mL)之溶液，再加入雙(三甲基矽氧基)醯胺鋰(1M於THF,0.755mL,0.755mmol)，將該混合物於一密封小瓶中於90℃加熱3小時。將此混合物冷卻至室溫，並以TBAF(1M於THF,3mL,3mmol)處理30分鐘。將此混合物於水(10mL)及乙酸乙酯(100mL)之間分層，轉移到一分液漏斗，並將該有機層分離。將水層(pH=10)進一步以乙酸乙酯萃取，並將合併的有機層以濃鹽水洗滌，以硫酸 鈉乾燥、過濾並濃縮以得一暗棕色-紅色殘渣。於矽膠上純化，以2.5% 2M NH3 洗提，於甲醇/97.5%二氯甲烷產生一暗棕色殘渣，4 (85mg,67.5%)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δ 6.44(d,1H,J=8.0Hz),6.28(dd,1H,J=8.3,2.1Hz),6.24-6.18(m,1H),4.33-3.91(br m+br s,3H),3.24-3.04(m,6H),2.60-2.50(m,2H),1.85-1.74(m,2H),1.44(s,9H),1.07(d,6H,J=6.8Hz)。MS(ESI+)：334(MH+ ,100)
異丙基(2-(6-(噻吩-2-羧醯亞胺醯胺)-3,4-二氫-喹啉-1(2H)-基)乙基)胺甲酸第三丁 酯(6)：
將2-(6-胺基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙基(異丙基)胺甲酸第三丁 酯(化合物4 ,85mg,0.255mmol)於無水乙醇(10mL)之溶液，以甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫(化合物5 ,127mg,0.446mmol)一部分處理，將該混合物於室溫攪拌18小時。TLC分析顯示約80%消耗起始的材料，並將另一部分甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫(化合物5 ,18.1mg,0.063mmol)加入，將該混合物於室溫攪拌4小時。將此混合物於CH2 Cl2 (100mL)及飽和Na2 CO3 (20mL)間分層，並轉移至一分液漏斗。將有機層分離，及將水層(pH=9)進一步以CH2 Cl2 萃取。將合併的有機層以濃鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮以得一棕色殘渣。於矽膠上純化，以1%甲醇/99%二氯甲烷，接著2.5% 2M NH3 於甲醇/97.5%二氯甲烷洗提，產生一黃 色固體，6 (54mg,47.9%)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δ 7.70(d,1H,J=3.4Hz),7.59(d,1H,J=5.0Hz),7.09(dd,1H,J=5.0,3.6Hz),6.71-6.51(2 x m,3H),6.51-6.28(br s,2H),4.29-3.94(br m,1H),3.43-3.18(2 x m,6H),2.66(t,2H,J=5.8Hz),1.91-1.80(m,2H),1.46(s,9H),1.11(d,6H,J=6.8Hz)。MS(ESI+)：443(MH+ ,100)
N -(1-(2-(異丙基胺基)乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺(61)：
將異丙基(2-(6-(噻吩-2-羧醯亞胺醯胺)-3,4-二氫-喹啉-1(2H)-基)乙基)胺甲酸第三丁 酯(化合物6 ,50mg,0.113mmol)於HPLC等級甲醇(10mL)之溶液，以2N aq.HCl(0.565mL,1.13mmol)處理，將該混合物加熱至回流2小時，然後冷卻至室溫整夜。將此溶液濃縮並於高真空泵浦短暫乾燥。將殘渣放於7.5% 2M NH3 於甲醇/92.5%二氯甲烷(5mL)、再濃縮，然後直接於矽膠上純化，以7.5% 2M NH3 於甲醇/92.5%二氯甲烷洗提，以產生黃色固體，61 (40mg，定量)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δ 7.66(d,1H,J=3.1Hz),7.54(d,1H,J=5.1Hz),7.06(dd,1H,J=5.0,3.7Hz),6.61-6.50(m,2H),6.47(br s,1H),6.21(br s,2H),3.30-3.18(m,4H),2.79-2.70(m,1H),2.70-2.61(m,4H),1.88-1.80(m,2H),0.97(d,6H, J=6.2Hz)。MS(ESI+)：343(MH+ ,100)；ESI-HRMS計算值，針對C19 H27 N4 S(MH+ )：343.1950；觀察值：343.1953.
實施例62
6-溴-1-(2-碘乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉(1)：
見實施例60 有完整實驗細節及光譜數據
2-((2-(6-溴-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙基)(甲基)胺基)乙醇(2)：
將6-溴-1-(2-碘乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉(化合物1 ,0.475g,1.298mmol)於乙腈(19mL)及水(1mL)之溶液，於配有攪拌棒之50mL壓力容器中，以碳酸鉀(1.793g,12.98mmol)及2-(甲基胺基)乙醇(0.975g,12.98mmol)處理，並將該密封容器於80℃攪拌整夜。18小時後，將此混合物於CH2 Cl2 (100mL)及水(20mL)間分層，並轉移至一分液漏斗。將有機層分離及將水層(pH=12)；進一 步以二氯甲烷萃取。將合併之有機層以濃鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮至棕色殘渣。於矽膠上純化，以5% 2M NH3 於甲醇/95%二氯甲烷洗提，產生一微黃色油，2 (341mg,84%)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δ 7.06(dd,1H,J=8.8,2.5Hz),6.99(d,1H,J=2.4Hz),6.48(d,1H,J=8.8),4.34(t,1H,J=5.3Hz),3.44(q,2H,J=6.2Hz),3.32-3.25(m,4H),2.64(t,2H,J=6.2Hz),2.47-2.41(m,4H),2.23(s,3H),1.83-1.76(m,2H)。MS(ESI+)：313/315(MH+ ,100)。
2-((2-(6-胺基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙基)(甲基)胺基)乙醇(3)：
將參(二苄叉丙酮)二鈀(0)(48mg,0.053mmol)於無水THF(3mL)之懸浮液，以三第三丁基膦於己烷(10%wt)(0.320mL,0.105mmol)處理，將該混合物於室溫攪拌5分鐘。加入2-((2-(6-溴-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙基)(甲基)胺基)乙醇(化合物2 ,0.165g,0.527mmol)於THF(7mL)之溶液，再加入雙(三甲基矽氧基)醯胺鋰(1M於THF,1.58mL,1.58mmol)，將該混合物於一密封小瓶中於90℃加熱3小時。將此混合物冷卻至室溫，然後至0℃並以3N aq.HCl(1.5mL)淬火，攪拌30分鐘緩慢回溫至室溫。將此混合物以乙酸乙酯稀釋，以添加1N aq NaOH鹼化至pH~10，並轉移至一分液漏斗。將有機層分離及將水層進一步以乙酸乙酯(x 3)萃取，並將合併的有機層以 濃鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以得一暗棕色殘渣。於矽膠上純化，以7.5% 2M NH3 於甲醇/92.5%二氯甲烷洗提，產生一橙色-紅色殘渣，3 (57mg,43.4%)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δ 6.36-6.27(m,2H),6.21(br s,1H),4.31(t,1H,J=5.4Hz,exch.D2 O),4.18(br s,2H,exch.D2 O),3.44(q,2H,J=6.3Hz),3.18(t,2H,J=7.3Hz),3.10(t,2H,J=5.3Hz),2.56-2.40(2 x m,6H),2.22(s,3H),1.84-1.72(m,2H)。MS(ESI+)：250(MH+ ,100)。
N -(1-(2-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺(62)：
將2-((2-(6-胺基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙基)(甲基)胺基)乙醇(化合物3,52mg,0.209mmol)於無水EtOH(10mL)之溶液，以甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫(化合物4 ,119mg,0.417mmol)一部分處理，將該混合物於室溫攪拌20小時。將此溶液濃縮及將該殘渣放於7.5% 2M NH3 於甲醇/92.5%二氯甲烷(5mL)、再濃縮，然後直接於矽膠上純化，以7.5% 2M NH3 於甲醇/92.5%二氯甲烷洗提，以產生黃色固體，62 (44mg,58.9%)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δ 7.67(d,1H,J=3.0Hz),7.55(dd,1H,J=5.0,0.9Hz),7.07(dd,1H,J=5.0,3.7Hz),6.60-6.51(m,2H),6.48(br s,1H),6.29(br s,2H,exch.D2 O),4.34(t,1H,J=5.3Hz,exch.D2 O), 3.46(q,2H,J=6.2Hz),3.32-3.22(m,4H),2.65(t,2H,J=6.2Hz),2.50-2.44(m,4H),2.25(s,3H),1.88-1.80(m,2H)。MS(ESI+)：359(MH+ ,100)。ESI-HRMS計算值，針對C19 H27 N4 OS(MH+ )：359.1900；觀察值：359.1908.
實施例63
N,N -二甲基-3-(6-硝基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙-1-胺：
細節見實施例59
甲基(3-(6-硝基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙基)胺甲酸苯酯：
對一攪拌中之N,N -二甲基-3-(6-硝基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙-1-胺(1g,3.80mmol)於二氯甲烷(20ml)之溶液，添加氯甲酸苯酯(0.715ml,5.70mmol)。將得到之溶液於室溫攪拌整夜。將反應混合物接著以水稀釋，並以二氯甲烷萃取(3x)。將合併之有機相乾燥、過濾並濃縮，然後於50-100%乙酸乙酯於己烷層析，得到所望甲基(3-(6-硝基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙基)胺甲酸苯酯(1.02g,2.76mmol,72.7%產量)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 7.88(t,J=7Hz,1H),7.78(s,1H),7.37(t,J=7Hz,2H),7.20(t,J=7Hz,1H),7.12-7.06(m,2H),6.70(d,J=9Hz,1H),3.50-3.33(m,6H),3.06,2.93(2s,3H),2.76-2.71(m,2H),1.92-1.81(m,4H)。ESI-MS(m/z,%)370(MH+,100)
3-(6-胺基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙基(甲基)胺甲酸苯酯：
對一攪拌中之苯基甲基(3-(6-硝基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙基)胺甲酸酯(1.02g,2.76mmol)於THF(15.00ml)及乙醇(15ml)之溶液，添加鈀10wt.%於活性碳上(0.294g,0.276mmol)。將反應混合物於氫氣氛圍中(氣球壓力)攪拌3h。將此混合物然後經矽藻土過濾並濃縮，得一暗色油。將粗製產物(苯基3-(6-胺基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙基(甲基)胺甲酸酯(830mg,2.445mmol,89%產量))直接用在之後的反應。ESI-MS (m/z,%)340(MH+,100)
甲基(3-(6-(噻吩-2-羧醯亞胺醯胺)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙基)胺甲酸苯酯：
對一攪拌中之3-(6-胺基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙基(甲基)胺甲酸苯酯(830mg,2.445mmol)於乙醇(35ml)之溶液，於氬氣中添加甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫(1395mg,4.89mmol)。將得到之懸浮液於室溫攪拌整夜。將反應混合物接著以水及碳酸鈉(飽和)稀釋，並以二氯甲烷萃取。將合併有機相乾燥、過濾並濃縮，然後層析於1：1乙酸乙酯於己烷，然後乙酸乙酯，再以5%(2M NH3於甲醇)於1：1乙酸乙酯二氯甲烷，得到所望苯基甲基(3-(6-(噻吩-2-羧醯亞胺醯胺)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙基)胺甲酸酯(630mg,1.404mmol,57.4%產量)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 7.67(d,J=3Hz,1H),7.55(d,J=4.8Hz,1H),7.41-7.35(m,2H),7.23-7.21(m,1H),7.13-7.05(m,3H),6.56(m,2H),6.49(brs,1H),6.25(brs,2H),3.50-3.45(m,2H),3.38-3.32(m,2H),3.23-3.19(m,2H),3.06,2.93(2s,3H),2.69-2.64(m,2H),1.89-1.81(m,4H)。
N -(1-(3-(甲基胺基)丙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺：
對一攪拌中之苯基甲基(3-(6-(噻吩-2-羧醯亞胺醯胺)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙基)胺甲酸酯(630mg, 1.404mmol)於乙醇(20ml)之溶液，添加氫氧化鈉(562mg,14.04mmol)於水(10ml)溶液。將得到之混合物攪拌於80℃整夜。然後將反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋並以二氯甲烷萃取(3x)。將合併之有機相乾燥、過濾並濃縮，然後於乙酸乙酯及二氯甲烷1：1混合物層析，然後5%(2M NH3於甲醇)於乙酸乙酯：二氯甲烷1：1，然後5-15%(2M NH3於甲醇)於二氯甲烷層析。產量130mg(28.2%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 7.66(d,J=3.3Hz,1H),7.54(d,J=5.1Hz,1H),7.06(dd,J=5.1,3.6Hz,1H),6.54(brs,2H),6.47(s,1H),6.21(brs,2H),3.26-3.16(m,4H),2.66(t,J=6.4Hz,2H),2.53-2.48(m,2H),2.28(s,3H),1.85(quint,J=5.5Hz,2H),1.64(quint,J=7.2Hz,2H)
鹽形成：
對N -(1-(3-(甲基胺基)丙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺(120.5mg,0.367mmol)於甲醇(3mL之溶液，添加HCl，1M於二乙醚(0.734mL,0.734mmol)。將得到之溶液濃縮以得一黃橙色固體63 二氯化氫鹽。產量163mg。
實施例64
1-(2-嗎啉基乙基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(2)：
將6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(1.00g,5.20mmol)、4-(2-氯乙基)嗎啉氯化氫(1.94g,10.40mmol)、碘化鈉(390mg,2.61mmol)及碳酸鉀(4.32g,31.3mmol)於DMF(5mL)之懸浮液，於室溫攪拌60小時。將此混合物轉移至一分液漏斗，以水稀釋(45mL)然後以乙酸乙酯萃取(3×35mL)。將合併之有機部以濃鹽水洗滌、乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將粗製產物施加快速於矽膠上層析使用2.5% 2M NH3 甲醇/CH2 Cl2 ，得到一黃色固體，化合物2 (0.9211g,58%)1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.15(brs,1H),8.12(d,J=2.7Hz,1H),7.40(d,J=9.0Hz,1H),4.06(t,J=14.1Hz,2H),3.52(t,J=9.0Hz,4H),2.99(t,J=14.7Hz,2H),2.64-2.59(m,2H), 2.45-2.40(m,6H)；MS-ESI(m/z,%)：306(MH+ ,100),219(16)
6-胺基-1-(2-嗎啉基乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(3)：
將化合物2 (0.9211g,3.017mmol)及鈀-碳(10% wt,0.092g)於乙醇(10mL)之懸浮液攪拌，並裝上氫氣氣球整夜。將此懸浮液經由一矽藻土墊過濾並以甲醇(100mL)沖洗。將粗製產物施加快速於矽膠上層析2.5% 2M NH3 甲醇/CH2 Cl2 ，得到一淡棕色固體，化合物3 (0.802g,96%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 6.82(d,J=8.4Hz,1H),6.45(d,J=2.4Hz,1H),6.41(brs,1H),4.85(s,2H),3.89(t,J=14.7Hz,2H),3.54(t,J=9.0Hz,4H),2.66(t,J=14.4Hz,2H),2.43-2.37(m,8H)；MS-ESI(m/z,%)：277(11),276(MH+ ,100),189(37)
1-(2-嗎啉基乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-胺(4)：
將化合物3 (0.800g,2.905mmol)於THF(25mL)之混合物於0℃攪拌，並以固體氫化鋰鋁(0.4352g,11.62mmol)處理。將此混合物帶至室溫，於此點加熱至回流1小時。將反應以H2 O(1mL)、3N NaOH溶液(1mL)及額外的量的H2 O(1mL)淬火。將此溶液以矽藻土過濾，並以二乙醚沖洗。將該濃縮之粗製產物施加快速於矽膠上層析5% 2M NH3 甲醇/CH2 Cl2 ，得到一暗棕色黏性液體， 化合物4 (0.27g,36%)1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 6.35(d,J=8.4Hz,1H),6.28(dd,J=2.7,8.4Hz,1H),6.21(brs,1H),4.18(s,2H),3.55(t,J=9.3Hz,4H),3.22(t,J=14.4Hz,2H),3.11(t,J=11.1Hz,2H),2.55(m,2H),2.41-2.37(m,6H),1.81-1.73(m,2H)；MS-ESI(m/z,%)：262(MH+ ,96),147(30),114(100)
N-(1-(2-嗎啉基乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺(64)：
將化合物4 (0.23g,0.88mmol)於無水乙醇(20mL)之溶液，以甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫(0.502g,1.76mmol)處理，並於室溫攪拌3小時。將此混合物以飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)稀釋並以二氯甲烷(100mL)萃取。將有機層以濃鹽水洗滌(20mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將該濃縮之粗製產物施加於矽膠上快速層析使用5%甲醇/CH2 Cl2 ，到一棕色泡沫，化合物64 (0.194g,59%)。1 H NMR(CDCl3 )δ 7.66(d,J=3.9Hz,1H),7.54(d,J=4.5Hz,1H),7.06(dd,J=3.6,5.1Hz,1H),6.53(s,2H),6.46(s,1H),6.21(brs,2H),3.57(t,J=9.3Hz,4H),3.24(t,J=11.4Hz,2H),3.65(t,J=12.6Hz,2H),2.45-2.41(m,6H),1.88-1.80(m,2H)；MS-ESI(m/z,%)：372(11),371(MH+ ,100),258(9)；ESI-HRMS計算值，針對C20 H27 N4 OS(MH+ )：計算值：371.1914，觀察值：371.1900.
實施例65及66-實施例29之分離的鏡像異構物
將3-(6-(噻吩-2-羧醯亞胺醯胺)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁 酯 (實施例29 )之鏡像混合物使用製備性手性HPLC管柱層析分離以得同分異構物1 及同分異構物2.
管柱：Chiralcel OJ-H(0.46×25cm)S/N 06-6079
溶劑：40%異丙醇(0.1% DEA)/CO2 100bar
波長：220nm
流速：3mL/min.
第1洗提同分異構物於4.44min.(同分異構物1 )：ESI-MS(m/z,%)427.2(MH+ ,100%)；ESI-HRMS計算值，針對C23 H31 N4 O2 S(MH+ )，計算值：427.2162；觀察值：427.2206；手性純度：99.42%；化學純度：98.2%.
第2洗提同分異構物於5.08min.(同分異構物2 )：ESI-MS(m/z,%)427.2(MH+ ,100%)；ESI-HRMS計算值，針對 C23 H31 N4 O2 S(MH+ )，計算值：427.2162；觀察值：427.2177；手性純度：99.57%；化學純度：97.6%.
(-)-N -(1-(吡咯啶-3-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺二氯化氫(65)：
將3-(6-(噻吩-2-羧醯亞胺醯胺)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(同分異構物1 )(520mg,1.219mmol)於MeOH(26ml)之溶液，以3N HCl(4.06ml,12.19mmol)處理，然後於90℃加熱30分鐘。冷卻後，將此混合物濃縮至乾並於減壓下乾燥整夜。將固體以5%異丙醇/95%己烷(50mL)搗碎，收集並於減壓下乾燥(450mg,92%)。ESI-MS(m/z,%)327.2(MH+ ,65%),258.1(100%)；ESI-HRMS計算值，針對C18 H23 N4 S(MH+ )，計算值：327.1637；觀察值：326.1650；化學純度：97.7%；旋光度：25 [α]589 =-0.19°,c =1.05於MeOH.
(+)-N -(1-(吡咯啶-3-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺二氯化氫(66)
將第三丁 基3-(6-(噻吩-2-羧醯亞胺醯胺)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)吡咯啶-1-羧酸酯(同分異構物2 )(520mg,1.219mmol)於MeOH(26ml)之溶液，以3N HCl(4.06ml,12.19mmol)處理，然後於90℃加熱30分鐘。冷卻後，將此混合物濃縮至乾並於減壓下乾燥整夜。將固體以5%異丙醇/95%己烷(50mL)搗碎、收集並於減壓下乾燥(391mg,80%)。ESI-MS(m/z,%)327.2(MH+ ,90%),258.1 (100%)；ESI-HRMS計算值，針對C18 H23 N4 S(MH+ )，計算值：327.1637；觀察值：326.1635；化學純度：97.3%；旋光度：25 [α]589 =+0.19°,c =0.95於甲醇。
實施例67
5-硝基-吲哚啉(2)：
將化合物1 (5g,28.1mmol)於THF(10mL)之懸浮液，以BH3 -THF錯合物(84mL,84mmol,1.0M於THF)處理，並將得到之棕紅色懸浮液回流整夜。將反應於冰浴中冷卻，加入甲醇(125mL)得到橙色/紅色溶液，攪拌半小時及濃縮。再添加甲醇(200mL)，並將該溶液回流2小時及濃縮。將殘渣施於大矽膠濾器，以甲醇作為洗提劑，得到棕色固體(2.5g,54%產量)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δ 7.90(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.83(s,1H),7.26(s,1H),6.44(d,J=8.7Hz,1H),3.66(t,J=9.0Hz,2H), 3.04(t,J=9.0Hz,2H)
5-硝基-1-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)吲哚啉(3)：
將化合物2 (500mg,3.05mmol)於DMF(10mL)之溶液，以NaH(390mg,9.75mmol,60% wt於礦物油)於0℃處理，得到一亮橙色懸浮液。將此混合物攪拌10分鐘，然後加入2-氯乙基-吡咯啶氯化氫(566mg,3.33mmol)，將該反應物轉為亮紅色懸浮液。將反應加熱至90℃ 1小時。1小時後，將反應冷卻至室溫。然後以水稀釋(20mL)，轉移至一分液漏斗並以乙酸乙酯萃取(2×15mL)。將合併之有機層以濃鹽水洗滌(3×5mL)、乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將殘渣施以快速於矽膠上層析，使用：2.5% 2M NH3 於甲醇：97.5% CH2 Cl2 以得一棕色固體(400mg,50%)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δ 7.96(dd,J=2.4,9.0Hz,1H),7.80(d,J=2.1Hz,1H),6.47(d,J=9.0Hz,1H),3.73(t,J=9.0Hz,2H),3.41(t,J=6.9Hz,2H),3.04(t,J=8.1Hz,2H),2.62(t,J=6.9Hz,2H),2.58-2.48(m,4H),1.70-1.64(m,4H)
N -(1-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)吲哚啉-5-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺(6)：
將化合物3 (0.40g,1.531mmol)及Pd-C(0.162g,0.153mmol,10% wt)於無水乙醇(5mL)之溶液，以氫氣排通。將反應於室溫於氫氣氛圍中攪拌整夜(氣球壓力)。然後將反應混合物經矽藻土墊過濾，並以乙醇(35mL)洗 滌。將濾液(化合物4 )以亞胺酯(imidate)5 (0.873g,3.06mmol)並且於室溫攪拌整夜。將反應物以稀釋飽和NaHCO3 溶液(50mL)並將產物萃取入CH2 Cl2 (3×25mL)。將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 )並濃縮。將殘渣施以快速於矽膠上層析：2%甲醇：98% CH2 Cl2 ，再以5% 2M NH3 於甲醇：95% CH2 Cl2 ，以得一綠/黃色固體(230mg,44%)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δ 7.68(dd,J=0.9,3.6Hz,1H),7.55(dd,J=0.9,5.1Hz,1H),7.07(dd,J=3.6,4.8Hz,1H),6.62(s,1H),6.50-6.45(m,2H),6.23(s,2H),3.33-3.27(m,2H),3.11(t,J=6.9Hz,2H),2.84(t,J=8.1Hz,2H),2.62(t,J=7.5,2H),2.55-2.45(m,4H),1.70-1.65(m,4H)；ESI-MS(m/z,%)：341(MH+ ,100),244(45),127(57),98(38)；ESI-HRMS計算值，針對C19 H25 N4 S(MH+ )：計算值：341.1794，觀察值：341.1788；HPLC純度：95.3%.
實施例68
5-硝基-吲哚啉(1)：
請見實施例67 有完整實驗細節及光譜數據。
N,N -二甲基-2-(5-硝基吲哚啉-1-基)乙胺(2)：
將化合物1 (500mg,3.05mmol)於DMF(10mL)之溶液，以NaH(390mg,9.75mmol,60% wt於礦物油)於0℃處理，得到橙色混合物。然後以2-氯-N,N -二甲基乙胺氯化氫(877mg,6.09mmol)處理，得到暗紅色混合物。將反應加熱至90℃並攪拌1.5小時。將反應冷卻至室溫後，加水(80mL)，及將反應萃取至乙酸乙酯(3×25mL)。將合併的有機層，以水(2×15mL)，濃鹽水(10mL)清洗、乾燥(Na2 SO4 )、過濾，並濃縮。將殘渣於矽膠上施以快速層析：CH2 Cl2 及該n 2.5% 2M NH3 於甲醇：97.5% CH2 Cl2 以得一棕/紅色固體(400mg,56%產量)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δ 7.96(dd,J=2.1,8.7Hz,1H),7.79(d,J=2.1Hz,1H),6.49(d,J= 9.0Hz,1H),3.72(t,J=8.7Hz,2H),3.39(t,J=6.6Hz,2H),3.04(t,J=8.7Hz,2H),2.44(t,J=6.3,2H),2.18(s,6H)
N -(1-(2-(二甲基胺基)乙基)吲哚啉-5-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺(68)：
將化合物2 (183mg,0.778mmol)及Pd-C(82mg,0.078mmol,10% wt)於無水乙醇(5mL)之溶液以氫氣排通。將反應於室溫於氫氣氛圍中攪拌整夜(氣球壓力)。然後將反應混合物經矽藻土墊過濾，並以乙醇(35mL)洗滌。將濾液(化合物3 )以亞胺酯(imidate)4 (444mg,1.559mmol)處理，並且於室溫攪拌整夜。將反應物以飽和NaHCO3 溶液(50mL)稀釋並將產物萃取入CH2 Cl2 (3×25mL)。將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 )並濃縮。將殘渣於矽膠上施以快速層析：2%甲醇：98% CH2 Cl2 ，再以2.5% 2M NH3 於甲醇：97.5% CH2 Cl2 ，再以5% 2M NH3 於甲醇：95% CH2 Cl2 ，以得一綠/黃色固體(90mg，產量)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δ 7.68(d,J=2.7Hz,1H),7.56(dd,J=5.1,1.2Hz,1H),7.07(dd,J=3.6,5.1Hz,1H),6.62(s,1H),6.55-6.46(m,2H),6.28(s,2H),3.32-3.27(m,2H),3.09(t,J=6.6Hz,2H),2.84(t,J=8.1Hz,2H),2.45(t,J=6.9Hz,2H),2.20(s,6H)。ESI-MS(m/z,%)：315(MH+ ,100),244(29),127(38)；ESI-HRMS計算值，針對C17 H23 N4 S(MH+ )：計算值315.1637，觀察 值：315.1645：HPLC純度：95.3%.
實施例69
1-(3-氯丙基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮：
對攪拌中之6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(2g,10.41mmol)之溶液，於0℃於氬氣中添加氫化鈉，60%(0.624g,15.61mmol)。將此混合物攪拌於0℃直到起泡停止，約30分鐘。對此混合物添加1-氯-3-碘丙烷(3.29ml,31.2mmol)。將此混合物緩慢地回溫至室溫，並且攪拌整夜。將反應混合物接著以水稀釋並以乙酸乙酯萃取(2x)。將合併之有機相以水及濃鹽水(3x)1：1混合物，接著濃鹽水(1x)洗滌。將有機相乾燥、過濾並濃縮於矽膠上，然後於10-50%乙酸乙酯於己烷層析，得到所望1-(3-氯丙基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(2.05g,7.63mmol, 73.3%產量)黃色固體。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.15(m,1H),8.13(dd,J=9,2.7Hz,1H),7.36(d,J=9Hz,1H),4.07(t,J=7.4Hz,2H),3.71(t,J=6.5Hz,2H),3.02(t,J=7.4Hz,2H),2.63(t,J=7.4Hz,2H),1.99(quint,J=7.2Hz,2H)
1-(3-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)丙基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮：
對攪拌中之1-(3-氯丙基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(500mg,1.861mmol)及碳酸鉀(1286mg,9.30mmol)於乙腈(5ml)之混合物，添加2-(甲基胺基)乙醇(0.447ml,5.58mmol)。將得到之混合物於室溫攪拌整夜於氬氣中。將反應混合物接著以水稀釋並以二氯甲烷萃取(3x)。將合併之有機相乾燥、過濾並濃縮，然後於矽膠上使用乙酸乙酯進行層析作為洗提劑，接著10%(2M NH3於甲醇)於二氯甲烷。將大量起始的材料回收，並再施以反應條件，使用碘化鉀，及於80℃加熱整夜，再激起及再純化。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.15-8.10(m,2H),7.41(d,J=8.7Hz,1H),4.37(t,J=5.3Hz,1H),3.95(t,J=7.4Hz,2H),3.49-3.43(m,2H),3.00(t,J=7.4Hz,2H),2.62(t,J=7.4Hz,2H),2.39-2.35(m,4H),2.15(s,3H),1.66(quint,J=7.4Hz,2H)
2-(甲基(3-(6-硝基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙基)胺基)乙醇：
1-(3-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)丙基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(200mg,0.651mmol)於硼烷-四氫呋喃錯合物，1M sol’n於THF(6.507mL,6.51mmol)攪拌，直到材料溶解。將得到之溶液於60℃加熱整夜。將反應混合物於冰浴中冷卻，並以甲醇淬火(緩慢地)。將此溶液濃縮、再溶於甲醇(5mL)並且1M HCl(5mL)攪拌回流1小時。將此混合物以1M NaOH鹼化並以二氯甲烷(3x)萃取。將合併之有機相乾燥、過濾並濃縮，於矽膠上層析以乙酸乙酯洗提，再以5%(2M NH3/甲醇)於二氯甲烷洗提。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 7.88(dd,J=9.3,2.7Hz,1H),7.77(d,J=2.7Hz,1H),6.72(d,J=9.3Hz,1H),4.40(t,J=5.4Hz,1H),3.51-3.32(m,6H),2.74(t,J=6Hz,2H),2.41-2.33(m,4H),1.89-1.81(m,2H),1.72-1.64(m,2H)
2-((3-(6-胺基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙基)(甲基)胺基)乙醇：
對攪拌中之2-(甲基(3-(6-硝基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙基)胺基)乙醇(76mg,0.259mmol)於乙醇(2mL)及四氫呋喃(2.0mL)之溶液，添加鈀，10wt%於活性碳上(27.6mg,0.026mmol)。將反應混合物攪拌於氫氣氛圍中(氣球壓力)2h。將反應混合物經一矽藻土墊過濾(以甲醇洗滌)並濃縮以得一暗色油。將粗製產物直接用在之後的反應。
N -(1-(3-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)丙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺(69)：
對攪拌中之2-((3-(6-胺基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙基)(甲基)胺基)乙醇(67mg,0.254mmol)於乙醇(4ml)之溶液，於氬氣中添加甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫(145mg,0.509mmol)。將得到之懸浮液於室溫攪拌整夜。將反應混合物接著以水及碳酸鈉水溶液(飽和)稀釋然後以二氯甲烷萃取(3x)。將合併之有機相乾燥、過濾並濃縮，於矽膠上層析，以乙酸乙酯洗提後，以5-10%(2M NH3於甲醇)於乙酸乙酯二氯甲烷之1：1混合物洗提。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 7.67(d,J=3.3Hz,1H),7.55(d,J=5.1Hz,7.07(t,J=4.4Hz,1H),6.55(m,2H),6.48(s,1H),6.23(brs,2H),4.35(t,J=5.4Hz,1H),3.51-3.44(m,2H),3.24-3.17(m,4H),2.66(t,J=6.45,2H),2.41-2.33(m,4H),2.17(s,3H),1.89-1.81(m,2H),1.63(quint,J=7Hz,2H)。ESI-MS(m/z,%)373(MH+,100),258(31),187(49),127(42)。ESI-HRMS計算值，針對C20H29N40S(MH+)，計算值：373.2056，觀察值：373.2052
實施例70及71
1-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)吲哚啉(3)：
將化合物1 (2.0g,16.78mmol)及化合物2 (3.15g,20.139mmol)於無水甲醇(20mL)之溶液，以乙酸(2.4mL,42.00mmol)處理後，以NaCNBH3 (1.26g,20.14mmol)於0℃處理。將得到之混合物帶至室溫並攪拌3h。將反應以1N NaOH溶液(50mL)鹼化，並將產物萃取入乙酸乙酯(2×50mL)。將合併之乙酸乙酯層以濃鹽水洗滌(25mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發及將該粗製產物以管柱層析純化(乙酸乙酯：己烷，1：4)以得化合物3 (3.52g,81%)固體。1 H NMR(CDCl3 )δ 7.06-7.02(m,2H),6.59(t,J =14.7Hz,1H),6.42(d,J=8.1Hz,1H),3.46(s,4H),3.46-3.35(m,3H),2.93(t,J=16.5Hz,2H),1.87-1.60(m,8H)。MS-ESI(m/z,%)：262(8),260(MH+ ,100),120(28)
5-溴-1-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)吲哚啉(4)：
將化合物3 (3.45g,13.30mmol)於無水DMF(30mL)之溶液，以N-溴琥珀醯亞胺(2.36g,13.30mmol)於DMF(20mL)於0℃處理30分鐘。將反應於同溫攪拌3.5h。將反應物以水稀釋(200mL)並將產物萃取入乙酸乙酯(3×25mL)。將合併之乙酸乙酯層以水(2×50mL)、濃鹽水(25mL)洗滌並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發，及該粗製產物於矽膠上管柱層析純化(乙酸乙酯：己烷，1：4)以得化合物4 (4.05g,90%)漿。1 H NMR(CDCl3 )δ 7.12-7.10(m,2H),6.25(d,J=9.0Hz,1H),3.95(s,4H),3.38(t,J=16.8Hz,3H),2.91(t,J=16.8Hz,2H),1.86-1.57(m,8H)。MS-ESI(m/z,%)：340(98),338(M+ ,100),198(18)
4-(5-溴吲哚啉-1-基)環己酮(5)：
將化合物4 (4.0g,11.83mmol)於丙酮(50mL)之溶液，以10% HCl溶液(50mL)處理，並將此得到之混合物攪拌整夜(16h)。將丙酮蒸發，粗製物以2N NaOH溶液鹼化，將產物萃取入CH2 Cl2 (3×25mL)。將合併之CH2 Cl2 層以濃鹽水洗滌(20mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發及該 粗製產物於矽膠上管柱層析純化(乙酸乙酯：己烷，1：4)以得化合物5 (2.9g,83%)固體。1 H NMR(CDCl3 )δ 7.15(d,J=6.6Hz,2H),6.32(d,J=8.7Hz,1H),3.81(tt,J=7.2,23.4Hz,1H),3.37(t,J=16.8Hz,2H),2.95(t,J=16.5Hz,2H),2.51-2.41(m,4H),2.18-2.11(m,2H),1.92-1.78(m,2H)。MS-ESI(m/z,%)：296(96),294(M+ ,100),200(30)
4-(5-溴吲哚啉-1-基)-N -甲基環己胺(6a及b)：
將化合物5 (0.5g,1.70mmol)、甲基胺氯化氫(0.11g,1.70mmol)於無水1,2-二氯乙烷(10mL)之溶液，以乙酸(0.097mL,1.70mmol)處理，再以三乙醯氧基硼氫化鈉(0.54g,2.55mmol)於0℃處理。將得到之混合物帶至室溫並攪拌3h。將反應以1N NaOH溶液(50mL)鹼化，並將產物萃取入乙酸乙酯(2×50mL)。將合併之乙酸乙酯層以濃鹽水洗滌(25mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發及該粗製產物於矽膠上管柱層析純化(2M NH3 於MeOH：CH2 Cl2 ,2：98)以得化合物6a (0.35g,94%)及6b (0.43g,92%)部分分離之非鏡像異構物混合物。化合物6a(非極性同分異構物，較高rf) ：1 H NMR(DMSO-d6)δ 7.09-7.04(m,2H),6.35(d,J=8.1Hz,1H),3.36-3.26(m,2H),2.85(t,J=16.8Hz,2H),2.59(t,1H),2.23(s,3H),1.80-1.63(m,5H),1.51-1.33(m,5H)。MS-ESI(m/z,%)：311(MH+ ,94),309(M+ ,100),112(8)。化合物 6b(極性同分異構物，較低rf) ：1 H NMR(DMSO-d6)δ 7.09-7.05(m,2H),6.36(d,J=8.1Hz,1H),3.34-3.29(m,3H),2.85(t,J=16.8Hz,2H),2.30-2.16(m,5H),1.93(d,J=12.0Hz,2H),1.67(d,J=11.1Hz,2H),1.45-1.32(m,2H),1.32-1.02(m,2H)。MS-ESI(m/z,%)：311(13),309(M+ ,8),280(93),278(100)
4-(5-溴吲哚啉-1-基)環己基(甲基)胺甲酸第三丁 酯(7a、非極性同分異構物)：
將化合物6a (0.28g,0.905mmol)於無水1,4-二噁烷(5mL)之溶液，以三乙基胺(0.25mL,1.811mmol)處理，再以二第三丁 基重碳酸酯(0.20g,0.951mmol)處理，並於室溫攪拌整夜。將反應物以1N NaOH溶液(20mL)稀釋並將產物萃取入CH2 Cl2 (2×20mL)。將合併之CH2 Cl2 層以濃鹽水洗滌(20mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發及該粗製產物於矽膠上管柱層析純化(2M NH3 於甲醇：CH2 Cl2 ,2.5：97.5)以得化合物7a (0.35g,94%)漿。1 H NMR(CDCl3 )δ 7.14-7.10(m,2H),6.32(d,J=8.1Hz,1H),4.02-3.98(m,1H),3.70(s,2H),3.56(t,J=16.2Hz,2H),3.31(t,J=6.6Hz,1H)2.94(t,J=16.2Hz,2H),2.79-2.74(m,3H),2.13(d,J=13.2Hz,2H),1.81-1.67(m,4H),1.46(s,9H)。MS-ESI(m/z,%)：411(61),409(M+ ,58),331(100),275(37)
4-(5-溴吲哚啉-1-基)環己基(甲基)胺甲酸第三丁 酯(7b， 極性同分異構物)：
將化合物6b (0.355g,1.148mmol)於無水1,4-二噁烷(5mL)之溶液，以三乙基胺(0.32mL,2.296mmol)，再以二第三丁 基重碳酸酯(0.26g,1.205mmol)處理，並於室溫攪拌整夜。將反應物以稀釋1N NaOH溶液(20mL)並將產物萃取入CH2 Cl2 (2×20mL)。將合併之CH2 Cl2 層以濃鹽水洗滌(20mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發及該粗製產物於矽膠上管柱層析純化(2M NH3 於MeOH：CH2 Cl2 ,2.5：97.5)以得化合物7b (0.43g,92%)漿。1 H NMR(CDCl3 )δ 7.12(brs,2H),6.27(d,J=7.8Hz,1H),3.96-3.92(m,1H),3.70(s,2H),3.37(t,J=16.8Hz,2H),3.32-3.23(m,1H),2.93(t,J=16.8Hz,2H),2.80-2.74(m,4H),1.91-1.73(m,5H),1.52(s,9H)。MS-ESI(m/z,%)：411(MH+ ,14),409(M+ ,14),331(100),275(37),156(85)
4-(5-胺基吲哚啉-1-基)環己基(甲基)胺甲酸第三丁 酯(8a、非極性同分異構物)：
將Pd2 (dba)3 (0.040g,0.04397mmol)於無水THF(5mL)之溶液，以PtBu3 (10%於己烷，0.534mL,0.1759mmol)處理。將此混合物以化合物7a (0.36g,0.8794mmol)於無水THF(15mL)及LiHMDS(1.76mL,1.759mmol)於室溫處理。將此溶液於100℃攪拌3小時。於室溫，將此溶液以1M TBAF於THF溶液(2mL)淬冷並攪拌20分鐘。 將反應以3N NaOH溶液(50mL)稀釋，並以乙酸乙酯(150mL)萃取。將有機層乾燥(Na2 SO4 )並濃縮。將粗製產物於快速矽膠上施加層析使用2.5% 2M NH3 MeOH/CH2 Cl2 ，得到一暗棕色泡沫，化合物8a (0.283g,93%)
4-(5-胺基吲哚啉-1-基)環己基(甲基)胺甲酸第三丁 酯(8b，極性同分異構物)：
將Pd2 (dba)3 (0.047g,0.0513mmol)於無水THF(5mL)之溶液，以PtBu3 (10%於己烷，0.622mL,0.2052mmol)處理。將此混合物以化合物7b (0.42g,1.026mmol)於無水THF(15mL)及LiHMDS(2.05mL,2.052mmol)於室溫處理。將此溶液於100℃攪拌3小時。於室溫，將溶液以1M TBAF於THF溶液(2mL)淬火並攪拌20分鐘。將反應以3N NaOH溶液(50mL)稀釋，並以乙酸乙酯(150mL)萃取。將有機層乾燥(Na2 SO4 )並濃縮。將粗製產物於快速矽膠上施加層析使用2.5% 2M NH3 MeOH/CH2 Cl2 ，得到一暗棕色泡沫，化合物8b (0.3495g,98%)
第三丁 基甲基(4-(5-(噻吩-2-羧醯亞胺醯胺)吲哚啉-1-基)環己基)胺甲酸酯(9a、非極性同分異構物)：
將化合物8a (0.283g,0.8192mmol)於無水乙醇(20mL)之溶液，以甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫(1.6345g,5.7344mmol)處理，並於室溫攪拌3小時。將此混合物以飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)稀釋並以二氯甲 烷(100mL)萃取。將有機層以濃鹽水洗滌(20mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將該濃縮之粗製產物於矽膠上施加快速層析，使用2.5%甲醇/CH2 Cl2 ，得到一棕色泡沫，化合物9a (0.2507g,67%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 7.68(d,J=3.6Hz,1H),7.56(d,J=5.1Hz,1H),7.07(dd,J=3.9,8.7Hz,1H),6.63(brs,1H),6.51(d,J=7.5Hz,1H),6.42(d,J=8.4Hz,1H),6.28(brs,2H),3.88-3.81(m,1H),3.45(t,J=15.9Hz,2H),3.26-3.24(m,1H),2.84(t,J=15.6Hz,2H),2.72(s,3H),2.10-2.06(m,2H),1.81-1.74(m,2H),1.66-1.57(m,2H),1.51-1.46(m,2H),1.40(s,9H)。MS-ESI(m/z,%)：455(MH+ ,100)
第三丁 基甲基(4-(5-(噻吩-2-羧醯亞胺醯胺)吲哚啉-1-基)環己基)胺甲酸酯(9b，極性同分異構物)：
將化合物8b (0.3316g,0.9598mmol)於無水乙醇(20mL)之溶液，以甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫(1.642g,5.760mmol)處理，並於室溫攪拌3小時。將此混合物以飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)稀釋並以二氯甲烷(100mL)萃取。將有機層以濃鹽水洗滌(20mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將該濃縮之粗製產物於矽膠上施加快速層析，使用2.5% MeOH/CH2 Cl2 ，得到一棕色泡沫，化合物9b (0.3768g,86%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 7.68(d,J=3.0Hz,1H),7.56(d,J=5.1Hz,1H),7.07(t,J=9.0Hz,1H),6.62(brs,1H),6.54(d,J=8.4Hz,1H), 6.41(d,J=8.4Hz,1H),6.30(brs,2H),3.81-3.77(m,1H),3.28-3.25(m,2H),2.83(t,J=16.2Hz,2H),2.68(s,3H),1.78(d,J=10.8Hz,2H),1.64-1.62(m,4H),1.50-1.46(m,2H),1.40(s,9H)。MS-ESI(m/z,%)：455(MH+ ,100)
N -(1-(4-(甲基胺基)環己基)吲哚啉-5-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺(70、非極性同分異構物)：
將含化合物9a (0.2314g,0.5090mmol)於甲醇(12mL)之溶液，以1N HCl溶液(12mL)處理，並將該混合物回流30分鐘。將反應物帶至室溫、濃縮並於減壓下濃縮。將產物，化合物70 二氯化氫鹽製作成游離鹼，於矽膠上施加快速層析，使用10%甲醇/CH2 Cl2 (0.1451g,81%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 7.67(d,J=3.0Hz,1H),7.54(d,J=5.1Hz,1H),7.06(t,J=8.7Hz,1H),6.60(brs,1H),6.51(d,J=8.1Hz,1H),6.38(d,J=8.1,1H),6.21(brs,2H),3.32-3.25(m,4H),2.82(t,J=16.8Hz,2H),2.62(brs,1H),2.25(s,3H),1.81-1.66(m,4H),1.53-1.39(m,4H)。MS-ESI(m/z,%)：355(MH+ ,82),324(100),244(17),133(21)；ESI-HRMS計算值，針對C20 H27 N4 S(MH+ )：計算值：355.1949，觀察值：355.1950.
N -(1-(4-(甲基胺基)環己基)吲哚啉-5-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺(71，極性同分異構物)：
將含化合物9b (0.3768g,0.8288mmol)於甲醇(12 mL)之溶液，以1N HCl溶液(12mL)處理，並將該混合物回流30分鐘。將反應物帶至室溫、濃縮並於減壓下濃縮。將產物，化合物71 ，二氯化氫鹽製作成游離鹼，並於矽膠上施加快速層析使用10% MeOH/CH2 Cl2 (0.1933g,66%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 7.67(d,J=3.3Hz,1H),7.54(d,J=5.1Hz,1H),7.06(t,J=8.7Hz,1H),6.60(brs,1H),6.52(d,J=8.1,1H),6.21(brs,2H),3.31-3.24(m,4H),3.16(s,1H),2.82(t,J=16.5Hz,2H),2.31-2.19(m,4H),1.95(d,J=11.4Hz,2H),1.73(d,J=11.4Hz,2H),1.47-1.35(m,2H),1.16-1.04(m,2H)。MS-ESI(m/z,%)：355(MH+ ,100),324(81),141(26),133(35)；ESI-HRMS計算值，針對C20 H27 N4 S(MH+ )：計算值：355.1935，觀察值：355.1950.
實施例72
1-(3-嗎啉基丙基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮：
對攪拌中之1-(3-氯丙基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(500mg,1.861mmol)及碳酸鉀(1286mg,9.30mmol)於乙腈(10ml)之懸浮液，經針筒添加嗎啉(0.814ml,9.30mmol)。將得到之懸浮液於75℃於密封管攪拌整夜。然後將反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋並以二氯甲烷萃取(3x)。將合併之有機相乾燥、過濾並濃縮，然後於乙酸乙酯中層析，再以5%(2M NH3於甲醇)於二氯甲烷層析，得到所望1-(3-嗎啉基丙基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(560mg,1.754mmol,94%產量)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.14-8.10(m,2H),7.40(d,J=9Hz,1H),3.95(t,J=7.4Hz,2H),3.58-3.54(m,4H),3.03-2.97(m,2H),2.64-2.59(m,2H),2.33-2.28(m,6H),1.74-1.64(m,2H)
4-(3-(6-硝基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙基)嗎啉：
將1-(3-嗎啉基丙基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(550mg,1.722mmol)於硼烷四氫呋喃錯合物，1M於THF(17.200mL,17.20mmol)於回流溫度攪拌整夜。然後將反應混合物冷卻至0℃，並藉添加甲醇(10mL)淬火。將此溶液濃縮，及將殘渣再溶解於少量甲醇，並以2N HCl回流攪拌2h。將此混合物中和，並以3N NaOH鹼化並以二氯甲烷萃取(3x)。將合併之有機相乾燥、過濾並濃縮，然後於乙酸乙酯中層析，再以5-10%(2M NH3於甲醇)於二氯甲烷層析，得到所望4-(3-(6-硝基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙基)嗎啉(260mg,0.851mmol,49.4%產量)。1 H NMR (DMSO-d 6 )δ 7.87(dd,J=9.3,2.7Hz,1H),7.77(d,J=2.7Hz,1H),6.72(d,J=9.3Hz,1H),3.60-3.56(m,4H),3.45-3.39(m,4H),2.74(t,J=6Hz,2H),2.35-2.26(m,6H),1.88-1.80(m,2H),1.76-1.66(m,2H)
1-(3-嗎啉基丙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-胺：
對攪拌中之4-(3-(6-硝基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙基)嗎啉(250mg,0.819mmol)於乙醇(4ml)及四氫呋喃(4.00ml)之溶液，添加鈀於活性碳上，10wt.%(87mg，0.082mmol)。將反應於氫氣氛圍(氣球壓力)攪拌2h。當TLC分析顯示該起始材料已消耗，將此混合物經由一矽藻土墊過濾然後以甲醇洗滌。將濾液濃縮，得到所望1-(3-嗎啉基丙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-胺(190mg,0.690mmol,84%產量)暗色油。
N -(1-(3-嗎啉基丙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺：
對攪拌中之1-(3-嗎啉基丙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-胺(190mg,0.690mmol)於乙醇(10ml)之溶液，於氫氣中添加甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫(393mg,1.380mmol)。將得到之懸浮液攪拌整夜於室溫。將此混合物接著以水及碳酸鈉稀釋，並以二氯甲烷萃取(3x)。將合併之有機相乾燥、過濾並濃縮，然後於乙酸乙酯中層析，再以5-10%(2M NH3於MeOH)於二氯甲烷層析，得到所望N -(1-(3-嗎啉基丙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺72 (132mg,0.343mmol,49.8%產量)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 7.67(d,J=3Hz,1H),7.56(d,J=4.8Hz,1H),7.09-7.06(m,1H),6.56(brs,2H),6.49(s,1H),6.33(brs,2H),3.60-3.56(m,4H),3.26-3.17(m,4H),2.66(t,J=6.3Hz,2H),2.34-2.28(m,6H),1.89-1.81(m,2H),1.69-1.63(m,2H)。ESI-MS(m/z,%)384(100,MH+),270(52)。HPLC純度：99%.
實施例73(同分異構物1)
1-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1,2,3,4-四氫喹啉(3)：
將化合物1 (0.2g,1.502mmol)及化合物2 (0.28g,1.802mmol)於無水1,2-二氯乙烷(5mL)之溶液，以乙酸(0.085mL,1.502mmol)，再以三乙醯氧基硼氫化鈉(0.38g,1.802mmol)於0℃處理。將得到之混合物帶至室溫並 攪拌3h。將反應以1N NaOH溶液(20mL)鹼化，並將產物萃取至乙酸乙酯(2×20mL)。將合併之乙酸乙酯層以濃鹽水洗滌(15mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發及將該粗製產物以管柱層析純化(乙酸乙酯：己烷，1：4)以得化合物3 (0.22g,53.6%)漿。1 H NMR(CDCl3 )δ 7.06(t,1H,J=7.8Hz),6.95(d,1H,J=7.2Hz),6.67-6.55(m,2H),3.96(s,4H),3.72-3.63(m,1H),3.21(t,2H,J=5.4Hz),2.72(t,2H,J=6.3Hz),1.92-1.63(m,10H)；ESI-MS(m/z,%)274(MH+ ,100)。
6-溴-1-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1,2,3,4-四氫喹啉(4)：
將化合物3 (0.19g,0.695mmol)於無水DMF(3mL)之溶液，以N-溴琥珀醯亞胺(0.124g,0.695mmol)於DMF(2mL)於0℃處理10分鐘。將反應攪拌於同溫3.5h。將反應物以水稀釋(50mL)並將產物萃取至乙酸乙酯(2×20mL)。將合併之乙酸乙酯層以水洗滌(2×20mL)、濃鹽水(15mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發及該粗製混合物於矽膠上以管柱層析純化(乙酸乙酯：己烷，1：9)以得化合物4 (0.225g,92%)漿。1 H NMR(CDCl3 )δ 7.16-7.05(m,2H),6.60-6.52(m,1H),3.96(s,4H),3.64-3.55(m,1H),3.20(t,2H,J=5.7Hz),2.69(t,2H,J=6.0Hz),1.91-1.54(m,10H)；ESI-MS(m/z,%)：352,354(MH+ ,100)
4-(6-溴-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)環己酮(5)：
將化合物4(0.21g,0.596mmol)於丙酮(5mL)之溶 液，以10% HCl溶液(5mL)處理，並將此得到之混合物攪拌整夜(16h)。將丙酮蒸發，將該粗製產物以2N NaOH溶液鹼化並將產物萃取至CH2 Cl2 (2×15mL)。將合併之CH2 Cl2 層以濃鹽水洗滌(10mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發以得化合物5 (0.18g,98%)漿。1 H NMR(CDCl3 )δ 7.16(dd,1H,J=2.4,4.3Hz),7.08(s,1H),6.60(d,1H,J=9.0Hz),4.11-4.01(m,1H),3.17(t,2H,J=5.7Hz),2.71(t,2H,J=6.3Hz),2.52-2.48(m,4H),2.14-1.85(m,6H)；ESI-MS(m/z,%)：308,310(MH+ ,100)
4-(6-溴-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-N-甲基環己胺(6及7)：
將化合物5 (0.16g,0.519mmol)及甲基胺氯化氫(0.035g,0.519mmol)於無水1,2-二氯乙烷(3mL)之溶液，以乙酸(0.03mL,0.519mmol)，再以三乙醯氧基硼氫化鈉(0.165g,0.779mmol)於0℃處理。將得到之混合物帶至室溫並且攪拌整夜。將反應以1N NaOH溶液(25mL)鹼化並將產物萃取至CH2 Cl2 (2×20mL)。將合併之CH2 Cl2 層以濃鹽水洗滌(15mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發，並將該粗製產物以管柱層析純化(乙酸乙酯：己烷，1：4)以得化合物6 及7 (0.14g,83%)部分分離之非鏡像異構物混合物。化合物6： 漿，1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 7.04(dd,1H,J=2.4,8.8Hz),6.99(d,1H,J=2.4Hz),6.58(d, 1H,J=9.0Hz),3.54-3.48(m,1H),3.14(t,2H,J=5.7Hz),2.67-2.60(m,3H),2.26(s,3H),1.88-1.71(m,7H),1.57-1.47(m,2H),1.38-1.32(m,2H)；ESI-MS(m/z,%)：323,325(MH+ ,100)。化合物7： 漿，1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 7.05(dd,1H,J=2.7,8.8Hz),6.99(d,1H,J=2.4Hz),6.57(d,1H,J=9.0Hz),3.54-3.47(m,1H),3.12(t,2H,J=5.7Hz),2.62(t,2H,J=6.3Hz),2.27(s,3H),2.24-2.18(m,1H),1.93(d,2H,J=12.0Hz),1.79-1.45(m,7H),1.23-1.06(m,2H)；ESI-MS(m/z,%)：325,323(MH+ ,30),292,294(100)
4-(6-溴-3,4-二氫喹啉-1(2H )基)環己基(甲基)胺甲酸第三丁 酯(8)：
將化合物6 (0.408g,1.262mmol)於二噁烷(10mL)之溶液，以三乙基胺(0.532mL,3.79mmol)，及Boc2 O(0.303g,1.388mmol)處理，以得一橙色-黃色懸浮液並於室溫攪拌整夜。將反應混合物以1N NaOH(20mL)稀釋並將產物萃取至CH2 Cl2 (3×20mL)。將合併的有機層以濃鹽水洗滌(15mL)、乾燥(Na2 SO4 )，並濃縮。將殘渣於矽膠上施以快速層析：2.5% 2M NH3 於甲醇：97.5% CH2 Cl2 、得到一固體。(435mg,81%產量)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 7.07(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.02(d,J=2.4Hz,1H),6.54(d,J=9.0Hz,1H),3.93-3.85(m,1H),3.72- 3.66(m,1H),3.32-3.24(m,2H),2.80(s,3H),2.65(t,J=6.3Hz,2H),1.95-1.73(m,6H),1.67-1.54(m,4H),1.40(s,9H)
甲基(4-(6-(噻吩-2-羧醯亞胺醯胺-)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)環己基)胺甲酸第三丁 酯(11)：
於一微波小瓶中，將Pd2 dba3 (0.047g,0.051mmol)及三第三丁基膦(10% wt於己烷，0.868ml,0.203mmol)於THF(3mL)之懸浮液，加入化合物8 (0.430g,1.016mmol)於THF(7mL)得到一黑紅色懸浮液。將此混合物以鋰 雙(三甲基矽氧基)醯胺(1M於THF,2.031ml,2.031mmol)處理，得到一黑棕色懸浮液。將該微波小瓶加蓋並加熱至90℃ 3小時。四丁基氟化銨(1M於THF,4mL)加入，及該溶液攪拌半小時。將反應混合物以1N NaOH(50mL)稀釋，並將產物萃取至CH2 Cl2 (3×25mL)。將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 )，並濃縮。將殘渣於矽膠上施以快速層析：CH2 Cl2 ，再以2.5% 2M NH3 於MeOH：97.5% CH2 Cl2 ，得到一固體(化合物9 )。將化合物9 及化合物10 (0.678g,2.377mmol)於乙醇(10mL)之懸浮液，於室溫攪拌整夜。將反應物以稀釋飽和NaHCO3 溶液(50mL)並將產物萃取至CH2 Cl2 (3×25mL)。將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 )並濃縮。將殘渣於矽膠上施以快速層析：50%乙酸乙酯：50%己烷，接著2.5%甲醇：97.5% CH2 Cl2 以得一固體(250mg,52.5%產量)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 7.67(d,J=3.9Hz,1H),7.55(d,J=5.1Hz,1H), 7.07(dd,J=4.8,3.9Hz,1H),6.61-6.50(m,3H),6.24(s,2H),3.92-3.89(m,1H),3.67-3.65(m,1H),3.24(t,J=5.7Hz,2H),2.80(s3H),2.66(t,J=6.3Hz,2H),1.99-1.70(m,6H),1.65-1.54(m,4H),1.40(s,9H)
N -(1-(4-(甲基胺基)環己基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺(73)：
將化合物11 (250mg,0.533mmol)於甲醇(10mL)及1M HCl(10mL)之溶液，回流30分鐘及濃縮。將殘渣於3N NaOH(50mL)及CH2 Cl2 (25mL)之間分層，並將產物萃取至CH2 Cl2 (2×25mL)。將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 )並濃縮。將殘渣於矽膠上施以快速層析：2%MeOH：98% CH2 Cl2 ，再以2.5% 2M氨於甲醇；97.5% CH2 Cl2 以得一黃棕色固體。(156mg,79%產量)1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 7.66(d,J=2.7Hz,1H),7.54(dd,J=0.9,5.1Hz,1H),7.06(dd,J=3.6,4.8Hz,1H),6.63-6.41(m,3H),6.21(s,2H),3.55-3.46(m,1H),3.35-3.30(m,1H)3.13(t,J=5.7Hz,2H),2.63(t,J=6.0Hz,2H),2.26(s,3H),2.10-1.75(m,6H),1.60-1.45(m,2H),1.39-1.32(m,2H)。ESI-MS(m/z,%)：369(MH+ ,96),338(48),258(100),185(20),148(24),140(20)；ESI-HRMS計算值，針對C21 H29 N4 S(MH+ )：369.2107，觀察值：369.2112；HPLC純度：95.3%.
實施例74(同分異構物2)
4-(6-溴-3,4-二氫喹啉-1(2H )-基)-N -甲基環己胺(1)：
參照實施例73 (化合物7)
4-(6-溴-3,4-二氫喹啉-1(2H )-基)環己基(甲基)胺甲酸第三丁 酯(2)：
將化合物1 (0.38g,1.175mmol)於二噁烷(10mL)之溶液，以三乙基胺(0.495mL,3.53mmol)，及Boc2 O (0.282g,1.293mmol)處理，以得一橙色-黃色懸浮液並於室溫攪拌整夜。將反應混合物以1N NaOH(20mL)稀釋，並將產物萃取至CH2 Cl2 (3×20mL)。將合併的有機層以濃鹽水洗滌(15mL)、乾燥(Na2 SO4 )，並濃縮。將殘渣於矽膠上施以快速層析：2.5% 2M NH3 於甲醇：97.5% CH2 Cl2 ，得到一固體。(456mg,92%產量)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 7.07(dd,J=2.7,9.0Hz,1H),7.00(d,J=2.7Hz,1H),6.62(d,J=9.0Hz,1H),3.62-3.53(m,2H),3.134(t,J=5.7Hz,2H),2.69(s,3H),2.63(t,J=6.3Hz,2H),1.80-1.53(m,10H),1.40(s,9H)
甲基(4-(6-(噻吩-2-羧醯亞胺醯胺-)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)環己基)胺甲酸第三丁 酯(5)：
於一微波小瓶中，將Pd2 dba3 (0.049g,0.053mmol)及三第三丁基膦(10% wt於己烷，0.91mL,0.203mmol)於THF(3mL)之懸浮液，裝入化合物2 (0.430g,1.016mmol)於THF(7mL)，得到一黑紅色懸浮液。將此混合物以雙(三甲基矽氧基)醯胺鋰(1M於THF,2.031ml,2.031mmol)處理，得到一黑棕色懸浮液。將該微波小瓶加蓋並加熱至90℃ 3小時。TBAF(1M於THF,4mL)加入，及該溶液攪拌半小時。然後將反應混合物以1N NaOH(50mL)稀釋，並將產物萃取至CH2 Cl2 (3×25mL)。將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 )，並濃縮。將殘渣於矽膠上施以快速層 析：CH2 Cl2 ，再以2.5% 2M NH3 於甲醇：97.5% CH2 Cl2 ，得到一固體(化合物3 )。將化合物3 及化合物4 (0.606g,2.125mmol)於乙醇(10mL)之懸浮液於室溫攪拌整夜。將反應物以飽和NaHCO3 溶液(50mL)稀釋並將產物萃取至CH2 Cl2 (3×25mL)。將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 )並濃縮。將殘渣於矽膠上施以快速層析：50%乙酸乙酯：50%己烷，再以2.5%甲醇：97.5% CH2 Cl2 以得一固體(250mg,50.0%產量)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 7.67(d,J=4.2Hz,1H),7.55(dd,J=0.6,4.8Hz,1H),7.07(dd,J=3.9,5.1Hz,1H),4.03-4.01(m,1H),3.60-3.57(m,1H),3.12(t,J=5.4Hz,2H),2.70(s,3H),2.64(t,J=6.3Hz,2H),1.84-1.60(m,10H),1.40(s,9H)。
N -(1-(4-(甲基胺基)環己基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺(74)：
將化合物5 (250mg,0.533mmol)於MeOH(10mL)及1M HCl(10mL)之溶液回流半小時及濃縮。將殘渣於3N NaOH(50mL)及CH2 Cl2 (25mL)間分層，並將產物萃取至CH2 Cl2 (2×25mL)。將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 )，並濃縮。將殘渣於矽膠上施以快速層析：2%甲醇：98% CH2 Cl2 ，再以2.5% 2M氨於甲醇；97.5% CH2 Cl2 以得一黃棕色固體。(108mg,55%產量)1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 7.67(d,J=3.0Hz,1H),7.54(d,J=5.1Hz,1H),7.07(dd,J=3.9,5.1Hz),6.62-6.47(m,3H),6.21(s,2H),3.57-3.50(m,1H),3.11(t,J=5.4Hz,2H),2.63(t,J =6.3Hz,2H),2.28(s,3H),2.24-2.20(m,1H),1.98-1.92(m,2H),1.82-1.77(m,2H),1.70-1.65(m,2H),1.59-1.47(m,2H),1.24-1.11(m,2H)。ESI-MS(m/z,%)：369(MH+ ,82),338(100),258(21),185(50),148(64),140(46)；ESI-HRMS計算值，針對C21 H29 N4 S(MH+ )：369.2107，觀察值：369.2104；HPLC純度：95.3%.
實施例75
6-硝基-1-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮：
對一攪拌中之6-硝基-1-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(516mg,1.701mmol,91%產量)及碳酸鉀(1286mg,9.30mmol)於乙腈(10ml)之懸浮液，經針筒添加吡咯啶(0.777ml,9.30mmol)。將反應容器密封並於80℃加熱整夜。然後將反應混合物冷卻至室 溫，以水稀釋並以二氯甲烷萃取(3x)。將合併之有機相乾燥、過濾並濃縮，然後於矽膠上使用乙酸乙酯進行層析，再以5%(2M NH3於MeOH)於二氯甲烷作為洗提劑，以得所望6-硝基-1-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(516mg,1.701mmol,91%產量)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.15-8.10(m,2H),7.39(d,J=8.7Hz,1H),3.97(t,J=7.4Hz,2H),3.00(t,J=7.5Hz,1H),2.64-2.59(m,2H),2.44-2.39(m,6H),1.72-1.65(m,6H)
6-硝基-1-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-1,2,3,4-四氫喹啉：
將6-硝基-1-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(500mg,1.648mmol)於硼烷四氫呋喃錯合物，1M於THF(16.500mL,16.50mmol)之溶液，於60℃攪拌整夜。然後將反應混合物冷卻至0℃，及以甲醇淬火。將得到之溶液濃縮，及將殘渣於回流甲醇及1N HCl攪拌1h。將此混合物然後以1N氫氧化鈉中和，然後以二氯甲烷(3x)萃取。將合併之有機相乾燥、過濾並濃縮然後於矽膠上使用乙酸乙酯進行層析，再以5-10%(2M NH3於MeOH)於二氯甲烷作為洗提劑，以得所望6-硝基-1-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-1,2,3,4-四氫喹啉(270mg,0.933mmol,56.6%產量)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 7.87(dd,J=9.3,2.7Hz,1H),7.77(d,J=2.7Hz,1H),6.70(d,J=9.3Hz,1H),3.46-3.38(m,4H),2.74(t,J=6Hz,2H),2.43-2.38(m,6H),1.86-1.82(m,2H),1.74-1.67(m,6H)
1-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-胺：
對一攪拌中之6-硝基-1-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-1,2,3,4-四氫喹啉(270mg,0.933mmol)於乙醇(5ml)及四氫呋喃(5.00ml)之溶液，添加鈀於活性碳上，10wt.%(99mg,0.093mmol)。將得到之懸浮液於氫氣氛圍中(氣球壓力)攪拌，並以TLC監控。2小時後，將反應混合物經由一矽藻土墊過濾，然後以甲醇洗滌。然後將濾液濃縮，得到所望1-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-胺(238mg,0.918mmol,98%產量)暗色油。
N -(1-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺：
對一攪拌中之1-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-胺(115mg,0.443mmol)於乙醇(6ml)之溶液，於氬氣中添加甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫(253mg,0.887mmol)。將反應混合物於室溫攪拌整夜。將此混合物接著以水及碳酸鈉稀釋，並以二氯甲烷萃取(3x)。將合併之有機相乾燥、過濾並濃縮，然後於矽膠上使用乙酸乙酯進行層析，再以5-10%(2M NH3於甲醇)於二氯甲烷作為洗提劑，以得所望N -(1-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺(119mg,0.323mmol,72.8%產量)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 7.67(d,J=3.6Hz,1H),7.55(d,J=5Hz,1H),7.06(dd, J=5,3.6Hz,1H),6.58(brs,2H),6.48(s,1H),6.27(brs,2H),3.26-3.17(m,4H),2.66(t,J=6.3Hz,2H),2.45-2.40(m,6H),1.89-1.81(m,2H),1.70-1.62(m,6H)。ESI-MS(m/z,%)369(MH+,47),185(100)。ESI-HRMS計算值，針對C21H29N4S(MH+)，計算值：369.2122，觀察值：369.2107.HPLC純度：>95%.
實施例76
1-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-胺：
見實施例75
5-甲基-N-(1-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺：
對一攪拌中之1-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-胺(115mg,0.443mmol)於乙醇(6ml)之溶液，添加甲基5-甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫(265mg,0.887mmol)。將得到之懸浮液於室溫攪拌整夜。將此混合物接著以水及碳酸鈉稀釋並以二氯甲烷萃取。將合併之有機相乾燥、過濾並濃縮，於矽膠上以乙酸乙酯層 析，再以5-10%(2M NH3於MeOH)於二氯甲烷作為洗提劑，以得所望5-甲基-N -(1-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-羧醯亞胺醯胺(98mg,0.256mmol,57.8%產量)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 7.45(d,J=3.3Hz,1H),6.74(d,J=2.4Hz,1H),6.53(m,2H),6.45(s,1H),6.13(brs,2H),3.26-3.16(m,4H),2.68-2.63(m,2H),2.43-2.39(m,6H),2.41(s,3H),1.86-1.82(m,2H),1.68-1.64(m,6H)。ESI-MS(m/z,%)383(MH+,39),272(49),192(100)。ESI-HRMS計算值，針對C22H31N4S(MH+)，計算值：383.2264，觀察值：
實施例77：
數據係使用實施例19a-b之方法得到。
囓齒類數據於括弧內。
實施例78.神經性疼痛之坐骨護套(Cuff)模型：
於人類(或其他物種)，由於帶狀皰疹後遺神經痛、糖尿病、癌症或創傷等造成可能產生持續疼痛，特點是自發疼痛及觸痛(疼痛或由正常無害的機械性刺激引起之痛覺)。已有一些理論被提出來解釋周邊神經性疼痛基礎之機制，包括在中樞神經系統之改變，尤其是脊髓背角(Dorsal horn)，包括訊息傳導機制改變、中樞敏感化及減低的抑制機制(G.M.Pitcher and J.L.Henry,Exp.Neurol.2004,186,173-197及其中的參考文獻)。相對於中樞機制，於周邊神經性病變，修飾周邊感覺路徑(例如，改變大尺寸非痛覺神經元之基因表現)會造成擴張的周邊接受區域，且於脊神經元中放電後的緩慢地持續衰減，亦會造成神經性疼痛。
大鼠坐骨神經護套模型(Mosconi及Kruger,1996,Pain 64,37-57)涉及植入一塑膠護套在坐骨神經，造成手術後數天的疼痛神經疾病，並且在無害性周邊機械性刺激後，於脊神經元放電後引起痛覺(G.M.Pitcher and J.L.Henry)。機械性的觸痛，係在同側爪(ipsilateral paw)，使用經校正之弗雷氏毛(von Frey hair)測試測量。單一急性施用此藥物(腹腔內投藥)，反轉了對於機械刺激之護套後疼痛閾值朝向正常閾值水平。
此研究使用護套模型(Mosconi T,Kruger L.Fixed-diameter polyethylene cuffs applied to the rat sciatic nerve induce a painful neuropathy：ultrastructural morphometric analysis oFaxonal alterations.Pain 64：37-57,1996)，以檢查受試化合物11 在大鼠中行為終點系列之治療性效果。
機械性觸痛 -弗雷氏毛(von Frey Hair)
試驗室包括一30×30×30cm Plexiglas箱，具一透明Plexiglas地面。此地面包括0.5cm直徑的孔，間隔1.5cm，及置於一鏡子上，以容無障礙地觀察大鼠的爪。動物置於此試驗室內，並使其在試驗前適應30分鐘。將弗雷氏纖絲(Stoelting Co.,Illinois,USA)施用在後爪的平面的軟組織，以決定縮回閾值。施用之第1纖絲對應於4.31g之力。若觀察到負反應(無移動)，則在纖絲施用更大的力，且若觀察到正面的反應(爪從平台縮回)，則使用 較小力量的纖絲。每一纖絲於3秒間隔，施用3次。依照反應樣式觀察值，計算50%反應閾值(Chaplan et al.1994敘述)。最大分數可能為15g，最小為0.25g。
在模型誘導前，以弗雷氏毛採取基線值。然後使大鼠適應試驗室，並在任意手術前，針對基線至少採取3天的讀值。手術後，評量針對發展出任意機械敏感性，進行弗雷氏毛測試。
開放-封閉提升平台
此測試裝置包括一長、窄、矩形平台(79cm×17.5cm或31 in.×7 in.)，為離地的(1.1m.或43 in.)。一半的平台包覆著3面壁及一天花板，另一半開放。在兩隔間中無阻礙物，因此，大鼠可以在其間自由移動。典型的試驗為，將此大鼠置於該開放的平台，並觀察其在10分鐘的觀察期中，在各隔間中花多少時間。此試驗通常於室溫在適應目的實施1次。正常的大鼠會較喜歡待在封閉的腔室中。此試驗在第2時點被實施，此時封閉的隔間為1℃-10℃，以研究經各種疼痛模型引起之大鼠對於溫度及周遭的喜好。此試驗在一第2時點，在封閉隔間為於0℃實施。因此，較佳之腔室成為一嫌惡的情況。一正常的大鼠仍然偏好在封閉的冷腔室多於開放空間。此結果於已產生冷敏感性之大鼠不同。因此，記錄花在各腔室之時間，並且手術前後的差異反映出產生疼痛敏感性。此試驗設計係決定及測量任何在腳的冷過敏感性。患神經性疼痛之人們常會感覺冷為疼痛。
將動物放入約12×12×12吋之箱。將底充填冰-鹽水混合物，並將金屬板恰放在此混合物上。記錄抬起或舔爪之時間，作為冷敏感性之反向測量。
此試驗將實施約2分鐘。測試後處理-將腳用軟布或紙巾包裹，並將該動物放回其平常住的籠子5分鐘。可在傳送及適應次一測試裝置的時間加上寬限值。
模型誘導
誘導周邊神經性病變之方法，係藉由植入一單一的護套在坐骨神經周圍，係從Mosconi及Kruger(1996)所述方法修飾而來，其中使用2至4個護套。將大鼠以ketamine(5mg/100g)及xylazine(0.5mg/100g)合併腹腔注射麻醉。在將上覆肌肉鈍端切開後，露出左坐骨神經，並從周圍組織分離。在此神經周圍以長條縱向地配上一段2mm聚乙烯(PE-90)管(Intramedic PE-90,Clay Adams,Division oFBecton Dickinson,Parsippany、NJ)。接著縫合肌肉，並將皮膚用縫合夾關閉。在傷口施用抗生素軟膏(Nitrofurazone 0.2%)，並以腹腔注射0.03ml抗生素Tribrissen 24%(trimethoprim-sulfadiazine)。將動物置於一加熱燈下直到從麻醉中恢復，並放回原來籠子。
測試化合物11之結果如圖14至17所示。因此本發明之nNOS抑制劑，在治療與周邊神經性病變相關之神經性疼痛為有用。
於植入護套的坐骨神經傷害後，動物顯示觸覺過敏感性，在誘導至少4週維持安定。實施例11投予(腹腔30mg/kg)，於第1次注射後2及4小時逆轉此觸覺過敏感性。第2藥物投予天的注射前讀值，顯示持續逆轉觸覺過敏感性-亦即，第1劑量有完全潛在效果。在之後投予實施例11，對於觸覺過敏感性無不利作用。
產生冷觸痛，與周邊神經性病變及神經性疼痛相關(Seung Keun Back et.al.Neuroscience Lett.2004,368,341-344)。幼稚的(Naïve)控制組大鼠，在冷板測試被顯示爪抬起(4±2℃)，其中，坐骨神經移植有護套之大鼠，在4個測試日平均在10分鐘測試期間，會有平均18次爪抬起。每日投予實施例11(腹腔30mg/kg)減少爪抬起至在10分鐘測試期間平均約9次爪抬起(圖16)。
於後腿植入坐骨護套後，後爪重量之差異分布(在各日投予藥前)，顯示在相對側後爪放置的喜好-亦即，避免站在神經病變的爪。投予實施例11第1天，產生重量放置朝在兩後爪平均分布的偏移。實施例11之效果，係在投藥後2小時及4小時觀察，其中第1劑量後24小時，後爪重量分布，顯示較喜歡在對側後爪。投予後幾天，產生重量放置朝平均分布的偏移。(圖17)
實施例79
腸激躁症(irritable bowel svndrome)(IBS)，特點為腹痛及脹氣，常難以治療。直腸灌注丁酸鹽，提供一 非發炎性結腸過敏感性之臨床相關的大鼠模型(Bourdu et.al.2005)(圖18)。於結腸過敏感性模型中之參照之腰過敏感性，係藉施用弗雷氏毛至大鼠腰皮節以定量(Bourdu S,Gastroenterology.2005 Jun；128(7))。然後，直腸投予丁酸鹽，造成腹部位置的觸覺過敏感性，可藉由投予本發明化合物而逆轉。圖19顯示投予化合物11對內臟痛之效果。
實施例80
圖7顯示觸痛之Porreca模型示意(US 2008/0031822)。
動物. 雄 性Sprague Dawley大鼠(275-300g)係購自Harlan Sprague Dawley(Indianapolis,IN)。動物給予任食食物及及水。使動物維持在12小時亮(7am至7pm)及12小時暗周期(7pm至7am)。所有程序依照International Association for the Study of Pain之政策及建議及該National Institutes of Health guidelines，並且實驗室動物，經Animal Care and Use Committee oFthe University oFArizona核准。
手術準備
偏頭痛套管(cannulation)： 將雄性Sprague Dawley大鼠使用ketamine/xylazine(80mg/kg,i.p.)麻醉，使用囓齒類剪刀將頭頂除毛(Oster Golden A5 w/size 50 blade)，並將剪過的區域以betadine及70%乙醇清潔。將 動物置入一立體定位裝置(Stoelting Model 51600)，在動物下放置一加熱墊，維持體核溫度為37℃。在頭部的剪過及清潔過的區域中，使用附#10刀片之手術刀，劃出2cm切口，並使用無菌棉紗布清潔任何流血。找出前囪及中線骨縫合位置，作為參考，並使用手鑽子在不破壞硬腦膜但夠深以露出硬腦膜之下，開出直徑1mm小孔。在前部位開出2個4至5mm之額外的孔(直徑1mm)，以裝設不銹鋼螺絲(Small Parts #A-MPX-080-3F)，將空管固定，通過此空管將發炎性湯汁傳遞以誘導實驗性偏頭痛。將一修飾的側腦室(intracerebroventricular)(ICV)套管(Plastics One #C313G)放置於該孔內而不穿進或通過硬腦膜。此ICV套管係藉由使用一Dremel mototool及一銼刀移去任何鋼毛邊，從塑膠線底部切成1mm長。一旦該修飾之偏頭痛套管就定位，將牙科用壓克力(dental acrylic)放在該偏頭痛套管周圍，並牢固地裝設用來確保此套管之不銹鋼螺絲。一旦牙科用壓克力乾燥(即10-15分鐘後)，將套管蓋固定在頂部，以防止污染物進入套管，將皮膚使用3-0縫線縫回。動物施以抗生素注射(Amikacin C,5mg/kg,i.m.)，並從立體定位框移走，使其在加熱墊上從麻醉中甦醒。將動物置於一乾淨的分開的鼠籠5天回復期。
注射. 皮下注射：皮下注射 (s.c)係藉由手動握持動物，並插入口徑25可拋式針頭在可拋式1cc針筒中進入動物腹部，以確保針仍在動物的肌肉與皮膚之間。注射化 合物以5秒期間實施，並藉由在注射部位的皮膚產生外袋而記為陽性。口服傳遞係使用附於1cc針筒之口徑18強飼針頭實施。
偏頭痛套管注射：將注射套管 (Plastics One,C313I裁切成符合修飾之ICV套管)使用tygon管(Cole-Palmer,95601-14)連接在25：1 Hamilton針筒(1702SN)，以注射10：1的發炎媒介溶液到硬腦膜中。
行為測試. 偏頭痛手術之日前，將幼稚(Naïve)動物置於帶有金屬網底(1cm2 )之懸浮的plexiglass室(30cm L X 15cm W X 20cm H)，並使適應此測試室30分鐘。
大鼠對於無害性觸覺刺激之後爪感覺閾值
對於觸覺刺激之爪抽回閾值，係以探測回應於經校正弗雷氏纖絲來決定(Stoelting,58011)。將弗雷氏纖絲對於動物後爪的平面垂直施用，直到輕微地彎起，維持3至6秒。爪急速地抽回，代表正面反應。50%爪抽回閾值，係藉由Dixon(1980)之非參數方法決定。施用等同於2.00g之起始探測頭，並且若反應為負，則增加刺激一個增加量，否則於正反應，則降低一個增加量。刺激依序增加直到得到正反應，然後降低直到觀察到負反應。重複此"上-下"方法，直到行為決定了3個變化。將正及負反應之模式製表。50%爪抽回閾值，係以(10[Xf+k] )/10,000決定，其中XF=最後之弗雷氏纖絲之值，k=正/負樣式之Dixon值，及M=刺激間之平均(對數)差。僅有具11至15g之基線的幼稚動物才用於實驗。15g作為最大截止值。偏頭 痛手術5天後，再度測試動物爪抽回閾值，使用與上述相同之馴化及弗雷氏程序。將數據使用%活性=100 x(後-偏頭痛值-基線值)/(15g-基線值)轉換為%“抗觸痛”。僅有相較於偏頭痛手術前之值，其觸覺過敏感性證明無差異的動物，用在所有的研究。
建立基線爪抽回閾值後，將個別的動物從測試室移走，將偏頭痛套管蓋移走，經此偏頭痛套管，在5至10秒期間，對動物注射發炎媒介混合物(1mM組織胺、1mM 5-HT[血清素]、1mM舒緩素(Bradykinin)、1mM PGE2 )或載體體積10uL，此發炎媒介(IM)混合物，係在各實驗當天新鮮製備。更換偏頭痛套管蓋，使各別動物回到對應的試驗室，並在6小時期間，以1小時間隔測量爪抽回閾值。數據以%活性=100×(後-IM值-前-IM基線值)/(15g-前-IM基線值)轉換為%“抗觸痛”。
使用此模式所得到經選擇之本發明化合物之數據，示於圖8(化合物23)及13(化合物28)。施用發炎湯汁(IS)到腦膜上，造成在以弗雷氏纖絲刺激時，降低後爪抽回閾值。在添加此湯汁前5分鐘，投予Sumatriptan琥珀酸鹽(1mg/kg皮下注射)5分鐘，在IS投予後2小時，測量到造成防止產生後爪觸痛。同樣地，IS前15分鐘，投予非選擇性NOS抑制劑L-NMMA(10mg/kg靜脈內注射)或23 及28 (30mg/kg p.o.)15分鐘，逆轉產生後爪觸痛。因此，非選擇性NOS抑制劑，例如L-NMMA，或更選擇性nNOS抑制劑(例如化合物23 及28 )，在偏頭痛治療應 為有用。
其他實施形態
雖本發明已以參照特別實施形態說明，但應瞭解本發明不限於此等揭露之實施例。相反地，本發明意欲包含任何在附屬之申請專利範圍的精神及範圍內的各種修飾及均等改編。
所有在此說明書提及之出版物、專利及專利申請案，完整引入作為參考，如同各獨立出版物或專利申請案特別並個別引入作為參考一般。當一用語在本申請案中與引入於此作為參考之用語定義不同時，以此處提供之定義為準。
其他實施形態位於申請專利範圍內。
圖1為熱痛覺過敏之Chung模型概要。
圖2為Chung模型中，實施例11之化合物在痛覺過敏之劑量反應圖。
圖3為Chung模型中，實施例3之化合物在痛覺過敏之作用。
圖4為Chung模型中，實施例23之化合物在痛覺過敏之作用。
圖5為觸覺過敏感性之Chung模型概要。
圖6為Chung模型中，實施例23之化合物在觸痛之作用。
圖7為觸覺過敏感性之之Porreca模型概要。
圖8為Porreca模型中，實施例23之化合物在觸痛之作用。
圖9為Chung模型中，實施例37之化合物在痛覺過敏之作用。
圖10為Chung模型中，實施例47之化合物在痛覺過敏之作用。
圖11為Chung模型中，實施例54之化合物在痛覺過敏之作用。
圖12為Chung模型中，實施例28之化合物在痛覺過敏之作用。
圖13為Porreca模型中，實施例28之化合物在觸痛之作用。
圖14為坐骨神經護套模型中，單一劑量化合物11在觸痛之作用。
圖15為坐骨神經護套模型中，多劑量化合物11在觸痛之作用。
圖16為坐骨神經護套模型中，化合物11在爪抬起頻率之作用。
圖17為坐骨神經護套模型中，化合物11在後腿重量承擔之作用。
圖18為針對內臟痛之一模型概要。
圖19為化合物11對於一內臟痛大鼠模型之作用。

Claims (88)

  1. 一種具有下式(I)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽： 其中，Q為(CHR6 )1-3 ；R1 及各R6 獨立地為H、隨意經取代的C1-6 烷基、隨意經取代的C1-4 烷芳基、隨意經取代的C1-4 烷雜環基，隨意經取代的C2-9 雜環基，或隨意經取代之C3-8 環烷基；R2 為H、Hal、隨意經取代的C1-6 烷基、隨意經取代的C1-6 烷芳基、羥基、隨意經取代的C1-6 烷氧基、或隨意經取代的C1-6 硫烷氧基；R3 為H、Hal、隨意經取代的C1-6 烷基、隨意經取代的C1-6 烷芳基、羥基、隨意經取代的C1-6 烷氧基、隨意經取代的C1-6 硫烷氧基、或(CH2 )r2 NHC(NH)R2A ；其中r2為0至2之整數、R2A 為C1-6 烷基、隨意經取代的C6-10 芳基、隨意經取代的C2-9 雜環基、隨意經取代的C1-4 烷雜環基、隨意經取代的C1-4 硫烷芳基、隨意經取代的芳醯基、隨意經取代的C1-4 硫烷雜環基，或胺基； 各R4 及R5 獨立地為H、Hal、或(CH2 )r2 NHC(NH)R2A ；其中Y1 及Y2 各為H，或Y1 及Y2 均為=O，或Y1 及Y2 獨立地為H、隨意經取代的C1-6 烷基、隨意經取代的C1-6 烷芳基、羥基、隨意經取代的C1-6 烷氧基、或隨意經取代的C1-6 硫烷氧基；其中R3 、R4 及R5 僅其中之一為(CH2 )r2 NHC(NH)R2A 。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中，Q為(CHR6 )1-3 ；R1 及各R6 獨立地為H、隨意經取代的C1-6 烷基、隨意經取代的C1-4 烷芳基、隨意經取代的C1-4 烷雜環基，或隨意經取代的C2-9 雜環基；R2 為H、Hal、隨意經取代的C1-6 烷基、隨意經取代的C1-6 烷芳基；R3 為H、Hal、隨意經取代的C1-6 烷基、隨意經取代的C1-6 烷芳基；各R4 及R5 獨立地為H或(CH2 )r2 NHC(NH)R2A ；其中Y1 及Y2 各為H，或Y1 及Y2 均為=O；其中R4 及R5 其中之一但不同時為H。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中Y1 及Y2 均為=0，且Q為(CHR6 )2 。
  4. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中Y1 及Y2 各為H，且Q為(CHR6 )2 。
  5. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中Y1 及Y2 均為=O，且Q為CHR6 。
  6. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中Y1 及Y2 各為H，且Q為CHR6 。
  7. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中Y1 及Y2 均為=O，且Q為(CHR6 )3 。
  8. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Y1 及Y2 各為H，且Q為(CHR6 )3 。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物，其中R4 或R5 具下式：；以及其中Z為R2A 。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之化合物，其中R2A 具下式：；且各X1 、X2 、X4 及X5 獨立地擇自於：O、S、NR7 、N，或CR8 ；X3 擇自於：N或C；R7 為H或隨意地經取代的C1-6 烷基；R8 為H、Hal、隨意經取代的C1-6 烷基、羥基、隨意經取代的C1-6 烷氧基，或隨意經取代的C1-6 硫烷氧基；以及其中X1 、X2 、X4 及X5 至少其中之一不為CR8 。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之化合物，其中R2A 具下式：；且各X1 及X2 獨立地擇自於：O、S、NH、N，或CH；以及其中X1 及X2 至少其中之一不為CH。
  12. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述之化合物，其中R2 或R3 具下式：；以及其中Z為R2A 。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之化合物，其中R2A 具下式：；且各X1 、X2 、X4 及X5 獨立地擇自於：O、S、NR7 、N，或CR8 ；X3 擇自於：N或C；R7 為H或隨意經取代的C1-6 烷基；R8 為H、Hal、隨意經取代的C1-6 烷基、羥基、隨意經取代的C1-6 烷氧基，或隨意經取代的C1-6 硫烷氧基；及其中X1 、X2 、X4 及X5 至少其中之一不為CR8 。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之化合物，其中R2A 具下式：；且各X1 及X2 獨立地擇自於：O、S、NH、N，或CH；以及其中X1 及X2 至少其中之一不為CH。
  15. 如申請專利範圍第11或14項所述之化合物，其中X1 為CH，且X2 為S。
  16. 一種化合物，其中該化合物具下式： 一醫藥上可接受之鹽類。
  17. 一種醫藥組合物，包含一申請專利範圍第1至16項所述之化合物中的任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及一醫藥上可接受之賦形劑。
  18. 一種申請專利範圍第1至16項中的任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製備治療或預防於一哺乳動物中由於一氧化氮合成酶(NOS)所致症狀之藥物。
  19. 如申請專利範圍第18項所述之用途，其中該哺乳動物為人類。
  20. 如申請專利範圍第18項所述之用途，其中該症狀為：偏頭痛(有或無先兆)、慢性緊張型頭痛(CTTH)、帶有觸痛之偏頭痛、藥物過量頭痛、神經疾病性疼痛、AIDS關連性神經性疼痛、慢性頭痛、中樞後中風疼痛(CPSP)、藥物引起的痛覺過敏，或觸痛、急性疼痛、慢性疼痛、糖尿病的神經性病變、三叉神經痛、化療引起之神經性疼痛、骨癌痛、化學性依賴或藥物成癮、CNS失調、神經退化性疾病或神經損傷、心血管相關症狀、糖尿病的腎病、發炎性的疾病，或腸胃失調。
  21. 如申請專利範圍第20項所述之用途，其中該藥物引起的痛覺過敏或觸痛，為類鴉片引起之痛覺過敏或觸痛或5-HT1D/1B 協同劑引起之痛覺過敏或觸痛。
  22. 如申請專利範圍第20項所述之用途，其中該化療引起之神經性疼痛，係由paclitaxel、cis-Platin，或Doxorubicin所引起。
  23. 如申請專利範圍第20項所述之用途，其中該化學性依賴或成癮，係古柯鹼成癮、尼古丁成癮、甲基安非他命-引起的神經毒性、酒精耐受、依賴或戒斷，或類鴉片引起的耐受性、依賴性、痛覺過敏或戒斷。
  24. 如申請專利範圍第20項所述之用途，其中該CNS失調為癲癇、焦慮、抑鬱、注意力缺失高活性失調(ADHD)、心理變態或癡呆。
  25. 如申請專利範圍第20項所述之用途，其中該神經退化性疾病或神經損傷，為急性脊髓傷害、AIDS關聯性癡呆、帕金森氏症(Parkinson’s disease)、阿茲海默症(Alzheimer’s disease)、ALS、亨爾頓氏症、多重硬化症、神經毒性或頭部創傷。
  26. 如申請專利範圍第20項所述之用途，其中該心血管相關症狀，為中風、冠狀動脈繞道移殖(CABG)關聯性神經性損害、低溫心臟停止(HCA)、中風後疼痛、心臟性休克、再灌注損傷或血管型失智症。
  27. 如申請專利範圍第20項所述之用途，其中該發炎性疾病為骨關節炎或神經元發炎。
  28. 如申請專利範圍第20項所述之用途，其中，該胃腸失調，為迴腸造口相關性腹瀉、傾食症候群，或內臟痛。
  29. 如申請專利範圍第18項之用途，其中該症狀為中風、再灌注損傷、頭部創傷、偏頭痛(有或無先兆)、帶有觸痛之偏頭痛、慢性緊張型頭痛、神經性疼痛、中樞後中風疼痛(CPSP)、或慢性疼痛。
  30. 如申請專利範圍第18項所述之用途，其中該症狀為中樞後中風疼痛(CPSP)。
  31. 如申請專利範圍第18項所述之用途，其中該用途更包含對該哺乳動物投予一類鴉片。
  32. 如申請專利範圍第31項所述之用途，其中該類鴉片為alfentanil、美妥芬諾(butorphanol)、似普羅啡(buprenorphine)、dextromoramide、地佐辛(dezocine)、右旋普帕西芬(dextropropoxyphene)、可待因(codeine)、二氫可待因(codeine)、diphenoxylate、愛托啡因(etorphine)、吩坦尼(fentanyl)、氫可酮(hydrocodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、酚哌丙酮(ketobemidone)、左旋嗎汎(levorphanol)、左美沙酮(levomethadone)、美普他酚(meptazinol)、美沙酮(methadone)、嗎啡、嗎啡(morphine)-6-葡糖苷、納布芬(nalbuphine)、納洛酮(naloxone)、羥氫可待因酮(oxycodone)、羥二氫嗎啡酮(oxymorphone)、潘他唑新(pentazocine)、配西汀(pethidine)、piritramide、propoxyphene、Remifentanil、沙吩坦尼(sulfentanyl)、痛辛定(Tilidine)，或tramadol。
  33. 如申請專利範圍第18項所述之用途，其中該用途更包含對該哺乳動物投予一抗抑鬱劑。
  34. 如申請專利範圍第33項所述之用途，其中該抗抑鬱劑為一選擇性血清素回收抑制劑。
  35. 如申請專利範圍第34項所述之用途，其中該選擇性血清素回收抑制劑為：citalopram、escitalopram、fluoxetine、fluvoxamine、paroxetine、或sertraline。
  36. 如申請專利範圍第33項所述之用途，其中該抗抑鬱劑為一正腎上腺素(norepinephrine)回收抑制劑。
  37. 如申請專利範圍第36項所述之方法，其中該正腎上腺素回收抑制劑，為：amitriptyline、desmethylamitriptyline、clomipramine、doxepin、imipramine、imipramine oxide、trimipramine、adinazolam、amiltriptylinoxide、amoxapine、desipramine、maprotiline、Nortriptyline、protriptyline、amineptine、butriptyline、demexiptiline、dibenzepin、dimetacrine、dothiepin、fluacizine、iprindole、lofepramine、melitracen、metapramine、norclomipramine、Noxiptilin、opipramol、perlapine、pizotyline、propizepine、quinupramine、Reboxetine，或tianeptine。
  38. 如申請專利範圍第33項所述之用途，其中該抗抑鬱劑為一選擇性降腎上腺素(noradrenaline)/正腎上腺素回收抑制劑。
  39. 如申請專利範圍第38項所述之用途，其中該選擇性降腎上腺素/正腎上腺素回收抑制劑，為atomoxetine、bupropion、Reboxetine，或tomoxetine。
  40. 如申請專利範圍第33項所述之用途，其中該抗抑鬱劑為一雙重血清素/正腎上腺素回收抑制劑。
  41. 如申請專利範圍第40項所述之用途，其中該雙重血清素/正腎上腺素回收抑制劑，為duloxetine、milnacipran、mirtazapine、Nefazodone，或venlafaxine。
  42. 如申請專利範圍第33項所述之用途，其中該抗抑鬱劑為一單胺氧化酶抑制劑。
  43. 如申請專利範圍第42項所述之用途，其中該單胺氧化酶抑制劑，為amiflamine、iproniazid、isocarboxazid、moclobemide、pargyline、phenelzine、tranylcypromine，或vanoxerine。
  44. 如申請專利範圍第33項所述之用途，其中該抗抑鬱劑為可逆單胺氧化酶A型抑制劑。
  45. 如申請專利範圍第44項所述之用途，其中該可逆單胺氧化酶A型抑制劑，為bazinaprine、befloxatone、brofaromine、cimoxatone，或clorgyline。
  46. 如申請專利範圍第33項所述之用途，其中該抗抑鬱劑為一參環類。
  47. 如申請專利範圍第46項所述之用途，其中該參環類，為amitriptyline、clomipramine、desipramine、doxepin、imipramine、maprotiline、nortryptyline、protriptyline，或trimipramine。
  48. 如申請專利範圍第33項所述之用途，其中該抗抑鬱劑為adinazolam、alaproclate、amineptine、amitriptyline/chlordiazepoxide組合、atipamezole、azamianserin、bazinaprine、befuraline、bifemelane、binodaline、bipenamol、brofaromine、caroxazone、cericlamine、cianopramine、cimoxatone、citalopram、clemeprol、clovoxamine、dazepinil、deanol、demexiptiline、dibenzepin、dothiepin、droxidopa、enefexine、estazolam、etoperidone、femoxetine、fengabine、fezolamine、fluotracen、idazoxan、indalpine、indeloxazine、iprindole、levoprotiline、lithium、litoxetine、lofepramine、medifoxamine、metapramine、metralindole、mianserin、milnacipran、minaprine、mirtazapine、montirelin、Nebracetam、Nefopam、Nialamide、Nomifensine、Norfluoxetine、orotirelin、oxaflozane、pinazepam、pirlindole、pizotyline、Ritanserin、Rolipram、sercloremine、setiptiline、sibutramine、sulbutiamine、sulpiride、teniloxazine、thozalinone、thyroliberin、tianeptine、tiflucarbine、trazodone、tofenacin、tofisopam、toloxatone、tomoxetine、veralipride、viloxazine、viqualine、zimelidine，或zometapine。
  49. 如申請專利範圍第18項所述之用途，其中該用途更包含對該哺乳動物投予一抗癲癇藥物。
  50. 如申請專利範圍第49項所述之用途，其中，該抗癲癇藥物，為carbamazepine、flupirtine、gabapentin、lamotrigine、oxcarbazepine、phenytoin、retigabine、topiramate，或valproate。
  51. 如申請專利範圍第18項所述之用途，其中該用途更包含對該哺乳動物投予一非類固醇抗發炎藥物(NSAID)或乙醯胺基酚。
  52. 如申請專利範圍第51項所述之用途，其中該NSAID為：acemetacin、aspirin、celecoxib、deracoxib、diclofenac、diflunisal、ethenzamide、etofenamate、etoricoxib、fenoprofen、flufenamic acid、flurbiprofen、lonazolac、lornoxicam、ibuprofen、indomethacin、isoxicam、kebuzone、ketoprofen、ketorolac、Naproxen、Nabumetone、Niflumic acid、sulindac、tolmetin、piroxicam、meclofenamic acid、mefenamic acid、meloxicam、metamizol、mofebutazone、oxyphenbutazone、parecoxib、phenidone、phenylbutazone、piroxicam、propacetamol、propyphenazone、rofecoxib、salicylamide、suprofen、tiaprofenic acid、tenoxicam、valdecoxib、4-(4-環己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟苯磺醯胺、N-[2-(環己氧基)-4-硝基苯基]甲烷磺醯胺、2-(3,4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯基]-3(2H)- 噠嗪酮，或2-(3,5-二氟苯基)-3-[4-(甲基磺醯基)苯基]-2-環戊烯-1-酮)。
  53. 如申請專利範圍第18項所述之用途，其中該用途更包含對該哺乳動物投予一抗心律不整藥物。
  54. 如申請專利範圍第18項所述之用途，其中該用途更包含對該哺乳動物投予一GABA-B拮抗劑。
  55. 如申請專利範圍第18項所述之用途，其中該用途更包含對該哺乳動物投予一alpha-2-腎上腺素受器協同劑。
  56. 如申請專利範圍第18項所述之用途，其中該用途更包含對該哺乳動物投予一血清素5HT1B/1D 協同劑。
  57. 如申請專利範圍第56項所述之用途，其中該血清素5HT1B/1D 協同劑為：eletriptan、frovatriptan、Naratriptan、Rizatriptan、sumatriptan、donitriptan，或zolmitriptan。
  58. 如申請專利範圍第18項所述之用途，其中該用途更包含對該哺乳動物投予一N-甲基-D-天冬胺酸拮抗劑或一谷胺酸受器拮抗劑。
  59. 如申請專利範圍第58項所述之用途，其中該N-甲基-D-天冬胺酸拮抗劑或谷胺酸受器拮抗劑，為amantadine；aptiganel；besonprodil；budipine；conantokin G；delucemine；dexanabinol；dextromethorphan；dextropropoxyphene；felbamate；fluorofelbamate；gacyclidine；glycine；ipenoxazone； kaitocephalin；ketamine；ketobemidone；lanicemine；licostinel；midafotel；memantine；D-methadone；D-morphine；milnacipran；neramexane；orphenadrine；remacemide；sulfazocine；(+/-)-1-methyl-1,2-diphenylethylamine monohydrochloride；topiramate；(α R)-α胺基-5-氯-1-(磷甲基)-1H-苯并咪唑-2-丙酸；1-胺基環戊烷-羧酸；[5-(胺基甲基)-2-[[[(5S )-9-氯-2,3,6,7-四氫-2,3-二側氧基-1H-,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹噁啉-5-基]乙醯基]胺基]苯氧基]-乙酸；α-胺基-2-(2-磷乙基)-環己烷丙酸；α-胺基-4-(磷甲基)-苯乙酸；(3E)-2-胺基-4-(磷甲基)-3-庚烯酸；3-[(1E)-2-羧基-2-苯基乙烯基]-4,6-二氯-1H-吲哚-2-羧酸；8-氯-2,3-二氫吡噠嗪[4,5-b]喹啉-1,4-二酮5-氧化物鹽及2-羥基-N,N,N-三甲基-乙銨；N’-[2-氯-5-(甲基硫)苯基]-N-甲基-N-[3-(甲基硫)苯基]-胍；N’-[2-氯-5-(甲基硫)苯基]-N-甲基-N-[3-[(R )-甲基亞磺醯基]苯基]-胍；6-氯-2,3,4,9-四氫-9-甲基-2,3-二側氧基-1H-茚并[1,2-b]吡嗪-9-乙酸；7-氯硫犬尿酸；(3S ,4aR ,6S ,8aR )-十氫-6-(磷甲基)-3-異喹啉羧酸；(-)-6,7-二氯-1,4-二氫-5-[3-(甲氧基甲基)-5-(3-吡啶基)-4-H-1,2,4-三唑-4-基]-2,3-喹噁啉二酮；4,6-二氯-3-[(E)-(2-側氧基-1-苯基-3-吡咯烷叉)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸；(2R ,4S )-rel-5,7-二氯-1,2,3,4-四氫-4-[[(苯基胺基)羰基]胺基]-2-喹啉羧酸；(3R ,4S )-rel-3,4-二氫 -3-[4-羥基-4-(苯基甲基)-1-吡咯啶基]-2H-1-苯并哌喃-4,7-二醇；2-[(2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基]-乙醯胺；1,4-二氫-6-甲基-5-[(甲基胺基)甲基]-7-硝基-2,3-喹噁啉二酮；[2-(8,9-二側氧基-2,6-二氮雜雙環[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]-膦酸；(2R ,6S )-1,2,3,4,5,6-六氫-3-[(2S)-2-甲氧基丙基]-6,11,11-三甲基-2,6-甲醇-3-苯雜左辛-9-醇；2-羥基-5-[[(五氟苯基)甲基]胺基]-苯甲酸；1-[2-(4-羥基苯氧基)乙基]-4-[(4-甲基苯基)甲基]-4-哌啶醇；1-[4-(1H-咪唑-4-基)-3-丁炔基]-4-(苯基甲基)-哌啶；2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶；3-(磷甲基)-L-苯基丙胺酸；或3,6,7-四氫-2,3-二側氧基-N-苯基-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹噁啉-5-乙醯胺。
  60. 如申請專利範圍第18項所述之方法，其中該方法更包含對該哺乳動物投予一膽囊收縮素(cholecystokinin)B拮抗劑。
  61. 如申請專利範圍第18項所述之用途，其中該用途更包含對該哺乳動物投予一substance P拮抗劑。
  62. 如申請專利範圍第18項所述之用途，其中該用途更包含對該哺乳動物投予一抗發炎化合物。
  63. 如申請專利範圍第62項所述之方法，其中該抗發炎化合物為：阿司匹靈、celecoxih、cortisone、deracoxib、diflunisal、etoricoxib、fenoprofen、ibuprofen、ketoprofen、Naproxen、prednisolone、sulindac、tolmetin、piroxicam、mefenamic acid、 meloxicam、phenylbutazone、Rofecoxib、suprofen、valdecoxib、4-(4-環己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟苯磺醯胺、N-[2-(環己氧基)-4-硝基苯基]甲烷磺醯胺、2-(3,4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯基]-3(2H)-四氫噠嗪酮，或2-(3,5-二氟苯基)-3-[4-(甲基磺醯基)苯基]-2-環戊烯-1-酮。
  64. 如申請專利範圍第18項所述之用途，其中該用途更包含對該哺乳動物投予一DHP-敏感性L型鈣通道拮抗劑、一omega-conotoxin-敏感性N型鈣通道拮抗劑，或P/Q型鈣通道拮抗劑。
  65. 如申請專利範圍第18項所述之用途，其中該用途更包含對該哺乳動物投予一腺苷激酶拮抗劑。
  66. 如申請專利範圍第18項所述之用途，其中該用途更包含對該哺乳動物投予一腺苷受器A1 協同劑、腺苷受器A2a 拮抗劑、或一腺苷受器A3 協同劑。
  67. 如申請專利範圍第18項所述之用途，其中該用途更包含對該哺乳動物投予一腺苷去胺酶抑制劑。
  68. 如申請專利範圍第18項所述之用途，其中該用途更包含對該哺乳動物投予一腺苷核苷運送抑制劑。
  69. 如申請專利範圍第18項所述之用途，其中該用途更包含對該哺乳動物投予一vanilloid VR1受器協同劑。
  70. 如申請專利範圍第18項所述之用途，其中該用途更包含對該哺乳動物投予一大麻素類(cannabinoid)CB1/CB2協同劑。
  71. 如申請專利範圍第18項所述之用途，其中該用途更包含對該哺乳動物投予一AMPA受器拮抗劑。
  72. 如申請專利範圍第18項所述之用途，其中該用途更包含對該哺乳動物投予一kainate受器拮抗劑。
  73. 如申請專利範圍第18項所述之用途，其中該用途更包含對該哺乳動物投予一鈉通道阻斷劑。
  74. 如申請專利範圍第18項所述之用途，其中該用途更包含對該哺乳動物投予一煙鹼基乙醯基膽鹼受器協同劑。
  75. 如申請專利範圍第18項所述之用途，其中該用途更包含對該哺乳動物投予一KATP 鉀通道、Kv1.4 鉀通道、Ca2+ -活化之鉀通道、SK鉀通道、BK鉀通道、IK鉀通道，或KCNQ2/3鉀通道開放劑。
  76. 如申請專利範圍第18項所述之用途，其中該用途更包含對該哺乳動物投予一毒蕈鹼M3拮抗劑、毒蕈鹼M1協同劑，或毒蕈鹼M2/M3部分協同劑/拮抗劑。
  77. 如申請專利範圍第18項所述之用途，其中該用途更包含對該哺乳動物投予一抗氧劑。
  78. 如申請專利範圍第18項所述之用途，其中該用途更包含對該哺乳動物投予一抗精神病藥物。
  79. 如申請專利範圍第78項所述之用途，其中該抗精神病藥物，為：promazine、chlorpromazine、chlorprothixene、thioridazine、acetophenazine、mesoridazine、droperidol、loxapine、molindone、 perphenazine、prochlorphenazine、thiothixene、trifluoperizine、fluphenazine、pimozide、flupenthixol、methotrimeprazine、pipotiazine、sertindole、clozapine、olanzapine、Risperidone、aripiprazole、quetiapine、haloperidol、ziprasidone，或iloperidone。
  80. 如申請專利範圍第18項所述之用途，其中該用途更包含對該哺乳動物投予一多巴胺受器抗帕金森氏藥劑。
  81. 如申請專利範圍第80項所述之用途，其中該抗帕金森氏藥劑為levodopa或pramipexole。
  82. 如申請專利範圍第18項所述之用途，其中該用途更包含對該哺乳動物投予一脂肪醯胺水解酶(FAAH)抑制劑。
  83. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中R1 或R6 為隨意經取代之C1-6 烷基，包括-NRG RH ，其中各個RG 及RH 各別為(a)氫、(b)隨意經取代之C1-6 烷基、或(c)隨意經取代之C3-8 環烷基。
  84. 如申請專利範圍第83項所述之化合物，其中(b)該隨意經取代之C1-6 烷基為羥烷基或未經取代之C1-6 烷基。
  85. 一種化合物，具有下式： ，或一醫藥上可接受之鹽類。
  86. 一種醫藥組合物，包含一化合物具有下式：，或一醫藥上可接受之鹽類，以及一醫藥上可接受之賦形劑。
  87. 如申請專利範圍第86項所述之化合物，其中該組合物乃配製以用於局部給藥。
  88. 如申請專利範圍第21項所述之用途，其中該5-HT1D/1B 協同劑為一triptan。
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