[go: up one dir, main page]

TWI412363B - ５－（３，４－二氯苯基）－ｎ－（２－羥基環己基）－６－（２，２，２－三氟乙氧基）－菸鹼醯胺及其鹽 - Google Patents

５－（３，４－二氯苯基）－ｎ－（２－羥基環己基）－６－（２，２，２－三氟乙氧基）－菸鹼醯胺及其鹽 Download PDF

Info

Publication number
TWI412363B
TWI412363B TW099130367A TW99130367A TWI412363B TW I412363 B TWI412363 B TW I412363B TW 099130367 A TW099130367 A TW 099130367A TW 99130367 A TW99130367 A TW 99130367A TW I412363 B TWI412363 B TW I412363B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
formula
treatment
acid
medicament
Prior art date
Application number
TW099130367A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201114427A (en
Inventor
Stephan Roever
Matthew Wright
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of TW201114427A publication Critical patent/TW201114427A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI412363B publication Critical patent/TWI412363B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/465—Nicotine; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

5-(3,4-二氯苯基)-N-(2-羥基環己基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-菸鹼醯胺及其鹽
本發明係關於一種式I化合物
及其異構形式及其醫藥上可接受鹽，其製造，包含其之醫藥組合物及其用作藥劑之用途。該式I化合物、其異構形式及醫藥上可接受鹽尤其係用作HDL-膽固醇升高劑。
動脈粥樣硬化及其相關的冠心病係工業化世界中死亡的主導因素。已顯示冠心病之發展風險與某種程度之血脂濃度密切相關。脂質在血液中係利用脂蛋白運輸。脂蛋白之一般結構係中性脂質之核心(甘油三酸酯及膽固醇酯)及極性脂質之包膜(磷脂及非酯化膽固醇)。存在3種不同類型的具有不同的核心脂質含量之血漿脂蛋白：低密度脂蛋白(LDL)，其富含膽固醇酯(CE)；高密度脂蛋白(HDL)，其亦富含膽固醇酯(CE)；及極低密度脂蛋白(VLDL)，其富含甘油三酸酯(TG)。不同的脂蛋白可基於其不同的浮動密度或大小而分開。
高LDL-膽固醇(LDL-C)及甘油三酸酯濃度係與心血管疾病之發展風險呈正相關，但高濃度的HDL-膽固醇(HDL-C)則與之呈負相關。
尚無令人完全滿意的升高HDL療法。菸鹼酸(Niacin)可明顯增加HDL，但會出現降低順服性之嚴重的耐受問題。纖維酸酯(fibrate)及HMG CoA還原酶抑制劑僅適度地升高HDL-膽固醇(約10-12%)。因此，醫學上顯然仍然需要一種可明顯升高血漿HDL濃度之耐受性良好之藥劑。
因此，HDL-膽固醇升高劑可用作治療及/或預防動脈粥樣硬化、末梢血管疾病、血脂異常、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高膽固醇血症、高甘油三酸酯血症、家族性高膽固醇血症、心血管疾病、心絞痛、局部缺血、心臟局部缺血、中風、心肌梗塞、再灌注損傷、血管成形術後再狹窄、高血壓、及糖尿病之血管併發症、肥胖症或內毒素血症之藥劑。
此外，HDL-膽固醇升高劑可與另一化合物組合使用，該化合物係HMG-CoA還原酶抑制劑、微粒體甘油三酸酯轉移蛋白(MTP)/ApoB分泌物抑制劑、PPAR活化劑、膽酸再吸收抑制劑、膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇合成抑制劑、纖維酸酯、菸鹼酸、含菸鹼酸或其他HM74a激動劑之製劑、離子交換樹脂、抗氧化劑、ACAT抑制劑或膽酸螯合劑。
因此，本發明之目標係提供一種作為強效HDL-膽固醇升高劑之化合物。已發現本發明之式I化合物極適用於治療及/或預防可用HDL-膽固醇升高劑治療之疾病，即式I化合物特別適用於治療及/或預防血脂異常、動脈粥樣硬化及心血管疾病。本發明之目標亦係提供一種在治療上活性濃度時可增加HDL-濃度，但不與CB1受體相互作用之化合物。此係由於CB1受體配位體會破壞HDL-膽固醇升高劑之治療用途，因為CB1受體之激動劑與拮抗劑二者皆有可能導致副作用。
具有常見結構元素之化合物已揭示為CB1受體拮抗劑(WO 2006/106054)及混合CB1受體拮抗劑/HDL-膽固醇升高劑(WO 2008/040651)。
除非另外指出，否則闡述以下定義以闡釋及界定用於闡述本發明之文中的不同術語之意義及範疇。
「異構形式」係特徵為具有相同的分子式但具有不同的性質或其原子結合順序或其原子空間排列之化合物之所有形式。較佳地，異構形式不同之處在於其原子在空間中的排列，亦可稱為「立體異構體」。彼此為非鏡像之立體異構體係稱為「非對映異構體」，及彼此為不可重疊之鏡像之立體異構體係稱為「對映異構體」，或有時稱為光學異構體。結合四個不相同取代基之碳原子稱為「對掌中心」。
術語「醫藥上可接受鹽」係指彼等保持游離鹼或游離酸之生物學效力及特性之鹽，其不可為生物學上或其他方面不期望之鹽類。該鹽係與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似物，較佳為鹽酸)及有機酸(諸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、水楊酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯基半胱胺酸及類似物)形成。因此，較佳的「醫藥上可接受鹽」包括式I化合物之乙酸鹽、溴化物、氯化物、甲酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽及甲苯磺酸鹽。此外，醫藥上可接受鹽可由添加無機鹼或有機鹼至游離酸中而製備。自無機鹼衍生之鹽包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽及類似物。自有機酸衍生之鹽包括(但不限於)一級胺、二級胺及三級胺之鹽、經取代之胺(包括天然形成的經取代之胺)、環胺及鹼性離子交換樹脂，諸如異丙基胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺、乙醇胺、二乙胺、賴胺酸、精胺酸、N-乙基哌啶、哌啶、哌嗪及類似物。式I化合物亦可呈兩性離子之形式或水合物之形式存在。式I化合物之特別佳的醫藥上可接受鹽係鹽酸鹽。
在較佳態樣中，本發明係關於一種5-(3,4-二氯-苯基)-N-((1R,2R)-2-羥基-環己基)-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-菸鹼醯胺，即式I化合物之異構形式Ia。
本發明亦係關於一種5-(3,4-二氯-苯基)-N-((1R,2R)-2-羥基-環己基)-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-菸鹼醯胺及其醫藥上可接受鹽。
在另一較佳態樣中，本發明係關於一種5-(3,4-二氯-苯基)-N-((1S,2R)-2-羥基-環己基)-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-菸鹼醯胺，即式I化合物之異構形式Ib。
本發明亦係關於一種5-(3,4-二氯-苯基)-N-((1S,2R)-2-羥基-環己基)-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-菸鹼醯胺及其醫藥上可接受鹽。
式I化合物可藉由一種方法製備，該方法包括使下式化合物
其中X係鹵素，在Pd觸媒的存在下及鹼性條件下，與下式芳基金屬化合物偶聯
其中M意指酸或酸酯，及視需要於對掌性HPLC管柱上分離該等異構體，及，若需要，則將所得式I化合物轉化成其醫藥上可接受鹽。
該芳基金屬化合物較佳係芳基酸或芳基酸酯。該鈀觸媒較佳係醋酸鈀(II)/三苯基膦混合物或氯化鈀(II)-dppf錯合物，其係在鹼的存在下使用，較佳為三乙胺或碳酸鈉。X係鹵素，X更佳為溴或碘。
具有一般結構I之化合物可根據以下反應圖1至2合成。
根據反應圖1之程序，以化合物AA(5-溴-6-氯-3-吡啶羧酸，CAS RN 29241-62-1)用作起始材料。AA可自商品購得或可根據以下文獻程序，藉由多步驟順序，自6-羥基-3-吡啶羧酸製得。
化合物AC可在鹼(例如氫氧化鉀)的存在下，在惰性溶劑(例如二甲亞碸)中，於室溫至該溶劑之回流溫度的溫度(較佳為室溫)下，自AA與經適宜取代之式AB一級或二級醇反應而製備。
化合物AE可藉由適宜的醯胺鍵形成反應，使AC與相應的式AD胺偶聯而製備。此等反應係技藝中已知。例如，可利用偶聯劑，如N,N'-羰基-二咪唑(CDI)、N,N'-二環己基碳化二醯亞胺(DCC)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽(EDCI)、1-[雙(二甲基胺基)-亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)、1-羥基-1,2,3-苯并三唑(HOBT)、及四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(TBTU)來進行該轉化反應。一種合宜方法係在惰性溶劑(諸如(例如)二甲基甲醯胺)中，在室溫下，使用(例如)TBTU及鹼，例如Hnig's鹼(N-乙基二異丙基胺)。
在以下步驟中，式I化合物製法係由經適當取代之式AF芳基金屬化合物(較佳為芳基酸或芳基酸酯)與AE在適宜的觸媒(較佳為鈀觸媒及更佳為醋酸鈀(II)/三苯基膦混合物或氯化鈀(II)-dppf(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)錯合物)及鹼(較佳為三乙胺或碳酸鈉)的存在下，於惰性溶劑(諸如二甲基甲醯胺或甲苯)中偶聯而獲得。
根據反應圖1所製備之式AE化合物或化合物I可依胺AD之確切性質而包含一或多個對掌中心。對掌性化合物AE-對掌性或I-對掌性可藉由技藝中已知之各種方法(如自對掌性前驅物或對掌性分離方法之合成)獲得。在移動相中具有較高溶解度之化合物宜在對掌性HPLC管柱上進行對掌性分離。式AE化合物通常比式I化合物更易溶於庚烷/醇混合物中。可根據反應圖2，利用適宜的對掌性HPLC管柱(諸如ChiralPak AD或類似固定相)，以分批量或呈流動床方式，使用適宜的移動相(諸如庚烷/異丙醇混合物)，自AE反應物中分離AE-對掌性1與AE-對掌性2。
如上所述，本發明之式I化合物可用作治療及/或預防可用HDL-膽固醇升高劑治療之疾病之藥劑。該等疾病之實例係動脈粥樣硬化、末梢血管疾病、血脂異常、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高膽固醇血症、高甘油三酸酯血症、家族性高膽固醇血症、心血管疾病(諸如心絞痛、局部缺血、心臟局部缺血、中風、心肌梗塞、再灌注損傷、血管成形術後再狹窄、高血壓、及糖尿病之血管併發症)、肥胖症或內毒素血症。以用作治療及/或預防血脂異常、動脈粥樣硬化及心血管疾病之藥劑較佳。
因此，本發明係關於一種包括以上所定義之化合物及醫藥上可接受載劑及/或佐劑之醫藥組合物，其係用於治療及/或預防能用HDL-膽固醇升高劑治療之疾病。
因此，本發明係關於一種以上所定義之醫藥組合物，其係用於治療及/或預防動脈粥樣硬化、末梢血管疾病、血脂異常、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高膽固醇血症、高甘油三酸酯血症、家族性高膽固醇血症、心血管疾病(諸如心絞痛、局部缺血、心臟局部缺血、中風、心肌梗塞、再灌注損傷、血管成形術後再狹窄、高血壓、及糖尿病之血管併發症)、肥胖症或內毒素血症。
在另一實施例中，本發明係關於一種治療及/或預防能用HDL-膽固醇升高劑治療的疾病之方法，該方法包括投與治療上有效量的式I化合物至需要其的患者。該等疾病之實例係動脈粥樣硬化、末梢血管疾病、血脂異常、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高膽固醇血症、高甘油三酸酯血症、家族性高膽固醇血症、心血管疾病(諸如心絞痛、局部缺血、心臟局部缺血、中風、心肌梗塞、再灌注損傷、血管成形術後再狹窄、高血壓、及糖尿病之血管併發症)、肥胖症或內毒素血症。以治療及/或預防血脂異常、動脈粥樣硬化及心血管疾病之方法較佳。
此外，本發明係關於一種以上所定義之式I化合物用於製備治療及/或預防可用HDL升高劑治療的疾病之藥劑之用途。該等疾病之實例係動脈粥樣硬化、末梢血管疾病、血脂異常、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高膽固醇血症、高甘油三酸酯血症、家族性高膽固醇血症、心血管疾病(諸如心絞痛、局部缺血、心臟局部缺血、中風、心肌梗塞、再灌注損傷、血管成形術後再狹窄、高血壓、及糖尿病之血管併發症)、肥胖症或內毒素血症。以如上所定義之式I化合物用於製備治療及/或預防血脂異常、動脈粥樣硬化及心血管疾病之藥劑之用途較佳。
此外，式I之HDL升高劑可用於與另一化合物組合或聯合，該化合物係選自由HMG-CoA還原酶抑制劑、微粒體甘油三酸酯轉移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制劑、PPAR活化劑、膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑、膽酸再吸收抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇合成抑制劑、纖維酸酯、菸鹼酸、含菸鹼酸或其他HM74a激動劑之製劑、離子交換樹脂、抗氧化劑、ACAT抑制劑或膽酸螯合劑組成之群。
因此，本發明亦關於一種醫藥組合物，其包含如上所定義之式I化合物，與選自由HMG-CoA還原酶抑制劑、微粒體甘油三酸酯轉移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制劑、PPAR活化劑、膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑、膽酸再吸收抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇合成抑制劑、纖維酸酯、菸鹼酸、含菸鹼酸或其他HM74a激動劑之製劑、離子交換樹脂、抗氧化劑、ACAT抑制劑或膽酸螯合劑組成之群之化合物組合或聯合，以及醫藥上可接受載劑及/或佐劑。
本發明進一步關於一種以如上所定義之式I化合物與選自由HMG-CoA還原酶抑制劑、微粒體甘油三酸酯轉移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制劑、PPAR活化劑、膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑、膽酸再吸收抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇合成抑制劑、纖維酸酯、菸鹼酸、包含菸鹼酸或其他HM74a激動劑之製劑、離子交換樹脂、抗氧化劑、ACAT抑制劑或膽酸螯合劑組成之群的化合物組合或聯合用於製備供治療及/或預防諸如動脈粥樣硬化、末梢血管疾病、血脂異常、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高膽固醇血症、高甘油三酸酯血症、家族性高膽固醇血症、心血管病症、心絞痛、局部缺血、心臟局部缺血、中風、心肌梗塞、再灌注損傷、血管成形術後再狹窄、高血壓、及糖尿病之血管併發症、肥胖症或內毒素血症疾病之藥劑之用途。
本發明亦關於一種治療及/或預防可用HDL-膽固醇升高劑治療的疾病之方法，該方法包含投與治療有效量的式I化合物組合或聯合治療有效量的選自由HMG-CoA還原酶抑制劑、微粒體甘油三酸酯轉移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制劑、PPAR活化劑、膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑、膽酸再吸收抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇合成抑制劑、纖維酸酯、菸鹼酸、包含菸鹼酸或其他HM74a激動劑之製劑、離子交換樹脂、抗氧化劑、ACAT抑制劑或膽酸螯合劑組成之群之化合物。
式I化合物及/或其醫藥上可接受鹽可以醫藥組合物形式經腸、非經腸或局部投與使用。其可以例如經口投藥，例如呈錠劑、包衣錠劑、糖衣丸劑(drage)、硬及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液之形式；口服，例如經口腔之形式；經直腸，例如呈栓劑形式；非經腸投與，例如呈注射溶液或輸液形式，供肌內、靜脈內或皮下注射；或者局部投與，例如呈軟膏、乳霜或油之形式。以口服投與較佳。
該醫藥組合物之製造可以任何熟悉此項技術者所熟知之方式實現，其係由所述式I化合物及/或其醫藥上可接受鹽，視需要與其他有治療價值的物質組合，與適宜無毒惰性治療上相容的固體或液體載體材料，及若需要，一般醫藥佐劑一起形成蓋倫投藥形式。
適宜的載體材料不僅為無機載體材料，亦可為有機載體材料。因此，例如乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽可用作錠劑、包衣錠劑、糖衣丸劑及硬明膠膠囊之載體材料。軟明膠膠囊之適宜載體材料為例如植物油、蠟、脂肪及半固體及液體多元醇(視活性成份之性質而定，然而在軟明膠膠囊的情況下可能不需要載體)。製造溶液及糖漿之適宜載體材料為例如，水、多元醇、蔗糖、轉化糖及類似物。注射溶液之適宜載體材料為例如水、醇、多元醇、甘油及植物油。栓劑之適宜載體材料為例如天然或硬化油、蠟、脂肪及半液體或液體多元醇。局部用製劑之適宜載體材料為甘油酯、半合成及合成甘油酯、氫化油、液體蠟、液體石蠟、液體脂肪醇、固醇、聚乙二醇及纖維素衍生物。
可考慮使用常見的安定劑、防腐劑、濕潤劑及乳化劑、增稠劑、口味改良劑、改變滲透壓之鹽、緩衝物質、增溶劑、著色劑及遮蔽劑及抗氧化劑作為醫藥佐劑。
式I化合物之治療上有效量或劑量可根據待控制之疾病、患者之年齡及個體條件及投與模式，且當然應配合各特定情況中之個體需求，在寬限制範圍內改變。對於成人患者，考慮約1至100 mg，尤其係約1至50 mg的日劑量。視疾病的嚴重度及精確藥物動力學型態而定，可將該化合物以一或若干個每日劑量單位，例如以1至3個劑量單位投與。
該醫藥組合物通常包含約1-100 mg，較佳為5-50 mg的式I化合物。
在以下實例中進行測試，以測定式I化合物之活性及尤其係說明其有價值的藥理學特性。
實例
MS=質譜法；EI=電子衝擊；ISP=離子噴霧，相當於ESI(電噴霧)；NMR數據係相對於內標準物四甲基矽烷，以每百萬分之一(δ)記錄，及係指來自樣品溶劑之氘鎖定信號(d6 -DMSO，除非另外指出)；偶聯常數(J)係以赫茲計，mp=熔點；bp=沸點；HPLC=LC=高效液相層析，Rt=駐留時間，TLC=薄層層析，RT=室溫，TBTU=O-(苯并三唑-1-基)-N,N',N'-四甲基-脲鎓-四氟硼酸鹽；DMF=二甲基甲醯胺，DMSO=二甲亞碸，THF=四氫呋喃，CAN=CAS註冊編號。
實例1 對倉鼠中血漿脂質濃度之作用
在每天投與化合物至倉鼠中五天之後，測定化合物在調節血漿脂質濃度中之效力。在該研究中使用6至8周齡雄性倉鼠。在適應環境一周之後，自禁食4小時的動物收集血液樣品，以用於血漿脂質測定。隨後基於HDL-膽固醇濃度，將動物分為治療組。藉由強飼法每天投與化合物，共五天。對照組動物僅接受媒劑。在第五天自禁食4小時的倉鼠，在最終治療2小時之後收集血液，以用於血漿脂質分析。使用酶顯色定量分析測定總膽固醇、HDL-膽固醇、LDL-膽固醇、及甘油三酸酯(Roche Diagnostic GmbH，Mannheim，德國)。亦在血漿中選擇性沉澱HDL之後，藉由標準程序測定HDL-膽固醇。
實例2 CB1及CB2受體親和性
利用人類胚胎腎(HEK)細胞之膜製劑測定本發明化合物對類大麻酚受體之親和力，其中人類大麻CB1受體係使用Semliki Forest Virus系統結合[3H]-CP-55,940作為放射性配位體暫時轉染。在用[3H]-配位體培養新鮮製備好的細胞膜製劑之後，添加或不添加本發明之化合物，經過玻璃纖維過濾器過濾，以分離已結合及游離之配位體。藉由閃爍計數法測量過濾器上之放射活性。
利用人類胚胎腎(HEK)細胞之膜製劑測定本發明化合物對類大麻酚CB2受體之親和力，其中人類大麻CB2受體係使用Semliki Forest Virus系統結合[3H]-CP-55,940作為放射性配位體暫時轉染。在用[3H]-配位體培養新鮮製備好的細胞膜製劑之後，添加或不添加本發明之化合物，經過玻璃纖維過濾器過濾，以分離已結合及游離之配位體。藉由閃爍計數法測量過濾器上之放射活性。
利用Cheng-Prusoff等式自IC50 計算Ki 值。
實例3
5-(3,4-二氯-苯基)-N-((1R,2R)-2-羥基-環己基)-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-菸鹼醯胺之製備
a) 5-溴-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-菸酸
將5-溴-6-氯-3-吡啶羧酸(68.0 g，0.288 mol，CAN 29241-62-1)溶於DMSO(1000 mL)中。伴隨著攪拌，將氫氧化鉀(48.25 g，0.86 mol)添加至此溶液中及在室溫下攪拌10分鐘之後，添加2,2,2-三氟乙醇(26.9 mL，0.374 mol)。將該混合物在室溫下攪拌24 h。添加水(1000 mL)及濃鹽酸(107 mL，1280 mmol，37%)及將該懸浮液劇烈攪拌4小時。將沉澱物過濾，用水(4x100 mL)沖洗並真空乾燥過夜，得到米白色固體之標題化合物(80.4 g)；MS(EI) 299，301(M)+ 。
b) 5-溴-N-((1R,2R)-2-羥基-環己基)-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-菸鹼醯胺
將5-溴-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-菸酸(50.0 g，0.166 mol)溶於DMF(600 mL)中。添加TBTU(58.9 g，0.183 mol)、N,N-二異丙基乙基胺(142.6 mL，0.83 mol)及(1R,2R)-2-胺基-環己醇(21.1 g，0.183 mol)至該溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將溶劑在真空中蒸發，將殘餘物溶於乙酸乙酯(1200 mL)與THF(300 mL)之混合物中。將該溶液用水(700 mL)沖洗兩次及用乙酸乙酯(600 mL)萃取水相。收集有機相，用MgSO4乾燥並濃縮至約900 mL。當攪拌且冷卻至0℃時，即有產物沉澱。過濾、用乙酸乙酯/正庚烷(1:1)沖洗並在真空中乾燥，獲得呈白色固體之標題化合物(53.1 g)；MS(ISP) 397、399(M)+ 。
c) 5-(3,4-二氯-苯基)-N-((1R,2R)-2-羥基-環己基)-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-菸鹼醯胺
將5-溴-N-((1R,2R)-2-羥基-環己基)-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-菸鹼醯胺(59.8 g，151 mmol)溶於甲苯(2500 mL)及DMF(200 mL)中。伴隨著攪拌添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II)CH2 Cl2 (6.15 g，7.5 mmol)、3,4-二氯苯基酸(30.2 g，158 mmol)及碳酸鈉溶液(2M，150 mL)至此溶液中。將此混合物加熱至90℃ 2 h，冷卻至室溫並經由矽藻土過濾。將濾餅用乙酸乙酯(3000 mL)徹底沖洗。將濾液組合、用水(2x2000 mL)沖洗兩次，及用乙酸乙酯(2x1500 mL)萃取水相。收集有機相，用MgSO4乾燥並在真空中移除易揮發性物質。使殘餘物使用乙酸乙酯通過矽石(500 g)過濾純化。將溶劑移除，殘餘物使用二乙基醚磨製，在真空乾燥之後，得到呈淺灰色固體之標題化合物(45.6 g)；MS 463.079、465.077(M+H)+ 。
實例4
5-(3,4-二氯-苯基)-N-((1S,2R)-2-羥基-環己基)-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-菸鹼醯胺之製備
a)　5-溴-N-((1SR,2RS)-2-羥基-環己基)-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-菸鹼醯胺
將5-溴-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-菸酸(75.0 g，0.25 mol)溶於DMF(850 mL)中。添加TBTU(91.0 g，0.275 mol)、N,N-二異丙基乙基胺(214 mL，1.25 mol)及(1SR,2RS)-2-胺基-環己醇鹽酸鹽(41.7 g，0.275 mol)至該溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌1.5 h。將溶劑在真空中蒸發，將殘餘物分溶在乙酸乙酯(2500 mL)及1 N氫氧化鈉溶液(2000 mL)之間，將水相分離，用乙酸乙酯(1000 mL)再萃取一次，並將有機相用水(2x1500 mL)沖洗2次。收集有機相，用MgSO4乾燥並濃縮至約900 mL。當攪拌及冷卻至0℃時，即有產物沉澱。過濾、用乙酸乙酯/正庚烷(1:1)沖洗及在真空中乾燥，得到呈白色固體之標題化合物(81.1 g)；MS(ISP) 397、399(M)+ 。
b) 5-溴-N-((1S,2R)-2-羥基-環己基)-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-菸鹼醯胺
利用正庚烷/異丙醇85/15作為移動相，將5-溴-N-((1SR,2RS)-2-羥基-環己基)-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-菸鹼醯胺(91.3 g，0.23 mol)於ChiralPak AD(250x110 mm管柱)上進行製備型HPLC。達成基線分離，並自第一個高峰值中單離出呈無色固體之標題化合物(43.6 g)；MS(ISP) 395.2，397.2(M-H)；ORD(589 nM，20℃，CHCl3)-21.6°。
c) 5-(3,4-二氯-苯基)-N-((1S,2R)-2-羥基-環己基)-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-菸鹼醯胺
將5-溴-N-((1S,2R)-2-羥基-環己基)-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-菸鹼醯胺(42.0 g，106 mmol)溶於甲苯(1900 mL)及DMF(100 mL)中。伴隨著攪拌添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II)CH2 Cl2 (0.9 g，1.06 mmol)、3,4-二氯苯基酸(20.2 g，106 mmol)及碳酸鈉溶液(2M，106 mL)至此溶液中。將此混合物加熱至90℃ 2 h，冷卻至室溫及分溶於乙酸乙酯(1000 mL)與水(2000 mL)之間，將水相分離，用乙酸乙酯(2x1000 mL)再萃取兩次及將有機相用水沖洗一次及用鹽水沖洗一次(每次1000 mL)。收集有機相，用MgSO4乾燥及在真空中移除易揮發性物質。將殘餘物溶於二乙基醚(500 mL)中並經由矽藻土過濾。在逐滴添加正庚烷(500 mL)至該二乙基醚溶液中的同時，有標題化合物沉澱，將其濾出並在真空中乾燥，得到33.3 g呈米白色固體之標題化合物；MS 463.079(M+H)+ 。
實例5
依習知方式製造包含以下成份之膜衣錠劑：
將活性成份過篩並與微晶纖維素混合，及將該混合物用聚乙烯吡咯啶酮之水溶液製粒。隨後將顆粒與羥基乙酸澱粉鈉及硬脂酸鎂混合，並壓實，分別得到120或350 mg的核心。使用以上所提及膜衣之水溶液/懸浮液塗覆該核心。
實例6
依習知方式製造包含以下成份之膠囊：
將以上組分過篩並混合及填充至2號膠囊中。
實例7
注射溶液可具有以下組成：
將活性成份溶於聚乙二醇400與注射用水(一部份)之混合物中。藉由添加醋酸將pH調節至5.0。藉由添加殘餘量的水將體積調節至1.0 ml。溶液過濾，在適當溢量下填充至瓶中並滅菌。

Claims (16)

  1. 一種下式化合物， 及其異構形式及醫藥上可接受鹽。
  2. 如請求項1之式I化合物，其中該化合物係5-(3,4-二氯-苯基)-N-((1R,2R)-2-羥基-環己基)-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-菸鹼醯胺。
  3. 如請求項1之式I化合物，其中該化合物係5-(3,4-二氯-苯基)-N-((1S,2R)-2-羥基-環己基)-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-菸鹼醯胺。
  4. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至3中任一項之式I化合物及醫藥上可接受載劑及/或佐劑。
  5. 如請求項4之醫藥組合物，其係用於治療可用HDL-膽固醇升高劑治療之疾病。
  6. 如請求項1至3中任一項之式I化合物，其係用作藥劑。
  7. 如請求項6之式I化合物，其係用作治療動脈粥樣硬化、末梢血管疾病、血脂異常、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高膽固醇血症、高甘油三酸酯血症、家族性高膽固醇血症、心血管疾病、肥胖症或內毒素血症之藥劑。
  8. 如請求項7之式I化合物，其中該心血管疾病係心絞痛、 局部缺血、心臟局部缺血、中風、心肌梗塞、再灌注損傷、血管成形術後再狹窄、高血壓及糖尿病之血管併發症。
  9. 如請求項6之式I化合物，其係用作治療血脂異常之藥劑。
  10. 如請求項6之式I化合物，其係用作治療動脈粥樣硬化之藥劑。
  11. 如請求項6之式I化合物，其係用作治療心血管疾病之藥劑。
  12. 一種如請求項1至3中任一項之式I化合物之用途，其係用於製備治療可用HDL-膽固醇升高劑治療的疾病之藥劑。
  13. 如請求項12之用途，其係用於製備治療動脈粥樣硬化、末梢血管疾病、血脂異常、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高膽固醇血症、高甘油三酸酯血症、家族性高膽固醇血症、心血管疾病、肥胖症或內毒素血症之藥劑。
  14. 如請求項13之用途，其中該心血管疾病係心絞痛、局部缺血、心臟局部缺血、中風、心肌梗塞、再灌注損傷、血管成形術後再狹窄、高血壓及糖尿病之血管併發症。
  15. 如請求項13之用途，其係用於製備治療血脂異常、動脈粥樣硬化及心血管疾病之藥劑。
  16. 一種製造如請求項1至3中任一項之式I化合物之方法，該方法包含使下式化合物 其中X係鹵素，與下式之芳基金屬化合物類 其中M意指酸或酸酯，在Pd觸媒存在下在鹼性條件下偶合，及視需要在對掌性HPLC管柱上分離該等異構體，及若需要，將所得式I化合物轉化成其醫藥上可接受鹽。
TW099130367A 2009-09-11 2010-09-08 ５－（３，４－二氯苯基）－ｎ－（２－羥基環己基）－６－（２，２，２－三氟乙氧基）－菸鹼醯胺及其鹽 TWI412363B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09170097 2009-09-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201114427A TW201114427A (en) 2011-05-01
TWI412363B true TWI412363B (zh) 2013-10-21

Family

ID=42830122

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW099130367A TWI412363B (zh) 2009-09-11 2010-09-08 ５－（３，４－二氯苯基）－ｎ－（２－羥基環己基）－６－（２，２，２－三氟乙氧基）－菸鹼醯胺及其鹽

Country Status (34)

Country Link
US (1) US8227491B2 (zh)
EP (1) EP2475645B1 (zh)
JP (1) JP5604520B2 (zh)
KR (1) KR101382871B1 (zh)
CN (1) CN102639506B (zh)
AR (2) AR078352A1 (zh)
AU (1) AU2010294277B2 (zh)
BR (1) BR112012005511B8 (zh)
CA (1) CA2771493C (zh)
CL (1) CL2012000611A1 (zh)
CO (1) CO6491033A2 (zh)
CR (1) CR20120089A (zh)
CY (1) CY1114377T1 (zh)
DK (1) DK2475645T3 (zh)
EC (1) ECSP12011723A (zh)
ES (1) ES2423821T3 (zh)
HR (1) HRP20130869T1 (zh)
IL (1) IL217920A (zh)
IN (1) IN2012DN00763A (zh)
MA (1) MA33563B1 (zh)
MX (1) MX2012002254A (zh)
MY (1) MY161103A (zh)
NZ (1) NZ597514A (zh)
PE (1) PE20120863A1 (zh)
PL (1) PL2475645T3 (zh)
PT (1) PT2475645E (zh)
RS (1) RS52987B (zh)
RU (1) RU2541475C2 (zh)
SG (1) SG179035A1 (zh)
SI (1) SI2475645T1 (zh)
TW (1) TWI412363B (zh)
UA (1) UA107088C2 (zh)
WO (1) WO2011029827A1 (zh)
ZA (1) ZA201201599B (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012031817A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Determination of abca1 protein levels in cells
US8410107B2 (en) 2010-10-15 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. N-pyridin-3-yl or N-pyrazin-2-yl carboxamides
US20120101282A1 (en) * 2010-10-22 2012-04-26 Pascal Dott Process for the preparation of nicotinamide derivatives
US8669254B2 (en) 2010-12-15 2014-03-11 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents
WO2014180741A1 (en) * 2013-05-06 2014-11-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of identifying modulators of osbpl7 and the use of such modulators for treatment of diseases associated with osbpl7
US20200085810A1 (en) 2018-07-26 2020-03-19 Hoffmann-La Roche Inc. Compounds for use in treating kidney disorders
US11814354B2 (en) 2021-09-08 2023-11-14 River 3 Renal Corp. Solid forms

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200640867A (en) * 2005-04-06 2006-12-01 Hoffmann La Roche Pyridine-3-carboxamide derivatives as CB1 inverse agonists

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI259180B (en) * 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives
AU2007304365A1 (en) * 2006-10-04 2008-04-10 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-pyridinecarboxamide and 2-pyrazinecarboxamide derivatives as HDL-cholesterol raising agents

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200640867A (en) * 2005-04-06 2006-12-01 Hoffmann La Roche Pyridine-3-carboxamide derivatives as CB1 inverse agonists

Also Published As

Publication number Publication date
KR20120048040A (ko) 2012-05-14
CA2771493C (en) 2017-08-29
AR078352A1 (es) 2011-11-02
BR112012005511B8 (pt) 2021-05-25
KR101382871B1 (ko) 2014-04-08
JP2013504534A (ja) 2013-02-07
WO2011029827A1 (en) 2011-03-17
MX2012002254A (es) 2012-03-16
US8227491B2 (en) 2012-07-24
CN102639506A (zh) 2012-08-15
SG179035A1 (en) 2012-04-27
CL2012000611A1 (es) 2012-09-07
SI2475645T1 (sl) 2013-10-30
TW201114427A (en) 2011-05-01
JP5604520B2 (ja) 2014-10-08
RU2012113924A (ru) 2013-10-20
HK1172021A1 (zh) 2013-04-12
CA2771493A1 (en) 2011-03-17
ES2423821T3 (es) 2013-09-24
CO6491033A2 (es) 2012-07-31
RS52987B (sr) 2014-02-28
EP2475645A1 (en) 2012-07-18
NZ597514A (en) 2013-10-25
HRP20130869T1 (hr) 2013-10-25
ZA201201599B (en) 2012-11-28
MY161103A (en) 2017-04-14
EP2475645B1 (en) 2013-07-03
US20110065759A1 (en) 2011-03-17
AU2010294277A1 (en) 2012-02-09
AR114032A2 (es) 2020-07-15
UA107088C2 (xx) 2014-11-25
BR112012005511A2 (pt) 2016-04-19
PL2475645T3 (pl) 2013-12-31
IN2012DN00763A (zh) 2015-06-26
CN102639506B (zh) 2014-09-03
BR112012005511B1 (pt) 2021-03-02
IL217920A (en) 2015-11-30
ECSP12011723A (es) 2012-04-30
RU2541475C2 (ru) 2015-02-20
MA33563B1 (fr) 2012-09-01
AU2010294277B2 (en) 2015-07-09
PE20120863A1 (es) 2012-07-23
IL217920A0 (en) 2012-03-29
DK2475645T3 (da) 2013-07-22
CY1114377T1 (el) 2016-08-31
CR20120089A (es) 2012-03-22
PT2475645E (pt) 2013-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI707683B (zh) Ｇｌｐ－１受體促效劑及其用途
TWI412363B (zh) ５－（３，４－二氯苯基）－ｎ－（２－羥基環己基）－６－（２，２，２－三氟乙氧基）－菸鹼醯胺及其鹽
TW202003466A (zh) 人類整合素α４β７拮抗劑
CN113698390A (zh) 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
US8088920B2 (en) 3-trifluoromethyl-pyrazine-2-carboxylic acid amide derivatives as HDL-cholesterol raising agents
EP2755952B1 (en) 5-cycloalkyl- or 5-heterocyclyl-nicotinamides
EP2755950B1 (en) N-(5-cycloalkyl- or 5-heterocyclyl-)-pyridin-3-yl carboxamides
HK1172021B (zh) 作为hdl胆固醇升高剂的5-(3，4-二氯-苯基)-n-(2-羟基-环己基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺及其盐
JPH06172315A (ja) Ｎ−（シクロアルキル）アルキルアゼピン誘導体、その製造法およびその用途
WO2021211938A1 (en) Solid forms of inhibitors of plasma kallikrein
WO2020165031A1 (de) Substituierte isochinolin-piperidinylmethanon-derivate
HK40050207A (zh) Glp-1受体激动剂及其用途
JPH06184113A (ja) アゼピン誘導体、その製造法およびその用途