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TWI415841B - 溶血磷脂酸受體之拮抗劑 - Google Patents

溶血磷脂酸受體之拮抗劑 Download PDF

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TWI415841B
TWI415841B TW098142946A TW98142946A TWI415841B TW I415841 B TWI415841 B TW I415841B TW 098142946 A TW098142946 A TW 098142946A TW 98142946 A TW98142946 A TW 98142946A TW I415841 B TWI415841 B TW I415841B
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TW
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methyl
phenyl
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biphenyl
ethoxycarbonylamino
Prior art date
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TW098142946A
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TW201028388A (en
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John Howard Hutchinson
Thomas Jon Seiders
Bowei Wang
Jeannie M Arruda
Jeffrey Roger Roppe
Timothy Parr
Original Assignee
Amira Pharmaceuticals Inc
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Publication date
Application filed by Amira Pharmaceuticals Inc filed Critical Amira Pharmaceuticals Inc
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Description

溶血磷脂酸受體之拮抗劑
本文闡述化合物、製備此等化合物之方法、包含此等化合物之醫藥組合物及藥劑、及使用此等化合物治療、預防或診斷與一或多種溶血磷脂酸(LPA)受體相關之疾病、病症或病況的方法。
本申請案主張於2008年12月15日申請之標題為「ANTAGONISTS OF LYSOPHOSPHATIDIC ACID RECEPTORS」的美國臨時申請案第61/122,568號之權利，該申請案以引用方式併入本文中。
溶血磷脂係膜衍生之生物活性脂質介體。溶血磷脂影響包括增生、分化、存活、遷移、黏附、入侵及形態發生在內之基本細胞功能。該等功能影響許多生物過程，其包括(但不限於)神經發生、血管發生、傷口癒合、纖維化、免疫及癌發生。
溶血磷脂酸(LPA)係已顯示經由特異性G-蛋白-偶聯受體(GPCR)組以自分泌及旁分泌方式起作用之溶血磷脂。結合至其同源GPCR之LPA(LPA1 、LPA2 、LPA3 、LPA4 、LPA5 、LPA6 )活化細胞內信號傳導途徑以產生各種生物反應。發現LPA受體之拮抗劑可用於治療LPA起作用之疾病、病症或病況。
在一個態樣中，本文提供式(I)之化合物，其抑制溶血磷脂酸(LPA)之生理活性且因此可用作治療或預防可藉由抑制LPA之生理活性來治療之疾病的藥劑，例如，涉及LPA受體之疾病、疾病之病源或病理涉及LPA受體之疾病、或LPA受體以其他方式與疾病之至少一種症狀相關的疾病。在一相關態樣中，該等化合物可用作藥劑來治療或預防與用於治療疾病或病症之不同治療劑或治療活動(例如，輻射、手術等等)之應用相關之副作用、併發症、或不良事件。
在一個態樣中，式(I)之化合物用於治療以下疾病：器官(肝、腎、肺、心臟及諸如此類)之纖維化、肝病(急性肝炎、慢性肝炎、肝纖維化、肝硬化、門靜脈高血壓、再生衰竭、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝功能不良、肝血液流動病症、及諸如此類)、細胞增生性疾病(癌症(實體瘤、實體瘤轉移、血管纖維瘤、骨髓瘤、多發性骨髓瘤、卡波西氏(Kaposi's)肉瘤、白血病、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)及諸如此類)及癌細胞之侵入性轉移、及諸如此類)、炎性疾病(牛皮癬、腎病、肺炎及諸如此類)、胃腸道疾病(刺激性腸症候群(IBS)、炎性腸疾病(IBD)、胰腺分泌異常、及諸如此類)、腎臟疾病、與泌尿道相關之疾病(良性前列腺增生症或與神經性膀胱疾病相關之症狀、脊髓腫瘤、椎間盤突出症、脊椎管狹窄症、衍生自糖尿病之症狀、下泌尿道疾病(下泌尿道堵塞、及諸如此類)、下泌尿道之炎性疾病、排尿障礙、尿頻、及諸如此類)、胰臟病、與異常血管發生相關之疾病(動脈堵塞及諸如此類)、硬皮病、與腦相關之疾病(腦梗塞、腦出血、及諸如此類)、神經性疼痛、外周神經病變、及諸如此類、眼部疾病(年齡相關性黃斑變性(AMD)、糖尿病性視網膜病、增生性玻璃體視網膜病變(PVR)、瘢痕性類天皰瘡、青光眼過濾性手術瘢痕形成、及諸如此類)。在一個態樣中，式(I)之化合物用於治療纖維性疾病或病況。
在一個態樣中，本文闡述式(I)之化合物、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物及前藥。式(I)之化合物係選自LPA1 、LPA2 、LPA3 、LPA4 、LPA5 及LPA6 之LPA受體中至少一者的拮抗劑。在一個實施例中，式(I)之化合物係LPA1 之拮抗劑。在一個實施例中，式(I)之化合物係LPA1 及/或LPA3 之拮抗劑。在一些實施例中，式(I)之化合物係LPA1 及/或LPA2 之拮抗劑。在一些實施例中，式(I)之化合物係針對LPA受體之一者而非其他LPA受體之選擇性拮抗劑。在一些實施例中，此一選擇性拮抗劑對LPA1 受體具有選擇性。在一些實施例中，此一選擇性拮抗劑對LPA2 受體具有選擇性。在一些實施例中，此一選擇性拮抗劑對LPA3 受體具有選擇性。
式(I)之化合物用於治療LPA活化至少一種LPA受體後會促進疾病、病症或病況之症狀或進展的疾病、病症或病況。在一個態樣中，本文所述之方法、化合物、醫藥組合物及藥劑包含LPA受體之拮抗劑。在一個態樣中，本文所述之方法、化合物、醫藥組合物及藥劑包含LPA1 、LPA2 、或LPA3 之拮抗劑、或其組合。
在一個態樣中，本文提供一種式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽：
其中R1 係-CO2 H、-CO2 RD 、-CN、四唑基、或-C(=O)NHSO2 R10 ；RD 係H或C1 -C4 烷基；L1 係不存在或C1 -C6 伸烷基；R3 係H、C1 -C4 烷基、C3 -C6 環烷基或C1 -C4 氟烷基；R7 係H或C1 -C4 烷基；R8 係H、C1 -C4 烷基、或C1 -C4 氟烷基；R10 係C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、C3 -C6 環烷基、或經取代或未經取代之苯基；RA 、RB 及RC 各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、C1 -C4 烷基、C1 -C4 氟烷基、C1 -C4 氟烷氧基、C1 -C4 烷氧基、及C1 -C4 雜烷基；m係0、1或2；n係0、1或2；p係0、1或2。
在一個態樣中，提供表1、表2、表3、圖1、圖2、圖3、圖4、圖5、圖6及圖7中所給出化合物。
式(I)之化合物係至少一種LPA受體之拮抗劑。在一些實施例中，式(I)之化合物係LPA1 之拮抗劑。在一些實施例中，式(I)之化合物係LPA2 之拮抗劑。在一些實施例中，式(I)之化合物係LPA3 之拮抗劑。
在一些實施例中，本文提供選自式(I)化合物之活性代謝產物、互變異構體、溶劑合物、醫藥上可接受之鹽或前藥的化合物。
在一些實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含治療有效量之式(I)化合物。在一些實施例中，醫藥組合物亦含有至少一種醫藥上可接受之非活性成份。
在一些實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含治療有效量之式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及至少一種醫藥上可接受之非活性成份。在一個態樣中，將該醫藥組合物調配以供靜脈內注射、皮下注射、經口投與、吸入、經鼻投與、局部投與、經眼部投與或經耳投與。在一些實施例中，該醫藥組合物係錠劑、丸劑、膠囊、液體、吸入劑、鼻噴霧溶液、栓劑、懸浮液、凝膠、膠體、分散液、懸浮液、溶液、乳液、軟膏、洗劑、滴眼劑或滴耳劑。
在一些實施例中，該醫藥組合物進一步包含一或多種選自以下之額外治療活性劑：皮質類固醇、免疫抑制劑、鎮痛藥、抗癌劑、消炎藥、趨化因子受體拮抗劑、支氣管擴張劑、白細胞三烯受體拮抗劑、白細胞三烯形成抑制劑、單醯基甘油激酶抑制劑、磷脂酶A1 抑制劑、磷脂酶A2 抑制劑、及溶血磷脂酶D(lysoPLD)抑制劑、自分泌運動因子抑制劑、減充血劑、抗組胺劑、黏液溶解劑、抗膽鹼能劑、止咳劑、祛痰藥、及β-2激動劑。
在一些實施例中，提供一種包含向患有LPA依賴性或LPA調介之疾病或病況的人類投與式(I)化合物之方法。在一些實施例中，已投與該人類除式(I)化合物外之一或多種額外治療活性劑。在一些實施例中，該方法進一步包含投與除式(I)化合物外之一或多種額外治療活性劑。
在一些實施例中，除式(I)化合物外之一或多種額外治療活性劑係選自以下：皮質類固醇、免疫抑制劑、鎮痛藥、抗癌劑、消炎藥、趨化因子受體拮抗劑、支氣管擴張劑、白細胞三烯受體拮抗劑、白細胞三烯形成抑制劑、單醯基甘油激酶抑制劑、磷脂酶A1 抑制劑、磷脂酶A2 抑制劑、及溶血磷脂酶D(lysoPLD)抑制劑、自分泌運動因子抑制劑、減充血劑、抗組胺劑、黏液溶解劑、抗膽鹼能劑、止咳劑、祛痰藥、及β-2激動劑。
在另一態樣中係式(I)化合物在製造藥劑中之用途，該藥劑用於治療其中至少一種LPA受體之活性促成疾病或病況之病理及/或症狀的疾病、病症或病況。在此態樣之一個實施例中，LPA受體係選自LPA1 、LPA2 、LPA3 、LPA4 、LPA5 及LPA6 。在一些實施例中，LPA受體係LPA1 。在一些實施例中，LPA受體係LPA2 。在一些實施例中，LPA受體係LPA3 。在一些實施例中，該疾病或病況係本文規定疾病或病況中之任一者。
亦提供一種抑制哺乳動物中之LPA的生理活性之方法，其包含投與需要其之哺乳動物治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一個態樣中，提供一種用於治療哺乳動物之LPA依賴性或LPA調介之疾病或病況的藥劑，其包含治療有效量之式(I)化合物。
在一些情形中，本文揭示式(I)化合物在製造供治療LPA依賴性或LPA調介之疾病或病況的藥劑中之用途。
在某些情形中，本文揭示式(I)化合物在治療或預防LPA依賴性或LPA調介之疾病或病況中的用途。
在一個態樣中係一種治療或預防哺乳動物之LPA依賴性或LPA調介之疾病或病況的方法，其包含投與治療有效量之式(I)化合物。
在一個態樣中，LPA依賴性或LPA調介之疾病或病況包括(但不限於)器官或組織之纖維化、瘢痕形成、肝病、皮膚病、癌症、心血管疾病、呼吸疾病或病況、炎性疾病、胃腸道疾病、腎臟疾病、與泌尿道相關之疾病、下泌尿道之炎性疾病、排尿障礙、尿頻、胰臟病、動脈堵塞、腦梗塞、腦出血、疼痛、外周神經病變、及纖維肌痛。
在一些實施例中，LPA依賴性或LPA調介之疾病或病況係選自特發性肺纖維化；不同病源之其他彌漫性實質性肺病，包括醫源性藥物誘發之纖維化、職業及/或環境誘發之纖維化、肉芽腫病(結節病、過敏性肺炎)、膠原血管疾病、肺泡蛋白沈積症、朗格漢斯(langerhans)細胞肉芽腫病、淋巴管平滑肌增多症、遺傳疾病(赫門斯基-布德拉克氏(Hermansky-Pudlak)症候群、結節性硬化症、多發性神經纖維瘤、代謝儲存病症、家族間質性肺病)；輻射誘發之纖維化；慢性阻塞性肺病(COPD)；硬皮病；博萊黴素(bleomycin)誘發之肺纖維化；慢性哮喘；矽肺病；石棉誘發之肺纖維化；急性呼吸窘迫症候群(ARDS)；腎纖維化；腎小管間質纖維化；腎小球腎炎；局灶節段性腎小球硬化；IgA腎病；高血壓；Alport；腸纖維化；肝纖維化；肝硬化；酒精誘發之肝纖維化；毒品/藥物誘發之肝纖維化；血色素沉著症；非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；膽管損傷；原發性膽汁性肝硬化；感染誘發之肝纖維化；病毒誘發之肝纖維化；及自身免疫性肝炎；角膜瘢痕形成；肥大性瘢痕形成；迪普雷病(Dupuytren disease)、瘢痕瘤、皮膚纖維化；皮膚硬皮病；脊髓損傷/纖維化；骨髓纖維化；血管再狹窄；動脈粥樣硬化；動脈硬化；韋格納氏(Wegener's)肉芽腫病；佩羅尼氏病(Peyronie's disease)、慢性淋巴細胞性白血病、腫瘤轉移、器官移植物排斥、子宮內膜異位症、新生兒呼吸窘迫症候群及神經性疼痛。
在一個態樣中，提供一種治療或預防哺乳動物之器官纖維化的方法，其包含投與需要其之哺乳動物治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，器官纖維化包含肺纖維化、腎臟纖維化或肝纖維化。
在一個態樣中，提供一種改良哺乳動物之肺功能的方法，其包含投與需要其之哺乳動物治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一個態樣中，哺乳動物已被診斷為患有肺纖維化。
在一個態樣中，本文所揭示化合物可用於治療哺乳動物之特發性肺纖維化(尋常性間質性肺炎)。
在一些實施例中，本文所揭示化合物用於治療哺乳動物之彌散性實質性間質性肺病：醫源性藥物誘發之肺病、職業/環境性肺病(農民肺)、肉芽腫病(結節病、過敏性肺炎)、膠原血管疾病(硬皮病及其他)、肺泡蛋白沈積症、朗格漢斯細胞肉芽腫病、淋巴管平滑肌增多症、赫門斯基-布德拉克氏症候群、結節性硬化症、多發性神經纖維瘤、代謝儲存病症、家族間質性肺病。
在一些實施例中，本文所揭示化合物用於治療哺乳動物之與慢性排斥相關之移植後纖維化：肺移植之閉塞性細支氣管炎。
在一些實施例中，本文所揭示化合物用於治療哺乳動物之皮膚纖維化：皮膚硬皮病、迪普雷病、瘢痕瘤。
在一個態樣中，本文所揭示化合物用於治療哺乳動物之具有或無肝硬化之肝纖維化：毒品/藥物誘發之(血色素沉著症)、酒精性肝病、病毒性肝炎(B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、HCV)、非酒精性肝病(NASH)、代謝性及自身免疫病。
在一個態樣中，本文所揭示化合物用於治療哺乳動物之腎臟纖維化：腎小管間質纖維化、腎小球硬化。
在任一涉及治療LPA依賴性疾病或病況之上述態樣中係除投與具有式(I)結構之化合物以外亦包含投與至少一種額外試劑的其他實施例。在各種實施例中，以任一順序(包括同時)投與各試劑。
在本文所揭示實施例之任一者中，哺乳動物係人類。
在一些實施例中，將本發明所提供之化合物投與人類。在一些實施例中，本發明所提供之化合物經口投與人類。
在一些實施例中，本發明所提供之化合物用作至少一種LPA受體之拮抗劑。在一些實施例中，本發明所提供之化合物用於抑制至少一種LPA受體之活性或用於治療可受益於抑制至少一種LPA受體之活性的疾病或病況。在一個態樣中，LPA受體係LPA1 。
在其他實施例中，本發明所提供之化合物用於調配用以抑制LPA1 活性的藥劑。
自以下詳細說明可明瞭本文所述化合物、方法及組合物之其他目的、特點及優點。然而，應瞭解，詳細說明及具體實例儘管指示具體實施例，但僅以舉例說明方式給出，此乃因彼等熟習此項技術者自該詳細說明可明瞭涵蓋於本發明之精神及範疇內之各種變化及修改。
溶血磷脂(例如，溶血磷脂酸(LPA))影響包括細胞增生、分化、存活、遷移、黏附、入侵及形態發生在內之基本細胞功能。該等功能影響許多生物過程，其包括神經發生、血管發生、傷口癒合、免疫及癌發生。
LPA經由特異性G-蛋白-偶聯受體(GPCR)組以自分泌及旁分泌方式起作用。結合至其同源GPCR之LPA(LPA1 、LPA2 、LPA3 、LPA4 、LPA5 、LPA6 )活化細胞內信號傳導途徑以產生各種生物反應。
LPA具有生物效應分子作用，且具有多種生物作用(例如，但不限於，對血壓、血小板活化、及平滑肌收縮之效應)，及各種細胞效應(其包括細胞生長、細胞變圓、神經突收縮、及肌動蛋白應激纖維形成及細胞遷移)。LPA之效應主要係調介受體。
利用LPA活化LPA受體(LPA1 、LPA2 、LPA3 、LPA4 、LPA5 、LPA6 )可調介下游信號傳導級聯之範圍。實際途徑及顯示終點取決於大量變量，其包括受體使用、細胞類型、受體或信號傳導蛋白之表現程度、及LPA濃度。幾乎所有哺乳動物細胞、組織及器官均共表現若干LPA受體亞型，此指示LPA受體以協同方式傳導信號。LPA1 、LPA2 及LPA3 共享高胺基酸序列相似性。
闡釋性生物活性
LPA調控纖維母細胞在傷口癒合中之許多重要功能，包括增生、遷移、分化及收縮。在傷口癒合中需要纖維母細胞增生以填充開放傷口。相反，纖維化之特徵在於肌纖維母細胞之強烈增生及累積，肌纖維母細胞積極地合成ECM及促炎性細胞因子。LPA可增大或抑制傷口癒合中重要之細胞類型的增生。
組織損傷起始一系列複雜的主體傷口癒合反應；若成功，則該等反應恢復正常組織結構及功能。若不成功，則該等反應可導致組織纖維化及功能喪失。
許多肌營養不良之特徵在於漸進性衰弱及肌肉組織萎縮及廣泛纖維化。已顯示所培養成肌細胞之LPA處理可誘發結締組織生長因子(CTGF)顯著表現。隨後，CTGF誘發膠原、纖連蛋白、及整合素表現且誘發該等成肌細胞去分化。利用LPA處理各種細胞類型可誘發CTGF之可複現且高程度誘發。CTGF係促纖維化細胞因子，其在TGFβ下游傳導信號且與TGFβ並聯。
LPA及LPA1 在肺纖維化中起關鍵致病作用。纖維母細胞化學吸引劑活性在患有肺纖維化之患者的肺中起重要作用。LPA1 -受體刺激之促纖維化效應係由LPA1 -受體調介之血管滲漏及增加之纖維母細胞募集來解釋，二者均係促纖維化事件。LPA-LPA1 途徑在IPF中起調介纖維母細胞遷移及血管滲漏的作用。最終結果係表徵此纖維化病況之異常癒合過程。
LPA-LPA2途徑促使肺纖維化中之TGF-β途徑活化。在一些實施例中，抑制LPA2之化合物顯示治療肺纖維化之功效。在一些實施例中，抑制LPA1及LPA2二者之化合物與僅抑制LPA1或LPA2之化合物相比顯示改良之治療肺纖維化的功效。
LPA及LPA1 參與腎纖維化之病源。在使LPA1 受體無效(LPA1 (-/-))之小鼠中，腎臟纖維化之發展顯著衰減。用LPA受體拮抗劑Ki16425治療之單側輸尿管堵塞(UUO；腎臟纖維化之動物模型)的小鼠與LPA1 (-/-)小鼠極為相似。
LPA與肝病及纖維化相關。在肝炎患者及與纖維化增強相關之肝損傷動物模型中，血漿LPA量及血清自體毒素升高。LPA亦調控肝細胞功能。LPA1 及LPA2 受體係由小鼠肝星形細胞表現且LPA刺激肝肌纖維母細胞之遷移。
LPA參與眼中之傷口癒合。LPA1 及LPA3 受體在正常兔角膜上皮細胞、角膜細胞及內皮細胞中可檢測且LPA1 及LPA3 表現在損傷後之角膜上皮細胞中增強。
LPA存在於兔眼之房水及淚腺液中且該等量在兔角膜損傷模型中增加。
LPA誘發兔角膜內皮細胞及上皮細胞中之肌動蛋白應激纖維形成且促進收縮角膜纖維母細胞。LPA亦刺激人類視網膜色素上皮細胞之增生。
LPA與心肌梗塞及心臟纖維化相關。血清LPA量在心肌梗塞(MI)後之患者中增加且LPA由大鼠心臟纖維母細胞刺激增生及膠原產生(纖維化)。LPA1及LPA3兩種受體在人類心臟組織中高度表現。
在一個態樣中，式(I)之化合物用於治療或預防哺乳動物之纖維化。在一個態樣中，式(I)之化合物用於治療或預防哺乳動物之器官或組織的纖維化。
本文所用術語「纖維化」或「纖維化病症」係指與細胞及/或纖連蛋白及/或膠原之異常累積及/或增大之纖維母細胞募集相關的病況，且包括(但不限於)個別器官或組織(例如，心臟、腎、肝、關節、肺、胸膜組織、腹膜組織、皮膚、角膜、視網膜、肌肉骨骼及消化道)之纖維化。
涉及纖維化之例示性疾病、病症或病況包括(但不限於)：與纖維化相關之肺病，例如，特發性肺纖維化、繼發於全身性炎性疾病(例如類風濕性關節炎、硬皮病、狼瘡)之肺纖維化、隱原性纖維化肺泡炎、輻射誘發之纖維化、慢性阻塞性肺病(COPD)、硬皮病、慢性哮喘、矽肺病、石棉誘發之肺或胸膜纖維化、急性肺損傷及急性呼吸窘迫(包括細菌肺炎誘發之、創傷誘發之、病毒肺炎誘發之、呼吸機誘發之、非肺敗血症誘發之及抽吸誘發之急性呼吸窘迫)；與損傷/纖維化相關之慢性腎病(腎纖維化)，例如，繼發於全身性炎性疾病(例如狼瘡及硬皮病)之腎小球腎炎、糖尿病、腎小球腎炎、局灶節段性腎小球硬化、IgA腎病、高血壓、同種異體移植排斥及Alport症候群；腸纖維化，例如，硬皮病、及輻射誘發之腸纖維化；肝纖維化，例如，肝硬化、酒精誘發之肝纖維化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、膽管損傷、原發性膽汁性肝硬化、感染或病毒誘發之肝纖維化(例如，慢性HCV感染)、及自身免疫性肝炎；頭頸纖維化，例如，輻射誘發之頭頸纖維化；角膜瘢痕形成，例如，LASIK(雷射角膜原位磨削術)、角膜移植、及小樑切除術之角膜瘢痕形成；肥大性瘢痕形成及瘢痕瘤，例如，燒傷誘發或手術之肥大性瘢痕形成及瘢痕瘤；及其他纖維性疾病，例如，結節病、硬皮病、脊髓損傷/纖維化、骨髓纖維化、血管再狹窄、動脈粥樣硬化、動脈硬化、韋格納氏肉芽腫病、混合結締組織疾病、及佩羅尼氏病。
在一個態樣中，患有以下非限制性例示性疾病、病症或病況中之一者的哺乳動物可受益於利用式(I)化合物之療法：動脈粥樣硬化、血栓形成、心臟病、脈管炎、瘢痕組織之形成、再狹窄症、靜脈炎、COPD(慢性阻塞性肺病)、肺動脈高血壓、肺纖維化、肺炎症、腸黏連、膀胱纖維化及膀胱炎、鼻道纖維化、鼻竇炎、由中性白細胞調介之炎症、及由纖維母細胞調介之纖維化。
在一個態樣中，式(I)之化合物用於治療哺乳動物之皮膚病學病症。皮膚病學病症包括(但不限於)皮膚之增生性或炎性病症，例如，特應性皮炎、大皰病症、成膠質病、牛皮癬、牛皮癬病損、皮炎、接觸性皮炎、濕疹、蕁麻疹、酒糟鼻、傷口癒合、瘢痕形成、肥大性瘢痕形成、瘢痕瘤、川崎病(Kawasaki Disease)、酒糟鼻、薛格連-拉松(Sjogren-Larsso)症候群、蕁麻疹。
LPA在組織損傷後釋放。LPA1 在引發神經性疼痛中起作用。在一個態樣中，式(I)之化合物用於治療哺乳動物之疼痛。在一個態樣中，該疼痛係急性疼痛或慢性疼痛。在另一態樣中，該疼痛係神經性疼痛。在另一態樣中，該疼痛係癌症疼痛。在一個態樣中，式(I)之化合物用於治療纖維肌痛。
溶血磷脂受體信號傳導在癌症之病源中起作用。溶血磷脂酸(LPA)及其G-蛋白-偶聯受體(GPCR) LPA1 、LPA2 、及/或LPA3 在若干類型之癌症發展中起作用。
LPA藉由增強細胞之運動性及侵入性促使腫瘤發生。LPA與卵巢癌之引發或進展相關。卵巢癌患者之腹水液中存在顯著濃度(2-80μM)之LPA。與正常卵巢表面上皮細胞相比，在卵巢癌細胞中亦過表現LPA受體(LPA2及LPA3)。LPA亦與前列腺癌、乳癌、黑素瘤、頭頸癌、腸癌(結腸直腸癌)、甲狀腺癌、膠質母細胞瘤、及其他癌症之引發或進展相關。
LPA受體調介胰腺癌細胞系之遷移及入侵：Ki16425及LPA1 -特異性siRNA因應胰腺癌患者之LPA及腹膜液(腹水)有效地阻斷活體外遷移；另外，Ki16425阻斷高腹膜轉移胰腺癌細胞系之LPA誘發及腹水誘發的入侵活性(Yamada等人，J. Biol. Chem .,279,6595-6605,2004)。
結腸直腸癌細胞系顯示大量表現LPA1 mRNA且因應LPA出現細胞遷移及產生血管生成因子。LPA受體之過表現在甲狀腺癌之致病機理中起作用。LPA3 最初係自前列腺癌細胞選殖，與LPA誘發前列腺癌細胞之自分泌增生的能力一致。
在許多癌症類型中，LPA在癌症進展中具有刺激作用。LPA係自前列腺癌細胞系產生且誘發其增生。LPA經由LPA1 信號傳導誘發人類結腸癌DLD1細胞增生、遷移、黏附、及分泌血管生成因子。在其他人類結腸癌細胞系(HT29及WiDR)中，LPA增強細胞增生及分泌血管生成因子。在其他結腸癌細胞系中，LPA2 及LPA3 受體活化造成細胞增生。LPA1 與骨轉移相關且已顯示Ki16425可在活體內抑制轉移至骨(Boucharaba等人 ，Proc. Natl. Acad. Sci USA ,103,9643-9648,2006)。
在一個態樣中，式(I)之化合物用於治療癌症。在一個態樣中，式(I)之化合物用於治療惡性及良性增生性疾病。在一個態樣中，式(I)之化合物用於預防或減少腫瘤細胞之增生；癌症、胸膜間皮瘤或腹膜間皮瘤之入侵及轉移；癌症疼痛；骨轉移。在一個態樣中係一種治療哺乳動物之癌症的方法，該方法包含投與哺乳動物式(I)化合物及第二治療劑，其中該第二治療劑係抗癌劑。在一些實施例中，亦使用輻射療法。
癌症之類型包括(但不限於)處於轉移或未轉移之疾病的任一階段之實體瘤(例如，膀胱、腸、腦、乳房、子宮內膜、心臟、腎、肺、淋巴組織(淋巴瘤)、卵巢、胰腺或其他內分泌器官(甲狀腺)、前列腺、皮膚(黑素瘤或基底細胞癌)之實體瘤)：或血液腫瘤(例如，白血病)。
在一個態樣中，LPA係呼吸疾病之致病機理的促成因素。LPA之促炎效應包括肥大細胞之脫粒、平滑肌細胞收縮及樹突細胞釋放細胞因子。LPA誘發人類支氣管上皮細胞分泌IL-8。在患有哮喘、慢性阻塞性肺病、肺結節病及急性呼吸窘迫症候群之患者的BAL流體中發現IL-8之濃度增加且已顯示IL-8加重哮喘患者之氣道炎症及氣道重塑。已顯示LPA1、LPA2及LPA3受體均促成LPA誘發產生IL-8。
活體內投與LPA會誘發氣管高反應性、發癢-抓搔反應、嗜酸性粒細胞及中性白細胞之滲透及活化、血管重塑、及傷害感受性屈肌反應。LPA亦誘發小鼠及大鼠肥大細胞釋放組胺。在一個態樣中，LPA之效應係經由LPA1 及/或LPA3 調介。在一個態樣中，式(I)之化合物用於治療哺乳動物之各種過敏性病症。在一個態樣中，式(I)之化合物用於治療哺乳動物之呼吸疾病、病症或病況。在一個態樣中，式(I)之化合物用於治療哺乳動物之哮喘。在一個態樣中，式(I)之化合物用於治療哺乳動物之慢性哮喘。
本文所用術語「呼吸疾病」係指影響參與呼吸之器官(例如，鼻子、咽喉、喉、咽鼓管、呼吸管、支氣管、肺、有關肌肉(例如，膈及肋間物)及神經)之疾病。呼吸疾病包括(但不限於)哮喘、成人呼吸窘迫症候群及過敏性(外源性)哮喘、非過敏性(內源性)哮喘、急性嚴重哮喘、慢性哮喘、臨床哮喘、夜間哮喘、過敏原誘發之哮喘、阿司匹林(aspirin)敏感性哮喘、運動誘發之哮喘、等二氧化碳換氣過度、兒童期發作性哮喘、成人期發作性哮喘、咳嗽變異性哮喘、職業性哮喘、類固醇抵抗性哮喘、季節性哮喘、季節性過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(包括慢性支氣管炎或肺氣腫、肺動脈高血壓、間質性肺纖維化及/或氣道炎症及囊性纖維化)及缺氧。
在一個態樣中，本文提供式(I)化合物在治療或預防哺乳動物之慢性阻塞性肺病中的用途，其包含投與哺乳動物至少一次有效量之至少一種式(I)化合物。另外，慢性阻塞性肺病包括(但不限於)慢性支氣管炎或肺氣腫、肺動脈高血壓、間質性肺纖維化及/或氣道炎症及囊性纖維化。
神經系統係LPA1 表現之主要部位。在一個態樣中，提供一種式(I)之化合物，其用於治療或預防哺乳動物之神經系統病症。本文所用術語「神經系統病症」包括(但不限於)阿茲海默氏病(Alzheimer's Disease)、腦水腫、腦缺血、中風、多發性硬化、神經病、帕金森氏病(Parkinson's Disease)、多發性硬化、視網膜缺血、手術後認知功能障礙、偏頭痛、外周神經病變/神經性疼痛、脊髓損傷、腦水腫及頭部損傷。
缺血性損傷後之傷口癒合、組織生長及心肌血管發生通常引起血管發生(自先前存在之脈管系統形成新毛細管網)。肽生長因子及溶血磷脂控制血管內皮細胞(VEC)及周圍血管平滑肌細胞(VSMC)之協調增生、遷移、黏附、分化及組裝。在一個態樣中，調介血管發生之過程失調會導致動脈粥樣硬化、高血壓、腫瘤生長、類風濕性關節炎及糖尿病性視網膜病。
LPA之特異性效應係調介受體。
在一個態樣中，式(I)之化合物用於治療或預防哺乳動物之心血管疾病，其包括(但不限於)：心律不整(心房或心室或二者)；動脈粥樣硬化及其後遺症；絞痛症；心律紊亂；心肌缺血；心肌梗塞；心臟或血管動脈瘤；血管炎、中風；肢體、器官或組織之外周阻塞性動脈病；腦、心臟、腎或其他器官或組織缺血後之再灌注損傷；內毒素性、手術性或創傷性休克；高血壓、瓣膜性心臟病、心力衰竭、異常血壓；休克；血管收縮(包括與偏頭痛相關之血管收縮)；血管異常；炎症；限於單一器官或組織之機能不全。
在一個態樣中，本文提供預防或治療血管收縮、動脈粥樣硬化及其後遺症、心肌缺血、心肌梗塞、主動脈瘤、脈管炎及中風之方法，其包含投與哺乳動物至少一次有效量之至少一種式(I)化合物或包括式(I)化合物之醫藥組合物或藥劑。
在一個態樣中，本文提供減少心肌缺血及/或內毒素中風後心臟再灌注損傷之方法，其包含投與哺乳動物至少一次有效量之至少一種式(I)化合物。
在一個態樣中，本文提供減少哺乳動物之血管收縮的方法，其包含投與哺乳動物至少一次有效量之至少一種式(I)化合物。
在一個態樣中，本文提供降低或防止哺乳動物之血壓升高的方法，其包含投與哺乳動物至少一次有效量之至少一種式(I)化合物。
LPA與炎性/免疫性疾病相關。在一個態樣中，式(I)之化合物用於治療或預防哺乳動物之炎症。在一個態樣中，發現LPA1 及/或LPA3 之拮抗劑可用於治療或預防哺乳動物之炎性/免疫性疾病。
炎性/免疫性病症之實例包括牛皮癬、類風濕性關節炎、脈管炎、炎性腸疾病、皮炎、骨關節炎、哮喘、炎性肌肉疾病、過敏性鼻炎、陰道炎、間質性膀胱炎、硬皮病、濕疹、同種異體移植或異種移植(器官、骨髓、幹細胞、及其他細胞及組織)移植排斥、移植物抗宿主疾病、紅斑狼瘡、炎性疾病、I型糖尿病、肺纖維化、皮肌炎、薛格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、甲狀腺炎(例如，橋本氏(Hashimoto's)及自身免疫甲狀腺炎)、重症肌無力、自體免疫溶血性貧血、多發性硬化、囊性纖維化、慢性復發肝炎、原發性膽汁性肝硬化、過敏性結膜炎及特應性皮炎。
其他疾病、病症或病況
根據一個態樣係治療、預防、逆轉LPA依賴性或LPA調介之疾病或病況(當其變得臨床上明顯時)、中斷或減緩其進展、或治療與LPA依賴性或LPA調介之疾病或病況相關或有關之症狀的方法，其係藉由投與哺乳動物式(I)化合物來達成。在某些實施例中，個體已在投與時患有LPA依賴性或LPA調介之疾病或病況，或處於LPA依賴性或LPA調介之疾病或病況的發展風險中。
在某些態樣中係預防或治療嗜酸性粒細胞及/或嗜鹼性粒細胞及/或樹突細胞及/或嗜中性粒細胞及/或單核細胞及/或T細胞募集之方法，其包含投與哺乳動物至少一次有效量之至少一種式(I)化合物。
在某些態樣中係治療膀胱炎(包括，例如，間質性膀胱炎)之方法，其包含投與哺乳動物至少一次治療有效量之至少一種式(I)化合物。
根據一個態樣，本文所述方法包括藉由投與個體治療有效量之式(I)化合物並確定患者是否對治療有反應來診斷或確定患者是否患有LPA依賴性或LPA調介之疾病或病況。
在一個態樣中，本文提供式(I)之化合物、其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之前藥及醫藥上可接受之溶劑合物，其係至少一種LPA受體(例如，LPA1 、LPA2 、LPA3 )之拮抗劑且用於治療患有一或多種LPA依賴性或LPA調介之病況或疾病(包括但不限於，肺纖維化、腎纖維化、肝纖維化、瘢痕形成、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病、肺動脈高血壓、間質性肺纖維化、關節炎、過敏症、牛皮癬、炎性腸疾病、成人呼吸窘迫症候群、心肌梗塞、動脈瘤、中風、癌症、疼痛、增生性病症及炎症病況)的患者。在一些實施例中，LPA依賴性病況或疾病包括彼等其中存在及/或觀察到絕對或相對過量LPA者。
在上述態樣之任一者中，LPA依賴性或LPA調介之疾病或病況包括(但不限於)器官纖維化、哮喘、過敏性病症、慢性阻塞性肺病、肺動脈高血壓、肺或胸膜纖維化、腹膜纖維化、關節炎、過敏症、癌症、心血管疾病、成人呼吸窘迫症候群、心肌梗塞、動脈瘤、中風、及癌症。
在一個態樣中，式(I)之化合物用於改良由角膜手術(例如，雷射角膜原位磨削術(LASIK)或白內障手術)造成之角膜敏感性下降、由角膜變性造成之角膜敏感性下降、及由此造成之乾眼症狀。
在一個態樣中，本文提供式(I)化合物在治療或預防哺乳動物之眼部炎症及過敏性結膜炎、春季角結膜炎、及乳頭性結膜炎中的用途，其包含投與哺乳動物至少一次有效量之至少一種式(I)化合物。
在一個態樣中，本文提供式(I)化合物在治療或預防哺乳動物之伴有乾眼病之薛格連氏病(Sjogren disease)或炎性疾病中的用途，其包含投與哺乳動物至少一次有效量之至少一種式(I)化合物。
在一個態樣中，LPA及LPA受體(例如，LPA1 )參與骨關節炎之致病機理。在一個態樣中，本文給出式(I)化合物在治療或預防哺乳動物之骨關節炎中的用途，其包含投與哺乳動物至少一次有效量之至少一種式(I)化合物。
在一個態樣中，LPA受體(例如，LPA1 、LPA3 )促成類風濕性關節炎之致病機理。在一個態樣中，本文提供式(I)化合物在治療或預防哺乳動物之類風濕性關節炎中的用途，其包含投與哺乳動物至少一次有效量之至少一種式(I)化合物。
在一個態樣中，LPA受體(例如，LPA1 )促成脂肪生成。在一個態樣中，本文提供式(I)化合物在哺乳動物中促進脂肪組織形成之用途，其包含投與哺乳動物至少一次有效量之至少一種式(I)化合物。
化合物
在一些實施例中，本文提供具有式(I)結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
其中R1 係-CO2 H、-CO2 RD 、-CN、四唑基、或-C(=O)NHSO2 R10 ；RD 係H或C1 -C4 烷基；L1 係不存在或C1 -C6 伸烷基；R3 係H、C1 -C4 烷基、C3 -C6 環烷基或C1 -C4 氟烷基；R7 係H或C1 -C4 烷基；R8 係H、C1 -C4 烷基、或C1 -C4 氟烷基；R10 係C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、C3 -C6 環烷基、或經取代或未經取代之苯基；RA 、RB 及RC 各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、C1 -C4 烷基、C1 -C4 氟烷基、C1 -C4 氟烷氧基、C1 -C4 烷氧基、及C1 -C4 雜烷基；m係0、1或2；n係0、1或2；p係0、1或2。
對於任一及所有實施例而言，取代基係選自所列示替代之亞群。舉例而言，在一些實施例中，R1 係-CO2 H或-CO2 (RD )。在一些實施例中，RD 係H、-CH3 、或-CH2 CH3 。在一些實施例中，R1 係-CO2 H。在一些實施例中，R1 係-C(=O)NHSO2 R10 。在一些實施例中，R1 係羧酸生物等排體。
在一些實施例中，R3 係C1 -C4 烷基。在一些實施例中，R3 係-CH3 。
在一些實施例中，R7 係H。
在一些實施例中，R3 係H、C1 -C4 烷基、或C1 -C4 氟烷基。在一些實施例中，R8 係H。在一些實施例中，R8 係H或C1 -C4 烷基。在一些實施例中，R8 係H。在一些實施例中，R8 係H、-CH3 、或-CF3 。在一些實施例中，R8 係-CH3 。在一些實施例中，R8 係-CH2 CH3 。
在一些實施例中，R10 係C1 -C6 烷基或經取代或未經取代之苯基。在一些實施例中，R10 係C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R10 係經取代或未經取代之苯基。
在一些實施例中，RA 各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、-CH3 、-CF3 、-OH、-OCF3 、及-OCH3 。在一些實施例中，RA 各自獨立地選自H、F、Cl、-CH3 、-CF3 、-OH、-OCF3 、及-OCH3 。在一些實施例中，RA 各自獨立地選自H、F、Cl、-CH3 、-CF3 、及-OH。在一些實施例中，RA 各自獨立地選自H、F、Cl、-CH3 、及-OH。在一些實施例中，RA 各自係H。
在一些實施例中，RB 各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、-CH3 、-CF3 、-OH、-OCF3 、及-OCH3 。在一些實施例中，RB 各自獨立地選自H、F、Cl、-CH3 、-CF3 、及-OH。在一些實施例中，RB 各自獨立地選自H、F、Cl、-CH3 、及-OH。在一些實施例中，RB 各自係H。
在一些實施例中，RC 各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、-CH3 、-CF3 、-OH、-OCF3 、及-OCH3 。在一些實施例中，RC 各自獨立地選自H、F、Cl、-CH3 、-CF3 、-OH、-OCF3 、及-OCH3 。在一些實施例中，RC 各自獨立地選自H、F、Cl、-CH3 、-CF3 、及-OH。在一些實施例中，RC 各自獨立地選自H、F、Cl、及-OH。在一些實施例中，RC 各自獨立地選自H、F及Cl。在一些實施例中，RC 各自係H。
在一些實施例中，m係0或1。在一些實施例中，m係0。在一些實施例中，m係1。在一些實施例中，p係0或1。在一些實施例中，p係0。在一些實施例中，p係1。在一些實施例中，n係0、1或2。在一些實施例中，n係0或1。在一些實施例中，n係0。在一些實施例中，n係1。在一些實施例中，n係2。
在一些實施例中，R1 係-CO2 H、-CO2 RD 或-C(=O)NHSO2 R10 ；R3 係C1 -C4 烷基；R7 係H；R10 係C1 -C6 烷基或經取代或未經取代之苯基；RA 各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、-CH3 、-CF3 、-OH、-OCF3 、及-OCH3 ；RB 各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、-CH3 、-CF3 、-OH、-OCF3 、及-OCH3 ；RC 各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、-CH3 、-CF3 、-OH、-OCF3 、及-OCH3 ；m係0或1；p係0或1。
在一些實施例中，R1 係-CO2 H或-CO2 RD ；R3 係-CH3 或-CH2 CH3 ；R8 係H、-CH3 或-CF3 ；RD 係H、-CH3 或-CH2 CH3 。
在一些實施例中，R1 係-CO2 H；R3 係-CH3 ；R8 係-CH3 ；L1 係不存在、-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 -、-CH(CH3 )-、-C(CH3 )2 -、-CH(CH2 CH3 )-、-C(CH2 CH3 )2 -、-CH2 CH(CH3 )-、或-CH2 C(CH3 )2 -。在一些實施例中，R1 係-CO2 H；R8 係-CH3 ；L1 係-CH2 -。在一些實施例中，R1 係-CO2 H；R8 係-CH3 ；L1 係-CH2 -；m係0；n係0或1；p係0。
在一些實施例中，式(I)化合物具有以下結構：
在一些實施例中，L1 係不存在、-CH2 -、-CH(CH3 )-、-C(CH3 )2 -、-CH(CH2 CH3 )-、或-C(CH2 CH3 )2 -；RC 各自獨立地選自H、F、Cl、-CH3 、-CF3 、-OH、-OCF3 、及-OCH3 ；m係0；n係0、1、或2；p係0。
在一些實施例中，L1 係不存在或-CH2 -；RC 各自獨立地選自H、F、Cl、-CH3 、-CF3 、及-OH；n係0或1。
在一些實施例中，式(I)化合物具有以下結構：
在一些實施例中，L1 係不存在、-CH2 -、-CH(CH3 )-、-C(CH3 )2 -、-CH(CH2 CH3 )-、或-C(CH2 CH3 )2 -；RC 各自獨立地選自H、F、Cl、-CH3 、-CF3 、-OH、-OCF3 、及-OCH3 ；m係0；n係0、1、或2；p係0。
在一些實施例中，L1 係不存在或-CH2 -；RC 各自獨立地選自H、F、Cl、-CH3 、-CF3 、及-OH；n係0或1。在一些實施例中，L1 係-CH2 -。
在一些實施例中，R1 係-C(=O)NHSO2 R10 ；R3 係-CH3 或-CH2 CH3 ；R8 係H、-CH3 或-CF3 ；R10 係-CH3 、或-CH2 CH2 。
在一些實施例中，L1 係如表1及/或表2中所述。
在一些實施例中，係如表1中所定義
在一些實施例中，係如表1中所定義
在一些實施例中，
在一些實施例中，
在一些實施例中，式(I)化合物具有選自以下之結構：
本文涵蓋上文對於多個變量所述基團之任一組合。在整個說明書中，由熟習此領域者選擇其基團及取代基以提供穩定部分及化合物。
在一些實施例中，式(I)化合物包括(但不限於)彼等闡述於表1、表2、表3及圖1至7中者。
化合物之合成
使用標準合成技術或使用業內已知方法與本文所述方法之組合合成本文所述式(I)之化合物。另外，本文提供之溶劑、溫度及其他反應條件可變。
用於合成式(I)化合物之起始材料係合成或自市售來源(例如但不限於，Sigma-Aldrich、Fluka、Acros Organics、Alfa Aesar、及諸如此類)獲得。可藉由使用引入如本文所提供各式中發現之不同部分的適當溶劑及條件修改製備化合物之一般方法。
在一些實施例中，式(I)之化合物係如本文概述製備。
化合物之其他形式
在一個態樣中，式(I)之化合物具有一或多個立構中心且各立構中心獨立地以R或S構型存在。本文提供之化合物包括所有非對映異構體及對應異構體形式。若需要，可藉由諸如藉由對掌性層析管柱之立體選擇性合成及/或立體異構體分離等方法來獲得立體異構體。
本文所述方法及調配物包括使用具有式(I)結構之化合物的N -氧化物(若適當)、結晶形式(亦稱為多晶型)、非晶形相、及/或醫藥上可接受之鹽、以及具有相同類型活性之該等化合物之代謝產物及活性代謝產物。在一些情況下，化合物可以互變異構體形式存在。所有互變異構體均包括於本文所提出化合物之範疇內。在具體實施例中，本文所述化合物以與醫藥上可接受之溶劑(例如，水、乙醇、及諸如此類)的溶劑化形式存在。在其他實施例中，本文所述化合物以非溶劑化形式存在。
在一些實施例中，本文所述化合物製備成前藥。「前藥」係指可在活體內轉化成母體藥物之藥劑。在某些實施例中，在活體內投與後，前藥以化學方式轉化成化合物之生物、醫藥或治療活性形式。在某些實施例中，前藥藉由一或多個步驟或過程以酶促方式代謝成化合物之生物、醫藥或治療活性形式。
在一些實施例中，式(I)化合物之芳族環部分上的位點易於進行各種代謝反應。在芳族環結構上納入適當取代基可減少、最小化或消除此代謝途徑。在具體實施例中，僅舉例而言，可降低或消除芳族環對代謝反應之易感性的適當取代基係氘、鹵素或烷基。
在另一實施例中，本文所述化合物經同位素或另一其他方式(包括(但不限於)使用發色團或螢光部分、生物發光標記、或化學發光標記)標記。
在一個態樣中，用同位素(例如氘)進行取代具有更強代謝穩定性從而可提供某些治療優勢，例如延長活體內半衰期或降低劑量需求。
本文所用「醫藥上可接受」係指不會消除化合物之生物活性或特性且相對無毒之材料(例如，載劑或稀釋劑)，亦即，可將此材料投與個體而不會造成不期望生物效應或不與含有其之組合物中的任一組份以有害方式相互影響。
在一些實施例中，醫藥上可接受之鹽係藉由使式(I)化合物與酸進行反應獲得。醫藥上可接受之鹽亦係藉由使式(I)化合物與鹼反應生成鹽而獲得。
本文所述化合物可以醫藥上可接受之鹽形式形成及/或使用。醫藥上可接受之鹽的類型包括(但不限於)：(1)酸加成鹽，藉由使游離鹼形式之該化合物與醫藥上可接受之無機酸(例如，氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸及諸如此類)、或與有機酸(例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、三氟乙酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苯乙醇酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、水楊酸、硬脂酸、己二烯二酸、丁酸、苯基乙酸、苯基丁酸、丙戊酸及諸如此類)反應來形成；(2)當母體化合物中存在之酸性質子經金屬離子(例如，鹼金屬離子(例如，鋰、鈉、鉀)、鹼土金屬離子(例如，鎂或鈣)、或鋁離子)替代時形成之鹽。在一些情形下，本文所述化合物可與有機鹼配位，例如但不限於，乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺基丁三醇、N-甲基葡萄糖胺、二環己胺、叁(羥基甲基)甲胺。在其他情形下，本文所述化合物可與胺基酸(例如但不限於，精胺酸、離胺酸及諸如此類)形成鹽。用於與包括酸性質子之化合物形成鹽的可接受之無機鹼包括(但不限於)氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉及諸如此類。在一些實施例中，製備式(I)化合物之鈉鹽。
應瞭解，所提及醫藥上可接受之鹽包括其溶劑加成形式或晶體形式，具體而言包括溶劑合物或多晶型物。溶劑合物含有化學計量或非化學計量量之溶劑，且可在用醫藥上可接受之溶劑(例如水、乙醇及諸如此類)結晶過程期間形成。當溶劑係水時形成水合物，或當溶劑係醇時形成醇合物。另外，本文所提供化合物可以非溶劑化形式以及溶劑化形式存在。一般而言，出於本文所提供化合物及方法之目的，將溶劑化形式視為等同於非溶劑化形式。
本文所述化合物(例如，式(I)之化合物)可呈多種形式，包括但不限於非晶形形式、碾碎形式及納米微粒形式。另外，本文所述化合物包括結晶形式，亦稱為多晶型物。多晶型物包括相同元素組成之化合物的不同晶體堆積排列。
某些術語
除非另有說明，否則本申請案(包括說明書及申請專利範圍)中所用之以下術語皆具有下文給出之定義。應注意，除非上下文另外明確說明，否則說明書及隨附申請專利範圍中所用之單數形式「一(a及an)」及「該」皆包括複數個指示物。除非另有說明，否則使用質譜、NMR、HPLC、蛋白質化學、生物化學、重組DNA技術及藥理學之習用方法。在本申請案中，除非另有說明，否則使用「或」或「及」意指「及/或」。此外，使用術語「包括(including)」以及其他形式(例如「include」、「includes」及「included」)不具有限制意義。本文所用各部分標題僅出於組織目的，而不能理解為限制所述標的物。
「烷基」係指脂肪族烴。烷基可為飽和或不飽和烷基。烷基不管飽和或不飽和均係具支鏈烷基或直鏈烷基。典型烷基包括(但決不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、新戊基、己基、烯丙基、丁-2-烯基、丁-3-烯基及諸如此類。
術語「伸烷基」係指二價烷基基團。典型伸烷基包括(但不限於)-CH2 -、-CH(CH3 )-、-C(CH3 )2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 CH(CH3 )-、-CH2 C(CH3 )2 -、-CH2 CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 CH2 -、及諸如此類。
「烷氧基」係指(烷基)O-基團，其中烷基係如本文所定義。
「環烷基」係指環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基及環己烯基。
術語「鹵基」或另一選擇「鹵素」或「鹵化物」意指氟、氯、溴或碘。
術語「氟烷基」係指一或多個氫原子經氟原子替代之烷基。
術語「雜烷基」係指烷基之一或多個骨架原子係選自除碳以外之原子(例如，氧、氮(例如NH或N烷基)、硫、或其組合)之烷基。在一些實施例之一個態樣中，雜烷基係指烷基之一個骨架原子係氧之烷基。
術語「視情況經取代」或「經取代」意指所提及基團可經一或多個個別且獨立地選自鹵素、-CN、-NH2 、-OH、-NH(CH3 )、-N(CH3 )2 、烷基、環烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基、-S-烷基或-S(=O)2 烷基之額外基團取代。在一些實施例中，可選取代基係選自鹵素、-CN、-NH2 、-OH、-NH(CH3 )、-N(CH3 )2 、-CH3 、-CH2 CH3 、-CF3 、-OCH3 、及-OCF3 。在一些實施例中，經取代基團係經一個或兩個前述基團取代。在一些實施例中，經取代基團係經前述基團中之一者取代。
本文所用術語「可接受」關於調配物、組合物或成份意指對正接受治療之個體的總體健康情況無持續有害作用。
本文所用術語「調節」意指直接或間接與靶物相互作用以改變靶物之活性，包括(僅舉例說明)增強靶物之活性、抑制靶物之活性、限制靶物之活性或擴展靶物之活性。
本文所用術語「調節劑」係指直接或間接與靶物相互作用之分子。相互作用包括(但不限於)激動劑、部分激動劑、反激動劑及拮抗劑之相互作用。在一個實施例中，調節劑係拮抗劑。
本文所用術語「激動劑」係指結合至特異性受體並觸發細胞中之反應的分子，例如，化合物、藥物、酶活化劑或激素調節劑。激動劑模擬結合至相同受體之內源性配體(例如，LPA、前列腺素、激素或神經遞質)的作用。
本文所用術語「拮抗劑」係指減小、抑制或阻止另一分子之作用或受體位點之活性的分子，例如，化合物。拮抗劑包括(但不限於)競爭性拮抗劑、非競爭性拮抗劑、反競爭性拮抗劑、部分激動劑及反激動劑。
本文所用術語「LPA依賴性」係指在不存在LPA時不會發生或不會以相同程度發生之病況或病症。
本文所用術語「LPA調介之」係指在不存在LPA時可能發生但在LPA存在時亦可發生之病況或病症。
本文所用術語「共投與」或類似用語意欲涵蓋向單一患者投與所選治療劑，且意欲包括其中該等藥劑以相同或不同投與途經或在相同或不同時間投與之治療方案。
本文所用術語「有效量」或「治療有效量」係指足以將所治療疾病或病況之一或多種症狀減輕一定程度的所投與藥劑或化合物的量。結果可為疾病體徵、症狀或病因之降低及/或緩解或生物系統之任何其他期望變化。舉例而言，對於治療用途而言，「有效量」係使疾病症狀在臨床上顯著減輕之包含本文所揭示化合物的組合物之量。任一個別情形中之適當「有效」量皆可使用諸如劑量遞增研究等技術來測定。
本文所用術語「醫藥組合」意指自混合或組合一種以上活性成份產生且包括活性成份之固定及不固定組合的產品。術語「固定組合」意指將活性成份(例如，式(I)之化合物)及輔助藥劑二者以單一實體或劑量之形式同時投與患者。術語「不固定組合」意指將活性成份(例如，式(I)之化合物)及輔助藥劑作為單獨實體同時、並行或依序投與患者而無具體間隔時間限制，其中該投與在患者體內提供有效量之兩種化合物。後者亦適用於雞尾酒療法，例如投與3種或更多種活性成份。
術語「個體」或「患者」涵蓋哺乳動物。哺乳動物之實例包括(但不限於)人類、黑猩猩、猿、猴子、牛、馬、綿羊、山羊、豬、兔、狗、貓、齧齒類動物、大鼠、小鼠、豚鼠及諸如此類。在一個實施例中，哺乳動物係人類。
本文所用術語「治療」(「treat」、「treating」或「treatment」)包括緩解、減弱或改善疾病或病況之至少一種症狀、預防額外症狀、抑制疾病或病況，例如，預防性及/或治療性阻止疾病或病況發展、減輕疾病或病況、使疾病或病況消退、減輕由疾病或病況造成之病況或使疾病或病況之症狀終止。
醫藥組合物/調配物及投與途徑
在一些實施例中，將本文所述化合物調配成醫藥組合物。以習用方式使用一或多種有利於將活性化合物加工成可在醫藥上使用之製劑的醫藥上可接受之非活性成份調配醫藥組合物。適宜調配物根據所選投與途徑而定。本文所述醫藥組合物之概述參見(例如)Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第19版(Easton,Pa.: Mack Publishing公司，1995)；Hoover,John E.,Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing公司，Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.及Lachman,L.編輯之Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第17版(Lippincott Williams ＆ Wilkins1999)，該揭示內容以引用方式併入本文中。
本文所用醫藥組合物係指式(I)化合物與其他化學組份(亦即，醫藥上可接受之非活性成份，例如，載劑、賦形劑、黏合劑、填充劑、懸浮劑、矯味劑、甜味劑、崩解劑、分散劑、表面活性劑、潤滑劑、著色劑、稀釋劑、增溶劑、濕潤劑、增塑劑、穩定劑、滲透增強劑、潤濕劑、消泡劑、抗氧化劑、防腐劑、或其一或多者之組合)之混合物。醫藥組合物有助於將化合物投與生物體。
本文所述醫藥調配物可依各種方式，藉由多種不同投與途徑(包括但不限於，經口、非經腸(例如，靜脈內、皮下、肌內、髓內注射、鞘內、直接心室內、腹膜內、淋巴管內、鼻內注射)、鼻內、頰內、局部或經皮投與途徑)投與個體。本文所述醫藥調配物包括(但不限於)水性液體分散液、半乳化分散液、固體溶液、脂質體分散液、氣溶膠、固體劑型、粉劑、立即釋放調配物、受控釋放調配物、速溶調配物、錠劑、膠囊、丸劑、延遲釋放調配物、延長釋放調配物、脈衝式釋放調配物、多微粒調配物、及混合立即釋放與受控釋放調配物。
在一些實施例中，經口投與式(I)之化合物。
在一些實施例中，局部投與式(I)之化合物。在該等實施例中，將式(I)之化合物調配成各種可局部投與之組合物，例如，溶液、懸浮液、洗劑、凝膠、糊劑、洗髮精、擦洗劑、抹劑、塗片、加藥棒、加藥繃帶、香膏、乳霜或軟膏。在一個態樣中，將式(I)之化合物局部投與至皮膚。
在另一態樣中，藉由吸入投與式(I)之化合物。
在另一態樣中，調配式(I)之化合物用以鼻內投與。該等調配物包括鼻噴霧劑、鼻噴劑及諸如此類。
在另一態樣中，將式(I)之化合物調配為滴眼劑。
任一上述態樣之進一步實施例中，其中將有效量之式(I)化合物：(a)經全身投與哺乳動物；及/或(b)經口投與哺乳動物；及/或(c)經靜脈內投與哺乳動物；及/或(d)藉由吸入投與哺乳動物；及/或(e)藉由經鼻投藥法投與哺乳動物；或及/或(f)藉由注射投與哺乳動物；及/或(g)經局部投與哺乳動物；及/或(h)藉由經眼部投藥法投與；及/或(i)經直腸投與哺乳動物；及/或(j)非全身或局部投與哺乳動物。
在任一上述態樣中係包含有效量化合物之單一投與的其他實施例，包括其他實施例，其中(i)將化合物投與一次；(ii)在一日內向哺乳動物投與化合物多次；(iii)不間斷投與；或(iv)連續投與。
在任一上述態樣中係包含多次投與有效量之化合物的其他實施例，包括其他實施例，其中：(i)連續或間歇地投與化合物：以單一劑量形式；(ii)多次投與之間之時間係每6小時；(iii)每8小時向哺乳動物投與化合物；(iv)每12小時向哺乳動物投與化合物；(v)每24小時向哺乳動物投與化合物。在其他或替代實施例中，該方法包含休藥期，其中暫時中斷投與化合物或暫時降低所投與化合物之劑量；在休藥期結束時重新開始投用化合物。在一個實施例中，休藥期之長度自2天至1年不等。
在某些實施例中，以局部而非全身方式投與本文所述化合物。
在一些實施例中，局部投與本文所述化合物。在一些實施例中，全身投與本文所述化合物。
在一些實施例中，醫藥調配物係呈錠劑形式。在其他實施例中，式(I)化合物之醫藥調配物係呈膠囊形式。
在一個態樣中，經口投與之液體調配物劑型係呈選自以下之群之水性懸浮液或溶液形式：其包括(但不限於)水性口服分散液、乳液、溶液、酏劑、凝膠及糖漿。
對於藉由吸入之投與而言，將式(I)化合物調配為氣溶膠、薄霧或粉劑形式以使用。
對於經口腔或舌下投與而言，組合物可採取以習用方式調配之錠劑、菱形錠劑、或凝膠形式。
在一些實施例中，將式(I)之化合物製備為經皮劑型。在一個態樣中，將式(I)化合物調配成適於肌內、皮下或靜脈內注射之醫藥組合物。
在一些實施例中，本文所述化合物可局部投與且可調配成各種可局部投與之組合物，例如，溶液、懸浮液、洗劑、凝膠、糊劑、藥用棒、香油、乳霜或軟膏。
在一些實施例中，將式(I)化合物調配於直腸組合物(例如，灌腸劑、直腸凝膠、直腸發泡體、直腸氣溶膠、栓劑、凍膠栓劑或保留灌腸劑)中。
給藥方法及治療方案
在一個實施例中，式(I)化合物用於製備供治療LPA依賴性或LPA調介之疾病或病況用的藥劑。另外，用於治療需要此治療之個體的本文所述疾病或病況中任一者之方法包括向該個體投與治療有效量之醫藥組合物，其包括至少一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、活性代謝產物、前藥或溶劑合物。
在某些實施例中，投與含有本文所述化合物之組合物以供預防性及/或治療性治療。在某些治療性應用中，以足以治癒或至少部分阻止疾病或病況之至少一種症狀之量向已患有該疾病或病況之患者投與該等組合物。對於該用途有效之量可端視疾病或病況之嚴重程度及病程、先前療法、患者之健康狀況、體重及對藥物之反應、及治療醫師之判斷而定。視情況藉由包括(但不限於)劑量遞增臨床試驗在內之方法測定治療有效量。
在預防性應用中，將含有本文所述化合物之組合物投與易感染特定疾病、病症或病況或具有特定疾病、病症或病況風險的患者。
在某些實施例中，可將所投與藥物之劑量暫時降低或暫時暫停特定時間長度(亦即，「休藥期」)。
成年人類治療所用劑量通常在0.01mg-5000mg/天範圍內或約1mg至約1000mg/天。在一個實施例中，以單一劑量或分開劑量方便地提供期望劑量。
患者選擇
在涉及預防或治療LPA調介之疾病或病況的任一上述態樣中係包含藉由篩選LPA受體基因SNP鑒定患者的其他實施例。可基於目標組織中LPA受體表現增加進一步選擇患者。藉由包括(但不限於)北方印跡(northern blotting)、西方印跡(western blotting)、定量PCR(qPCR)、流式細胞術、放射自顯影術(使用小分子放射性配體或PET配體)在內之方法測定LPA受體表現。在一些實施例中，基於藉由質譜量測之血清或組織LPA濃度選擇患者。在一些實施例中，基於以上標記之組合(增加之LPA濃度及增加之LPA受體表現)選擇患者。
組合治療
在某些情形中，適宜地，可組合另一治療劑投與至少一種式(I)化合物。
在一個具體實施例中，共投與式(I)化合物與第二治療劑，其中式(I)化合物及第二治療劑調節所治療疾病、病症或病況之不同方面，藉此比單獨投與治療劑提供更大之全面益處。
對於本文所述組合療法而言，共投與化合物之劑量端視所用共藥物之類型、所用具體藥物、所治療疾病或病況等而有所變化。在額外實施例中，當與一或多種其他治療劑共投與時，將本文提供之化合物與一或多種其他治療劑同時或依序投與。
若同時投與，則以(僅舉例而言)單一、統一形式、或多種形式提供多種治療劑。
在本文所述另一實施例中，治療包括癌症在內之增生性病症的方法包含投與哺乳動物式(I)化合物與一或多種抗癌劑及/或輻射療法之組合。
在一個態樣中，式(I)化合物欲治療或減輕哺乳動物之纖維化。在一個態樣中，將式(I)化合物與一或多種免疫抑制劑組合投與。在一些實施例中，投與式(I)化合物與皮質類固醇。
在本文所述之又一實施例中，治療LPA依賴性或LPA調介之病況或疾病的方法(例如，呼吸病症(例如，肺纖維化、哮喘、COPD、鼻炎)之療法)包含投與患者本文所述化合物、醫藥組合物或藥劑與至少一種用於治療呼吸病況之藥劑的組合。
在一些實施例中，向患者投與式(I)化合物與消炎藥之組合。
在一個實施例中，向患者投與式(I)化合物與吸入皮質類固醇之組合。
實例
僅出於闡釋目的提供該等實例且不限制本文所提供申請專利範圍之範疇。
化合物之合成
實例1：(R)-2'-氯-α-甲基苯甲醇之合成
使用Meier等人(Tetrahedron ,1996,52,589；方法3)之程序還原2'-氯苯乙酮(Aldrich)，得到至少80e.e. %之(R)-2'-氯-α-甲基苯甲醇(使用利用99:1己烷：乙醇洗脫之Chiralcel OD HPLC分析乙酸酯衍生物(藉由使苯甲醇與乙醯氯及三乙胺在二氯甲烷中反應製得) R同分異構體保留時間為4.3分鐘)。
實例2：(S)-2'-氯-α-甲基苯甲醇之合成
使用Meier等人(Tetrahedron ,1996,52,589；方法3)之程序還原2'-氯苯乙酮(Aldrich)，得到至少80e.e. %之(R)-2'-氯-α-甲基苯甲醇(使用利用99:1己烷：乙醇洗脫之Chiralcel OD HPLC分析乙酸酯衍生物(藉由使苯甲醇與乙醯氯及三乙胺在二氯甲烷中反應製得) S同分異構體保留時間為5.3分鐘)。
實例3：(R)-2'-氟-α-甲基苯甲醇之合成
使用Meier等人(Tetrahedron ,1996,52,589；方法3)之程序還原2'-氟苯乙酮(Aldrich)，得到至少80e.e. %之(R)-2'-氟-α-甲基苯甲醇(使用利用99.8:0.2己烷：乙醇洗脫之Chiralcel OD HPLC分析乙酸酯衍生物(藉由使苯甲醇與乙醯氯及三乙胺在二氯甲烷中反應製得)R同分異構體保留時間為5.9分鐘)。
實例4：(S)-2'-氟-α-甲基苯甲醇之合成
使用Meier等人(Tetrahedron ,1996,52,589；方法3)之程序還原2'-氟苯乙酮(Aldrich)，得到至少80e.e. %之(R)-2'-氟-α-甲基苯甲醇(使用利用99.8:0.2己烷：乙醇洗脫之Chiralcel OD HPLC分析乙酸酯衍生物(藉由使苯甲醇與乙醯氯及三乙胺在二氯甲烷中反應製得)S同分異構體保留時間為6.7分鐘)。
實例5
步驟1：(3-溴-4-甲氧基-苯基)-乙酸乙基酯之合成
向存於乙醇(240mL)中之3-溴-4-甲氧基苯基乙酸(24g,97.9mmol)中添加亞硫醯氯(7.8mL,107.7mmol)，且將反應在室溫下攪拌1小時。當藉由分析性LCMS觀察不到起始材料時，將混合物用飽和NaHCO3 水溶液鹼化並用二氯甲烷萃取。將合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮，得到期望產物。
步驟2：[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-苯基]-乙酸乙基酯之合成
在N2 下將(3-溴-4-甲氧基-苯基)-乙酸乙基酯(27.4g,100.3mmol)、雙(戊醯)二硼(25.47g,100.3mmol)及乙酸鉀(24.6g,250.8mmol)合併於1,4-二噁烷(250mL)中。用N2 吹掃溶液，且隨後添加(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II)(4.10g,5.02mmol)並將反應加熱至110℃過夜。將混合物經由矽藻土過濾並分配在EtOAc與鹽水之間。分離水層並用EtOAc萃取兩次，且將合併之有機層乾燥並濃縮。藉由矽膠層析(存於己烷中之20-60% EtOAc)純化殘留物，得到標題化合物。
實例6：5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-甲酸之合成
步驟1：3-甲基胺基-丁-2-烯酸甲基酯
於室溫下向乙醯乙酸甲酯(29.4g,253mmol)存於甲醇(30mL)中之溶液中逐滴添加甲胺(33wt%，存於EtOH中；48mL，385mmol)。將反應攪拌1小時，且隨後濃縮並乾燥，得到白色結晶固體狀標題化合物。
步驟2：2-(4-溴-苯甲醯基)-3-側氧基-丁酸甲基酯
向存於THF(70mL)中之3-甲基胺基-丁-2-烯酸甲基酯(5.0g,39.1mmol)中逐滴添加吡啶(3.7mL,47mmol)。將混合物冷卻至0℃，且逐滴添加存於THF(30mL)中之4-溴苯甲醯氯(8.55g,39.1mmol)。將反應於室溫下攪拌過夜，且隨後添加水。將混合物用EtOAc萃取，且將合併之有機層用水洗滌，乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物。
步驟3：5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-甲酸甲基酯
向2-(4-溴-苯甲醯基)-3-側氧基-丁酸甲基酯(11g,39mmol)存於乙酸(50mL)中之混合物中添加鹽酸羥胺(2.66g,39mmol)，且將反應於115℃下攪拌1小時。在冷卻後，向混合物中添加飽和NaHCO3 水溶液以調節至pH 8。用EtOAc萃取溶液，且將合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物。
步驟4：5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-甲酸
向5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-甲酸甲基酯(39mmol)存於甲醇(50mL)及水(10mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(2g,48mmol)，且將反應於60℃下攪拌1小時。實施酸性處理，得到標題化合物。
實例7：[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-苯基]-乙酸乙基酯及4-((乙氧基羰基)甲基)苯基硼酸之合成
步驟1：[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-苯基]-乙酸乙基酯
將4-溴苯基乙酸乙酯(12g,49mmol)、雙(戊醯)二硼(12.4g,59mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II)(2g,2.4mmol)及乙酸鉀(9.6g,98mmol)合併於1,4-二噁烷(100mL)中，且將反應加熱至80℃並保持6小時。處理混合物，得到標題化合物。
步驟2：4-((乙氧基羰基)甲基)苯基硼酸
將[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-乙酸乙基酯(0.460g,1.58mmol)、高碘酸鈉(0.746g,3.49mmol)、及乙酸銨(0.309g,4.01mmol)合併於1:1丙酮：水中並於室溫下攪拌過夜。水性處理提供標題化合物。
實例8：[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-苯基]-乙酸甲基酯及3-((甲氧基羰基)甲基)苯基硼酸之合成
步驟1：[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-苯基]-乙酸甲基酯
根據實例7之步驟1中所述程序使用2-(3-溴苯基)乙酸甲酯及雙(戊醯)二硼進行製備。
步驟2：3-((甲氧基羰基)甲基)苯基硼酸
根據實例7之步驟2中所述程序使用[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-乙酸甲基酯進行製備。
實例9：(4'-{3-甲基-4-[1-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基胺基]-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸(化合物1)之合成
步驟1：5-(4'-乙氧基羰基甲基-聯苯-4-基)-3-甲基-異噁唑-4-甲酸
將5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-甲酸(2.0g,7.07mmol)、[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-乙酸乙基酯(2.46g,8.5mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(0.80g,0.70mmol)及碳酸氫鈉(4.3g,52mmol)合併於1,4-二噁烷(50mL)及水(10mL)中，且將反應於80℃下攪拌過夜，得到標題化合物。
步驟2：(4'-{3-甲基-4-[1-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基胺基]-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸乙基酯
將5-(4'-乙氧基羰基甲基-聯苯-4-基)-3-甲基-異噁唑-4-甲酸(0.150g,0.41mmol)、α-甲基-2-三氟甲基苯甲醇(0.094g,0.49mmol)、二苯基磷醯基疊氮化物(0.11mL,0.49mmol)及三乙胺(0.11mL,0.49mmol)合併於甲苯(3mL)中並於80℃下攪拌2小時。在冷卻後，處理混合物，得到標題化合物。
步驟3：(4'-{3-甲基-4-[1-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基胺基]-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸
於60℃下將(4'-{3-甲基-4-[1-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基胺基]-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸乙基酯(0.41mmol)用氫氧化鋰水溶液於甲醇中處理30分鐘。藉由製備型HPLC純化混合物，得到標題化合物。
實例10：(4'-{3-甲基-4-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基胺基]-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸(化合物2)之合成
遵循實例9之步驟2中所述程序，使5-(4'-乙氧基羰基甲基-聯苯-4-基)-3-甲基-異噁唑-4-甲酸與α-甲基-3-三氟甲基苯甲醇反應以提供(4'-{3-甲基-4-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基胺基]-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸乙基酯，如實例9之步驟3中所述將其水解成酸。
實例11：(4'-{4-[1-(2,4-二氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸(化合物3)之合成
遵循實例9之步驟2中所述程序，使5-(4'-乙氧基羰基甲基-聯苯-4-基)-3-甲基-異噁唑-4-甲酸與2,4-二氯-α-甲基苯甲醇反應以提供(4'-{4-[1-(2,4-二氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸乙基酯，如實例9之步驟3中所述將其水解成酸。
實例12：(4'-{4-[1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸(化合物4)之合成
遵循實例9之步驟2中所述程序，使5-(4'-乙氧基羰基甲基-聯苯-4-基)-3-甲基-異噁唑-4-甲酸與2-氟-α-甲基苯甲醇反應以提供(4'-{4-[1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸乙基酯，如實例9之步驟3中所述將其水解成酸。
實例13：(4'-{4-[1-(3-溴-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸(化合物5)之合成
遵循實例9之步驟2中所述程序，使5-(4'-乙氧基羰基甲基-聯苯-4-基)-3-甲基-異噁唑-4-甲酸與3-溴-α-甲基苯甲醇反應以提供(4'-{4-[1-(3-溴-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸乙基酯，如實例9之步驟3中所述將其水解成酸。
實例14：(4'-{4-[1-(2-甲氧基-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸(化合物6)之合成
遵循實例9之步驟2中所述程序，使5-(4'-乙氧基羰基甲基-聯苯-4-基)-3-甲基-異噁唑-4-甲酸與1-(2-甲氧基苯基)乙醇反應以提供(4'-{4-[1-(2-甲氧基-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸乙基酯，如實例9之步驟3中所述將其水解成酸。
實例15：(3-溴-4-氟-苯基)-乙酸乙基酯之合成
步驟1： 於回流下將3-溴-4-氟苯基乙酸(2.35g,9.0mmol)用存於乙醇(100mL)中之濃硫酸(2mL)處理2小時。藉由矽膠層析進行純化，提供標題化合物。
實例16：(5-溴-2-氟-苯基)-乙酸乙基酯之合成
步驟1： 根據實例15之步驟1中所述程序使用以下起始材料：5-溴-2-氟苯基乙酸進行製備。
實例17：(4'-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-6-甲氧基-聯苯-3-基)-乙酸(化合物7)之合成
步驟1： 向存於甲苯(200mL)中之5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-甲酸(5.764g,20.4mmol)中添加三乙胺(3.13mL,22.4mmol)及二苯基磷醯基疊氮化物(4.42mL,20.4mmol)且將混合物於室溫下攪拌5分鐘。添加2-氯-α-甲基苯甲醇(3.2g,22.4mol)，且將反應於80℃下攪拌2小時。將混合物用EtOAc(200mL)稀釋並用EtOAc萃取。將合併之有機層用水洗滌兩次且用鹽水洗滌一次，且將合併之水層用EtOAc反萃取。濃縮合併之有機層，且藉由矽膠層析純化殘留物，得到[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸1-(2-氯-苯基)-乙基酯。
步驟2： 向存於DME(5mL)中之[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸1-(2-氯-苯基)-乙基酯(0.100g,0.23mmol)中添加[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-乙酸乙基酯(0.074g,0.23mmol)，之後添加碳酸鉀(0.079g,0.58mmol)及水(3mL)。將溶液用N2 吹掃10分鐘，且隨後添加四(三苯基膦)鈀(0)(0.027g,0.02mmol)。於100℃下攪拌反應直至藉由分析性LCMS及薄層層析(tlc)觀察不到起始材料為止，且隨後冷卻至室溫並用EtOAc稀釋。用EtOAc萃取混合物，且用水及鹽水洗滌合併之有機層。將合併之水層用EtOAc反萃取，且將合併之有機層乾燥並濃縮。藉由矽膠層析純化殘留物，得到(4'-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-6-甲氧基-聯苯-3-基)-乙酸乙基酯。
步驟3： 向存於甲醇(20mL)中之(4'-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-6-甲氧基-聯苯-3-基)-乙酸乙基酯(0.105g,0.20mmol)中添加1N LiOH水溶液(5mL,5mmol)，且將反應攪拌2小時。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併之有機層乾燥並濃縮，得到標題化合物。
實例18：{3-甲基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-苯基]-異噁唑-4-基}-胺基甲酸1-(2-氯-苯基)-乙基酯之合成
於N2 下將[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸1-(2-氯-苯基)-乙基酯(3.48g,8.0mmol)、雙(戊醯)二硼(2.24g,8.8mmol)及乙酸鉀(2.88g,32.0mmol)合併於1,4-二噁烷(200mL)中。將溶液用N2 吹掃10分鐘，且隨後添加(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II)(0.652g,0.8mmol)並將反應加熱至80℃並保持6小時，且隨後冷卻至室溫並攪拌過夜。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併之有機層用水洗滌兩次且用鹽水洗滌一次，且將合併之水層用EtOAc反萃取。濃縮合併之有機層並藉由矽膠層析(存於己烷中之0-100% EtOAc)純化殘留物，得到標題化合物。
實例19：4'-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-甲酸(化合物8)之合成
步驟1： 將{3-甲基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-異噁唑-4-基}-胺基甲酸1-(2-氯-苯基)-乙基酯(0.100g,0.21mmol)、4-溴苯甲酸(0.042g,0.21mmol)及碳酸鉀(0.073g,0.53mmol)合併於DME(10mL)及水(5mL)中。將溶液用N2 吹掃10分鐘，且隨後添加(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II)(0.014g,0.02mmol)。將反應於70℃下攪拌過夜直至藉由分析性LCMS觀察不到起始材料為止。將混合物冷卻至室溫並用水淬滅。用EtOAc萃取混合物，且將合併之有機層乾燥並濃縮。藉由製備型HPLC純化殘留物，得到標題化合物。
實例20：4'-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-2-甲酸(化合物9)之合成
步驟1： 如實例17之步驟2中所述使{3-甲基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-異噁唑-4-基}-胺基甲酸1-(2-氯-苯基)-乙基酯、2-溴苯甲酸甲酯及雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)反應以提供4'-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-2-甲酸甲基酯。
步驟2： 向存於甲醇中之4'-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-2-甲酸甲基酯(0.21mmol)中添加1N LiOH水溶液(2mL)並於室溫下攪拌過夜。將溶液於40℃下攪拌3天。藉由製備型HPLC純化混合物，得到標題化合物。
實例21：(4'-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基- 異噁唑-5-基}-聯苯-2-基)-乙酸(化合物10)之合成
步驟1： 根據實例19之步驟1中所述程序使用{3-甲基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-異噁唑-4-基}-胺基甲酸1-(2-氯-苯基)-乙基酯及2-溴苯基乙酸進行製備。
實例22：(4'-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸(化合物11)之合成
遵循實例17之步驟2中所述程序，使{3-甲基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-異噁唑-4-基}-胺基甲酸1-(2-氯-苯基)-乙基酯、4-溴苯基乙酸乙酯及(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II)反應以提供(4'-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸乙基酯，如實例17之步驟3中所述將其水解成酸。
實例23：(4'-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-3-基)-乙酸(化合物12)之合成
於回流下將3-溴苯基乙酸(0.31mmol)用存於乙醇中之濃硫酸處理2小時，得到(3-溴-苯基)-乙酸乙基酯。
遵循實例17之步驟2中所述程序，使{3-甲基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-異噁唑-4-基}-胺基甲酸1-(2-氯-苯基)-乙基酯、(3-溴-苯基)-乙酸乙基酯及(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II)反應以提供(4'-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-3-基)-乙酸乙基酯，如實例17之步驟3中所述將其水解成酸。
實例24：3-(4'-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-丙酸(化合物13)之合成
根據實例15之步驟1中所述程序使用3-(4-溴苯基)丙酸製備3-(4-溴-苯基)-丙酸乙基酯。
遵循實例17之步驟2中所述程序，使{3-甲基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-異噁唑-4-基}-胺基甲酸1-(2-氯-苯基)-乙基酯、3-(4-溴-苯基)-丙酸乙基酯及雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)反應以提供3-(4'-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-丙酸乙基酯，如實例17之步驟3中所述將其水解成酸。
實例25：(4'-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-6-氟-聯苯-3-基)-乙酸(化合物14)之合成
遵循實例17之步驟2中所述程序，使{3-甲基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-異噁唑-4-基}-胺基甲酸1-(2-氯-苯基)-乙基酯、(3-溴-4-氟-苯基)-乙酸乙基酯及(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II)反應以提供(4'-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-6-氟-聯苯-3-基)-乙酸乙基酯，如實例17之步驟3中所述將其水解成酸。
實例26：(4'-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-4-氟-聯苯-3-基)-乙酸(化合物15)之合成
遵循實例17之步驟2中所述程序，使{3-甲基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-異噁唑-4-基}-胺基甲酸1-(2-氯-苯基)-乙基酯、(5-溴-2-氟-苯基)-乙酸乙基酯及(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II)反應以提供(4'-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-4-氟-聯苯-3-基)-乙酸乙基酯，如實例17之步驟3中所述將其水解成酸。
實例27：(4'-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸甲基酯(化合物16)之合成
向存於苯(17mL)及甲醇(2mL)中之(4'-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸(0.050g,0.1mmol)中添加(三甲基甲矽烷基)重氮甲烷(2M，存於己烷中；0.1mL，0.2mmol)，且於室溫下將反應攪拌5分鐘。添加額外(三甲基甲矽烷基)重氮甲烷(2M，存於己烷中；0.25mL，0.5mmol)，且攪拌反應直至藉由分析性LCMS觀察不到起始材料為止。將混合物用水淬滅並用EtOAc萃取。將合併之有機層用水洗滌兩次且用鹽水洗滌一次，且隨後乾燥並濃縮。藉由矽膠層析(存於己烷中之0-80% EtOAc)純化殘留物，得到標題化合物。
實例28：2-(4'-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-丙酸乙基酯(化合物17)之合成
步驟1： 於-78℃下向存於THF(20mL)中之4-溴苯基乙酸乙酯(2.137g,8.8mmol)中添加雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鋰(1M，存於己烷中；11.4mL，11.4mmol)，且隨後於-78℃下將溶液攪拌1小時。添加存於THF(5mL)中之碘甲烷(0.71mL,11.4mmol)，且將反應升溫至室溫。將混合物用水淬滅並濃縮。將殘留物溶解於EtOAc中並用水洗滌三次並用鹽水洗滌一次。乾燥並濃縮有機層，且藉由矽膠層析(存於己烷中之0-60% EtOAc)純化粗物質，得到2-(4-溴-苯基)-丙酸乙基酯。
步 驟2： 遵循實例17之步驟2中所述程序，使用{3-甲基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-異噁唑-4-基}-胺基甲酸1-(2-氯-苯基)-乙基酯、2-(4-溴-苯基)-丙酸乙基酯及雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)製備標題化合物；需要藉由製備型HPLC進一步純化。
實例29：2-(4'-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-丙酸(化合物18)之合成
根據實例17之步驟3中所述程序使用2-(4'-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-丙酸乙基酯進行製備。
實例30：2-(4'-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-2-甲基-丙酸(化合物19)之合成
於0℃下向存於二甲基甲醯胺(80mL)中之氫化鈉(0.859g,35.8mmol)及碘甲烷(2.23mL,35.8mmol)逐滴添加4-溴苯基乙酸乙酯(2.17g,9.0mmol)，且將反應升溫至室溫並攪拌4小時。將混合物用水及1N HCl水溶液(20mL)淬滅，且隨後用1:1 EtOAc：己烷萃取。將合併之有機層用水洗滌5次且用鹽水洗滌一次，且將合併之水層用EtOAc反萃取。乾燥並濃縮合併之有機層，且藉由矽膠層析(存於己烷中之0-20% EtOAc)純化殘留物。藉由製備型HPLC進一步純化，提供2-(4-溴-苯基)-2-甲基-丙酸乙基酯。
遵循實例17之步驟2中所述程序，使{3-甲基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-異噁唑-4-基}-胺基甲酸1-(2-氯-苯基)-乙基酯、2-(4-溴-苯基)-2-甲基-丙酸乙基酯及雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)反應以提供2-(4'-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-2-甲基-丙酸乙基酯；需要藉由製備型HPLC進一步純化。如實例17之步驟3中所述將酯水解成酸；利用藉由製備型HPLC獲得之純化物。
實例31：2-(4'-{4-[1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-丙酸(化合物20)之合成
步驟1： 將5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-甲酸(4g,14.2mmol)溶解於甲苯(150mL)中。添加三乙胺(2.187mL,15.6mmol)，之後添加二苯基磷醯基疊氮化物(3.372mL,15.6mmol)，且將混合物攪拌10分鐘。添加2-氟-α-甲基苯甲醇(2g,15.6mmol)，且於80℃下將反應攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫並濃縮，且將殘留物分配在EtOAc與水之間。將有機層用水洗滌4次且用鹽水洗滌一次，且隨後乾燥，過濾並濃縮，且藉由矽膠層析(乾載入；存於己烷中之0-100% EtOAc)純化殘留物，得到[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸1-(2-氟-苯基)-乙基酯。
步驟2：{3-甲基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-苯基]-異噁唑-4-基}-胺基甲酸1-(2-氟-苯基)-乙基酯
根據實例18中所述程序使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸1-(2-氟-苯基)-乙基酯及雙(戊醯)二硼進行製備。
步驟3：2-(4'-{4-[1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-丙酸乙基酯
根據實例17之步驟2中所述程序使用{3-甲基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-異噁唑-4-基}-胺基甲酸1-(2-氟-苯基)-乙基酯、2-(4-溴-苯基)-丙酸乙基酯及雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)進行製備；先後藉由製備型HPLC、矽膠層析進行純化，利用純化產物。
步驟4：2-(4'-{4-[1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-丙酸
如實例17之步驟3中所述使用2-(4'-{4-[1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-丙酸乙基酯進行製備。
實例32：4-(4'-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-丁酸(化合物21)之合成
如實例23中所述程序使用4-(4-溴苯基)丁酸製備4-(4-溴-苯基)-丁酸乙基酯。
遵循實例17之步驟2中所述程序，使{3-甲基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-異噁唑-4-基}-胺基甲酸1-(2-氯-苯基)-乙基酯、4-(4-溴-苯基)-丁酸乙基酯及雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)反應以提供4-(4'-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-丁酸乙基酯，如實例17之步驟3中所述將其水解成酸。
實例33：4'-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-3-甲酸(化合物22)之合成
步驟1： 將[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸1-(2-氯-苯基)-乙基酯(0.200g,0.46mmol)、3-羧基苯基硼酸(0.092g,0.55mmol)及碳酸鉀(0.190g,1.37mmol)合併於2:1 DME：水(5mL)中，且將溶液用N2 吹掃10分鐘。添加四(三苯基膦)鈀(0)(0.053g,0.05mmol)，且將反應用N2 再吹掃10分鐘，且隨後密封並於80℃下攪拌過夜。將混合物分配在EtOAc與水之間，且用EtOAc萃取水層。將合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮，且藉由製備型HPLC純化殘留物，得到標題化合物。
實例34：(4'-{4-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸(化合物23)之合成
步驟1： 如實例31之步驟1中所述使5-(4'-乙氧基羰基甲基-聯苯-4-基)-3-甲基-異噁唑-4-甲酸及1-(4-氯-2-氟苯基)乙醇反應以提供(4'-{4-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸乙基酯。
步驟2： 向(4'-{4-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸乙基酯(0.100g,0.19mmol)存於甲醇及水中之溶液中添加過量氫氧化鋰，且於室溫下將反應攪拌過夜。將混合物用1N HCl水溶液酸化並用EtOAc萃取，且將合併之有機層乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC純化殘留物，得到標題化合物。
實例35：(4'-{4-[(R)-1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸(化合物24)之合成
步驟1： 將2'-氟苯乙酮(25g,180mmol)及(S)-(-)-2-甲基-CBS-噁唑硼啶(6.02g,22mmol)合併於THF(200mL)中。經20分鐘添加硼烷甲基硫醚錯合物(2M，存於THF中；59.4mL，119mmol)，且於室溫下將反應攪拌30分鐘。添加甲醇，且用二氯甲烷及水處理混合物。濃縮有機層，得到90.6% e.e之(R)-1-(2-氟-苯基)-乙醇。
步驟2： 如實例31之步驟1中所述使5-(4'-乙氧基羰基甲基-聯苯-4-基)-3-甲基-異噁唑-4-甲酸與(R)-1-(2-氟-苯基)-乙醇反應以提供(4'-{4-[(R)-1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸乙基酯。
步驟3： 如實例34之步驟2中所述使用(4'-{4-[(R)-1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸乙基酯製備標題化合物。
實例36：(4'-{4-[(R)-1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-2'-甲基-聯苯-4-基)-乙酸(化合物25)之合 成
步驟1：4-溴-3-甲基-苯甲醯氯
經10分鐘藉由注射器先後向存於CH2 Cl2 中之4-溴-3-甲基苯甲酸(8.6g,40.0mmol)中緩慢添加DMF(0.4mL)及草醯氯(3.7mL,42mmol)。將反應於室溫下攪拌1小時，且隨後濃縮，得到標題化合物。
步驟2：2-(4-溴-3-甲基-苯甲醯基)-3-[(E)-甲基亞胺基]-丁 酸甲基酯
向存於四氫呋喃(300mL)中之4-溴-3-甲基-苯甲醯氯(40.0mmoml)中添加3-甲基胺基-丁-2-烯酸甲基酯(5.12g,40.0mmol)，之後添加吡啶(3.2mL,40.0mmol)，且將反應於室溫下攪拌過夜。固體吡啶鹽酸鹽塗覆燒瓶，所以傾析混合物，並將固體用EtOAc洗滌3次。將合併之溶液濃縮並用EtOAc(500mL)稀釋，且將混合物用水洗滌3次。分離水層並用EtOAc反萃取，且將合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物。
步驟3：5-(4-溴-3-甲基-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-甲酸甲基酯
將2-(4-溴-3-甲基-苯甲醯基)-3-[(E)-甲基亞胺基]-丁酸甲基酯(40.0mmol)及鹽酸羥胺(2.9g,41mmol)合併於乙酸(100mL)中並於60℃下攪拌過夜。濃縮混合物，並將殘留物分配在EtOAc與水之間。添加飽和NaHCO3 水溶液以中和殘留乙酸，且分離有機層並用水洗滌兩次。將合併之水層用EtOAc反萃取，且將合併之有機層乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析純化粗物質，得到標題化合物。
步驟4：5-(4-溴-3-甲基-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-甲酸
用1N LiOH水溶液水解5-(4-溴-3-甲基-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-甲酸甲基酯(7.26g,23.4mmol)。實施酸性處理，提供標題化合物。
步驟5：[5-(4-溴-3-甲基-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸(R)-1-(2-氟-苯基)-乙基酯
將5-(4-溴-3-甲基-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-甲酸(1.78g,6.0mmol)溶解於甲苯(50mL)中。添加三乙胺(0.92mL,6.6mmol)，之後添加二苯基磷醯基疊氮化物(1.43mL,6.6mmol)，且將混合物攪拌10分鐘。添加(R)-1-(2-氟-苯基)-乙醇(0.924g,6.6mmol)，且將反應於85℃攪拌3小時，且隨後於室溫下攪拌過夜。。濃縮混合物，且將殘留物用二氯甲烷稀釋並藉由矽膠層析純化，得到標題化合物。
步驟6：(4'-{4-[(R)-1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-2'-甲基-聯苯-4-基)-乙酸乙基酯
將[5-(4-溴-3-甲基-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸(R)-1-(2-氟-苯基)-乙基酯(0.350g,0.80mmol)、[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-乙酸乙基酯(0.292g,0.96mmol)及碳酸氫鈉(0.235g,2.8mmol)合併於2:1 DME：水(11mL)中，且將溶液用N2 吹掃5分鐘。添加雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(0.030g,0.04mmol)，且將反應於80℃下攪拌2小時。在處理後，藉由矽膠層析純化粗物質，得到標題化合物。
步驟7：(4'-{4-[(R)-1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-2'-甲基-聯苯-4-基)-乙酸
將(4'-{4-[(R)-1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-2'-甲基-聯苯-4-基)-乙酸乙基酯(0.282g,0.53mmol)用存於甲醇及水中之氫氧化鋰水解，且藉由製備型HPLC純化粗物質，得到標題化合物。
實例37：2-(4'-{4-[1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-2-甲基-丙酸(化合物26)之合成
步驟1：2-(4'-{4-[1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-2-甲基-丙酸乙基酯
如實例36之步驟6中所述使用{3-甲基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-異噁唑-4-基}-胺基甲酸1-(2-氟-苯基)-乙基酯及2-(4-溴-苯基)-2-甲基-丙酸乙基酯進行製備；藉由製備型HPLC進行純化，利用純化產物。
步驟2：2-(4'-{4-[1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-2-甲基-丙酸
用氫氧化鋰(過量)以及1N LiOH水溶液(過量)處理存於甲醇(50mL)中之2-(4'-{4-[1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-2-甲基-丙酸乙基酯(0.51mmol)，且於室溫下攪拌反應。分析性LCMS指示仍存在起始材料，所以將反應於80℃下攪拌過夜。將混合物用1N HCl(20mL)中和並用EtOAc萃取。將合併之有機層用水洗滌，乾燥並濃縮，且藉由製備型HPLC純化殘留物，得到標題化合物。
實例38：(4'-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸(化合物27)之合成
步驟1：(R)-1-(2-氯-苯基)-乙醇
如實例35之步驟1中所述使用2'-氯苯乙酮及(S)-(-)-2-甲基-CBS-噁唑硼啶進行製備。
步驟2：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙基酯
如實例36之步驟5中所述使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-甲酸及(R)-1-(2-氯-苯基)-乙醇進行製備。
步驟3：(4'-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸乙基酯
如實例36之步驟6中所述使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙基酯及[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-乙酸乙基酯進行製備。
步驟4：(4'-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸
如實例36之步驟7中所述使用(4'-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸乙基酯進行製備。
實例39：2-(4'-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-2-甲基-丙酸(化合物28)之合成
步驟1：2-甲基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-苯基]-丙酸乙基酯
如實例18中所述使用2-(4-溴-苯基)-2-甲基-丙酸乙基酯及雙(戊醯)二硼進行製備。
步驟2：2-(4'-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-2-甲基-丙酸乙基酯
如實例36之步驟6中所述使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙基酯及2-甲基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-丙酸乙基酯進行製備。
步驟3：2-(4'-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-2-甲基-丙酸
如實例17之步驟3中所述使用2-(4'-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-2-甲基-丙酸乙基酯進行製備。
實例40：2-(4'-{4-[(R)-1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-2-甲基-丙酸(化合物29)之合成
遵循實例36之步驟6中所述程序，使[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸(R)-1-(2-氟-苯基)-乙基酯及2-甲基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-丙酸乙基酯反應以提供2-(4'-{4-[(R)-1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-2-甲基-丙酸乙基酯，如實例17之步驟3中所述將其水解成酸。
實例41：2-(4'-{4-[(R)-1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-丙酸(化合物30)之合成
根據實例18中所述程序使用2-(4-溴-苯基)-丙酸乙基酯及雙(戊醯)二硼製備2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-丙酸乙基酯。
遵循實例36之步驟6中所述程序，使[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸(R)-1-(2-氟-苯基)-乙基酯與2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-丙酸乙基酯反應以提供2-(4'-{4-[(R)-1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-丙酸乙基酯，如實例17之步驟3中所述將其水解成酸。
實例42：2-(4'-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-丙酸(化合物31)之合成
遵循實例36之步驟6中所述程序，使[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙基酯與2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-丙酸乙基酯反應以提供2-(4'-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-丙酸乙基酯，如實例17之步驟3中所述將其水解成酸。
實例43：[5-(4'-氰基甲基-聯苯-4-基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙基酯(化合物61)之合成
如實例36之步驟6中所述使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙基酯及4-氰基甲基苯基硼酸進行製備。
實例44：[5-(4'-氰基甲基-聯苯-4-基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸(R)-1-(2-氟-苯基)-乙基酯(化合物62)之合成
如實例36之步驟6中所述使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸(R)-1-(2-氟-苯基)-乙基酯及4-氰基甲基苯基硼酸進行製備。
實例45：{3-甲基-5-[4'-(2 H -四唑-5-基甲基)-聯苯-4-基]-異噁唑-4-基}-胺基甲酸(R)-1-(2-氟-苯基)-乙基酯(化合物63)之合成
向[5-(4'-氰基甲基-聯苯-4-基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸(R)-1-(2-氟-苯基)-乙基酯(0.200g,0.44mmol)存於甲苯(5mL)中之溶液中添加二丁基氧化錫(0.011g,0.04mmol)，之後添加疊氮基三甲基矽烷(0.07mL,0.53mmol)，且將反應於100℃下攪拌5小時，且隨後於室溫下攪拌過夜。濃縮混合物，且將殘留物溶解於EtOAc中並用水及鹽水洗滌。乾燥並濃縮有機層，且藉由製備型HPLC純化粗物質，得到標題化合物。
實例46：{3-甲基-5-[4'-(2 H -四唑-5-基甲基)-聯苯-4-基]-異噁唑-4-基}-胺基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙基酯(化合物64)之合成
如實例45中所述使用[5-(4'-氰基甲基-聯苯-4-基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙基酯及疊氮基三甲基矽烷進行製備。
實例47：{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基胺基)-異噁唑-5-基]-聯苯-4-基}-乙酸(化合物37)之合成
步驟1：(R)-1-苯基-乙醇
如實例35之步驟1中所述使用苯乙酮及(S)-(-)-2-甲基-CBS-噁唑硼啶進行製備。
步驟2：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸(R)-1-苯基-乙基酯
如實例36之步驟5中所述使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-甲酸及(R)-(+)-1-苯基乙醇進行製備。
步驟3：{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基胺基)-異噁唑-5-基]-聯苯-4-基}-乙酸乙基酯
如實例17之步驟2中所述使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸(R)-1-苯基-乙基酯、[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-乙酸乙基酯及(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II)進行製備。
步驟4：{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基胺基)-異噁唑-5-基]-聯苯-4-基}-乙酸
如實例17之步驟3中所述使用{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基胺基)-異噁唑-5-基]-聯苯-4-基}-乙酸乙基酯進行製備。
實例48：{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基胺基)-異噁唑-5-基]-聯苯-3-基}-乙酸(化合物43)之合成
如實例18中所述使(3-溴-苯基)-乙酸乙基酯與雙(戊醯)二硼反應以提供[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-乙酸乙基酯。
遵循實例17之步驟2中所述程序，使[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸(R)-1-苯基-乙基酯、[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-乙酸乙基酯及雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)反應以提供{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基胺基)-異噁唑-5-基]-聯苯-3-基}-乙酸乙基酯，如實例17之步驟3中所述將其水解成酸。
實例49：4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基胺基)-異噁唑-5-基]-聯苯-4-甲酸(化合物44)之合成
遵循實例17之步驟2中所述程序，使[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸(R)-1-苯基-乙基酯與4-乙氧基羰基苯基硼酸反應以提供4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基胺基)-異噁唑-5-基]-聯苯-4-甲酸乙基酯，如實例17之步驟3中所述將其水解成酸。
實例50：(4'-{4-[1-(2,6-二氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸(化合物32)之合成
遵循實例36之步驟5中所述程序，使5-(4'-乙氧基羰基甲基-聯苯-4-基)-3-甲基-異噁唑-4-甲酸與1-(2,6-二氯苯基)乙醇反應以提供(4'-{4-[1-(2,6-二氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸乙基酯，如實例34之步驟2中所述將其水解成酸。
實例51：2-(4'-{4-[(R)-1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-2'-甲基-聯苯-4-基)-丙酸(化合物33)之合成
遵循實例36之步驟6中所述程序，使[5-(4-溴-3-甲基-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸(R)-1-(2-氟-苯基)-乙基酯與2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-丙酸乙基酯反應以提供2-(4'-{4-[(R)-1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-2'-甲基-聯苯-4-基)-丙酸乙基酯，如實例36之步驟7中所述將其水解成酸。
實例52：(4'-{4-[(S)-1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸(化合物34)之合成
根據實例35之步驟1中所述程序使用2'-氟苯乙酮及(R)-(+)-2-甲基-CBS-噁唑硼啶製備(S)-1-(2-氟-苯基)-乙醇。
遵循實例36之步驟5中所述程序，使5-(4'-乙氧基羰基甲基-聯苯-4-基)-3-甲基-異噁唑-4-甲酸與(S)-1-(2-氟-苯基)-乙醇反應以提供(4'-{4-[(S)-1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸乙基酯，如實例34之步驟2中所述將其水解成酸。
實例53：(4'-{4-[(S)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸(化合物35)之合成
如實例35之步驟1中所述使用2'-氯苯乙酮及(R)-(+)-2-甲基-CBS-噁唑硼啶製備(S)-1-(2-氯-苯基)-乙醇。
如實例36之步驟5中所述使用5-(4'-乙氧基羰基甲基-聯苯-4-基)-3-甲基-異噁唑-4-甲酸及(S)-1-(2-氯-苯基)-乙醇製備[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸(S)-1-(2-氯-苯基)-乙基酯。
遵循實例36之步驟6中所述程序，使[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸(S)-1-(2-氯-苯基)-乙基酯與[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-乙酸乙基酯反應以提供(4'-{4-[(S)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸乙基酯，如實例34之步驟2中所述將其水解成酸。
實例54：{4'-[4-(2-氯-苄氧基羰基胺基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯苯-4-基}-乙酸(化合物36)之合成
如實例36之步驟5中所述使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-甲酸及氯苯甲醇製備[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸2-氯-苄基酯。
遵循實例36之步驟6中所述程序，使[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸2-氯-苄基酯與[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-乙酸乙基酯反應以提供{4'-[4-(2-氯-苄氧基羰基胺基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯苯-4-基}-乙酸乙基酯，如實例36之步驟7中所述將其水解成酸。
實例55：(4'-{4-[1-(2,3-二氟-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸(化合物38)之合成
用硼氫化鈉(0.090g,2.37mmol)處理存於甲醇(15mL)中之2',3'-二氟苯乙酮(0.337g,2.16mmol)，且將反應於室溫下攪拌30分鐘。將混合物分配在二氯甲烷與水之間，且分離有機層，經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮，得到1-(2,3-二氟-苯基)-乙醇。
如實例36之步驟5中所述使5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-甲酸與1-(2,3-二氟-苯基)-乙醇反應以提供[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸1-(2,3-二氟-苯基)-乙基酯。
遵循實例36之步驟6中所述程序，使[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸1-(2,3-二氟-苯基)-乙基酯與[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-乙酸乙基酯反應以提供(4'-{4-[1-(2,3-二氟-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸乙基酯,如實例34之步驟2中所述將其水解成酸。
實例56：(4'-{4-[1-(2,4-二氟-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸(化合物39)之合成
如實例55中所述將2',4'-二氟苯乙酮還原成1-(2,4-二氟苯基)乙醇。
如實例36之步驟5中所述使5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-甲酸與1-(2,4-二氟苯基)乙醇反應以提供[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸1-(2,4-二氟-苯基)-乙基酯。
遵循實例36之步驟6中所述程序，使[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸1-(2,4-二氟-苯基)-乙基酯與[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-乙酸乙基酯反應以提供(4'-{4-[1-(2,4-二氟-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸乙基酯，如實例34之步驟2中所述將其水解成酸。
實例57：(4'-{4-[1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸(化合物40)之合成
如實例55中所述將2'-氟-4'-甲氧基苯乙酮還原成1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙-1-醇。
如實例36之步驟5中所述使5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-甲酸與1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙-1-醇反應以提供[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基酯。
遵循實例36之步驟6中所述程序，使[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基酯與[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-乙酸乙基酯反應以提供(4'-{4-[1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸乙基酯，如實例34之步驟2中所述將其水解成酸。
實例58：(4'-{4-[1-(2,5-二氟-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸(化合物41)之合成
如實例55中所述將2',5'-二氟苯乙酮還原成1-(2,5-二氟苯基)乙醇。
如實例36之步驟5中所述使5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-甲酸與1-(2,5-二氟苯基)乙醇反應以提供[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸1-(2,5-二氟-苯基)-乙基酯。
遵循實例36之步驟6中所述程序，使[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸1-(2,5-二氟-苯基)-乙基酯與[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-乙酸乙基酯反應以提供(4'-{4-[1-(2,5-二氟-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸乙基酯，如實例34之步驟2中所述將其水解成酸。
實例59：(4'-{4-[1-(2,6-二氟-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸(化合物42)之合成
如實例55中所述將2',6'-二氟苯乙酮還原成1-(2,6-二氟苯基)乙-1-醇。
如實例36之步驟5中所述使5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-甲酸與1-(2,6-二氟苯基)乙-1-醇反應以提供[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸1-(2,6-二氟-苯基)-乙基酯。
遵循實例36之步驟6中所述程序，使[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸1-(2,6-二氟-苯基)-乙基酯與[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-乙酸乙基酯反應以提供(4'-{4-[1-(2,6-二氟-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸乙基酯，如實例34之步驟2中所述將其水解成酸。
實例60：{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基胺基)-異噁唑-5-基]-聯苯-2-基}-乙酸(化合物45)之合成
遵循實例36之步驟6中所述程序，使[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸(R)-1-苯基-乙基酯與[2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-乙酸乙基酯反應以提供{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基胺基)-異噁唑-5-基]-聯苯-2-基}-乙酸乙基酯，如實例34之步驟2中所述將其水解成酸。
實例61：{4'-[3-甲基-4-((R)-1- 鄰 - 甲苯基 -乙氧基羰基胺基)-異噁唑-5-基]-聯苯-4-基}-乙酸(化合物46)之合成
如實例35之步驟1中所述使2'-甲基苯乙酮與(S)-(-)-2-甲基-CBS-噁唑硼啶反應以提供(R)-1-鄰 -甲苯基 -乙醇。
如實例36之步驟5中所述使5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-甲酸與(R)-1-鄰 -甲苯基 -乙醇反應以提供[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸(R)-1-鄰 -甲苯基 -乙基酯。
遵循實例36之步驟6中所述程序，使[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸(R)-1-鄰 -甲苯基 -乙基酯與[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-乙酸乙基酯反應以提供{4'-[3-甲基-4-((R)-1-鄰 -甲苯基 -乙氧基羰基胺基)-異噁唑-5-基]-聯苯-4-基}-乙酸乙基酯，如實例34之步驟2中所述將其水解成酸。
實例62：2-(4'-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-丙酸(非對映異構體-化合物47及化合物48)之合 成
步驟1：2-(4-溴-苯基)-丙酸乙基酯
將2-(4-溴-苯基)-丙酸乙基酯(10.0g,41mmol)溶解於四氫呋喃(400mL)中並冷卻至-78℃。添加雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鈉(2M，存於四氫呋喃中；53.5mL，107mmol)，且將混合物於-78℃下攪拌1小時。添加碘甲烷(2.814mL,45.1mmol)，且將反應緩慢升溫至室溫並攪拌過夜。濃縮混合物，且用EtOAc萃取殘留物。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，且隨後乾燥並濃縮。藉由矽膠層析(存於己烷中之0-15% EtOAc)純化粗物質，得到標題化合物。
步驟2：2-(4-溴-苯基)-丙酸
根據實例6之步驟4中所述程序使用2-(4-溴-苯基)-丙酸乙基酯進行製備。
步驟3：2-(4-溴-苯基)-丙醯氯
經5分鐘先後用二甲基甲醯胺(0.03mL,0.44mmol)及草醯氯(0.248mL,2.8mmol)逐滴處理存於二氯甲烷(20mL)中之2-(4-溴-苯基)-丙酸(0.500g,2.18mmol)，且將反應物於室溫下攪拌1小時。隨後濃縮混合物並於真空下乾燥，得到標題化合物。
步驟4：(4R,5S)-3-[2-(4-溴-苯基)-丙醯基]-4-甲基-5-苯基-噁唑啶-2-酮
將(4R,5S)-(+)-4-甲基-5-苯基-2-噁唑啶酮(0.348g,1.96mmol)溶解於四氫呋喃(20mL)中並冷卻至-78℃。添加正丁基鋰(1.6M，存於己烷中；1.64mL，2.62mmol)，且將反應於-78℃下攪拌1小時。添加存於四氫呋喃(10mL)中之2-(4-溴-苯基)-丙醯氯(0.540g,2.18mmol)，且攪拌反應30分鐘。濃縮混合物，且將殘留物分配在EtOAc與水之間。分離有機層，乾燥並濃縮，且藉由矽膠層析(存於己烷中之0-25% EtOAc)純化粗物質，得到兩種作為分離產物之非對映異構體。非對映異構體A係自管柱脫落之第一產物，而非對映異構體B係自管柱脫落之第二產物。
步驟5：(4R,5S)-4-甲基-5-苯基-3-{2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-苯基]-丙醯基}-噁唑啶-2-酮
非對映異構體A -如實例5之步驟2中所述使用(4R,5S)-3-[2-(4-溴-苯基)-丙醯基]-4-甲基-5-苯基-噁唑啶-2-酮(非對映異構體A)及雙(戊醯)二硼進行製備。
非對映異構體B -如實例5之步驟2中所述使用(4R,5S)-3-[2-(4-溴-苯基)-丙醯基]-4-甲基-5-苯基-噁唑啶-2-酮(非對映異構體B)及雙(戊醯)二硼進行製備。
步驟6：(3-甲基-5-{4'-[1-甲基-2-((4R,5S)-4-甲基-2-側氧基-5-苯基-噁唑啶-3-基)-2-側氧基-乙基]-聯苯-4-基}-異噁唑-4-基)-胺基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙基酯
非對映異構體A -如實例36之步驟6中所述使用(4R,5S)-4-甲基-5-苯基-3-{2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-丙醯基}-噁唑啶-2-酮(非對映異構體A)及[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙基酯進行製備。
非對映異構體B -如實例36之步驟6中所述使用(4R,5S)-4-甲基-5-苯基-3-{2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-丙醯基}-噁唑啶-2-酮(非對映異構體B)及[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙基酯進行製備。
步驟7：2-(4'-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-丙酸
非對映異構體A -如實例34之步驟2中所述使用(3-甲基-5-{4'-[1-甲基-2-((4R,5S)-4-甲基-2-側氧基-5-苯基-噁唑啶-3-基)-2-側氧基-乙基]-聯苯-4-基}-異噁唑-4-基)-胺基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙基酯(非對映異構體A)進行製備。
非對映異構體B -如實例34之步驟2中所述使用(3-甲基-5-{4'-[1-甲基-2-((4R,5S)-4-甲基-2-側氧基-5-苯基-噁唑啶-3-基)-2-側氧基-乙基]-聯苯-4-基}-異噁唑-4-基)-胺基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙基酯(非對映異構體B)進行製備。
實例64：(3'-氯-4'-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸(化合物49)之合成
遵循實例36中所述程序：使4-溴-2-氯苯甲酸與草醯氯反應以提供4-溴-2-氯-苯甲醯氯，使其與3-甲基胺基-丁-2-烯酸甲基酯反應以提供2-(4-溴-2-氯-苯甲醯基)-3-[(E)-甲基亞胺基]-丁酸甲基酯。隨後使2-(4-溴-2-氯-苯甲醯基)-3-[(E)-甲基亞胺基]-丁酸甲基酯與鹽酸羥胺反應以提供5-(4-溴-2-氯-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-甲酸甲基酯。遵循實例36之步驟4，將5-(4-溴-2-氯-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-甲酸甲基酯水解成5-(4-溴-2-氯-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-甲酸。隨後如實例36之步驟5中所述使5-(4-溴-2-氯-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-甲酸與(R)-1-(2-氯-苯基)-乙醇反應以提供[5-(4-溴-2-氯-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙基酯。
遵循實例36之步驟6中所述程序，使[5-(4-溴-2-氯-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙基酯與[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-乙酸乙基酯反應以提供(3'-氯-4'-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸乙基酯，如實例36之步驟7中所述將其水解成酸。
實例65：2-(4'-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-丁酸(化合物50)之合成
如實例36之步驟6中所述使用{3-甲基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-異噁唑-4-基}-胺基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙基酯及2-(4-溴苯基)丁酸進行製備。
實例66：(2'-氯-4'-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸(化合物51)之合成
遵循實例36中所述程序：使4-溴-3-氯苯甲酸與草醯氯反應以提供4-溴-3-氯-苯甲醯氯，隨後使其與3-甲基胺基-丁-2-烯酸甲基酯反應以提供2-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-[(E)-甲基亞胺基]-丁酸甲基酯。隨後如實例36之步驟3中所述使2-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-[(E)-甲基亞胺基]-丁酸甲基酯與鹽酸羥胺反應以提供5-(4-溴-3-氯-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-甲酸甲基酯，隨後如實例36之步驟4中所述將其水解成5-(4-溴-3-氯-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-甲酸。如實例36之步驟5中所述使5-(4-溴-3-氯-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-甲酸與(R)-1-(2-氯-苯基)-乙醇反應以提供[5-(4-溴-3-氯-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙基酯。
遵循實例36之步驟6中所述程序，使[5-(4-溴-3-氯-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙基酯與[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-乙酸乙基酯反應以提供(2'-氯-4'-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸乙基酯，如實例36之步驟7中所述將其水解成酸。
實例67：(4'-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-2'-氟-聯苯-4-基)-乙酸(化合物52)之合成
遵循實例36中所述程序：使4-溴-3-氟苯甲醯氯與草醯氯反應以提供4-溴-3-氟-苯甲醯氯，隨後使其與3-甲基胺基-丁-2-烯酸甲基酯反應以提供2-(4-溴-3-氟-苯甲醯基)-3-[(E)-甲基亞胺基]-丁酸甲基酯。隨後如實例36之步驟3中所述使2-(4-溴-3-氟-苯甲醯基)-3-[(E)-甲基亞胺基]-丁酸甲基酯與鹽酸羥胺反應以提供5-(4-溴-3-氟-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-甲酸甲基酯，隨後如實例36之步驟4中所述將其水解成5-(4-溴-3-氟-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-甲酸。如實例36之步驟5中所述使5-(4-溴-3-氟-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-甲酸與(R)-1-(2-氯-苯基)-乙醇反應以提供[5-(4-溴-3-氟-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙基酯。
遵循實例36之步驟6中所述程序，使[5-(4-溴-3-氟-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙基酯與[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-乙酸乙基酯反應以提供(4'-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-2'-氟-聯苯-4-基)-乙酸乙基酯，如實例36之步驟7中所述將其水解成酸。
實例68：4'-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-甲酸(化合物53)之合成
遵循實例36之步驟6中所述程序，使[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙基酯與4-乙氧基羰基苯基硼酸反應以提供4'-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-甲酸乙基酯，如實例36之步驟7中所述將其水解成酸。
實例71：(4'-{4-[(R)-1-(3,5-二溴-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸(化合物56)之合成
於0℃下，向3,5-二溴苯甲酸(2.5g,8.9mmol)存於Et2 O(30mL)中之溶液中逐滴添加甲基鋰(1.6M二乙醚溶液；12.3mL，19.6mmol)。將反應升溫至室溫並攪拌2小時。實施酸性處理，之後矽膠層析，得到1-(3,5-二溴-苯基)-乙酮。
如實例35之步驟1中所述使1-(3,5-二溴-苯基)-乙酮與(S)-(-)-2-甲基-CBS-噁唑硼啶反應以提供(R)-1-(3,5-二溴-苯基)-乙醇。
遵循實例36之步驟5中所述程序，使5-(4'-乙氧基羰基甲基-聯苯-4-基)-3-甲基-異噁唑-4-甲酸與(R)-1-(3,5-二溴-苯基)-乙醇反應以提供(4'-{4-[(R)-1-(3,5-二溴-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸乙基酯，如實例34之步驟2中所述將其水解成酸。
實例72：{4'-[3-甲基-4-((S)-1-苯基-乙氧基羰基胺基)-異噁唑-5-基]-聯苯-4-基}-乙酸(化合物57)之合成
如實例35之步驟1中所述使2'-氯苯乙酮與(R)-(+)-2-甲基-CBS-噁唑硼啶反應以提供(S)-1-苯基-乙醇。
如實例36之步驟5中所述使5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-甲酸與(S)-1-苯基-乙醇反應以提供[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸(S)-1-苯基-乙基酯。
遵循實例36之步驟6中所述程序，使[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸(S)-1-苯基-乙基酯與[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-乙酸乙基酯反應以提供{4'-[3-甲基-4-((S)-1-苯基-乙氧基羰基胺基)-異噁唑-5-基]-聯苯-4-基}-乙酸乙基酯，如實例34之步驟2中所述將其水解成酸。
實例73：(4'-{4-[(R)-1-(3-羥基-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸(化合物58)之合成
如實例35之步驟1中所述使3'-羥基苯乙酮與(S)-(-)-2-甲基-CBS-噁唑硼啶反應以提供3-((R)-1-羥基-乙基)-酚。
如實例36之步驟5中所述使5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-甲酸與3-((R)-1-羥基-乙基)-酚反應以提供[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸(R)-1-(3-羥基-苯基)-乙基酯。
遵循實例36之步驟6中所述程序，使[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸(R)-1-(3-羥基-苯基)-乙基酯與[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-乙酸乙基酯反應以提供(4'-{4-[(R)-1-(3-羥基-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸乙基酯，如實例34之步驟2中所述將其水解成酸。
實例74：{4'-[3-甲基-4-(1-苯基-乙氧基羰基胺基)-異噁唑-5-基]-聯苯-4-基}-乙酸(化合物59)之合成
如實例36之步驟5中所述使5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-甲酸與1-苯基乙醇反應以提供[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸1-苯基-乙基酯。
遵循實例36之步驟6中所述程序，使[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸1-苯基-乙基酯與[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-乙酸乙基酯反應以提供{4'-[3-甲基-4-(1-苯基-乙氧基羰基胺基)-異噁唑-5-基]-聯苯-4-基}-乙酸乙基酯，如實例34之步驟2中所述將其水解成酸。
實例75：{4'-[3-甲基-4-(1-苯基-乙氧基-d9-羰基胺基)-異噁唑-5-基]-聯苯-4-基}-乙酸(化合物60)之合成
如實例36之步驟5中所述使5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-甲酸與1-苯基乙醇-d9(自Carbocore獲得之完全氘化1-苯基乙醇)反應以提供[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸1-苯基-乙基-d9酯。
遵循實例36之步驟6中所述程序，使[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸1-苯基-乙基-d9酯與[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-乙酸乙基酯反應以提供{4'-[3-甲基-4-(1-苯基-乙氧基-d9-羰基胺基)-異噁唑-5-基]-聯苯-4-基}-乙酸乙基酯，如實例34之步驟2中所述將其水解成酸。
實例76：[5-(4'-甲脒基甲基-聯苯-4-基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸(R)-1-(2-氟-苯基)-乙基酯(化合物65)之合成
步驟1： 如實例36之步驟6中所述使[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸(R)-1-(2-氟-苯基)-乙基酯與4-氰基甲基苯基硼酸反應以提供[5-(4'-氰基甲基-聯苯-4-基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸(R)-1-(2-氟-苯基)-乙基酯。
步驟2： 用存於1,4-二噁烷中之4N HCl(5mL)處理存於乙醇(5mL)中之[5-(4'-氰基甲基-聯苯-4-基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸(R)-1-(2-氟-苯基)-乙基酯(0.400g,0.88mmol)，且將反應於室溫下攪拌過夜。將混合物濃縮至乾燥，且隨後溶解於存於甲醇中之2M NH3 中。將反應於室溫下攪拌過夜，且隨後再添加存於甲醇中之2M NH3 並將反應於40℃下攪拌1.5小時。濃縮混合物，且藉由製備型HPLC純化殘留物，得到標題化合物。
實例77：{5-[4'-(2-乙醯基胺基-2-亞胺基-乙基)-聯苯-4-基]-3-甲基-異噁唑-4-基}-胺基甲酸(R)-1-(2-氟-苯基)-乙基酯(化合物66)之合成
向存於二氯甲烷(5mL)中之[5-(4'-甲脒基甲基-聯苯-4-基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸(R)-1-(2-氟-苯基)-乙基酯(0.055g,0.12mmol)中添加二異丙基乙基胺(0.052mL,0.3mmol)，之後添加乙醯氯(0.009mL,0.126mmol)，且於室溫下攪拌反應。再添加乙醯氯(0.009mL,0.126mmol)且於室溫下攪拌反應。用水淬滅混合物並用二氯甲烷萃取。將合併之有機層乾燥，過濾並濃縮，且藉由製備型HPLC純化殘留物，得到標題化合物。
活體外分析
實例78.　穩定表現人類LPA 1 之 CHO細胞系的建立
自人類肺選殖編碼人類LPA1 受體之1.1kb cDNA。使用RETROscript套組(Ambion公司)逆轉錄人類肺RNA(Clontech Laboratories公司，USA)且藉由逆轉錄反應之PCR獲得人類LPA1 之全長cDNA。藉由測序測定選殖人類LPA1 之核苷酸序列且證實與已公開人類LPA1 序列相同(An等人，Biochem. Biophys. Res. Commun. 231:619(1997))。將cDNA選殖入pCDNA5/FRT表現質粒中並使用lipofectamine 2000(Invitrogen公司，USA)在CHO細胞中轉染之。使用潮黴素(hygromycin)選擇穩定表現人類LPA1 之純系並識別為因應LPA顯示Ca流入的細胞。
實例79.　瞬時表現人類LPA 2 之細胞的產生
自Missouri S＆T cDNA Resource Center(www.cdna.org)獲得含有人類LPA2 受體cDNA之載體。藉由自載體之PCR獲得人類LPA2 之全長cDNA片段。藉由測序測定選殖人類LPA2 之核苷酸序列且證實與已公開人類LPA2 序列相同(NCBI登錄號NM_004720)。將cDNA選殖入pCDNA3.1表現質粒中，並藉由在96孔聚-D-離胺酸塗覆板中以30,000-35,000個細胞/孔接種細胞以及0.2μl lipofectamine 2000及0.2μg LPA2 表現載體來將該質粒轉染至B103細胞(Invitrogen公司，USA)中。在分析LPA誘發之Ca-流入之前，將細胞在完全培養基中培養過夜。
實例80.　穩定人類表現LPA 3 之CHO細胞系的建立
自Missouri S＆T cDNA Resource Center(www.cdna.org)獲得含有人類LPA3 受體cDNA之載體。藉由自載體之PCR獲得人類LPA3 之全長cDNA片段。藉由測序測定選殖人類LPA3 之核苷酸序列且證實與已公開人類LPA3 序列相同(NCBI登錄號NM_012152)。將cDNA選殖入pCDNA5/FRT表現質粒中並使用lipofectamine 2000(Invitrogen公司，USA)在CHO細胞中轉染之。使用潮黴素選擇穩定表現人類LPA3 之純系並識別為因應LPA顯示Ca流入的細胞。
實例81. LPA1及LPA3鈣流入分析
在分析前一天或兩天將表現CHO細胞之人類LPA1 或LPA3 以20,000-45,000個細胞/孔接種於96孔聚-D-離胺酸塗覆板中。在分析之前，將細胞用PBS洗滌一次且隨後在無血清培養基中培養過夜。在分析當天，向各孔中添加分析緩衝液(具有Ca2+ 及Mg2+ 之HBSS且含有20mM Hepes及0.3%無脂肪酸之人類血清白蛋白)中之鈣指示劑染料(鈣4，分子裝置(Molecular Devices))且於37℃下繼續培育1小時。向各孔中添加10μl存於2.5% DMSO中之測試化合物且於室溫下繼續培育30分鐘。藉由添加10nM LPA刺激細胞並使用Flexstation 3(分子裝置)量測細胞內Ca2+ 。使用藥物滴定曲線之Graphpad prism分析測定IC50 。
實例82. LPA2鈣流入分析
在與lipofectamine 2000及LPA2 表現載體一起培養過夜後，將B103細胞用PBS洗滌一次，隨後血清饑餓4小時。向各孔中添加分析緩衝液(具有Ca2+ 及Mg2+ 之HBSS且含有20mM Hepes及0.3%無脂肪酸之人類血清白蛋白)中之鈣指示劑染料(鈣4，分子裝置)且於37℃下繼續培育1小時。向各孔中添加10μl存於2.5% DMSO中之測試化合物且於室溫下繼續培育30分鐘。藉由添加10nM LPA刺激細胞並使用Flexstation 3(分子裝置)量測細胞內Ca2+ 。使用藥物滴定曲線之Graphpad prism分析測定IC50 。
實例83. GTPγS結合分析
經由膜GTPγS分析評定化合物抑制GTP結合至LPA1 之能力。將穩定表現重組人類LPA1 受體之CHO細胞再懸浮於含有1mM DTT之10mM Hepes(pH值為7.4)中，實施裂解並在75,000 xg下離心以使膜沉澱。將各膜再懸浮於含有1mM DTT及10%甘油之10mM Hepes(pH值為7.4)中。在96孔板中之分析緩衝液(50mM Hepes,pH 7.4,100mM NaCl,10mM MgCl2 、50μg/ml皂苷及0.2%無脂肪酸之血清白蛋白)中將各膜(約25μg/孔)與0.1nM[35 S]-GTPγS、900nM LPA、5μM GDP及測試化合物於30℃下一起培育30分鐘。藉由通過Whatman GF/B玻璃纖維濾板快速過濾終止反應。將濾板用1ml冷洗滌緩衝液(50mM Hepes,7.5,100mM NaCl及10mM MgCl2 )洗滌3次並乾燥。隨後向各板中添加閃爍體並在Packard TopCount(Perkin Elmer)上測定各濾板上所保留之放射性。將特異性結合確定為在無配體(900nM LPA)情況下總放射性結合減去非特異性結合。使用藥物滴定曲線之Graphpad prism分析測定IC50 。
下表中提供式(I)之代表性化合物的闡釋性活體外生物數據。除非另有說明，否則在HLPA1 Ca流入分析中所測試化合物具有小於50μM之IC50 。
實例84. LPA1趨化作用分析。
使用Neuroprobe ChemoTx系統板(孔徑為8μm，直徑為5.7mm)量測A2058人類黑素瘤細胞之趨化作用。將過濾位點用20mM Hepes(pH 7.4)中之0.001%纖連蛋白(Sigma)塗覆並使其乾燥。使A2058細胞血清饑餓24小時，隨後用細胞剝離器收穫並再懸浮於含有0.1%無脂肪酸之牛血清白蛋白(BSA)的DMEM中至1 x 106 /ml之濃度。將細胞與等體積之測試化合物(2X)在含有0.1%無脂肪酸之BSA的DMEM中混合並於37℃下培育15分鐘。將LPA(100nM，存於含有0.1%無脂肪酸之BSA的DMEM中)或媒劑添加至下室之各孔中且將50μl細胞懸浮液/測試化合物混合物施加至ChemoTx板之上部分中。將該等板在37℃下培育3小時且隨後藉由用PBS沖洗及刮擦自上部分移出細胞。乾燥濾膜，隨後用HEMA 3染色系統(Fisher Scientific)對其進行染色。讀取濾膜於590nM下之吸光率且使用Symyx Assay Explorer測定IC50 。
化合物27及化合物37抑制人類A2058黑素瘤細胞之LPA-驅動的趨化作用(IC50 小於300nM)。
活體內分析
實例85：小鼠中博萊黴素-誘發之肺纖維化模型
每個籠子圈養4只雌性CD-1小鼠(Harlan,25-30g)，其可自由獲得食物及水且在測試起始之前使其適應至少7天。在習慣化期之後，用異氟烷(5%，存於100% O2 中)輕微麻醉小鼠且經由氣管內滴注法投與硫酸博萊黴素(0.01-5U/kg,Henry Schein)(Cuzzocrea S等人Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol . 2007年5月；292(5):L1095-104. Epub 2007年1月12日)。將小鼠返回至其籠子中並在實驗持續期間每天進行監測。每天經口、經腹腔內或皮下遞送測試化合物或媒劑。給藥途徑及頻率係基於先前所測定藥物動力學特性。在滴注博萊黴素3天、7天、14天、21天或28天後，利用吸入異氟烷處死所有動物。在處死後，用附接至1ml注射器之20號血管插管對小鼠實施插管。用鹽水灌洗肺以獲得支氣管肺泡灌洗流體(BALF)且隨後移出並固定於10%中性緩衝福爾馬林(formalin)中用以後續組織病理學分析。將BALF於800 x g下離心10min以使細胞沉澱且移出細胞上清液並於-80℃下冷凍用以使用DC蛋白分析套組(Biorad,Hercules,CA.)之後續蛋白分析及使用Sircol(Biocolor有限公司，UK)之可溶性膠原分析。使用市售ELISA分析BALF之炎性、促纖維化及組織損傷生物標記(包括轉化生長因子β1、透明質酸、金屬蛋白酶-1、基質金屬蛋白酶-7之組織抑制劑、結締組織生長因子及乳酸脫氫酶活性)的濃度。將細胞沉澱重新懸浮於PBS中。隨後使用Hemavet血液學系統(Drew Scientific,Wayne,PA.)獲得總細胞計數且使用Shandon cytospin(Thermo Scientific,Waltham,MA.)測定差異細胞計數。使用蘇木精(hematoxylin)及伊紅(eosin)(H＆E)及三色染色劑對肺組織實施染色且藉由使用光學顯微鏡(放大10倍)實施半定量組織病理學評分(Ashcroft T等人，J. Clin. Path. 1988;41;4,467-470)及藉由使用光學顯微鏡對肺組織切片中之膠原實施電腦輔助之定量密度測定來確定肺纖維化。使用Graphpad prism繪示數據且測定各組間之統計學差異。
在急性處理(3天)中，化合物27顯著降低支氣管肺泡灌洗流體(BALF)中之總蛋白、乳酸脫氫酶活性(LDH；組織損傷標記)及金屬蛋白酶-1之組織抑制劑(TIMP-1；促纖維化標記)濃度。在慢性處理(14天及28天)模型中，化合物27維持小鼠體重且在單一博萊黴素(1.5個單元/公斤)滴注後降低炎症細胞流入量及纖維化且在重複博萊黴素(3.0-5.0個單元/公斤/周)滴注後降低肺阻力及肺纖維化。
在急性處理(3天)中，化合物37減少BALF中之總蛋白、乳酸及TIMP-1。在慢性處理(僅14天)中在單一博萊黴素滴注(3.0個單元)後，化合物37降低炎症細胞流入量及纖維化。
實例86：小鼠四氯化碳(CCl 4 )-誘發之肝纖維化模型
每個籠子圈養4只雌性C57BL/6小鼠(Harlan,20-25g)，其可自由獲得食物及水且在測試起始之前使其適應至少7天。在習慣化期後，小鼠經由腹腔內注射服用稀釋於玉米油媒劑(100μL體積)中之CCl4 (0.5-1.0ml/kg體重)，一週兩次共服用4-6週。(Higazi,A. A.等人，Clin Exp Immunol. 2008年4月；152(1):163-73.Epub 2008年2月14日)。對照小鼠僅服用等體積玉米油媒劑。每天經口、經腹腔內或皮下遞送測試化合物或媒劑。在研究結束時(首次腹腔內注射CCl4 後4-6週)，利用吸入異氟烷處死小鼠且經由心臟穿刺採集血液用以ALT/AST值之後續分析。收穫肝，且將一半肝在-80℃下冷凍且將另一半固定於10%中性緩衝福爾馬林中以使用光學顯微鏡(放大10倍)組織學評定肝纖維化。使用Sircol(Biocolor有限公司，UK)分析肝組織勻漿之膠原量。使用蘇木精及伊紅(H&E)及三色染色劑對固定肝組織實施染色且藉由使用光學顯微鏡對肝組織切片中之膠原實施電腦輔助之定量密度測定來確定肝纖維化。亦使用市售ELISA分析血漿及肝組織裂解物之炎性、促纖維化及組織損傷生物標記(包括轉化生長因子β1、透明質酸、金屬蛋白酶-1、基質金屬蛋白酶-7之組織抑制劑、結締組織生長因子及乳酸脫氫酶活性)的濃度。使用Graphpad prism繪示所得數據且測定各組間之統計學差異。
在此實驗中，與未治療組相比，化合物27顯著降低肝中之膠原沈積。化合物27(30mg/kg，經口，每天一次)與吡非尼酮(pirfenidone)對膠原沈積具有相同作用。與未治療對照組相比，化合物37顯著降低肝中之膠原沈積。
實例87：小鼠靜脈內LPA誘發之組胺釋放
利用小鼠靜脈內LPA誘發之組胺釋放模型測定LPA1 及LPA3 受體拮抗劑之活體內功效。在靜脈內LPA挑戰(300μg/小鼠，於0.1% FAF BSA中)之前30分鐘至24小時，向雌性CD-1小鼠(體重為25-35克)投與10ml/kg體積之化合物(經腹腔內、皮下或經口)。在LPA挑戰之後立即將小鼠放置於密閉Plexiglas室中並暴露於異氟烷達2分鐘之時段。將其移出，再灌注並將軀幹血液採集至含有EDTA之管中。隨後於4℃下將血液以10,000X g離心10分鐘。藉由EIA測定血漿中之組胺濃度。藉由質譜測定血漿中之藥物濃度。藉由非線性回歸(Graphpad Prism)計算抑制血液組胺釋放50%之劑量並將其繪示為ED50 。將與此劑量相關之血漿濃度繪示為EC50 。
實例88：小鼠單側輸尿管堵塞腎纖維化模型
每個籠子圈養4只雌性C57BL/6小鼠(Harlan,20-25g)，其可自由獲得食物及水且在測試起始之前使其適應至少7天。在習慣化期之後，使小鼠經受單側輸尿管堵塞(UUO)手術或對左腎實施假手術。簡言之，實施縱向左上切口以暴露左腎。定位腎動脈並在動脈與輸尿管之間穿梭6/0絲線。使該線環繞輸尿管且打結3次以確保完全結紮輸尿管。將腎放回腹部，縫合腹肌並用U形釘閉合皮膚。將小鼠返回至其籠子中並在實驗持續期間每天進行監測。每天經口、經腹腔內或皮下遞送測試化合物或媒劑。給藥途徑及頻率係基於先前所測定藥物動力學特性。在UUO手術4天、8天或14天後，利用吸入異氟烷處死所有動物。在經由心臟穿刺採集處死動物之血液後，收穫腎並將一半腎在-80℃下冷凍且將另一半固定於10%中性緩衝福爾馬林中以使用光學顯微鏡(放大10倍)組織學評定腎纖維化。使用Sircol(Biocolor有限公司，UK)分析腎組織勻漿之膠原量。亦使用蘇木精及伊紅(H＆E)及三色染色劑對固定腎組織實施染色且藉由使用光學顯微鏡對腎組織切片中之膠原實施電腦輔助之定量密度測定來確定腎纖維化。亦使用市售ELISA分析血漿及腎組織裂解物之炎性、促纖維化及組織損傷生物標記(包括轉化生長因子β1、透明質酸、金屬蛋白酶-1、基質金屬蛋白酶-7之組織抑制劑、結締組織生長因子及乳酸脫氫酶活性)的濃度。使用Graphpad prism繪示所得數據且測定各組間之統計學差異。
在此實驗中，與未治療組相比，化合物27降低腎纖維化至少20%。與未治療組相比，化合物37降低腎纖維化55%。
實例89：患有特發性肺纖維化(IPF)之人類中的臨床試驗目的
此研究之目的係評定與安慰劑相比用式(I)化合物治療患有特發性肺纖維化(IPF)之患者的功效及評定與安慰劑相比用式(I)化合物治療患有IPF之患者的安全性。
主要結果變量係自基線至第72週預計之用力肺活量(FVC)的絕對變化(以百分比表示)。
次要結果量度包括：重要IPF相關事件之複合結果；無進展存活期；自基線至第72週預計之FVC絕對變化(以百分比表示)的分類評定；自基線至第72週呼吸急促變化；自基線至第72週肺之預計血紅蛋白(Hb)校正一氧化碳分散量(DLco)的變化(以百分比表示)；自基線至第72週在6分鐘步行測試(6MWT)期間之氧飽和度變化；自基線至第72週高解析度電腦斷層掃描(HRCT)評定變化；自基線至第72週6MWT中之步行距離變化。
標準
適於此研究之患者包括彼等滿足以下納入標準之患者：診斷為IPF；年齡為40至80歲；預計值；DLco35%預計值；FVC或預計值；過去無改良；在6分鐘內能步行150米且在不大於6L/min補充供氧下維持飽和度。
若患者滿足以下標準中之任一者則其不包括於此研究：不能經受肺功能測試；顯著阻塞性肺病或氣管高反應性之跡象；按研究者之臨床意見，預期患者在隨機化之72週內需要並適於肺移植；活性感染；肝病；在2年內可能導致死亡之癌症或其他醫學病況；糖尿病；妊娠或泌乳；物質濫用；長QT症候群之個人或家族病史；其他IPF治療；不能服用研究藥物；其他IPF試驗之戒斷。
對患者經口給予安慰劑或一定量式(I)化合物(1mg/天-1000mg/天)。主要結果變量應為自基線至第72週預計之FVC的絕對變化(以百分比表示)。患者將自隨機化之時間接受盲法研究(blinded study)治療直至隨機化之最後一名患者已經治療72週為止。數據監督委員會(Data Monitoring Committee)(DMC)將週期性查看安全及功效數據以確保患者安全。
在第72週後，滿足疾病進展(Progression of Disease)(P0D)定義之患者除適於接受其盲法研究藥物外亦適於接受認可之IPF療法，該定義為預計FVC之絕對減小(以百分比表示)或預計DLco之絕對減小(以百分比表示)。允許之IPF療法包括皮質類固醇、硫唑嘌呤、環磷醯胺及N-乙醯基-半胱胺酸療法。
實例90a：非經腸醫藥組合物
為製備適於藉由注射(皮下、靜脈內及諸如此類)投與之非經腸醫藥組合物，將100mg式(I)化合物之水溶性鹽溶解於無菌水中，且隨後與10mL 0.9%無菌鹽水混合。將混合物納入適於藉由注射投與之劑量單位形式中。
在另一實施例中，混合以下成份以形成可注射調配物：1.2g式(I)之化合物、2.0mL乙酸鈉緩衝溶液(0.4M)、HCl(1N)或NaOH(1M)(適量至適宜pH)、水(經蒸餾，無菌)(適量至20mL)。合併除水以外之所有上述成份並攪拌且若需要稍微加熱。隨後添加足量水。
實例90b：口服醫藥組合物
為製備經口遞送之醫藥組合物，將100mg式(I)化合物與750mg澱粉混合。將混合物納入適於經口投與之用於諸如硬質明膠膠囊的口服劑量單位中。
實例90c：經舌下(硬菱形錠劑)醫藥組合物
為製備頰部遞送之醫藥組合物(例如硬菱形錠劑)，將100mg式(I)化合物與420mg糖粉混合，所述糖粉混合有1.6mL淡玉米糖漿(light corn syrup)、2.4mL蒸餾水及0.42mL薄荷提取物。將混合物輕輕摻和並傾倒至模具中以形成適於頰部投與之菱形錠劑。
實例90d：快速崩解之舌下錠劑
藉由將48.5重量%式(I)化合物、44.5重量%微晶纖維素(KG-802)、5重量%低取代羥丙基纖維素(50μm)與2重量%硬脂酸鎂混合製備快速崩解舌下錠劑。藉由直接壓縮製備錠劑(AAPS PharmSciTech . 2006;7(2):E41)。使壓縮錠劑之總重量維持在150mg。藉由使用三維手動混合器(lnversina,Bioengineering AG,Switzerland)將該量之式(I)化合物與總量之微晶纖維素(MCC)及2/3量之低取代羥丙基纖維素(L-HPC)混合4.5分鐘來製備該調配物。在混合結束前30秒添加所有硬脂酸鎂(MS)及剩餘1/3量之L-HPC。
實例90e：吸入式醫藥組合物
為製備用於吸入遞送之醫藥組合物，將20mg式(I)化合物與50mg無水檸檬酸及100mL 0.9%氯化鈉溶液混合。將混合物納入適於吸入投與之吸入遞送單元(例如霧化器)中。
實 例90f：直腸凝膠醫藥組合物
為製備直腸遞送之醫藥組合物，將100mg式(I)化合物與2.5g甲基纖維素(1500mPa)、100mg對羥基苯甲酸甲酯、5g甘油及100mL純淨水混合。隨後將所得凝膠混合物納入適於直腸投與之直腸遞送單元(例如注射器)中。
實例90g：局部凝膠醫藥組合物
為製備醫藥局部凝膠組合物，將100mg式(I)化合物與1.75g羥丙基纖維素、10mL丙二醇、10mL肉豆蔻酸異丙酯及100mL純淨醇USP混合。隨後將所得凝膠混合物納入適於局部投與之容器(例如管)中。
實例90h：眼部溶液
為製備醫藥眼部溶液組合物，將100mg式(I)化合物與存於100mL純淨水中的0.9g NaCl混合，並使用0.2微米過濾器進行過濾。隨後將所得等滲溶液納入適於眼部投與之眼部遞送單元(例如滴眼劑容器)中。
實例90i：鼻噴霧溶液
為了製備醫藥鼻噴霧溶液，將10g式(I)化合物與30mL0.05M磷酸鹽緩衝液溶液(pH 4.4)混合。將溶液置於鼻投與器中，其設計用以遞送供各次施用用之100μl噴霧劑。
本文所述實例及實施例僅用於闡釋性目的且熟習此項技術之人員所建議之各種修改或變化皆包括於本申請案之精神及範圍內及隨附申請專利範圍之範疇內。
圖1.本文所述化合物之闡釋性實例。
圖2.本文所述化合物之闡釋性實例。
圖3.本文所述化合物之闡釋性實例。
圖4.本文所述化合物之闡釋性實例。
圖5.本文所述化合物之闡釋性實例。
圖6.本文所述化合物之闡釋性實例。
圖7.本文所述化合物之闡釋性實例。
(無元件符號說明)

Claims (15)

  1. 一種具有式(I)結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽， 其中R1 係-CO2 H、-CO2 RD 、-CN、四唑基、或-C(=O)NHSO2 R10 ；RD 係H或C1 -C4 烷基；L1 係不存在或C1 -C6 伸烷基；R3 係H、C1 -C4 烷基、C3 -C6 環烷基或C1 -C4 氟烷基；R7 係H或C1 -C4 烷基；R8 係H、C1 -C4 烷基、或C1 -C4 氟烷基；R10 係C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、C3 -C6 環烷基、或經取代或未經取代之苯基；RA 、RB 及RC 各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、C1 -C4 烷基、C1 -C4 氟烷基、C1 -C4 氟烷氧基、C1 -C4 烷氧基、及C1 -C4 雜烷基；m係0、1或2；n係0、1或2；p係0、1或2。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1 係-CO2 H、-CO2 RD 或-C(=O)NHSO2 R10 ；R3 係C1 -C4 烷基；R7 係H；R10 係C1 -C6 烷基或經取代或未經取代之苯基；RA 各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、-CH3 、-CF3 、-OH、-OCF3 、及-OCH3 ；RB 各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、-CH3 、-CF3 、-OH、-OCF3 、及-OCH3 ；RC 各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、-CH3 、-CF3 、-OH、-OCF3 、及-OCH3 ；m係0或1；p係0或1。
  3. 如請求項2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：R1 係-CO2 H或-CO2 RD ；R3 係-CH3 或-CH2 CH3 ；R8 係H、-CH3 或-CF3 ；RD 係H、-CH3 或-CH2 CH3 。
  4. 如請求項3之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：R1 係-CO2 H；R3 係-CH3 ；R8 係-CH3 ；L1 係不存在、-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 -、-CH(CH3 )-、-C(CH3 )2 -、-CH(CH2 CH3 )-、-C(CH2 CH3 )2 -、-CH2 CH(CH3 )-、或-CH2 C(CH3 )2 -。
  5. 如請求項4之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
  6. 如請求項5之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：L1 係不存在、-CH2 -、-CH(CH3 )-、-C(CH3 )2 -、-CH(CH2 CH3 )-、或-C(CH2 CH3 )2 -；RC 各自獨立地選自H、F、Cl、-CH3 、-CF3 、-OH、-OCF3 、及-OCH3 ；m係0；n係0、1、或2；p係0。
  7. 如請求項6之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：L1 係不存在或-CH2 -；RC 各自獨立地選自H、F、Cl、-CH3 、-CF3 、及-OH；n係0或1。
  8. 如請求項4之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
  9. 如請求項8之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：L1 係不存在、-CH2 -、-CH(CH3 )-、-C(CH3 )2 -、-CH(CH2 CH3 )-、或-C(CH2 CH3 )2 -；RC 各自獨立地選自H、F、Cl、-CH3 、-CF3 、-OH、-OCF3 、及-OCH3 ；m係0；n係0、1、或2；p係0。
  10. 如請求項9之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：L1 係不存在或-CH2 -；RC 各自獨立地選自H、F、Cl、-CH3 、-CF3 、及-OH；n係0或1。
  11. 如請求項2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：R1 係-C(=O)NHSO2 R10 R3 係-CH3 或-CH2 CH3 ；R8 係H、-CH3 或-CF3 ；R10 係-CH3 或-CH2 CH3 。
  12. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其選自以下化合物：(4'-{3-甲基-4-[1-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基胺基]-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸(化合物1)；(4'-{3-甲基-4-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基胺基]-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸(化合物2)；(4'-{4-[1-(2,4-二氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸(化合 物3)；(4'-{4-[1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸(化合物4)；(4'-{4-[1-(3-溴-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸(化合物5)；(4'-{4-[1-(2-甲氧基-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸(化合物6)；(4'-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-6-甲氧基-聯苯-3-基)-乙酸(化合物7)；4'-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-甲酸(化合物8)；4'-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-2-甲酸(化合物9)；(4'-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-2-基)-乙酸(化合物10)；(4'-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸(化合物11)；(4'-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-3-基)-乙酸(化合物12)；3-(4'-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-丙酸(化合物13)；(4'-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-6-氟-聯苯-3-基)-乙酸(化合物14)；(4'-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-4-氟-聯苯-3-基)-乙酸(化合物15)；(4'-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸甲基酯(化合物16)；2-(4'-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-丙酸乙基酯(化合物17)；2-(4'-{4-[1-(2- 氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-丙酸(化合物18)；2-(4'-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-2-甲基-丙酸(化合物19)；2-(4'-{4-[1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-丙酸(化合物20)；4-(4'-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-丁酸(化合物21)；4'-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-3-甲酸(化合物22)；(4'-{4-[1-(4-氯-2-氟-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸(化合物23)；(4'-{4-[(R)-1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸(化合物24)；(4'-{4-[(R)-1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-2'-甲基-聯苯-4-基)-乙酸(化合物25)；2-(4'-{4-[1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-2-甲基-丙酸(化合物26)；(4'-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸(化合物27)；2-(4'-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-2-甲基-丙酸(化合物28)；2-(4'-{4-[(R)-1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-2-甲基-丙酸(化合物29)；2-(4'-{4-[(R)-1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-丙酸(化合物30)；2-(4'-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-丙酸 (化合物31)；(4'-{4-[1-(2,6-二氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸(化合物32)；2-(4'-{4-[(R)-1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-2'-甲基-聯苯-4-基)-丙酸(化合物33)；(4'-{4-[(S)-1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸(化合物34)；(4'-{4-[(S)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸(化合物35)；{4'-[4-(2-氯-苄氧基羰基胺基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯苯-4-基}-乙酸(化合物36)；{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基胺基)-異噁唑-5-基]-聯苯-4-基}-乙酸(化合物37)；(4'-{4-[1-(2,3-二氟-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸(化合物38)；(4'-{4-[1-(2,4-二氟-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸(化合物39)；(4'-{4-[1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸(化合物40)；(4'-{4-[1-(2,5-二氟-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸(化合物41)；(4'-{4-[1-(2,6-二氟-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸(化合物42)；{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基胺基)-異噁唑-5-基]-聯苯-3-基}-乙酸(化合物43)；4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基胺基)-異噁唑-5-基]-聯苯-4-甲酸(化合物44)；{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基胺基)-異噁唑-5-基]-聯苯-2-基}-乙酸(化合物45)；{4'-[3-甲 基-4-((R)-1-鄰-甲苯基-乙氧基羰基胺基)-異噁唑-5-基]-聯苯-4-基}-乙酸(化合物46)；2-(4'-{4-[(R,R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-丙酸(化合物47)；2-(4'-{4-[(R,S)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-丙酸(化合物48)；(3'-氯-4'-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸(化合物49)；2-(4'-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-丁酸(化合物50)；(2'-氯-4'-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸(化合物51)；(4'-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-2'-氟-聯苯-4-基)-乙酸(化合物52)；4'-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-甲酸(化合物53)；(4'-{4-[(R)-1-(3,5-二溴-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸(化合物56)；{4'-[3-甲基-4-((S)-1-苯基-乙氧基羰基胺基)-異噁唑-5-基]-聯苯-4-基}-乙酸(化合物57)；(4'-{4-[(R)-1-(3-羥基-苯基)-乙氧基羰基胺基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯苯-4-基)-乙酸(化合物58)；{4'-[3-甲基-4-(1-苯基-乙氧基羰基胺基)-異噁唑-5-基]-聯苯-4-基}-乙酸(化合物59)；[5-(4'-氰基甲基-聯苯-4-基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙基酯(化合物61)；[5-(4'-氰基甲基-聯苯-4-基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸(R)-1-(2-氟-苯基)-乙基酯(化 合物62)；{3-甲基-5-[4'-(2H -四唑-5-基甲基)-聯苯-4-基]-異噁唑-4-基}-胺基甲酸(R)-1-(2-氟-苯基)-乙基酯(化合物63)；{3-甲基-5-[4'-(2H -四唑-5-基甲基)-聯苯-4-基]-異噁唑-4-基}-胺基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙基酯(化合物64)；[5-(4'-甲脒基甲基-聯苯-4-基)-3-甲基-異噁唑-4-基]-胺基甲酸(R)-1-(2-氟-苯基)-乙基酯(化合物65)；{5-[4'-(2-乙醯基胺基-2-亞胺基-乙基)-聯苯-4-基]-3-甲基-異噁唑-4-基}-胺基甲酸(R)-1-(2-氟-苯基)-乙基酯(化合物66)。
  13. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、及至少一種醫藥上可接受之非活性成份。
  14. 如請求項13之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係：(a)經調配以供靜脈內注射、皮下注射、經口投與、吸入、經鼻投與、局部投與、經眼部投與或經耳投與；或(b)係錠劑、丸劑、膠囊、液體、吸入劑、鼻噴霧溶液、栓劑、懸浮液、凝膠、膠體、分散液、懸浮液、溶液、乳液、軟膏、洗劑、滴眼劑或滴耳劑。
  15. 一種如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療哺乳動物之以下疾病：肺纖維化、腎臟纖維化、肝纖維化或黑素瘤之藥劑。
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