TWI408141B - 哂吩并吡唑衍生物及其作為抗癌劑的用途 - Google Patents
哂吩并吡唑衍生物及其作為抗癌劑的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI408141B TWI408141B TW99121902A TW99121902A TWI408141B TW I408141 B TWI408141 B TW I408141B TW 99121902 A TW99121902 A TW 99121902A TW 99121902 A TW99121902 A TW 99121902A TW I408141 B TWI408141 B TW I408141B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- nmr
- mhz
- ppm
- Prior art date
Links
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title claims description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- -1 pyrazole compound Chemical class 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 abstract description 6
- IBJXGVTWKUEIJR-UHFFFAOYSA-N 1H-selenopheno[3,2-c]pyrazole Chemical class N1N=CC2=C1C=C[se]2 IBJXGVTWKUEIJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 177
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 78
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 39
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 39
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 33
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 29
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 29
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 28
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 26
- RKCAIXNGYQCCAL-UHFFFAOYSA-N porphin Chemical class N1C(C=C2N=C(C=C3NC(=C4)C=C3)C=C2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 RKCAIXNGYQCCAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 25
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 23
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 22
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 16
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 15
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 15
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 12
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 11
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 10
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 9
- RQXXCWHCUOJQGR-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichlorohexane Chemical compound CCCCCC(Cl)Cl RQXXCWHCUOJQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 8
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 6
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 6
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 235000002597 Solanum melongena Nutrition 0.000 description 5
- 244000061458 Solanum melongena Species 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 4
- HDJLSECJEQSPKW-UHFFFAOYSA-N Methyl 2-Furancarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CO1 HDJLSECJEQSPKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 4
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 4
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 4
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHOWLEZFTHYCTP-UHFFFAOYSA-N benzylhydrazine Chemical compound NNCC1=CC=CC=C1 NHOWLEZFTHYCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 3
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 3
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 3
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 2
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 2
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 2
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 2
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 2
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 2
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 2
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 2
- OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M (3r,5r)-7-[3-(4-fluorophenyl)-8-oxo-7-phenyl-1-propan-2-yl-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[2,3-c]azepin-2-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound O=C1C=2N(C(C)C)C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2CCCN1C1=CC=CC=C1 OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M 0.000 description 2
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 2
- PAEBEUZTAPIOIO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-3-(1-methyl-3-oxo-2-phenyl-5-propan-2-ylpyrazol-4-yl)urea Chemical compound O=C1N(C=2C=CC=CC=2)N(C)C(C(C)C)=C1NC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 PAEBEUZTAPIOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 2
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 2
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 2
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 2
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 2
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 2
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 2
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 2
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N methyl 9-(4-bromo-2-fluoroanilino)-[1,3]thiazolo[5,4-f]quinazoline-2-carboximidate Chemical compound C12=C3SC(C(=N)OC)=NC3=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 2
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- WXUAQHNMJWJLTG-VKHMYHEASA-N (S)-methylsuccinic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)CC(O)=O WXUAQHNMJWJLTG-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 230000000445 cytocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- SANDFJWTZYOLPM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-carbamimidoylbenzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=CC=C(C(N)=N)C=C1 SANDFJWTZYOLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004289 pyrazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本發明合成了一系列哂吩[3,2-并]吡唑及哂吩[2,3-并]吡唑衍生物，並揭示其抗癌活性。
US 7,378,532 B2揭示了新穎的稠合吡唑化合物及它們抑制癌細胞成長的用途，該美國專利的詳細內容以參考方式被併入本案說明書。
本案發明人持續對US 7,378,532 B2的稠合吡唑化合物進行研究，希望能找到更具藥理活性的衍生物。
本發明的一主要目的在提供一系列新穎的哂吩[3,2-并]吡唑及哂吩[2,3-并]吡唑化合物。
本發明的另一目的在提供一種抗癌醫藥組合物及抑制癌細胞成長的方法。
依照本發明所合成的新穎的哂吩并吡唑化合物具有下式(I)或(II):
其中R1
為氫，C1-C6烷基，羥基，C1-C6烷氧基，氟，氯或溴；R2
為氫或甲基；R3
為-COOR2
,-CR2
HOH,-CR2
H(CO)-(CH2
)m
-COOH,-CH2
-O-C(O)-(CH2
)m
-NH2
或-CH2
-O-C(O)-(CH2
)m
-COOH，其中R2
的定義同上及m=1或2；Ar1
為苯基或，其中x為O,S或Se；Ar2
為，其中R4
為氫，C1-C6烷基，羥基，C1-C6烷氧基，氟，氯或溴；n=0,1或2。
本發明亦提供一種抗癌醫藥組合物，包含一治療癌症有效量之作為有效成份的前述本發明化合物(I)或(II)，或其醫藥容許鹽。
本發明亦提供一種使用前述本發明化合物(I)或(II)，或其醫藥容許鹽，於製造抗癌醫藥的用途。
較佳的，Ar1
為2-呋喃。
較佳的，R3
為5-CH2
OH或5-CH2
-O-C(O)-(CH2
)m
-COOH，其中m=1或2。更佳的，R3
為5-CH2
OH。
較佳的，R3
為5-CH2
-O-C(O)-(CH2
)2
-COOH。
較佳的，n=0或1。
較佳的，R2
及R4
為氫為，及R1
為氫或甲基。
較佳的，本發明化合物具有式(I)。
較佳的，本發明化合物具有式(II)。
較佳的，該癌症為肺癌或腎癌。
於本發明的較佳具體實施例中一系列的新穎哂吩[3,2-并]吡唑及哂吩[2,3-并]吡唑化合物被合成並且它們對非小細胞肺癌細胞株NCI-H226及腎癌細胞株A498的體外殺細胞活性被測量。
流程1示出了合成本發明化合物的反應路徑、起始反應物及中間物。
稱取反應物1
(5 g,0.026莫耳)於三頸瓶中，加入50毫升二氯甲烷，及SOCl2
(10 g)，加熱迴流反應20小時，減壓去除SOCl2
，產生中間產物3
，再加入50 ml二氯甲烷，與2-呋喃羧酸甲酯(methyl-2-furoate)(5.4 g)，最後加入FeCl3
(4.6 g)，加熱迴流4小時，以TLC片監測(二氯甲烷：正己烷=4：1)，待反應完成後，倒入水中終止反應，以二氯甲烷進行萃取，取有機層以無水硫酸鎂(magnesium sulfate anhydrous)除水，取濾液經減壓濃縮至無溶劑蒸出，粗產物以管柱層析分離純化(矽膠)(二氯甲烷：正己烷=4：1)，最後以二氯甲烷再結晶，得化合物6
(5.0 g)，白色針狀結晶，產率62%，熔點115-118℃。
(1) MS(m/z
)：284(M+
)
(2) IR,νmax
(KBr) cm-1
：1716(C=O),1618(C=O)
(3) UV：λmax(MeOH) nm(loge)：332(3.73)
(4)1
H-NMR(DMSO-d 6
,200 MHz) d(ppm)：3.84(s
,3H),7.44-7.42(m
,1H),7.57-7.52(m
,2H),8.42-8.40(m
,1H),8.78(d
,1H).
(5)13
C-NMR(DMSO-d 6
,50 MHz) d(ppm)：52.94,119.61,119.96,132.15,137.76,143.91,146.439,147.74,158.41,174.33.
稱取反應物2
(5 g,0.026莫耳)於三頸瓶中加入50 ml二氯乙烷，再加入SOCl2
(10 g)加熱迴流20小時，減壓去除SOCl2
，產生中間產物4
，再加入50 ml二氯甲烷，與5.4g 2-呋喃羧酸甲酯(methyl-2-furoate)，最後加入FeCl3
(4.6 g)，加熱迴流4小時，以TLC片監測(二氯甲烷：正己烷=4：1)，待反應完成後，將反應液倒入水中使終止反應，以二氯甲烷進行萃取，取有機層以無水硫酸鎂除水，取濾液減壓經濃縮至無溶劑蒸出，粗產物以管柱層析分離純化(矽膠)(二氯甲烷：正己烷=4：1)，最後以二氯甲烷再結晶，得化合物7
(3.87 g)，白色針狀結晶，產率50%，熔點101-104℃。
(1) MS(m/z
)：298(M+
)
(2) IR,νmax
(KBr) cm-1
：1735(C=O)
(3) UV：λmax(MeOH) nm(loge)：317(3.80)
(4)1
H-NMR(DMSO-d 6
,200 MHz) d(ppm)：2.58(s
,3H),3.84(s
,3H),7.23(d
,1H),7.44-7.46(d
,1H),7.51-7.52(d
,1H),8.24-8.26(d
,1H).
(5)13
C-NMR(DMSO-d 6
,50 MHz) d(ppm)：18.96,52.88,119.49,131.23,138.28,145.56,146.23,152.80,158.40,159.89,173.73.
稱取化合物6
(3.8 g,0.013莫耳)於三頸瓶中，加入100 ml甲苯(toluene)、醋酸(acetic acid) 1.5 ml催化，加熱後，再加入8
(5.0 g,0.046莫耳)反應，加熱迴流4小時，經由減壓濃縮去除甲苯，再加入50 ml二氯甲烷(a液)，取另一個茄形瓶稱取25 g四醋酸鉛(lead tetraacetate)及三氟化硼(boron trifluoride etherate) 100 ml(b液)，於冰浴下攪拌，將(a液)快速加入(b液)中，進行環化反應30分鐘，以TLC片監測(二氯甲烷：正己烷=7：1)，待反應完成後，將反應液倒入水中使終止反應，以二氯甲烷進行萃取，取有機層以無水硫酸鎂除水，取濾液經減壓濃縮至無溶劑蒸出，粗產物以管柱層析分離純化(二氯甲烷：正己烷=7：1)，最後以二氯甲烷再結晶，得化合物34
(0.727 g)。白色針狀結晶，產率14%，熔點144-147℃。
(1) MS(m/z
)：372.0(M+
)
(2) IR,νmax
(KBr) cm-1
：1724(C=O)
(3) UV：λmax(MeOH) nm(loge)：326(4.01)
(4)1
H-NMR(DMSO-d 6
,200 MHz) d(ppm)：3.83(s
,1H),7.06-7.05(d
,1H),7.59-7.37(m
,4H),7.84-7.78(m
,3H),8.40-8.37(d
,1H).
(5)13
C-NMR(DMSO-d 6
,50 MHz) d(ppm)：52.40,109.32,114.50,119.48,120.86,127.38,130.20,137.64,139.61,139.94,143.71,149.51,151.03,158.63.
稱取化合物7
(3.8 g,0.013莫耳)於三頸瓶中，加入100 ml甲苯，醋酸1.5 ml，加熱後，再加入化合物8
(5.0 g,0.046莫耳)，加熱迴流4小時，經由減壓濃縮去除甲苯，加入50毫升二氯甲烷(a液)，取另一個茄形瓶稱取25克四醋酸鉛及三氟化硼100毫升(b液)，於冰浴下攪拌，將(a)液快速加入(b)液中，進行環化反應(cyclization) 30分鐘，以TLC片監測(二氯甲烷：正己烷=7：1)，待反應完成後，將反應液倒入水中使終止反應，以二氯甲烷進行萃取，取有機層以無水硫酸鎂除水，濾液減壓濃縮至無溶劑蒸出，粗產物以管柱層析分離純化(二氯甲烷：正己烷=7：1)，最後以二氯甲烷再結晶，得化合物35
(0.486克)。白色針狀結晶，產率9%，熔點155-157℃。
(1) MS(m/z
)：386(M+
)
(2) IR,νmax
(KBr) cm-1
：1732(C=O)
(3) UV：λmax(MeOH) nm(loge)：329(4.09)
(4)1
H-NMR(DMSO-d 6
,200 MHz) d(ppm)：2.59(s
,1H),3.80(s
,1H),6.90-6.92(d
,1H),7.44-7.37(m
,2H),7.76-7.50(m
,3H),7.80-7.76(d
,2H).
(5)13
C-NMR(DMSO-d 6
,50 MHz) d(ppm)：19.79,52.36,109.17,112.72,117.30,120.76,127.26,130.11,137.509,139.94,143.61,148.18,151.05,154.29,158.60.
稱取化合物6
(3.8 g,0.013莫耳)於三頸瓶中，加入100 ml甲苯，及醋酸1.5 ml，加熱後，稱取化合物9
(5 g,0.035莫耳)加入反應，加熱迴流4小時，經減壓濃縮去除甲苯，再加入50 ml二氯甲烷(a液)，取另一個茄形瓶，稱取25 g四醋酸鉛及三氟化硼100 ml(b液)於冰浴下攪拌，將(a液)快速加入(b液)中，進行環化反應30分鐘，以TLC片監測(二氯甲烷：正己烷=7：1)，待反應完成後，將反應液倒入水中使終止反應，以二氯甲烷進行萃取，取有機層以無水硫酸鎂除水，取濾液經減壓濃縮至無溶劑蒸出，粗產物以管柱層析分離純化(二氯甲烷：正己烷=7：1)，最後以二氯甲烷再結晶，得化合物36
(0.107g)。白色毛狀結晶，產率2%，熔點134-136℃。
(1) 1R,νmax
(KBr) cm-1
：1737(C=O)
(2) UV：λmax(MeOH) nm(logε)：318(4.16)
(3)1
H-NMR(DMSO-d 6
,200 MHz) d(ppm)：3.81(s
,1H),7.03-7.01(d
,1H),7.27-7.24(d
,1H),7.70-7.42(m
,5H),8.32-8.29(d
,1H).
(4)13
C-NMR(DMSO-d 6
,50 MHz) d(ppm)：52.42,109.37,113.98,117.59,119.79,120.30,120.81,128.94,129.53,131.04,132.16,137.09,137.09,137.93,139.51,143.70,150.97,152.04,158.64.
稱取化合物6
(3.8 g,0.013莫耳)於三頸瓶中，加入100 ml甲苯，醋酸1.5 ml，加熱後，稱取化合物10
(5 g,0.039莫耳)加入反應，經加熱迴流4小時，減壓濃縮去除甲苯，再加入50 ml二氯甲烷(a液)，再取另一個茄形瓶，稱取25 g四醋酸鉛及三氟化硼100 ml(b液)於冰浴下攪拌，將(a液)快速加入(b液)中進行環化反應30分鐘，以TLC片監測(二氯甲烷：正己烷=7：1)，待反應完成後，將反應液倒入水中使終止反應，以二氯甲烷進行萃取，取有機層以無水硫酸鎂除水，取濾液經減壓濃縮至無溶劑蒸出，粗產物以管柱層析分離純化(二氯甲烷：正己烷=7：1)，最後以二氯甲烷再結晶，得化合物37
(0.107 g)。白色毛狀結晶，產率1%，熔點107-109℃。
(1) IR,νmax
(KBr)cm-1
：1732(C=O)
(2) UV：λmax(MeOH) nm(loge)：320(4.12)
(3)1
H-NMR(DMSO-d 6
,200 MHz) d(ppm)：3.81(s
,3H),6.98-6.97(d
,1H),7.53-7.33(m
,3H),7.77-7.70(m
,3H),8.37-8.34(d
,1H).
(4)13
C-NMR(DMSO-d 6
,50 MHz) d(ppm)：52.36,109.59,114.48,118.87,120.03,120.25,120.64,126.91,131.74,134.52,138.03,140.01,140.93,143.80,149.31,150.65,158.54.
稱取化合物6
(3.8 g,0.013莫耳)於三頸瓶中加入100 ml甲苯，及醋酸1.5 ml，加熱後，稱取化合物11
(5 g,0.039莫耳)加入反應，經由加熱迴流4小時，減壓濃縮去除甲苯，再加入50 ml二氯甲烷(a液)，再取另一個茄形瓶稱取25 g四醋酸鉛及三氟化硼100 ml(b液)於冰浴下攪拌，將(a液)快速加入(b液)進行環化反應30分鐘，以TLC片監測(二氯甲烷：正己烷=7：1)，待反應完成後，將反應液倒入水中使終止反應，以二氯甲烷進行萃取，取有機層以無水硫酸鎂除水，經濾液經減壓濃縮至無溶劑蒸出，粗產物以管柱層析分離純化(二氯甲烷：正己烷=7：1)，最後以二氯甲烷做再結晶，得化合物38
(0.037 g)。白色毛狀結晶，產率1%，熔點146-148℃。
(1) IR,νmak
(KBr) cm-1
：1728(C=O)
(2) UV：λmax(MeOH) nm(loge)：322(4.17)
(3)1
H-NMR(DMSO-d 6
,200 MHz) d(ppm)：3.82(s
,1H),7.04-7.03(d
,1H),7.43-7.41(d
,1H),7.58-7.54(d
,2H),7.85-7.77(m
,3H),8.40-8.38(d
,1H).
(4)13
C-NMR(DMSO-d 6
,200 MHz) d(ppm)：52.40,109.50,114.45,119.82,120.72,122.21,130.03,131.32,137.85,138.66,139.94,143.77,149.36,150.76,158.58
稱取化合物6
(3.8 g,0.013莫耳)於三頸瓶中，加入100 ml甲苯，及醋酸1.5 ml催化，加熱後，稱取化合物12
(5 g,0.039莫耳)加入反應，經由加熱迴流4小時，減壓濃縮去除甲苯，再加入50 ml二氯甲烷(a液)，再另取一個茄形瓶，稱取25 g四醋酸鉛及三氟化硼100 ml(b液)，於冰浴下攪拌，將(a液)快速加入(b液)中，進行環化反應30分鐘，以TLC片監測(二氯甲烷：正己烷=7：1)，待反應完成後，將反應液倒入水中使終止反應，以二氯甲烷(二氯甲烷)進行萃取，取有機層以無水硫酸鎂除水，取濾液經減壓濃縮至無溶劑蒸出，粗產物以管柱層析分離純化(二氯甲烷：正己烷=7：1)，最後以二氯甲烷再結晶，得化合物39
(0.085克)。白色毛狀結晶，產率4%，熔點158-161℃。
化合物39
：
(1) IR,νmax
(KBr) cm-1
：1712(C=O)
(2) UV：λmax(MeOH) nm(loge)：322(4.12)
(3)1
H-NMR(DMSO-d 6
,200 MHz) d(ppm)：3.81(s
,3H),7.04-7.02(d
,1H),7.54-7.36(m
,5H),7.73(t
,1H),8.34-8.31(d
,1H).
(4)13
C-NMR(DMSO-d 6
,200 MHz) d(ppm)：52.43,109.53,114.17,117.38,117.76,118.25,120.83,126.02,127.47,130.64,130.79,138.38,139.68,143.80,150.84,151.71,158.63.
稱取化合物6
(3.8 g,0.013莫耳)於三頸瓶中，加入100 ml甲苯、醋酸1.5 ml，加熱後，稱取化合物13
(5 g,0.039莫耳)加入反應，經由加熱迴流4小時，減壓濃縮去除甲苯，再加入50毫升二氯甲烷(a液)，取另一個茄形瓶，稱取25克四醋酸鉛及三氟化硼100 ml(b液)於冰浴下攪拌，將(a液)快速加入(b液)中，進行環化反應30分鐘，以TLC片監測(二氯甲烷：正己烷=7：1)，待反應完成後，將反應液倒入水中使終止反應，以二氯甲烷進行萃取，取有機層以無水硫酸鎂除水，取濾液經減壓濃縮至無溶劑蒸出，粗產物以管柱層析分離純化(二氯甲烷：正己烷=7：1)，最後以二氯甲烷再結晶，得化合物40
(0.063 g)。白色毛狀結晶，產率3%，熔點160-163℃。
(1) IR,νmax
(KBr) cm-1
：1707(C=O)
(2) UV：λmax(MeOH) nm(loge)：300(4.09)
(3)1
H-NMR(DMSO-d 6
,200 MHz) d(ppm)：3.82(s
,3H),7.04-7.02(d
,1H),7.44-7.32(m
,3H),7.87-7.70(m
,2H),8.39-8.36(d
,1H).
(4)13
C-NMR(DMSO-d 6
,200 MHz) d(ppm)：52.41,109.37,114.31,116.74,117.20,120.80,123.04,123.21,136.41,137.64,139.81,143.72,149.62,150.93,158.61.
稱取化合物6
(3.8 g,0.013莫耳)於三頸瓶中加入100 ml甲苯，及醋酸1.5 ml，加熱後，稱取14
(5 g,0.039莫耳)加入反應，經由加熱迴流4小時，減壓濃縮去除甲苯，再加入50 ml二氯甲烷(a液)，再取另一個茄形瓶稱取25 g四醋酸鉛及三氟化硼100 ml(b液)於冰浴下攪拌，將(a液)快速加入(b液)中進行環化反應30分鐘，以TLC片監測(二氯甲烷：正己烷=7：1)，待反應完成後，將反應液倒入水中使終止反應，以二氯甲烷進行萃取，取有機層以無水硫酸鎂除水，取濾液經減壓濃縮至無溶劑蒸出，粗產物以管柱層析分離純化(二氯甲烷：正己烷=7：1)，最後以二氯甲烷做再結晶，得化合物41
(0.037 g)。黏液狀物，產率1%，熔點72-76℃。
(1) IR,νmax
(KBr) cm-1
：1716(C=O)
(2) UV：λmax(MeOH) nm(loge)：320(4.22)
(3)1
H-NMR(DMSO-d 6
,200MHz) d(ppm)：3.78(s
,3H),3.81(s
,3H),6.99-6.97(d
,1H),7.28-7.08(m
,3H),7.51-7.42(m
,3H),8.24-8.21(d
,1H).
(4)13
C-NMR(DMSO-d 6
,50 MHz) d(ppm)：52.37,56.21,108.92,113.33,114.92,120.85,121.28,127.58,128.48,130.46,137.40,138.13,143.52,151.39,152.17,153.12,158.68.
稱取化合物6
(3.8 g,0.013莫耳)於三頸瓶中加入100 ml甲苯，及醋酸1.5 ml，加熱後，稱取化合物15
(5 g,0.039莫耳)加入反應，經由加熱迴流4小時，減壓濃縮去除甲苯，再加入50 ml二氯甲烷(a液)，取另一個茄形瓶，稱取25 g四醋酸鉛及三氟化硼100 ml(b液)於冰浴下攪拌，將(a液)快速加入(b液)中進行環化反應30分鐘，以TLC片監測(二氯甲烷：正己烷=7：1)，待反應完成後，將反應液倒入水中使終止反應，以二氯甲烷(二氯甲烷)進行萃取，取有機層以無水硫酸鎂除水，取濾液經減壓濃縮至無溶劑蒸出，粗產物以管柱層析分離純化(二氯甲烷：正己烷=7：1)，最後以二氯甲烷再結晶，得化合物42
(0.028 g)。黏液狀物，產率1%，熔點89-92℃。
(1) IR,νmax
(KBr) cm-1
：1721(C=O)
(2)UV：λmax(MeOH) nm(loge)：316(4.25)
(3)1
H-NMR(DMSO-d 6
,200 MHz) d(ppm)：3.77(s
,3H),3.86-3.81(m
,3H),7.01-6.96(m
,2H),7.56-7.46(m
,2H,),7.78-7.67(m
,3H),8.41-8.39(m
,1H).
預先將THF以金屬鈉煮沸迴流除水，並用benzophenone當指示劑，煮沸至為深藍色。
稱取7.5 g(0.068莫耳)無水氯化鈣(calcium chloride,granular)、5.0 g(0.132莫耳)氫硼化鈉(sodium borohydride)及100 ml無水四氫呋喃(tetrahydrofuran)，先於室溫下反應4小時，形成氫硼化鈣(calcium borohydride；Ca(BH4
)2
)白色懸浮液，再稱取反應物34
(3 g,0.008莫耳)進行還原反應，加熱迴流進行24小時，以TLC片監測(EA：正己烷=3：2)，待反應完成後，降至室溫，以減壓濃縮去除THF，將反應液倒入水中使終止反應，以氯仿(chloroform)進行萃取，取有機層以無水硫酸鎂除水，取濾液經減壓濃縮至無溶劑蒸出，粗產物以管柱層析分離純化(EA：正己烷=3：2)，最後以乙酸乙酯再結晶，得化合物43
(2.09 g)。黏液狀物，產率72%。
(1) MS(m/z
)：344.1(M+
)
(2) IR,νmax
(KBr) cm-1
：3100-3500(OH)
(3) UV：λmax(MeOH) nm(logε)：262(4.19),318(4.11)
(4)1
H-NMR(DMSO-d 6
,200 MHz) d(ppm))：4.47-4.45(d
,2H),5.34(t
,1H),6.46-6.45(d
,1H),6.79-6.77(d
,1H),7.37-7.33(m
,1H),7.57-7.49(m
,2H),7.82-7.77(m
,3H),8.37-8.34(d
,1H).
(5)13
C-NMR(DMSO-d 6
,50 MHz) d(ppm)：56.18,108.47,109.72,114.60,118.63,120.46,126.88,130.17,138.87,139.10,140.17,146.61,149.11,156.44.
稱取7.5 g(0.068莫耳)無水氯化鈣、5.0 g(0.132莫耳)氫硼化鈉及100 ml無水四氫呋喃，先於室溫下反應4小時，形成氫硼化鈣白色懸浮液，再稱取反應物35
(3 g,0.008莫耳)進行還原反應，加熱迴24流小時，以TLC片監測(EA：正己烷=3：2)，待反應完成後，經減壓濃縮去除THF，倒入水中使終止反應，以氯仿進行萃取，取有機層以無水硫酸鎂除水，取濾液經減壓濃縮至無溶劑蒸出，粗產物以管柱層析分離純化(EA：正己烷=3：2)，最後以乙酸乙酯再結晶，得化合物44
(1.916 g)。黏液狀物，產率66%。
(1) MS(m/z
)：356(M+
)
(2) IR,νmax
(KBr) cm-1
：3200-3400(OH)
(3)UV：λmax(MeOH) nm(loge)：266(4.25),318(4.30)
(4)1
H-NMR(DMSO-d 6
,200 MHz) d(ppm)：2.62(s
,3H),4.46-4.43(d
,2H),5.35-5.30(t
,1H),6.45-6.43(d
,1H),6.73-6.71(d
,1H),7.35-7.32(t
,1H),7.74-7.51(m
,3H),7.79-7.74(d
,2H).
(5)13
C-NMR(DMSO-d 6
,50 MHz) d(ppm)：19.87,56.15,108.39,109.66,112.92,126.81,120.42,130.13,140.18,146.61,147.82,153.809,156.30.
稱取7.5 g(0.068莫耳)無水氯化鈣、5.0 g(0.132莫耳)氫硼化鈉及100 ml無水四氫呋喃，先於室溫反應4小時，形成氫硼化鈣白色懸浮液，再稱取反應物36
(3 g,0.0077莫耳)進行還原反應，加熱迴流進行24小時，以TLC片監測(EA：正己烷=3：2)，待反應完成後，降至室溫，經減壓濃縮去除THF，將反應液倒入水中使終止反應，以氯仿進行萃取，取有機層以無水硫酸鎂除水，取濾液經減壓濃縮至無溶劑蒸出，粗產物以管柱層析分離純化(EA：正己烷=3：2)，最後以乙酸乙酯再結晶，得化合物45
(0.04g)。毛狀結晶，產率71%。
(1) IR,νmax
(KBr) cm-1
：3100-3500(OH)
(2) UV：λmax(MeOH) nm(logε)：310(4.08)
(3)1
H-NMR(DMSO-d 6
,200 MHz) d(ppm)：46-4.43(d
,1H),5.33(t
,1H),6.45-6.43(d
,1H),6.75-6.73(d
,1H),7.23-7.20(d
,1H),7.55-7.23(m
,2H),7.73-7.62(m
,2H),8.28-8.25(d
,1H).
(4)13
C-NMR(DMSO-d 6
,50 MHz) d(ppm)：56.16,108.35,109.65,114.07,116.71,128.86,129.46,131.02,137.37,138.80,139.16,146.60,151.63,156.35.
稱取7.5 g(0.068莫耳)無水氯化鈣、5.0 g(0.132莫耳)氫硼化鈉及100 ml無水四氫呋喃，先於室溫反應4小時，形成氫硼化鈣白色懸浮液，再稱取反應物39
(3 g,0.008莫耳)進行還原反應，加熱迴流進行24小時，以TLC片監測(EA：正己烷=3：2)，待反應完成後，降至室溫，減壓濃縮去除THF，將反應液倒入水中使終止反應，以氯仿進行萃取，取有機層以無水硫酸鎂除水，取濾液經減壓濃縮至無溶劑蒸出，粗產物以管柱層析分離純化(EA：正己烷=3：2)，最後以乙酸乙酯再結晶，得化合物46
(0.025 g)。毛狀結晶，產率69%,熔點178-181℃。
(1) IR,νmax
(KBr)cm-1
：3100-3500(OH)
(2) UV：λmax(MeOH) nm(logε)：322(4.06)
(3)1
H-NMR(DMSO-d 6
,200 MHz) d(ppm)：4.48(d
,1H),5.37(t
,1H),6.46(d
,1H),6.77(d
,1H),7.47-7.35(m
,4H),7.70(t
,1H),8.30-8.28(d
,1H).
(4)13
C-NMR(DMSO-d 6
,50 MHz) d(ppm)：56.18,108.58,109.68,114.13,114.24,117.30,117.42,117.69,125.91,127.22,130.07,130.23,138.94,39.61,146.48,151.26,152.50,156.50,157.46.
稱取7.5 g(0.068莫耳)無水氯化鈣、5.0 g(0.132莫耳)氫硼化鈉及100 ml無水四氫呋喃，先於室溫反應4小時，形成氫硼化鈣白色懸浮液，再稱取反應物41
(3 g,0.008莫耳)加入反應，經加熱迴流後，進行還原反應24小時，以TLC片監測(EA：正己烷=3：2)，待反應完成後，降至室溫，經減壓濃縮去除THF，將反應液倒入水中使終止反應，以氯仿進行萃取，取有機層以無水硫酸鎂除水，取濾液經減壓濃縮至無溶劑蒸出，粗產物以管柱層析分離純化(EA：正己烷=3：2)，最後以乙酸乙酯再結晶，得化合物47
(0.033 g)，產率70%。
(1) IR,νmax
(KBr) cm-1
：3100-3500(OH)
(2) UV：λmax(MeOH) nm(loge)：312(4.27)
(3)1
H-NMR(DMSO-d 6
,200 MHz) d(ppm)：3.78(s
,3H),4.45(s
,2H),6.43(d
,1H),6.70(d
,1H),7.26-7.07(m
,3H),7.45-7.39(m
,2H),8.19-8.17(d
,1H).
(4)13
C-NMR(DMSO-d 6
,50 MHz) d(ppm)：56.15,107.85,109.60,113.24,115.05,116.26,121.23,127.42,128.77,129.98,137.43,138.61,146.94,151.72,152.96,156.09.
稱取化合物34
(1.49 g,0.004莫耳)與10% NaOH進行水解反應(hydrolysis)，加熱迴流反應2小時，以TLC片監測(EA)，待反應完成後，將反應液倒入水中使終止反應，以甲苯進行萃取，取水層以10% HCl中和，使溶液呈酸性，以乙酸乙酯進行萃取，取有機層以無水硫酸鎂除水，取濾液經減壓濃縮至無溶劑蒸出，最後以乙酸乙酯再結晶，得化合物48
(0.76 g)。棕色柱狀結晶，產率78%，熔點234-237℃，
(1) MS(m/z
)：358(M+
)
(2) IR,νmax
(KBr) cm-1
：1673(C=O),2400-3200(OH)
(3) UV：λmax(MeOH) nm(loge)：316(4.19)
(4)1
H-NMR(DMSO-d 6
,200 MHz) d(ppm)：3.41(br
,1H),7.03-7.02(d
,1H),7.36-7.34(m
,2H),7.58-7.51(t
,2H),7.83-7.79(d
,3H),8.40-8.37(d
,1H).
(5)13
C-NMR(DMSO-d 6
,50 MHz) d(ppm)：109.19,114.52,119.39,120.20,120.83,127.35,130.21,137.86,139.59,139.97,144.96,149.49,150.58,159.61.
稱取化合物35
(1.49 g,0.004莫耳)與10% NaOH進行水解反應，加熱迴流反應2小時，以TLC片監測(EA)，待反應完成後，將反應液倒入水中使終止反應，以甲苯進行萃取，取水層以10% HCl中和，使溶液呈酸性，以乙酸乙酯進行萃取，取有機層以無水硫酸鎂除水，取濾液經減壓濃縮至無溶劑蒸出，最後以乙酸乙酯再結晶，得化合物49
(1.098 g)。棕色柱狀結晶，產率73%，熔點236-239℃。
(1) MS(m/z
)：372.1(M+
)
(2) IR,νmax
(KBr) cm-1
：1671(C=O),2400-3200(OH)
(3) UV：λmax(MeOH) nm(loge)：326(4.19)
(4)1
H-NMR(DMSO-d 6
,200 MHz) d(ppm)：2.63(s
,3H),3.65(br
,1H),6.96-6.94(d
,1H),7.34-7.32(m
,2H),7.35(s
,1H,),7.56-7.48(m
,3H),7.79-7.75(d
,2H)
(5)13
C-NMR(DMSO-d 6
,50 MHz) d(ppm)：19.84,109.14,112.78,117.19,120.21,120.79,130.19,127.31,137.75,139.95,144.87,148.22,150.57,154.399,159.62.
流程2示出了合成本發明化合物55-60
的反應路徑、起始反應物及中間物。
秤取化合物6
(5.66克，0.02莫耳)溶於100毫升甲苯中，加入1.5毫升之冰醋酸當催化劑，升溫迴流，此時再滴加苯甲基肼(benzylhydrazine)(50
)(4.88克,0.04莫耳)反應3小時，冷卻至室溫，將濾液減壓濃縮至無溶劑蒸出，粗產物以管柱層析分離純化(甲苯/矽膠)，可得化合物51
的粗產物(E/Z forms)。接著，秤取四醋酸鉛(26.60克，0.06莫耳)置於茄型瓶中，加入100毫升之三氟化硼。於冰浴下，迅速將溶於50毫升二氯甲烷中之化合物51
的粗產物(E/Z forms)倒入並反應30分鐘後，將反應液倒入冰水中終止反應，以二氯甲烷進行萃取，有機層依序以水、5%碳酸鈉水溶液，水洗滌至中性。取有機層以無水硫酸鎂(MgSO4
)脫水，將濾液減壓濃縮至無溶劑蒸出，粗產物以管柱層析分離純化(氯仿/矽膠)，以正己烷做再結晶，可得化合物55
(1.54克)，淡粉紅色結晶，產率20.1%，熔點130-131℃。
(1) MS(m/z
)：385.8(M+
)
(2) IR,νmax
(KBr) cm-1
：1724(C=O)
(3) UV：λmax(MeOH) nm(loge)：314(4.2)
(4)1
H-NMR(CDCl3
,600 MHz) d(ppm)：3.91(s,3H),5.53(s,2H),6.81(d,1H,J
=4.2 Hz),6.96(d,1H,J
=6.0 Hz),7.23-7.26(m,2H),7.28(d,1H,J
=4.2 Hz),7.28-7.34(m,3H),7.91(d,1H,J
=5.4 Hz)
(5)13
C-NMR(CDCl3
,150 MHz) d(ppm)：51.84,55.53,107.38,112.21,117.45,119.99,127.51(×2),128.16,128.83(×2),135.57,135.82,136.55,143.47,150.52,151.67,159.07.
秤取化合物7
(5.94克，0.02莫耳)溶於100毫升甲苯中，加入1.5毫升之冰醋酸及苯甲基肼(50
)(4.88克,0.04莫耳)，同化合物55
相同條件下進行反應及處理，可得化合物56
(1.56克)，白色結晶，產率19.5%，142-145℃。
(1) MS(m/z
)：400.1(M+
)
(2) IR,νmax
(KBr) cm-1
：1730(C=O)
(3) UV：λmax(MeOH) nm(loge)：314(3.4)
(4)1
H-NMR(CDCl3
,200 MHz) d(ppm)：2.56(s,3H),3.89(s,3H),5.46(s,2H),6.62(s,1H),7.76(d,1H,J
=3.6 Hz),7.18-7.32(m,6H)
(5)13
C-NMR(CDCl3
,50 MHz) d(ppm)：19.68,51.84,55.34,107.46,110.09,115.72,120.02,127.43,128.10,128.84,136.01,136.46,143.45,149.57,151.75,152.52,159.12.
先取氯化鈣(1.98克，0.018莫耳)和氫硼化鈉(1.377克，0.036莫耳)及50毫升THF，在室溫下反應4小時，形成Ca(BH4
)2
。再加入化合物55
(0.772克,0.002莫耳)，加熱迴流反應6小時，倒至冰水終止反應，以二氯甲烷進行萃取，以無水硫酸鎂(MgSO4
)脫水，將濾液減壓濃縮至無溶劑蒸出，粗產物以管柱層析分離純化(乙酸乙酯：正己烷=1:1/矽膠)，以正己烷做再結晶，可得化合物57
(0.530克)，粉紅色柱狀結晶，產率74.2%，126-129℃。
(1) MS(m/z
)：358(M+
)
(2) IR,νmax
(KBr) cm-1
：3200-3400(OH)
(3) UV：λmax(MeOH) nm(loge)：303(3.8)
(4)1
H-NMR(CDCl3
,200 MHz) d(ppm)：4.41(d,2H,J
=5.6 Hz),5.29(t,1H,J
=5.6 Hz),5.53(s,2H),6.38(d,1H,J
=3.0 Hz),6.59(d,1H,J
=3.0 Hz),7.25-7.33(m,5H),7.48(d,1H,J
=5.8 Hz),8.11(d,1H,J
=5.8 Hz)
(5)13
C-NMR(CDCl3
,50 MHz) d(ppm)：54.46,56.11,107.11,109.49,113.53,115.37,127.99,128.19,129.09,137.22,137.62,147.28,151.24,155.68.
秤取化合物56
(0.800克,0.002莫耳)，同化合物57
相同條件下進行反應及處理，可得化合物58
(0.612克)，白色針狀結晶，產率82.5%，147-148℃。
(1) MS(m/z
)：372.1(M+
)
(2) IR,νmax
(KBr) cm-1
：3200-3400(OH)
(3) UV：λmax(MeOH) nm(loge)：262(3.6)
(4)1
H-NMR(CDCl3
,200 MHz) d(ppm)：2.54(s,3H),4.39(d,2H,J
=3.6 Hz),5.27(t,1H,J
=3.6 Hz),5.46(s,2H),6.36(d,1H,J
=3.0 Hz),6.54(d,1H,J
=3.0 Hz),7.19-7.33(m,6H)
(5)13
C-NMR(CDCl3
,50 MHz) d(ppm)：19.78,54.36,56.09,107.05,109.45,111.56,113.32,127.90,128.16,129.09,137.14,137.66,147.28,149.90,151.90,155.59.
秤取化合物55
(0.772克,0.002莫耳)，置於20毫升10% NaOH水溶液中，加熱迴流反應2小時，待反應液溫度降至室溫。接著再於冰浴下，滴加10% HCl水溶液至有固體顆粒析出，取固體以乙醇做再結晶得化合物59
(0.595克)，白色結晶，產率80.2%，243-244℃。
(1) MS(m/z
)：372.0(M+
)
(2) IR,νmax
(KBr) cm-1
：1697(C=O);2500-3400(OH)
(3) UV：λmax(MeOH) nm(loge)：310(4.2)
(4)1
H-NMR(CDCl3
,200 MHz) d(ppm)：5.58(s,2H),6.82(d,1H,J
=3.6 Hz),7.18-7.35(m,6H),7.52(d,1H,J
=5.6 Hz),8.18(d,1H,J
=5.6 Hz)
(5)13
C-NMR(CDCl3
,50 MHz) d(ppm)：54.69,108.03,113.52,116.44,119.55,128.07,128.29,129.13,136.37,137.33,137.75,145.30,150.86,151.51,160.03.
秤取化合物57
(1.071克,0.003莫耳)、琥珀酸酐(succinic anhydride)(0.9克,0.009莫耳)及4-二甲基胺基吡啶(DMAP)(0.403克,0.0033莫耳)置於三頸瓶中，加入75毫升THF為溶媒，加熱迴流反應2小時後，加水終止反應並蒸除THF。水層以10% HCl水溶液滴加至pH=2，使用乙酸乙酯進行萃取，有機層以無水硫酸鎂脫水，將濾液減壓濃縮至無溶劑蒸出，粗產物以管柱層析分離純化(乙酸乙酯/矽膠)，以乙酸乙酯/正己烷做再結晶，可得化合物60
(0.548克)，白色結晶，產率40%，111-114℃。
(1) MS(m/z
)：457(M+
)
(2) IR,νmax
(KBr) cm-1
：1717(C=O);2700-3300(OH)
(3) UV：λmax(MeOH) nm(loge)：303(3.9)
(4)1
H-NMR(CDCl3
,200 MHz) d(ppm)：2.40-2.48(m,4H),5.09(s,2H),5.55(s,2H),6.61(d,1H,J
=3.4 Hz),6.66(d,1H,J
=3.4 Hz),7.18-7.33(m,5H),7.48(d,1H,J
=5.8 Hz),8.15(d,1H,J
=5.8 Hz)
(5)13
C-NMR(CDCl3
,50 MHz) d(ppm)：29.09,54.54,58.18,107.27,113.24,113.51,115.74,127.97,128.20,129.09,136.87,137.37,137.52,148.54,149.44,151.33,172.30,173.73.
流程3示出了合成本發明化合物66
-70
的反應路徑、起始反應物及中間物。
秤取哂吩(61
)(5.0克，0.038莫耳)與4-甲氧基羰基 苯甲醯氯化物(62
)(8.34克，0.042莫耳)溶於50毫升之1,2-二氯乙烷中，再加入無水三氯化鋁(10.19克，0.076莫耳)回流反應30分鐘後，冷卻至室溫，將反應液倒入約250毫升之冰水中終止反應。再以二氯甲烷抽取，有機層依序以水、5%碳酸鈉(Na2
CO3
)水溶液，水洗滌至中性。取有機層以無水硫酸鎂脫水，將濾液減壓濃縮至無溶劑蒸出，粗產物以管柱層析分離純化(氯仿/矽膠)，以正己烷做再結晶，可得化合物63
(4.78克)，黃色結晶，產率43%，124-127.0℃。
(1) MS(m
/z
)：294.0(M+
)
(2) IR,νmax
(KBr) cm-1
：1618,1715(C=O)
(3)1
H-NMR(CDCl3
,200 MHz) d(ppm)：3.94(s,3H),7.41(dd,1H,J
=4.0,5.4 Hz),7.79(d,1H,J
=4.0 Hz);7.85(d,2H,J
=8.6 Hz),8.13(d,2H,J
=8.6 Hz);8.47(d,1H,J
=5.4 Hz)
(4)13
C-NMR(CDCl3
,50 MHz) d(ppm)：52.46,128.95,129.63,130.89,133.06,137.77,141.23,141.51,150.01,166.29,188.77.
秤取化合物63
(5.86克，0.02莫耳)溶於100毫升甲苯中，加入1.5毫升之冰醋酸及苯基肼(8
)(4.36克,0.04莫耳)，同化合物55
相同條件下進行反應及處理，可得化合物66
(1.93克)，白色結晶，產率25.3%，165-166℃。
(1) MS(m/z
)：382(M+
)
(2) IR,νmax
(KBr) cm-1
：1713(C=O)
(3)1
H-NMR(DMSO-d 6
,200 MHz) d(ppm)：3.85(d,3H),7.37(t,1H,J
=7.2 Hz),7.56(t,2H,J
=8.2 Hz),7.81-7.89(m,3H),7.95-8.11(m,4H),8.40(d,1H,J
=5.8 Hz)
(4)13
C-NMR(DMSO-d 6
,50 MHz) d(ppm)：52.67,114.64,119.47,120.84,125.99,127.27,129.45,130.23,130.57,136.57,139.25,140.13,144.47,149.93,166.36
秤取化合物63
(5.86克，0.02莫耳)溶於100毫升甲苯中，加入1.5毫升之冰醋酸及苯甲基肼(50
)(4.88克,0.04莫耳)，同化合物55
相同條件下進行反應及處理，可得化合物67
(2.49克)，白色結晶，產率31.4%，150-153℃。
(1) MS(m/z
)：396.0(M+
)
(2) IR,νmax
(KBr) cm-1
：1717(C=O)
(3) UV：λmax(MeOH) nm(loge)：310(3.8)
(4)1
H-NMR(CDCl3
,200 MHz) d(ppm)：3.91(s,3H),5.53(s,2H),7.00(d,1H,J
=5.8 Hz),7.21-7.38(m,5H),7.85-7.95(m,3H),8.10(d,2H,J
=8.6 Hz)
(5)13
C-NMR(CDCl3
,50 MHz) d(ppm)：52.12,55.48,112.51,117.20,125.41,127.52,128.13,128.86,130.16,134.83,136.12,137.11,143.55,150.91,166.95.
秤取化合物66
(0.764克,0.002莫耳)，同化合物57
相同條件下進行反應及處理，可得化合物68
(0.585克)，白色針狀結晶，產率82.9%，133-134℃。
(1) MS(m/z
)：354(M+
)
(2) IR,νmax
(KBr) cm-1
：3100-3500(OH)
(3)1
H-NMR(DMSO-d 6
,200 MHz) d(ppm)：4.53(d,2H,J
=5.8 Hz),5.28(t,1H,J
=5.8 Hz),7.34(t,1H,J
=7.0 Hz),7.45(d,2H,J
=8.0 Hz),7.55(t,2H,J
=8.0Hz),7.79-7.86(m,5H),8.37(d,1H,J
=5.8 Hz)
(4)13
C-NMR(DMSO-d 6
,50 MHz) d(ppm)：63.13,114.70,118.89,120.53,125.70,126.84,127.61,130.17,130.65,138.72,140.31,143.34,145.59,149.55
秤取化合物67
(0.792克,0.002莫耳)，同化合物57
相同條件下進行反應及處理，可得化合物69
(0.564克)，白色針狀結晶，產率76.8%，158-160℃。
(1) MS(m
/z
)：368.1(M+
)
(2) IR,νmax
(KBr) cm-1
：3100-3500(OH)
(3) UV：λmax(MeOH) nm(loge)：292(3.9)
(4)1
H-NMR(CDCl3
,200 MHz) d(ppm)：4.49(d,2H,J
=5.2 Hz),5.21(t,1H,J
=5.2 Hz),5.56(s,2H),7.20-7.33(m,5H),7.39(d,2H,J
=8.0 Hz),7.51(d,1H,J
=5.8 Hz),7.68(d,2H,J
=8.2 Hz),8.16(d,1H,J
=5.8 Hz)
(5)13
C-NMR(CDCl3
,50 MHz) d(ppm)：54.49,63.12,113.68,115.57,125.24,127.49,128.05,128.16,129.08,131.27,136.85,137.70,142.57,143.91,151.635.
秤取化合物67
(0.792克,0.002莫耳)，同化合物59
相同條件下進行反應及處理，可得化合物70
(0.649克)，白色結晶，產率85.2%，288-290℃。
(1) MS(m/z
)：382.0(M+
)
(2) IR,νmax
(KBr) cm-1
：1684(C=O);2400-3200(OH)
(3) UV：λmax(MeOH) nm(loge)：302(3.8)
(4)1
H-NMR(CDCl3
,200 MHz) d(ppm)：5.60(s,2H),7.20-7.38(m,5H),7.55(d,1H,J
=5.8 Hz),7.82(d,2H,J
=8.2 Hz),8.01(d,2H,J
=8.2 Hz),8.20(d,1H,J
=5.8 Hz)
(5)13
C-NMR(CDCl3
,50 MHz) d(ppm)：54.66,113.65,116.42,125.36,128.08,128.26,129.13,130.21,130.64,136.72,137.38,143.01,151.91,167.53.
流程4示出了合成本發明化合物78-81
的反應路徑、起始反應物及中間物。
稱取反應物71
(5 g,0.026莫耳)於三頸瓶中，加入50毫升二氯甲烷，及SOCl2
(10 g)，加熱迴流反應20小時，減壓去除SOCl2
，產生中間產物72
，再加入50 ml二氯甲烷，與2-呋喃羧酸甲酯(5.4 g)，最後加入FeCl3
(4.6 g)，加熱迴流4小時，以TLC片監測(二氯甲烷：正己烷=4：1)，待反應完成後，倒入水中終止反應，以二氯甲烷進行萃取，取有機層以無水硫酸鎂除水，取濾液經減壓濃縮至無溶劑蒸出，粗產物以管柱層析分離純化(矽膠)(二氯甲烷：正己烷=4：1)，最後以二氯甲烷再結晶，得化合物73
(3.0 g)，白色針狀結晶，產率40.6%，熔點85-86℃。
(1) MS(m/z
)：284(M+
)
(2) IR,νmax
(KBr) cm-1
：1720(C=O),1629(C=O)
(3)1
H-NMR(CDCl3
,200 MHz) d(ppm)：3.94(s
,3H),7.24(d,1H,J
=3.8 Hz),7.34(d,1H,J
=3.8 Hz),7.92-8.10(m
,2H),9.42(t,1H,J
=1.8 Hz).
(4)13
C-NMR(CDCl3
,50 MHz) d(ppm)：52.44,118.63,118.92,130.51,130.80,142.12,142.58,146.27,154.59,158.64,175.30.
稱取化合物73
(3.8 g,0.013莫耳)於三頸瓶中，加入100 ml甲苯、醋酸1.5 ml催化，加熱後，再加入苯基肼8
(5.0 g,0.046莫耳)反應，加熱迴流4小時，經由減壓濃縮去除甲苯，再加入50 ml二氯甲烷(a液)，取另一個茄形瓶稱取25 g四醋酸鉛及三氟化硼100 ml(b液)，於冰浴下攪拌，將(a液)快速加入(b液)中，進行環化反應30分鐘，以TLC片監測(二氯甲烷：正己烷=7：1)，待反應完成後，將反應液倒入水中使終止反應，以二氯甲烷進行萃取，取有機層以無水硫酸鎂除水，取濾液經減壓濃縮至無溶劑蒸出，粗產物以管柱層析分離純化(二氯甲烷：正己烷=7：1)，最後以二氯甲烷再結晶，得化合物78
(0.62 g)。白色針狀結晶，產率12.8%，熔點167-169℃。
(1) MS(m/z
)：372.0(M+
)
(2)IR,νmax
(KBr) cm-1
：1725(C=O)
(3)1
H-NMR(DMSO-d 6
,200 MHz) d(ppm)：3.83(s
,3H),7.22(d,1H,J
=3.6 Hz),7.36(t,1H,J
=7.0 Hz),7.45(d,1H,J
=3.8 Hz),7.50-7.72(m
,3H),7.77(d,2H,J
=8.2 Hz),7.93(d,1H,J
=5.8 Hz).
(4)13
C-NMR(DMSO-d 6
,50 MHz) d(ppm)：52.42,110.48,118.30,120.67,127.03,130.54,131.37,136.34,139.54,141.80,143.79,151.12,158.71.
秤取化合物73
(5.66克，0.02莫耳)溶於100毫升甲苯中，加入1.5毫升之冰醋酸當催化劑，升溫迴流，此時再滴加苯甲基肼(50
)(4.88克,0.04莫耳)反應3小時，冷卻至室溫，將濾液減壓濃縮至無溶劑蒸出，粗產物以管柱層析分離純化(甲苯/矽膠)，可得化合物75
的粗產物(E/Z forms)。接著，秤取四醋酸鉛(26.60克，0.06莫耳)置於茄型瓶中，加入100毫升之三氟化硼。於冰浴下，迅速將溶於50毫升二氯甲烷中之化合物75
的粗產物(E/Z forms)倒入並反應30分鐘後，將反應液倒入冰水中終止反應，以二氯甲烷進行萃取，有機層依序以水、5%碳酸鈉水溶液，水洗滌至中性。取有機層以無水硫酸鎂脫水，將濾液減壓濃縮至無溶劑蒸出，粗產物以管柱層析分離純化(氯仿/矽膠)，以正己烷做再結晶，可得化合物79
(0.82克)，白色結晶，產率10.6%，熔點121-123℃。
(1) MS(m/z
)：385.8(M+
)
(2) IR,νmax
(KBr) cm-1
：1724(C=O)
(3)1
H-NMR(CDCl3
,600 MHz) d(ppm)：3.89(s,3H),5.42(s,2H),6.85(d,1H,J
=3.6 Hz),7.11-7.65(m,8H).
稱取1.98克，(0.018莫耳)無水氯化鈣、(1.377克，0.036莫耳)氫硼化鈉及100 ml無水四氫呋喃，先於室溫下反應4小時，形成氫硼化鈣(Ca(BH4
)2
)白色懸浮液，再稱取反應物78
(0.744 g,0.002莫耳)進行還原反應，加熱迴流進行24小時，以TLC片監測(EA：正己烷=3：2)，待反應完成後，降至室溫，以減壓濃縮去除THF，將反應液倒入水中使終止反應，以氯仿進行萃取，取有機層以無水硫酸鎂除水，取濾液經減壓濃縮至無溶劑蒸出，粗產物以管柱層析分離純化(EA：正己烷=3：2)，最後以乙酸乙酯再結晶，得化合物80
(0.612 g)。白色結晶，產率88.9%，熔點136-138℃。
(1) MS(m/z
)：344.1(M+
)
(2) IR,νmax
(KBr) cm-1
：3200-3600(OH)
(3)1
H-NMR(DMSO-d 6
,200 MHz) d(ppm))：4.48(d,2H,J
=5.6 Hz),5.35(t,1H,J
=5.8 Hz),6.46(d,1H,J
=3.0 Hz),6.98(d,1H,J
=3.0 Hz),7.31(t,1H,J
=7.6 Hz),7.50-7.70(m
,3H),7.75(d,2H,J
=8.0 Hz),7.85(d,1H,J
=5.6 Hz).
(4)13
C-NMR(DMSO-d 6
,50 MHz) d(ppm)：56.20,109.49,117.86,118.84,126.43,130.03,130.45,130.72,137.79,139.69,141.18,146.77,156.51.
先取氯化鈣(1.98克，0.018莫耳)和氫硼化鈉(1.377克，0.036莫耳)及50毫升THF，在室溫下反應4小時，形成Ca(BH4
)2
。再加入化合物79
(0.772克,0.002莫耳)，加熱迴流反應6小時，倒至冰水終止反應，以二氯甲烷進行萃取，以無水硫酸鎂脫水，將濾液減壓濃縮至無溶劑蒸出，粗產物以管柱層析分離純化(乙酸乙酯：正己烷=1:1/矽膠)，以正己烷做再結晶，可得化合物81
(0.457克)，白色結晶，產率63.8%，130.2-131.3℃。
(1) MS(m/z
)：358(M+
)
(2) IR,νmax
(KBr) cm-1
：3100-3400(OH)
(3)1
H-NMR(DMSO-d 6
,200 MHz) d(ppm))：4.42(d,2H,J
=5.6 Hz),5.31(t,1H,J
=5.6 Hz),5.43(s
,2H),6.38(d,1H,J
=3.2 Hz),6.76(d,1H,J
=3.2 Hz),7.20-7.50(m
,6H),7.57(d,1H,J
=5.8 Hz).
(4)13
C-NMR(DMSO-d 6
,50 MHz) d(ppm)：56.01,56.15,107.73,109.31,118.73,128.73,129.03,129.22,135.74,135.86,143.39,147.59,155.60.
實驗中所使用之人類腫瘤細胞株，購自ATCC或BCRC。培養於24-井之培養皿使總體積為1 ml/well；並加入各種不同濃度之化合物於37℃、濕度95%、5%CO2
之培養箱中培養48小時之後，分別取出作MTT-增生分析實驗。
首先自每個井取出800 μl細胞離心(1200 rpm,5 min)後，去除上清液，再用200 μl HBSS洗之，接著再次離心(1200 rpm,5 min)後除去上清液，再加入200 μl HBSS。自每個井取出已去培養基之50 μl細胞培養液置入96-井盤中，加入10 μl MTT溶液(5 mg/ml)於37℃培養4小時；取出後再使用DMSO(150 μl/井)溶解細胞之紫黑色顆粒，最後以ELISA讀取器於長波570 nm之條件測得OD570
值。
a
IC50
的定義--化合物處理期間能夠抑制50%增生所需之濃度。數據以三個獨立實驗的平均值±S.D.表示，Student's t測試被用來分析差異之統計學上的意義，其中"P"值小於0.05被認為具有統計學上的意義。
由表1中所示，化合物43
、44
、57
、58
、60
與81
對人類肺癌(NCI-H226)及腎癌(A498)細胞株增生具有顯著的抑制活性。
Claims (13)
- 一種哂吩并吡唑化合物，其具有下式(I)或(II)：
- 如申請專利範圍第1項的化合物，其中Ar1 為2-呋喃。
- 如申請專利範圍第1或2項的化合物，其中R3 為5-CH2 OH或5-CH2 -O-C(O)-(CH2 )m -COOH，其中m=1或2。
- 如申請專利範圍第3項的化合物，其中R3 為5-CH2 OH。
- 如申請專利範圍第3項的化合物，其中R3 為5-CH2 -O-C(O)-(CH2 )2 -COOH。
- 如申請專利範圍第3項的化合物，其中n=0或1。
- 如申請專利範圍第6項的化合物，其中R2 及R4 為氫，及R1 為氫或甲基。
- 如申請專利範圍第1或2項的化合物，其中該化合物具有式(I)。
- 如申請專利範圍第1或2項的化合物，其中該化合物具有式(II)。
- 一種抗癌醫藥組合物，包含一治療癌症有效量之作為有效成份的如前述申請專利範圍第1至9項中任一項所述的化合物，或其醫藥容許鹽。
- 如申請專利範圍第10項的組合物，其中該癌症為肺癌或腎癌。
- 一種使用如前述申請專利範圍第1至9項中任一項所述的化合物或其醫藥容許鹽於製造抗癌醫藥的用途。
- 如申請專利範圍第12項的用途，其中該癌症為肺癌或腎癌。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| TW99121902A TWI408141B (zh) | 2010-07-02 | 2010-07-02 | 哂吩并吡唑衍生物及其作為抗癌劑的用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| TW99121902A TWI408141B (zh) | 2010-07-02 | 2010-07-02 | 哂吩并吡唑衍生物及其作為抗癌劑的用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW201202256A TW201202256A (en) | 2012-01-16 |
| TWI408141B true TWI408141B (zh) | 2013-09-11 |
Family
ID=46756062
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW99121902A TWI408141B (zh) | 2010-07-02 | 2010-07-02 | 哂吩并吡唑衍生物及其作為抗癌劑的用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| TW (1) | TWI408141B (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH072786A (ja) * | 1993-03-15 | 1995-01-06 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | ピラゾール化合物 |
| US20050215612A1 (en) * | 2004-03-26 | 2005-09-29 | Sheng-Chu Kuo | Novel fused pyrazolyl compound |
-
2010
- 2010-07-02 TW TW99121902A patent/TWI408141B/zh not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH072786A (ja) * | 1993-03-15 | 1995-01-06 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | ピラゾール化合物 |
| US20050215612A1 (en) * | 2004-03-26 | 2005-09-29 | Sheng-Chu Kuo | Novel fused pyrazolyl compound |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Shin-Hun Juang, et al., "D-501036, a novel selenophene-based triheterocycle derivative, exhibits potent in vitro and in vivo antitumoral activity which involves DNA damage and ataxia telangiectasia-mutated nuclear protein kinase activation" Mol. Cancer Ther., 2007, 6(1), 193-202 * |
| 周立琛, "I. 1,3,5-取代硒吩[3,2-c]吡唑類緣化合物之合成及其抗癌活性 II. 2-苯基-4-喹啉酮類衍生物磷酸鹽前驅物之合成及其抗癌活性" 中國醫藥大學藥學院藥物化學研究所博士論文, 2009 2010/01/11 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW201202256A (en) | 2012-01-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10173996B2 (en) | Histone demethylase inhibitors | |
| KR101887599B1 (ko) | 칼슘 방출-활성화 칼슘 통로의 조정제로서의 피라졸 유도체 | |
| JP4426660B2 (ja) | ピラゾール誘導体、その製法および医薬としてのその使用 | |
| KR100626605B1 (ko) | 신규 피리다진 유도체 및 이를 유효성분으로 하는 의약 | |
| EP2141148B1 (en) | Indole derivative having cpla2 inhibitory activity, use of the same and method for producing the same | |
| CN105153142B (zh) | 香豆素母核的呋咱衍生物及抗肿瘤活性 | |
| CA2494668A1 (en) | Chemical compounds | |
| WO2006036024A1 (ja) | プロトンポンプ阻害薬 | |
| MX2011000738A (es) | 3,4-diarilpirazoles como inhibidoers de proteina cinasa. | |
| NO341440B1 (no) | Oksazolforbindelse, fremstilling av slike, farmasøytisk preparat omfattende slike, slike forbindelser for anvendelse som medikament samt farmasøytiske preparater inneholdende slike for behandling av sykdom | |
| Sánchez et al. | Synthesis and evaluation of quinazoline derivatives as phosphodiesterase 7 inhibitors | |
| CN111533721B (zh) | 苯并吡喃酮或喹啉酮类化合物及其应用 | |
| JP2001519343A (ja) | 新規な３，４−ジアリールチアゾリン−２−オン又は−２−チオン誘導体、その調製方法及び治療用途 | |
| RU2497811C2 (ru) | Фенилимидазольные соединения | |
| KR101827660B1 (ko) | 플루오로페닐 피라졸 화합물 | |
| CN108069954B (zh) | 含no供体的喹唑啉酮化合物 | |
| JP2005501800A (ja) | ジヒドロピラゾロピリジン化合物およびその医薬用途 | |
| JP2025515926A (ja) | ５－ピリジン－１ｈ－インダゾール系化合物、医薬組成物及び使用 | |
| TWI408141B (zh) | 哂吩并吡唑衍生物及其作為抗癌劑的用途 | |
| US8053459B1 (en) | Selenolopyrazole derivatives and use thereof as anticancer agents | |
| CN109232426B (zh) | 一种n-羟基-5-取代-1h-吡唑-3-甲酰胺化合物及其制备方法和用途 | |
| US5112841A (en) | Imidazole derivatives and antiepileptics comprising said imidazole derivatives as effective ingredients | |
| US5932765A (en) | Nitromethyl ketones, process for preparing them and compositions containing them | |
| EP2536693A1 (en) | Substituted 2-imidazolidones and analogs | |
| RU2381219C2 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 5-ЧЛЕННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗЫ p38 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |