TWI490221B - 雜環化合物 - Google Patents

Description

雜環化合物

本發明係關於雜環化合物及其用途。更特定言之，本發明係關於具有強力細胞分裂週期7(Cdc7)抑制活性之稠合雜環化合物及其用途，該稠合雜環化合物係適用於預防或治療癌症等。

癌症的特徵為帶有損壞控制機制之不正常細胞增殖。大部分的癌細胞比正常組織細胞生長更快。在細胞分裂週期中，染色體重複係必要的，且在S期之DNA複製係受嚴格調控。抑制DNA複製已確定為治療癌症之有效療法，例如，DNA複製抑制劑諸如羥基脲(HU)，告西他濱(gemcitabine)及活性代謝物5-氟尿嘧啶等均廣泛地使用為臨床實務上之癌症治療劑。

Cdc7係演化上良好保存之絲胺酸/蘇胺酸激酶且於DNA複製的啟動上扮演重要角色(非專利文件1)。Cdc7之激酶活性係藉由與其活化配偶體(partner)結合而控制。自G1後期至S期，Cdc7與Dbf4(亦稱ASK)形成複合物並磷酸化Cdc7受質(substrate)以控制自G1期至S期之轉移(非專利文件2)。再者，最近的研究已報告Cdc7於DNA複製及DNA損傷信號途徑兩方面扮演重要角色(非專利文件3)。

近年來，Cdc7作為癌症治療之具有吸引力之目標而備受關注。在臨床腫瘤諸如乳癌、大腸直腸癌、肺癌等，及很多癌細胞株中均觀察到Cdc7之過度表現(非專利文件4)。在一些癌細胞株中，發現活化因子Dbf4之染色體拷貝數之增加。有趣的是，癌細胞株與未轉化纖維母細胞株對使用siRNA以壓抑Cdc7之表現顯現不同的反應。使用siRNA以壓抑Cdc7之表現造成癌細胞株中S期遏制並導致細胞凋亡，然而在正常細胞中則導致p53活性相關機制的G1期遏制(非專利文件5)。再者，Cdc7激酶係在複製壓力下活化於細胞中，且受羥基脲及滅必治(etoposide)誘發的細胞凋亡在Cdc7抑低調控(down-regulated)的細胞中增加(非專利文件6)。因此，Cdc7抑制劑，作為單劑或與其他化療劑組合，係適用於選擇性癌症治療。

專利文件1記載下式表示之化合物，為具有Pim激酶抑制活性之化合物

其中A¹ 及A² 各自獨立為氫原子、R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 或羥基等；A³ 為氫原子、R¹² 、R¹³ 、R¹⁴ 或R¹⁵ 等；R¹ 為苯基等；R² 為雜芳烴基等；R³ 為環烷基等；R⁴ 及R¹⁵ 為烷基等；R¹² 為苯基等；R¹³ 為雜芳烴基等；R¹⁴ 為環烷基等；及R¹⁵ 為烷基等。

專利文件2記載下式表示之化合物，為適用於治療Src家族酪胺酸激酶有關之疾病之化合物

其中R₁ 為氫原子或烷基等；R₂ 為氫原子或烷基等；及R₃ 為氫原子、烷基、交聯連結於氫鍵受體之氫鍵供給體或腙。

專利文件3記載下式表示之化合物，為蛋白質激酶抑制劑

其中X為氧原子或硫原子；Y為氧原子、硫原子或-NR¹ -；R¹ 為R、CO₂ R等；R為氫原子或C_1-6 脂族基等；R² 為R、N(R)₂ 等；R³ 為R或CN等；及R⁴ 為R、N(R)₂ 等。

專利文件4記載下式表示之化合物，為具有B-Raf激酶抑制活性且適用於治療癌症之化合物

其中R¹ 為苯基或雜環等；R² 為氫原子或雜芳基等；R⁴ 為氫原子或C_1-8 烷基等；R⁵ 為氫原子或硝基等；R⁷ 為C_1-8 烷基等；X為氮原子等；X’為硫原子或=C(R³ )-等，及Z為硫原子或=C(R³ )-，X’及Z中只有一個為=C(R³ )-；及為單鍵或雙鍵，及另說明下式表示之化合物

其中各代號係如前文定義。

專利文件5記載下式表示之化合物，為具有IKB激酶β抑制活性且適用於治療諸如癌症等疾病之化合物

其中X為硫原子等；R₁ 為氫原子或C_1-10 烷基等；R₂ 為氫原子或C_5-20 雜芳基等；R₃ 為氫原子或C_1-10 烷基等；R₄ 及R₆ 各為氫原子或C_1-5 烷基等；R₆ 為氫原子或C_1-5 烷基等；及為單鍵或雙鍵，亦另說明下式表示之化合物

其中各代號係如前文定義。

專利文件6記載下式表示之化合物，為具有Tie2受體酪胺酸激酶抑制活性，且適用於治療諸如癌症等疾病狀況之化合物

其中A與其鍵結之碳原子一起形成稠合5-員雜芳基環，其中該雜芳基環含有1或2個選自O、N及S之雜原子；含有G之5-員環則在相對於式中以#標記之橋頭碳之間位鍵結於A所形成之環；G係選自O、S及NR⁵ ；Z為N等；Q¹ 為芳基、雜芳基等；R¹ 為氫原子或鹵素原子等；R² 為氫原子或胺基等；R³ 係獨立如R⁴ 及R⁶ 之定義，附帶條件為當R³ 不為氫且鍵結於A環的氮原子時，R³ 不為鹵基；R⁵ 係獨立如R⁴ 及R⁶ 之定義，附帶條件為R⁵ 不為鹵基；R⁴ 及R⁶ 係相同或不同且各為氫、鹵基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基等。

專利文件7記載下式表示之化合物，為有效於治療至少部分受CDC7、PKA及/或Akt介導之細胞增生性疾病之化合物

其中環A為含有5或6個環原子之含氮雜芳基，且1至4個環原子為氮原子；n為選自0或1之整數；m為等於0、1或2之整數；R為氫原子、羥基等；R¹ 為鹵基或氰基等；R² 及R⁴ 各自獨立為氫、環烷基等；R³ 為氫原子或C₁ -C₅ 烷基等；Q為-C(X’)NR⁶ -等，其中X’為選自由氧及硫所組成之群組，R⁶ 為氫、C₁ -C₃ 烷基、C₁ -C₃ 取代烷基等，或R⁶ 與Q以及Q所鍵結之碳原子，或與R⁴ 或R⁴ 所鍵結之碳原子一起形成雜環基或取代雜環基等。

專利文件8記載下式表示之化合物，為有效於預防及/或治療發炎性疾病之化合物

其中A¹ 為視需要可具有取代基之含氮雜芳基；A² 為視需要可具有取代基之芳基或視需要可具有取代基之環烷基；R¹ 及R² 各自獨立為視需要可具有取代基之低碳數烷基、視需要可具有取代基之醯基、視需要可具有取代基之醯氧基等；m及n各為0-2之整數；Q¹ 、Q² 、Q³ 及Q⁴ 係分別選自C、CH、CH₂ 、C=O、O、N及NH，及Q¹ 至Q⁴ 中一者或兩者為N或NH；及為雙鍵或單鍵。

專利文件9記載下式表示之化合物，為具有cGMP特定磷酸二酯酶抑制活性等之藥物

其中R₁ 為氫原子或C_1-6 烷基；R₂ 為視需要可經取代之C_3-8 環烷基、視需要可經取代之苯基等；R₃ 為含有1至4個視需要可經取代之N、O或S之飽和或不飽和雜環基等；R₄ 為氫原子、C_1-6 烷基、羥基、C_1-6 烷氧基、鹵素、C_1-6 鹵烷基、硝基或氰基；及R₅ 為氰基、視需要可經取代之苯基、含有1至4個視需要可經取代之N、O或S之飽和或不飽和雜環基等。

[文件列表] [專利文件]

專利文件1: US2009/0030196

專利文件2: WO02/057271

專利文件3: US2003/0096813

專利文件4: WO2009/059272

專利文件5: WO2007/102679

專利文件6: WO2004/013141

專利文件7: WO2005/095386

專利文件8: JP-A-2002-105081

專利文件9: WO02/026745

[非專利文件]

非專利文件1: EMBO J. 1999,18(20),p.5703-5713

非專利文件2: J Cell Physiol. 2002,190(3),p.287-296

非專利文件3: Oncogene. 2008,27(24),p.3475-3482

非專利文件4: Neoplasia. 2008,10(9),p.920-931

非專利文件5: Cancer Res. 2004,64(19),p.7110-7116

非專利文件6: J Biol Chem. 2007,282(1),p.208-215

在功效表現、藥物動力學、溶解性、與其他製藥產品之交互作用、安全性及穩定性均優異之Cdc7抑制劑預期可顯示優異的治療效果。據此，本發明之目的係提供具有Cdc7抑制活性且作為製藥產品充分令人滿意之低毒性化合物。

本發明者等發現式(I)表示之下列化合物具有優異的Cdc7抑制作用，進行研究並完成本發明。據此，本發明係關於下列者。

[1]下式表示之化合物或其鹽：

其中X與Y中之一者為硫原子，而另一者為CH，R₁ 為視需要可經鹵素原子取代之C_1-6 烷基，R₂ 為取代基。

[2]上述[1]之化合物或其鹽，其中X為硫原子；及Y為CH。

[3]上述[1]之化合物或其鹽，其中R₂ 為視需要可具有取代基之烴基、視需要可具有取代基之雜環基、或視需要可具有取代基之非芳香族雜環基羰基。

[4]上述[1]之化合物或其鹽，其中R₂ 為(1)視需要可經1至3個選自下列之取代基取代之C_1-6 烷基(a)視需要可經1至3個選自下列之取代基取代之非芳香族雜環基(i)鹵素原子，(ii)羥基，(iii)視需要可經1至3個選自下列之取代基取代之C_1-6 烷基(aa)鹵素原子，(bb)羥基，(cc)C_1-6 烷氧基，及(dd)視需要可經1至3個C_1-6 烷基取代之C_6-14 芳基(iv)C_1-6 烷氧基，(v)視需要可經1至3個鹵素原子取代之C_6-14 芳基，(vi)C_6-14 芳氧基，(vii)C_1-6 烷氧基-羰基，(viii)C_1-6 烷基-羰基，(ix)氰基，(x)C_6-14 芳基磺醯基，(xi)羧基，(xii)視需要可經C_1-6 烷基單-或二-取代之胺基，(xiii)視需要可經酮基(oxo)取代之非芳香族雜環基，及(xiv)酮基，(b)C_1-6 烷氧基，(c)視需要可經選自下列之取代基單-或二-取代之胺基(i)視需要可經1至3個選自下列之取代基取代之C_1-6 烷基(aa)視需要可經1至3個C_1-6 烷氧基取代之C_6-14 芳基，(bb)C_1-6 烷氧基-羰基，(cc)芳香族雜環基，(dd)視需要可經芳香族雜環基取代之C_3-8 環烷基，及(ee)羥基，(ii)視需要可經1至3個C_7-13 芳烷基取代之非芳香族雜環基，(iii)視需要可經1至3個C_1-6 烷氧基取代之C_6-14 芳基，及(iv)C_3-8 環烷基，(d)5-或6-員芳香族雜環基，(e)C_6-14 芳基，及(f)視需要可經胺基取代之C_3-8 環烷基；(2)視需要可經1至3個鹵素原子取代之C_6-14 芳基；(3)視需要可經1至3個選自下列之取代基取代之非芳香族雜環基(a)鹵素原子，(b)視需要可經1至3個選自下列之取代基取代之C_1-6 烷基(i)羥基，(ii)C_1-6 烷氧基-羰基，及(iii)胺甲醯基，(c)C_6-14 芳氧基，(d)C_1-6 烷氧基-羰基，(e)C_1-6 烷基-羰基，(f)視需要可經C_1-6 烷基磺醯基取代之C_6-14 芳基，(g)視需要可經1至3個鹵素原子取代之C_7-13 芳烷基，(h)羥基，(i)胺甲醯基，及(j)非芳香族雜環基；(4)視需要可經1至3個C_6-14 芳基取代之C_2-6 烯基；(5)5-或6-員芳香族雜環基；(6)非芳香族雜環基-羰基；或(7)視需要可經胺基取代之C_3-8 環烷基。

[5]上述[1]之化合物或其鹽，其中R₂ 為(1)視需要可經1至3個鹵素原子取代之4至6-員非芳香族雜環基-C_1-6 烷基；(2)視需要可經1至3個鹵素原子取代之C_6-14 芳基；或(3)視需要可經1至3個選自下列之取代基取代之非芳香族雜環基(a)鹵素原子，及(b)C_1-6 烷基或其鹽。

[6]上述[4]之化合物或其鹽，其中X為硫原子；Y為CH；及R₁ 為C_1-6 烷基。

[7]上述[1]之化合物或其鹽，其中R₁ 為C_1-6 烷基。

[8]6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2S)-吡咯啶-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，或其鹽。

[9]6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2S)-哌啶-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，或其鹽。

[10]2-(7-吖雙環[2.2.1]庚-1-基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，或其鹽。

[11]6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2S)-1,2,3,6-四氫吡啶-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，或其鹽。

[12]2-[(2S)-哌啶-2-基]-6-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，或其鹽。

[13]2-[(2S)-1-吖雙環[2.2.2]辛-2-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，或其鹽。

[14]包括上述[1]之化合物或其鹽之藥物。

[15]上述[14]之藥物，其係為細胞分裂週期7抑制劑。

[16]上述[14]之藥物，其係為預防或治療癌症之藥劑。

[17]抑制哺乳動物細胞分裂週期7之方法，係包括給予哺乳動物有效量之上述[1]之化合物或其鹽。

[18]預防或治療哺乳動物癌症之方法，係包括給予哺乳動物有效量之上述[1]之化合物或其鹽。

[19]上述[1]之化合物或其鹽之用途，係用於製造細胞分裂週期7抑制劑。

[20]上述[1]之化合物或其鹽之用途，係用於製造預防或治療癌症之藥劑。

本發明化合物係低毒性，顯示強力Cdc7抑制作用，因為提供預防或治療癌症之藥劑、癌生長抑制劑或癌轉移壓抑劑而為有用。

詳細說明式(I)中之各代號的定義於下文。

除非另外明確說明，否則本說明書中之“鹵素原子”意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。

本說明書中“C_1-6 烷基”之實例包含甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基及2-乙基丁基。

本說明書中“C_6-14 芳基”之實例包含苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基及聯苯基。

本說明書中“C_2-6 烯基”之實例包含乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基及5-己烯基。

本說明書中“C_2-6 炔基”之實例包含乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1,1-二甲基丙-2-炔-1-基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基及5-己炔基。

本說明書中“C_1-6 烷氧基”之實例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、戊氧基、異戊氧基、及己氧基。

本說明書中“C_1-6 烷基-羰基”之實例包含乙醯基、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基、丁基羰基、異丁基羰基、二級丁基羰基、三級丁基羰基、戊基羰基、及己基羰基。

本說明書中“C_1-6 烷氧基-羰基”之實例包含甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基及三級丁氧羰基。

本說明書中“C_3-8 環烷基”之實例包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。

本說明書中“C_3-8 環烷”之實例包含環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷及環辛烷。

本說明書中“C_3-6 環烷”之實例包含環丙烷、環丁烷、環戊烷及環己烷。

本說明書中“C_3-8 環烯基”之實例包含環丙烯基(如，2-環丙烯-1-基)、環丁烯基(如，2-環丁烯-1-基)、環戊烯基(如，2-環戊烯-1-基、3-環戊烯-1-基)及環己烯基(如，2-環己烯-1-基、3-環己烯-1-基)。

本說明書中“C_7-13 芳烷基”之實例包含苯甲基、苯乙基及萘基甲基。

本說明書中“C_4-10 環二烯基”之實例包含環戊二烯基。

本說明書中“雜環基”之實例包含芳香族雜環基及非芳香族雜環基。

本說明書中“芳香族雜環基”之實例包含4-至7-員(較佳為5-或6-員)之含有1至4個選自氧原子、硫原子(該硫原子視需要可經氧化)及氮原子之雜原子作為碳原子以外之環組成原子之單環芳香族雜環基，及稠合芳香族雜環基。稠合芳香族雜環基之實例包含衍生自稠合環之基團，其中相應於4-至7-員單環芳香族雜環基之環，係與1或2個選自含有1或2個氮原子之5-或6-員芳香族雜環(如，吡咯、咪唑、吡唑、吡、吡啶、嘧啶)、含有一個硫原子之5-員芳香族雜環(如，噻吩)及苯環之環稠合者。

芳香族雜環基的較佳實例包含單環芳香族雜環基，諸如呋喃基(如，2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(如，2-噻吩基、3-噻吩基)、吡啶基(如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(如，2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基)、嗒基(如，3-嗒基、4-嗒基)、吡基(如，2-吡基)、吡咯基(如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(如，1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、吡唑基(如，1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、噻唑基(如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、異噻唑基(如，3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基)、唑基(如，2-唑基、4-唑基、5-唑基)、異唑基(如，3-異唑基、4-異唑基、5-異唑基)、二唑基(如，1,2,4-二唑-5-基、1,3,4-二唑-2-基)、噻二唑基(如，1,3,4-噻二唑-2-基)、三唑基(如，1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-4-基)、四唑基(如，四唑-1-基、四唑-5-基)、三基(如，1,2,4-三-1-基、1,2,4-三-3-基)等；及稠合芳香族雜環基諸如喹啉基(如，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、6-喹啉基)、異喹啉基(如，3-異喹啉基)、喹唑啉基(如，2-喹唑啉基、4-喹唑啉基)、喹啉基(如，2-喹啉基、6-喹啉基)、苯并呋喃基(如，2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基)、苯并噻吩基(如，2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基)、苯并唑基(如，2-苯并唑基)、苯并異唑基(如，7-苯并異唑基)、苯并噻唑基(如，2-苯并噻唑基)、苯并咪唑基(如，苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-5-基)、苯并三唑基(如，1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)、吲哚基(如，吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基)、吲唑基(如，1H-吲唑-3-基)、吡咯并吡基(如，1H-吡咯并[2,3-b]吡-2-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡-6-基)、咪唑并吡啶基(如，1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基、2H-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)、咪唑并吡基(如，1H-咪唑并[4,5-b]吡-2-基)、吡唑并吡啶基(如，1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)、吡唑并噻吩基(如，2H-吡唑并[3,4-b]噻吩-2-基)、吡唑并三基(如，吡唑并[5,1-c][1,2,4]三-3-基)等。

本說明書中“非芳香族雜環基”之實例包含4-至7-員(較佳為4-或6-員)之含有1至4個選自氧原子、硫原子(該硫原子視需要可經氧化)及氮原子之雜原子作為碳原子以外之環組成原子之單環非芳香族雜環基，及稠合非芳香族雜環基。稠合非芳香族雜環基之實例包含衍生自稠合環之基團，其中相應於4-至7-員單環非芳香族雜環基之環係與1或2個選自含有1或2個氮原子之5-或6-員芳香族雜環(如，吡咯、咪唑、吡唑、吡、吡啶、嘧啶)、含有一個硫原子之5-員芳香族雜環(如，噻吩)及苯環之環稠合者，及其中上述基團係部分飽和之基團。

非芳香族雜環基的較佳實例包含單環非芳香族雜環基諸如氧雜環丁基(如，2-氧雜環丁基、3-氧雜環丁基)、吡咯啶基(如，吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基)、哌啶基(如，N-哌啶基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基)、嗎啉基(如，N-嗎啉基)、硫代嗎啉基(如，N-硫代嗎啉基)、哌基(如，哌-1-基、哌-2-基、哌-3-基)、環六亞甲基亞胺基(如，環六亞甲基亞胺-1-基)、唑啶基(如，唑啶-2-基、唑啶-5-基)、四氫噻唑基(如，四氫噻唑-2-基)、咪唑啶基(如，咪唑啶-2-基、咪唑啶-3-基)、唑啉基(如，唑啉-2-基)、噻唑啉基(如，噻唑啉-2-基)、咪唑啉基(如，咪唑啉-2-基、咪唑啉-3-基)、二氧雜環戊烯基(如，1,3-二氧雜環戊烯-4-基)、二氧雜環戊烷基(如，1,3-二氧雜環戊烷-4-基)、二氫二唑基(如，4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)、2-硫酮基-1,3-唑啶-5-基、哌喃基(如，4-哌喃基)、四氫哌喃基(如，2-四氫哌喃基、3-四氫哌喃基、4-四氫哌喃基)、硫代哌喃基(如，4-硫代哌喃基)、四氫硫代哌喃基(如，2-四氫硫代哌喃基、3-四氫硫代哌喃基、4-四氫硫代哌喃基)、1-氧化四氫硫代哌喃基(如，1-氧化四氫硫代哌喃-4-基)、1,1-二氧化四氫硫代哌喃基(如，1,1-二氧化四氫硫代哌喃-4-基)、四氫呋喃基(如，四氫呋喃-3-基、四氫呋喃-2-基)、吡唑啶基(如，吡唑啶-1-基、吡唑啶-3-基)、吡唑啉基(如，吡唑啉-1-基)、四氫嘧啶基(如，四氫嘧啶-1-基)、二氫三唑基(如，2,3-二氫-1H-1,2,3-三唑-1-基)、四氫三唑基(如，2,3,4,5-四氫-1H-1,2,3-三唑-1-基)、氮雜環庚烷基(如，氮雜環庚烷-3-基、氮雜環庚烷-2-基)、氮雜環丁烷基(如，氮雜環丁烷-1-基、氮雜環丁烷-2-基)、二氫吡啶基(如，3,6-二氫吡啶-1-基、3,6-二氫吡啶-2-基)、四氫吡啶基(如，1,2,3,6-四氫吡啶-2-基)、側氧四氫嘧啶基(如，側氧四氫嘧啶-1-基)等；稠合非芳香族雜環基諸如二氫吲哚基(如，2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)、二氫異吲哚基(如，1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)、二氫苯并呋喃基(如，2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)、二氫苯并二氧雜環己二烯基(dihydrobenzodioxinyl)(如，2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己二烯基)、二氫苯并二氧雜環庚三烯基(如，3,4-二氫-2H-1,5-苯并二氧雜環庚三烯基)、四氫苯并呋喃基(如，4,5,6,7-四氫-1-苯并呋喃-3-基)、苯并哌喃基(chromenyl)(如，4H-苯并哌喃-2-基、2H-苯并哌喃-3-基)、二氫喹啉基(如，1,2-二氫喹啉-4-基)、四氫喹啉基(如，1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)、二氫異喹啉基(如，1,2-二氫異喹啉-4-基、3,4-二氫異喹啉-2-基)、四氫異喹啉基(如，1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基)、二氫呔基(如，1,4-二氫呔-4-基)、八氫吲哚基(如，八氫吲哚-3-基、八氫吲哚-5-基)、八氫喹基(如，八氫-2H-喹-4-基)、八氫吡咯并吡基(如，八氫吡咯并[1,2-a]吡-3-基)、八氫吲哚基(如，氫-1H-吲哚-2-基)、八氫環戊并[b]吡咯基、十氫異喹啉基(如，十氫異喹啉-1-基)等。

此外，本說明書中之“非芳香族雜環基”可與非芳香族雜環基或螺環非芳香族雜環基橋接。

橋接之非芳香族雜環基之實例包含吖雙環[2.1.1]己烷基(如，2-吖雙環[2.1.1]己-1-基)、吖雙環[3.1.0]己烷基(如，3-吖雙環[3.1.0]己-2-基、3-吖雙環[3.1.0]己-3-基、2-吖雙環[3.1.0]己-3-基、2-吖雙環[3.1.0]己-1-基)、吖雙環[2.2.1]庚烷基(如，2-吖雙環[2.2.1]庚-3-基、7-吖雙環[2.2.1]庚-1-基)、吖雙環[2.2.2]辛烷基(如，2-吖雙環[2.2.2]辛-3-基、1-吖雙環[2.2.2]辛-2-基)、吖雙環[2.2.1]己烷基(如，2-吖雙環[2.2.1]己-1-基)、吖雙環[4.1.0]庚烷基(如，3-吖雙環[4.1.0]庚-4-基)等。

螺環非芳香族雜環基之實例包含1,4-二氧雜-7-氮螺[4.4]壬-7-基、四氫-5H-螺[1,3-唑并[3,4-a]吡-1,4’-哌啶]-1’-基、4-氮螺[2.4]庚-5-基等。

當化合物(I)具有互變異構物時，各異構物亦包含於化合物(I)中。

例如，化合物(I)中部分結構如下式

其中各代號係如前文定義，係為下式者

其中各代號係如前文定義，亦包含於化合物(I)中。

此外，例如，化合物(I)中如下式之部分結構

其中各代號係如前文定義，係為下式者

其中各代號係如前文定義，亦包含於化合物(I)中。

X與Y中之一者為硫原子，則另一者為CH。

較佳地，X為硫原子，而Y為CH。

R₁ 為視需要可經鹵素原子取代之C_1-6 烷基。

R₁ 較佳為甲基、乙基、三氟甲基等。

R₁ 更佳為甲基、三氟甲基等。

R₁ 再更佳為甲基等。

R₂ 為取代基。

R₂ “取代基”的實例包含視需要可具有取代基之烴基、視需要可具有取代基之雜環基、及下述取代基群組A中之(5)至(30)基團。

上述“視需要可具有取代基之烴基”之“烴基”的實例包含C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-8 環烷基、C_3-8 環烯基、C_4-10 環二烯基及C_6-14 芳基。

上述C_3-8 環烷基、C_3-8 環烯基及C_4-10 環二烯基可各與苯環縮合。稠合環基的實例包含茚滿基、二氫萘基、四氫萘基及茀基。此外，橋接之烴基諸如原菠烷基、金剛烷基等亦包含於上述烴基中。

上述“視需要可具有取代基之烴基”之烴基較佳為C_1-6 烷基(如，甲基、乙基)、C_3-8 環烷基(特別是，環戊基、環己基)、C_2-6 烯基(如，乙烯基)、或C_6-14 芳基(如，苯基)。特別佳為C_1-6 烷基(如，甲基、乙基)及C_6-14 芳基(如，苯基)。

作為上述“烴基”之實例的C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基可具有1至5個(較佳1至3個)取代基於可取代位置。

取代基之實例包含下列取代基群組A。當取代基的數目不小於2時，各別的取代基可為相同或不同。

(取代基群組A)

(1)視需要可經胺基取代之C_3-8 環烷基(如，環丙基、環戊基、環己基)；(2)視需要可經1至3個選自下列之取代基取代之C_6-14 芳基(如，苯基、萘基)(a)視需要可經1至3個鹵素原子取代之C_1-6 烷基，(b)羥基，(c)視需要可經1至3個鹵素原子取代之C_1-6 烷氧基，(d)鹵素原子(如，氟原子)，及(e)C_1-6 烷基磺醯基(如，甲基磺醯基)；(3)視需要可經1至3個選自下列之取代基取代之芳香族雜環基(如，噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、四唑基、唑基、噻唑基、二唑基、噻二唑基、吡咯基)(a)視需要可經1至3個鹵素原子取代之C_1-6 烷基，(b)羥基，(c)視需要可經1至3個鹵素原子取代之C_1-6 烷氧基，及(d)鹵素原子；(4)視需要可經1至3個選自下列之取代基取代之非芳香族雜環基(如，四氫呋喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基、哌基、氮雜環丁烷基、3,4-二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、1,3-二氫-2H-異吲哚基、1,4-二氧雜-7-氮螺[4.4]壬-7-基、四氫-5H-螺[1,3-唑并[3,4-a]吡-1,4’-哌啶]-1’-基、吖雙環[3.1.0]己-3-基)(a)視需要可經1至3個選自下列之取代基取代之C_1-6 烷基(如，甲基)(i)鹵素原子(如，氟原子)，(ii)羥基，及(iii)視需要可經下列者取代之C_6-14 芳基(如，苯基)(aa)鹵素原子(如，氟原子)，(bb)羥基，(cc)C_1-6 烷氧基(如，甲氧基)，及(dd)1至3個C_1-6 烷基(如，甲基)，(b)羥基，(c)視需要可經1至3個鹵素原子取代之C_1-6 烷氧基(如，甲氧基)，(d)鹵素原子(如，氟原子)，(e)酮基，(f)視需要可經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代之C_6-14 芳基(如，苯基)，(g)C_6-14 芳氧基(如，苯氧基)，(h)C_1-6 烷氧基-羰基(如，乙氧羰基)或C_1-6 烷基-羰基(如，乙醯基)，(i)氰基，(j)C_6-14 芳基磺醯基(如，苯磺醯基)，(k)羧基，(l)視需要可經C_1-6 烷基(如，甲基)，單-或二-取代之胺基，及(m)視需要可經酮基取代之非芳香族雜環基(如，吡咯啶基、四氫嘧啶基)；(5)視需要可經選自下列之取代基單-或二-取代之胺基(a)視需要可經1至3個選自下列之取代基取代之C_1-6 烷基(如，甲基、乙基、異丙基)(i)鹵素原子，(ii)視需要可經1至3個C_1-6 烷氧基(如，甲氧基)取代之C_6-14 芳基(如，苯基)，(iii)C_1-6 烷氧基-羰基(如，乙氧羰基)，(iv)芳香族雜環基(如，吡啶基)，(v)視需要可經1至3個芳香族雜環基(如，噻吩基)取代之C_3-8 環烷基(如，環丙基)，及(vi)羥基，(b)視需要可經1至3個鹵素原子取代之C_1-6 烷基-羰基，(c)視需要可經1至3個鹵素原子取代之C_1-6 烷氧基-羰基，(d)視需要可經1至3個鹵素原子取代之C_1-6 烷基磺醯基(如，甲磺醯基)，(e)視需要可經C_1-6 烷基單-或二-取代之胺甲醯基，而該C_1-6 烷基視需要可經1至3個鹵素原子取代，(f)芳香族雜環基(如，噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、四唑基、唑基、噻唑基、二唑基,噻二唑基)，(g)視需要可經1至3個C_7-13 芳烷基(如，苯甲基)取代之非芳香族雜環基(如，吡咯啶基)，(h)視需要可經1至3個C_1-6 烷氧基(如，甲氧基)取代之C_6-14 芳基(如，苯基)，及(i)C_3-8 環烷基(如，環戊基)；(6)視需要可經1至3個鹵素原子取代之C_1-6 烷基-羰基；(7)視需要可經1至3個選自下列之取代基取代之C_1-6 烷氧基-羰基(如，三級丁氧羰基)(a)鹵素原子，(b)C_1-6 烷氧基，(c)C_6-14 芳基(如，苯基)，及(d)雜環基(如，四氫呋喃基)；(8)視需要可經1至3個鹵素原子取代之C_1-6 烷基磺醯基(如，甲磺醯基、乙磺醯基、異丙磺醯基)；(9)視需要可經C_1-6 烷基單-或二-取代之胺甲醯基，而該C_1-6 烷基視需要可經1至3個鹵素原子取代；(10)視需要可經C_1-6 烷基單-或二-取代之硫代胺甲醯基，而該C_1-6 烷基視需要可經1至3個鹵素原子取代；(11)視需要可經C_1-6 烷基單-或二-取代之胺磺醯基，而該C_1-6 烷基視需要可經1至3個鹵素原子取代；(12)羧基；(13)羥基；(14)視需要可經1至3個選自下列之取代基取代之C_1-6 烷氧基(如，乙氧基)(a)鹵素原子，(b)羧基，(c)C_1-6 烷氧基，(d)視需要可經1至3個C_6-14 芳基(如，苯基)取代之C_1-6 烷氧基-羰基，(e)視需要可經選自C_1-6 烷基及C_1-6 烷氧基-羰基單-或二-取代之胺基，(f)雜環基(如，四氫呋喃基)，及(g)C_3-8 環烷基；(15)視需要可經1至3個鹵素原子取代之C_2-6 烯氧基(如，乙烯氧基)；(16)C_7-13 芳烷氧基(如，苯甲氧基)；(17)C_6-14 芳氧基(如，苯氧基、萘氧基)；(18)C_1-6 烷基-羰氧基(如，乙醯氧基，三級丁基羰氧基)；(19)視需要可經1至3個選自下列之取代基取代之C_6-14 芳基-羰基(如，苯甲醯基)(a)鹵素原子，及(b)視需要可經1至3個鹵素原子取代之C_1-6 烷基；(20)視需要可經1至3個選自C_1-6 烷基之取代基取代之芳香族雜環基羰基(如，吡唑羰基、吡羰基、異唑羰基、吡啶羰基、噻唑羰基)，而該C_1-6 烷基視需要可經1至3個鹵素原子取代；(21)視需要可經1至3個選自C_1-6 烷基之取代基取代之非芳香族雜環基羰基(如，吡咯啶羰基、嗎啉羰基)，而該C_1-6 烷基視需要可經1至3個鹵素原子取代；(22)C_7-13 芳烷氧基-羰基(如，苯甲氧基羰基)；(23)巰基；(24)視需要可經1至3個選自下列之取代基取代之C_1-6 烷硫基(如，甲硫基、乙硫基)(a)鹵素原子，及(b)C_1-6 烷氧基-羰基；(25)C_7-13 芳烷硫基(如，苯甲硫基)；(26)C_6-14 芳硫基(如，苯硫基、萘硫基)；(27)氰基；(28)硝基；(29)鹵素原子(如，氯原子)；(30)視需要可經1至3個選自下列之取代基取代之C_3-10 環烷氧基(如，環丙氧基、環戊氧基)(a)鹵素原子(如，氟原子)，及(b)C_1-6 烷氧基(如，甲氧基)；及(31)酮基。

作為上述“烴基”實例的上述C_3-10 環烷基，C_3-10 環烯基，C_4-10 環二烯基及C_6-14 芳基，各視需要可具有1至5個(較佳1至3個)取代基於可取代位置。

取代基之實例包含下列取代基群組B。當取代基的數目不小於2時，各別的取代基可為相同或不同。

(取代基群組B)

(1)作為上述取代基群組A之實例的基團；(2)視需要可經1至3個選自下列之取代基取代之C_1-6 烷基(a)鹵素原子，(b)羧基，(c)羥基，(d)C_1-6 烷氧基-羰基，(e)C_1-6 烷氧基，(f)視需要可經C_1-6 烷基單-或二-取代之胺基，及(g)胺甲醯基；(3)視需要可經1至3個選自下列之取代基取代之C_2-6 烯基(如，乙烯基、1-丙烯基)(a)鹵素原子，(b)羧基，(c)羥基，(d)C_1-6 烷氧基-羰基，(e)C_1-6 烷氧基，及(f)視需要可經C_1-6 烷基單-或二-取代之胺基；及(4)視需要可經1至3個選自下列之取代基取代之C_7-13 芳烷基(如，苯甲基)(a)視需要可經1至3個鹵素原子取代之C_1-6 烷基，(b)羥基，(c)C_1-6 烷氧基，及(d)鹵素原子。

上述“視需要可具有取代基之烴基”之取代基的較佳實例包含(1)鹵素原子(如，氯原子)，(2)C_1-6 烷氧基(如，甲氧基、乙氧基)，(3)視需要可經1至4個選自下列之取代基取代之非芳香族雜環基(如，吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌基、氮雜環丁烷基、四氫異喹啉基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、四氫呋喃基、1,3-二氫-2H-異吲哚基、1,4-二氧雜-7-氮螺[4.4]壬-7-基、四氫-5H-螺[1,3-唑并[3,4-a]吡-1,4’-哌啶]-1’-基、吖雙環[3.1.0]己-3-基)(a)鹵素原子(如，氟原子)，(b)羥基，(c)視需要可經1至3個選自鹵素原子(如，氟原子)及羥基之取代基取代之C_1-6 烷基(如，甲基)，(d)C_1-6 烷氧基(如，甲氧基)，(e)視需要可經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代之C_6-14 芳基(如，苯基)，(f)C_6-14 芳氧基(如，苯氧基)，(g)C_1-6 烷氧基-羰基(如，乙氧羰基)，(h)C_1-6 烷基-羰基(如，乙醯基)，(i)氰基，(j)C_6-14 芳基磺醯基(如，苯磺醯基)，(k)羧基，(l)視需要可經C_1-6 烷基(如，甲基)單-或二-取代之胺基，(m)視需要可經酮基取代之非芳香族雜環基(如，吡咯啶基、四氫嘧啶基)，及(n)酮基，(4)視需要可經選自下列之取代基單-或二-取代之胺基(a)視需要可經選自下列之取代基取代之C_1-6 烷基(如，甲基、乙基、異丙基)，(i)視需要可經C_1-6 烷氧基(如，甲氧基)取代之C_6-14 芳基(如，苯基)，(ii)C_1-6 烷氧基-羰基(如，乙氧羰基)，(iii)芳香族雜環基(如，吡啶基)，及(iv)視需要可經1至3個芳香族雜環基(如，噻吩基)取代之C_3-8 環烷基(如，環丙基)，(b)視需要可經1至3個C_7-13 芳烷基(如，苯甲基)取代之非芳香族雜環基(如，吡咯啶基)，及(c)視需要可經1至3個C_1-6 烷氧基(如，甲氧基)取代之C_6-14 芳基(如，苯基)，(5)酮基，及(6)5-或6-員芳香族雜環基(如，咪唑基)。

上述“視需要可具有取代基之烴基”之取代基的更佳實例包含(1)鹵素原子(如，氯原子)，(2)視需要可經1至3個選自下列之取代基取代之4-至6-員非芳香族雜環基(如，吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、二氫吡啶基)(a)鹵素原子(如，氟原子)，(b)羥基，(c)視需要可經1至3個選自鹵素原子(如，氟原子)及羥基之取代基取代之C_1-6 烷基(如，甲基)，(d)C_1-6 烷氧基(如，甲氧基)，及(e)C_6-14 芳基(如，苯基)，及(3)C_1-6 烷氧基(如，乙氧基)。

上述“視需要可具有取代基之烴基”之取代基的特別佳實例包含(1)鹵素原子(如，氯原子)，及(2)視需要可經1至3個鹵素原子(如，氟原子、氯原子)取代之4-至6-員非芳香族雜環基(如，吡咯啶基、二氫吡啶基)。

上述“視需要可具有取代基之雜環基”之雜環基的較佳實例包含非芳香族雜環基。該非芳香族雜環基可為單環非芳香族雜環基或稠合非芳香族雜環基。

上述單環非芳香族雜環基之較佳實例包含4-至7-員單環非芳香族雜環基(如，吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、哌基、四氫呋喃基、四氫吡啶基、氮雜環丁烷基、氮雜環庚烷基、噻唑啶基)。

上述單環非芳香族雜環基較佳為5-或6-員單環非芳香族雜環基(如，吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基)。該5-或6-員單環非芳香族雜環基更佳為吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基等。其他5-或6-員單環非芳香族雜環基的較佳實例包含吡咯啶基、哌啶基及四氫吡啶基。

上述稠合非芳香族雜環基的較佳實例包含8-至10-員稠合非芳香族雜環基(如，八氫吲哚基、八氫喹基、八氫吡咯并吡基、八氫吲哚基、八氫環戊并[b]吡咯基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫異喹啉基)。

上述非芳香族雜環基可為橋接非芳香族雜環基或螺環非芳香族雜環基。

橋接非芳香族雜環基的較佳實例包含吖雙環[3.1.0]己烷基(如，3-吖雙環[3.1.0]己-2-基、2-吖雙環[3.1.0]己-3-基)、吖雙環[2.2.2]辛烷基(如，2-吖雙環[2.2.2]辛-3-基)、吖雙環[2.2.1]庚烷基(如，2-吖雙環[2.2.1]庚-3-基、7-吖雙環[2.2.1]庚-1-基)、吖雙環[2.2.1]己烷基(如，2-吖雙環[2.2.1]己-1-基)、吖雙環[2.2.2]辛烷基(如，1-吖雙環[2.2.2]辛-2-基)及吖雙環[2.1.1]己烷基(如，2-吖雙環[2.1.1]己-1-基)。橋接非芳香族雜環基的更佳實例包含吖雙環[2.2.2]辛烷基(如，2-吖雙環[2.2.2]辛-3-基、2-吖雙環[2.2.2]辛-2-基)、吖雙環[2.2.1]庚烷基(如，2-吖雙環[2.2.1]庚-3-基、2-吖雙環[2.2.1]庚-1-基)等。

螺環非芳香族雜環基的較佳實例包含氮螺[2.4]庚基(4-氮螺[2.4]庚-5-基)等。

上述“視需要可具有取代基之雜環基”之雜環基較佳為4-至7-員單環非芳香族雜環基(如，吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、氮雜環庚烷基)、8-至10-員稠合非芳香族雜環基(如，八氫吲哚啉基)或橋接非芳香族雜環基(如，吖雙環[3.1.0]己烷基、吖雙環[2.2.1]庚烷基、吖雙環[2.2.2]辛烷基。

R₂ 之“視需要可具有取代基之雜環基”之雜環基可具有1至5個(較佳1至3個)取代基於可取代之位置。

此類取代基之實例包含作為上述取代基群組B之實例的基團。當取代基的數目為兩個或更多個時，各別的取代基可為相同或不同。

上述“視需要可具有取代基之雜環基”之取代基的較佳實例包含(1)鹵素原子(如，氟原子)，(2)視需要可經1至3個選自下列之取代基取代之C_1-6 烷基(如，甲基、乙基)(a)羥基，(b)C_1-6 烷氧基-羰基(如，乙氧羰基、三級丁氧羰基)，及(c)胺甲醯基，(3)C_1-6 烷氧基(如，甲氧基)，(4)C_6-14 芳基(如，苯基)，(5)C_6-14 芳氧基(如，苯氧基)，(6)C_7-13 芳烷氧基(如，苯甲氧基)，(7)C_1-6 烷氧基-羰基(如，三級丁氧羰基)，(8)視需要可經C_1-6 烷基磺醯基(如，甲基磺醯基)取代之C_6-14 芳基(如，苯基)，(9)C_1-6 烷基-羰基(如，乙醯基)，(10)視需要可經1至3個鹵素原子(如，氟原子)取代之C_7-13 芳烷基(如，苯甲基)，(11)羥基，(12)胺甲醯基，及(13)非芳香族雜環基(如，哌啶基)。

上述“視需要可具有取代基之雜環基”之取代基的更佳實例包含(1)鹵素原子(如，氟原子)，(2)C_6-14 芳氧基(如，苯氧基)，及(3)C_1-6 烷基(如，甲基)。

R₂ 較佳為視需要可具有取代基之烴基、視需要可具有取代基之雜環基、或視需要可具有取代基之非芳香族雜環基-羰基。其中，視需要可具有取代基之烴基或視需要可具有取代基之雜環基為較佳。上述“視需要可具有取代基之非芳香族雜環基-羰基”之實例包含上述取代基群組A中的(21)基團。

R₂ 更佳為視需要可具有取代基之C_1-6 烷基(特別是，甲基、乙基、異丙基、異丁基)、視需要可具有取代基之C_6-14 芳基(特別是，苯基)、或視需要可具有取代基之5-或6-員非芳香族雜環基(特別是，吡咯啶基、嗎啉基)。其中較佳為，(1)視需要可經1至3個鹵素原子取代之4-至6-員非芳香族雜環基-C_1-6 烷基；(2)視需要可經1至3個鹵素原子取代之C_6-14 芳基；或(3)視需要可經1至3個選自下列之取代基取代之非芳香族雜環基(a)鹵素原子，及(b)C_1-6 烷基R₂ 之具體較佳實例包含(1)視需要可具有取代基之C_1-6 烷基(特別是，甲基、乙基、異丙基、異丁基)，(2)視需要可具有取代基之C_6-14 芳基(特別是，苯基)，(3)視需要可具有取代基之非芳香族雜環基(特別是，吡咯啶基、嗎啉基、哌基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡啶基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫異喹啉基、氮雜環丁烷基、氮雜環庚烷基、八氫吡咯并吡基、八氫吲哚基、八氫環戊并[b]吡咯基、四氫噻唑基、吖雙環[3.1.0]己烷基、吖雙環[2.1.1]己烷基、吖雙環[2.2.1]庚烷基、吖雙環[4.1.0]庚烷基、吖雙環[2.2.2]辛烷基、氮螺[2.4]庚基)，(4)視需要可具有取代基之C_2-6 烯基(特別是，乙烯基)，(5)視需要可具有取代基之5-或6-員芳香族雜環基(特別是，吡啶基、吡唑基、噻唑基)，(6)視需要可具有取代基之非芳香族雜環基-羰基(特別是，吡咯啶基羰基)，及(7)視需要可具有取代基之C_3-8 環烷基(特別是，環戊基、環己基)。

R₂ 之更具體較佳實例包含(1)視需要可經1至3個選自下列之取代基取代之C_1-6 烷基(特別是，甲基、乙基、異丙基、異丁基)，(a)視需要可經1至3個選自下列之取代基取代之非芳香族雜環基(特別是，吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌基、氮雜環丁烷基、四氫異喹啉基、四氫吡啶基、1,3-二氫-2H-異吲哚基、1,4-二氧雜-7-氮螺[4.4]壬-7-基、四氫-5H-螺[1,3-唑并[3,4-a]吡-1,4’-哌啶]-1’-基、吖雙環[3.1.0]己烷基)(i)鹵素原子(特別是，氟原子)，(ii)羥基，(iii)視需要可經1至3個選自下列之取代基取代之C_1-6 烷基(特別是，甲基)(aa)鹵素原子(特別是，氟原子)，(bb)羥基，(cc)C_1-6 烷氧基(特別是，甲氧基)，及(dd)視需要可經1至3個C_1-6 烷基(特別是，甲基)取代之C_6-14 芳基(特別是，苯基)(iv)C_1-6 烷氧基(特別是，甲氧基)，(v)視需要可經1至3個鹵素原子(特別是，氟原子)取代之C_6-14 芳基(特別是，苯基)，(vi)C_6-14 芳氧基(特別是，苯氧基)，(vii)C_1-6 烷氧基-羰基(特別是，乙氧羰基),(viii)C_1-6 烷基-羰基(特別是，乙醯基)，(ix)氰基，(x)C_6-14 芳基磺醯基(特別是，苯磺醯基)，(xi)羧基，(xii)視需要可經C_1-6 烷基(特別是，甲基)單-或二-取代之胺基，(xiii)視需要可經酮基取代之非芳香族雜環基(特別是，吡咯啶基、四氫嘧啶基)，及(xiv)酮基，(b)C_1-6 烷氧基(特別是，乙氧基)，(c)視需要可經選自下列之取代基單-或二-取代之胺基，(i)視需要可經1至3個選自下列之取代基取代之C_1-6 烷基(特別是，甲基、乙基、異丙基)(aa)視需要可經1至3個C_1-6 烷氧基(特別是，甲氧基)取代之C_6-14 芳基(特別是，苯基)，(bb)C_1-6 烷氧基-羰基(特別是，乙氧羰基)，(cc)芳香族雜環基(特別是，吡啶基)，(dd)視需要可經芳香族雜環基(特別是，噻吩基)取代之C_3-8 環烷基(特別是，環丙基)，及(ee)羥基，(ii)視需要可經1至3個C_7-13 芳烷基(特別是，苯甲基)取代之非芳香族雜環基(特別是，吡咯啶基)，(iii)視需要可經1至3個C_1-6 烷氧基(特別是，甲氧基)取代之C_6-14 芳基(特別是，苯基)，及(iv)C_3-8 環烷基(特別是，環戊基)，(d)5-或6-員芳香族雜環基(特別是，咪唑基、吡咯基)，(e)C_6-14 芳基(特別是，苯基)，及(f)視需要可經胺基取代之C_3-8 環烷基(特別是，環丙基、環戊基、環己基)，(2)視需要可經1至3個鹵素原子(特別是，氯原子)取代之C_6-14 芳基(特別是，苯基)，(3)視需要可經1至3個選自下列之取代基取代之非芳香族雜環基(特別是，吡咯啶基、嗎啉基、哌基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡啶基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫異喹啉基、氮雜環丁烷基、氮雜環庚烷基、八氫吡咯并吡基、八氫吲哚基、八氫環戊并[b]吡咯基、四氫噻唑基、吖雙環[3.1.0]己烷基、吖雙環[2.1.1]己烷基、吖雙環[2.2.1]庚烷基、吖雙環[4.1.0]庚烷基、吖雙環[2.2.2]辛烷基、氮螺[2.4]庚基)(a)鹵素原子(特別是，氟原子)，(b)視需要可經1至3個選自下列之取代基取代之C_1-6 烷基(特別是，甲基、丙基)(i)羥基，(ii)C_1-6 烷氧基-羰基(特別是，乙氧羰基、三級丁氧羰基)，及(iii)胺甲醯基，(c)C_6-14 芳氧基(特別是，苯氧基)，(d)C_1-6 烷氧基-羰基(特別是，三級丁氧羰基)，(e)C_1-6 烷基-羰基(特別是，乙醯基)，(f)視需要可經C_1-6 烷基磺醯基(特別是，甲基磺醯基)取代之C_6-14 芳基(特別是，苯基)，(g)視需要可經1至3個鹵素原子(特別是，氟原子)取代之C_7-13 芳烷基(特別是，苯甲基)，(h)羥基，(i)胺甲醯基，及(j)非芳香族雜環基(特別是，哌啶基)，(4)視需要可經1至3個C_6-14 芳基(特別是，苯基)取代之C_2-6 烯基(特別是，乙烯基)，(5)5-或6-員芳香族雜環基(特別是，吡啶基、吡唑基、噻唑基)，(6)非芳香族雜環基-羰基(特別是，吡咯啶基羰基)，及(7)視需要可經胺基取代之C_3-8 環烷基(特別是，環戊基、環己基)。

R₂ 之更具體較佳實例包含(1)視需要可經1或2個C_1-6 烷基(特別是，甲基)取代之胺甲基，(2)視需要可經C_1-6 烷基(特別是，甲基)取代之5-或6-員非芳香族雜環基-甲基(特別是，吡咯啶基甲基、二氫吡啶基甲基)，或(3)視需要可經1至3個鹵素原子(特別是，氟原子)取代之非芳香族雜環基(特別是，吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、氮雜環庚烷基、3-吖雙環[3.1.0]己烷基、7-吖雙環[2.2.1]庚烷基、2-吖雙環[2.2.1]庚烷基、1-吖雙環[2.2.2]辛烷基、2-吖雙環[2.2.2]辛烷基。

R₂ 之其他具體較佳實例包含(1)5-或6-員非芳香族雜環基-甲基(特別是，吡咯啶基甲基),或(2)視需要可經1至3個鹵素原子(特別是，氟原子)取代之非芳香族雜環基(特別是，吡咯啶基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、7-吖雙環[2.2.1]庚烷基、2-吖雙環[2.2.1]庚烷基、1-吖雙環[2.2.2]辛烷基。

R₂ 之其他更具體的較佳實例包含視需要可經1至3個鹵素原子(特別是，氟原子)取代之非芳香族雜環基(特別是，吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、氮雜環庚烷基、3-吖雙環[3.1.0]己烷基、7-吖雙環[2.2.1]庚烷基、2-吖雙環[2.2.1]庚烷基、1-吖雙環[2.2.2]辛烷基、2-吖雙環[2.2.2]辛烷基)。於其中，吡咯啶-2-基、哌啶-2-基、1,2,3,6-四氫吡啶-2-基、7-吖雙環[2.2.1]庚-1-基、2-吖雙環[2.2.1]庚-3-基、或1-吖雙環[2.2.2]辛-2-基為較佳，各視需要可經1至3個鹵素原子(特別是，氟原子)取代。

化合物(I)之較佳實例包含下列之化合物。

[化合物A-2]

一種化合物或其鹽，該化合物係式(I)中X為硫原子；Y為CH；R₁ 為視需要可經鹵素原子取代之C_1-6 烷基(特別是，甲基、乙基、異丙基、異丁基)；及R₂ 為(1)視需要可具有取代基之C_1-6 烷基(特別是，甲基、乙基)，(2)視需要可具有取代基之C_6-14 芳基(特別是，苯基)，(3)視需要可具有取代基之非芳香族雜環基(特別是，吡咯啶基、嗎啉基、哌基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡啶基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫異喹啉基、氮雜環丁烷基、氮雜環庚烷基、八氫吡咯并吡基、八氫吲哚基、八氫環戊并[b]吡咯基、四氫噻唑基、吖雙環[3.1.0]己烷基、吖雙環[3.1.0]己烷基、吖雙環[2.1.1]己烷基、吖雙環[2.2.1]庚烷基、吖雙環[4.1.0]庚烷基、吖雙環[2.2.2]辛烷基、氮螺[2.4]庚基)，(4)視需要可具有取代基之C_2-6 烯基(特別是，乙烯基)，(5)視需要可具有取代基之5-或6-員芳香族雜環基(特別是，吡啶基、吡唑基、噻唑基)，(6)視需要可具有取代基之非芳香族雜環基-羰基(特別是，,吡咯啶基羰基)，或(7)視需要可具有取代基之C_3-8 環烷基(特別是，環戊基、環己基)者。

[化合物A-1]

一種化合物或其鹽，該化合物係式(1)中X為硫原子；Y為CH；R₁ 為C_1-6 烷基(特別是，甲基)；及R₂ 為(1)視需要可具有取代基之C_1-6 烷基(特別是，甲基、乙基)，(2)視需要可具有取代基之C_6-14 芳基(特別是，苯基)，(3)視需要可具有取代基之非芳香族雜環基(特別是，吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、氮雜環庚烷基、八氫吡咯并吡基、八氫吲哚基、四氫噻唑基、吖雙環[3.1.0]己-2-基、吖雙環[2.2.1]庚-3-基、吖雙環[2.2.2]辛-3-基)，(4)視需要可具有取代基之C_2-6 烯基(特別是，乙烯基)，或(5)視需要可具有取代基之5-或6-員芳香族雜環基(特別是，吡啶基)者。

[化合物A]

一種化合物或其鹽，該化合物係式(1)中X為硫原子；Y為CH；R₁ 為C_1-6 烷基(特別是，甲基)；及R₂ 為視需要可具有取代基之C_1-6 烷基(特別是，甲基、乙基)、視需要可具有取代基之C_6-14 芳基(特別是，苯基)、或視需要可具有取代基之5-或6-員非芳香族雜環基(特別是，吡咯啶基、嗎啉基)者。

[化合物B-2]

一種化合物或其鹽，該化合物係式(1)中X為硫原子；Y為CH；R₁ 為視需要可經鹵素原子(特別是，氟原子)取代之C_1-6 烷基(特別是，甲基、乙基)；及R₂ 為(1)視需要可經1至3個選自下列之取代基取代之C_1-6 烷基(特別是，甲基、乙基、異丙基、異丁基)(a)視需要可經1至3個選自下列之取代基取代之非芳香族雜環基(特別是，吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌基、氮雜環丁烷基、四氫異喹啉基、四氫吡啶基、1,3-二氫-2H-異吲哚基、1,4-二氧雜-7-氮螺[4.4]壬-7-基、四氫-5H-螺[1,3-唑并[3,4-a]吡-1,4’-哌啶]-1’-基、吖雙環[3.1.0]己烷基)(i)鹵素原子(特別是，氟原子)，(ii)羥基，(iii)視需要可經1至3個選自下列之取代基取代之C_1-6 烷基(特別是，甲基)(aa)鹵素原子(特別是，氟原子)，(bb)羥基，(cc)C_1-6 烷氧基(特別是，甲氧基)，及(dd)視需要可經1至3個C_1-6 烷基(特別是，甲基)取代之C_6-14 芳基(特別是，苯基)，(iv)C_1-6 烷氧基(特別是，甲氧基)，(v)視需要可經1至3個鹵素原子(特別是，氟原子)取代之C_6-14 芳基(特別是，苯基)，(vi)C_6-14 芳氧基(特別是，苯氧基)，(vii)C_1-6 烷氧基-羰基(特別是，乙氧羰基)，(viii)C_1-6 烷基-羰基(特別是，乙醯基)，(ix)氰基，(x)C_6-14 芳基磺醯基(特別是，苯磺醯基)，(xi)羧基，(xii)視需要可經C_1-6 烷基(特別是，甲基)單-或二-取代之胺基，(xiii)視需要可經酮基取代之非芳香族雜環基(特別是，吡咯啶基、四氫嘧啶基)，及(xiv)酮基，(b)C_1-6 烷氧基(特別是，乙氧基)，(c)視需要可經選自下列之取代基單-或二-取代之胺基，(i)視需要可經1至3個選自下列之取代基取代之C_1-6 烷基(特別是，甲基、乙基、異丙基)(aa)視需要可經1至3個C_1-6 烷氧基(特別是，甲氧基)取代之C_6-14 芳基(特別是，苯基)，(bb)C_1-6 烷氧基-羰基(特別是，乙氧羰基)，(cc)芳香族雜環基(特別是，吡啶基)，(dd)視需要可經芳香族雜環基(特別是，噻吩基)取代之C_3-8 環烷基(特別是，環丙基)，及(ee)羥基，(ii)視需要可經1至3個C_7-13 芳烷基(特別是，苯甲基)取代之非芳香族雜環基(特別是，吡咯啶基)(iii)視需要可經1至3個C_1-6 烷氧基(特別是，甲氧基)取代之C_6-14 芳基(特別是，苯基)，及(iv)C_3-8 環烷基(特別是，環戊基)，(d)5-或6-員芳香族雜環基(特別是，咪唑基、吡咯基)，(e)C_6-14 芳基(特別是，苯基)，及(f)視需要可經胺基取代之C_3-8 環烷基(特別是，環丙基、環戊基、環己基)，(2)視需要可經1至3個鹵素原子(特別是，氯原子)取代之C_6-14 芳基(特別是，苯基)，(3)視需要可經1至3個選自下列之取代基取代之非芳香族雜環基(特別是，吡咯啶基、嗎啉基、哌基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡啶基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫異喹啉基、氮雜環丁烷基、氮雜環庚烷基、八氫吡咯并吡基、八氫吲哚基、八氫環戊并[b]吡咯基、四氫噻唑基、吖雙環[3.1.0]己烷基、吖雙環[2.1.1]己烷基、吖雙環[2.2.1]庚烷基、吖雙環[4.1.0]庚烷基、吖雙環[2.2.2]辛烷基、氮螺[2.4]庚基)(a)鹵素原子(特別是，氟原子)，(b)視需要可經1至3個選自下列之取代基取代之C_1-6 烷基(特別是，甲基、丙基)(i)羥基，(ii)C_1-6 烷氧基-羰基(特別是，乙氧羰基、三級丁氧羰基)，及(iii)胺甲醯基，(c)C_6-14 芳氧基(特別是，苯氧基)，(d)C_1-6 烷氧基-羰基(特別是，三級丁氧羰基)，(e)C_1-6 烷基-羰基(特別是，乙醯基)，(f)視需要可經C_1-6 烷基磺醯基(特別是，甲基磺醯基)取代之C_6-14 芳基(特別是，苯基)，(g)視需要可經1至3個鹵素原子(特別是，氟原子)取代之C_7-13 芳烷基(特別是，苯甲基)，(h)羥基，(i)胺甲醯基，及(j)非芳香族雜環基(特別是，哌啶基)，(4)視需要可經1至3個C_6-14 芳基(特別是，苯基)取代之C_2-6 烯基(特別是，乙烯基)，(5)5-或6-員芳香族雜環基(特別是，吡啶基、吡唑基、噻唑基)，(6)非芳香族雜環基-羰基(特別是，吡咯啶基羰基)，或(7)視需要可經胺基取代之C_3-8 環烷基(特別是，環戊基、環己基)者。

[化合物B-1]

一種化合物或其鹽，該化合物係式(I)X為硫原子；Y為CH；R₁ 為C_1-6 烷基(特別是，甲基)；及R₂ 為(1)視需要可經1至3個選自下列之取代基取代之C_1-6 烷基(特別是，甲基、乙基)(a)視需要可經1至3個選自下列之取代基取代之非芳香族雜環基(特別是，吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌基、氮雜環丁烷基、3,4-二氫異喹啉基、二氫吡啶基、1,3-二氫-2H-異吲哚基、1,4-二氧雜-7-氮螺[4.4]壬-7-基、四氫-5H-螺[1,3-唑并[3,4-a]吡-1,4’-哌啶]-1’-基、吖雙環[3.1.0]己-3-基)(i)鹵素原子(特別是，氟原子)，(ii)羥基，(iii)視需要可經1至3個選自下列之取代基取代之C_1-6 烷基(特別是，甲基)(aa)鹵素原子(特別是，氟原子)，(bb)羥基，(cc)C_1-6 烷氧基(特別是，甲氧基)，及(dd)視需要可經1至3個C_1-6 烷基(特別是，甲基)取代之C_6-14 芳基(特別是，苯基)，(iv)C_1-6 烷氧基(特別是，甲氧基)，(v)視需要可經1至3個鹵素原子(特別是，氟原子)取代之C_6-14 芳基(特別是，苯基)，(vi)C_6-14 芳氧基(特別是，苯氧基)，(vii)C_1-6 烷氧基-羰基(特別是，乙氧羰基)或C_1-6 烷基-羰基(特別是，乙醯基)，(viii)氰基，(ix)C_6-14 芳基磺醯基(特別是，苯磺醯基)，(x)羧基，(xi)視需要可經C_1-6 烷基(特別是，甲基)單-或二-取代之胺基，(xii)視需要可經酮基取代之非芳香族雜環基(特別是，吡咯啶基、四氫嘧啶基)，及(xiii)酮基，(b)C_1-6 烷氧基(特別是，乙氧基)，(c)視需要可經選自下列之取代基單-或二-取代之胺基，(i)視需要可經1至3個選自下列之取代基取代之C_1-6 烷基(特別是，甲基、乙基、異丙基)(aa)視需要可經1至3個C_1-6 烷氧基(特別是，甲氧基)取代之C_6-14 芳基(特別是，苯基)，(bb)C_1-6 烷氧基-羰基(特別是，乙氧羰基)，(cc)芳香族雜環基(特別是，吡啶基)，及(dd)視需要可經芳香族雜環基(特別是，噻吩基)取代之C_3-8 環烷基(特別是，環丙基)，(ii)視需要可經1至3個C_7-13 芳烷基(特別是，苯甲基)取代之非芳香族雜環基(特別是，吡咯啶基)，及(iii)視需要可經1至3個C_1-6 烷氧基(特別是，甲氧基)取代之C_6-14 芳基(特別是，苯基)，(d)5-或6-員芳香族雜環基(特別是，咪唑基)，及(e)C_6-14 芳基(特別是，苯基)；(2)視需要可經1至3個鹵素原子(特別是，氯原子)取代之C_6-14 芳基(特別是，苯基)；(3)視需要可經1至3個選自下列之取代基取代之非芳香族雜環基(特別是，吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、氮雜環庚烷基、八氫吡咯并吡基、八氫吲哚基、四氫噻唑基、吖雙環[3.1.0]己-2-基，吖雙環[2.2.1]庚-3-基、吖雙環[2.2.2]辛-3-基)(a)鹵素原子(特別是，氟原子)，(b)C_1-6 烷基(特別是，甲基)，(c)C_6-14 芳氧基(特別是，苯氧基)，(d)C_1-6 烷氧基-羰基(特別是，三級丁氧羰基)，(e)視需要可經C_1-6 烷基磺醯基(特別是，甲基磺醯基)取代之C_6-14 芳基(特別是，苯基)，及(f)視需要可經1至3個鹵素原子(特別是，氟原子)取代之C_7-13 芳烷基(特別是，苯甲基)；(4)視需要可經1至3個C_6-14 芳基(特別是，苯基)取代之C_2-6 烯基(特別是，乙烯基)；或(5)5-或6-員芳香族雜環基(特別是，吡啶基)者。

[化合物B]

一種化合物或其鹽，該化合物係式(I)中X為硫原子；Y為CH；R₁ 為C_1-6 烷基(特別是，甲基)；及R₂ 為(1)視需要可經1至3個選自下列之取代基取代之C_1-6 烷基(特別是，甲基、乙基)(a)視需要可經1至3個選自下列之取代基取代之4-至6-員非芳香族雜環基(特別是，吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基)(i)鹵素原子(特別是，氟原子)，(ii)羥基，(iii)視需要可經1至3個選自鹵素原子(特別是，氟原子)及羥基之取代基取代之C_1-6 烷基(如，甲基)，(iv)C_1-6 烷氧基(特別是，甲氧基)，及(v)C_6-14 芳基(特別是，苯基)，及(b)C_1-6 烷氧基(特別是，乙氧基)，(2)視需要可經1至3個鹵素原子(特別是，氯原子)取代之C_6-14 芳基(特別是，苯基)，或(3)視需要可經1至3個選自下列之取代基取代之5-或6-員非芳香族雜環(特別是，吡咯啶基、嗎啉基)(a)鹵素原子(特別是，氟原子)，及(b)C_6-14 芳氧基(特別是，苯氧基)者。

[化合物C-1]

一種化合物或其鹽，該化合物係式(I)中X為硫原子；Y為CH；R₁ 為C_1-6 烷基(特別是，甲基)；及R₂ 為(1)視需要可經1至3個鹵素原子(特別是，氟原子)取代之4-至6-員非芳香族雜環基-C_1-6 烷基(特別是，吡咯啶基甲基、二氫吡啶基甲基)，(2)視需要可經1至3個鹵素原子(特別是，氯原子)取代之C_6-14 芳基(特別是，苯基)，或(3)視需要可經1至3個選自下列之取代基取代之非芳香族雜環基(特別是，吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、氮雜環丁烷基、氮雜環庚烷基、八氫吲哚基、吖雙環[3.1.0]己-2-基、吖雙環[2.2.1]庚-3-基、吖雙環[2.2.2]辛-3-基)(a)鹵素原子(特別是，氟原子)，及(b)C_1-6 烷基(特別是，甲基)者。

[化合物D-2]

一種化合物或其鹽，該化合物係式(I)中X為硫原子；Y為CH；R₁ 為視需要可經1至3個鹵素原子(特別是，氟原子)取代之C_1-6 烷基(特別是，甲基)；及R₂ 為(1)視需要可經1或2個C_1-6 烷基(特別是，甲基)取代之胺基甲基，(2)視需要可經C_1-6 烷基(特別是，甲基)取代之5-或6-員非芳香族雜環基-甲基(特別是，吡咯啶基甲基、二氫吡啶基甲基)，或(3)視需要可經1至3個鹵素原子(特別是，氟原子)取代之非芳香族雜環基(特別是，吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、氮雜環庚烷基、3-吖雙環[3.1.0]己烷基、7-吖雙環[2.2.1]庚烷基、2-吖雙環[2.2.1]庚烷基、1-吖雙環[2.2.2]辛烷基、2-吖雙環[2.2.2]辛烷基)。

[化合物E-2]

一種化合物或其鹽，該化合物係式(I)中X為硫原子；Y為CH；R₁ 為視需要可經1至3個鹵素原子(特別是，氟原子)取代之C_1-6 烷基(特別是，甲基)；及R₂ 為(1)5-或6-員非芳香族雜環基-甲基(特別是，吡咯啶基甲基)，或(2)視需要可經1至3個鹵素原子(特別是，氟原子)取代之非芳香族雜環基(特別是，吡咯啶基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、7-吖雙環[2.2.1]庚烷基、2-吖雙環[2.2.1]庚烷基、1-吖雙環[2.2.2]辛烷基)，或其鹽。

[化合物F-2]

一種化合物或其鹽，該化合物係下列化合物：6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2S)-吡咯啶-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(實施例11)；6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2S)-哌啶-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(實施例83)；2-(7-吖雙環[2.2.1]庚-1-基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(實施例116)；6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2S)-1,2,3,6-四氫吡啶-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(實施例145)；2-[(2S)-哌啶-2-基]-6-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(實施例161)；2-[(2S)-1-吖雙環[2.2.2]辛-2-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(實施例170)。

化合物(I)之鹽較佳為醫藥上可接受之鹽，其實例包含與無機鹼所成之鹽、與有機鹼所成之鹽、與無機酸所成之鹽、與有機酸所成鹽及與鹼性或酸性胺基酸所成之鹽。

與無機鹼所成之鹽的較佳實例包含鹼金屬鹽諸如鈉鹽、鉀鹽等；鹼土金屬鹽諸如鈣鹽、鎂鹽等；鋁鹽及銨鹽。

與有機鹼所成之鹽的較佳實例包含與三甲胺、三乙胺、吡啶、甲吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇[三(羥甲基)甲胺]、三級丁胺、環己胺、苯甲胺、二環己胺或N,N-二苯甲基乙二胺所成之鹽。

與無機酸所成之鹽的較佳實例包含與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸或磷酸所成之鹽。

與有機酸所成之鹽的較佳實例包含與甲酸、乙酸、三氟乙酸、鄰苯二甲酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸或對甲苯磺酸所成之鹽。

與鹼性胺基酸所成之鹽的較佳實例包含與精胺酸、離胺酸或鳥胺酸所成之鹽。

與酸性胺基酸所成之鹽的較佳實例包含與天門冬胺酸或麩胺酸所成之鹽。

上述之鹽中，以與無機酸(較佳為鹽酸所成)之鹽或與機酸(較佳為三氟乙酸)所成之鹽為佳。

說明製造化合物(I)之方法於下。

下列反應圖中之化合物等可形成鹽，此類鹽之實例包含該等相似於化合物(I)之鹽類。

雖然由各別步驟得到的化合物可以反應混合物的形式作為粗產物使用於下個反應，惟亦可藉由習知的分離方法諸如再結晶、蒸餾、層析等自反應混合物分離。

例如，根據顯示於下列反應圖之方法，或類似之方法可以得到化合物(I)。

(反應圖1)

其中Pg為吡唑氮之保護基。保護基的實例包含三級丁氧羰基及N,N-二甲基胺基磺醯基。R₃ 為鹵素原子(例如，溴原子、氯原子或碘原子)，R₄ 為硼酸、硼酸酯(如，4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)、三氟甲烷磺醯基、或具有取代基之錫烷基(如，三丁基錫烷基)，及其他代號係各如前文定義。

於此反應中，使化合物(II)進行一般稱為鈴木(Suzuki)反應或Stille反應之反應或類似於此之方法，必要時，使該化合物進行去保護以脫除保護基，即可製造化合物(I)。

此反應較佳係在鈀觸媒存在下進行。

化合物(III)之使用量相對於化合物(II)約為1-3當量。

此反應可在鹼存在下進行。

鹼的實例包含碳酸鈉、碳酸鉀及碳酸銫。鹼之使用量相對於化合物(II)約為2至20當量。

鈀觸媒的實例包含[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物及四(三苯基膦)鈀(0)。鈀觸媒之使用量相對於化合物(II)約為0.01至1當量。此反應較佳係在溶劑中進行。溶劑的實例包含芳香族烴類(如，苯、甲苯、二甲苯)、醚類(如，四氫呋喃、二氧雜環己烷、1,2-二甲氧基乙烷)、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1-甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸、水，及其等之等之混合溶劑。

此反應可在室溫(約15至30℃)或加熱下(約40至150℃)進行。反應時間一般約1至50小時，較佳約1至20小時。

化合物(III)可為市售產品，或可依據本身已知的方法製造。

化合物(II)係依據，例如，顯示於下列反應圖之方法或類似方法而得到。

(反應圖2)

其中R₅ 為氯化羰基或羧基，其他代號係各如前文定義。

(方法A)

於此反應中，使化合物(IV)與化合物(V)反應即可而製造化合物(VI)。

於此反應中，化合物(V)之使用量相對於化合物(IV)一般為1-10當量，較佳為1-5當量。

此反應較佳係在溶劑中進行。溶劑的實例包含醚類(如，四氫呋喃、二氧雜環己烷、2-二甲氧基乙烷)、乙腈、醯胺類(如，N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮)，及其等之混合溶劑。

當使用其中之R₅ 為氯化羰基之化合物(V)時，此反應較佳係在鹼存在下進行。鹼的實例包含吡啶、N,N-二甲基吡啶-4-胺、三乙胺及N-甲基-N-(1-甲基乙基)丙烷-2-胺。鹼之使用量相對於化合物(IV)為1-100當量，較佳為1-10當量。當使用其中之R₅ 為羧基之化合物(V)時，此反應可在習知之縮合反應條件下進行。習知之縮合反應條件的實例包含N,N-二甲基甲醯胺與0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽及N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙烷-2-胺同時存在之條件，及一般稱為混合酸酐方法之條件，例如，氯碳酸2-甲基丙酯、三乙胺及四氫呋喃共同存在之條件。

此反應可在室溫(約15-30℃)或加熱下(約40-150℃)進行。反應時間一般約1至50小時，較佳約1-5小時。

化合物(IV)及化合物(V)可為市售產品或可採用本身已知的方法製造。

(方法B)

於此反應中，係在鹼存在下藉由環化化合物(VI)而獲得化合物(II)。

於此反應中鹼的實例包含氫氧化鈉。鹼之使用量相對於化合物(VI)為1-100當量，較佳為1-10當量。

此反應較佳係在溶劑中進行。溶劑的實例包含有機溶劑諸如醇類(甲醇、乙醇等)；醚類(四氫呋喃、二氧雜環己烷、1,2-二甲氧基乙烷等)；等、水，及其等之混合溶劑。

此反應可在室溫(約15-30℃)或加熱下(約40-120℃)進行。反應時間一般約1-20小時，較佳約1-4小時。

化合物(II)，其中R₂ 為經胺基取代之甲基，該按基視需要可經選自下列之取代基單-或二-取代。(a)視需要可經1至3個鹵素原子取代之C_1-6 烷基(b)視需要可經1至3個鹵素原子取代之C_1-6 烷基-羰基，(c)視需要可經1至3個鹵素原子取代之C_1-6 烷氧基-羰基，(d)視需要可經1至3個鹵素原子取代之C_1-6 烷基磺醯基(如，甲基磺醯基)，(e)視需要可經C_1-6 烷基單-或二-取代之胺甲醯基，而該C_1-6 烷基視需要可經1至3個鹵素原子取代，及(f)芳香族雜環基(如，噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、四唑基、唑基、噻唑基、二唑基、噻二唑基)可依據，例如，顯示於下列反應圖之方法或類似於此之方法以製造。

(反應圖3)

其中R₆ 為C_1-6 烷基，R₇ 為鹵素原子(例如，氯原子)，及其他代號係各如前文定義。

(方法C)

於此反應中，可於酸存在下使化合物(VII)反應而化合物(VIII)而製造化合物(IX)。

化合物(III)於此反應中之使用量相對於化合物(VII)一般為1-10當量，較佳為1-5當量。於此反應中酸的實例包含HCl/環戊基甲基醚環戊基甲醚溶液。酸之使用量相對於化合物(VII)一般為1-100當量，較佳為1-10當量。

此反應較佳係在溶劑中進行。溶劑的實例包含醚類(如，乙醚、四氫呋喃、二氧雜環己烷、1,2-二甲氧基乙烷)。

此反應可在室溫(約15-30℃)或加熱下(約40-120℃)進行。反應時間一般約1-20小時，較佳約1-4小時。

(方法D)

於此反應中，可藉由於減壓下加熱化合物(IX)而製造化合物(X)。

此反應可在加熱下(約40-100℃)進行。反應時間一般約1至8小時，較佳約1至4小時。此反應係在減壓下(約4-10托(Torr))進行。化合物(VII)及化合物(VIII)可為市售產品或可採用本身已知的方法製造。

(方法E)

於此反應中，可藉由經相應於視需要可經選自下列之取代基單-或二-取代之胺基之一級胺、二級胺、醯胺、胺甲酸酯、磺醯胺或尿素取代化合物(X)之R₇ 而製造化合物(II)(a)視需要可經1至3個鹵素原子取代之C_1-6 烷基，(b)視需要可經1至3個鹵素原子取代之C_1-6 烷基-羰基，(c)視需要可經1至3個鹵素原子取代之C_1-6 烷氧基-羰基，(d)視需要可經1至3個鹵素原子取代之C_1-6 烷基磺醯基(如，甲基磺醯基)，(e)視需要可經C_1-6 烷基單-或二-取代之胺甲醯基，而該C_1-6 烷基視需要可經1至3個鹵素原子取代，及(f)芳香族雜環基(如，噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、四唑基、唑基、噻唑基、二唑基、噻二唑基)。

一級胺、二級胺、醯胺、胺甲酸酯、磺醯胺或尿素於此反應中之使用量相對於化合物(X)一般為1-10當量，較佳為1-3當量。

此反應可在鹼存在下進行。

鹼的實例包含碳酸鉀。鹼之使用量相對於化合物(X)一般為1-10當量，較佳為1-5當量。

此反應較佳係在溶劑中進行。溶劑的實例包含醚類(如，四氫呋喃、二氧雜環己烷、1,2-二甲氧基乙烷)、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1-甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸，及其等之混合溶劑。

此反應可在室溫(約15-30℃)或加熱下(約40-120℃)進行。反應時間一般約0.5-20小時，較佳約0.5-4小時。

化合物(II)亦可依據，例如，顯示於下列反應圖之方法或類似於此之方法而製造。

(反應圖4)

其中各代號係如前文定義。

於此反應中，可藉由在酸存在下使化合物(VII)與化合物(XI)反應而製造化合物(II)。

化合物(XI)於此反應中之使用量相對於化合物(VII)一般為1-10當量，較佳為1-5當量。於此反應中酸的實例包含HCl/環戊基甲醚溶液。酸之使用量相對於化合物(VII)一般為1-100當量，較佳為1-10當量。此反應較佳係在溶劑中進行。於此反應中溶劑的實例包含醚類(如，乙醚、四氫呋喃、二氧雜環己烷、1,2-二甲氧基乙烷)。

此反應可在室溫(約15-30℃)或加熱下(約40-120℃)進行。反應時間一般約1-20小時，較佳約1-4小時。

化合物(XI)可為市售產品，或可採用本身已知的方法製造。

化合物(I)可依據，例如，顯示於下列反應圖之方法或類似於此之方法而製造。

(反應圖5)

其中R₈ 為視需要可經1至3個選自下列之取代基取代之C_1-6 烷基(如，甲基、乙基)(i)視需要可經1至3個C_1-6 烷氧基(如，甲氧基)取代之C_6-14 芳基(如，苯基)，(ii)芳香族雜環基(如，吡啶基)，及(iii)視需要可經芳香族雜環基(如，噻吩基)取代之C_3-8 環烷基(如，環丙基)，及其他代號係各如前文定義。

(方法F)

於此反應中，可以如顯示於反應圖3之方法E的相同方式藉由經一級胺取代化合物(X)之R₇ 而製造化合物(XII)。一級胺的實例包含苯甲胺。

(方法G)

於此反應中，可藉由使化合物(XII)與，例如，甲醛反應而製造化合物(XIII)。甲醛的實例包含37%甲醛水溶液。

甲醛於此反應中之使用量相對於化合物(XII)一般為10-1000當量。

此反應較合意係在溶劑中進行。此反應中溶劑的實例包含芳香族烴類(如，苯、甲苯、二甲苯)、醚類(如，四氫呋喃、二氧雜環己烷、1,2-二甲氧基乙烷)，及其等之混合溶劑。

此反應可在室溫(約15-30℃)或加熱下(約40-150℃)進行。反應時間一般約1-50小時，較佳約1-20小時。

(方法H)

於此反應中，可以如顯示於反應圖1之方法的相同方式自化合物(XIII)及化合物(III)製造化合物(XIV)。

(方法I)

於此反應中，可以在醇類存在下於三氟乙酸中加熱化合物(XIV)而製造化合物(I’)。醇類的實例包含甲醇、乙醇，及其等之混合溶劑。

三氟乙酸於此反應中之使用量相對於化合物(XIV)一般為10-1000當量。

此反應可在加熱下(約40-80℃)進行。反應時間一般約1-20小時，較佳約1-10小時。

化合物(I)可依據，例如，顯示於下列反應圖之方法或類似於此之方法而製造。

(反應圖6)

其中Pg’係內醯胺基團之保護基。保護基的實例包含[2-(三甲矽基)乙氧基]甲基及2,4-二甲氧基苯甲基。其他代號係各如前文定義。

(方法J)

於此反應中，可藉由將保護基引入化合物(II)的內醯胺基團而製造化合物(XV)、化合物(XVI)，或化合物(XV)與化合物(XVI)之混合物。

於方法J的一個實例中，即，當將[2-(三甲矽基)乙氧]甲基引入內醯胺基團時，可藉由，例如，在鹼存在下使化合物(II)與[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)矽烷反應而製造化合物(XV)、化合物(XVI)，或化合物(XV)與化合物(XVI)之混合物。

於此反應中鹼的實例包含氫化鈉。鹼之使用量相對於化合物(II)一般為1-5當量，較佳為1-2當量。

[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)矽烷於此反應中之使用量相對於化合物(II)一般為1-5當量，較佳為1-2當量。此反應可在冷卻下(約0-10℃)、室溫(約15-30℃)或加熱下(約40-80℃)進行。反應時間一般約1-20小時，較佳約1-3小時。此反應較合意係在溶劑中進行。此反應中溶劑的實例包含醚類(如，四氫呋喃、二氧雜環己烷、1,2-二甲氧基乙烷)。

於方法J的另一個實例中，即，當將2,4-二甲氧基苯甲基引入內醯胺基團時，化合物(XV)、化合物(XVI)，或化合物(XV)與化合物(XVI)之混合物，可藉由，例如，使化合物(II)及(2,4-二甲氧基苯基)甲醇進行一般稱為Mitsunobu反應之反應而製造，例如，於溶劑中與三苯膦及(E)-二氮烯二甲酸二乙酯反應。

三苯膦於此反應中之使用量相對於化合物(II)約為1-5當量。

(E)-二氮烯二甲酸二乙酯於此反應中之使用量相對於化合物(II)約為1-5當量。

(2,4-二甲氧基苯基)甲醇於此反應中之使用量相對於化合物(II)約為1-5當量。

於此反應中溶劑的實例包含醚類(如，四氫呋喃、二氧雜環己烷、1,2-二甲氧基乙烷)。

此反應可在冷卻下(約0-10℃)、室溫(約15-30℃)或加熱下(約40-80℃)進行。反應時間一般約1-20小時，較佳約1-8小時。

(方法K)

於此反應中，可以如顯示於反應圖1之方法的相同方式自化合物(XV)及化合物(III)製造化合物(XVII)。此外，可以相同方式自化合物(XVI)及化合物(III)製造化合物(XVIII)。並且，可以相同方式自化合物(XV)與化合物(XVI)之混合物，及化合物(III)而製造化合物(XVII)、化合物(XVIII)，或化合物(XVII)與化合物(XVIII)之混合物。在此反應期間有時會脫除化合物(XVII)及化合物(XVIII)之吡唑氮上的保護基。

(方法L)

於此反應中，可依據慣用之方法藉由脫除化合物(XVII)、化合物(XVIII)，或化合物(XVII)與化合物(XVIII)之混合物之保護基而製造化合物(I)。

於方法L的一個實例中，即，當吡唑氮上的保護基為三級丁氧羰基時，該三級丁氧羰基可藉使酸與化合物(XVII)、化合物(XVIII)，或化合物(XVII)與化合物(XVIII)之混合物而去保護。

於此反應中酸的實例包含三氟乙酸、10% HCl/甲醇溶液及4M HCl/乙酸乙酯溶液。酸之使用量相對於化合物(XVII)、化合物(XVIII)，或化合物(XVII)與化合物(XVIII)之混合物約為10-5000當量。

此反應可使用溶劑。溶劑的實例包含醇類(如，甲醇、乙醇)。此反應可在室溫或加熱下(約40-80℃)進行。反應時間一般約0.5-20小時，較佳約0.5-3小時。

於方法L的另一個實例中，即，當內醯胺基團的保護基為[2-(三甲矽基)乙氧基]甲基時，該[2-(三甲矽基)乙氧基]甲基可以藉由使化合物(XVII)、化合物(XVIII)或化合物(XVII)與化合物(XVIII)之混合物與含氟化物溶劑接觸，或與酸作用以去保護。

於此反應中含氟化物溶劑的實例包含1M N,N,N-三丁基丁烷-1-銨氟化物/四氫呋喃溶液。氟化物之使用量相對於化合物(XVII)、化合物(XVIII)、或化合物(XVII)與化合物(XVIII)之混合物約為5-50當量。此反應較合意係在加熱下(約40-80℃)進行。反應時間一般約1-20小時，較佳約1-8小時。於此反應中酸的實例包含三氟乙酸、10% HCl/甲醇溶液及4M HCl/乙酸乙酯溶液。酸之使用量相對於化合物(XVII)、化合物(XVIII)、或化合物(XVII)與化合物(XVIII)之混合物約為10-5000當量。此反應可在室溫或加熱下(約40-80℃)進行。反應時間一般約1-20小時，較佳約1-3小時。

於方法L的再另一個實例中，即，當內醯胺基團的保護基為2,4-二甲氧基苯甲基時，該2,4-二甲氧基苯甲基可經由與酸作用而去保護。於此反應中酸的實例包含三氟乙酸。酸之使用量相對於化合物(XVII)、化合物(XVIII)、或化合物(XVII)與化合物(XVIII)之混合物約為10-5000當量。可使用溶劑於此反應。溶劑的實例包含二氯甲烷及水。此反應可在加熱下(約40-100℃)進行。反應時間一般約1-20小時，較佳約1-8小時。

化合物(I)可依據，例如，顯示於下列反應圖之方法或類似於此之方法而製造。

(反應圖7)

其中Pg”係吡唑氮上之保護基。保護基的實例包含苯甲基、三級丁基及4-甲氧基苯甲基。其他代號係各如前文定義。

(方法M)

於此反應中，係使化合物(XIX)與1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺反應(方法M-1)，之後與具有Pg”基之聯胺或其鹽反應(方法M-2)而得到化合物(XX)。化合物(XIX)、1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺及具有Pg”基之聯胺或其鹽可為市售產品，或可採用本身已知的方法製造。

(方法M-1)

於此反應中1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺之使用量相對於化合物(XIX)一般為1-10當量，較佳為1-2當量。此反應可在加熱下(約60-100℃)進行。反應時間一般約1-50小時，較佳約1-5小時。

(方法M-2)

於此反應中具有Pg”基之聯胺或其鹽之使用量相對於化合物(XIX)一般為1-5當量，較佳為1-2當量。此反應較佳係在溶劑中進行。溶劑的實例包含醚類(如，四氫呋喃、二氧雜環己烷、1,2-二甲氧基乙烷)。此反應可在冷卻下(約0-10℃)、室溫(約15-30℃)或加熱下(約40-100℃)進行。反應時間一般約30分-5小時，較佳約30分-1小時。

(方法N)

於此反應中，係使化合物(XX)與Vilsmeier試劑反應(方法N-1)，之後與鹽酸羥胺反應(方法N-2)而得到化合物(XXI)。在方法N-2之反應期間可脫除吡唑氮上的保護基。於此情況下，可以在鹼存在下與具有Pg”基之鹵化物反應而製造化合物(XXI)(方法N-3)。

(方法N-1)

於此反應中Vilsmeier試劑之使用量相對於化合物(XX)一般為1-10當量，較佳為1-5當量。可在一般習知的條件下自N,N-二甲基甲醯胺及氧氯化磷製造Vilsmeier試劑。例如，於冰冷卻下將氧氯化磷加入N,N-二甲基甲醯胺中並於室溫將該混合物攪拌30分-1小時。

此反應可在室溫或加熱下(約40-60℃)進行。反應時間一般約30分-2小時，較佳約30分-1小時。

(方法N-2)

於此反應中鹽酸羥胺之使用量相對於化合物(XX)一般為5-20當量，較佳為5-10當量。在此反應期間可脫除吡唑氮上的保護基。此反應可在加熱下(約50-80℃)進行。反應時間一般約0.5-8小時，較佳約0.5-2小時。

(方法N-3)

於此反應中具有Pg”基之鹵化物的實例包含(溴甲基)苯及1-(氯甲基)-4-甲氧苯。具有Pg”基之鹵化物之使用量相對於化合物(XX)一般為1-3當量，較佳為1-2當量。於此反應中鹼的實例包含碳酸鉀。碳酸鉀之使用量一般為1-5當量，較佳為1-3當量。此反應較佳係在溶劑中進行。溶劑的實例包含N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1-甲基-2-吡咯啶酮，及其等之混合溶劑。此反應可在室溫(約15-30℃)或加熱下(約40-120℃)進行。反應時間一般約2-48小時，較佳約6-24小時。

(方法O)

於此反應中，係使化合物(XXI)與具有R₆ 基之磺醯基乙酸酯於鹼存在下反應而得到化合物(XXII)。

具有R₆ 基之硫乙酸酯(sulbanylacetate)於此反應中之使用量相對於化合物(XXI)一般為1-3當量，較佳為1-2當量。具有R₆ 基之硫乙酸酯可為市售產品，或可採用本身已知的方法製造。於此反應中鹼的實例包含無機鹼(如，氫化鈉、碳酸鉀、碳酸銫)及有機鹼(如，三乙胺、N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙烷-2-胺)。此反應較佳係在溶劑中進行。溶劑的實例包含N,N-二甲基甲醯胺。此反應可在冷卻下(約0-10℃)、室溫(約15-30℃)或加熱下(約40-100℃)進行。反應時間一般約30分-5小時，較佳約30分-2小時。

(方法P)

於此反應中，可以如顯示於反應圖2的方法A之相同方式自化合物(XXII)及化合物(V)製造化合物(XXIII)。

(方法Q)

於此反應中，可以如顯示於反應圖2的方法B之相同方式自化合物(XXIII)製造化合物(XXIV)。

(方法R)

於此反應中，可以藉由使化合物(XXIV)進行Pg”基之去保護而製造化合物(I”)。例如，在氫大氣下於甲酸中使具有苯甲基作為Pg”基之化合物(XXIV)與氫氧化鈀-碳反應而得到化合物(I”)。氫氧化鈀-碳於此反應中之使用量相對於化合物(XXIV)係為觸媒量至1當量。於此反應中之氫大氣係1-3大氣壓。此反應可在室溫(約15-30℃)或加熱下(約40-100℃)進行。反應時間一般約2-120小時，較佳約8-24小時。

此外，例如，於甲氧苯存在下在三氟乙酸中加熱具有4-甲氧苯甲基作為Pg”基之化合物(XXIV)而得到化合物(I”)。甲氧苯於此反應中之使用量為1-5當量。此反應可在加熱下(約40-100℃)進行。反應時間一般約8-48小時，較佳約8-24小時。

化合物(I)可依據，例如，顯示於下列反應圖之方法或類似於此之方法而製造。

(反應圖8)

其中Pg’’’係硫原子上之保護基。保護基的實例包含乙醯基。其他代號係各如前文定義。

(方法S)

於此反應中，係使化合物(XXV)與氯乙醯氯反應(方法S-1)，之後於鹼存在下與具有Pg’’’基之硫醇反應(方法S-2)而得到化合物(XXVI)。

(方法S-1)

氯乙醯氯於此反應中之使用量相對於化合物(XXV)一般為2-10當量，較佳為2-4當量。此反應可在室溫(約15-30℃)或加熱下(約40-120℃)進行。反應時間一般約3-24小時，較佳約12-18小時。

(方法S-2)

具有Pg’’’基之硫醇於此反應中之使用量相對於化合物(XXV)一般為1-2當量，較佳為1-1.1當量。鹼(如，碳酸鉀、三乙胺)於此反應中之使用量相對於化合物(XXV)一般為1-2當量，較佳為1-1.1當量。此反應較佳係在溶劑中進行。溶劑的實例包含四氫呋喃。此反應可在冰冷卻下(約-5-5℃)或室溫(約15-30℃)進行。反應時間一般約0.1-1小時，較佳約0.1-0.5小時。

化合物(XXV)及氯乙醯氯可為市售產品，或可採用本身已知的方法製造。

(方法T)

於此反應中，化合物(XIX)與1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺作用(方法T-1)，之後與三級丁基聯胺或其鹽反應(方法T-2)而得到化合物(XXVII)。化合物(XIX)及三級丁基聯胺或其鹽可為市售產品。

(方法T-1)

1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺於此反應中之使用量相對於化合物(XIX)一般為1-10當量，較佳為1-2當量。此反應可在加熱下(約60-100℃)進行。反應時間一般約1-50小時，較佳約1-5小時。

(方法T-2)

三級丁基聯胺或其鹽於此反應中之使用量相對於化合物(XIX)一般為1-5當量，較佳為1-2當量。此反應較佳係在溶劑中進行。溶劑的實例包含醚類(如，四氫呋喃、二氧雜環己烷、1,2-二甲氧基乙烷)。此反應可在冷卻下(約0-10℃)、室溫(約15-30℃)或加熱下(約40-100℃)進行。反應時間一般約30分-5小時，較佳約30分-1小時。

(方法U)

於此反應中，化合物(XXVII)與Vilsmeier試劑作用(方法U-1)，之後與鹽酸羥胺反應(方法U-2)而得到化合物(XXVIII)。

(方法U-1)

Vilsmeier試劑於此反應中之使用量相對於化合物(XXVII)一般為1-10當量，較佳為1-5當量。可在一般習知的條件下自N,N-二甲基甲醯胺及氧氯化磷製備Vilsmeier試劑。(如，於冰冷卻下將氧氯化磷加入N,N-二甲基甲醯胺中，並於室溫將該混合物攪拌30分-1小時)。

此反應可在室溫(約15-30℃)或加熱下(約40-60℃)進行。反應時間一般約30分-2小時，較佳約30分-1小時。

(方法U-2)

鹽酸羥胺於此反應中之使用量相對於化合物(XXVII)一般為5-20當量，較佳為5-10當量。此反應可在加熱下(約40-60℃)進行。反應時間一般約30分-2小時，較佳約30分-1小時。

(方法V)

於此反應中，可在鹼存在下藉由使化合物(XXVIII)與化合物(XXVI)反應而製造化合物(XXIX)。

化合物(XXVI)於此反應中之使用量相對於化合物(XXVIII)一般為1-1.5當量，較佳為1-1.1當量。鹼(如，碳酸鉀、碳酸銫)於此反應中之使用量相對於化合物(XXVIII)一般為1-2當量，較佳為1-1.2當量。此反應較佳係在溶劑中進行。溶劑的實例包含四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺，及其等之混合溶劑。此反應可在冰冷卻下(約-5-5℃)或室溫(約15-30℃)進行。反應時間一般約0.5-5小時，較佳約0.5-2小時。

(方法W)

於此反應中，可藉由使酸或鹼與化合物(XXIX)反應而製造化合物(I”)。

於此反應中酸的實例包含稀釋鹽酸及三氟乙酸。酸之使用量相對於化合物(XXIX)一般為2-20當量，較佳為5-10當量。於此反應中鹼的實例包含氫氧化鈉水溶液、碳酸鉀及氫化鈉。鹼之使用量相對於化合物(XXIX)一般為1-10當量，較佳為2-5當量。此反應較佳係在溶劑中進行。溶劑的實例包含甲醇、N,N-二甲基甲醯胺，及其等之混合溶劑。此反應可在室溫(約15-30℃)或加熱下(約40-120℃)進行。反應時間一般約0.2-72小時，較佳約0.2-5小時。

亦可採用本身已知的方法對化合物(I)進行取代基之轉化而製造本發明範圍內之化合物(如，引入取代基及轉化官能基)。

可使用習知慣用之方法以轉化取代基。其實例包含藉由酯之水解轉化成羧基、藉由羧基之醯胺化轉化成胺甲醯基、藉由羧基之還原而不轉化成羥甲基、藉由羰基之還原或烷化、羰基之還原性胺化、羰基之肟化、胺基之醯化、胺基之尿素化、胺基之磺醯化、胺基之烷化、活性鹵原子經胺之取代或胺化、羥基之烷化、羥基之取代或胺化而轉化成醇化合物。

當引入取代基及轉化官能基期間出現會引起非目標反應之反應性基團時，可依需要，採用本身已知方法事先引進保護基至反應性基團中，且在目標反應之後再採用本身已知方法脫除保護基，藉此亦可製造在本發明範圍內之化合物。

例如，當原料化合物或中間物具有胺基、羧基或羥基作為取代基時，此等基團可藉由一般使用於胜肽化學等之保護基保護。於此情況下，可依需要在反應後脫除保護基而得到目標化合物。

胺基-保護基的實例包含醛基；C_1-6 烷基-羰基、C_1-6 烷氧基-羰基、苯甲醯基、C_7-10 芳烷基-羰基(如，苯甲羰基)、C_7-14 芳烷氧基-羰基(如，苯甲氧羰基、9-茀基甲氧羰基)、三苯甲基、酞醯基、N,N-二甲胺亞甲基、取代的矽基(如，三甲基矽基、三乙基矽基、二甲基苯基矽基、三級丁基二甲基矽基、三級丁基二乙基矽基)及C_2-6 烯基(如，1-烯丙基)。此等基團視需要可經1至3個選自鹵素原子、C_1-6 烷氧基及硝基之取代基取代。

羧基-保護基的實例包含C_1-6 烷基、C_7-11 芳烷基(如，苯甲基)、苯基、三苯甲基、取代的矽基(如，三甲基矽基、三乙基矽基、二甲基苯基矽基、三級丁基二甲基矽基、三級丁基二乙基矽基)及C_2-6 烯基(如，1-烯丙基)。此等基團視需要可經1至3個選自鹵素原子、C_1-6 烷氧基及硝基之取代基取代。

羥基-保護基的實例包含C_1-6 烷基、苯基、三苯甲基、C_7-10 芳烷基(如，苯甲基)、醛基、C_1-6 烷基-羰基、苯甲醯基、C_7-10 芳烷基-羰基(如，苯甲羰基)、2-四氫哌喃基、2-四氫呋喃基、取代的矽基(如，三甲基矽基、三乙基矽基、二甲基苯基矽基、三級丁基二甲基矽基、三級丁基二乙基矽基)及C_2-6 烯基(如，1-烯丙基)。此等基團視需要可經1至3個選自鹵素原子、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基及硝基之取代基取代。可採用本身已知的方法，例如，“有機合成之保護基”(Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley及Sons(1980))所述之方法脫除上述保護基。例如，採取使用酸、鹼、紫外線、聯胺、苯基聯胺、N-甲基二硫代胺基甲酸鈉、四丁基銨氟化物、乙酸鈀、三烷基矽鹵化物(如，三甲基矽碘化物、三甲基矽溴化物)等，還原等之方法。

取決於原料化合物之取代基種類，具有不同取代基之原料化合物可以上述製造方法製造之化合物作為原料化合物藉由上述取代基轉化法而製得。

上述反應之產物化合物(I)，可製成單一化合物或混合物。

如上述而得之化合物(I)可依本身已知分離方法單離及純化，諸如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、再結晶、相轉移、層析等。

當所得化合物(I)為游離型時，其可依本身已知方法或其類似方法轉化成所需鹽類；反之，當所得化合物(I)為鹽類時，其可依本身已知方法或其類似方法轉化成游離型或其他所需鹽型。

當化合物(I)具有異構物諸如光學異構物、立體異構物、位置異構物、旋轉異構物等時，此類異構物及其混合物亦包含於化合物(I)。例如，當化合物(I)具有光學異構物時，自消旋物離析出之光學異構物亦包含於化合物(I)。可依本身已知之合成技術及分離技術(如，濃縮、溶劑萃取、管柱層析、再結晶)得到此等異構物之單一產物。

化合物(I)可呈結晶形態，該結晶之晶形可為單一或多種，兩者皆包含於化合物(I)。該結晶可依本身已知之結晶方法製造。

此外，化合物(I)可為醫藥上可接受之共晶體或共晶鹽。於此，該共晶體或共晶鹽意指由兩種或更多種特定固體構成之結晶物質，該等特定固體係於室溫各具有不同物理性質(如，結構、熔點、熔解熱、吸濕性及安定性)。該共晶體或共晶鹽可依本身已知之共結晶方法製造。

化合物(I)可為水合物、非水合物、溶劑合物或非溶劑合物，皆包含於化合物(I)。

以同位素(如，² H、³ H、¹¹ C、¹⁴ C、¹⁸ F、³⁵ S、¹²⁵ I)標記之化合物等亦包含於化合物(I)。

本發明化合物(I)之前藥係指於活體內，生理條件下，經由酵素、胃酸等之作用，可轉化成化合物(I)之化合物，亦即，經由氧化、還原、水解等可轉化成化合物(I)之化合物；經由胃酸等之水解反應等轉化成化合物(I)之化合物。化合物(I)之前藥可為化合物(I)之胺基進行醯基化、烷化或磷酸化後所得之化合物(如，由化合物(I)之胺基進行二十醯化、丙胺醯基化、戊基胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧羰基化、四氫呋喃基化、吡咯啶基甲基化、三甲基乙醯氧基甲基化或三級丁基化後所得之化合物)；由化合物(I)之羥基進行醯化、烷化、磷酸化或硼化後所得之化合物(如，由化合物(I)之羥基進行乙醯化、棕櫚醯基化、丙醯基化、三甲基乙醯基化、琥珀醯基化、延胡索醯基化、丙胺酸化或二甲胺甲基羰基化所得之化合物)；由化合物(I)之羧基進行酯化或醯胺化所得之化合物(如，由化合物(I)之羧基進行乙基酯化、苯基酯化、羧基甲基酯化、二甲胺甲基酯化、三甲基乙醯氧基甲基酯化、乙氧羰氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯化、環己氧羰基乙基酯化或甲基醯胺化)等。此等化合物之任一種均可自化合物(I)以本身已知方法製造。

化合物(I)之前藥亦可為於生理條件下，轉化成化合物(I)之化合物，諸如該等說明於IYAKUHIN no KAIHATSU(藥劑學之發展Development of Pharmaceuticals),Vol. 7,Design of Molecules,pp. 163-198,HIROKAWA SHOTEN出版(1990)者。

化合物(I)或其前藥(於說明書中，有時簡稱為“本發明化合物”)具有Cdc7抑制活性，其係為癌症預防或治療藥劑、癌生長抑制劑及癌轉移壓抑劑。

因本發明化合物顯示強力Cdc7抑制活性，且功效表現、藥物動力學(如，吸收、分佈、代謝，分泌)、溶解性(如，水溶解性)、與其他製藥產品之交互作用(如，藥物代謝酵素抑制作用)、安全性(如，急性毒性、慢性毒性、遺傳毒性、生殖毒性、心臟毒性、致癌性)及安定性(如，化學安定性、酵素安定性等)皆優異，其係適用作為藥物。

本發明化合物對Cdc7之外的蛋白質激酶顯示低抑制活性，因而適用於作為對正常細胞具減低毒性之癌症預防或治療藥劑。

據此，本發明化合物可使用於抑制哺乳動物(如，小鼠、大鼠、倉鼠、兔、貓、狗、牛、羊、猴、人)之過度(不正常)Cdc7作用。

本發明化合物係使用為藥物諸如作為預防或治療可能受Cdc7影響之疾病的藥劑、癌細胞生長抑制劑、癌轉移壓抑劑、細胞凋亡促進劑等，可能受Cdc7影響之疾病為，例如，癌症[例如，大腸直腸癌(colorectal cancer)(如，大腸癌(colorectal cancer)、直腸癌、肛門癌(anal cancer)、家族性大腸癌(familial colorectal cancer)、遺傳性非瘜肉大腸直腸癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer)、胃腸道間質瘤(gastrointestinal stromal tumor))、肺癌(如，非小細胞肺癌、小細胞肺癌、惡性間皮瘤(malignant mesothelioma))、間皮瘤(mesothelioma)、胰腺癌(pancreatic cancer)(如，胰腺管癌(pancreatic duct cancer)、胰臟內分泌腫瘤(pancreatic endocrine tumor))、咽癌(pharyngealcancer)、喉癌(laryngeal cancer)、食道癌(esophagus cancer)、胃癌(如，乳突狀腺癌(papillary adenocarcinoma)、黏液腺癌(mucinous adenocarcinoma)、腺鱗狀癌(adenosquamous carcinoma))、十二指腸癌、小腸癌、乳癌(如，浸潤性腺管癌(infiltrating intraductal carcinoma)、非浸潤性腺管癌(noninfiltrating intraductal carcinoma)、炎性乳腺癌(inflammatory breast cancer))、卵巢癌(ovarian cancer)(如，卵巢上皮癌(ovarian epithelial carcinoma)、性腺外生殖細胞腫瘤(extragonadal germ cell tumor)、卵巢惡性生殖細胞腫瘤(ovarian germ cell tumor)、卵巢低度惡性瘤(ovarian low malignant potential tumor))、睪丸腫瘤(testis tumor)、前列腺癌(prostate cancer)(如，激素依賴型前列腺癌(hormone-dependent prostate cancer)、非激素依賴型前列腺癌(non-hormone dependent prostate cancer))、肝癌(如，肝細胞癌(hepatocellular cancer)、原發性肝癌(primary liver cancer)、肝內膽管癌(Extrahepatic Bile Duct Cancer))、甲狀腺癌(thyroid cancer)(如，甲狀腺髓質癌(medullary thyroid carcinoma))、腎癌(如，腎細胞癌(renal cell carcinoma)、腎盂與尿管移行細胞癌(transitional cell carcinoma of renal pelvis及urinary duct))、子宮癌(uterine cancer)(如，子宮頸癌(cervical cancer)、子宮體癌(cancer of uterine body)、子宮惡性肉瘤(uterussarcoma))、腦腫瘤(如，髓質母細胞瘤(medulloblastoma)、膠質瘤(glioma)、松果体星狀細胞瘤(pineal astrocytoma)、毛狀星狀細胞瘤(pilocytic astrocytoma)、泛性星狀細胞瘤(diffuse astrocytoma)、退行性星狀細胞瘤(anaplastic astrocytoma)、腦下垂體腺腫(pituitary adenoma))、視網膜母細胞瘤(retinoblastoma)、皮膚癌(如，基底細胞腫瘤(basal cell tumor)、惡性黑色素瘤(malignant melanoma))、肉瘤(sarcoma)(如，橫紋肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)、子宮肌肉瘤(leiomyosarcoma)、軟組織肉瘤(soft tissue sarcoma))、惡性骨腫瘤(malignant bone tumor)、膀胱癌(urinary bladder cancer)、血液癌症(hematologic cancer)(如，多發性骨髓瘤(multiple myeloma)、白血病(leukemia)、淋巴癌(malignant lymphoma)、何杰金氏症(Hodgkin’s disease)、慢性骨髓細胞增生症(chronic bone marrow proliferative disease))、原發位不明癌(unknown primary cancer)]。

特定言之，本發明化合物係有效於血液癌症、乳癌、大腸直腸癌、肺癌、胰腺癌等。

本發明化合物作為藥物，可以口服的或非經腸的方式，以其本身或與醫藥上可接受之載劑之混合物之形式投藥於上述哺乳動物。

詳細說明包括本發明化合物之藥物(有時簡稱為“本發明藥物”)於下文。

用於以口服方式投予本發明化合物之本發明藥物劑型之實例包含口服製劑諸如錠劑(包含糖衣錠劑、膜衣錠劑、舌下錠、口腔錠、口腔快速崩散錠)、丸劑、粒劑、粉劑、膠囊(包括軟膠囊、微膠囊)、糖漿、乳劑、浮懸劑及薄膜劑(如，口腔黏膜黏合薄膜劑)。用於以非經腸方式投藥之本發明藥物劑型之實例包含注射劑、浸漬劑、滴注劑、貼片劑(如，離子電透貼片劑)及栓劑。亦可藉由組合本發明化合物與適當的基劑(如，丁酸聚合物、乙醇酸聚合物、丁酸-乙醇酸共聚物、丁酸聚合物與乙醇酸聚合物之混合物、聚甘油脂肪酸酯)有效製備緩釋製劑。

本發明藥物可經一般使用於藥物製劑技術領域之習知方法製造(如，說明於日本藥典Japanese Pharmacopoeia之方法)。此外，本發明藥物，如需要，可適量地含有一般使用於藥劑學領域之適當添加物，諸如賦形劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、界面活性劑、懸浮劑、乳化劑、著色劑、防腐劑、芳香劑、調味劑、安定劑、增稠劑等。

上述醫藥上可接受之載劑之實例包含此等添加物。

例如，錠劑可使用賦形劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑等製造，丸劑及粒劑可使用賦形劑、黏合劑及崩解劑製造。此外，粉劑及膠囊可使用賦形劑等製造，糖漿可使用甜味劑等製造，乳劑及浮懸劑可使用懸浮劑、界面活性劑、乳化劑等製造。

賦形劑的實例包含乳糖、精製糖、葡萄糖、澱粉、蔗糖、結晶纖維素、甘草粉、甘露糖醇、碳酸氫鈉、磷酸鈣及硫酸鈣。

黏合劑的實例包含5-10重量%澱粉液糊、10-20重量%阿拉伯膠溶液或明膠溶液、1-5重量%黃蓍膠溶液、羧甲基纖維素溶液、藻酸鈉溶液及甘油。

崩解劑的實例包含澱粉及碳酸鈣。

潤滑劑的實例包含硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣及精製滑石。

甜味劑的實例包含葡萄糖、果糖、轉化糖、山梨醇、木糖醇、甘油及普通糖漿。

界面活性劑的實例包含硫酸月桂酯鈉、聚山梨醇酯80、山梨醇酐單脂肪酸酯及聚氧乙烯(polyoxyl)40硬脂酸酯。

懸浮劑的實例包含阿拉伯膠、藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素及皂土。

乳化劑的實例包含阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、聚山梨醇酯80。

例如，當本發明藥物係為錠劑形式時，該錠劑可依本身已知的方法製造，例如，於本發明化合物中加入賦形劑(如，乳糖、精製糖、澱粉)、崩解劑(如，澱粉、碳酸鈣)、黏合劑(如，澱粉、阿拉伯膠、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素)或潤滑劑(如，滑石、硬脂酸鎂、聚乙二醇6000)，壓塑該混合物，然後，如需要，以本身已知的方法施加包覆以達遮味、腸衣包覆或持續性之目的。使用於包覆之包覆劑的實例包含羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚氧乙二醇、Tween 80、pluronic F68、纖維素乙酸酯酞酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、羥甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、Eudragit(德國Rohm公司製造，甲基丙烯酸-丙烯酸共聚物)及染料(如，赤鐵氧化物、二氧化鈦)。所得錠劑可為任何立即釋放製劑及持續釋放製劑。

上述注射劑的實例包含靜脈注射以及皮下注射、皮內注射、肌肉注射、滴注等。

此類注射劑係以本身已知的方法，或藉由在滅菌之水性或油性液體中溶解、懸浮或乳化本發明化合物而製備。水性液體的實例包含含有生理食鹽水、葡萄糖及其他輔助劑(如，D-山梨醇、D-甘露糖醇、氯化鈉)等之等張溶液。該水性液體可含有適當的助溶劑，例如，醇類(如，乙醇)、多元醇(如，丙二醇、聚乙二醇)，及非離子性界面活性劑(如，聚山梨醇酯80、HCO-50)。油性液體的實例包含芝麻油、大豆油等。油性液體可含有適當的助溶劑。助溶劑的實例包含苯甲酸苯甲酯、苯甲醇等。此外，注射劑可含有緩衝劑(如，磷酸鹽緩衝劑、乙酸鈉緩衝劑)，舒緩劑(如，氯化苄烷銨、普魯卡因鹽酸鹽)，安定劑(如，人血清白蛋白、聚乙二醇)，防腐劑(如，苯甲醇、酚(phenol))等。製備之注射劑一般充填於安瓿中。

雖然本發明化合物於本發明藥劑中之含量會隨醫藥製劑之形式而變化，惟相對於全部製劑量，一般約為0.01至100重量%，較佳約為2至85重量%，更佳約為5至70重量%。

雖然添加物於本發明藥劑中之含量會隨醫藥製劑之形式而異，惟相對於全部製劑量，一般約為1至99.9重量%，較佳約為10至90重量%。

本發明化合物安定且低毒性，可安全使用。雖然每日劑量會隨患者病症狀況與體重、化合物種類、投藥途徑等而異，於此情況下，例如，患者經口服投藥治療癌症時，對成人(體重約60公斤)之每日劑量為約1至1000毫克，較佳為約3至300毫克，更佳為約10至200毫克之本發明化合物，可一天投藥一次或分2至3次投藥。

當本發明化合物為非經腸方式投藥時，一般以液體形式(如，注射)投藥。雖然劑量會隨投藥對象、標靶器官、症狀、投藥方法等而異，惟相對於每1公斤體重，例如，為約0.01毫克至約100毫克，較佳為約0.01至約50毫克，更佳為約0.01至約20毫克，以靜脈注射較佳。

本發明化合物可與其他藥物同時使用。明確言之，本發明化合物可併用藥物，諸如併用激素治療劑、化療劑、免疫治療劑、抑制細胞生長因子或其受體作用的藥物，等。下文中，可與本發明化合物組合使用之藥物簡稱為併用藥物。

“激素治療劑”的實例包含弗菲唑(fosfestrol)、二乙基斯迪貝唑(diethylstilbestrol)、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、甲羥孕酮乙酸鹽(medroxyprogesterone acetate)、甲地孕酮乙酸鹽(megestrol acetate)、氯地孕酮乙酸鹽(chlormadinone acetate)、環丙孕酮乙酸鹽(cyproterone acetate)、達那唑(danazol)、烯丙基雌烯醇(allylestrenol)、孕三烯酮(gestrinone)、甲帕黴素(mepartricin)、洛希吩(raloxifene)、歐希吩(Ormeloxifene)、左旋美希吩(levomeloxifene)、抗雌激素(如，塔莫希吩(tamoxifen)檸檬酸鹽、特美吩(toremifene)檸檬酸鹽)、丸劑製劑、美斯丹(mepitiostane)、睪內酯(testrolactone)、胺基苯乙派啶酮(aminoglutethimide)、LH-RH促效劑(如，戈舍瑞啉(goserelin)乙酸鹽、布舍瑞啉(buserelin)、利普瑞啉(leuprorelin))、朵希吩(droloxifene)、抑普斯丹(epitiostanol)、乙炔基雌二醇(ethinylestradiol)磺酸鹽、芳構酶抑制劑(如，弗達唑(fadrozole)鹽酸鹽、安斯唑(anastrozole)、利特唑(retrozole)、抑美丹(exemestane)、弗洛唑(vorozole)、弗美丹(formestane))、抗雄激素(如，弗塔醯胺(flutamide)、必卡醯胺(bicartamide)、尼塔醯胺(nilutamide))、5α-還原酶抑制劑(如，非那司提(finasteride)、依那司提(epristeride))、腎上腺皮質激素藥物(如，地塞美松(dexamethasone)、氫化潑尼松(prednisolone)、貝他美松(betamethasone)、氟羥脫皮固醇(triamcinolone))、雄激素合成抑制劑(如，阿必特酮(abiraterone))、類視黃素及延緩類視黃素代謝之藥物(如，利唑(liarozole))、甲狀腺激素，及其等之藥物投遞系統(DDS)製劑。

“化療劑”的實例包含烷化劑、抗代謝劑、抗癌抗生素及衍生自植物之抗癌劑。

“烷化劑”的實例包含氮芥、氮芥N-氧化物鹽酸鹽、氯芥苯丁酸(chlorambucil)、環磷醯胺、異環磷醯胺(ifosfamide)、硫替派(thiotepa)、卡布醌(carboquone)、抑普速芬(improsulfan)甲苯磺酸鹽、白消安(busulfan)、尼莫司汀(nimustine)鹽酸鹽、米特普(mitobronitol)、左旋苯丙胺酸氮芥(melphalan)、達卡巴(dacarbazine)、雷米司汀(ranimustine)、抑特司汀(estramustine)磷酸鈉鹽、三伸乙基蜜胺、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、鏈佐星(streptozocin)、派普溴滿(pipobroman)、抑格喜(etoglucid)、卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、米鉑(miboplatin)、尼鉑(nedaplatin)、草鉑(oxaliplatin)、六甲蜜胺(altretamine)、安布司汀(ambamustine)、迪普斯定(dibrospidium)鹽酸鹽、弗特司汀(fotemustine)、得尼司汀(prednimustine)、普替派(pumitepa)、洛普司汀(ribomustin)、特莫醯胺(temozolomide)、特舒芬(treosulphan)、參磷醯胺(trophosphamide)、辛諾抑制素(zinostatin stimalamer)、阿朵辛(adozelesin)、希莫司汀(cystemustine)、必利辛(bizelesin)，及其等之DDS製劑。

“抗代謝物”的實例包含氫硫基嘌呤、6-氫硫基嘌呤核糖苷、硫肌苷、胺甲蝶呤、愛寧達(pemetrexed)、抑塔本(enocitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷歐弗酸鹽(cytarabine ocfosfate)、安希塔本(ancitabine)鹽酸鹽、5-FU藥物(如，氟尿嘧啶、特加弗(tegafur)、UFT、朵西弗定(doxifluridine)、卡莫弗(carmofur)、加弗希本(gallocitabine)、安米特弗(emitefur)、卡西汀(capecitabine))、胺基蝶呤、尼賽本(nelzarabine)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)鈣鹽、塔布得(tabloid)、布克辛(butocine)、亞葉酸鈣、左旋亞葉酸鈣、克奇本(cladribine)、抑特弗(emitefur)、氟達拉本(fludarabine)、真希達本(gemcitabine)、羥基脲、噴司它汀(pentostatin)、吡特辛(piritrexim)、碘苷(idoxuridine)、米格松(mitoguazone)、噻唑靈(thiazoplirine)、安莫司汀(ambamustine)、本達司汀(bendamustine)，及其等之DDS製劑。

“抗癌抗生素”的實例包含放線黴素D、放線黴素C、絲裂黴素C、色黴素A3、博萊黴素鹽酸鹽、博萊黴素硫酸鹽、普洛黴素(peplomycin)硫酸鹽、柔紅黴素(daunorubicin)鹽酸鹽、道紅黴素(doxorubicin)鹽酸鹽、阿克拉紅黴素(aclarubicin)鹽酸鹽、皮洛紅黴素(pirarubicin)鹽酸鹽、表紅黴素(epirubicin)鹽酸鹽、新卡抑制素(neocarzinostatin)、米拉黴素(mithramycin)、賽克黴素(sarcomycin)、卡辛諾吩(carzinophilin)、米特丹(mitotane)、索紅黴素(zorubicin)鹽酸鹽、米托蒽醌(mitoxantrone)鹽酸鹽、抑達紅黴素(idarubicin)鹽酸鹽，及其等之DDS製劑。

“衍生自植物之抗癌劑”的實例包含依托泊苷(etoposide)、依托泊苷磷酸鹽、長春花鹼硫酸鹽、長春新鹼硫酸鹽、長春地新硫酸鹽、鬼臼毒苷(teniposide)、紫杉醇(paclitaxel)、朵賽醇(docetaxel)、長春瑞賓(vinorelbine)，及其等之DDS製劑。

“免疫治療劑”的實例包含必醫你舒(picibanil)、雲芝多醣(krestin)、西佐糖(sizofiran)、香菇多醣(lentinan)、烏苯美司(ubenimex)、干擾素、間白素、巨噬細胞群落刺激因子、粒細胞群落刺激因子、促紅血球生成素、淋巴毒素、BCG疫苗、短小棒狀桿菌製劑(Corynebacterium parvum)、佐旋咪唑(levamisole)、多醣K、普達唑(procodazole)及抗CTLA4抗體。

“抑制細胞生長因子或其受體作用之藥劑”中“細胞生長因子”的實例包含任何可促進細胞增生之物質，通常為具有不超過20,000分子量之肽且在低濃度下即可藉由與受體結合而展現其活性，其具體實例包含(1)EGF(表皮生長因子)或實質上具有與EGF相同活性之物質[如，TGF-α]，(2)胰島素或實質上具有與胰島素相同活性之物質[如，胰島素、IGF(似胰島素生長因子)-1、IGF-2]，(3)FGF(纖維母細胞生長因子)或實質上具有與FGF相同活性之物質[如，酸性FGF、鹼性FGF、KGF(角質形成細胞生長因子)、FGF-10]，(4)其他細胞生長因子[如，CSF(群落刺激因子)、EPO(促紅血球生成素)、IL-2(間白素-2)、NGF(神經生長因子)、PDGF(血小板衍生之生長因子)、TGFβ(轉形生長因子β)、HGF(肝細胞生長因子)、VEGF(血管內皮生長因子)、生長因子配體(heregulin)、血管形成素(angiopoietin)]。

“細胞生長因子受體”的實例包含任何可與上述細胞生長因子結合之受體，其實例包含EGF受體、生長因子配體(heregulin)受體(HER3，等)、胰島素受體、IGF受體-1、IGF受體-2、FGF受體-1或FGF受體-2、VEGF受體、血管形成素受體(Tie2，等)、PDGF受體等。

“抑制細胞生長因子或其受體作用之藥劑”的實例包含EGF抑制劑、TGFa抑制劑、生長因子配體抑制劑、胰島素抑制劑、IGF抑制劑、FGF抑制劑、KGF抑制劑、CSF抑制劑、EPO抑制劑、IL-2抑制劑、NGF抑制劑、PDGF抑制劑、TGFβ抑制劑、HGF抑制劑、VEGF抑制劑、血管形成素抑制劑、EGF受體抑制劑、HER2抑制劑、HER4抑制劑、胰島素受體抑制劑、IGF-1受體抑制劑、IGF-2受體抑制劑、FGF受體-1抑制劑、FGF受體-2抑制劑、FGF受體-3抑制劑、FGF受體-4抑制劑、VEGF受體抑制劑、Tie-2抑制劑、PDGF受體抑制劑、Abl抑制劑、Raf抑制劑、FLT3抑制劑、c-Kit抑制劑、Src抑制劑、PKC抑制劑、Trk抑制劑、Ret抑制劑、mTOR抑制劑、Aurora抑制劑、PLK抑制劑、MEK(MEK1/2)抑制劑、MET抑制劑、CDK抑制劑、Akt抑制劑、ERK抑制劑等。其更具體實例包含抗-VEGF抗體(如，貝瓦奇麻(Bevacizumab))、抗-HER2抗體(如，參次麻(Trastuzumab)、普次麻(Pertuzumab))、抗-EGFR抗體(如，西奇麻(Cetuximab)、班特麻(Panitumumab)、美奇麻(Matuzumab)、諾奇麻(Nimotuzumab))、抗-VEGFR抗體、抗-HGF抗體、依麥替尼布(Imatinib)、抑替尼布(Erlotinib)、克替尼布(Gefitinib)、索樂尼布(Sorafenib)、森替尼布(Sunitinib)、達替尼布(Dasatinib)、樂替尼布(Lapatinib)、瓦替尼布(Vatalanib)、4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯啶基)丙氧基]喹唑啉(AZD-2171)、利替尼布(Lestaurtinib)、帕本尼布(Pazopanib)、甘替尼布(Canertinib)、丹替尼布(Tandutinib)、3-(4-溴-2,6-二氟苯甲基氧基)-5-[3-[4-(1-吡咯啶基)丁基]脲基]異噻唑-4-甲醯胺(CP-547632)、亞替尼布(Axitinib)、N-(3，3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-2-(吡啶-4-基甲基胺基)吡啶-3-甲醯胺(AMG-706)、尼替尼布(Nilotinib)、6-[4-(4-乙基哌-1-基甲基)苯基]-N-[1(R)-苯基乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(AEE-788)、凡替尼布(Vandetanib)、丹西樂姆(Temsirolimus)、艾樂姆(Everolimus)、安特靈(Enzastaurin)、N-[4-[4-(4-甲基哌-1-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-5-基胺基)嘧啶-2-基硫基]苯基]環丙烷甲醯胺(VX-680)、磷酸2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-氟苯基)胺甲醯基甲基]-1H-吡唑-3-基胺基]喹唑啉-7-基氧基]丙基]-N-乙基胺基]乙酯(AZD-1152)、4-[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并吖呯-2-基胺基]苯甲酸(MLN-8054)、N-[2-甲氧基-5-[(E)-2-(2,4,6-三甲氧苯基)乙烯基磺醯基甲基]苯基]甘胺酸鈉鹽(ON-1910Na)、4-[8-環戊基-7(R)-乙基-5-甲基-6-側氧基-5,6,7,8-四氫蝶啶-2-基胺基]-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯醯胺(BI-2536)、5-(4-溴-2-氯苯基胺基)-4-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲氧肟酸2-羥基乙酯(AZD-6244)、N-[2(R),3-二羥基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基)苯醯胺(PD-O325901)、依維莫司(everolimus)(RAD001)等。

除了上述藥物外，亦可使用下列藥物作為併用藥物：L-天冬胺酸酶、醋葡醛內酯(aceglatone)、甲基芐肼(procarbazine)鹽酸鹽、前血紫質-鈷錯化鹽、血紫質汞-鈉、拓樸異構酶I抑制劑(如，依利替康(irinotecan)、特替康(topotecan))、拓樸異構酶II抑制劑(如，索布佐生(sobuzoxane))、分化誘導劑(如，類視黃素、維生素D)、其他血管分佈形成作用抑制劑(如，煙黴素(fumagillin)、鯊魚抽出物、COX-2抑制劑)、α-阻斷劑(如，坦索羅辛(tamsulosin)鹽酸鹽)、雙膦酸鹽類(如，帕米膦酸鹽(pamidronate)、索忍卓酸鹽(zoledronate))、沙利竇邁(thalidomide)、5-氮雜胞嘧啶核苷、地西它賓(decitabine)、蛋白酶體抑制劑(如，伯特米(bortezomib))、抗腫瘤抗體諸如抗-CD20抗體等、標記毒素之抗體等。

藉由組合本發明化合物與併用藥物，可得到下述優異效果，諸如(1)劑量可低於單獨使用本發明化合物或併用藥物時之劑量，(2)與本發明化合物組合之藥物可依據患者之病症狀況(中度、嚴重等)選擇，(3)可以延長治療期，(4)可設計持續之醫療效果，(5)組合使用本發明化合物與併用藥物，可達到增效性效果，等。

於下文，本發明化合物與組合用之併用藥物合稱為“本發明組合藥劑”。

當使用本發明組合藥劑時，本發明化合物與併用藥物之投藥時間沒有限制，本發明化合物與併用藥物可同時或不同時投藥於投藥對象。當以交錯方式投藥時，時間差異會隨欲投予之活性成分、藥劑形式及投藥方法而異。例如，當先投予併用藥物時，可於投予併用藥物後1分鐘至3天內，較佳為10分鐘至1天內，更佳為15分鐘至1小時內投予本發明化合物。當先投予本發明化合物時，可於投予本發明化合物後1分鐘至1天內，較佳為10分鐘至6小時內，更佳為15分鐘至1小時內投予併用藥物。併用藥物之劑量可依據臨床用劑量調整，且可隨投藥對象、投藥途徑、疾病、組合等作適當選擇。

本發明化合物與併用藥物之投藥模式的實例包含下列方法：(1)由本發明化合物與併用藥物共同製成單一製劑後，同時投藥，(2)由本發明化合物與併用藥物分別製成兩種製劑，依相同投藥途徑同時投藥，(3)由本發明化合物與併用藥物分別製成兩種製劑，依相同投藥途徑，以交錯方式投藥，(4)由本發明化合物與併用藥物分別製成兩種製劑，依不同投藥途徑同時投藥，(5)由本發明化合物與併用藥物分別製成兩種製劑，依不同投藥途徑，以交錯方式投藥(如，依本發明化合物與併用藥物之順序，或相反順序投藥)等。

併用藥物之劑量可依據臨床劑量適當調整，且可隨投藥對象、投藥途徑、目標疾病、症狀、組合等適當決定本發明化合物與併用藥物之比例。例如，當投藥對象為人類時，相對於1重量份本發明化合物，該併用藥物之用量為0.01至100(重量份)。

本發明之組合藥劑毒性低且例如，可將本發明化合物及/或上述併用藥物依本身已知之方法，與醫藥上可接受之載劑混合，而得藥物組合物諸如錠劑(包含糖衣錠劑及膜衣錠劑)、粉劑、粒劑、膠囊(包含軟膠囊)、液體、注射劑、栓劑及持續釋放藥劑之後，以口服方式或非經腸方式(如，局部、經直腸、靜脈)安全投藥於哺乳動物(如，小鼠、大鼠、倉鼠、兔、貓、狗、牛、羊、猴、人)。注射劑可經靜脈內、肌內、皮下或組織內投藥或直接投藥至病灶處。

使用於製備本發明組合藥劑之醫藥上可接受之載劑的實例包含彼等類似於上述使用於製備本發明藥劑之醫藥上可接受之載劑。

本發明組合藥劑中，本發明化合物與併用藥物之混合比例可依投藥對象、投藥途徑、疾病等適當決定。

例如，本發明組合藥劑中之本發明化合物含量可依製劑劑型而異，相對於製劑總重量通常為約0.01重量%至100重量%，較佳為約0.1重量%至50重量%，更佳為約0.5重量%至20重量%。

本發明組合藥劑中併用藥物之含量可依製劑劑型而異，相對於製劑總重量通常為約0.01重量%至90重量%，較佳為約0.1重量%至50重量%，更佳為約0.5重量%至20重量%。

本發明組合藥劑中之添加物含量可依製劑劑型而異，相對於製劑總重量通常為約1重量%至99.99重量%，較佳為約10重量%至90重量%。

當本發明化合物與併用藥物分開製備時，亦可採用相同用量。

本發明組合藥劑可經一般使用於藥物製劑技術領域之本身已知方法製造。

本發明化合物較佳係模製成口服用製劑諸如固體製劑(如，粉劑、粒劑、錠劑、膠囊)等，或模製成經直腸投藥用製劑諸如栓劑。特定言之，口服用製劑較佳。

併用藥物可依藥物種類製成如上述劑型。

本發明組合藥劑之劑量隨本發明化合物種類；患者年齡、體重、病症狀況；藥物劑型、投藥方法、投藥期間等而不同，例如，對癌症患者而言(成人，體重：約60公斤)，組合藥劑係經靜脈內投藥，分別以劑量為約0.01至約1000毫克/公斤/天，較佳約0.01至約100毫克/公斤/天，更佳約0.1至約100毫克/公斤/天，特定言之，約0.1至約50毫克/公斤/天，尤其約1.5至約30毫克/公斤/天，投予本發明化合物或併用藥物，一天投藥一次或分數次投藥。當然，因上述劑量可隨各種不同條件變化，有時候低於上述劑量之劑量可能已足夠，再者，或有時候可能必需投予高於上述之劑量。

併用藥物用量可設定在任何數值，只要沒有副作用的問題即可。併用藥物之每日劑量隨症狀嚴重性、患者年齡、性別、體重與敏感性差異、投藥時間與投藥間隔、藥物製劑之特性、處方與種類、有效成分之種類等而定，並無特別限制；例如，口服投藥時，藥物劑量通常為哺乳動物每1公斤體重使用約0.001毫克至2000毫克，較佳約0.01毫克至500毫克，更佳約0.1毫克至100毫克，此劑量通常一天分成1至4次投藥。

此外，本發明化合物或本發明組合藥劑可與非藥物療法同時使用。正確地說，本發明化合物或本發明組合藥劑可與諸如(1)手術，(2)使用血管收縮素II等之高血壓化療法，(3)基因療法，(4)熱療法，(5)冷凍療法，(6)雷射燒灼法及(7)放射療法之非藥物療法組合使用。

例如，在上述手術等之前或之後，或在組合其中兩種或三種治療之前或之後使用本發明化合物或本發明組合藥劑，可得到預防抗性表現、延長無疾病之存活性、壓抑癌症轉移或復發、延長生命等效益。

此外，可組合使用本發明化合物或本發明組合藥劑之治療及支持療法[(i)投予抗生素(如，β-內醯胺類諸如泛司博啉(pansporin)等，大環內酯類諸如卡拉黴素(clarithromycin)等)，處理多種不同之感染併發症，(ii)投予高卡路里輸液、胺基酸製劑或一般維生素製劑供改善營養不良，(iii)投予嗎啡，供減輕疼痛，(iv)投予改善副作用諸如噁心、嘔吐、厭食、下痢、白血球減少、血小板減少、血球濃度降低、落髮、肝病變、腎病變、DIC、發燒等之藥物，及(v)投予壓抑癌症之多重藥物抗性之藥物等。]。

較佳者，本發明化合物或本發明組合藥劑係在進行上述支持療法之前或之後經口服(包含持續釋放製劑)、經靜脈內(包含推注劑、滴注劑及包合物)、皮下及肌內投藥(包含推注劑、滴注劑及持續釋放製劑)、穿皮式、腫瘤內或腫瘤附近投藥。

在手術等之前投予本發明化合物或本發明組合藥劑之情況，例如，本發明化合物或本發明組合藥劑可在手術等之前約30分鐘至24小時投藥1次，或在手術等之前約3至6個月分成1至3次投予。依此方式，手術等可容易進行，例如，因癌症組織可經手術等之前投予本發明化合物或本發明組合藥劑而縮減。

在手術等之後投予本發明化合物或本發明組合藥劑之情況，例如，在手術等之後約30分鐘至24小時投藥，每數周至3個月重覆投藥。依此方式，即可在手術等之後藉由投予本發明化合物或本發明組合藥劑而加強手術等之效果。

實施例

本發明藉由參照實施例、試驗例及調配例更詳細說明於下文，但這些不應當解釋為限制本發明，此發明可在本發明範圍內作變化。

於下文實施例中，“室溫”一般表示約10℃至約35℃。除非另外說明，混合溶劑的比率表示體積混合比率。除非另外說明，%表示重量%。

矽膠管柱層析中，鹼性矽膠管柱層析意指使用結合胺基丙基矽烷之矽膠。¹ H-NMR(質子核磁共振光譜)係以傅氏轉換核磁共振(Fourier transform NMR)測定。羥基、胺基等甚微弱質子峰並未記錄。

實施例及試驗例中之縮寫採用現在使用於此技術領域之一般實例者且其意意如下示，

s：單峰

d：雙重峰

t：三重峰

q：四重峰

dd：雙二重峰

m：多重峰

brs：寬單峰

J：偶合常數

DMSO：二甲亞碸

Hz：赫玆

CDCl₃ ：氘氯仿

¹ H-NMR：質子核磁共振

SDS：十二基硫酸鈉

PAGE：聚丙烯醯胺凝膠電泳

PVDF：聚偏二氟乙烯

HRP：山葵過氧化酶

本說明書序列表之SEQ ID NOs顯示下列序列。

(SEQ ID NO: 1)試驗例1所用引子之鹼基序列

(SEQ ID NO: 2)試驗例1所用引子之鹼基序列

(SEQ ID NO: 3)試驗例1所用引子之鹼基序列

(SEQ ID NO: 4)試驗例1所用引子之鹼基序列

實施例1 2-(2-氯苯基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造 A)3-[(三氟乙醯基)胺基]噻吩-2-羧酸甲酯的製造

將吡啶(31mL)及三氟乙酸酐(58.6mL)在冰冷卻及攪拌下加入於3-胺基噻吩-2-羧酸甲酯(50g)於乙腈(650mL)的溶液中，將該混合物於0℃攪拌5分鐘。攪拌後，讓反應系回溫至室溫，10分鐘後，倒入冰水(6L)中。攪拌20分鐘後，過濾收集沉澱物並水洗而得到呈淺褐色固體之標題化合物(80g)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 3.86(3H,s),7.72(1H,d,J=5.4Hz),8.03(1H,d,J=5.4Hz),11.17(1H,brs).

B)5-溴-3-[(三氟乙醯基)胺基]噻吩-2-羧酸甲酯的製造

將1.6M正-丁基鋰/己烷溶液(82.4mL)在冰冷卻及攪拌下加入於二異丙胺(20mL)於四氫呋喃(200mL)的溶液中，將該混合物於0℃攪拌15分鐘。攪拌後，讓反應系冷卻至-78℃，將3-[(三氟乙醯基)胺基]噻吩-2-羧酸甲酯(10g)於四氫呋喃(50mL)之溶液逐滴加入。滴加完成後，將該混合物於同溫攪拌1小時，再加入1,2-二溴乙烷(20.6mL)。於同溫攪拌30分鐘後，讓該反應系回溫至室溫，再攪拌30分鐘。將該反應系倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(600mL)中，該混合物以乙酸乙酯萃取，以鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮濾液。該殘留物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化而得到呈黃色固體之標題化合物(5.3g)。¹ H-NMR(CDCl₃ )δ 3.94(3H,s),8.11(1H,s),11.15(1H,brs).

C)3-胺基-5-溴噻吩-2-羧酸甲酯的製造

將5-溴-3-[(三氟乙醯基)胺基]噻吩-2-羧酸甲酯(5.3g)、碳酸鉀(10g)、甲醇(100mL)及水(25mL)的混合物於室溫攪拌2小時。於減壓下濃縮該反應系，並將乙酸乙酯及水倒入其中。該混合物以乙酸乙酯萃取，以鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮濾液。殘留物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化而得到呈黃色固體之標題化合物(3.3g)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ3.70(3H,s),6.68(2H,brs),6.75(1H,s).

D)3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺的製造

將3-胺基-5-溴噻吩-2-羧酸甲酯(5.76g)、氫氧化鈉(2.94g)、水(25mL)及甲醇(100mL)之混合物於70℃攪拌過夜。冰冷卻該反應系，加入6M鹽酸(8.17mL)，於減壓下濃縮該混合物。將氯化銨(26.3g)、三乙胺(49.7g)及N,N-二甲基甲醯胺(230mL)加入殘留物中，將混合物於室溫攪拌5分鐘。將1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(28.2g)及1-羥基苯并三唑(19.9g)加入該反應系中，將混合物於室溫攪拌5天。將該反應系倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(700mL)中，混合物以乙酸乙酯(700mL)萃取，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮濾液。殘留物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化而得到呈黃色固體之標題化合物(4.1g)。¹ H-NMR(300MHz,DMSO-d₆ )δ6.56(2H,brs),6.70(1H,s),6.91(2H,brs).

E)6-溴-2-(2-氯苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

將3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(100mg)、2-氯苯甲醯氯(57μL)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(55mg)、吡啶(1.0mL)及N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)之混合物於70℃攪拌1.5小時。於減壓下濃縮該反應系，將2M氫氧化鈉水溶液加入殘留物大，將該混合物加熱至120℃。1小時後，濾除不溶物，以1M鹽酸中和濾液。過濾收集沉澱物並水洗而得到呈暗橘色固體之標題化合物(120mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 7.44-7.67(4H,m),7.69(1H,s),13.04(1H,brs).

F)2-(2-氯苯基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

將6-溴-2-(2-氯苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(157mg)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(425mg)、碳酸鈉(138mg)、1,2-二甲氧乙烷(4.0mL)及水(2.0mL)置於燒瓶中，以氬氣清除燒瓶中空氣。加入[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(38mg)，再次以氫氣清除燒瓶中空氣。將反應系於100℃攪拌1小時，加入8M氫氧化鈉水溶液(1mL)，將該混合物於100℃攪拌30分鐘。攪拌後，以乙酸乙酯/四氫呋喃混合液萃取該混合物，於減壓下濃縮該萃取液。殘留物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，所得淺黃色固體自甲醇/乙酸乙酯結晶而得到呈黃色固體之標題化合物(43mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 2.43(3H,brs),7.43-7.69(5H,m),7.92(0.6H,brs),8.30(0.4H,brs),12.78(1H,brs),13.03(1H,brs).

實施例2 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(吡咯啶-1-基甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造 A)6-溴-2-(氯甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

將實施例1，步驟C製造之3-胺基-5-溴噻吩-2-羧酸甲酯(15g)、氯乙腈(12mL)及4M HCl/環戊基甲醚溶液(100mL)於室溫攪拌2小時，再於70℃攪拌1小時。於減壓下濃縮該反應系，將飽和碳酸氫鈉水溶液加入殘留物中。過濾收集沉澱物並水洗。所得固體於80℃減壓下乾燥8小時而得到呈淺褐色固體之標題化合物(18g)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 4.51(2H,s),7.56(1H,s),13.00(1H,brs).

B)6-溴-2-(吡咯啶-1-基甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

於吡咯啶(2.2mL)、碳酸鉀(2.5g)、碘化鈉(134mg)及N,N-二甲基甲醯胺(40mL)之混合物中加入6-溴-2-(氯甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(2.5g)，將混合物於70℃攪拌30分鐘。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液，殘留物以少量乙酸乙酯洗滌而得到呈淺黃色固體之標題化合物(1.5g)。該濾液以鹼性矽膠管柱層析(甲醇/乙酸乙酯)純化而得到呈淺黃色固體之標題化合物(0.87g)。該標題化合物之總產量為2.37g。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.65-1.77(4H,m),2.52-2.60(4H,m),3.57(2H,s),7.60(1H,s),12.24(1H,brs).

C)6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(吡咯啶-1-基甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

將6-溴-2-(吡咯啶-1-基甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(100mg)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(294mg)、碳酸鈉(95mg)、1，2-二甲氧乙烷(3.0mL)及水(1.5mL)置於燒瓶中，以氬氣清除燒瓶中空氣。加入[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(26mg)，再次以氬氣清除燒瓶中空氣。將該反應系於100℃攪拌3小時，加入8M氫氧化鈉水溶液(1mL)，將該混合物於100℃攪拌30分鐘。攪拌之後，以乙酸乙酯/四氫呋喃混合液萃取該混合物，萃取液以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮濾液。殘留物以鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷以及甲醇/乙酸乙酯)純化，所得淺黃色固體自甲醇/乙酸乙酯結晶而得到呈淺黃色固體之標題化合物(44mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ ) δ 1.65-1.78(4H,m),2.45(3H,s),2.53-2.59(4H,m),3.57(2H,s),7.37(1H,s),8.00(1H,brs),11.84-13.16(2H,m).

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 316.

MS(ESI+),實測值：316.

實施例3 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造 A)6-溴-2-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例1，步驟E之相同方式，自3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(120mg)及苯甲醯氯(0.063mL)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(66mg)、吡啶(1.0mL)及N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)得到呈黃色固體之標題化合物(111mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ7.50-7.61(3H,m),7.70(1H,s),8.07-8.14(2H,m),12.87(1H,brs).

B)6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例1，步驟F之相同方式，自6-溴-2-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(110mg)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(331mg)、碳酸鈉(107mg)、1,2-二甲氧乙烷(3.0mL)及水(1.5mL)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(29mg)得到呈淺黃色固體之標題化合物(51mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ2.49(3H,brs),7.49(1H,s),7.51-7.65(3H,m),7.94(0.6H,brs),8.10-8.20(2H,m),8.29(0.4H,brs),12.65(1H,brs),13.02(1H,brs).

實施例4 2-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]甲基}-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造 A)6-溴-2-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟B之相同方式，自製造於實施例2，步驟A之6-溴-2-(氯甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(200mg)、(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(270mg)、碳酸鉀(494mg)、碘化鈉(10mg)及N,N-二甲基甲醯胺(4.0mL)得到呈淺黃色固體之標題化合物(197mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ ) δ 1.75-2.28(2H,m),2.44-2.54(1H,m),2.67-2.98(3H,m),3.61(2H,s),4.96-5.48(1H,m),7.62(1H,s),12.42(1H,brs).

B)2-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]甲基}-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟C之相同方式，自6-溴-2-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(192mg)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(392mg)、碳酸鈉(139mg)、1,2-二甲氧乙烷(4,0mL)及水(2.0mL)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(47mg)得到呈淺黃色固體之標題化合物(93mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ ) δ 1.75-2.30(2H,m),2.45(3H,brs),2.48-2.55(1H,m),2.69-3.04(3H,m),3.61(2H,s),4.97-5.45(1H,m),7.38(1H,s),7.89(1H,brs),12.19(1H,brs),12.99(1H,brs).

實施例5 2-{[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]甲基}-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造 A)6-溴-2-{[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟B之相同方式，自製造於實施例2，步驟A之6-溴-2-(氯甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(200mg)、(3R)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(270mg)、碳酸鉀(494mg)、碘化鈉(10mg)及N,N-二甲基甲醯胺(4.0mL)得到呈淺黃色固體之標題化合物(192mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.75-2.26(2H,m),2.41-2.51(1H,m),2.67-2.97(3H,m),3.60(2H,s),5.03-5.37(1H,m),7.61(1H,s),12.44(1H,brs).

B)2-{[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]甲基}-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟C之相同方式，自6-溴-2-{[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(192mg)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(392mg)、碳酸鈉(139mg)、1,2-二甲氧乙烷(4.0mL)及水(2.0mL)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(47mg)得到呈淺黃色固體之標題化合物(68mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.75-2.27(2H,m),2.45(3H,brs),2.48-2.57(1H,m),2,69-3.01(3H,m),3.61(2H,s),5.03-5.38(1H,m),7.38(1H,s),7.97(1H,brs),12.17(1H,brs),12.98(1H,brs).

實施例6 2-{[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]甲基}-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造 A)6-溴-2-{[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟B之相同方式，自製造於實施例2，步驟A之6-溴-2-(氯甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(180mg)、(3R)-吡咯啶-3-醇(0.16mL)、碳酸鉀(178mg)、碘化鈉(9.7mg)及N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)得到呈淺黃色固體之標題化合物(129mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ1.40-1.67(1H,m),1.88-2.11(1H,m),2.39-2.49(2H,m),2.65-2.80(2H,m),3.58(2H,s),4.11-4.22(1H,m),4.85(1H,brs),7.60(1H,s),12.27(1H,brs).

B)2-{[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]甲基}-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟C之相同方式，自6-溴-2-{[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(125mg)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(257mg)、碳酸鈉(91mg)、1,2-二甲氧乙烷(3.0mL)及水(1.5mL)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(31mg)得到呈褐色固體之標題化合物(20mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ1.48-1.65(1H,m),1.92-2.12(1H,m),2.41-2.49(5H,m),2.68-2.82(2H,m),3.58(2H,s),4.11-4.25(1H,m),7.35(1H,s),8.02(1H,brs),12.22-13.36(2H,m).

實施例7 2-{[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]甲基}-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造 A)6-溴-2-{[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟B之相同方式，自製造於實施例2，步驟A之6-溴-2-(氯甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(180mg)、(3S)-吡咯啶-3-醇(0.16mL)、碳酸鉀(178mg)、碘化鈉(9.7mg)及N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)得到呈淺黃色固體之標題化合物(99mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ ) δ 1.49-1.66(1H,m),1.90-2.11(1H,m),2.39-2.49(2H,m),2.65-2.82(2H,m),3.59(2H,s),4.10-4.24(1H,m),4.85(1H,brs),7.60(1H,s),12.11(1H,brs).

B)2-{[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]甲基}-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟C之相同方式，自6-溴-2-{[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(95mg)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(195mg)、碳酸鈉(69mg)、1,2-二甲氧乙烷(2.0mL)及水(1.0mL)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(24mg)得到呈褐色固體之標題化合物(36mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ ) δ 1.46-1.67(1H,m),1.92-2.09(1H,m),2.40-2.48(5H,m),2.69-2.83(2H,m),3.57(2H,s),4.11-4.25(1H,m),7.33(1H,s),8.00(1H,brs),12.49-13.20(2H,m).

實施例8 2-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造 A)6-溴-2-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟B之相同方式，自製造於實施例2，步驟A之6-溴-2-(氯甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(180mg)、3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(277mg)、碳酸鉀(445mg)、碘化鈉(9.7mg)及N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)得到呈淺黃色固體之標題化合物(162mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 2.13-2.36(2H,m),2.83(2H,t,J=7.0Hz),3.04(2H,t,J=13.5Hz),3.62(2H,s),7.62(1H,s),12.51(1H,brs).

B)2-[(3,3-d二氟吡咯啶-1-基)甲基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟C之相同方式，自6-溴-2-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(162mg)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(314mg)、碳酸鈉(111mg)、1,2-二甲氧乙烷(3.0mL)及水(1.5mL)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(38mg)得到呈淺黃色固體之標題化合物(103mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 2.18-2.35(2H,m),2.46(3H,brs),2.85(2H,t,J=6.9Hz),3.06(2H,t,J=13.4Hz),3.63(2H,s),7.39(1H,s),7.90(0.6H,brs),8.26(0.4H,brs),12.25(1H,brs),12.98(1H,brs).

實施例9 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(哌啶-1-基甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造 A)6-溴-2-(哌啶-1-基甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟B之相同方式，自製造於實施例2，步驟A之6-溴-2-(氯甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(180mg)、哌啶(0.19mL)、碳酸鉀(178mg)、碘化鈉(9.7mg)及N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)得到呈淺黃色固體之標題化合物(175mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.31-1.42(2H,m),1.45-1.56(4H,m),2.35-2.46(4H,m),3.40(2H,s),7.61(1H,s),12.20(1H,brs).

B)6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(哌啶-1-基甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟C之相同方式，自6-溴-2-(哌啶-1-基甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(175mg)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(361mg)、碳酸鈉(128mg)、1,2-二甲氧乙烷(4.0mL)及水(2.0mL)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(44mg)得到呈淺褐色固體之標題化合物(56mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.30-1.44(2H,m),1.44-1.60(4H,m),2.40-2.48(7H,m),3.42(2H,s),7.38(1H,s),8.04(1H,brs),12.61(2H,brs).

實施例10 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(嗎啉-4-基甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造 A)6-溴-2-(嗎啉-4-基甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟B之相同方式，自製造於實施例2，步驟A之6-溴-2-(氯甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(180mg)、嗎啉(0.17mL)、碳酸鉀(178mg)、碘化鈉(9.7mg)及N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)得到呈白色固體之標題化合物(110mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 2.44-2.49(4H,m),3.44(2H,s),3.54-3.64(4H,m),7.61(1H,s),12.40(1H,brs).

B)6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(嗎啉-4-基甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟C之相同方式，自6-溴-2-(嗎啉-4-基甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(110mg)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(226mg)、碳酸鈉(80mg)、1,2-二甲氧乙烷(3.0mL)及水(1.5mL)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(27mg)得到呈無色固體之標題化合物(34mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 2.39-2.48(7H,m),3.45(2H,s),3.54-3.64(4H,m),7.38(1H,s),7.88(0.6H,brs),8.23(0.4H,brs),12.11(1H,brs),12.96(1H,brs).

實施例11 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2S)-吡咯啶-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮單三氟乙酸鹽的製造 A)(2S)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯的製造

將製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(300mg)、1-(三級丁氧羰基)-L-脯胺酸(700mg)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(1.55g)及N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(0.713mL)於N,N-二甲基甲醯胺(8mL)之溶液於90℃攪拌16小時。將乙酸乙酯(40mL)及碳酸氫鈉水溶液(20mL)加入該反應混合物，以乙酸乙酯(10mL)萃取經分離的水層。以鹽水(10mL)洗滌收集之有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。經由過濾以除去不溶物質，於減壓下濃縮該濾液。該殘留物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化而得到(2S)-2-[(5-溴-2-胺甲醯基噻吩-3-基)胺甲醯基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯及3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺之呈黃色油狀之不可分離混合物(起始原料)。將2M氫氧化鈉水溶液(2.04mL)加入以上製造之(2S)-2-[(5-溴-2-胺甲醯基噻吩-3-基)胺甲醯基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯及3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺之混合物於乙醇(6mL)之溶液中，將該混合物於70℃攪拌4小時。將6M鹽酸(1mL)、乙酸乙酯(20mL)及碳酸氫鈉水溶液(10mL)加入該反應混合物中，以乙酸乙酯(5mL×2)萃取分離之水層。以鹽水(5mL)洗滌收集之有機層並以無水硫酸鈉乾燥。經由過濾以除去不溶物質，於減壓下濃縮該濾液。該殘留物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化得到呈無色固體之標題化合物(175mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.12(9H,s,major),1.37(9H,s,minor),1.73-2.04(3H,m),2.18-2.36(1H,m),3.32-3.43(1H,m),3.48-3.59(1H,m),4.56(1H,dd,J=7.6,4.8Hz,major),4.60-4.66(1H,m,minor),7.60(1H,s,minor),7.63(1H,s,major),12.63(1H,brs,minor),12.72(1H,brs,major).所觀察到的異構物比率為2:1。

B)6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2S)-吡咯啶-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮　單三氟乙酸鹽的製造

將(2S)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(173mg)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(266mg)、碳酸銫(282mg)、1,2-二甲氧乙烷(5mL)及水(0.5mL)置於燒瓶中，以氬氣清除燒瓶中空氣。加入[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(71mg)，再次以氬氣清除燒瓶中空氣，將該混合物於80℃攪拌2小時。將乙酸乙酯(20mL)及水(5mL)加入該反應混合物，以乙酸乙酯(5mL×2)萃取分離之水層。以鹽水(5mL)洗滌收集之有機層並以無水硫酸鈉乾燥。經由過濾以除去不溶物質，於減壓下濃縮該濾液。該殘留物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，於減壓下濃縮目標區分而得到4-{2-[(2S)-1-(三級丁氧羰基)吡咯啶-2-基]-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基}-3-甲基-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯及(2S)-2-[6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯之混合物。將以上製造之4-{2-[(2S)-1-(三級丁氧羰基)吡咯啶-2-基]-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基}-3-甲基-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯及(2S)-2-[6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯之混合物於三氟乙酸(10mL)之溶液，於室溫攪拌1小時，於減壓下濃縮該混合物。將殘留物自甲醇/乙酸乙酯(1mL/4mL)結晶而得到呈淺褐色固體之標題化合物(129mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ ) δ 1.93-2.15(3H,m),2.38-2.44(1H,m),2.46(3H,brs),3.35-3.50(2H,m),4.66(1H,t,J=7.2Hz),7.37(1H,s),7.85-8.48(1H,m),8.99(1H,brs),9.52(1H,brs),12.80(1H,brs),13.06(1H,brs).MS(ESI+)：[M+H]⁺ 302.MS(ESI+),實測值：302.

實施例12 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2R)-吡咯啶-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮單三氟乙酸鹽的製造 A)(2R)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯的製造

如實施例11，步驟A之相同方式，自製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(300mg)及1-(三級丁氧羰基)-D-脯胺酸(878mg)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(2.06g)及N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(0.95mL)及N,N-二甲基甲醯胺(8mL)得到呈白色固體之標題化合物(176mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ ) δ 1.12(9H,s,major),1.37(9H,s,minor),1.77-2.02(3H,m),2.19-2.34(1H,m),3.34-3.43(1H,m),3.47-3.59(1H,m),4.56(1H,dd,J=7.6,4.8Hz,major),4.62(1H,dd,J=7.7,3.4Hz,minor),7.59(1H,s,minor),7.62(1H,s,major),12.70(1H,brs).所觀察到的異構物比率為2:1。

B)6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2R)-吡咯啶-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮單三氟乙酸鹽的製造

如實施例11，步驟B之相同方式，自(2R)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(173mg)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(266mg)及碳酸銫(282mg)及1,2-二甲氧乙烷(5mL)及水(0.5mL)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(71mg)得到呈白色固體之標題化合物(121mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ ) δ 1.94-2.15(3H,m),2.39-2.47(1H,m),2.46(3H,s),3.27-3.43(2H,m),4.66(1H,t,J=7.1Hz),7.37(1H,s),8.09(1H,brs),8.98(1H,brs),9.55(1H,brs),12.80(1H,brs).

實施例13 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-吡咯啶-1-基乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造 A)6-溴-2-(2-吡咯啶-1-基乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

於室溫攪拌下，將3-氯化丙醯氯(0.057mL)加入製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(120mg)、三乙胺(0.083mL)及四氫呋喃(3.0mL)之混合物中。10分鐘後，加入吡咯啶(0.23mL)，將該混合物於室溫攪拌10分鐘。於減壓下濃縮該反應系，將2M氫氧化鈉水溶液(1.0mL)加入殘留物中，該混合物於加熱下於120℃攪拌1小時。以乙酸乙酯萃取該混合物，以鹽水洗滌並以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液而得到呈淺黃色固體之標題化合物(131mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ1.63-1.70(4H,m),2.43-2.49(4H,m),2.78-2.82(4H,m),7.57(1H,s),12.61(1H,brs).

B)6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-吡咯啶-1-基乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例1，步驟F之相同方式，自6-溴-2-(2-吡咯啶-1-基乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(125mg)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(352mg)、碳酸鈉(114mg)、1,2-二甲氧乙烷(3.0mL)及水(1.5mL)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(31mg)得到呈淺黃色固體之標題化合物(66mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.51-1.78(4H,m),2.40-2.49(7H,m),2.75-2.89(4H,m),7.34(1H,s),8.02(1H,brs),11.93-13.36(2H,m).

實施例14 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(4-苯基哌-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造 A)6-溴-2-[(4-苯基哌-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟B之相同方式，自製造於實施例2，步驟A之6-溴-2-(氯甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(180mg)、1-苯基哌(0.29mL)、碳酸鉀(178mg)、碘化鈉(9.7mg)及N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)得到呈淺黃色固體之標題化合物(180mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 2.60-2.70(4H,m),3.05-3.19(4H,m),3.52(2H,s),6.72-6.81(1H,m),6.92(2H,d,J=7.9Hz),7.13-7.26(2H,m),7.63(1H,s),12.36(1H,brs).

B)6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(4-苯基哌-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟C之相同方式，自6-溴-2-[(4-苯基哌-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(180mg)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羰酸三級丁酯(410mg)、碳酸鈉(133mg)、1,2-二甲氧乙烷(3.0mL)及水(1.5mL)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(36mg)得到呈白色固體之標題化合物(86mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 2.39-2.48(3H,m),2.60-2.70(4H,m),3.08-3.23(4H,m),3.53(2H,s),6.77(1H,t,J=7.2Hz),6.92(2H,d,J=7.2Hz),7.12-7.26(2H,m),7.40(1H,s),7.89(0.6H,brs),8.26(0.4H,brs),12.18(1H,brs),13.00(1H,brs).

實施例15 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(4-苯基哌啶-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造 A)6-溴-2-[(4-苯基哌啶-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟B之相同方式，自製造於實施例2，步驟A之6-溴-2-(氯甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(240mg)、4-苯基哌啶(415mg)、碳酸鉀(237mg)、碘化鈉(13mg)及N,N-二甲基甲醯胺(4.0mL)得到呈淺黃色固體之標題化合物(241mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.53-1.82(4H,m),2.14-2.32(2H,m),2.43-2.48(1H,m),2.93-3.03(2H,m),3.50(2H,s),7.10-7.35(5H,m),7.62(1H,s),12.24(1H,brs).

B)6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(4-苯基哌啶-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟C之相同方式，自6-溴-2-[(4-苯基哌啶-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(240mg)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(549mg)、碳酸鈉(178mg)、1,2-二甲氧乙烷(4.0mL)及水(2.0mL)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(49mg)得到呈淺黃色固體之標題化合物(138mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ1.61-1.83(4H,m),2.14-2.33(2H,m),2.40-2.50(4H,m),2.90-3.08(2H,m),3.50(2H,s),7.10-7.34(5H,m),7.39(1H,s),7.96(1H,brs),12.08(1H,brs),12.97(1H,brs).

實施例16 2-{[(2S)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]甲基}-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造 A)6-溴-2-{[(2S)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟B之相同方式，自製造於實施例2，步驟A之6-溴-2-(氯甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(180mg)、(2S)-吡咯啶-2-基甲醇(0.19mL)、碳酸鉀(178mg)、碘化鈉(9.7mg)及N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)得到呈淺黃色固體之標題化合物(112mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ1.49-1.92(4H,m),2.21-2.41(1H,m),2.59-2.72(1H,m),2.82-3.00(1H,m),3.19-3.54(3H,m),4.01(1H,d,J=14.7Hz),4.74(1H,brs),7.60(1H,s),12.04(1H,brs).

B)2-{[(2S)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]甲基}-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

如實施例2，步驟C之相同方式，自6-溴-2-{[(2S)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(112mg)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(300mg)、碳酸鈉(78mg)、1,2-二甲氧乙烷(3.0mL)及水(1.5mL)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(27mg)得到呈淺黃色固體之標題化合物(90mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.67-2.22(4H,m),2.47(3H,s),3.33-3.50(1H,m),3.63-3.91(4H,m),4.37-4.51(1H,m),4.65-4.78(1H,m),7.41(1H,s),8.10(1H,s),10.27(1H,brs),12.77(1H,brs).

實施例17 2-{[(2R)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]甲基}-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造 A)6-溴-2-{[(2R)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟B之相同方式，自製造於實施例2，步驟A之6-溴-2-(氯甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(180mg)、(2R)-吡咯啶-2-基甲醇(0.19mL)、碳酸鉀(178mg)、碘化鈉(9.7mg)及N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)得到呈無色固體之標題化合物(122mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.53-1.91(4H,m),2.23-2.38(1H,m),2.61-2.71(1H,m),2.83-2.98(1H,m),3.20-3.55(3H,m),4.01(1H,d,J=14.7Hz),4.33-5.67(1H,m),7.60(1H,s),11.13-12.68(1H,m).

B)2-{[(5R)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]甲基}-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

如實施例2，步驟C之相同方式，自6-溴-2-{[(2R)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(122mg)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(327mg)、碳酸鈉(85mg)、1,2-二甲氧乙烷(3.0mL)及水(1.5mL)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(29mg)得到呈淺黃色固體之標題化合物(96mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.69-2.23(4H,m),2.47(3H,s),3.31-3.52(1H,m),3.63-3.94(4H,m),4.35-4.54(1H,m),4.62-4.82(1H,m),7.40(1H,s),8.09(1H,s),10.29(1H,brs),12.76(1H,brs).

實施例18 2-{[(3S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]甲基}-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造 A)6-溴-2-{[(3S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟B之相同方式，自製造於實施例2，步驟A之6-溴-2-(氯甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(180mg)、(3S)-3-甲氧基比咯啶鹽酸鹽(265mg)、碳酸鉀(445mg)、碘化鈉(9.7mg)及N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)得到呈淺黃色固體之標題化合物(152mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ ) δ 1.59-1.76(1H,m),1.90-2.07(1H,m),2.52-2.59(2H,m),2.60-2.71(1H,m),2.75-2.85(1H,m),3.15(3H,s),3.55(2H,s),3.82-3.95(1H,m),7.61(1H,s),12.36(1H,brs).

B)2-{[(3S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]甲基}-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟C之相同方式，自6-溴-2-{[(3S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(150mg)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(403mg)、碳酸鈉(105mg)、1,2-二甲氧乙烷(4.0mL)及水(2.0mL)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(36mg)得到呈淺黃色固體之標題化合物(56mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ ) δ 1.60-1.74(1H,m),1.92-2.07(1H,m),2.45(3H,s),2.52-2.61(2H,m),2.63-2.73(1H,m),2.77-2.87(1H,m),3.16(3H,s),3.56(2H,s),3.81-4.02(1H,m),7.38(1H,s),7.97(1H,brs),12.10(1H,brs),12.96(1H,brs).

實施例19 2-{[(3R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]甲基}-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造 A)6-溴-2-{[(3R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟B之相同方式，自製造於實施例2，步驟A之6-溴-2-(氯甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(180mg)、(3R)-3-甲氧基吡咯啶鹽酸鹽(265mg)、碳酸鉀(445mg)、碘化鈉(9.7mg)及N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)得到呈淺黃色固體之標題化合物(150mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ1.57-1.74(1H,m),1,91-2.07(1H,m),2.52-2.59(2H,m),2.61-2.71(1H,m),2.75-2.85(1H,m),3.15(3H,s),3.55(2H,s),3.81-3.96(1H,m),7.61(1H,s),12.36(1H,brs).

B)2-{[(3R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]甲基}-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟C之相同方式，自6-溴-2-{[(3R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(150mg)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(403mg)、碳酸鈉(105mg)、1,2-二甲氧乙烷(4.0mL)及水(2.0mL)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(36mg)得到呈淺黃色固體之標題化合物(71mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ1.60-1.74(1H,m),1.92-2.07(1H,m),2.45(3H,s),2.52-2.61(2H,m),2.62-2.72(1H,m),2.77-2.86(1H,m),3.16(3H,s),3.56(2H,s),3.81-3.97(1H,m),7.38(1H,s),8.00(1H,brs),12.21(1H,brs),12.92(1H,brs).

實施例20 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(1-吡咯啶-1-基乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造 A)6-溴-2-(1-吡咯啶-1-基乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

於室溫攪拌下，將2-溴丙醯氯(0.11mL)加入製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(221mg)、三乙胺(0.15mL)及四氫呋喃(5.0mL)之混合物中。10分鐘後，加入吡咯啶(0.42mL)，將該混合物於70℃攪拌1小時。於減壓下濃縮該反應系，將2M氫氧化鈉水溶液(1.0mL)加入殘留物中，將混合物加熱至120℃並攪拌2小時。以乙酸乙酯萃取該混合物並以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，並於減壓下濃縮該濾液。該殘留物以鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷及甲醇/乙酸乙酯)純化而得到呈淺黃色固體之標題化合物(276mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.38(3H,d,J=6.8Hz),1.69(4H,brs),2.40-2.48(2H,m),2.55-2.66(2H,m),3.49(1H,q,J=6.8Hz),7.59(1H,s),12.14(1H,brs).

B)6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(1-吡咯啶-1-基乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟C之相同方式，自6-溴-2-(1-吡咯啶-1-基乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(270mg)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(761mg)、碳酸鈉(198mg)、1,2-二甲氧乙烷(6.0mL)及水(3.0mL)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(67mg)得到呈淺褐色固體之標題化合物(145mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.39(3H,d,J=6.8Hz),1.64-1.75(4H,m),2.40-2.48(5H,m),2.55-2.65(2H,m),3.49(1H,q,J=6.8Hz),7.37(1H,s),8.02(1H,brs),12.00-13.09(2H,m).

實施例21 6-(5-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(吡咯啶-1-基甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造 A)N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺醯胺的製造

於0℃攪拌下，將氫化鈉(50%,8.46g)加入吡唑(12g)於四氫呋喃(200mL)之溶液中。20分鐘後，逐滴加入二甲基胺磺醯氯(17mL)，將該混合物於同溫度下攪拌1小時並以1小時使之回溫至室溫。將該反應系倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取該混合物，並以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。該殘留物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化而得到呈無色油狀之標題化合物(25.3g)。¹ H-NMR(300MHz,CDCl₃ )δ 2.95(6H,s),6.40(1H,m),7.75(1H,m),7.99(1H,d,J=2.7Hz).

B)5-乙基-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺醯胺的製造

於-78℃，將1.6M正-丁基鋰/己烷溶液(99mL)逐滴加入攪拌中之N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺醯胺(25.3g)於四氫呋喃之溶液(200mL)中。滴加完成後30分鐘，逐滴加入碘乙烷(12.8mL)。將該混合物於同溫攪拌30分鐘，並使該反應系回溫至室溫。1小時後，加入四氫呋喃(200mL)以利於反應系之攪拌，再將該混合物攪拌2小時。將該反應系倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(600mL)中，以乙酸乙酯(400mL×2)萃取混合物，並以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。殘留物進行矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)，於減壓下濃縮該目標區分而得到呈無色油狀之標題化合物(19.8g)。¹ H-NMR(300MHz,CDCl₃ )δ 1.30(3H,t,J=7.8Hz),2.94(2H,dd,J=15.0,7.5Hz),3.03(6H,s),6.13(1H,brs),7.55(1H,brs).

C)4-溴-5-乙基-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺醯胺的製造

於室溫，將1-溴吡咯啶-2,5-二酮(20.8g)加入攪拌中之5-乙基-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺醯胺(19.8g)於四氫呋喃之溶液(300mL)中。將該反應系加熱至50℃，攪拌2小時並於減壓下濃縮。將該殘留物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取混合物，並以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。殘留物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化而得到呈黃色油狀之標題化合物(26.2g)。¹ H-NMR(300MHz,CDCl₃ )δ 1.24(3H,t,J=7.5Hz),2.97(2H,dd,J=15.0Hz,7.8Hz),3.06(6H,s),7.54(1H,s).

D)5-乙基-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-磺醯胺的製造

將4-溴-5-乙基-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺醯胺(13.0g)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-聯-1,3,2-二氧雜硼戊環(12.3g)、乙酸鉀(13.6g)及1,2-二甲氧乙烷(300mL)置於燒瓶中，以氬氣清除燒瓶中空氣。加入[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(3.76g)，再次以氬氣清除燒瓶中空氣，將該混合物於90℃攪拌過夜。讓該反應系冷卻至室溫。濾除不溶物，於減壓下濃縮濾液。將乙酸乙酯及己烷(1:1)之混合物加入該殘留物，再次經由濾除不溶物質，於減壓下濃縮濾液。殘留物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化而得到呈白色固體之標題化合物(6.32g)。¹ H-NMR(300MHz,CDCl₃ )δ 1.25(3H,t,J=7.5Hz),1.31(12H,s),3.03(6H,s),3.17(2H,dd,J=15.0,7.5Hz),7.75(1H,s).

E)6-(5-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(吡咯啶-1-基甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

將6-溴-2-(吡咯啶-1-基甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(100mg)、5-乙基-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-磺醯胺(210mg)、碳酸銫(311mg)、1,2-二甲氧乙烷(5mL)及水(1mL)置於燒瓶中，以氬氣清除燒瓶中空氣。加入[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(26.0mg)，再次以氬氣清除燒瓶中空氣，及將該混合物於90℃攪拌3小時。讓該反應系冷卻至室溫，並加入碳酸鈉(169mg)、5-乙基-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-磺醯胺(210mg)、水(1mL)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(26.0mg)。再次以氬氣清除燒瓶中空氣，及將該混合物於90℃攪拌過夜。將該反應系倒入鹽水中，以乙酸乙酯及四氫呋喃(3:1)之混合液萃取該混合物，並以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。將殘留物進行鹼性矽膠管柱層析(甲醇/乙酸乙酯)，於減壓下濃縮該目標區分。將1M HCl/二乙基醚溶液(5mL)及甲醇(5mL)加入殘留物，將該混合物於60℃攪拌2小時。讓該反應系冷卻至室溫，過濾收集沉澱物而得到呈白色固體之標題化合物(95.9mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ ) δ 1.26(3H,t,J=7.5Hz),1.99(4H,m),2.84-2.92(2H,m),3.17-3.25(2H,m),3.64-3.77(2H,m),4.51(2H,s),7.38(1H,s),8.09(1H,s),10.61(1H,brs),12.80(1H,brs).

實施例22 2-[(2S)-4,4-二氟吡咯啶-2-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造 A)(2S)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4,4-二氟吡咯啶-1-羧酸三級丁酯的製造

如實施例11，步驟A之相同方式，自製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(250mg)及1-(三級丁氧羰基)-4,4-二氟-L-脯胺酸(568mg)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(1.29g)及N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(0.592mL)及N,N-二甲基甲醯胺(5mL)得到呈淺黃色固體之標題化合物(286mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.14(9H,s,major),1.39(9H,s,minor),2.55-2.71(1H,m),2.86-2.97(1H,m),3.80-4.03(2H,m),4.74-4.90(1H,m),7.60(1H,s,minor),7.63(1H,s,major),12.84(1H,brs).所觀察到的異構物比率為3:2。

B)2-[(2S)-4,4-二氟吡咯啶-2-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

如實施例11，步驟B之相同方式，自(2S)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4,4-二氟吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(286mg)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(404mg)及碳酸銫(427mg)及1,2-二甲氧乙烷(7mL)及水(0.7mL)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(107mg)得到呈白色固體之標題化合物(163mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 2.46(3H,s),2.75-2.95(1H,m),3.01-3.21(1H,m),3.89(2H,t,J=12.3Hz),5.05(1H,t,J=8.5Hz),7.41(1H,s),8.11(1H,s),10.32(1H,brs),12.87(1H,brs).

實施例23 2-[(2S,4R)-4-氟吡咯啶-2-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造 A)(2S,4R)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-氟吡咯啶-1-羧酸三級丁酯的製造

如實施例11，步驟A之相同方式，自製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(250mg)及(4R)-1-(三級丁氧羰基)-4-氟-L-脯胺酸(568mg)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(1.29g)及N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(0.592mL)及N,N-二甲基甲醯胺(5mL)得到呈淺黃色固體之標題化合物(239mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.11(9H,s,major),1.37(9H,s,minor),2.09-2.35(1H,m),2.54-2.67(1H,m),3.63-3.86(2H,m),4.64-4.76(1H,m),5.38(1H,d,J=53.4Hz),7.58(1H,s,minor),7.61(1H,s,major),12.79(1H,brs).所觀察到的異構物比率為2:1。

B)2-[(2S,4R)-4-氟吡咯啶-2-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

如實施例11，步驟B之相同方式，自(2S,4R)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-氟吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(237mg)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(348mg)及碳酸銫(368mg)及1,2-二甲氧乙烷(5mL)及水(0.5mL)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(92.3mg)得到呈無色固體之標題化合物(139mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 2.29-2.45(1H,m),2.46(3H,s),2.76-2.93(1H,m),3.50-3.70(2H,m),4.80-4.96(1H,m),5.45-5.69(1H,m),7.37(1H,s),8.10(1H,s),9.38(1H,brs),10.44(1H,brs),12.85(1H,brs).

實施例24 2-[(2S,4S)-4-氟吡咯啶-2-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造 A)(2S,4S)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-氟吡咯啶-1-羧酸三級丁酯的製造

如實施例11，步驟A之相同方式，自製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(250mg)及(4S)-1-(三級丁氧羰基)-4-氟-L-脯胺酸(568mg)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(1.29g)及N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(0.592mL)及N,N-二甲基甲醯胺(5mL)得到呈無色固體之標題化合物(106mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.18(9H,s,major),1.42(9H,s,minor),2.19-2.38(1H,m),2.55-2.82(1H,m),3.57-3.83(2H,m),4.71-4.86(1H,m),5.16-5.41(1H,m),7.59(1H,s,minor),7.62(1H,s,major),12.61(1H,brs).所觀察到的異構物比率為2:1。

B)2-[(2S,4S)-4-氟吡咯啶-2-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

如實施例11，步驟B之相同方式，自(2S,4S)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-氟吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(180mg)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(265mg)及碳酸銫(281mg)及1,2-二甲氧乙烷(5mL)及水(0.5mL)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(70.3mg)得到呈無色固體之標題化合物(102mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ2.46(3H,s),2.71-2.96(1H,m),3.47-3.77(3H,m),4.87(1H,brs),5.37-5.61(1H,m),7.37(1H,s),8.10(1H,s),9.40(1H,brs),10.34(1H,brs),12.87(1H,brs).

實施例25 2-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟B及步驟C之相同方式，自製造於實施例2，步驟A之6-溴-2-(氯甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(160mg)及3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(200mg)及碳酸鉀(158mg)及碘化鈉(8.6mg)及N,N-二甲基乙醯胺(4.0mL)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(353mg)及碳酸銫(373mg)及1,2-二甲氧乙烷(4.0mL)及水(1mL)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(26mg)得到呈白色固體之標題化合物(93mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ2.42-2.47(3H,m),3.71-3.82(6H,m),7.36-7.38(1H,m),7.88(0.6H,brs),8.25(0.4H,brs),12.28(1H,brs),12.97(1H,brs).

實施例26 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{[(3R)-3-甲基吡咯啶-1-基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造 A)6-溴-2-{[(3R)-3-甲基吡咯啶-1-基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟B之相同方式，自製造於實施例2，步驟A之6-溴-2-(氯甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(180mg)、(3R)-3-甲基吡咯啶鹽酸鹽(235mg)、碳酸鉀(445mg)、碘化鈉(9.7mg)及N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)得到呈淺黃色固體之標題化合物(171mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ ) δ 0.98(3H,d,J=6.6Hz),1.17-1.37(1H,m),1.85-2.02(1H,m),2.03-2.26(2H,m),2.53-2.61(1H,m),2.62-2.71(1H,m),2.77-2.86(1H,m),3.55(2H,s),7.59(1H,s),12.30(1H,brs).

B)6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{[(3R)-3-甲基吡咯啶-1-基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟C之相同方式，自6-溴-2-{[(3R)-3-甲基吡咯啶-1-基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(170mg)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(479mg)、碳酸鈉(124mg)、1,2-二甲氧乙烷(4.0mL)及水(2.0mL)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(42mg)得到呈淺褐色固體之標題化合物(36mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 0.98(3H,d,J=6.6Hz),1.21-1.37(1H,m),1.87-2.02(1H,m),2.06-2.26(2H,m),2.45(3H,brs),2.53-2.61(1H,m),2.62-2.73(1H,m),2.77-2.89(1H,m),3.55(2H,s),7.37(1H,s),8.03(1H,brs),12.13-12.91(2H,m).

實施例27 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{[(3S)-3-甲基吡咯啶-1-基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造 A)6-溴-2-{[(3S)-3-甲基吡咯啶-1-基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟B之相同方式，自製造於實施例2，步驟A之6-溴-2-(氯甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(180mg)、(3S)-3-甲基吡咯啶鹽酸鹽(235mg)、碳酸鉀(445mg)、碘化鈉(9.7mg)及N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)得到呈淺黃色固體之標題化合物(186mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 0.98(3H,d,J=6.6Hz),1.21-1.36(1H,m),1.86-2.03(1H,m),2.05-2.25(2H,m),2.53-2.61(1H,m),2.61-2.74(1H,m),2.76-2.88(1H,m),3.55(2H,s),7.59(1H,s),12.19(1H,brs).

B)6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{[(3S)-3-甲基吡咯啶-1-基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟C之相同方式，自6-溴-2-{[(3S)-3-甲基吡咯啶-1-基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(180mg)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(507mg)、碳酸鈉(132mg)、1,2-二甲氧乙烷(4.0mL)及水(2.0mL)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(45mg)得到呈淺褐色固體之標題化合物(37mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ0.98(3H,d,J=6.6Hz),1.20-1.37(1H,m),1.88-2.03(1H,m),2.05-2.25(2H,m),2.45(3H,s),2.53-2.62(1H,m),2.62-2.72(1H,m),2.78-2.86(1H,m),3.55(2H,s),7.37(1H,s),8.02(1H,brs),11.97-13.06(2H,m).

實施例28 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{[3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造 A)6-溴-2-{[3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟B之相同方式，自製造於實施例2，步驟A之6-溴-2-(氯甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(200mg)及3-三氟甲基吡咯啶鹽酸鹽(377mg)及三乙胺(0.595mL)及碘化鈉(10.7mg)及N,N-二甲基甲醯胺(4.0mL)得到呈淺褐色固體之標題化合物(220mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ1.70-1.84(1H,m),1.95-2.10(1H,m),2.55-2.72(3H,m),2.91(1H,t,J=9.3Hz),3.02-3.19(1H,m),3.58(2H,s),7.58(1H,s),12.37(1H,brs).

B)6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{[3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟C之相同方式，自6-溴-2-{[3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(218mg)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(351mg)、碳酸銫(371mg)、1,2-二甲氧乙烷(5.0mL)及水(0.5mL)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(93mg)得到呈無色固體之標題化合物(57.3mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.71-1.86(1H,m),1.96-2.12(1H,m),2.45(3H,s),2.57-2.78(3H,m),2.93(1H,t,J=9.2Hz),3.01-3.21(1H,m),3.60(2H,s),7.38(1H,s),7.70-8.39(1H,m),12.16(1H,brs),12.97(1H,brs).

實施例29 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{[2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造 A)6-溴-2-{[2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟B之相同方式，自製造於實施例2，步驟A之6-溴-2-(氯甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(200mg)及2-三氟甲基吡咯啶(0.247mL)及三乙胺(0.298mL)及碘化鈉(10.7mg)及N,N-二甲基甲醯胺(4.0mL)得到呈淺黃色固體之標題化合物(35.8mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.68-1.89(3H,m),2.02-2.17(1H,m),2.75-2.86(1H,m),3.03-3.13(1H,m),3.78-3.85(1H,m),3.87(2H,d,J=3.8Hz),7.57(1H,s),12.42(1H,brs).

B)6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{[2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟C之相同方式，自6-溴-2-{[2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(34mg)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(54.8mg)、碳酸銫(58.0mg)、1,2-二甲氧乙烷(3.0mL)及水(0.3mL)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(14.5mg)得到呈白色固體之標題化合物(8.3mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.66-1.92(3H,m),2.06-2.23(1H,m),2.46(3H,s),2.75-2.87(1H,m),3.06-3.16(1H,m),3.80-3.89(1H,m),3.90(2H,s),7.39(1H,s),7.85-8.32(1H,m),12.16(1H,brs),12.99(1H,brs).

實施例30 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2S,4R)-4-苯氧基吡咯啶-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造 A)(2S,4R)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-苯氧基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯的製造

將(4R)-1-(三級丁氧羰基)-4-苯氧基-L-脯胺酸(1.04g)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(1.29g)及N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(0.692mL)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)之溶液於室溫攪拌30分鐘。將製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(250mg)加入該反應混合物中，及將該混合物於90℃攪拌1.5小時。於減壓下濃縮該反應混合物，將乙酸乙酯(20mL)及碳酸氫鈉水溶液(10mL)加入所得之殘留物，以乙酸乙酯(5mL)萃取分離之水層。以鹽水(5mL)洗滌收集之有機層並以無水硫酸鈉乾燥。經由過濾以去除不溶物質，於減壓下濃縮濾液。殘留物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化得到不可分離之(2S,4R)-2-[(5-溴-2-胺甲醯基噻吩-3-基)胺甲醯基]-4-苯氧基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯與具有未定結構之雜質之混合物，呈淡黃色固體。將2M氫氧化鈉水溶液(1.70mL)加入以上製造之不可分離之(2S,4R)-2-[(5-溴-2-胺甲醯基噻吩-3-基)胺甲醯基]-4-苯氧基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯與具有未定結構之雜質之混合物於乙醇(5mL)之溶液中，將該混合物於70℃攪拌2小時。將6M鹽酸(0.60mL)加入該反應混合物，過濾收集沉澱固體物，並依序以水(5mL)、乙醇(5mL)及二乙基醚(5mL)洗滌而得到呈無色固體之標題化合物(440mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.11(9H,s,major),1.34(9H,s,minor),2.24-2.37(1H,m),2.43-3.58(1H,m),3.56-3.67(1H,m),3.79-3.91(1H,m),4.67-4.81(1H,m),5.07-5.15(1H,m),6.93-7.02(3H,m),7.27-7.37(2H,m),7.60(1H,s,minor),7.63(1H,s,major),12.77(1H,brs).所觀察到的異構物比率為2:1。

B)6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2S,4R)-4-苯氧基吡咯啶-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

如實施例11，步驟B之相同方式，自(2S,4R)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-苯氧基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(450mg)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(564mg)、碳酸銫(596mg)、1,2-二甲氧乙烷(10mL)及水(1.0mL)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(149mg)得到呈無色固體之標題化合物(310mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ2.36-2.46(1H,m),2.47(3H,s),2.79(1H,dd,J=14.0,6.8Hz),3.42-3.54(1H,m),3.78-3.92(1H,m),4.84-4.97(1H,m),5.28(1H,t,J=4.5Hz),6.99-7.08(3H,m),7.32-7.38(2H,m),7.39(1H,s),8.11(1H,s),9.42(1H,brs),10.67(1H,brs),12.83(1H,brs).

實施例31 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-嗎啉-4基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造 A)6-溴-2-嗎啉-4基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

將製造於實施例1，步驟C之3-胺基-5-溴噻吩-2-羧酸甲酯(200mg)、嗎啉-4-甲腈(0.17mL)及4M HCl/環戊基甲醚溶液(3.0mL)於110℃攪拌4小時。於減壓下濃縮該反應系，將飽和碳酸氫鈉水溶液加入殘留物中。過濾收集沉澱物並以水洗滌。所得淺褐色固體以乙酸乙酯/己烷(1:1)之混合溶劑洗滌而得到呈淺黃色固體之標題化合物(144mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ3.51-3.60(4H,m),3.61-3.71(4H,m),7.29(1H,s),11.50(1H,brs).

B)6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-嗎啉-4基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟C之相同方式，自6-溴-2-嗎啉-4基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(140mg)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(410mg)、碳酸鈉(106mg)、1,2-二甲氧乙烷(3.0mL)及水(1.5mL)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(36mg)得到呈淺褐色固體之標題化合物(81mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 2.33-2.47(3H,m),3.50-3.61(4H,m),3.61-3.72(4H,m),7.11(1H,s),7.83(0.6H,brs),8.19(0.4H,brs),11.35(1H,brs),12.79-13.07(1H,m).

實施例32 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(四氫呋喃-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造 A)四氫呋喃-2-羰基氯的製造

將四氫呋喃-2-羧酸(0.19mL)及乙二醯二氯(0.42mL)之混合物於室溫攪拌18小時。於減壓下濃縮該反應系而得到呈淺黃色液體之標題化合物(241mg)。¹ H-NMR(CDCl₃ )δ 2.14-2.46(2H,m),3.50-3.63(1H,m),3.77-4.06(3H,m),4.06-4.16(1H,m).

B)6-溴-2-(四氫呋喃-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

將四氫呋喃-2-羰基氯(80mg)於室溫攪拌下加入製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(120mg)、三乙胺(0.083mL)及四氫呋喃(3.0mL)之混合物中。將該反應系攪拌10分鐘，於減壓下濃縮該反應系。將2M氫氧化鈉水溶液(1.0mL)加入殘留物中，將該混合物於加熱至120℃下攪拌2小時。以乙酸乙酯萃取該混合物，以鹽水洗滌並以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液而得到呈淺黃色固體之標題化合物(160mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 2.04-2.33(2H,m),3.22-3.34(1H,m),3.67-3.89(3H,m),3.93-4.01(1H,m),7.32(1H,s).

C)6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(四氫呋喃-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟C之相同方式，自6-溴-2-(四氫呋喃-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(160mg)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(491mg)、碳酸鈉(128mg)、1,2-二甲氧乙烷(3.0mL)及水(1.5mL)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(43mg)得到呈淺褐色固體之標題化合物(59mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 2.18-2.31(2H,m),2.38-2.48(3H,m),3.38-3.52(1H,m),3.72-3.94(3H,m),3.99-4.06(1H,m),7.38(1H,s),7.89(0.6H,brs),8.25(0.4H,brs),12.38(1H,brs),12.87-13.06(1H,m).

實施例33 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯啶-1-基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造 A)6-溴-2-{[(2R)-2-甲基吡咯啶-1-基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟B之相同方式，自製造於實施例2，步驟A之6-溴-2-(氯甲基)噻吩并[3,2-d]密啶-4(3H)-酮(180mg)、(2R)-2-甲基吡咯啶鹽酸鹽(235mg)、碳酸鉀(445mg)、碘化鈉(9.7mg)及N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)得到呈黃色固體之標題化合物(205mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ ) δ 1.04(3H,d,J=6.0Hz),1.28-1.42(1H,m),1.56-1.74(2H,m),1.80-1.97(1H,m),2.21-2.35(1H,m),2.52-2.57(1H,m),2.88-3.04(1H,m),3.32(1H,d,J=14.2Hz),3.81(1H,d,J=14.2Hz),7.61(1H,s),12.18(1H,brs).

B)6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯啶-1-基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟C之相同方式，自6-溴-2-{[(2R)-2-甲基吡咯啶-1-基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(200mg)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(564mg)、碳酸鈉(146mg)、1,2-二甲氧乙烷(4.0mL)及水(2.0mL)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(50mg)得到呈黃色固體之標題化合物(13mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ ) δ 1.06(3H,d,J=6.0Hz),1.27-1.47(1H,m),1.57-1.76(2H,m),1.85-2.00(1H,m),2.24-2.37(1H,m),2.45(3H,s),2.52-2.60(1H,m),2.93-3.04(1H,m),3.33(1H,d,J=14.0Hz),3.81(1H,d,J=14.0Hz),7.37(1H,s),8.03(1H,brs),11.92-13.20(2H,m).

實施例34 2-(乙氧甲基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造 A)乙氧基乙醯氯的製造

將乙氧乙酸(0.19mL)與乙二醯二氯(0.42mL)之混合物於室溫攪拌18小時。於減壓下濃縮該反應系得到呈淺黃色液體之標題化合物(220mg)。¹ H-NMR(CDCl₃ )δ1.26(3H,t,J=7.0Hz),3.65(2H,q,J=7.0Hz),4.41(2H,s).

B)6-溴-2-(乙氧甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例32，步驟B之相同方式，自製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(120mg)，及三乙胺(0.083mL)及四氫呋喃(3.0mL)及乙氧基乙醯氯(74mg)得到呈淺黃色固體之標題化合物(140mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ1.14(3H,t,J=7.0Hz),3.53(2H,q,J=7.0Hz),4.30(2H,s),7.48(1H,s),12.60(1H,brs).

C)2-(乙氧甲基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮

如實施例2，步驟C之相同方式，自6-溴-2-(乙氧甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(140mg)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(448mg)、碳酸鈉(116mg)、1,2-二甲氧乙烷(3.0mL)及水(1.5mL)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(40mg)得到呈淺褐色固體之標題化合物(59mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.17(3H,t,J=7.0Hz),2.38-2.50(3H,m),3.56(2H,q,J=7.0Hz),4.38(2H,s),7.39(1H,s),7.89(0.6H,brs),8.26(0.4H,brs),12.34(1H,brs),12.77-13.18(1H,m).

實施例35 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

如實施例2，步驟B及步驟C之相同方式，自製造於實施例2，步驟A之6-溴-2-(氯甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(140mg)及(S)-2-甲基吡咯啶鹽酸鹽(182mg)及碳酸鉀(276mg)及碘化鈉(7.5mg)及N,N-二甲基甲醯胺(4.0mL)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(308mg)及碳酸鈉(265mg)及1,2-二甲氧乙烷(4.0mL)及水(1mL)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(26mg)得到呈白色固體之標題化合物(104mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.41-1.43(3H,m),1.62-1.74(1H,m),1.93-2.03(2H,m),2.17-2.27(1H,m),2.46(3H,s),3.28-3.38(3H,m),4.25-4.64(2H,m),7.40(1H,s),8.10(1H,s),10.24(1H,brs),12.80(1H,brs).

實施例36 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(1-吡咯啶-1基乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮之光學離析

以高效液相層析(管柱：CHIRALPAK AD(50 mm i. d.×500 mm L，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.製造)，移動相：己烷/乙醇/二乙胺(500/500/1)，流速：60mL/min，管柱溫度：30℃)區分6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(1-吡咯啶-1基乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(106mg)。於上述高效液相層析條件下，濃縮含有具有較短滯留時間之光學活性型之區分溶液而得到6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(1-吡咯啶-1基乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮之光學活性型(53mg，滯留時間10.6分鐘，99.3%ee)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.39(3H,d,J=6.6Hz),1.63-1.77(4H,m),2.38-2.48(5H,m),2.55-2.65(2H,m),3.49(1H,q,J=6.6Hz),7.37(1H,s),8.02(1H,brs),12.09-12.93(2H,m).

此外，濃縮含有具有較長滯留時間之光學活性型之區分溶液而得到6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(1-吡咯啶-1基乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮之光學活性型(39mg，滯留時間12.1分鐘，＞99.9%ee).¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.39(3H,d,J=6.8Hz),1.60-1.75(4H,m),2.37-2.48(5H,m),2.54-2.66(2H,m),3.49(1H,q,J=6.8Hz),7.37(1H,s),8.02(1H,brs),12.12-13.00(2H,m).

係經由高效液相層析(管柱：CHIRALPAK AD(4.6 mm i. d.×250mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.製造)，移動相：己烷/乙醇/二乙胺(500/500/1)，流速：0.5mL/min，管柱溫度：30℃，檢波220 nm)進行該分析。

實施例37 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2S)-吡咯啶-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

如下述實施例83，步驟C之相同方式，自製造於實施例11，步驟A之(2S)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(2.27g)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(2.94g)、碳酸銫(3.11g)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(779mg)、1,2-二甲氧乙烷(50mL)、水(5mL)、4M HCl/乙酸乙酯溶液(10mL)及甲醇(50mL)得到呈無色固體之標題化合物(1.39g)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.93-2.16(3H,m),2.37-2.47(1H,m),2.46(3H,s),3.23-3.48(2H,m),4.61-4.74(1H,m),7.37(1H,s),8.10(1H,s),8.98(1H,brs),10.05(1H,brs),12.85(1H,brs).

實施例38 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(3-苯氧基吡咯啶-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造 A)6-溴-2-[(3-苯氧基吡咯啶-1基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟B之相同方式，自製造於實施例2，步驟A之6-溴-2-(氯甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(180mg)、3-苯氧基吡咯啶鹽酸鹽(385mg)、碳酸鉀(445mg),碘化鈉(9.7mg)及N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)得到呈無色固體之標題化合物(212mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.72-1.88(1H,m),2.20-2.37(1H,m),2.54-2.64(1H,m),2.69-2.77(1H,m),2.77-2.87(1H,m),2.96-3.06(1H,m),3.54-3.67(2H,m),4.83-4.93(1H,m),6.82-6.95(3H,m),7.19-7.33(2H,m),7.61(1H,s),12.45(1H,brs).

B)6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(3-苯氧基吡咯啶-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟C之相同方式，自6-溴-2-[(3-苯氧基吡咯啶-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(210mg)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(478mg)、碳酸鈉(124mg)、1,2-二甲氧乙烷(3.0mL)及水(1.5mL)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(42mg)得到呈無色固體之標題化合物(46mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.73-1.88(1H,m),2.22-2.37(1H,m),2.45(3H,brs),2.55-2.67(1H,m),2.70-2.79(1H,m),2.79-2.90(1H,m),2,96-3.11(1H,m),3.53-3.69(2H,m),4.81-4.98(1H,m),6.80-6.97(3H,m),7.20-7.33(2H,m),7.38(1H,s),7.90(0.6H,brs),8.22(0.4H,brs),12.20(1H,brs),12.97(1H,brs).

實施例39 2-(1,4-二氧雜-7-氮螺[4.4]壬-7-基甲基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造 A)1,4-二氧雜-7-氮螺[4.4]壬-7-羧酸苯甲酯的製造

將3-側氧吡咯啶-1-羧酸苯甲酯(2.00g)、乙-1,2-二醇(2.85mL)、對甲苯磺酸單水合物(10mg)及甲苯(20mL)之混合物在Dean-Stark裝置中於120℃加熱下攪拌6小時。讓該混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯(10mL)稀釋，依序以水(5mL×2)及鹽水(5mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。該殘留物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化而得到呈淺黃色液體之標題化合物(2.1g)。¹ H-NMR(CDCl₃ )δ 2.00-2.13(2H,m),3.42-3.49(2H,m),3.51-3.62(2H,m),3.93-4.02(4H,m),5.13(2H,s),7.28-7.41(5H,m).

B)1,4-二氧雜-7-氮螺[4.4]壬烷的製造

於室溫將氫氧化鈀(II)(100mg)加入1,4-二氧雜-7-氮螺[4.4]壬烷-7-羧酸苯甲酯(1.1g)於甲醇(30mL)之溶液中。將該混合物於氫氛圍下(0.4兆帕(MPa))攪拌2.5小時。濾除不溶物，於減壓下濃縮濾液而得到呈暗橘色液體之標題化合物(540mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.76(2H,t,J=7.1Hz),2.71(2H,s),2.81(2H,t,J=7.1Hz),3.81(4H,s).

C)6-溴-2-(1,4-二氧雜-7-氮螺[4.4]壬-7-基甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟B之相同方式，自製造於實施例2，步驟A之6-溴-2-(氯甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(390mg)、1,4-二氧雜-7-氮螺[4.4]壬烷(540mg)、碳酸鉀(384mg)、碘化鈉(21mg)及N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)得到呈淺黃色固體之標題化合物(422mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ1.87-1.97(2H,m),2.63-2.71(4H,m),3.53(2H,s),3.73-3.87(4H,m),7.61(1H,s),11.63(1H,brs).

D)2-(1,4-二氧雜-7-氮螺[4.4]壬-7-基甲基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟C之相同方式，自6-溴-2-(1,4-二氧雜-7-氮螺[4.4]壬-7-基甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(422mg)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(1.05g)、碳酸鈉(271mg)、1,2-二甲氧乙烷(5.0mL)及水(2.5mL)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(92mg)得到呈淺褐色固體之標題化合物(203mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ1.94(2H,t,J=6.9Hz),2.45(3H,brs),2.63-2.75(4H,m),3.54(2H,s),3.74-3.88(4H,m),7.38(1H,s),7.89(0.6H,brs),8.19(0.4H,brs),12.17(1H,brs),12.98(1H,brs).

實施例40 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2S,5R)-5-苯基吡咯啶-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮單鹽酸鹽的製造 A)(2S,5R)-2-[(5-溴-2-胺甲醯基噻吩-3-基)胺甲醯基]-5-苯基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯的製造

如實施例11，步驟A之相同方式，自製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(250mg)及(5R)-1-(三級丁氧羰基)-5-苯氧基-L-脯胺酸(988mg)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(1.28g)及N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(0.692mL)及N,N-二甲基甲醯胺(5mL)得到呈無色固體之標題化合物(434mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ ) δ 1.11(9/2H,brs),1.24(9/2H,brs),1.69-1.86(1H,m),2.01(1H,brs),2.13-2.42(2H,m),4.28-4.45(1H,m),4.64-4.96(1H,m),7.16-7.25(1H,m),7.25-7.34(2H,m),7.56(2H,d,J=7.4Hz),7.74(2H,brs),8.13(1H,s),11.51(1H,brs).＊觀察為旋轉異構物1:1之混合物。

B)(2S,5R)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-5-苯基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯的製造

將2M氫氧化鈉水溶液(1.31mL)加入以上製造之(2S,5R)-2-[(5-溴-2-胺甲醯基噻吩-3-基)胺甲醯基]-5-苯基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(430mg)於乙醇(5mL)之溶液中，將該混合物於70℃攪拌2.5小時。於冰冷卻下以6M鹽酸(0.45mL)中和該反應混合物，於室溫逐滴加入水(4mL)。過濾收集沉澱之固體得到呈白色固體之標題化合物(342mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 0.94-1.22(9H,m),1.78-2.12(2H,m),2.17-2.41(2H,m),4.62-4.98(2H,m),7.17-7.27(1H,m),7.37(2H,t,J=7.6Hz),7.68(1H,brs),7.74-7.86(2H,m),12.76(1H,brs).

C)6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2S,5R)-5-苯基吡咯啶-2-基]噻吩并[3,2-d]噻啶-4(3H)-酮單鹽酸鹽的製造

如下述實施例83，步驟C之相同方式，自製造於上述之(2S,5R)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-5-苯基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(340mg)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(440mg)、碳酸銫(466mg)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(117mg)、1,2-二甲氧乙烷(5mL)及水(0.5mL)得到呈白色固體之4-{2-[(2S,5R)-1-(三級丁氧羰基)-5-苯基吡咯啶-2-基]-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-6基}-3-甲基-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯。將4M HCl/乙酸乙酯溶液(2mL)加入製造於上述之4-{2-[(2S,5R)-1-(三級丁氧羰基)-5-苯基吡咯啶-2-基]-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]噻啶-6基}-3-甲基-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯於甲醇(10mL)之溶液中，將該混合物於50℃攪拌1.5小時。於減壓下濃縮該反應混合物，自甲醇/水(10mL/10mL)結晶所得殘留物而得到呈無色固體之標題化合物(126mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 2.20-2.47(3H,m),2.47(3H,brs),2.53-2.62(1H,m),4.79(1H,dd,J=10.8,6.6Hz),4.88(1H,dd,J=8.5,4.2Hz),7.42(1H,s),7.43-7.56(3H,m),7.62-7.70(2H,m),7.86-8.44(1H,m),8.80(1/2H,brs),10.91(1/2H,brs),12.46-13.35(2H,m).

實施例41 2-[(二甲基胺基)甲基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

如實施例2，步驟B及步驟C之相同方式，自製造於實施例2，步驟A之6-溴-2-(氯甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(140mg)及N-甲基甲胺鹽酸鹽(203mg)及N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(380mg)及碳酸鈉(265mg)及1,2-二甲氧乙烷(4.0mL)及水(2mL)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(41mg)得到呈白色固體之標題化合物(66mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 2.47(3H,s),2.95(6H,s),4.40(2H,s),7.40(1H,s),8.10(1H,s),10.40(1H,brs),12.82(1H,brs).

實施例42 2-[(二乙胺基)甲基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

將0.57M二乙胺/N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.7mL)、0.15M碘化鈉/N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.2mL)、0.12M 6-溴-2-(氯甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮/N,N-二甲基乙醯胺溶液(1.0mL)依序加入於碳酸鉀(33.2mg)中，將混合物於70℃攪拌2.5小時。濾除不溶物，以高效液相層析{管柱：YMC CombiPrep Pro C18 RS(20mm i.d.×50mmL)，移動相：乙腈/10%甲酸銨水溶液}純化該濾液。將所得化合物溶解於1,2-二甲氧乙烷(0.5mL)，加入0.48M 3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯/DME溶液(0.5mL)、0.96M碳酸鈣水溶液(0.5mL)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(10mg)，將該混合物於100℃氮氛圍下攪拌4小時。濾除不溶物，以高效液相層析{管柱：YMC CombiPrep Pro C18 RS(20mm i.d.×50mmL)，移動相：乙腈/10%甲酸銨水溶液}純化濾液而得到標題化合物(8.5mg)。MS(ESI+):[M+H]⁺ 318.MS(ESI+),實測值：318.

實施例43 2-[(4-羥基哌啶-1-基)甲基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

除了使用0.57M哌啶-4-醇/N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.7mL)代替0.57M二乙胺/N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.7mL)之外，如實施例42之相同方式得到標題化合物(12mg)。MS(ESI+):[M+H]⁺ 346.MS(ESI+),實測值：346.

實施例44 2-[(3-羥基哌啶-1-基)甲基]-6-(5-甲基-IH-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

除了使用0.57M哌啶-3-醇/N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.7mL)代替0.57M二乙胺/N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.7mL)之外，如實施例42之相同方式得到標題化合物(20.5mg)。MS(ESI+)：[M+H]⁺ 346.MS(ESI+),實測值：346.

實施例45 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(硫代嗎啉-4基甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

除了使用0.57M硫代嗎啉/N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.7mL)代替0.57M二乙胺/N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.7mL)之外，如實施例42之相同方式得到標題化合物(9.7mg)。MS(ESI+):[M+H]⁺ 348.MS(ESI+),實測值：348.

實施例46 2-{[(2R)-2-(甲氧甲基)吡咯啶-1-基]甲基}-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

除了使用0.57M(2R)-2-(甲氧甲基)吡咯啶/N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.7mL)代替0.57M二乙胺/N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.7mL)之外，如實施例42之相同方式得到標題化合物(17.6mg)。MS(ESI+):[M+H]⁺ 360.MS(ESI+),實測值：360.

實施例47 2-{[(2S)-2-(甲氧甲基)吡咯啶-1-基]甲基}-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

除了使用0.57M(2S)-2-(甲氧甲基)吡咯啶/N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.7mL)代替0.57M二乙胺/N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.7mL)之外，如實施例42之相同方式得到標題化合物(17.6mg)。MS(ESI+):[M+H]⁺ 360.MS(ESI+),實測值：360.

實施例48 2-(1,3-二氫-2H-異吲哚-2基甲基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

除了使用0.57M 2,3-二氫-1H-異吲哚/N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.7mL)代替0.57M二乙胺/N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.7mL)之外，如實施例42之相同方式得到標題化合物(12.5mg)。MS(ESI+):[M+H]⁺ 364.MS(ESI+),實測值：364.

實施例49 2-{[苯甲基(甲基)胺基]甲基}-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

除了使用0.57M N-甲基-1-苯甲胺/N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.7mL)代替0.57M二乙胺/N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.7mL)之外，如實施例42之相同方式得到標題化合物(14.1mg)。MS(ESI+):[M+H]⁺ 366.MS(ESI+),實測值：366.

實施例50 2-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)基甲基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

除了使用0.57M 1,2,3,4-四氫異喹啉/N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.7mL)代替0.57M二乙胺/N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.7mL)之外，如實施例42之相同方式得到標題化合物(3.6mg)。MS(ESI+):[M+H]⁺ 378.MS(ESI+),實測值：378.

實施例51 1-([6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]甲基}哌啶-3-羧酸乙酯的製造

除了使用0.57M哌啶-3-羧酸乙酯/N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.7mL)代替0.57M二乙胺/N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.7mL)之外，如實施例42之相同方式得到標題化合物(23.8mg)。MS(ESI+):[M+H]⁺ 402.MS(ESI+),實測值：402.

實施例52 1-{[6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]甲基}-4-苯基哌啶-4-甲腈的製造

除了使用0.57M 4-苯基哌啶-4-甲腈單鹽酸鹽/N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.7mL)代替0.57M二乙胺/N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.7mL)之外，如實施例42之相同方式得到標題化合物(1.4mg)。MS(ESI+):[M+H]⁺ 431.MS(ESI+),實測值：431.

實施例53 2-[(4-乙醯基-4-苯基哌啶-1-基)甲基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

除了使用0.57M 1-(4-苯基哌啶-4-基)乙酮單鹽酸鹽/N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.7mL)代替0.57M二乙胺/N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.7mL)之外，如實施例42之相同方式得到標題化合物(13.1mg)。MS(ESI+):[M+H]⁺ 448.MS(ESI+),實測值：448.

實施例54 1-{[6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]甲基}-L-脯胺酸的製造

除了使用0.57M L-脯胺酸苯甲酯單鹽酸鹽/N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.7mL)代替0.57M二乙胺/N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.7mL)之外，如實施例42之相同方式得到標題化合物(20.6mg)。MS(ESI+):[M+H]⁺ 360.MS(ESI+),實測值：360.

實施例55 2-{[3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]甲基}-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

除了使用0.57M N,N-二甲基吡咯啶-3-胺/N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.7mL)代替0.57M二乙胺/N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.7mL)之外，如實施例42之相同方式得到標題化合物(10.3mg)。MS(ESI+):[M+H]⁺ 359.MS(ESI+),實測值：359.

實施例56 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

除了使用0.57M 4-(吡咯啶-1-基)哌啶/N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.7mL)代替0.57M二乙胺/N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.7mL)之外，如實施例42之相同方式得到標題化合物(22.2mg)。MS(ESI+):[M+H]⁺ 399.MS(ESI+),實測值：399.

實施例57 2-{[(1-苯甲基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基]甲基}-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

除了使用0.57M 1-苯甲基-N-甲基吡咯啶-3-胺/N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.7mL)代替0.57M二乙胺/N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.7mL)之外，如實施例42之相同方式得到標題化合物(16.2mg)。MS(ESI+):[M+H]⁺ 435.MS(ESI+),實測值:435.

實施例58 2-{[4-(2-氟苯基)哌-1-基]甲基}-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

除了使用0.57M1-(2-氟苯基)哌/N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.7mL)代替0.57M二乙胺/N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.7mL)之外，如實施例42之相同方式得到標題化合物(1mg)。MS(ESI+):[M+H]⁺ 425.MS(ESI+),實測值:425.

實施例59 N-{[6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]甲基}-N-(吡啶-2基甲基)甘胺酸乙酯的製造

除了使用0.57MN-(吡啶-2基甲基)甘胺酸乙酯/N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.7mL)代替0.57M二乙胺/N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.7mL)之外，如實施例42之相同方式得到標題化合物(1.1mg)。MS(ESI+):[M+H]⁺ 439.MS(ESI+),實測值:439.

實施例60 2-{[雙(吡啶-3基甲基)胺基]甲基}-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

除了使用0.57M1-(吡啶-3-基)-N-(吡啶-3基甲基)甲胺/N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.7mL)代替0.57M二乙胺/N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.7mL)之外，如實施例42之相同方式得到標題化合物(4.5mg)。MS(ESI+):[M+H]⁺ 444.MS(ESI+),實測值：444.

實施例61 2-{[4-(二苯基甲基)哌-1-基]甲基}-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

除了使用0.57M 1-(二苯基甲基)哌/N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.7mL)代替0.57M二乙胺/N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.7mL)之外，如實施例42之相同方式得到標題化合物(7.3mg)。MS(ESI+):[M+H]⁺ 497.MS(ESI+),實測值：497.

實施例62 2-{[(3,5-二甲氧苯基)胺基]甲基}-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

除了使用0.57M 3,5-二甲氧苯胺/N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.7mL)代替0.57M二乙胺/N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.7mL)之外，如實施例42之相同方式得到標題化合物(1.4mg)。MS(ESI+):[M+H]⁺ 398.MS(ESI+),實測值：398.

實施例63 2-{[(2,4-二甲氧苯基)胺基]甲基}-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

除了使用0.57M 2,4-二甲氧苯胺/N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.7mL)代替0.57M二乙胺/N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.7mL)之外，如實施例42之相同方式得到標題化合物(2.1mg)。MS(ESI+):[M+H]⁺ 398.MS(ESI+),實測值：398.

實施例64 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2-苯基硫代嗎啉-4-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

除了使用0.57M 2-苯基硫代嗎啉/N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.7mL)代替0.57M二乙胺/N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.7mL)之外，如實施例42之相同方式得到標題化合物(10.8mg)。MS(ESI+):[M+H]⁺ 424.MS(ESI+),實測值：424.

實施例65 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2-苯基吡咯啶-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

除了使用0.57M 2-苯基吡咯啶/N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.7mL)代替0.57M二乙胺/N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.7mL)之外，如實施例42之相同方式得到標題化合物(10.8mg)。MS(ESI+):[M+H]⁺ 392.MS(ESI+),實測值：392.

實施例66 2-{[3-(4-甲基苯甲基)吡咯啶-1-基]甲基}-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

除了使用0.57M 3-(4-甲基苯甲基)吡咯啶單鹽酸鹽/N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.7mL)代替0.57M二乙胺/N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.7mL)之外，如實施例42之相同方式得到標題化合物(3.5mg)。MS(ESI+):[M+H]⁺ 420.MS(ESI+),實測值：420.

實施例B7 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{[4-(2-側氧基四氫嘧啶-1(2H)基)哌啶-1-基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

除了使用0.57M 1-(哌啶-4-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮/N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.7mL)代替0.57M二乙胺/N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.7mL)之外，如實施例42之相同方式得到標題化合物(10.6mg)。MS(ESI+):[M+H]⁺ 428.MS(ESI+),實測值：428.

實施例68 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-({[(1-(噻吩-2-基)環丙基)甲基]胺基}甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造 A)1-(噻吩-2-基)環丙基甲腈的製造

於0℃氮氛圍下，將噻吩-2-基乙腈(25g)於DMSO(20mL)之溶液逐滴加入氫化鈉(19.1g)於DMSO(200mL)之懸浮液中，將該混合物攪拌0.5小時。於0℃氮氛圍下，將1-溴-2-氯乙烷(25mL)於DMSO(20mL)之溶液逐滴加入所得反應混合物中，將該混合物於室溫攪拌3天。將水加於該反應混合物，以乙酸乙酯萃取該混合物。以無水硫酸鎂乾燥該有機層，於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化而得到呈淺褐色油狀之標題化合物(29.2g)。¹ H-NMR(CDCl₃ )δ 1.39-1.46(2H,m),1.71-1.78(2H,m),6.94(1H,dd,J=5.1,3.6Hz),7.06(1H,dd,J=3.6,1.1Hz),7.19(1H,dd,J=5.2,1.2Hz).

B)1-[1-(噻吩-2-基)環丙基]甲胺單鹽酸鹽

於室溫將1.1M硼烷‧四氫呋喃錯合物(100mL)加至1-(噻吩-2-基)環丙基甲腈(14.9g)於四氫呋喃(100mL)之溶液中，將該混合物於60℃攪拌過夜。將6M鹽酸水溶液(20mL)小心加入該反應混合物中，將該混合物於60℃攪拌0.5小時。讓該反應混合物冷卻至室溫，於減壓下蒸發四氫呋喃。以水稀釋所得殘留物，並以乙酸乙酯洗滌。以8M氫氧化鈉水溶液鹼化水層，以乙酸乙酯萃取該混合物，並以無水硫酸鎂乾燥該萃取液，於減壓下蒸發溶劑。將所得殘留物溶於乙酸乙酯，加入4M HCl/乙酸乙酯溶液(30mL)，於減壓下蒸發溶劑。所得固體自乙醇-乙酸乙酯再結晶而得到呈白色針狀結晶之標題化合物(10.5g)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 0.92-1.00(2H,m),1.11-1.22(2H,m),3.08(2H,s),6.98(1H,dd,J=5.1,3.4Hz),7.08(1H,dd,J=3.5,1.2Hz),7.40(1H,dd,J=5.1,1.3Hz),8.05(3H,s).

C)6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[({[1-(噻吩-2-基)環丙基]甲基}胺基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

除了使用0.57M 1-[1-(噻吩-2-基)環丙基]甲胺單鹽酸鹽/N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.7mL)代替0.57M二乙胺/N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.7mL)之外，如實施例42之相同方式得到標題化合物(1.9mg)。MS(ESI+):[M+H]⁺ 397.MS(ESI+),實測值：397.

實施例69 7-甲基-1’-{[6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]甲基}四氫-5H-螺[1,3-唑并[3,4-a]吡-1,4’-哌啶]-3-酮的製造 A)4-甲基哌-1-羧酸三級丁酯的製造

將1-甲基哌(15g)、三乙胺(22.7mL)及四氫呋喃(300mL)之混合物冷卻至0℃，於攪拌下加入二碳酸二-三級丁酯(22g)。之後，將該反應系於室溫攪拌3小時。於減壓下濃縮該反應系，將4M氫氧化鈉水溶液(100mL)加入該殘留物中，以乙酸乙酯(300mL)萃取該混合物。以水(200mL)洗滌該萃取液並以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。該殘留物以矽膠管柱層析純化而得到呈黃色油狀之標題化合物(25.5g)。¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ 1.40(9H,s),2.25(3H,s),2.31(4H,t,J=4.8Hz),3.40(4H,t,J=4.8Hz).

B)1’-苯甲基-7-甲基四氫-5H-螺[1,3-唑并[3,4-a]吡-1,4’-哌啶]-3-酮的製造

將4-甲基哌-1-羧酸三級丁酯(24.2g)、N,N,N’,N’-四甲基乙烷-1,2-二胺(21g)及四氫呋喃(500mL)之混合物於氮氛圍下冷卻至-78℃，於攪拌下以1.5小時的時間逐滴加入二級丁基鋰(184mL，1.3M環己烷溶液)。再者，將該混合物於同溫攪拌2小時，將該反應系加熱至30℃，將該混合物攪拌1.5小時。之後，將該反應系冷卻至-78℃，以超過1小時的時間逐滴加入1-苯甲基哌啶-4-酮(28.3g)於四氫呋喃(50mL)之溶液中。將該反應系於室溫攪拌過夜，將該混合物冷卻至0℃。加入飽和氯化銨水溶液(100mL)，將該混合物於室溫攪拌30分鐘。以乙酸乙酯(300mL)萃取該混合物，以水(300mL)洗滌萃取液並以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。該殘留物以矽膠管柱層析純化而得到呈褐色油狀之標題化合物(17.6g)。¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ 1.62-1.89(6H,m),2.21(3H,s),2.31-2.40(2H,m),2.62(1H,m),2.96(1H,m),3.31(1H,m),3.42(2H,m),3.67(1H,m),7.20-7.28(5H,m).

C)7-甲基四氫-5H-螺[1,3-唑并[3,4-a]吡-1,4’-哌啶]-3-酮單鹽酸鹽的製造

將1’-苯甲基-7-甲基四氫-5H-螺[1,3-唑并[3,4-a]吡-1,4’-哌啶]-3-酮(14.6g)、10%鈀碳(Pd/C)(2g)及乙醇(100mL)之混合物於室溫氫氛圍下攪拌72小時。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。以乙酸乙酯(75mL)溶解該殘留物，加入4M HCl/乙酸乙酯溶液(15mL)，將混合物處理4小時。經由過濾收集呈白色固體之標題化合物(10.45g)。¹ H-NMR(CD₃ OD) δ 2.14-2.18(2H,m),2.19-2.31(2H,m),3.03(3H,s),3.19-3.37(4H,m),3.48-3.59(4H,m),3.75(1H,m),4.03-4.13(2H,m).

D)7-甲基-1’-{[6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]甲基}四氫-5H-螺[1,3-唑并[3,4-a]吡-1,4’-哌啶]-3-酮的製造

除了使用0.57M 7-甲基四氫-5H-螺[1,3-唑并[3,4-a]吡-1,4’-哌啶]-3-酮單鹽酸鹽/N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.7mL)代替0.57M二乙胺/N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.7mL)之外，如實施例42之相同方式得到標題化合物(4.1mg)。MS(ESI+):[M+H]⁺ 470.MS(ESI+),實測值：470.

實施例70 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{[3-(苯磺醯基)吡咯啶-1-基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

除了使用0.57M 3-(苯磺醯基)吡咯啶/N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.7mL)代替0.57M二乙胺/N,N-二甲基乙醯胺溶液(0.7mL)之外，如實施例42之相同方式得到標題化合物(11.8mg)。MS(ESI+):[M+H]⁺ 456.MS(ESI+),實測值：456.

實施例71 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(哌啶-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造 A)2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯的製造

於0℃，將氯碳酸2-甲基丙酯(0.309mL)加入(2S)-1-(三級丁氧羰基)哌啶-2-羧酸(518mg)及三乙胺(0.392mL)於四氫呋喃(5mL)之溶液中，將該混合物於室溫攪拌30分鐘。將製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(250mg)於四氫呋喃(5mL)之溶液加入該反應混合物中，將該混合物於60℃攪拌15小時。將乙酸乙酯(20mL)及碳酸氫鈉水溶液(10mL)加入該反應混合物，以乙酸乙酯(5mL)萃取經分離的水層。以鹽水(5mL)洗滌收集之有機層並以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液而得到呈淺黃色油狀之2-[(5-溴-2-胺甲醯基噻吩-3-基)胺甲醯基]哌啶-1-羧酸三級丁酯。將2M氫氧化鈉水溶液(1.70mL)加入以上製造之2-[(5-溴-2-胺甲醯基噻吩-3-基)胺甲醯基]哌啶-1-羧酸三級丁酯於乙醇(5mL)之溶液中，將該混合物於70℃攪拌4小時。於冰冷卻下以6M鹽酸(0.6mL)中和該反應混合物，於室溫逐滴加入水(5mL)。過濾收集沉澱之固體得到呈淺黃色固體之標題化合物(240mg)。*光學純度為2.9%ee。該分析係以高效液相層析(管柱：CHIRALPAK AD-H(4.6 mm i.d.×250 mm L，DAICEL CHEMICALINDUSTRIES,LTD.製造)，移動相：己烷/2-丙醇/二乙胺(700/300/1)，流速：1mL/min，管柱溫度：30℃，檢波220 nm)進行。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.16-1.58(3H,m),1.30(9H,brs),1.59-1.86(2H,m),1.98-2.13(1H,m),3.36-3.53(1H,m),3.76-3.88(1H,m),4.90-5.07(1H,m),7.57(1H,s),12.64(1H,brs).

B)6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(哌啶-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

如下述實施例83，步驟C之相同方式，自以上製造之2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(232mg)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(345mg)、碳酸銫(395mg)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(91.5mg)、1,2-二甲氧乙烷(5mL)、水(0.5mL)、4M HCl/乙酸乙酯溶液(1mL)及甲醇(8mL)得到呈無色固體之標題化合物(97.4mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.47-1.94(5H,m),2.23-2.35(1H,m),2.46(3H,s),2.96-3.12(1H,m),3.28-3.41(1H,m),4.16-4.28(1H,m),7.34(1H,s),8.12(1H,s),9.07-9.26(1H,m),9.34-9.46(1H,m),12.82(1H,brs).

實施例72 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(嗎啉-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造 A)3-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)嗎啉-4-羧酸三級丁酯的製造

如實施例71，步驟A之相同方式，自製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(250mg)、(3S)-4-(三級丁氧羰基)嗎啉-3-羧酸(548mg)、氯碳酸2-甲基丙酯(0.309mL)、三乙胺(0.392mL)及四氫呋喃(5mL)、2M氫氧化鈉水溶液(1.70mL)及乙醇(5mL)得到呈無色固體之標題化合物(271mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ1.12-1.55(9H,m),3.39-3.52(1H,m),3.53-3.95(3H,m),3.76(1H,dd,J=12.3,4.2Hz),4.09-4.29(1H,m),4.72(1H,brs),7.58(1H,s),12.74(1H,brs).

B)6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(嗎啉-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

如下述實施例83，步驟C之相同方式，自以上製造之3-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)嗎啉-4-羧酸三級丁酯(268mg)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(397mg)、碳酸銫(420mg)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(105mg)、1,2-二甲氧乙烷(5mL)、水(0.5mL)、4M HCl/乙酸乙酯溶液(1mL)及甲醇(3mL)得到呈無色固體之標題化合物(103mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ2.46(3H,s),3.17-3.42(2H,m),3.68(1H,dd,J=12.1,10.2Hz),3.72-3.85(1H,m),3.93-4.04(1H,m),4.33(1H,dd,J=12.4,3.3Hz),4.44-4.56(1H,m),7.37(1H,s),8.12(1H,s),9.69(1H,brs),10.00(1H,brs),12.92(1H,brs).

實施例73 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(3-側氧吡咯啶-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

將製造於實施例39,步驟D之2-1,4-二氧雜-7-氮螺[4.4]壬-7-基甲基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(150mg)、6M鹽酸(3mL)及丙-2-醇(3mL)之混合物在90℃加熱下攪拌5小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)加入該反應混合物，過濾收集沉澱之固體，依序以乙酸乙酯(3mL)及水(3mL)洗滌。所得淺褐色固體自甲醇/丙-2-醇/己烷結晶而得到呈淺褐色固體之標題化合物(115mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 2.37(2H,t,J=6.9Hz),2.46(3H,brs),3.01(2H,t,J=6.9Hz),3.08(2H,s),3.71(2H,s),7.39(1H,s),7.89(0.6H,brs),8.26(0.4H,brs),12.22(1H,brs),12.99(1H,brs).

實施例74 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[苯基(吡咯啶-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造 A)5-溴-3-{[苯基(吡咯啶-1-基)乙醯基]胺基}噻吩-2-甲醯胺的製造 於室溫及攪拌下，將氯(苯基)乙醯氯(0.174mL)加入製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(221mg)、三乙胺(0.153mL)及四氫呋喃(5.0mL)之混合物中。將該反應混合物攪拌10分鐘，加入吡咯啶(0.42mL)。將該反應混合物於70℃加熱攪拌1小時，於減壓下濃縮該反應系。將2M氫氧化鈉水溶液(1.5mL)加入殘留物中，將該混合物加熱至120℃下攪拌2小時。以乙酸乙酯萃取該混合物並以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。該殘留物以鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化。所得黃色固體以乙酸乙酯(2mL)洗滌而得到呈黃色固體之標題化合物(330mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.67-1.80(4H,m),2.32-2.44(2H,m),2.44-2.49(2H,m),3.96(1H,s),7.26-7.45(5H,m),7.70(2H,brs),7.99(1H,s),12.24(1H,s). B)6-溴-2-[苯基(吡咯啶-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

將5-溴-3-{[苯基(吡咯啶-1-基)乙醯基]胺基}噻吩-2-甲醯胺(320mg)、2M氫氧化鈉水溶液(3mL)及1,2-二甲氧乙烷(1mL)之混合物在微波反應器中於150℃加熱攪拌30分鐘。以乙酸乙酯萃取該混合物並以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。該殘留物以鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷及甲醇/乙酸乙酯)純化而得到呈淺黃色固體之標題化合物(292mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.65-1.85(4H,m),2.34-2.47(4H,m),4.35(1H,s),7.22-7.40(3H,m),7.55-7.65(3H,m),12.47(.1H,brs).

C)6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[苯基(吡咯啶-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟C之相同方式，自6-溴-2-[苯基(吡咯啶-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(320mg)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(758mg)、碳酸鈉(197mg)、1,2-二甲氧乙烷(4.0mL)、水(2.0mL)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(67mg)得到呈淺褐色固體之標題化合物(235mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.65-1.85(4H,m),2.34-2.48(7H,m),4.34(1H,s),7.20-7.46(4H,m),7.62(2H,d,J=7.2Hz),7.78-8.26(1H,m),12.26(1H,brs),12.94(1H,brs).

實施例75 2-(3,6-二氫吡啶-1(2H)-基甲基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造 A)6-溴-2-(3,6-二氫吡啶-1(2H)-基甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟B之相同方式，自製造於實施例2，步驟A之6-溴-2-(氯甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(180mg)、1,2,3,6-四氫吡啶(0.18mL)、碳酸鉀(178mg)、碘化鈉(9.7mg)及N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)得到呈淺黃色固體之標題化合物(169mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 2.04-2.16(2H,m),2.57-2.65(2H,m),2.96-3.04(2H,m),3.51(2H,s),5.54-5.78(2H,m),7.61(1H,s),12.36(1H,brs).

B)2-(3,6-二氫吡啶-1(2H)-基甲基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟C之相同方式，自6-溴-2-(3,6-二氫吡啶-1(2H)-基甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(169mg)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(479mg)、碳酸鈉(124mg)、1,2-二甲氧乙烷(3.0mL)、水(1.5mL)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(42mg)得到呈淺褐色固體之標題化合物(81mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ2.03-2.18(2H,m),2.45(3H,brs),2.63(2H,t,J=5.7Hz),2.97-3.09(2H,m),3.52(2H,s),5.47-5.90(2H,m),7.38(1H,s),8.02(1H,brs),12.18(1H,brs),12.91(1H,brs).

實施例76 2-[(2S)-5,5-二甲基吡咯啶-2-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造 A)(5S)-5-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯的製造

如實施例71，步驟A之相同方式，自製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(250mg)、1-(三級丁氧羰基)-5,5-二甲基-L-脯胺酸(577mg)、氯碳酸2-甲基丙酯(0.324mL)、三乙胺(0.392mL)、四氫呋喃(5mL)、2M氫氧化鈉水溶液(2.83mL)及乙醇(5mL)得到呈無色固體之標題化合物(431mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ ) δ 1.11(9H,s,major),1.30-1.43(6H,m),1.57(9H,s,minor),1.66-1.88(2H,m),1.90-2.25(2H,m),4.67(1H,dd,J=8.3,3.6Hz,major),4.70-4.77(1H,m,minor),7.54(1H,s,minor),7.57(1H,s,major),12.68(1H,brs).*觀察為旋轉異構物之7:4混合物。**於手性(chiral)分析條件下只觀察到單峰。係經由高效液相層析(管柱：CHIRALPAK AD-H(4.6mm i.d.×250mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.製造)，移動相：己烷/2-丙醇/二乙胺(800/200/1)，流速：1mL/min，管柱溫度：30℃，檢波220nm)進行該分析。

B)2-[(2S)-5,5-二甲基吡咯啶-2-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例83，步驟C之相同方式，自以上製造之(5S)-5-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(423mg)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(610mg)、碳酸銫(644mg)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(162mg)、1,2-二甲氧乙烷(5mL)及水(0.5mL)得到呈淺黃不定形固體之4-{2-[(2S)-1-(三級丁氧羰基)-5,5-二甲基吡咯啶-2-基]-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-6基}-3-甲基-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯。將4M HCl/乙酸乙酯溶液(1mL)加入以上製造之4-{2-[(2S)-1-(三級丁氧羰基)-5,5-二甲基吡咯啶-2-基]-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-6基}-3-甲基-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯於甲醇(4mL)之溶液中，將該混合物於50℃攪拌2小時。將乙酸乙酯(50mL)及碳酸氫鈉水溶液(10mL)加入該反應混合物中，以乙酸乙酯(10mL)萃取經分離的水層。以鹽水(5mL)洗滌收集之有機層並以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液，所得殘留物自甲醇/乙酸乙酯(0.5mL/4mL)結晶而得到呈無色固體之標題化合物(176mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.17(3H,s),1.19(3H,s),1.60(2H,t,J=7.4Hz),1.92-2.05(1H,m),2.23-2.38(1H,m),2.45(3H,s),4.24(1H,dd,J=8.6,6.3Hz),7.37(1H,s),8.02(1H,brs).

實施例77 2-[(2S)-氮雜環丁烷-2-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造 A)(2S)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯的製造

如實施例71，步驟A之相同方式，自製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(267mg)、(2S)-1-(三級丁氧羰基)氮雜環丁烷-2-羧酸(510mg)、氯碳酸2-甲基丙酯(0.346mL)、三乙胺(0.419mL)、四氫呋喃(5mL)、2M氫氧化鈉水溶液(2.83mL)及乙醇(5mL)得到呈無色固體之標題化合物(335mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.04-1.51(9H,m),2.20-2.35(1H,m),2.44-2.57(1H,m),3.84(1H,brs),3.91-4.02(1H,m),5.01(1H,dd,J=8.6,5.6Hz),7.64(1H,s),12.74(1H,brs).*於手性分析條件下只觀察到單峰。係經由高效液相層析(管柱：CHIRALPAK AD-3(4.6mm i.d.×250mmL,DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.製造)，移動相：己烷/乙醇/二乙胺(700/300/1)，流速：1mL/min，管柱溫度：30℃，檢波220 nm)進行該分析。

B)2-[(2S)-氮雜環丁烷-2-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例76，步驟B之相同方式，自以上製造之(2S)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯(328mg)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(523mg)、碳酸銫(554mg)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(139mg)、1,2-二甲氧乙烷(10mL)、水(1mL)、4M HCl/乙酸乙酯溶液(1mL)及甲醇(5mL)得到呈無色固體之標題化合物(42.1mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 2.41-2.61(2H,m),2.45(3H,s),3.30-3.38(1H,m),3.61(1H,q,J=7.9Hz),4.73(1H,t,J=7.8Hz),7.38(1H,s),8.03(1H,brs).

實施例78 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2S,3aS,7aS)-八氫-1H-吲哚-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造 A)(2S,3aS,7aS)-2-[(5-溴-2-胺甲醯基噻吩-3-基)胺甲醯基]八氫-1H-吲哚-1-羧酸三級丁酯的製造

於0℃，將氯碳酸2-甲基丙酯(0.324mL)加入(2S,3aS,7aS)-1-(三級丁氧羰基)八氫-1H-吲哚-2-羧酸(638mg)及三乙胺(0.392mL)於四氫呋喃(5mL)之溶液中，將該混合物於室溫攪拌30分鐘。之後，將製造於實施例1,步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(250mg)於四氫呋喃(5mL)之溶液加入該反應系中，將該混合物於60℃攪拌26小時。將乙酸乙酯(20mL)及碳酸氫鈉水溶液(10mL)加入該反應混合物中，以乙酸乙酯(5mL)萃取經分離的水層。以鹽水(5mL)洗滌收集之有機層並以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。所得殘留物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，於減壓下濃縮該目標區分而得到呈淺黃色不定形固體之標題化合物(345mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.07-1.49(13H,m),1.53-1.67(3H,m),1.85-2.06(2H,m),2.07-2.20(1H,m),2.22-2.36(1H,m),3.70-3.81(1H,m),4.14(1H,dd,J=9.7,7.5Hz),7.72(2H,brs),8.11(1H,s),11.61(1H,brs).

B)(2S,3aS,7aS)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)八氫-1H-吲哚-1-羧酸三級丁酯的製造

如實施例40，步驟B之相同方式，自以上製造之(2S,3aS,7aS)-2-[(5-溴-2-胺甲醯基噻吩-3-基)胺甲醯基]八氫-1H-吲哚-1-羧酸三級丁酯(340mg)、2M氫氧化鈉水溶液(2.83mL)及乙醇(5mL)得到呈無色固體之標題化合物(273mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.06-1.48(3H,m),1.09(9H,s,major),1.34(9H,s,minor),1.53-1.78(4H,m),1.92-2.18(2H,m),2.29-2.41(1H,m),3.40-3.49(1H,m,major),3.67-3.79(1H,m),4.35(1H,t,J=5.0Hz,minor),4.50-4.62(1H,m),7.55(1H,s,minor),7.60(1H,s,major),12.71(1H,brs).*觀察為旋轉異構物之2:1混合物。

C)6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2S,3aS,7aS)-八氫-1H-吲哚-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例76，步驟B之相同方式，自以上製造之(2S,3aS,7aS)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)八氫-1H-吲哚-1-羧酸三級丁酯(263mg)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(357mg)、碳酸銫(377mg)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(94.7mg)、1,2-二甲氧乙烷(10mL)、水(1mL)、4M HCl/乙酸乙酯溶液(1mL)及甲醇(5mL)得到呈無色固體之標題化合物(84.0mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ1.10-1.66(8H,m),1.76-1.88(1H,m),1.95-2.10(1H,m),2.25-2.39(1H,m),2.45(3H,s),3.23(1H,q,J=5.2Hz),4.19(1H,dd,J=10.0,5.5Hz),7.38(1H,s),7.89-8.29(1H,m).

實施例79 2-(氮雜環庚烷-2-基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造 A)2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氮雜環庚烷-1-羧酸三級丁酯的製造

如實施例71，步驟A之相同方式，自製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(237mg)、1-(三級丁氧羰基)氮雜環庚烷-2-羧酸(547mg)、氯碳酸2-甲基丙酯(0.306mL)、三乙胺(0.371mL)及四氫呋喃(5mL)得到呈黃色油狀之2-[(5-溴-2-胺甲醯基噻吩-3-基)胺甲醯基]氮雜環庚烷-1-羧酸三級丁酯。將2M氫氧化鈉水溶液(2.68mL)加入以上製造之2-[(5-溴-2-胺甲醯基噻吩-3-基)胺甲醯基]氮雜環庚烷-1-羧酸三級丁酯於乙醇(5mL)之溶液中，將該混合物於70℃攪拌3小時。將乙酸乙酯(20mL)、6M鹽酸(1mL)及水(5mL)加入該反應混合物，以乙酸乙酯(5mL)萃取經分離的水層。以鹽水(5mL)洗滌收集之有機層並以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。所得殘留物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，於減壓下濃縮該目標區分而得到呈淺黃色不定形固體之標題化合物(438mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.12-1.46(12H,m),1.58-1.99(4H,m),2.11-2.35(1H,m),3.16-3.29(1H,m),3.77-3.88(1H,m,minor),3.97(1H,dd,J=14.8,5.2Hz,major),4.65(1H,dd,J=12.0,4.8Hz,major),4.83(1H,dd,J=12.1,5.9Hz,minor),7.58(1H,s,minor),7.60(1H,s,major),12.61(1H,brs).*觀察為旋轉異構物之5:4混合物。

B)2-(氮雜環庚烷-2-基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例76，步驟B之相同方式，自以上製造之2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氮雜環庚烷-1-羧酸三級丁酯(150mg)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(215mg)、碳酸銫(228mg)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(57.2mg)、1,2-二甲氧乙烷(50mL)、水(0.5mL)、4M HCl/乙酸乙酯溶液(1mL)及甲醇(3mL)得到呈無色固體之標題化合物(21.8mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.41-1.89(7H,m),2.07-2.20(1H,m),2.45(3H,s),2.75-2.97(2H,m),3.74-3.87(1H,m),7.34(1H,s),8.00(1H,brs).

實施例80 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(3-苯基吡咯啶-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造 A)6-溴-2-[(3-苯基吡咯啶-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟B之相同方式，自製造於實施例2，步驟A之6-溴-2-(氯甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(180mg)、3-苯基吡咯啶鹽酸鹽(355mg)、碳酸鉀(445mg),碘化鈉(9.7mg)及N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)得到呈黃色固體之標題化合物(182mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.71-1.85(1H,m),2.18-2.32(1H,m),2.55-2.63(1H,m),2.75-2.85(2H,m),3.04(1H,t,J=8.4Hz),3.26-3.40(1H,m),3.65(2H,s),7.14-7.22(1H,m),7.24-7.34(4H,m),7.61(1H,s),12.39(1H,brs).

B)6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(3-苯基吡咯啶-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟C之相同方式，自6-溴-2-[(3-苯基吡咯啶-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(182mg)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(431mg)、碳酸鈉(112mg)、1,2-二甲氧乙烷(4.0mL)、水(2.0mL)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(38mg)得到呈黃色結晶之標題化合物(106mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ ) δ 1.72-1.87(1H,m),2.19-2.33(1H,m),2.45(3H,brs),2.55-2.64(1H,m),2.76-2.87(2H,m),3.02-3.11(1H,m),3.27-3.41(1H,m),3.65(2H,s),7.13-7.22(1H,m),7.25-7.34(4H,m),7.38(1H,s),8.03(1H,brs),11.92-13.34(2H,m).

實施例81 2-{[3-羥基-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]甲基}-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造 A)3-(三氟甲基)吡咯啶-3-醇的製造

將3-側氧吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(600mg)、三甲基(三氟甲基)矽烷(0.57mL)、1M N,N,N-三丁基丁烷-1-銨氟化物/四氫呋喃溶液(0.50mL)及四氫呋喃(6mL)之混合物於室溫攪拌30分鐘。加入飽和氯化銨水溶液(2mL)及1M N,N,N-三丁基丁烷-1-銨氟化物/四氫呋喃溶液(1mL)，將反應混合物於室溫攪拌1小時。以乙酸乙酯萃取該混合物，依序以水及鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。該殘留物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化而得到淺褐色固體。將所得固體溶於甲醇(1mL)，於室溫加入4M HCl/乙酸乙酯溶液(2mL)。將反應混合物於室溫攪拌4小時，於減壓下濃縮該反應系，將飽和碳酸氫鈉水溶液(1mL)加入殘留物中，以乙酸乙酯/四氫呋喃萃取該混合物並以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液而得到呈褐色固體之標題化合物(260mg)。¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ 1.80-1.91(1H,m),2.14-2.25(1H,m),2.93-3.10(2H,m),3.12-3.29(2H,m).

B)6-溴-2-{[3-羥基-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟B之相同方式，自製造於實施例2，步驟A之6-溴-2-(氯甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(180mg)、3-(三氟甲基)吡咯啶-3-醇(260mg)、碳酸鉀(356mg)、碘化鈉(9.7mg)及N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)得到呈褐色固體之標題化合物(163mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ ) δ 1.77-1.93(1H,m),2.04-2.17(1H,m),2.59-2.69(1H,m),2.71-2.80(1H,m),2.81-2.99(2H,m),3.62(2H,s),6.28(1H,brs),7.61(1H,s),12.35(1H,brs).

C)2-{[3-羥基-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]甲基}-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟C之相同方式，自6-溴-2-{[3-羥基-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(160mg)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(371mg)、碳酸鈉(96mg)、1,2-二甲氧乙烷(4.0mL)及水(2.0mL)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(33mg)得到呈淺黃色結晶之標題化合物(102mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ1.79-1.93(1H,m),2.05-2.20(1H,m),2.46(3H,brs),2.60-2.71(1H,m),2.72-2.83(1H,m),2.83-3.00(2H,m),3.63(2H,s),6.28(1H,brs),7.38(1H,s),7.90(0.6H,brs),8.26(0.4H,brs),12.16(1H,brs),12.99(1H,brs).

實施例82 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-甲基吡咯啶-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造 A)2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯的製造

於室溫及攪拌下，將氯碳酸2-甲基丙酯(0.2mL)加入1-(三級丁氧羰基)-2-甲基脯胺酸(425mg)、三乙胺(0.425mL)及四氫呋喃(10mL)之混合物中。1小時後，加入製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(337mg)，將該混合物於60℃攪拌過夜。之後，將該混合物在微波反應器中於120℃攪拌4小時。讓該反應混合物冷卻至室溫，及倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中。以乙酸乙酯萃取該混合物，該萃取液以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。將殘留物溶解於甲醇(5mL)，加入2M氫氧化鈉水溶液(2.04mL)，將該混合物於60℃攪拌1小時及於80℃攪拌1小時。將乙醇(4mL)加入該反應混合物，將該混合物於100℃攪拌4小時。讓該反應混合物冷卻至室溫，並倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，以乙酸乙酯/四氫呋喃混合液萃取該混合物。該萃取液以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。該殘留物以鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷及甲醇/乙酸乙酯)純化而得到呈黃色固體之標題化合物(109mg)。MS(ESI+):[M+H]⁺ 414.MS(ESI+),實測值：414.

B)6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-甲基吡咯啶-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

如實施例11，步驟B之相同方式，自2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-三級丁酯(109mg)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(162mg)、碳酸銫(400mg)、1,2-二甲氧乙烷(4mL)、水(0.5mL)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(21mg)得到呈白色固體之標題化合物(64mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ1.75(3H,s),1.84-2.40(4H,m),2.46(3H,s),3.30-3.42(2H,m),7.37(1H,s),8.10(1H,brs),9.21(1H,brs),9.75(1H,brs),12.82(1H,brs).

實施例83 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2S)-哌啶-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造 A)(2S)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯的製造

於10℃，將氯碳酸2-甲基丙酯(2.84mL)加入(2S)-1-(三級丁氧羰基)哌啶-2-羧酸(5.00g)及三乙胺(3.16mL)於四氫呋喃(45mL)之溶液中，將該混合物於室溫攪拌1小時。之後，將製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(2.19g)於四氫呋喃(5mL)之溶液加入該反應混合物，將該混合物於室溫攪拌7天。將乙酸乙酯(50mL)及碳酸氫鈉水溶液(50mL)加入該反應混合物，以乙酸乙酯(20mL)萃取經分離的水層。以鹽水(10mL)洗滌收集之有機層並以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液而得到呈淺黃色油狀之(2S)-2-[(5-溴-2-胺甲醯基噻吩-3-基)胺甲醯基]哌啶-1-羧酸三級丁酯。將2M氫氧化鈉水溶液(24.8mL)加入以上製造之(2S)-2-[(5-溴-2-胺甲醯基噻吩-3-基)胺甲醯基]哌啶-1-羧酸三級丁酯於乙醇(50mL)之溶液中，將該混合物於70℃攪拌3小時。以6M鹽酸(8.5mL)於冰冷卻下中和該反應混合物，於室溫將水(10mL)逐滴加入。過濾收集沉澱之固體而得到呈淺黃色固體之標題化合物(3.03g)。光學純度為73.8%ee。係經由高效液相層析(管柱：CHIRALPAK AD-H(4.6mm i.d.×250mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.製造)，移動相：己烷/2-丙醇/二乙胺(700/300/1)，流速：1mL/min，管柱溫度：30℃，檢波220 nm)進行該分析。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.09-1.45(11H,m),1.46-1.58(1H,m),1.60-1.86(2H,m),1.98-2.14(1H,m),3.38-3.53(1H,m),3.75-3.89(1H,m),4.89-5.10(1H,m),7.58(1H,s),12.64(1H,brs).

B)(2S)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯之光學離析

經由高效液相層析(管柱：CHIRALPAK AD(50mm i.d.×500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.製造)，移動相：己烷/2-丙醇/二乙胺(700/300/1)，流速：80mL/min，管柱溫度：30℃)分離(2S)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(3.03g,75.5%ee)。於上述高效液相層析條件下得到(2S)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(2.55g,>99.9%ee，滯留時間6.1分鐘)及(2R)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(330mg，99.2%ee，滯留時間8.1分鐘)。係經由高效液相層析(管柱：CHIRALPAK AD-H(4.6 mm i.d.×250mmL,DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.製造)，移動相：己烷/2-丙醇/二乙胺(700/300/1)，流速：1mL/min，管柱溫度：30℃，檢波220 nm)進行該分析。

C)6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2S)-哌啶-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

將以上製造之(2S)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(2.55g)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(3.79g)、碳酸鈉(4.01g)、1,2-二甲氧乙烷(50mL)及水(5mL)置於燒瓶中，以氬氣清除燒瓶中空氣。加入[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(502mg)，再次以氬氣清除燒瓶中空氣，將該混合物於80℃攪拌1.5小時。將乙酸乙酯(75mL)及水(50mL)加入該反應混合物中，以乙酸乙酯(20mL×2)萃取經分離的水層。以鹽水(20mL)洗滌收集之有機層並以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。該殘留物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，於減壓下濃縮該目標區分而得到呈淺黃色固體之(2S)-2-{6-[1-(三級丁氧羰基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基}哌啶-1-羧酸三級丁酯。將4M HCl/乙酸乙酯溶液(10mL)加入以上製造之(2S)-2-{6-[1-(三級丁氧羰基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基}哌啶-1-羧酸三級丁酯於甲醇(50mL)之溶液中，將該混合物於50℃攪拌4小時及室溫攪拌1小時。過濾收集沉澱之固體得到呈淺黃色固體之標題化合物(1.18g)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.48-1.92(5H,m),2.23-2.35(1H,m),2.46(3H,s),2.94-3.12(1H,m),3.29-3.41(1H,m),4.16-4.29(1H,m),7.34(1H,s),8.12(1H,s),9.07-9.25(1H,m),9.46-9.60(1H,m),12.84(1H,brs).MS(ESI+):[M+H]⁺ 316.MS(ESI+),實測值：316.

D)6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2S)-哌啶-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

自製造於下述實施例172，步驟B之(2S)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(3.25g)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(4.83g)、碳酸銫(5.11g)、1,2-二甲氧乙烷(88mL)及水(8.8mL)置於燒瓶中，以氬氣清除燒瓶中空氣。加入[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(574mg)，再次以氬氣清除燒瓶中空氣，將該混合物於80℃攪拌1小時。將乙酸乙酯(100mL)及水(100mL)加入該反應混合物中，以乙酸乙酯(20mL×2)萃取經分離的水層。以無水硫酸鎂乾燥收集之有機層。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。該殘留物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，於減壓下濃縮該目標區分而得到呈白色固體之(2S)-2-{6-[1-(三級丁氧羰基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基}哌啶-1-羧酸三級丁酯。將甲醇(50mL)及4M HCl/乙酸乙酯溶液(17mL)加入以上製造之(2S)-2-{6-[1-(三級丁氧羰基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基}哌啶-1-羧酸三級丁酯，將該混合物於50℃攪拌1小時。加入甲醇(17mL)及乙酸乙酯(85mL)，再將該混合物於50℃攪拌1小時，再於室溫攪拌2小時。於減壓下濃縮該混合物。將甲醇(50mL)加入該殘留物，將該混合物於50℃攪拌1小時，再於室溫攪拌1小時。過濾收集沉澱之固體得到呈白色固體之標題化合物(1.77g)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ ) δ 1.48-1.91(5H,m),2.24-2.32(1H,m),2.46(3H,s),2.97-3.12(1H,m),3.29-3.41(1H,m),4.14-4,29(1H,m),7.34(1H,s),8.11(1H,s),9.07-9.23(1H,m),9,36-9.48(1H,m),12.81(1H,brs).

於減壓下濃縮該母液，將甲醇(20mL)加入殘留物中，將該混合物於50℃攪拌1小時，再於室溫攪拌1小時。加入乙酸乙酯(20mL)，過濾收集沉澱之固體而得到呈白色固體之標題化合物(215mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ ) δ 1.51-1.91(5H,m),2.25-2.33(1H,m),2.46(3H,s),2.97-3.10(1H,m),3.29-3.40(1H,m),4.16-4.28(1H,m),7.34(1H,s),8.11(1H,s),9,07-9.22(1H,m),9.45-9.56(1H,m),12.83(1H,brs).

實施例84 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(吡咯啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造 A)3-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯的製造

如實施例71，步驟A之相同方式，自製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(250mg)、1-(三級丁氧羰基)吡咯啶-3-羧酸(511mg)、氯碳酸2-甲基丙酯(0.323mL)、三乙胺(0.392mL)、四氫呋喃(5mL)、2M氫氧化鈉水溶液(2.83mL)及乙醇(5mL)得到呈無色固體之標題化合物(396mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.40(9H,s),2.12-2.30(2H,m),3.39-3.56(4H,m),3.59-3.69(1H,m),7.60(1H,s).

B)6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(吡咯啶-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

如實施例83，步驟C之相同方式，自以上製造之3-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(390mg)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(601mg)、碳酸銫(635mg)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(159mg)、1,2-二甲氧乙烷(10mL)、水(1mL)、4M HCl/乙酸乙酯溶液(1mL)及甲醇(5mL)得到呈淺黃色固體之標題化合物(228mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 2.09-2.24(1H,m),2.29-2.43(1H,m),2.45(3H,s),3.20-3.40(2H,m),3.47-3.66(3H,m),7.36(1H,s),8.05(1H,s),9.18(1H,brs),9.30(1H,brs),12.54(1H,brs).

實施例85 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2R)-哌啶-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

如實施例83，步驟C之相同方式，自製造於實施例83，步驟B之(2R)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(120mg)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(179mg)、碳酸銫(189mg)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1：1)(47.3mg)、1,2-二甲氧乙烷(50mL)、水(0.5mL)、4M HCl/乙酸乙酯溶液(1mL)及甲醇(3mL)得到呈無色固體之標題化合物(60.8mg)。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.48-1.94(5H,m),2.24-2.35(1H,m),2.46(3H,s),2.96-3.13(1H,m),3.29-3.41(1H,m),4.16-4.27(1H,m),7.34(1H,s),8.12(1H,s),9.07-9.25(1H,m),9.35-9.50(1H,m),12.82(1H,brs).

實施例86 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{1-[4-(甲基磺醯基)苯基]吡咯啶-2-基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造 A)6-溴-2-{1-[4-(甲基磺醯基)苯基]吡咯啶-2-基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

於0℃，將氯碳酸2-甲基丙酯(0.259mL)加入1-[4-(甲基磺醯基)苯基]脯胺酸(512mg)及三乙胺(0.314mL)於四氫呋喃(10mL)之溶液中，將該混合物於室溫攪拌30分鐘。之後，將製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(200mg)加入該反應系，將該混合物於60℃攪拌19小時。將乙酸乙酯(20mL)及碳酸氫鈉水溶液(10mL)加入該反應混合物中，以鹽水(5mL)洗滌分離之有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。所得殘留物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，於減壓下濃縮該目標區分而得到呈淺黃色不定形固體之N-(5-溴-2-胺甲醯基噻吩-3-基)-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]脯胺醯胺。將2M氫氧化鈉水溶液(2.83mL)加入以上製造之N-(5-溴-2-胺甲醯基噻吩-3-基)-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]脯胺醯胺於乙醇(5mL)之溶液中，將該混合物於70℃攪拌10小時。以6M鹽酸(0.6mL)於冰冷卻下中和該反應混合物，於室溫逐滴加入水(2mL)。過濾收集沉澱之固體而得到呈淺黃色固體之標題化合物(208mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ1.96-2.19(3H,m),2.35-2.48(1H,m),3.03(3H,s),3.36-3.47(1H,m),3.73-3.83(1H,m),4.76(1H,dd,J=8.4,2.0Hz),6.60(2H,d,J=8.9Hz),7.59(1H,s),7.62(2H,d,J=8.9Hz),12.69(1H,brs).

B)6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{1-[4-(甲基磺醯基)苯基]吡咯啶-2-基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

將以上製造之6-溴-2-{1-[4-(甲基磺醯基)苯基]吡咯啶-2-基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(203mg)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(275mg)、碳酸銫(291mg)、1,2-二甲氧乙烷(5mL)及水(0.5mL)置於燒瓶中，以氬氣清除燒瓶中空氣。加入[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(73.0mg)，再次以氬氣清除燒瓶中空氣，將該混合物於80℃攪拌1.5小時。將2M氫氧化鈉水溶液(1mL)加入該反應混合物，將該混合物於80℃再攪拌2小時。將乙酸乙酯(20mL)及1M鹽酸(3mL)加入該反應混合物，以乙酸乙酯(5mL)萃取分離之水層。以鹽水(5mL)洗滌收集之有機層並以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。該殘留物以矽膠管柱層析(甲醇/乙酸乙酯)純化，於減壓下濃縮該目標區分。所得殘留物以甲醇(5mL)洗滌得到呈淺黃色固體之標題化合物(130mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ ) δ 1.96-2.22(3H,m),2.33-2.47(4H,m),3.03(3H,s),3.37-3.48(1H,m),3.73-3.85(1H,m),4.77(1H,dd,J=8.4,1.6Hz),6.61(2H,d,J=8.9Hz),7.34(1H,s),7.63(2H,d,J=8.9Hz),7.80-8.34(1H,m),12.47(1H,brs),12.83-13.09(1H,m).

實施例87 2-[(1R^* ,2S^* ,5S^* )-3-吖雙環[3.1.0]己-2-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造 A)(1R^* ,2S^* ,5S^* )-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-吖雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯的製造

如實施例86，步驟A之相同方式，自製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(450mg)、(1R^* ,2S^* ,5S^* )-3-(三級丁氧羰基)-3-吖雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(974mg)、氯碳酸2-甲基丙酯(0.584mL)、三乙胺(0.707mL)、四氫呋喃(10mL)、2M氫氧化鈉水溶液(3.06mL)及乙醇(5mL)得到呈無色固體之標題化合物(354mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ ) δ 0.47-0.62(1H,m),0.76-0.92(1H,m),1.07(9H,s,major),1.35(9H,s,minor),1.62-1.76(1H,m),1.86-1.99(1H,m),3.47-3.59(2H,m),4.27(1H,d,J=5.1Hz,minor),4.77(1H,d,J=5.1Hz,major),7.61(1H,s,minor),7.65(1H,s,major),12.44-12.80(1H,m).＊觀察為旋轉異構物之3:2混合物。

B)2-[(1R*,2S*,5S*)-3-吖雙環[3.1.0]己-2-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

如實施例83，步驟C之相同方式，自以上製造之(1R*,2S*,5S*)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-吖雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(200mg)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(299mg)、碳酸銫(316mg)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(79.2mg)、1,2-二甲氧乙烷(8mL)、水(0.8mL)、4M HCl/乙酸乙酯溶液(1mL)及甲醇(4mL)得到呈無色固體之標題化合物(36.5mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ ) δ 0.57-0.73(2H,m),1.83-1.93(1H,m),2.25-2.36(1H,m),2.46(3H,s),3.38-3.47(2H,m),4.92(1H,brs),7.32(1H,s),8.10(1H,s),8.74(1H,brs),10.25(1H,brs),13.03(1H,brs).

實施例88 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造 A)(2S)-2-[(5-溴-2-胺甲醯基噻吩-3-基)胺甲醯基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯的製造

如實施例78，步驟A之相同方式，自製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(1.00g)、1-(三級丁氧羰基)-L-脯胺酸(2.04g)、氯碳酸2-甲基丙酯(1.29mL)、三乙胺(1.57mL)及四氫呋喃(25mL)得到呈淺黃色固體之標題化合物(1.67g)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.25(9H,s,major),1.40(9H,s,minor),1.79-1.97(3H,m),2.12-2.30(1H,m),3.35-3.55(2H,m),4.09-4.21(1H,m),7.72(2H,brs),8.05(1H,s),11.66(1H,s,major),11.68(1H,s,minor).*觀察為旋轉異構物之8:7混合物。

B)N-(5-溴-2-胺甲醯基噻吩-3-基)-L-脯胺醯胺鹽酸鹽的製造

將4M HCl/乙酸乙酯(10mL)加入以上製造之(2S)-2-[(5-溴-2-胺甲醯基噻吩-3-基)胺甲醯基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(1.66g)於甲醇/四氫呋喃(20mL/10mL)之溶液中，將該混合物於50℃攪拌1小時。將乙酸乙酯(10mL)加入該反應混合物，過濾收集沉澱之固體得到呈淺黃色固體之標題化合物(1.26g)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ1.86-2.07(3H,m),2.28-2.41(1H,m),3.17-3.29(2H,m),4.52(1H,t,J=7.5Hz),7.84(2H,brs),7.88(1H,s),9.15(2H,brs),11.46(1H,brs).

C)6-溴-2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

將福馬啉(1.10mL)及氰硼氫化鈉(558mg)加入以上製造之N-(5-溴-2-胺甲醯基噻吩-3-基)-L-脯胺醯胺鹽酸鹽(1.05g)於甲醇(25mL)之溶液中，將該混合物於室溫攪拌1小時。將2M氫氧化鈉水溶液(7.40mL)加入該反應混合物中，將該混合物於50℃再攪拌5小時。於冰冷卻下以6M鹽酸(2.5mL)中和該反應混合物，於減壓下濃縮至一半體積。將乙酸乙酯(50mL)及鹽水(10mL)加入殘留物中，以乙酸乙酯(2×10mL)萃取經分離的水層。以鹽水(10mL)洗滌收集之有機層並以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。該殘留物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，於減壓下濃縮該目標區分。所得殘留物以二乙醚(20mL)洗滌而得到呈無色固體之標題化合物(892mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ1.68-1.99(3H,m),2.10-2.39(2H,m),2.24(3H,s),3.08-3.18(1H,m),3.25-3.32(1H,m),7.57(1H,s),11.90(1H,brs).

D)6-溴-2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]-3-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

於冰冷卻下將氫化鈉(60%於油中，38.2mg)加入以上製造之6-溴-2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(250mg)於四氫呋喃(5mL)之溶液中，將該混合物於0℃攪拌15分鐘。將[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)矽烷(0.169mL)加入該反應混合物中，將該混合物於室溫攪拌1小時。將乙酸乙酯(15mL)及氯化銨水溶液(5mL)加入該反應混合物中，以乙酸乙酯(5mL)萃取經分離的水層。以鹽水(10mL)洗滌收集之有機層並以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。該殘留物以鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，於減壓下濃縮該目標區分而得到呈無色油狀之標題化合物(180mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ -0.03(9H,s),0.82-0.91(2H,m),1.73-2.06(3H,m),2.17-2.29(1H,m),2.21(3H,s),2.35(1H,q,J=8.4Hz),3.05-3.15(1H,m),3.64(2H,t,J=8.1Hz),3.72(1H,dd,J=8.4,7.1Hz),5.62(1H,d,J=10.5Hz),5.72(1H,d,J=10.5Hz),7.65(1H,s).

E)6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

如實施例83，步驟C之相同方式，自以上製造之6-溴-2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]-3-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(160mg)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(222mg)、碳酸銫(234mg)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(58.8mg)、1,2-二甲氧乙烷(5mL)、水(0.5mL)得到呈淺黃色油狀之3-甲基-4-(2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]-4-側氧基-3-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯。將1M四丁基銨氟化物/四氫呋喃溶液(1.44mL)加入以上製造之3-甲基-4-(2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]-4-側氧基-3-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)之溶液中，將該混合物於90℃攪拌4小時。將乙酸乙酯(20mL)及鹽水(10mL)加入該反應混合物中，以乙酸乙酯(2×10mL)萃取經分離的水層。以鹽水(5mL)洗滌收集之有機層並以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。該殘留物以鹼性矽膠管柱層析(甲醇/乙酸乙酯)純化，於減壓下濃縮該目標區分。將4M HCl/乙酸乙酯溶液(2mL)及乙酸乙酯(1.5mL)加入該殘留物於甲醇(1mL)之溶液中，過濾收集沉澱物而得到呈淺黃色固體之標題化合物(15.6mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.92-2.21(3H,m),2.46(3H,s),2.60-2.71(1H,m),2.96(3H,s),3.24-3.38(1H,m),3.67-3.75(1H,m),4.45-4.57(1H,m),7.37(1H,s),8.10(1H,brs),10.08(1H,brs),12.92(1H,brs).

實施例89 2-[2-(4-氟苯甲基)吡咯啶-2-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造 A)2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-2-(4-氟苯甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯的製造

如實施例82，步驟A之相同方式，自1-(三級丁氧羰基)-2-(4-氟苯甲基)脯胺酸(466mg)、三乙胺(0.335mL)、四氫呋喃(10mL)、氯碳酸2-甲基丙酯(0.158mL)、製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(265mg)、2M氫氧化鈉水溶液(3mL)及乙醇(5mL)得到呈淺黃色固體之標題化合物(53mg)。MS(ESI+):[M+H]⁺ 508.MS(ESI+),實測值：508.

B)2-[2-(4-氟苯甲基)吡咯啶-2-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

如實施例11，步驟B之相同方式，自2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-2-(4-氟苯甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(53mg)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(64mg)、碳酸銫(200mg)、1,2-二甲氧乙烷(3mL)、水(0.25mL)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(8mg)得到呈白色固體之標題化合物(13mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.75-2.73(7H,m),3.36-3.79(4H,m),7.09-7.12(4H,m),7.19(1H,s),8.07(1H,brs),9.26(1H,brs),9.70(1H,brs),13.05(1H,brs).

實施例90 2-[(苯甲基胺基)甲基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮單三氟乙酸鹽的製造 A)2-[(苯甲基胺基)甲基]-6-溴噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟B之相同方式，自製造於實施例2，步驟A之6-溴-2-(氯甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(500mg)、1-苯基甲胺(0.58mL)、碳酸鉀(495mg)、碘化鈉(27mg)及N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)得到呈無色固體之標題化合物之粗產物(234mg)。

B)6-苯甲基-2-溴-6,7-二氫咪唑并[1,5-a]噻吩并[3,2-d]嘧啶-9(5H)-酮的製造

將2-[(苯甲基胺基)甲基]-6-溴噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮之粗產物(185mg)、37%甲醛水溶液(1mL)及四氫呋喃(2mL)之混合物於室溫攪拌1小時。過濾收集沉澱物，依序以水及乙酸乙酯洗滌而得到呈淺黃色固體之標題化合物之粗產物(104mg)。

C)6-苯甲基-2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,5-a]噻吩并[3,2-d]嘧啶-9(5H)-酮的製造

如實施例2，步驟C之相同方式，自6-苯甲基-2-溴-6,7-二氫咪唑并[1,5-a]噻吩并[3,2-d]嘧啶-9(5H)-酮之粗產物(100mg)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(255mg)、碳酸鈉(66mg)、1,2-二甲氧乙烷(3.0mL)及水(1.5mL)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(23mg)得到呈淺黃色結晶之標題化合物之粗產物(89mg)。

D)2-[(苯甲基胺基)甲基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮單三氟乙酸鹽的製造

將6-苯甲基-2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氫咪唑并[1,5-a]噻吩并[3,2-d]嘧啶-9(5H)-酮之粗產物(80mg)、甲醇(2mL)及三氟乙酸(2mL)之混合物於70℃加熱攪拌5小時。於減壓下濃縮該反應系，所得殘留物自甲醇/乙酸乙酯結晶而得到呈黃色固體之標題化合物(43mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 2.46(3H,brs),4.20(2H,s),4.31(2H,s),7.40(1H,s),7.42-7.58(5H,m),8.05(1H,brs),9.15-10.22(2H,m),13.04(1H,brs).

實施例91 2-[(1R,3S,4S)-2-吖雙環[2.2.1]庚-3-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造 A)(1R,3S,4S)-3-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-2-吖雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸三級丁酯的製造

於冰冷卻攪拌下，將氯甲酸異丁酯(0.487mL)加入(1R,3S,4S)-2-(三級丁氧羰基)-2-吖雙環[2.2.1]庚烷-3-羧酸(0.894g)及三乙胺(0.541mL)於四氫呋喃之溶液(15mL)中。於室溫攪拌30分鐘後，加入製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(0.78g)於四氫呋喃(3mL)之溶液。將該反應系於60℃加熱攪拌40小時。將水倒入該反應系，該混合物以乙酸乙酯萃取，以鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮濾液。將2M氫氧化鈉水溶液(7.06mL)及乙醇(14mL)加入該殘留物中，將該混合物於70℃加熱攪拌5小時。於冰冷卻攪拌下，以1M鹽酸(4mL)中和該反應系。濾除不溶物。該混合物以乙酸乙酯萃取，以鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮濾液。該殘留物以鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化而得到呈淺黃色固體之標題化合物(1.06g)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.07-1.83(14H,m),2.00-2.12(1H,m),2.58-2.67(1H,m),4.14(1H,brs),4.17-4.25(1H,m),7.56-7.81(1H,m),12.45-12.79(1H,m).

B)(1R,3S,4S)-3-[6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-2-吖雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸三級丁酯的製造

將(1R,3S,4S)-3-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-2-吖雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸三級丁酯(1.03g)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(1.49g)、碳酸鈉(768mg)、1,2-二甲氧乙烷(8.0mL)及水(4.0mL)置於燒瓶中，以氬氣清除燒瓶中空氣。加入[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(197mg)，再次以氬氣清除燒瓶中空氣。將該反應系於100℃攪拌3小時，以乙酸乙酯萃取該混合物並以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該萃取液。以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物而得到呈淺黃色固體之標題化合物(690mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.04-1.86(14H,m),2.04-2.20(1H,m),2.33-2.48(3H,m),2.60-2.67(1H,m),4.11-4.17(1H,m),4.18-4.26(1H,m),7.34-7.54(1H,m),7.88(0.6H,brs),8.23(0.4H,brs),12.23-12.48(1H,m),12.82-13.09(1H,m).

C)2-[(1R,3S,4S)-2-吖雙環[2.2.1]庚-3-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

於室溫攪拌下，將4M HCl/乙酸乙酯溶液(2.0mL)加入(1R,3S,4S)-3-[6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-2-吖雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸三級丁酯(690mg)於甲醇(10mL)之溶液中。將該反應系於50℃加熱攪拌30分鐘，於減壓下濃縮該混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液中和該殘留物。濾除不溶物。以乙酸乙酯萃取該混合物，並以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮濾液。以鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷及甲醇/乙酸乙酯)純化該殘留物，所得無色固體自甲醇/乙酸乙酯結晶而得到呈無色固體之標題化合物(220mg)。光學純度為86%ee。係經由高效液相層析(管柱：CHIRALPAK OD-H(4.6mm i. d.×250 mm L，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.製造)，移動相：甲醇，流速：0.5mL/min，管柱溫度：30℃，檢波254 nm)進行該分析。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ1.17(1H,s),1.27-1.38(1H,m),1.45-1.73(4H,m),2.45(3H,s),2.66-2.72(1H,m),3.57(1H,s),3.73(1H,s),7.35(1H,s),8.01(1H,brs).MS(ESI+):[M+H]⁺ 328.MS(ESI+),實測值：328.

實施例92 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2S,4S)-4-甲基吡咯啶-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造 A)(2S,4S)-2-[(5-溴-2-胺甲醯基噻吩-3-基)胺甲醯基]-4-甲基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯的製造

於0℃，將氯碳酸2-甲基丙酯(0.292mL)加入(4S)-1-(三級丁氧羰基)-4-甲基-L-脯胺酸(491mg)及三乙胺(0.353mL)於四氫呋喃(5mL)之溶液中，將該混合物於室溫攪拌1小時。之後，將製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(225mg)加入該反應系中，將該混合物於60℃攪拌24小時。將乙酸乙酯(20mL)及碳酸氫鈉水溶液(10mL)加入該反應混合物，以乙酸乙酯(5mL)萃取經分離的水層。以鹽水(5mL)洗滌收集之有機層並以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮濾液，自乙醇(5mL)結晶該殘留物。所得無色固體以高效液相層析(管柱：CHIRALPAK AD(50 mm i.d.×500 mm L，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.製造)，移動相：己烷/乙醇(850/150)，流速：80mL/min，管柱溫度：30℃)區分而得到呈無色固體之標題化合物(302mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ ) δ 0.94-1.03(3H,m),1.22(9H,s,major),1.39(9H,s,minor),1.41-1.56(1H,m),2.13-2.33(1H,m),2.35-2.48(1H,m),2.82-3.00(1H,m),3.70(1H,dd,J=10.1,7.5Hz),4.13(1H,t,J=8.1Hz),7.71(2H,brs),8.03(1H,s,minor),8.05(1H,s,major),11.65(1H,s).*觀察為旋轉異構物之3:2混合物。

B)(2S,4S)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯的製造

如實施例40，步驟B之相同方式，自以上製造之(2S,4S)-2-[(5-溴-2-胺甲醯基噻吩-3-基)胺甲醯基]-4-甲基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(300mg)、2M氫氧化鈉水溶液(1.73mL)及乙醇(5mL)得到呈無色固體之標題化合物(240mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 0.98-1.05(3H,m),1.08(9H,s,major),1.35(9H,s,minor),1.45-1.66(1H,m),2.18-2.33(1H,m),2.34-2.46(1H,m),2.97-3.13(1H,m),3.57-3.71(1H,m),4.49-4.60(1H,m),7.61(1H,s,minor),7.64(1H,s,major),12.73(1H,brs).*觀察為旋轉異構物之2:1混合物。

C)6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2S,4S)-4-甲基吡咯啶-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

如實施例83，步驟C之相同方式，自以上製造之(2S,4S)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(238mg)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(354mg)、碳酸銫(374mg)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(93.9mg)、1,2-二甲氧乙烷(5mL)、水(0.5mL)、4M HCl/乙酸乙酯溶液(1mL)及甲醇(4mL)得到呈無色固體之標題化合物(137mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.07(3H,d,J=6.6Hz),1.59-1.75(1H,m),2.34-2.50(1H,m),2.46(3H,s),2.60-2.76(1H,m),2.82-2.99(1H,m),3.40-3.53(1H,m),4.59-4.76(1H,m),7.37(1H,s),8.10(1H,s),9.04(1H,brs),10.02(1H,brs),12.85(1H,brs).

實施例93 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶-2-基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造 A)6-溴-2-吡啶-2-基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

於室溫攪拌下，將吡啶-2-羰基氯鹽酸鹽(214mg)加入製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(221mg)、三乙胺(0.42mL)及四氫呋喃(15mL)之混合物中。將該混合物於室溫攪拌30分鐘並於50℃攪拌過夜。將三乙胺(0.42mL)及吡啶-2-羰基氯鹽酸鹽(214mg)加入該反應混合物中。2小時後，將碳酸氫鈉水溶液加入該反應混合物中，以乙酸乙酯萃取該混合物。以水及鹽水(5mL)洗滌分離之有機層，並以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。將乙醇(10mL)及2M氫氧化鈉水溶液(3.0mL)加入該殘留物，將該混合物於80℃攪拌1小時。於冰冷卻下，以6M鹽酸中和該反應混合物。以乙酸乙酯萃取該混合物。以鹽水(10mL)洗滌該有機層，並以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮濾液而得到呈淺橘色固體之標題化合物之粗產物(300mg)。MS(ESI+)：[M+H]⁺ 309.MS(ESI+),實測值：308,310.

B)6-溴-2-吡啶-2-基-3-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例88，步驟D之相同方式，自以上製造之6-溴-2-吡啶-2-基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(223mg)、四氫呋喃(10mL)、氫化鈉(60%於油中，70mg)，及[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)矽烷(0.31mL)得到呈黃色油狀之標題化合物之粗產物(302mg)。MS(ESI+):[M+H]⁺ 439.MS(ESI+),實測值：438,410.

C)6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶-2-基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例83，步驟C之相同方式，自以上製造之6-溴-2-吡啶-2-基-3-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(302mg)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(425mg)、碳酸銫(1.35g)，1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(25.2mg)、1,2-二甲氧乙烷(6mL)及水(2mL)得到呈淺橘色油狀之3-甲基-4-(4-側氧基-2-吡啶-2-基-3-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯。將1M四丁基銨氟化物/四氫呋喃溶液(3.0mL)加入以上製造之3-甲基-4-(4-側氧基-2-吡啶-2-基-3-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯，將該混合物於50℃攪拌1小時。將水加入該反應混合物，以乙酸乙酯/四氫呋喃(3:1)萃取該混合物。以無水硫酸鎂乾燥該有機層。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。將三氟乙酸(3mL)加入該殘留物，將該混合物於室溫攪拌1小時。於減壓下濃縮該反應混合物，將碳酸氫鈉水溶液加入該殘留物，以乙酸乙酯/四氫呋喃(3:1)萃取該混合物。以無水硫酸鎂乾燥該有機層。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。以鹼液矽膠管柱層析(甲醇/乙酸乙酯)純化該殘留物，於減壓下濃縮該目標區分而得到呈淺黃色固體之標題化合物(18.6mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 2.41-2.47(3H,m),7.54(1H,s),7.66(1H,ddd,J=7.6,4.7,1.1Hz),7.95(0.67H,brs),8.08(1H,td,J=7.7,1.5Hz),8.29-8.35(0.33H,m),8.40(1H,d,J=7.9Hz),8.77(1H,d,J=4.2Hz),11.94(1H,brs),13.05(1H,brs).

實施例94 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-苯基-1-吡咯啶-1-基乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造 A)2-氯-3-苯基丙醯氯的製造

將亞硫醯氯(1.3mL)每次少量加入2-羥基-3-苯基丙酸(1.0g)及甲苯(10mL)之混合物中。將該反應系於40℃加熱攪拌2小時，加入N,N-二甲基甲醯胺(0.093mL)。將該反應系於40℃加熱攪拌20小時，於減壓下濃縮，加入甲苯(20mL)。於減壓下濃縮該混合物，加入甲苯(20mL)。再次於減壓下濃縮該混合物而得到呈淺黃色液體之標題化合物之粗產物(1.2g)。¹ H-NMR(氘-氯仿)δ 3.19-3.31(1H,m),3.39-3.57(1H,m),4.65-4.80(1H,m),7.04-7.46(5H,m).

B)6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-苯基-1-吡咯啶-1-基乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

於室溫攪拌下，將2-氯-3-苯基丙醯氯(305mg)加入製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(221mg)、三乙胺(0.21mL)及四氫呋喃(5.0mL)之混合物中。將該反應混合物攪拌10分鐘，加入吡咯啶(0.42mL)。將該反應混合物於70℃加熱攪拌2小時，加入碘化鈉(2.0mg)，將該反應混合物於70℃加熱攪拌18小時。以乙酸乙酯萃取該混合物，並以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。以鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物得到淺黃色固體(285mg)。將所得淺黃色固體(285mg)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(435mg)、碳酸鈉(126mg)、1,2-二甲氧乙烷(4.0mL)及水(2.0mL)置於燒瓶中，以氫氣清除燒瓶中空氣。加入1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(57mg)，再次以氬氣清除燒瓶中空氣。將該反應系於100℃攪拌30分鐘，以乙酸乙酯萃取並以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該萃取液。以鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷及甲醇/乙酸乙酯)純化該殘留物而得到兩種淺黃色固體。較早沖提出的固體以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化得到呈黃色固體之3-甲基-4-{4-側氧基-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基}-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯之粗產物(5.0mg)。較晚沖提出的固體以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷及甲醇/乙酸乙酯)純化，所得淺黃色固體自甲醇/乙酸乙酯結晶而得到呈無色固體之標題化合物(18mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.54-1.72(4H,m),2.24-2.49(7H,m),2.85-3.03(1H,m),3.33-3.40(1H,m),3.91-4.00(1H,m),7.14-7.30(5H,m),7.32(1H,s),7.77-8.38(1H,m),12.21(1H,brs),12.96(1H,brs).

實施例95 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(E)-2-苯基乙烯基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮單鹽酸鹽的製造

將4M HCl/乙酸乙酯溶液(0.50mL)加入製造於實施例94，步驟B之3-甲基-4-{4-側氧基-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基}-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯之粗產物(5.0mg)於甲醇(1.0mL)之溶液中。將該反應系於室溫攪拌30分鐘，於減壓下濃縮該混合物。自甲醇/乙酸乙酯結晶該殘留物而得到呈淺黃色固體之標題化合物(1.7mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 2.47(3H,s),7.04(1H,d,J=16.1Hz),7.41(1H,s),7.42-7.51(3H,m),7.63-7.70(2H,m),7.93(1H,d,J=16.1Hz),8.06(1H,s).

實施例96 2-(1H-咪唑-1-基甲基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造 A)6-溴-2-(1H-咪唑-1-基甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟B之相同方式，自製造於實施例2，步驟A之6-溴-2-(氯甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(180mg)、1H-咪唑(131mg)、碳酸鉀(178mg)、碘化鈉(9.7mg)及N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)得到呈黃色固體之標題化合物(88mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 5.19(2H,s),6.91(1H,brs),7.21(1H,brs),7.59(1H,s),7.71(1H,brs),12.92(1H,brs).

B)2-(1H-咪唑-1-基甲基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟C之相同方式，自6-溴-2-(1H-咪唑-1-基甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(88mg)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(174mg)、碳酸鈉(51mg)、1,2-二甲氧乙烷(2.0mL)及水(1.0mL)及1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(23mg)得到呈無色固體之標題化合物(1.8mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 2.37-2.47(3H,m),5.19(2H,s),6.92(1H,s),7.23(1H,s),7.36(1H,s),7.73(1H,s),7.88(0,6H,brs),8.25(0.4H,brs),12.68(1H,brs),12.88-13.04(1H,m).

實施例97 2-[(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)甲基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造 A)6-溴-2-[(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟B之相同方式，自製造於實施例2，步驟A之6-溴-2-(氯甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(180mg)、2,2-二甲基吡咯啶單鹽酸鹽(261mg)、碳酸鉀(445mg)、碘化鈉(9.7mg)及N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)得到呈淺黃色固體之標題化合物(109mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ1.02(6H,s),1.56-1.76(4H,m),2.65-2.72(2H,m),3.52(2H,s),7.60(1H,s),11.91(1H,brs).

B)2-[(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)甲基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟C之相同方式，自6-溴-2-[(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(109mg)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(196mg)、碳酸鈉(57mg)、1,2-二甲氧乙烷(3.0mL)及水(1.5mL)及1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(26mg)得到呈褐色結晶之標題化合物(22mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.03(6H,s),1.65(4H,s),2.45(3H,s),2.71(2H,brs),3.53(2H,s),7.37(1H,s),8.02(1H,brs),11.52-13.00(2H,m).

實施例98 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-丙基吡咯啶-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造 A)2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-2-丙基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯的製造

如實施例82，步驟A之相同方式，自1-(三級丁氧羰基)-2-丙基脯胺酸(503mg)及三乙胺(0.454mL)及四氫呋喃(10mL)及氯碳酸2-甲基丙酯(0.211mL)及製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(360mg)及2M氫氧化鈉水溶液(4mL)及乙醇(10mL)得到呈淺黃色固體之標題化合物(33mg)。MS(ESI+):[M+H]⁺ 442.MS(ESI+),實測值：442.

B)6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-丙基吡咯啶-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

如實施例11，步驟B之相同方式，自2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-2-丙基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(33mg)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(46mg)及碳酸銫(146mg)及1,2-二甲氧乙烷(3mL)及水(0.2mL)及1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(3mg)得到呈白色固體之標題化合物(13mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 0.77-0.89(3H,m),0.90-1.02(1H,m),1.23-1.38(1H,m),1.74-1.89(1H,m),1.93-2.43(5H,m),2.46(3H,s),3.25-3.44(2H,m),7.34(1H,s),8.09(1H,brs),9.32(1H,brs),9.55(1H,brs),12.83(1H,brs).

實施例99 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(8aR)-八氫吡咯并[1,2-a]吡-3-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造 A)N-苯甲基-5-側氧基-D-脯胺醯胺的製造

於冰冷卻下將5-側氧基-D-脯胺酸(5.0g)、苯甲胺(4.65mL)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(8.5g)及1-羥基苯并三唑(6.3g)於乙腈(100mL)中混合，讓該混合物回溫至室溫並攪拌3小時。以乙酸乙酯(200mL)稀釋該混合物，依序以1M鹽酸(50mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)及鹽水(50mL)洗滌。以無水硫酸鎂乾燥該有機層，於減壓下濃縮。過濾收集沉澱之固體，以二乙醚洗滌，於減壓下濃縮而得到呈白色粉末之標題化合物(4.02g)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.82-1.96(1H,m),2.02-2.36(3H,m),3.99-4.09(1H,m),4,29(2H,d,J=5.9Hz),7.18-7.38(5H,m),7.85(1H,s),8.50(1H,t,J=5.9Hz).

B)1-苯基-N-[(2R)-吡咯啶-2-基甲基]甲胺的製造

於冰冷卻下將N-苯甲基-5-側氧基-D-脯胺醯胺(11.0g)於四氫呋喃之懸浮液(350mL)逐滴加入氫化鋁鋰(5.40g)於四氫呋喃(150mL)之懸浮液中，將該混合物於60℃加熱攪拌14小時。將該反應混合物冷卻至0℃，加入水(10.8mL)、1M氫氧化鈉水溶液(5.4mL)及水(5.4mL)，濾除所得不溶物質。於減壓下濃縮該濾液而得到呈淺黃色油狀之標題化合物(8.95g)。不經進一步純化，即使用此化合物於下一步反應。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.18-1.33(1H,m),1.48-1.81(3H,m),2.09(2H,m),2.30-2.44(2H,m),2.63-2.80(2H,m),3.00-3.12(1H,m),3.68(2H,s),7.13-7.37(5H,m).

C)(3S,8aR)-2-苯甲基八氫吡咯并[1,2-a]吡-3-羧酸甲酯的製造

於冰冷卻下，將三乙胺(22.9mL)及2,3-二-溴丙酸甲酯(13.4g)加入1-苯基-N-[(2R)-吡咯啶-2-基甲基]甲胺(13.6g)於甲苯(120mL)之懸浮液中，將該混合物於90℃加熱攪拌5小時。讓該反應混合物冷卻至室溫，以二乙醚(200mL)及鹽水(200mL)稀釋。以無水硫酸鎂乾燥該有機層，濾除不溶物。於減壓下濃縮該濾液，以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷=10/80→50/50)純化而得到呈淺黃色油狀之標題化合物(6.86g)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.14-1.28(1H,m),1.53-1.77(3H,m),1.83-2.00(2H,m),2.31(1H,dd,J=10.7,3.9Hz),2.61-2.95(3H,m),3.29(1H,dd,J=10.7,2.0Hz),3.53(1H,dd,J=3.7,1.8Hz),3.62(3H,s),3.89(2H,s),7.17-7.37(5H,m).

D)(3S,8aR)-六氫吡咯并[1,2-a]吡-2,3(1H)-二羧酸2-三級丁基3-甲酯的製造

將10%鈀-碳(680mg,50重量%)加入(3S,8aR)-2-苯甲基八氫吡咯并[1,2-a]吡-3-羧酸甲酯(6.80g)於5-10%氯化氫-甲醇之溶液中，將該混合物在氫氛圍下(1 atm)於室溫攪拌10小時。經矽藻土過濾片濾除不溶物，濃縮該濾液而得到淺黃色油狀物。將所得(3S,8aR)-八氫吡咯并[1,2-a]吡-3-羧酸甲酯二鹽酸鹽溶於飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL)中，並加入四氫呋喃(50mL)、二碳酸二-三級丁酯(5.68g)，將該混合物於室溫攪拌1小時。以乙酸乙酯(300mL)稀釋該混合物，以水(100mL)及鹽水(100mL)洗滌。以無水硫酸鎂乾燥該有機層並於減壓下濃縮。以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷=10/90→20/80)純化該殘留物而得到呈無色油狀之標題化合物(6.50g)。¹ H-NMR(氘-氯仿)δ 1.18-1.39(1H,m),1.42-1.51(9H,m),1.61-1.94(4H,m),1.97-2.12(1H,m),1.99-2.11(1H,m),2.22-2.33(1H,m),2.69-2.91(1H,m),2.99-3.09(1H,m),3.48-3.58(1H,m),3.72-3.78(2H,m),3.93-4.13(1H,m),4.56-4.82(1H,m).

E)(8aR)-3-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-羧酸三級丁酯的製造

於室溫攪拌下將氯碳酸2-甲基丙酯(0.13mL)加入(8aR)-2-(三級丁氧羰基)八氫吡咯并[1,2-a]吡-3-羧酸(270mg)、三乙胺(0.18mL)及四氫呋喃(10mL)之混合物中。2小時後，加入製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(221mg)並將該混合物於50℃攪拌2小時。將該反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取。以無水硫酸鎂乾燥該萃取液。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。以乙醇(10mL)溶解該殘留物，加入2M氫氧化鈉水溶液(2mL)，將該混合物於80℃攪拌2小時。讓該反應混合物冷卻至室溫，倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中。以乙酸乙酯/四氫呋喃混合液萃取，以無水硫酸鎂乾燥該萃取液。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。殘留物以鹼性矽膠管柱層析(甲醇/乙酸乙酯)純化而得到呈黃色固體之標題化合物(65mg)。MS(ESI+):[M+H]⁺ 455.MS(ESI+),實測值：455.

F)6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(8aR)-八氫吡咯并[1,2-a]吡-3-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

如實施例11，步驟B之相同方式，自(8aR)-3-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-羧酸三級丁酯(65mg)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(88mg)及碳酸銫(279mg)及1,2-二甲氧乙烷(10mL)及水(1mL)及1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(5mg)得到呈白色固體之標題化合物(36mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ1.55-4.06(14H,m),4.57-4.85(1H,m),7.40(1H,s),8.11(1H,s),12.01(1H,brs).

實施例100 (2S)-2-[6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]哌啶-1-羧酸三級丁酯的製造

將三乙胺(1.87mL)及二碳酸二-三級丁酯(0.932mL)加入製造於實施例83，步驟C之6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2S)-哌啶-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽(1.05g)於四氫呋喃(35mL)之懸浮液中，將該混合物於50℃攪拌1.5小時。將乙酸乙酯(50mL)及氯化銨水溶液(30mL)加入該混合物中，以乙酸乙酯(10mL)萃取經分離的水層。以鹽水(10mL)洗滌收集之有機層並以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，於減壓下濃縮該目標區分而得到呈無色固體之標題化合物(560mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ ) δ 1.15-1.60(12H,m),1.60-1.89(2H,m),1.99-2.16(1H,m),2.37-2.48(3H,m),3.41-3.59(1H,m),3.80-3.91(1H,m),5.01(1H,brs),7.37(1H,s),7.84-8.37(1H,m),12.36(1H,brs),12.97(1H,brs).

實施例101 2-[(2R)-氮雜環庚烷-2-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造 A)2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氮雜環庚烷-1-羧酸三級丁酯之光學離析

將製造於實施例79，步驟A之2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氮雜環庚烷-1-羧酸三級丁酯(772mg)以高效液相層析(管柱：CHIRALPAK AD(50 mm i.d.×500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.製造)，移動相：己烷/乙醇(500/500)，流速：60mL/min，管柱溫度：30℃)區分。於上述高效液相層析條件下得到(2R)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氮雜環庚烷-1-羧酸三級丁酯(325mg,>99.9%ee，滯留時間11.2分鐘)及(2S)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氮雜環庚烷-1-羧酸三級丁酯(326mg,>99.9%ee，滯留時間13.7分鐘)。係由高效液相層析(管柱：CHIRALPAK AD-H(4.6 mm i.d.×250 mm L，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.製造)，移動相：己烷/乙醇(500/500)，流速：0.5mL/min，管柱溫度：30℃，檢波220 nm)進行該分析。光學離析後之絕對空間構形係由滯留時間為13.7分鐘之區分之X射線晶體結構分析決定。

B)2-[(2R)-氮雜環庚烷-2-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例76，步驟B之相同方式，自以上製造之(2R)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氮雜環庚烷-1-羧酸三級丁酯(325mg)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(468mg)、碳酸銫(495mg)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(31.0mg)、1,2-二甲氧乙烷(8mL)、水(0.8mL)、4M HCl/乙酸乙酯溶液(1mL)及甲醇(5mL)得到呈無色固體之標題化合物(68.8mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ ) δ 1.42-1.89(7H,m),2.07-2.21(1H,m),2.45(3H,s),2.74-2.96(2H,m),3.82(1H,dd,J=9.5,4.4Hz),7.34(1H,s),8.01(1H,brs).

實施例102 2-[(2S)-氮雜環庚烷-2-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例76，步驟B之相同方式，自製造於實施例101，步驟A之(2S)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氮雜環庚烷-1-羧酸三級丁酯(310mg)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(446mg)、碳酸銫(472mg)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(29.6mg)、1,2-二甲氧乙烷(8mL)、水(0.8mL)、4M HCl/乙酸乙酯溶液(1mL)及甲醇(5mL)得到呈無色固體之標題化合物(92.7mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ ) δ 1.40-1.89(7H,m),2.05-2.21(1H,m),2.45(3H,s),2.74-2.97(2H,m),3.76-3.86(1H,m),7.34(1H,s),8.01(1H,brs).

實施例103 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲基吡咯啶-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造 A)(2S)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯的製造

如實施例82，步驟A之相同方式，自1-(三級丁氧羰基)-2-甲基-L-脯胺酸(1.2g)及三乙胺(1.21mL)及四氫呋喃(20mL)及氯碳酸2-甲基丙酯(0.566mL)及製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(964mg)及2M氫氧化鈉水溶液(10.9mL)及乙醇(20mL)得到呈淺黃色固體之標題化合物之粗產物(244mg)。MS(ESI+):[M+H]⁺ 414.MS(ESI+),實測值：414.光學純度(19.5分鐘，＞99.9%ee)。係經由高效液相層析(管柱：CHIRALPAK AD(4.6mm i. d.×250mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.製造)，移動相：己烷/乙醇(900/100)，流速：1.0mL/min，管柱溫度：30℃，檢波220nm)進行該分析。

B)6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲基吡咯啶-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

如實施例11，步驟B之相同方式，自(2S)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(239mg)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(356mg)及碳酸銫(1.13g)及1,2-二甲氧乙烷(6mL)及水(1.5mL)及1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(21mg)得到呈白色固體之標題化合物(54mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.74(3H,s),1.83-2,40(4H,m),2.46(3H,brs),3.27-3.44(2H,m),7.37(1H,s),8.10(1H,brs),9.18(1H,brs),9.62(1H,brs),12.81(1H,brs).

實施例104 2-(3-吖雙環[3.1.0]己-3-基甲基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造 A)2-(3-吖雙環[3.1.0]己-3-基甲基)-6-溴噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟B之相同方式，自製造於實施例2，步驟A之6-溴-2-(氯甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(180mg)、3-吖雙環[3.1.0]己烷單鹽酸鹽(231mg)、碳酸鉀(445mg)、碘化鈉(9.7mg)及N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)得到呈淺黃色固體之標題化合物(90mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 0.24-0.38(1H,m),0.66-0.75(1H,m),1.31-1.41(2H,m),2.43-2.48(2H,m),2.90(2H,d,J=8.5Hz),3.55(2H,s),7.60(1H,s),12.27(1H,brs).

B)2-(3-吖雙環[3.1.0]己-3-基甲基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟C之相同方式，自2-(3-吖雙環[3.1.0]己-3-基甲基)-6-溴噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(90mg)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(170mg)、碳酸鈉(50mg)、1,2-二甲氧乙烷(2.0mL)及水(1.0mL)及1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(23mg)得到呈褐色結晶之標題化合物(16mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ0.26-0.41(1H,m),0.65-0.78(1H,m),1.31-1.46(2H,m),2.38-2.49(5H,m),2.92(2H,d,J=8.5Hz),3.56(2H,s),7.37(1H,s),7.80-8.42(1H,m),12.01(1H,brs),12.99(1H,brs).

實施例105 2-{[(4-甲氧苯甲基)(1-甲基乙基)胺基]甲基}-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟B之相同方式，自製造於實施例2，步驟A之6-溴-2-(氯甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(180mg)、N-(4-甲氧苯甲基)丙-2-胺單鹽酸鹽(416mg)、碳酸鉀(445mg)、碘化鈉(9.7mg)及N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)得到呈黃色固體之6-溴-2-{[(4-甲氧苯甲基)(1-甲基乙基)胺基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(120mg)。如實施例2，步驟C之相同方式，自所得之6-溴-2-{[(4-甲氧苯甲基)(1-甲基乙基)胺基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(120mg)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(175mg)、碳酸鈉(51mg)、1,2-二甲氧乙烷(3.0mL)及水(1.5mL)及1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(23mg)得到呈黃色固體之標題化合物(86mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ1.05(6H,d,J=6.6Hz),2.44(3H,brs),2.91-3.03(1H,m),3.55-3.64(4H,m),3.66(3H,s),6.79(2H,d,J=8.6Hz),7.27(2H,d,J=8.6Hz),7.32(1H,s),7.73-8.42(1H,m),11.42(1H,brs),12.96(1H,brs).

實施例106 (3S)-3-[6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-2-吖雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸三級丁酯的製造 A)(3S)-3-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-2-吖雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸三級丁酯的製造

於冰冷卻攪拌下，將氯甲酸異丁酯(0.26mL)加入(3S)-2-(三級丁氧羰基)-2-吖雙環[2.2.2]辛烷-3-羧酸(0.511g)及三乙胺(0.348mL)於四氫呋喃(5mL)之溶液中。於室溫攪拌30分鐘後，加入製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(0.221g)於四氫呋喃(1mL)之溶液中。將該反應系於60℃加熱攪拌4天。將水倒入該反應系，以乙酸乙酯萃取該混合物，並以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。將2M氫氧化鈉水溶液(3.0mL)及1,2-二甲氧乙烷(6.0mL)加入該殘留物中，在微波反應器中將該混合物於150℃攪拌1小時。濾除不溶物以乙酸乙酯萃取該混合物，並以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。該殘留物以鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化而得到呈無色固體之標題化合物(193mg)。光學純度為70%ee。係由高效液相層析(管柱：CHIRALPAK AD-H(4.6 mm i.d.×250 mm L，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.製造)，移動相：己烷/乙醇(800/200)，流速：1.0mL/分鐘，管柱溫度：30℃，檢波220 nm)進行該分析。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.07-1.83(16H,m),2.03-2.23(2H,m),3.95-4.08(1H,m),4.51-4.56(1H,m),7.63(1H,s),12.50-12.77(1H,m).

B)(3S)-3-[6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-2-吖雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸三級丁酯的製造

將(3S)-3-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-2-吖雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸三級丁酯(190mg)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(266mg)、碳酸鈉(78mg)、1,2-二甲氧乙烷(3.0mL)及水(1.5mL)置於燒瓶中，以氬氣清除燒瓶中空氣。加入1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(35mg)，再次以氫氣清除燒瓶中空氣。將該反應系於100℃攪拌3小時，以乙酸乙酯萃取該混合物並以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該萃取液。該殘留物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，所得淺黃色固體自甲醇/乙酸乙酯結晶而得到呈淺黃色固體之標題化合物(146mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ ) δ 1.08-1.85(16H,m),2.06-2.22(2H,m),2.39-2.48(3H,m),3.97-4.09(1H,m),4.52-4.56(1H,m),7.39(0.4H,s),7.42(0.6H,s),7.92(0,6H,brs),8.27(0.4H,brs),12.24-12.46(1H,m),12.96(1H,brs).

實施例107 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2S*,5R*)-5-苯基哌啶-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮單鹽酸鹽的製造

如實施例86，步驟A之相同方式，自製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(323mg)、1-(三級丁氧羰基)-5-苯基哌啶-2-羧酸(511mg，購自ChemImpex，非鏡像異構物比率未知)、氯碳酸2-甲基丙酯(0.418mL)、三乙胺(0.506mL)及四氫呋喃(8mL)、2M氫氧化鈉水溶液(2mL)及乙醇(5mL)得到呈淺黃色不定形固體之(2S^* ,5R^* )-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-5-苯基哌啶-1-羧酸三級丁酯。如實施例76，步驟B之相同方式，自以上製造之(2S^* ,5R^* )-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-5-苯基哌啶-1-羧酸三級丁酯、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(321mg)、碳酸銫(339mg)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(21.2mg)、1,2-二甲氧乙烷(5mL)、水(0.5mL)、4M HCl/乙酸乙酯溶液(1mL)及甲醇(5mL)得到呈無色固體之標題化合物(119mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.66-1.89(2H,m),2.15-2.32(1H,m),2.47(3H,s),2.99-3.13(1H,m),3.34-3.44(2H,m),3.85-4.01(1H,m),4.72(1H,brs),7.23-7.31(3H,m),7.31-7.40(2H,m),7.49(1H,s),8.11(1H,brs),9.29-9.43(1H,m),9.78-9.93(1H,m),12.67(1H,brs).

實施例108 2-[(3S)-2-吖雙環[2.2.2]辛-3-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

於室溫攪拌下，將4M HCl/乙酸乙酯溶液(1.0mL)加入製造於實施例106，步驟B之(3S)-3-[6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-2-吖雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸三級丁酯(143mg)於甲醇(3.0mL)之溶液中。將該反應系於50℃加熱攪拌1小時，過濾收集沉澱物，以乙酸乙酯洗滌而得到呈無色固體之標題化合物(128mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.31-2.16(8H,m),2.31-2.38(1H,m),2.47(3H,s),3.51-3.64(1H,m),4.39-4.58(1H,m),7.38(1H,s),8.12(1H,s),8.19-8.40(1H,m),10.08-10.32(1H,m),12.87(1H,brs).

實施例109 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2R)-2-甲基吡咯啶-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造 A)2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯的製造

如實施例82，步驟A之相同方式，自1-(三級丁氧羰基)-2-甲基-L-脯胺酸(1.5g)及三乙胺(3.0mL)及四氫呋喃(20mL)及氯碳酸2-甲基丙酯(0.707mL)及製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(1.21g)及2M氫氧化鈉水溶液(13.6mL)及乙醇(20mL)得到呈淺褐色油狀之標題化合物(199mg)。MS(ESI+):[M+H]⁺ 414.MS(ESI+),實測值：414.

B)2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯之光學離析

以高效液相層析(管柱：CHIRALPAK AD(50 mm i.d.×500 mm L，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.製造)，移動相：己烷/乙醇(900/100)，流速：80mL/min，管柱溫度：30℃)區分2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(180mg)。於上述高效液相層析條件下，濃縮該含具有較短滯留時間之光學活性型之區分溶液得到(2R)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(88mg，9.25分鐘，>99.9%ee)。此外，濃縮該含具有較長滯留時間之光學活性型之區分溶液得到(2S)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(85mg，19.3分鐘，>99.9%ee)。係由高效液相層析(管柱：CHIRALPAK AD(4.6mm i.d.×250mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.製造)，移動相：己烷/乙醇(900/100)，流速：1.0mL/min，管柱溫度：30℃，檢波220 nm)進行該分析。該絕對構形係與製造於實施例103，步驟A之(2S)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯吡較而定。

C)6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2R)-2-甲基吡咯啶-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

如實施例11，步驟B之相同方式，自(2R)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(88mg)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(131mg)及碳酸銫(415mg)及1,2-二甲氧乙烷(2mL)及水(0.5mL)及1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(7.8mg)得到呈白色固體之標題化合物(56mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ1.75(3H,s),1.81-2.40(4H,m),2.46(3H,s),3.30-3.43(2H,m),7.37(1H,s),8.10(1H,brs),9.23(1H,brs),9.77(1H,brs),12.81(1H,brs).

實施例110 2-[(1S^* ,2S^* ,5R^* )-3-吖雙環[3.1.0]己-2-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造 A)(1S^* ,2S^* ,5R^* )-2-[(5-溴-2-胺甲醯基噻吩-3-基)胺甲醯基]-3-吖雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯的製造

如實施例78，步驟A之相同方式，自製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(338mg)、(1S^* ,2S^* ,5R^* )-3-(三級丁氧羰基)-3-吖雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(695mg)、氯碳酸2-甲基丙酯(0.398mL)、三乙胺(0.424mL)及四氫呋喃(5mL)而得到呈淺黃色不定形固體之標題化合物(400mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ0.46-0.60(1H,m),0.60-0.72(1H,m),1.11-1.48(9H,m),1.63-1.73(1H,m),1.86-1.97(1H,m),3.40-3.47(1H,m),3.48-3.57(1H,m),4.27(1H,d,J=4.9Hz),7.69(2H,brs),8.05(1H,s),11.51(1H,brs).

B)2-[(1S^* ,2S^* ,5R^* )-3-吖雙環[3.1.0]己-2-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

將2M氫氧化鈉水溶液(4.62mL)加入以上製造之(1S^* ,2S^* ,5R^* )-2-[(5-溴-2-胺甲醯基噻吩-3-基)胺甲醯基]-3-吖雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(400mg)於乙醇(4mL)之溶液中，將該混合物於70℃攪拌54小時。於冰冷卻下，以6M鹽酸(1.5mL)中和該反應混合物，並加入乙酸乙酯(30mL)。以鹽水(5mL)洗滌分離之有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液而得到呈淺黃色固體之(1S,2S,5R)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-吖雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯。如實施例83，步驟C之相同方式，自以上製造之(1S^* ,2S^* ,5R^* )-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-吖雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(572mg)、碳酸銫(605mg)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(38.0mg)、1,2-二甲氧乙烷(7mL)、水(0.7mL)、4M HCl/乙酸乙酯溶液(1mL)及甲醇(4mL)得到呈無色固體之標題化合物(130mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 0.56-0.73(2H,m),1.82-1.93(1H,m),2.25-2.36(1H,m),2.46(3H,s),3.38-3.54(2H,m),4.91(1H,brs),7.33(1H,s),8.11(1H,s),8.73(1H,brs),10.50(1H,brs),13.06(1H,brs).

實施例111 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(4R)-1,3-四氫噻唑-4-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造 A)(4R)-4-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-1,3-四氫噻唑-3-羧酸三級丁酯的製造

如實施例71，步驟A之相同方式，自製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(500mg)、(4R)-3-(三級丁氧羰基)-1,3-四氫噻唑-4-羧酸(1.16g)、氯碳酸2-甲基丙酯(0.647mL)、三乙胺(0.694mL)及四氫呋喃(10mL)、2M氧化鈉水溶液(5.65mL)及乙醇(10mL)得到呈淺褐色固體之標題化合物(774mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ ) δ 1.17(9H,brs,major),1.41(9H,brs,minor),3.18(1H,brs),3.51(1H,brs),4.60(2H,q,J=8.7Hz),4.90(1H,brs,major),5.05(1H,brs,minor),7.61(1H,brs),12.77(1H,brs).＊觀察為旋轉異構物之3:2混合物。

B)6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(4R)-1,3-四氫噻唑-4-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮

如實施例76，步驟B之相同方式，自以上製造之(4R)-4-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-1,3-四氫噻唑-3-羧酸三級丁酯(250mg)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(369mg)、碳酸銫(389mg)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(24.4mg)、1,2-二甲氧乙烷(5mL)、水(0.5mL)、4M HCl/乙酸乙酯溶液(1mL)及甲醇(3mL)得到呈無色固體之標題化合物(94mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 2.47(3H,brs),3.03(1H,dd,J=10.0,7.0Hz),3.21(1H,dd,J=10.0,6.6Hz),3.58(1H,brs),4.11(1H,d,J=8.7Hz),4.19-4.33(2H,m),7.37(1H,s),7.90(1H,brs,major),8.26(1H,brs,minor),12.28(1H,brs),13.01(1H,brs).*觀察為旋轉異構物之3:2混合物。

實施例112 2-[(1S,2R,5R)-3-吖雙環[3.1.0]己-2-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造 A)(1R^* ,2S^* ,5S^* )-2-[6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-3-吖雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯的製造

如實施例83，步驟C之相同方式，自製造於實施例87，步驟A之(1R^* ,2S^* ,5S^* )-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-吖雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(293mg)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(437mg)、碳酸銫(463mg)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(29.0mg)、1,2-二甲氧乙烷(7mL)及水(0.7mL)得到呈淺黃色不定形固體之(1R^* ,2S^* ,5S^* )-2-{6-[1-(三級丁氧羰基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基}-3-吖雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯。將2M氫氧化鈉水溶液(1mL)加入以上製造之(1R^* ,2S^* ,5S^* )-2-{6-[1-(三級丁氧羰基)-3-甲基-IH-吡唑-4-基]-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基}-3-吖雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯於四氫呋喃(5mL)之溶液中，將該混合物於60℃攪拌2小時。將乙酸乙酯(20mL)及1M鹽酸(2mL)加入該反應混合物中，以鹽水(5mL)洗滌分離之有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液而得到呈無色固體之標題化合物(156mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 0.50-0.63(1H,m),0.79-0.96(1H,m),1.07(9H,s,major),1.36(9H,s,minor),1.63-1.76(1H,m),1.89-2.02(1H,m),2.45(3H,s),3.47-3.63(2H,m),4.77(1H,d,J=5.1Hz),7.38(1H,brs,minor),7.42(1H,s,major),7.77-8.43(1H,m),12.36(1H,brs),12.96(1H,brs).*觀察為旋轉異構物之5:2混合物。

B)(1R^* ,2S^* ,5S^* )-2-[6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-3-吖雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯之光學離析

以高效液相層析(管柱：CHIRALPAK AD(50mm i.d.×500 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.製造)，移動相：己烷/乙醇(900/100)，流速：80mL/min，管柱溫度：30℃)區分(1R*,2S*,5S*)-2-[6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-3-吖雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(205mg)。經由上述高效液相層析條件得到(1S,2R,5R)-2-[6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-3-吖雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(80mg，>99.9%ee，滯留時間20.2分鐘)及(1R,2S,5S)-2-[6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-3-吖雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(77mg，99.8%ee，滯留時間30.2分鐘)。係由高效液相層析(管柱：CHIRALPAK AD-3(4.6mm i. d.×250 mm L，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.製造)，移動相：己烷/乙醇(850/150)，流速：1mL/min，管柱溫度：30℃，檢波220 nm)進行該分析。光學離析後之絕對空間構形係由滯留時間為20.2分鐘之區分之X射線結晶學決定。

C)2-[(1S,2R,5R)-3-吖雙環[3.1.0]己-2-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

將4M HCl/乙酸乙酯溶液(1mL)加入以上製造之(1S,2R,5R)-2-[6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3，4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-3-吖雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(75.0mg)於甲醇(5mL)之溶液中，將該混合物於50℃攪拌2小時。加入乙酸乙酯(4mL)，過濾收集沉澱之固體而得到呈無色固體之標題化合物(53.9mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 0.55-0.74(2H,m),1.82-1.94(1H,m),2.25-2.36(1H,m),2.46(3H,s),3.37-3.56(2H,m),4.91(1H,brs),7.33(1H,s),8.10(1H,s),8.73(1H,brs),10.43(1H,brs),13.04(1H,brs).

實施例113 2-[(1R,2S,5S)-3-吖雙環[3.1.0]己-2-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

如實施例110，步驟C之相同方式，自製造於實施例112，步驟B之(1R,2S,5S)-2-[6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-3-吖雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(75.0mg)、4M HCl/乙酸乙酯溶液(1mL)及甲醇(5mL)得到呈無色固體之標題化合物(56.9mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 0.57-0.73(2H,m),1.82-1.93(1H,m),2.25-2.36(1H,m),2.46(3H,s),3.36-3.56(2H,m),4.91(1H,brs),7.32(1H,s),8.10(1H,s),8.73(1H,brs),10.40(1H,brs),13.04(1H,brs).

實施例114 2-[(2,5-二甲基吡咯啶-1-基)甲基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟B及步驟C之相同方式，自製造於實施例2，步驟A之6-溴-2-(氯甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(180mg)、2,5-二甲基吡咯啶(0.170mL)及碳酸鉀(178mg)及碘化鈉(9.7mg)及N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(252mg)及碳酸鈉(130mg)及1,2-二甲氧乙烷(3.0mL)及水(1.5mL)及1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(33mg)得到呈淺黃色固體之標題化合物(45mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ ) δ 0.96-1.06(6H,m),1.28-1.43(2H,m),1.75-1.91(2H,m),2.45(3H,s),2.72-2.85(2H,m),3.67(2H,s),7.37(1H,s),7.84-8.19(1H,m),11.48-12.21(1H,m),12.58-13.18(1H,m).

實施例115 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造 A)3-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸三級丁酯的製造

如實施例71，步驟A之相同方式，自製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(265mg)、(3S)-2-(三級丁氧羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸(699mg)、氯碳酸2-甲基丙酯(0.327mL)、三乙胺(0.416mL)及四氫呋喃(5mL)、2M氫氧化鈉水溶液(3.00mL)及乙醇(5mL)得到呈無色固體之標題化合物(182mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ ) δ 1.07-1.53(9H,m),2.97-3.28(2H,m),4.43-5.18(3H,m),7.06-7.32(4H,m),7.43-7.66(1H,m),12.77(1H,brs).

B)6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

如實施例83，步驟C之相同方式，自以上製造之3-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸三級丁酯(150mg)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(200mg)、碳酸銫(211mg)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(13.3mg)、1,2-二甲氧乙烷(5mL)、水(0.5mL)、4M HCl/乙酸乙酯溶液(1mL)及甲醇(4mL)得到呈無色固體之標題化合物(65mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ2.48(3H,s),3.20(1H,dd,J=16.8,11.9Hz),3.48-3.62(1H,m),4.35-4.52(2H,m),4.62-4.78(1H,m),5.95-7.55(7H,m),8.14(1H,s),9.92-10.17(1H,m),10.40(1H,brs),13.02(1H,brs).

實施例116 2-(7-吖雙環[2.2.1]庚-1-基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮單鹽酸鹽的製造 A)2-[(苯基羰基)胺基]丙-2-烯酸甲酯的製造

將絲胺酸甲基鹽酸鹽(45.0g)及三乙胺(132mL)加入二氯甲烷(400mL)中，並逐滴加入苯甲醯氯(77.0mL)。於室溫攪拌過夜後，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌該反應系兩次，並以無水硫酸鈉乾燥。經由濾除不溶物質，於減壓下濃縮該濾液。以二氯甲烷(300mL)溶解該殘留物，並加入2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮呯(52.0g)。將該混合物於室溫攪拌4小時，以水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌該反應系兩次，並以無水硫酸鈉乾燥。經由濾除不溶物質，於減壓下濃縮該濾液而得到呈褐色油狀之標題化合物之粗產物(67.0g)。¹ H-NMR(氘-氯仿)δ 3.88(3H,s),5.99(1H,s),6.79(1H,s),7.45-7.56(3H,m),7.83(2H,d,J=7.2Hz),8.53(1H,s).

B)4-側氧基-1-[(苯基羰基)胺基]環己烷羧酸甲酯的製造

將碘化鋅(104g)加入以上製造之2-[(苯基羰基)胺基]丙-2-烯酸甲酯之粗產物(67.0g)於二氯甲烷(300mL)之溶液中。將三甲基[(1-亞甲基丙-2-烯-1-基)氧基]矽烷(173mL)加入該混合物中，於回流下加熱該混合物24小時。讓該反應系冷卻至室溫，以水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。經由濾除不溶物質，將1M鹽酸及四氫呋喃之混合物(1:4,40mL)加入濾液中，將該混合物於室溫攪拌5小時。以鹽水洗滌該反應混合物，並以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚)純化該殘留物而得到標題化合物(56.0g)。¹ H-NMR(氘-氯仿)δ 2.49-2.57(8H,m),3.79(3H,s),6.43(1H,s),7.44-7.48(2H,m),7.53-7.57(1H,m),7.78-7.80(2H,m).

C)N-(3-側氧基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)苯甲醯胺的製造

將以上製造之4-側氧基-1-[(苯基羰基)胺基]環己烷羧酸甲酯(56.0g)於四氫呋喃(300mL)之溶液冷卻至-78℃，於其中逐滴加入1M三(二級丁基)硼氫化鋰/四氫呋喃溶液，將該混合物於同溫攪拌15小時並使之回溫至室溫過夜。以氯化銨水溶液淬息該反應，於減壓下蒸發大部分四氫呋喃。以乙酸乙酯自該殘留物萃取有機產物，以鹽水洗滌萃取液，並以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚)純化該殘留物而得到標題化合物(26.0g)。¹ H-NMR(氘-氯仿) δ 1.72-1.81(2H,m),1.93-2.00(2H,m),2.14-2.20(2H,m),3.25-3.33(2H,m),4.80(1H,t,J=4.0Hz),7.43-7.54(4H,m),7.80-7.82(2H,m).

D)反式-4-羥基-1-[(苯基羰基)胺基]環己烷羧酸甲酯的製造

將4-甲基苯磺酸(1.90g)加入以上製造之N-(3-側氧基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)苯甲醯胺(26.0g)於甲醇(200mL)之溶液中，於回流下加熱該混合物過夜。濃縮該反應混合物而得到標題化合物(27.0g)。不進一步純化，即使用所得化合物於下一步反應。¹ H-NMR(氘-氯仿) δ 1.73-1.85(4H,m),1.94-2.00(2H,m),2.39-2.47(2H,m),3.76(3H,s),3.98(1H,d,J=2.8Hz),6.30(1H,s),7.42-7.54(4H,m),7.72-7.80(2H,m).

E)7-(苯基羰基)-7-吖雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的製造

將N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(33.8mL)加入以上製造之反式-4-羥基-1-[(苯基羰基)胺基]環己烷羧酸甲酯(27.0g)於二氯甲烷(200mL)之溶液中。逐滴添加甲磺醯氯(15.2mL)，將該混合物於室溫攪拌過夜。依序以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌該反應系，並以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將該殘留物溶解於四氫呋喃(300mL)，並冷卻至-78℃。逐滴添加1M 2-甲基丙-2-醇鉀/四氫呋喃溶液(150mL)，將該混合物於同溫攪拌1小時，讓該反應系回溫至室溫。過夜攪拌後，以1M鹽酸酸化該混合物，以乙酸乙酯萃取該有機產物。以鹽水洗滌萃取液，並以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。該殘留物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚)純化而得到呈白色固體之標題化合物(4.0g)。¹ H-NMR(氘-氯仿)δ 1.53-1.62(2H,m),1.78-1.85(2H,m),1.89-1.96(2H,m),2.32-2.39(2H,m),3.81(3H,s),4.27(1H,t,J=4.8Hz),7.38-7.50(3H,m),7.02-7.23(2H,m).

F)7-[(苯甲氧基)羰基]-7-吖雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸的製造

將以上製造之7-(苯基羰基)-7-吖雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(8.0g)及濃鹽酸(100mL)之混合物於回流下加熱24小時，於減壓下濃縮。將水(50mL)加入該殘留物中，以乙酸乙酯洗滌該混合物兩次。所得水層以碳酸鈉鹼化，添加碳酸鈉(9.80g)及氯碳酸苯甲酯(5.40mL)於1,4-二烷(30mL)之溶液，將該混合物於室溫攪拌過夜。以乙酸乙酯洗滌該反應混合物兩次，以2M鹽酸將該水層調至pH3。以乙酸乙酯(150mL)萃取該有機產物三次，以鹽水洗滌收集之有機層，並以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮而得到呈黃色固體之標題化合物(2.45g)。¹ H-NMR(氘-氯仿)δ 1.49-1.56(2H,m),1.85-1.95(4H,m),2.16-2.20(2H,m),4.47(1H,t,J=4.4Hz),5.14(2H,s),7.32-7.37(5H,m).

G)1-(氯羰基)-7-吖雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸苯甲酯的製造

室溫下將乙二醯二氯(0.80mL)逐滴加入以上製造之7-[(苯甲氧基)羰基]-7-吖雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸(550mg)、N,N-二甲基甲醯胺(0.02mL)及四氫呋喃(10mL)之混合物中。將該混合物於室溫攪拌30分鐘，於減壓下濃縮該反應系。將少量四氫呋喃加入該殘留物中，再次於減壓下濃縮該混合物而得到標題化合物之粗產物(2.0mmol)。不經進一步純化，即使用所得標題化合物之粗產物於下一步反應。

H)1-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-7-吖雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸苯甲酯的製造

室溫下將N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(0.70mL)加入製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(221mg)、以上製造之1-(氯羰基)-7-吖雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸苯甲酯之粗產物(2.0mmol)及四氫呋喃(10mL)中。經1小時攪拌後，將該反應系倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取該混合物。以無水硫酸鎂乾燥該萃取液，於減壓下濃縮。將乙醇(10mL)及2M氫氧化鈉(2.5mL)加入該殘留物中，將該混合物於100℃攪拌過夜。冷卻該反應系至室溫，並倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取該混合物。以無水硫酸鎂乾燥該萃取液，於減壓下濃縮。以鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷及甲醇/乙酸乙酯)純化該殘留物而得到呈白色固體之標題化合物(313mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.50-1.64(2H,m),1.78-1.93(4H,m),2.16-2.29(2H,m),4.37-4.42(1H,m),4.90(2H,s),7.06-7.27(5H,m),7.57(1H,s),12.52(1H,s).

I)2-(7-吖雙環[2.2.1]庚-1-基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮單鹽酸鹽的製造

將以上製造之1-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-7-吖雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸苯甲酯(313mg)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(419mg)、碳酸銫(1.33g)、1,2-二甲氧乙烷(8mL)及水(2.0mL)置於燒瓶中，以氫氣清除燒瓶中空氣。加入1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(25mg)，再次以氬氣清除燒瓶中空氣。將該混合物於100℃攪拌1小時。將該反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，以3:1乙酸乙酯/四氫呋喃萃取該混合物。以無水硫酸鎂乾燥所得有機層。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。該殘留物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，於減壓下濃縮該目標區分而得到1-{6-[1-(三級丁氧羰基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基}-7-吖雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸苯甲酯(240mg)。將以上製造之1-{6-[1-(三級丁氧羰基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基}-7-吖雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸苯甲酯(240mg)溶於甲醇(10mL)，加入10%鈀-碳(100mg，50重量%)，於室溫氫氛圍(1atm)下攪拌該混合物2小時。經矽藻土片過濾該反應系，以甲酸通過該矽藻土片至化合物充分洗出。於減壓下濃縮該濾液，將飽和碳酸氫鈉水溶液加入該殘留物中，以3:1乙酸乙酯/四氫呋喃萃取該混合物。以無水硫酸鎂乾燥該有機層。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。將10% HCl/甲醇溶液(5.0mL)加入該殘留物中，將該混合物於50℃攪拌1小時。於減壓下濃縮該混合物，將加熱之20:1乙醇/水(15mL)加入該殘留物中，濾除不溶物。將濾液靜置於室溫1小時，過濾收集沉澱物而得到呈白色固體之標題化合物(103mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.79-2.14(6H,m),2.37-2.47(5H,m),4.16-4.25(1H,m),7.38(1H,s),7.91-8.40(1H,m),9.71(2H,brs),12.66-13.15(2H,m).MS(ESI+):[M+H]⁺ 328.MS(ESI+),實測值：328.

實施例117 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2S,4S)-4-苯基吡咯啶-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造 A)(2S,4S)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-苯基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯的製造

如實施例71，步驟A之相同方式，自製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(361mg)、(4S)-1-(三級丁氧羰基)-4-苯基-L-脯胺酸(500mg)及氯碳酸2-甲基丙酯(0.225mL)及三乙胺(0.239mL)及四氫呋喃(10mL)及乙醇(5mL)及2M氫氧化鈉水溶液(3.27mL)得到呈白色固體之標題化合物(515mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.15(5.5H,s),1.39(3.5H,s),2.22-2.48(2H,m),3.33-3.39(1H,m),3.54-3.74(1H,m),3.89-4.08(1H,m),4.71-4.87(1H,m),7.18-7.38(5H,m),7.56-7.65(1H,m),12.72(1H,brs).

B)(2S,4S)-2-[6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-4-苯基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯的製造

如實施例2，步驟C之相同方式，自(2S,4S)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-苯基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(250mg)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(323mg)、碳酸鈉(167mg)、1,2-二甲氧乙烷(3.0mL)及水(1.5mL)及1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(43mg)得到呈淺黃色固體之標題化合物(231mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.17(6H,s),1.40(3H,s),2.21-2.48(5H,m),3.33-3.41(1H,m),3.62-3.79(1H,m),3.93-4.06(1H,m),4.76-4.91(1H,m),7.18-7.38(5H,m),7.43-7.53(1H,m),7.79-8.45(1H,m),12.32-12.59(1H,m),12.84-13.09(1H,m).

C)6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2S,4S)-4-苯基吡咯啶-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

如實施例108之相同方式，自(2S,4S)-2-[6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-4-苯基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(230mg)及甲醇(3.0mL)、4M HCl/乙酸乙酯溶液(1.0mL)得到呈淺黃色固體之標題化合物(186mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 2.42-2.57(4H,m),2.58-2.70(1H,m),3.26-3.44(1H,m),3.55-3.71(1H,m),3.83-3.97(1H,m),4.93-5.05(1H,m),7.24-7.45(6H,m),8.11(1H,s),9.21(1H,brs),10.59(1H,brs),12.66-13.09(1H,m).

實施例118 2-(6,6-二甲基嗎啉-3-基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造 A)5-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-2,2-二甲基嗎啉-4-羧酸三級丁酯的製造

於冰冷卻攪拌下，將氯碳酸2-甲基丙酯(0.50mL)加入4-(三級丁氧羰基)-6,6-二甲基嗎啉-3-羧酸(1.00g)及三乙胺(1.08mL)於四氫呋喃(20mL)之溶液中。於室溫攪拌30分鐘後，加入製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(568mg)於四氫呋喃(3mL)之溶液。將該反應系於60℃加熱攪拌3小時。將水倒入該反應系，該混合物以乙酸乙酯萃取，以鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。將2M氫氧化鈉水溶液(7.7mL)及乙醇(20mL)加入該殘留物中，將該混合物於80℃加熱攪拌5小時。將鹽水倒入該反應系，以3:1乙酸乙酯/四氫呋喃混合物萃取該混合物，以鹽水洗滌該萃取液，並以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。以鹼性矽膠管柱層析(甲醇/乙酸乙酯)純化該殘留物而得到呈白色固體之標題化合物(630mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.05-1.50(15H,m),3.30-3.59(2H,m),3.86-4.03(2H,m),4.68-4.87(1H,m),7.61(1H,brs),12.72(1H,brs).

B)2-(6,6-二甲基嗎啉-3-基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

如實施例83，步驟C之相同方式，自以上製造之5-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-2,2-二甲基嗎啉-4-羧酸三級丁酯(111mg)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(154mg)、碳酸銫(489mg)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(9.1mg)、1,2-二甲氧乙烷(3mL)、水(0.75mL)、10% HCl/甲醇溶液(2mL)及甲醇(2mL)得到呈白色固體之標題化合物(75mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.28(3H,s),1.34(3H,s),2.46(3H,s),2.96-3.08(1H,m),3.25-3.36(1H,m),3.87(1H,dd,J=12.8,9.4Hz),4.12-4.24(1H,m),4.32-4.44(1H,m),7.38(1H,s),8.11(1H,s),9.42(1H,brs),10.43(1H,brs),12.88(1H,brs).

實施例119 2-[(1S,3S,5S)-2-吖雙環[3.1.0]己-3-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造 A)(1S,3S,5S)-3-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-2-吖雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸三級丁酯的製造

如實施例71，步驟A之相同方式，自製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(255mg)、(1S,3S,5S)-2-(三級丁氧羰基)-2-吖雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸(550mg)、氯碳酸2-甲基丙酯(0.315mL)、三乙胺(0.399mL)及四氫呋喃(5mL)、2M氫氧化鈉水溶液(2.88mL)及乙醇(5mL)得到呈無色固體之標題化合物(215mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ0.64-0.92(2H,m),1.06-1.43(9H,m),1.49-1.63(1H,m),1.92-2.04(1H,m),2.55-2.77(1H,m),3.37-3.52(1H,m),4.88-5.08(1H,m),7.54-7.67(1H,m),12.63(1H,brs).

B)2-[(1S,3S,5S)-2-吖雙環[3.1.0]己-3-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

如實施例83，步驟C之相同方式，自以上製造之(1S,3S,5S)-3-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-2-吖雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸三級丁酯(200mg)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(149mg)、碳酸銫(316mg)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(20.0mg)、1,2-二甲氧乙烷(5mL)、水(0.5mL)、4M HCl/乙酸乙酯溶液(1mL)及甲醇(5mL)得到呈無色固體之標題化合物(56mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ ) δ 0.83-1.13(2H,m),1.77-1.90(1H,m),2.34(1H,dd,J=13.6,3.8Hz),2.47(3H,s),2.61-2.76(1H,m),3.35-3.44(1H,m),4.97-5.16(1H,m),7.30-7.46(1H,m),8.11(1H,s),9.22(1H,brs),10.64-11.11(1H,m),12.86(1H,brs).

實施例120 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2S,4R)-4-苯基吡咯啶-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造 A)(2S,4R)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-苯基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯的製造

如實施例71，步驟A之相同方式，自製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(361mg)及(4R)-1-(三級丁氧羰基)-4-苯基-L-脯胺酸(500mg)及氯碳酸2-甲基丙酯(0.225mL)及三乙胺(0.239mL)及四氫呋喃(10mL)及乙醇(5mL)及2M氫氧化鈉水溶液(3.27mL)得到呈白色固體之標題化合物(314mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ ) δ 1.15(6H,s),1.37(3H,s),2.01-2.21(1H,m),2.58-2.71(1H,m),3.41-3.61(2H,m),3.85-3.98(1H,m),4.64-4.75(1H,m),7.19-7.40(5H,m),7.60-7.67(1H,m),12.81(1H,brs).

B)(2S,4R)-2-[6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-4-苯基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯的製造

如實施例2，步驟C之相同方式，自(2S,4R)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-苯基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(250mg)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(323mg)、碳酸鈉(167mg)、1,2-二甲氧乙烷(3.0mL)及水(1.5mL)及1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(43mg)得到呈淺黃色固體之標題化合物(218mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ1.12(6H,s),1.38(3H,s),2.06-2.23(1H,m),2.38-2.48(3H,m),2.60-2.77(1H,m),3.42-3.62(2H,m),3.87-3.98(1H,m),4.64-4.79(1H,m),7.18-7.47(6H,m),7.79-8.33(1H,m),12.40-12.65(1H,m),12.83-13.09(1H,m).

C)6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2S,4R)-4-苯基吡咯啶-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

如實施例108之相同方式，自(2S,4R)-2-[6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-4-苯基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(210mg)及甲醇(3.0mL)及4M HCl/乙酸乙酯溶液(1.0mL)得到呈淺黃色固體之標題化合物(172mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 2.16-2.30(1H,m),2.47(3H,s),2.89-3.04(1H,m),3.28-3.45(1H,m),3.59-3.86(2H,m),4.78-4.93(1H,m),7.24-7.44(6H,m),8.11(1H,s),9.36(1H,brs),10.48(1H,brs),12.90(1H,brs).

實施例121 2-[胺基(環己基)甲基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造 A)[(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)(環己基)甲基]胺甲酸三級丁酯的製造

如實施例71，步驟A之相同方式，自製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(265mg)、(2S)-[(三級丁氧羰基)胺基](環己基)乙酸(648mg)、氯碳酸2-甲基丙酯(0.327mL)、三乙胺(0.416mL)及四氫呋喃(5mL)、2M氫氧化鈉水溶液(3.00mL)及乙醇(5mL)得到呈無色固體之標題化合物(620mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 0.73-1.88(21H,m),3.71-4.34(1H,m),6.80-7.16(1H,m),12.49(1H,brs).

B)2-[胺基(環己基)甲基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

如實施例83，步驟C之相同方式，自以上製造之[(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)(環己基)甲基]胺甲酸三級丁酯(499mg)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(697mg)、碳酸銫(737mg)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(46.5mg)、1,2-二甲氧乙烷(5mL)、水(0.5mL)、4M HCl/乙酸乙酯溶液(1mL)及甲醇(4mL)得到呈無色固體之標題化合物(125mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 0.91-2.03(11H,m),2.47(3H,s),3.98-4.18(1H,m),5.99(2H,brs),7.31-7.39(1H,m),8.11(1H,s),8.71(3H,s),12.80(1H,brs).

實施例122 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造 A)2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-羧酸三級丁酯的製造

如實施例71，步驟A之相同方式，自製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(265mg)、(2S)-1-(三級丁氧羰基)-1,2,3,4-四氫喹啉-2-羧酸(699mg)、氯碳酸2-甲基丙酯(0.327mL)、三乙胺(0.416mL)及四氫呋喃(5mL)、2M氫氧化鈉水溶液(3.00mL)及乙醇(5mL)得到呈無色固體之標題化合物(245mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.22-1.33(9H,m),1.73-1.90(1H,m),2.24-2.40(1H,m),2.55-2.77(2H,m),5.10(1H,t,J=7.3Hz),6.92-7.03(1H,m),7.08-7.24(2H,m),7.56(1H,s),7.79(1H,d,J=8.1Hz),12.85(1H,brs).

B)6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

如實施例83，步驟C之相同方式，自以上製造之2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-羧酸三級丁酯(200mg)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(267mg)、碳酸銫(282mg)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(17.8mg)、1,2-二甲氧乙烷(5mL)、水(0.5mL)、4M HCl/乙酸乙酯溶液(1mL)及甲醇(4mL)得到呈無色固體之標題化合物(86mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 2.09-2.24(2H,m),2.46(3H,s),2.63-2.86(2H,m),4.54(1H,t,J=5.8Hz),6.48-7.83(10H,m),8.09(1H,s).

實施例123 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(3aS,6aS)-八氫環戊并[b]吡咯-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造 A)1-(1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮的製造

將戊烷-2,4-二酮(10.01g)及1,1-二甲氧-N,N-二甲基甲胺(12.51g)之混合物於80℃攪拌1小時。將四氫呋喃(20mL)加入該反應混合物中，於冰冷卻下每次少量加入水合肼(7.51g)，將該混合物於室溫攪拌30分鐘。讓該反應混合物回溫至室溫，加入乙酸乙酯(100mL)及水(100mL)，以乙酸乙酯(50mL×2)萃取經分離的水層。以鹽水(20mL)洗滌收集之有機層並以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液而得到呈無色油狀之1-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮(12.40g)。將1-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)，於其中加入溴甲苯(18.80g)及碳酸鉀(15.20g)並將該混合物於60℃攪拌18小時。讓該反應混合物降溫至室溫，加入乙酸乙酯(100mL)及水(100mL)，以乙酸乙酯(50mL×2)萃取經分離的水層。以鹽水(20mL)洗滌收集之有機層並以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。該殘留物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化而得到呈淺黃色固體之標題化合物(9.80g)。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 2.36(3H,s),2.49(3H,s),5.24(2H,s),7.04-7.44(5H,m),7.73(1H,s).

B)(2Z)-3-(1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氯丙-2-烯腈的製造

於冰冷卻下每次少量將氧氯化磷(28.1g)加入N,N-二甲基甲醯胺(13.4g)中，將該混合物於室溫攪拌15分鐘。於冰冷卻下每次少量加入以上製造之1-(1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮(9.80g)，將該反應混合物於50℃攪拌30分鐘。於50℃每次少量加入粉末之羥胺鹽酸鹽(25.4g)，將該反應混合物於50℃攪拌30分鐘。將冰水(200mL)加入該反應混合物，以1M氫氧化鈉水溶液中和該混合物，以乙酸乙酯(100mL×2)萃取。以鹽水(20mL)洗滌收集之有機層並以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物並自二乙醚結晶而得到呈淺黃色粉末之標題化合物(5.73g)。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 2.39(3H,s),5.22(2H,s),5.65(1H,s),7.02-7.48(5H,m),7.64(1H,s).

C)3-胺基-5-(1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-羧酸甲酯的製造

將以上製造之(2Z)-3-(1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氯丙-2-烯腈(5.73g)、硫代乙酸甲酯(2.95g)、氫化鈉(0.80g)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)之混合物於60℃攪拌2小時。將乙酸乙酯(20mL)及水(10mL)加入該反應混合物，以乙酸乙酯(10mL×2)萃取經分離的水層。以鹽水(20mL)洗滌收集之有機層並以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液，以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物而得到呈無色固體之標題化合物(6.55g)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 2.33(3H,s),3.65(3H,s),5.23(2H,s),7.04-7.44(6H,m),7.49(1H,s).

D)2-苯甲基1-三級丁基(2S,3aS,6aS)-六氫環戊并[b]吡咯-1,2(2H)-二羧酸酯的製造

將(2S,3aS,6aS)-八氫環戊并[b]吡咯-2-羧酸苯甲酯鹽酸鹽(1.00g)、二碳酸二-三級丁酯(1.16g)、三乙胺(0.72g)及四氫呋喃(10mL)之混合物於室溫攪拌18小時。將乙酸乙酯(20mL)及水(20mL)加入該反應混合物，以乙酸乙酯(10mL×2)萃取經分離的水層。以鹽水(20mL)洗滌收集之有機層並以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液，以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物而得到呈無色油狀之標題化合物(1.23g)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.20-1.57(11H,m),1.57-2.05(5H,m),2.30-2.50(1H,m),2.58-2.73(1H,m),4.08-4.53(2H,m),5.00-5.30(2H,m),7.25-7.45(5H,m).

E)(2S,3aS,6aS)-1-(三級丁氧羰基)八氫環戊并[b]吡咯-2-羧酸的製造

於室溫氫氛圍下，將以上製造之2-苯甲基1-三級丁基(2S,3aS,6aS)-六氫環戊并[b]吡咯-1,2(2H)-二羧酸酯(1.23g)、20%氫氧化鈀-碳(200mg)及甲醇(5mL)攪拌1小時。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液，將乙酸乙酯(50mL)及水(50mL)加入該殘留物中，以乙酸乙酯(10mL×2)萃取經分離的水層。以鹽水(50mL)洗滌收集之有機層並以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液而得到呈無色固體之標題化合物(0.91g)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.40-1.65(13H,m),1.65-2.00(3H,m),2.15-2.25(1H,m),2.35-2.45(1H,m),2.60-2.75(1H,m),4.12-4.23(1H,m),4.37-4.48(1H,m).

F)(3aS,6aS)-2-{[5-(1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(甲氧羰基)噻吩-3-基]胺甲醯基}六氫環戊并[b]吡咯-1(2H)-羧酸三級丁酯的製造

將以上製造之(2S,3aS,6aS)-1-(三級丁氧羰基)八氫環戊并[b]吡咯-2-羧酸(766mg)、氯碳酸2-甲基丙酯(410mg)、三乙胺(304mg)及四氫呋喃(10mL)之混合物於冰冷卻下攪拌1小時，將製造於實施例123，步驟C之3-胺基-5-(1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-羧酸甲酯(327mg)於冰冷卻下加入所得反應混合物中，將該混合物於60℃攪拌18小時。將乙酸乙酯(20mL)及水(20mL)加入該反應混合物，以乙酸乙酯(10mL×2)萃取經分離的水層。以鹽水(20mL)洗滌收集之有機層並以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液，以鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物而得到呈淺黃色油狀之標題化合物(340mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.20-1.65(12H,m),1.65-1.85(2H,m),1.90-2.20(4H,m),2.48(3H,s),2.60-3.80(1H,m),3.85(3H,s),4.20-4.35(1H,m),5.24(2H,s),7.10-7.40(6H,m),7.60(1H,s),8.10(1H,s).

G)(3aS,6aS)-2-[6-(1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]六氫環戊并[b]吡咯-1(2H)-羧酸三級丁酯的製造

將以上製造之(3aS,6aS)-2-{[5-(1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(甲氧羰基)噻吩-3-基]胺甲醯基}六氫環戊并[b]吡咯-1(2H)-羧酸三級丁酯(340mg)、2M氫氧化鈉水溶液(2mL)及甲醇(10mL)之混合物於60℃攪拌1小時。於冰冷卻下以2M鹽酸(2mL)中和該反應混合物，加入乙酸乙酯(20mL)及水(20mL)，以乙酸乙酯(10mL×2)萃取經分離的水層。以鹽水(20mL)洗滌收集之有機層並以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。將該殘留物溶於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)，加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(1.15g)、1-羥基苯并三唑(810mg)、氯化銨(1.28g)及三乙胺(0.705mL)，將該混合物於80℃攪拌18小時。將乙酸乙酯(20mL)及水(20mL)加入該反應混合物中，以乙酸乙酯(10mL×2)萃取經分離的水層。以鹽水(20mL)洗滌收集之有機層並以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。將該殘留物溶於甲醇(10mL)，加入2M氫氧化鈉水溶液(1mL)，將該混合物於60℃攪拌1小時。於冰冷卻下以1M鹽酸中和讓該反應混合物，加入乙酸乙酯(20mL)及水(20mL)，以乙酸乙酯(10mL×2)萃取經分離的水層。以鹽水(20mL)洗滌收集之有機層並以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液，以鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物而得到呈無色固體之標題化合物(220mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.35-1.55(12H,m),1.60-1.80(4H,m),2.00-2.10(2H,m),2.50(3H,s),2.70-2.85(1H,m),4.20-4.85(1H,m),5.27(2H,s),7.17(1H,s),7.23-7.47(5H,m),7.38(1H,s).

H)6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(3aS,6aS)-八氫環戊并[b]吡咯-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

於60℃氫氛圍下，將以上製造之(3aS,6aS)-2-[6-(1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]六氫環戊并[b]吡咯-1(2H)-羧酸三級丁酯(220mg)、甲酸(5mL)，及20%氫氧化鈀-碳(20mg)攪拌18小時。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液，以鹼性矽膠管柱層析(甲醇/乙酸乙酯)純化該殘留物而得到呈無色固體之標題化合物(62mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.45-1.80(6H,m),1.95-2.05(1H,m),2.46(3H,s),2.62-2.78(1H,m),2.80-2.95(1H,m),4.02(1H,brs),4.41-4.58(1H,m),7.39(1H,s),8.08(1H,brs).

實施例124 2-(1-乙醯吡咯啶-2-基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造 A)2-[5-(1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(甲氧羰基)噻吩-3-基胺甲醯基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯的製造

如實施例123，步驟F之相同方式，自製造於實施例123，步驟C之3-胺基-5-(1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-羧酸甲酯(1.00g)、1-(三級丁氧羰基)脯胺酸(1.97g)、氯碳酸2-甲基丙酯(1.25g)、三乙胺(0.93g)及四氫呋喃(20mL)得到呈無色固體之標題化合物(1.20g)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.25-1.55(10H,m),1.85-2.05(2H,m),2.10-2.35(2H,m),2.48(3H,s),3.55-3.70(1H,m),3,87(3H,s),4.25-4,35(1H,m),5.24(2H,s),7.10-7.40(6H,m),7.59(1H,s),8.08(1H,s).

B)2-[6-(1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯的製造

如實施例123，步驟G之相同方式，自以上製造之2-[5-(1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(甲氧羰基)噻吩-3-基胺甲醯基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(1.20g)、2M氫氧化鈉水溶液(2mL)、甲醇(10mL)，及1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(4.39g)、1-羥基苯并三唑(3.10g)、氯化銨(4.90g)、三乙胺(9.27g)、N,N-二甲基甲醯胺(10mL)，及2M氫氧化鈉水溶液(1mL)，及甲醇(10mL)得到呈無色固體之標題化合物(0.85g)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ1.30-1.55(13H,m),1.90-2.10(2H,m),2.50(3H,s),3.15-3.25(1H,m),5.27(1H,s),5.32-5.38(1H,m),7.18(1H,s),7.26-7.38(5H,m),7.61(1H,s).

C)6-(1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(吡咯啶-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

將以上製造之2-[6-(1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(0.85g)及三氟乙酸(5mL)之混合物於冰冷卻下攪拌1小時。於減壓下濃縮該反應混合物，將乙酸乙酯(20mL)及水(20mL)加入該殘留物中，以乙酸乙酯(10mL×2)萃取經分離的水層。以鹽水(20mL)洗滌收集之有機層並以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液而得到呈無色固體之標題化合物(0.67g)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ1.45-1.90(4H,m),2.49(3H,s),3.05-3.20(2H,m),4.30-4.40(1H,m),5.27(2H,s),5.35-5.40(1H,m),7.10-7.20(1H,m),7.17(1H,s),7.26-7.38(5H,m),7.61(1H,s).

D)2-(1-乙醯吡咯啶-2-基)-6-(1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

將以上製造之6-(1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(吡咯啶-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(196mg)、乙酸酐(255mg)及吡啶(5mL)之混合物於60℃攪拌18小時。將乙酸乙酯(50mL)及水(50mL)加入該反應混合物中，以乙酸乙酯(10mL×2)萃取經分離的水層。以鹽水(20mL)洗滌收集之有機層並以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液，以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物而得到呈無色固體之標題化合物(216mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ ) δ 1.90-2.20(4H,m),2.17(3H,s),2.50(3H,s),2.75-2.90(1H,m),3.50-3.70(2H,m),5.15-5.40(2H,m),7.17(1H,s),7.26-7.40(5H,m),7.60(1H,s).

E)2-(1-乙醯吡咯啶-2-基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例123，步驟H之相同方式，自以上製造之2-(1-乙醯吡咯啶-2-基)-6-(1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(216mg)、甲酸(5mL)，及20%氫氧化鈀-碳(20mg)得到呈無色固體之標題化合物(65mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ ) δ 1.90-2.10(4H,m),2.20(3H,brs),2.45(3H,brs),3.50-3.65(1H,m),3.65-3.80(1H,m),4.77(1H,dd,J=8.3,3.6Hz),7.34(1H,s),7.89(1H,brs).

實施例125 2-[(1R^* ,2S^* )-2-胺基環己基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造 A)[(1R^* ,25^* )-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)環己基]胺甲酸三級丁酯的製造

如實施例82，步驟A之相同方式，自(1R*,2S*)-2-[(三級丁氧羰基)胺基]環己烷羧酸(365mg)及三乙胺(0.418mL)及四氫呋喃(10mL)及氯碳酸2-甲基丙酯(0.195mL)及製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(221mg)及2M氫氧化鈉水溶液(3mL)及乙醇(10mL)得到呈白色固體之標題化合物之粗產物(63mg)。MS(ESI+):[M+H]⁺ 428.MS(ESI+),實測值：428.

B)2-[(1R^* ,2S^* )-2-胺基環己基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

如實施例83，步驟C之相同方式，自以上製造之[(1R^* ,2S^* )-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)環己基]胺甲酸三級丁酯之粗產物(63mg)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(91mg)、碳酸銫(288mg)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(5.4mg)、1,2-二甲氧乙烷(3mL)、水(0.50mL)、10%HCl/甲醇溶液(2mL)及甲醇(2mL)得到呈白色固體之標題化合物(20mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.28-1.88(6H,m),1.93-2.19(2H,m),2.46(3H,s),3.04-3.14(1H,m),3.72(1H,brs),7.38(1H,s),7.99(3H,brs),8.04(1H,brs),12.40(1H,brs).

實施例126 2-(6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯啶-1-甲醯胺的製造 A)2-(6-(1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯啶-1-甲醯胺的製造

將製造於實施例124，步驟C之6-(1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(吡咯啶-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(196mg)、N,N’-羰基二咪唑(162mg)及吡啶(5mL)之混合物於室溫攪拌18小時。於減壓下濃縮該反應混合物，將該殘留物溶於8MNH₃ /甲醇溶液，將該混合物於室溫攪拌18小時。將乙酸乙酯(50mL)及水(50mL)加入該反應混合物，以乙酸乙酯(10mL×2)萃取經分離的水層。以鹽水(20mL)洗滌收集之有機層並以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液，以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物而得到呈無色固體之標題化合物(110mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.80-2.25(4H,m),2.25-2.35(1H,m),2.38(3H,s),3.45-3.55(1H,m),4.73(1H,dd,J=7.9,3.2Hz),5.28(2H,s),5.98(2H,s),7.15-7.48(6H,m),8.37(1H,s).

B)2-(6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯啶-1-甲醯胺的製造

如實施例123，步驟H之相同方式，自以上製造之2-(6-(1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡咯啶-1-甲醯胺(60mg)、甲酸(5mL)，及20%氫氧化鈀-碳(20mg)得到呈無色固體之標題化合物(23mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.90-2.10(3H,m),2.15-2.30(1H,m),2.45(3H,brs),3.50-3.65(1H,m),3.65-3.80(1H,m),4.77(1H,dd,J=8.3,3.6Hz),7.34(1H,s),7.89(1H,brs).

實施例127 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(吡咯啶-1-基羰基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例11，步驟A之相同方式，自製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(100mg)，及側氧(吡咯啶-1-基)乙酸(68mg)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(206mg)及N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(0.158mL)及N,N-二甲基甲醯胺(2mL)及乙醇(1mL)及2M氫氧化鈉水溶液(0.91mL)得到呈黃色固體之6-溴-2-(吡咯啶-1-基羰基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮。如實施例2，步驟C之相同方式，自以上製造之6-溴-2-(吡咯啶-1-基羰基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(263mg)、碳酸鈉(136mg)、1,2-二甲氧乙烷(2.0mL)及水(1.0mL)及1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(35mg)得到呈白色固體之標題化合物(30mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.82-1.95(4H,m),2.39-2.48(3H,m),3.44-3,57(2H,m),3.64-3.78(2H,m),7.43(1H,s),7.85-8.45(1H,m),12.47-12.67(1H,m),12,87-13.11(1H,m).

實施例128 2-[(1R^* ,3S,4R^* ,5S)-5-氟-2-吖雙環[2.2.1]庚-3-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造 A)(1R^* ,3S,4R^* ,5S)-3-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-5-氟-2-吖雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸三級丁酯的製造

如實施例71，步驟A之相同方式，自製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(200mg)及(1R^* ,3S,4R^* ,5S)-2-(三級丁氧羰基)-5-氟-2-吖雙環[2.2.1]庚烷-3-羧酸(352mg)及氯碳酸2-甲基丙酯(0.178mL)及三乙胺(0.190mL)及四氫呋喃(6mL)及乙醇(4mL)及2M氫氧化鈉水溶液(1.81mL)得到呈白色固體之標題化合物(303mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.07-1.67(11H,m),2.00-2.33(2H,m),2.93-3.06(1H,m),4.05-4.24(1H,m),4.63-4.77(1H,m),5.18-5.51(1H,m),7.54-7.79(1H,m),12.59-12.98(1H,m).

B)(1R^* ,3S,4R^* ,5S)-5-氟-3-[6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-2-吖雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸三級丁酯的製造

將(1R^* ,3S,4R^* ,5S)-3-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-5-氟-2-吖雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸三級丁酯(300mg)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(416mg)、碳酸鈉(215mg)、1,2-二甲氧乙烷(3.0mL)及水(1.5mL)置於燒瓶中，以氬氣清除燒瓶中空氣。加入1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(55mg)，再次以氬氣清除燒瓶中空氣。將該反應系於100℃攪拌3小時，於減壓下濃縮。以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，以高效液相層析{管柱：L-管柱2ODS(20 mm i.d.×50mmL)，移動相：0.1%三氟乙酸水溶液/0.1%三氟乙酸-乙腈溶液}純化所得淺黃色固體。以飽和碳酸氫鈉水溶液中和該目標區分，於減壓下濃縮該混合物。過濾收集殘留物並以水(3mL)洗滌而得到呈無色固體之標題化合物(106mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.12-1.61(11H,m),2.05-2.34(2H,m),2.36-2.48(3H,m),2.93-3.07(1H,m),4.04-4.28(1H,m),4.58-4.83(1H,m),5.17-5.53(1H,m),7.33-7.54(1H,m),7.81-8.34(1H,m),12.31-12.61(1H,m),12.82-13.13(1H,m).

C)2-[(1R^* ,3S,4R^* ,5S)-5-氟-2-吖雙環[2.2.1]庚-3-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

如實施例108之相同方式，自(1R^* ,3S,4R^* ,5S)-5-氟-3-[6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-2-吖雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸三級丁酯(80mg)及甲醇(1.5mL)，及4M HCl/乙酸乙酯溶液(0.18mL)得到呈白色固體之標題化合物(71mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.66-1.77(1H,m),1.81-2.02(2H,m),2.16-2.34(1H,m),2.46(3H,s),3.25-3.31(1H,m),4.13-4.25(1H,m),4.77-4.87(1H,m),5.23-5.54(1H,m),7.37(1H,s),8.10(1H,s),8.79(1H,brs),10.23(1H,brs),13.09(1H,brs).

實施例129 2-[(1R*,2R*)-2-胺基環己基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造 A)[(1R*,2R*)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)環己基]胺甲酸三級丁酯的製造

如實施例82，步驟A之相同方式，自(1R*,2R*)-2-[(三級丁氧羰基)胺基]環己烷羧酸(365mg)及三乙胺(0.418mL)及四氫呋喃(10mL)及氯碳酸2-甲基丙酯(0.195mL)及製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(221mg)及2M氫氧化鈉水溶液(3mL)及乙醇(10mL)得到呈白色固體之標題化合物之粗產物(61mg)。MS(ESI+):[M+H]⁺ 428.MS(ESI+),實測值：428.

B)2-[(1R*,2R*)-2-胺基環己基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

如實施例83，步驟C之相同方式，自以上製造之[(1R*,2R*)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)環己基]胺甲酸三級丁酯之粗產物(61mg)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(87mg)、碳酸銫(277mg)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(5.2mg)、1,2-二甲氧乙烷(3mL)、水(0.50mL)、10% HCl/甲醇溶液(2mL)及甲醇(2mL)得到呈白色固體之標題化合物(27mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.16-1.55(4H,m),1.69-1.84(2H,m),2.01-2.15(2H,m),2.45(3H,s),2.75-2.87(1H,m),3.50-3.64(1H,m),7.36(1H,s),7.94(3H,brs),8.05(1H,s),12.45(1H,brs).

實施例130 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡咯-1-基甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟B及步驟C之相同方式，自製造於實施例2，步驟A之6-溴-2-(氯甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(180mg)及2,5-二氫-1H-吡咯(0.150mL)及碳酸鉀(178mg)及碘化鈉(9.7mg)及N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(248mg)及碳酸鈉(128mg)及1,2-二甲氧乙烷(3.0mL)及水(1.5mL)及1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(33mg)得到呈淺黃色固體之標題化合物(46mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 2.37-2.48(3H,m),5.03(2H,s),6.02(2H,t,J=2.1Hz),6.87(2H,t,J=2.1Hz),7.38(1H,s),7.79-8.31(1H,m),12.63(1H,brs),12.87-13.06(1H,m).

實施例131 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-嗎啉-2-基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造 A)2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)嗎啉-4-羧酸三級丁酯的製造

如實施例118，步驟A之相同方式，自製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(221mg)、4-(三級丁氧羰基)嗎啉-2-羧酸(347mg)、氯碳酸2-甲基丙酯(0.195mL)、三乙胺(0.418mL)及四氫呋喃(10mL)、2M氫氧化鈉水溶液(3.0mL)及乙醇(10mL)得到呈白色固體之標題化合物(290mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ1.42(9H,s),2.91-3.06(1H,m),3.09-3.25(1H,m),3.53(1H,td,J=11.4,2.7Hz),3.72-3.80(1H,m),3.92-4.00(1H,m),4.00-4.13(1H,m),4.38(1H,dd,J=10.2,3.0Hz),7.65(1H,s),12.57(1H,brs).

B)6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-嗎啉-2-基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

如實施例83，步驟C之相同方式，自以上製造之2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)嗎啉-4-羧酸三級丁酯(290mg)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(429mg)、碳酸銫(1.34g)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(26mg)、1,2-二甲氧乙烷(6mL)、水(2mL)、10% HCl/甲醇溶液(4mL)及甲醇(4mL)得到呈白色固體之標題化合物(102mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 2.46(3H,s),3.04-3.60(4H,m),3.83-4.13(2H,m),4.81(1H,dd,J=10.1,2.7Hz),7.43(1H,s),8.05(1H,s),9.29-9.53(2H,m),12.55(1H,brs).

實施例132 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2R^* ,3R^* )-3-苯基吡咯啶-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造 A)(2R^* ,3R^* )-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-苯基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯的製造

如實施例82，步驟A之相同方式，自((2R^* ,3R^* )-1-(三級丁氧羰基)-3-苯基脯胺酸(437mg)及三乙胺(0.418mL)及四氫呋喃(10mL)及氯碳酸2-甲基丙酯(0.195mL)及製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(221mg)及2M氫氧化鈉水溶液(3mL)及乙醇(10mL)得到呈白色固體之標題化合物(27mg)。MS(ESI+):[M+H]⁺ 476.MS(ESI+),實測值：476.

B)6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2R^* ,3R^* )-3-苯基吡咯啶-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

如實施例83，步驟C之相同方式，自以上製造之(2R^* ,3R^* )-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-苯基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(27mg)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(35mg)、碳酸銫(111mg)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(2.1mg)、1,2-二甲氧乙烷(2mL)、水(0.17mL)、10% HCl/甲醇溶液(1mL)及甲醇(1mL)得到呈白色固體之標題化合物(11mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 2.41-2.56(5H,m),3.36-3.52(1H,m),3.71-3.83(1H,m),3.95-4.08(1H,m),4.88-4.98(1H,m),7.07-7.23(5H,m),7.36(1H,s),8.09(1H,s),9.20(1H,brs),10.34(1H,brs),12.39(1H,brs).

實施例133 2-[(甲胺基)甲基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造 A)[(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基]甲基胺甲酸三級丁酯的製造

如實施例71，步驟A之相同方式，自製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(473mg)、N-(三級丁氧羰基)-N-甲基甘胺酸(850mg)、氯碳酸2-甲基丙酯(0.583mL)、三乙胺(0.741mL)及四氫呋喃(5mL)、2M氫氧化鈉水溶液(5.35mL)及乙醇(10mL)得到呈無色固體之標題化合物(780mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.31-1.49(9H,m),2.77-2.87(3H,m),3.79-3.90(2H,m),7.60(1H,s),12.63(1H,brs).

B)2-[(甲胺基)甲基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

如實施例83，步驟C之相同方式，自以上製造之[(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基]甲基胺甲酸三級丁酯(400mg)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯659mg)、碳酸銫(696mg)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(44.0mg)、1,2-二甲氧乙烷(5mL)、水(0.5mL)、4M HCl/乙酸乙酯溶液(1mL)及甲醇(5mL)得到呈無色固體之標題化合物(50mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ2.47(3H,s),2.69(3H,brs),4.23(2H,brs),7.31-8.30(5H,m),9.54(2H,brs).

實施例134 2-(2-胺基-2-甲基丙基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造 A)[2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-1,1-二甲基乙基]胺甲酸三級丁酯的製造

如實施例71，步驟A之相同方式，自製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(412mg)、3-[(三級丁氧羰基)胺基]-3-甲基丁酸(850mg)、氯碳酸2-甲基丙酯(0.507mL)、三乙胺(0.646mL)及四氫呋喃(5mL)、2M氫氧化鈉水溶液(4.66mL)及乙醇(10mL)得到呈無色固體之標題化合物(780mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ1.24-1.43(15H,m),2.92(2H,s),7.51(1H,s),11.77-12.47(2H,m).

B)2-(2-胺基-2-甲基丙基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

如實施例83，步驟C之相同方式，自以上製造之[2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-1,1-二甲基乙基]胺甲酸三級丁酯(700mg)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(1072mg)、碳酸銫(1134mg)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(71.6mg)、1,2-二甲氧乙烷(5mL)、水(0.5mL)、4M HCl/乙酸乙酯溶液(1mL)及甲醇(4mL)得到呈無色固體之標題化合物(63mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.39(6H,s),2.48(3H,s),3.02(2H,s),6.95(3H,brs),7.39-7.44(1H,m),8.09(1H,s),8.37(3H,brs).

實施例135 2-(1-胺基-1-甲基乙基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

於0℃，將亞硫醯二氯(0.673mL)加入N-[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-2-甲基丙胺酸(3.00g)於甲苯(20mL)之溶液中，將該混合物於室溫攪拌3小時。於減壓下濃縮該反應混合物，將製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(1.70g)、吡啶(729mg)，及四氫呋喃(5mL)加入該殘留物中，將該混合物於100℃攪拌15小時。將乙酸乙酯(20mL)及水(10mL)加入該反應混合物中，以乙酸乙酯(5mL)萃取經分離的水層。以鹽水(5mL)洗滌收集之有機層並以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液而得到呈淺黃色油狀之{2-[(5-溴-2-胺甲醯基噻吩-3-基)胺基]-1,1-二甲基-2-側氧乙基}胺甲酸9H-茀-9-基甲酯。

將2M氫氧化鈉水溶液(19.2mL)加入以上製造之{2-[(5-溴-2-胺甲醯基噻吩-3-基)胺基]-1,1-二甲基-2-側氧乙基}胺甲酸9H-茀-9-基甲酯於乙醇(50mL)之溶液中，將該混合物於70℃攪拌15小時。於冰冷卻下，以1M鹽酸(38.4mL)中和該反應混合物，於減壓下濃縮。將該殘留物溶於四氫呋喃(20mL)中，加入二碳酸二-三級丁酯(1.78mL)，將該混合物於室溫攪拌15小時。將乙酸乙酯(20mL)及水(10mL)加入該反應混合物中，以乙酸乙酯(5mL)萃取經分離的水層。以鹽水(5mL)洗滌收集之有機層並以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液而得到呈無色固體之[1-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-1-甲基乙基]胺甲酸三級丁酯。如實施例83，步驟C之相同方式，自以上製造之[1-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-1-甲基乙基]胺甲酸三級丁酯、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(1.03g)、碳酸銫(1.09g)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(68.9mg)、1,2-二甲氧乙烷(5mL)、水(0.5mL)、4M HCl/乙酸乙酯溶液(1mL)及甲醇(4mL)得到呈無色固體之標題化合物(240mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.74(6H,s),2.49(3H,s),7.41(1H,s),7.59-8.99(7H,m).

實施例136 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造 A)2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸三級丁酯的製造

如實施例82，步驟A之相同方式，自製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(636mg)、(2S)-1-(三級丁氧羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-2-羧酸(980mg)、氯碳酸2-甲基丙酯(0.559mL)、三乙胺(1.20mL)及四氫呋喃(30mL)、2M氫氧化鈉水溶液(8.6mL)及乙醇(30mL)得到呈淺黃色固體之標題化合物(663mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ1.19-1.48(9H,m),2.53-2.68(2H,m),3.93-4.18(2H,m),5.06-5.32(1H,m),5.61-5.83(2H,m),7.54(1H,s),12.65(1H,brs).

B)6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

如實施例83，步驟C之相同方式，自以上製造之2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸三級丁酯(100mg)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(149mg)、碳酸銫(474mg),1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(8.9mg)、1,2-二甲氧乙烷(3mL)、水(0.5mL)、10% HCl/甲醇溶液(2mL)及甲醇(3mL)得到呈白色固體之標題化合物(54mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ2.35-2.47(4H,m),2.70-2.86(1H,m),3.62-3.84(2H,m),4.35-6.05(3H,m),7.37(1H,s),8.12(1H,s),9.71(2H,brs),12.86(1H,brs).

實施例137 2-(2-胺基環戊基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造 A)[2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)環戊基]胺甲酸三級丁酯的製造

如實施例82，步驟A之相同方式，自製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(116mg)、(1R^* ,2S^* )-2-[(三級丁氧羰基)胺基]環戊烷羧酸(180mg)、氯碳酸2-甲基丙酯(0.102mL)、三乙胺(0.219mL)及四氫呋喃(6mL)、2M氫氧化鈉水溶液(1.57mL)及乙醇(6mL)得到呈白色固體之標題化合物之粗產物(51mg)。MS(ESI+):[M+H]⁺ 414.MS(ESI+),實測值：414.

B)2-(2-胺基環戊基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

如實施例83，步驟C之相同方式，自以上製造之[2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)環戊基]胺甲酸三級丁酯(51mg)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(76mg)、碳酸銫(241mg)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(4.5mg)、1,2-二甲氧乙烷(3mL)、水(0.3mL)、10% HCl/甲醇溶液(2mL)及甲醇(2mL)得到呈白色固體之標題化合物(21mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ ) δ 1.61-2.34(6H of major,6H of minor,m),2.45(3H of major,3H of minor,s),3.13-3.26(1H of major,m),3.26-3.37(1H of minor,m),3.82-3.92(1H of minor,m),4.02-4.15(1H of major,m),7.35(1H of minor,s),7.38(1H of major,s),7.93(3H of minor,brs),8.04(1H of major,1H of minor,brs),8.13(3H of major,brs),12.47(1H of major,1H of minor,brs).*所觀察到的異構物比率為2.5:1。

實施例138 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(1,3-噻唑-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造 A)6-溴-2-(1,3-噻唑-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

於0℃,將1,3-噻唑-2-甲醯氯(0.22g)加入製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(200mg)、三乙胺(0.19mL)及四氫呋喃(4.0mL)之混合物中，將該混合物於室溫攪拌2小時。將水加入該反應系，過濾收集沉澱物而得到呈淺黃色固體之N-(5-溴-2-胺甲醯基噻吩-3-基)-1,3-噻唑-2-甲醯胺(290mg)。將2M氫氧化鈉水溶液(1.75mL)及1,2-二甲氧乙烷(4.0mL)加入以上製造之N-(5-溴-2-胺甲醯基噻吩-3-基)-1,3-噻唑-2-甲醯胺，將該混合物於100℃攪拌18小時。於0℃，以1M鹽酸中和該反應系。過濾收集沉澱物而得到呈白色固體之標題化合物(236mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 7.73(1H,s),8.03-8.18(2H,m),13.01(1H,brs).

B)6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(1,3-噻唑-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟C之相同方式，自6-溴-2-(1,3-噻唑-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(230mg)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(451mg)、碳酸鈉(233mg)、1,2-二甲氧乙烷(3.0mL)及水(1.5mL)及1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(60mg)得到呈淺黃色固體之標題化合物(6mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 2.43-2.49(3H,m),7.53(1H,s),7.81-8.52(3H,m),12.61-13.20(2H,m).

實施例139 2-(2-胺基環戊基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造 A)[2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)環戊基]胺甲酸三級丁酯的製造

如實施例82，步驟A之相同方式，自製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(663mg)、(1R^* ,2R^* )-2-[(三級丁氧羰基)胺基]環戊烷羧酸(1.03g)、氯碳酸2-甲基丙酯(0.584mL)、三乙胺(1.25mL)及四氫呋喃(30mL)及2M氫氧化鈉水溶液(9.0mL)及乙醇(30mL)得到呈白色固體之標題化合物之粗產物(610mg)。MS(ESI+):[M+H]⁺ 414.MS(ESI+),實測值：414.

B)2-(2-胺基環戊基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

如實施例83，步驟C之相同方式，自以上製造之[2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)環戊基]胺甲酸三級丁酯(610mg)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(907mg)、碳酸銫(2.88g)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(54mg)、1,2-二甲氧乙烷(7mL)、水(3mL)、10% HCl/甲醇溶液(6mL)及甲醇(6mL)得到呈白色固體之標題化合物(242mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.66-1.89(4H,m),2.07-2.32(2H,m),2.46(3H,s),3.20-3.30(1H,m),4.03-4.15(1H,m),7.39(1H,s),8.05(1H,s),8.28(3H,brs).

實施例140 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2S,3S)-3-甲基吡咯啶-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造 A)(3S)-1-(三級丁氧羰基)-3-甲基-L-脯胺酸的製造

於室溫攪拌下，將二碳酸二-三級丁酯(0.67mL)加入(3S)-3-甲基-L-脯胺酸(250mg)、四氫呋喃(10mL)及1M氫氧化鈉水溶液(2.9mL)之混合物中。攪拌過夜後，冰冷卻該反應混合物，逐滴加入1M鹽酸(2.9mL)調至pH 4。以乙酸乙酯(80mL)萃取該有機產物，所得之有機層以水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。將乙酸乙酯/己烷加入該殘留物中並過濾收集沉澱之固體而得到呈白色固體之標題化合物(323mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.06-1.11(3H,m),1.33(9H of major,s),1.39(9H of minor,s),1.41-1.56(1H,m),1.87-2.01(1H,m),2.13-2.25(1H,m),3.20-3.29(1H,m),3.37-3.47(1H,m),3.55-3.62(1H,m),12.49(1H,brs).所觀察到的旋轉異構物比率為2:1。

B)(2S,3S)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-甲基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯的製造

如實施例82，步驟A之相同方式，自製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(208mg)、以上製造之(3S)-1-(三級丁氧羰基)-3-甲基-L-脯胺酸(323mg)、氯碳酸2-甲基丙酯(0.183mL)、三乙胺(0.393mL)及四氫呋喃(10mL)、2M氫氧化鈉水溶液(2.8mL)及乙醇(10mL)得到呈淺黃色油狀之標題化合物之粗產物(276mg)。MS(ESI+):[M+H]⁺ 414.MS(ESI+),實測值：414.¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.03-1.07(3H,m),1.09(9H of major,s),1.33-1.38(9H of minor,m),1.47-1.62(1H,m),1.99-2.11(1H,m),2.24-2.38(1H,m),3.42-3.57(2H,m),4.05-4.15(1H,m),7.61(1Hofminor,s),7.63(1H of major,s),12.77(1H,brs).所觀察到的旋轉異構物比率為5:2。

C)6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2S,3S)-3-甲基吡咯啶-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

如實施例83，步驟C之相同方式，自以上製造之(2S,3S)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-甲基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(272mg)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(405mg)、碳酸銫(1.28g)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(24mg)、1,2-二甲氧乙烷(5mL)、水(2mL)、10% HCl/甲醇溶液(2mL)及甲醇(3mL)得到呈白色固體之標題化合物(127mg)。.¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ1.17(3H,d,J=6.8Hz),1.60-1.75(1H,m),2.14-2.28(1H,m),2.46(3H,s),2.50-2.59(1H,m),3.36-3.48(2H,m),4.17-4.25(1H,m),7.37(1H,s),8.09(1H,s),9.00(1H,brs),10.25(1H,brs),12.94(1H,brs).

實施例141 2-(4-羥基-4-苯基吡咯啶-2-基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造 A)2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-羥基-4-苯基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯的製造

於0℃，將1M六甲基二矽胺化鋰-四氫呋喃溶液(4.84mL)加入製造於實施例1，步驟C之3-胺基-5-溴噻吩-2-羧酸甲酯(1.14g)於四氫呋喃(20mL)之溶液中，將該混合物攪拌30分鐘。將(1S,4R)-3-側氧基-1-苯基-2-氧雜-5-吖雙環[2.2.1]庚烷-5-羧酸三級丁酯(700mg)於四氫呋喃(5mL)之溶液加入該反應混合物中，將該混合物於室溫攪拌15小時。於冰冷卻下，以1M鹽酸中和該反應混合物，以乙酸乙酯(20mL)萃取。以鹽水(5mL)洗滌有機層，並以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液而得到呈淺黃色油狀之2-{[5-溴-2-(甲氧羰基)噻吩-3-基]胺甲醯基}-4-羥基-4-苯基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯。將2M氫氧化鈉水溶液(5.00mL)加入以上製造之2-{[5-溴-2-(甲氧羰基)噻吩-3-基]胺甲醯基}-4-羥基-4-苯基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯於乙醇(15mL)之溶液中，將該混合物於60℃攪拌2小時。於冰冷卻下，以6M鹽酸(1.7mL)中和該反應混合物，於減壓下濃縮。將氯化銨(137mg)、三乙胺(0.520mL)及N，N-二甲基甲醯胺(5mL)加入該殘留物中，將該混合物於室溫攪拌5分鐘。將1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(399mg)及1-羥基苯并三唑(278mg)加入該反應系中，將該混合物於室溫攪拌15小時。將該反應系倒入水(10mL)中，以乙酸乙酯(10mL)萃取該混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，並以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液而得到呈淺黃色油狀之2-[(5-溴-2-胺甲醯基噻吩-3-基)胺甲醯基]-4-羥基-4-苯基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯。將2M氫氧化鈉水溶液(1.71mL)加入以上製造之2-[(5-溴-2-胺甲醯基噻吩-3-基)胺甲醯基]-4-羥基-4-苯基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯於乙醇(5mL)之溶液中，將該混合物於70℃攪拌3小時。於冰冷卻下，以1M鹽酸(3.4mL)中和該反應混合物，以乙酸乙酯(10mL)萃取。以水洗滌有機層，並以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液，以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物而得到呈褐色固體之標題化合物(62mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.11-1.43(9H,m),2.25-2.41(1H,m),2.76-2.91(1H,m),3.70-3.85(2H,m),4.72-4.89(1H,m),6.18-6.44(1H,m),7.21-7.43(3H,m),7.49-7.58(2H,m),7.62-7.70(1H,m),12.28-12.52(1H,m).

B)2-(4-羥基-4-苯基吡咯啶-2-基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

如實施例83，步驟C之相同方式，自以上製造之2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-羥基-4-苯基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(58mg)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(72.6mg)、碳酸銫(77.0mg)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(4.85mg)、1,2-二甲氧乙烷(5mL)、水(0.5mL)、4M HCl/乙酸乙酯溶液(1mL)及甲醇(4mL)得到呈無色固體之標題化合物(21mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 2.48(3H,s),2.56-5.15(6H,m),7.27-7.60(7H,m),8.12(1H,s),9.12(1H,brs),10.66(1H,brs),12.90(1H,brs).

實施例142 2-[(1R,3S,4R,5S)或(1S,3S,4S,5S)-5-羥基-2-吖雙環[2.2.1]庚-3-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造 A)(1R^* ,3S,4R^* ,5S)-3-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-5-羥基-2-吖雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸三級丁酯的製造

於0℃，將氯碳酸2-甲基丙酯(0.178mL)加入(1R^* ,3S,4R^* ,5S)-2-(三級丁氧羰基)-5-羥基-2-吖雙環[2.2.1]庚烷-3-羧酸(349mg)及三乙胺(0.190mL)於四氫呋喃(4mL)之溶液中，將該混合物於室溫攪拌30分鐘。將製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(200mg)於四氫呋喃(2mL)之溶液加入該反應系中，將該混合物於60℃攪拌18小時。將水加入該反應混合物，以乙酸乙酯萃取經分離的水層。以鹽水洗滌有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液，以鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物。將2M氫氧化鈉水溶液(1.81mL)及乙醇(4.0mL)加入所得淺黃色不定形固體(307mg)中，將該混合物於70℃攪拌5小時。於0℃，以1M鹽酸中和該反應系。將水(2mL)加入該反應系，以乙酸乙酯萃取該混合物。以鹽水洗滌有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。以乙酸乙酯(2mL)洗滌該殘留物以得到呈無色固體之標題化合物(211mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.13-1.47(11H,m),1.88-2.15(2H,m),2.56-2.63(1H,m),3.97-4.10(1H,m),4.23-4.34(1H,m),4.79-4.88(1H,m),5.05-5.14(1H,m),7.47-7.74(1H,m),12.25-12.70(1H,m).

B)(1R^* ,3S,4R^* ,5S)-3-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-5-羥基-2-吖雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸三級丁酯之光學離析

以高效液相層析(管柱：CHIRALPAK AD(50 mm i.d.×500 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.製造)，移動相：己烷/乙醇(800/200)及己烷/乙醇(200/800)，流速：80mL/min，管柱溫度：30℃)區分(1R^* ,3S,4R^* ,5S)-3-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-5-羥基-2-吖雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸三級丁酯(211mg)。於上述高效液相層析條件下得到(1R,3S,4R,5S)或(1S,3S,4S,5S)-3-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-5-羥基-2-吖雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸三級丁酯(101mg，>99.9%ee，以己烷/乙醇(800/200)沖提出的區分，滯留時間6.3分鐘)及(1R,3S,4R,5S)或(1S,3S,4S,5S)-3-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-5-羥基-2-吖雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸三級丁酯(100mg，>99.9%ee，以己烷/乙醇(200/800)沖提出的區分，滯留時間8.9分鐘)。係由高效液相層析(管柱：CHIRALPAK AS-H(4.6mm i.d.×250 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.製造)，移動相：己烷/乙醇(850/150)，流速：1mL/min，管柱溫度：30℃，檢波220 nm)進行該分析。

C)(1R,3S,4R,5S)或(1S,3S,4S,5S)-5-羥基-3-[6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-2-吖雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸三級丁酯的製造

如實施例2，步驟C之相同方式，自(1R,3S,4R,5S)或(1S,3S,4S,5S)-3-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-5-羥基-2-吖雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸三級丁酯(100mg，>99.9%ee，以己烷/乙醇(800/200)沖提出的區分，滯留時間6.3分鐘)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(139mg)、碳酸鈉(72mg)、1,2-二甲氧乙烷(3.0mL)及水(1.5mL)及1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(18mg)得到呈白色固體之標題化合物(91mg)。¹ H-NMR(氘-氯仿)δ 1.32-2.01(11H,m),2.05-2.23(2H,m),2.42-2.64(3H,m),2.95-3.20(1H,m),4.14-4.39(1H,m),4.51-4.63(1H,m),5.08-5.25(1H,m),7.11-7.23(1H,m),7.73-7.89(1H,m).

D)2-[(1R,3S,4R,5S)或(1S,3S,4S,5S)-5-羥基-2-吖雙環[2.2.1]庚-3-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

如實施例108之相同方式，自製造於實施例142，步驟C之(1R,3S,4R,5S)或(1S,3S,4S,5S)-5-羥基-3-[6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-2-吖雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸三級丁酯(90mg)，及甲醇(2.0mL)、4M HCl/乙酸乙酯溶液(0.457mL)得到呈白色固體之標題化合物(59mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.41-1.52(1H,m),1.62-1.72(1H,m),1.77-1.86(1H,m),2.01-2.15(1H,m),2.46(3H,s),2.91-3.01(1H,m),4.01-4.14(1H,m),4.28-4.42(1H,m),4.92-5.02(1H,m),7.35(1H,s),8.08(1H,s),8.57-8.68(1H,m),9.60-9.72(1H,m),12.97(1H,brs).

實施例143 2-(吡咯啶-1-基甲基)-6-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

將製造於實施例2，步驟B之6-溴-2-(吡咯啶-1-基甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(372mg)、[3-(三氟甲基)-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基]硼酸(600mg)、碳酸鈉(314mg)、乙醇(10mL)及水(1.5mL)置於燒瓶中，以氫氣清除燒瓶中空氣。加入四(三苯基膦)鈀(0)(68.4mg)，再次以氬氣清除燒瓶中空氣，將該混合物於80℃攪拌5小時。將乙酸乙酯(20mL)及水(10mL)加入該反應混合物。以乙酸乙酯(10mL×2)萃取經分離的水層。以鹽水(20mL)洗滌收集之有機層並以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，於減壓下濃縮該目標區分而得到呈無色油狀之2-(吡咯啶-1-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮。將HCl/甲醇溶液(5mL)加入以上製造之2-(吡咯啶-1-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，將該混合物於60℃攪拌6小時。將乙酸乙酯(20mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)加入該反應混合物中，以乙酸乙酯(10mL×2)萃取經分離的水層。以鹽水(20mL)洗滌收集之有機層並以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。以鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇)純化該殘留物，於減壓下濃縮該目標區分而得到呈無色固體之標題化合物(3.8mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.66-1.78(4H,m),2.54-2.60(4H,m),3.58(2H,s),7.37(1H,s),8.53(1H,s).

實施例144 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2R^* ,3S^* )-3-苯基吡咯啶-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮鹽酸鹽的製造 A)(2R^* ,3S^* )-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-苯基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯的製造

如實施例82，步驟A之相同方式，自製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(221mg)、(2R^* ,3S^* )-1-(三級丁氧羰基)-3-苯基脯胺酸(437mg)、氯碳酸2-甲基丙酯(0.195mL)、三乙胺(0.418mL)及四氫呋喃(10mL)、2M氫氧化鈉水溶液(3mL)及乙醇(10mL)得到呈白色固體之標題化合物之粗產物(345mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.09(9H of major,s),1.38(9H of minor,s),2.03-2.35(2H of major,2H of minor,m),3.46-3.70(3H of major,2H of minor,m),4.00-4.13(1H of minor,m),4.54-4.67(1H of major,1H of minor,m),7.19-7.36(5H of major,5H of minor,m),7.59-7.65(1H of major,1H of minor,m),12.78(1H of major,1H of minor,brs).所觀察到的旋轉異構物比率為5:2。

B)6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2^* ,3S^* )-3-苯基吡咯啶-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮鹽酸鹽的製造

如實施例83，步驟C之相同方式，自以上製造之(2R^* ,3S^* )-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-苯基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(345mg)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(446mg)、碳酸銫(1.42g)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(27mg)、1,2-二甲氧乙烷(6mL)、水(2mL)、10% HCl/甲醇溶液(4mL)及甲醇(5mL)得到呈白色固體之標題化合物(185mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 2.15-2.29(1H,m),2.43-2.60(4H,m),3.45-3.66(2H,m),3.76-3.90(1H,m),4.62(1H,d,J=8.9Hz),7.28-7.38(5H,m),7.43(1H,s),7.86-8.39(1H,m),9.12-10.47(1H,m),13.05(1H,brs).

實施例145 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2S)-1,2,3,6-四氫吡啶-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造 A)(2S)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸三級丁酯的製造

於室溫攪拌下，將氯碳酸2-甲基丙酯(0.662mL)加入(2S)-1-(三級丁氧羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-2-羧酸(1.16g)、三乙胺(1.42mL)及四氫呋喃(12mL)之混合物中。1小時後，加入製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(752mg)，在微波反應器中將該混合物於100℃攪拌2小時。讓該反應混合物冷卻至室溫，倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中。以乙酸乙酯萃取該混合物，並以無水硫酸鎂乾燥該萃取液。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。將該殘留物溶於乙醇(10mL)中，加入2M氫氧化鈉水溶液(10.2mL)，將該混合物於90℃攪拌2小時。冰冷卻該反應混合物，逐滴加入6M鹽酸(3.33mL)。將該反應混合物倒入鹽水中，以3:1乙酸乙酯/四氫呋喃混合物萃取。以無水硫酸鎂乾燥該萃取液。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。以鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷及甲醇/乙酸乙酯)純化該殘留物而得到呈白色固體之標題化合物(851mg)。光學純度為51.1%ee。係由高效液相層析(管柱：CHIRALPAK IC(4.6 mm i.d.×250 mm L，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.製造)，移動相：己烷/乙醇(900/100)，流速：1mL/min，管柱溫度：30℃，檢波220 nm)進行該分析。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.21-1.47(9H,m),2.53-2.65(2H,m),3.92-4.19(2H,m),5.09-5.31(1H,m),5.62-5.81(2H,m),7.54(1H,s),12.65(1H,brs).

B)(2S)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸三級丁酯之光學離析

以高效液相層析(管柱：CHIRALPAK IC(50 mm i.d.×500 mm L，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.製造)，移動相：己烷/乙醇(900/100)，流速：80mL/min，管柱溫度：30℃)區分(2S)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸三級丁酯(0.86g，51.1%ee)。於上述高效液相層析條件下得到(2S)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(0.54g，99.8%ee，滯留時間10.16分鐘)及(2R)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(0.20g，＞99.9%ee，滯留時間7.31分鐘)。係由高效液相層析(管柱：CHIRALPAK IC(4.6 mm i. d.×250 mm L，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.製造)，移動相：己烷/乙醇(900/100)，流速：1mL/min，管柱溫度：30℃，檢波220 nm)進行該分析。

C)6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2S)-1,2,3,6-四氫吡啶-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

將以上製造之(2S)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸三級丁酯(900mg)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(1.35g)、碳酸銫(4.27g)、1,2-二甲氧乙烷(12mL)及水(4mL)置於燒瓶中，以氫氣清除燒瓶中空氣。加入1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(80mg)，再次以氬氣清除燒瓶中空氣，將該混合物於90℃攪拌1小時。將該反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，以3:1乙酸乙酯/四氫呋喃混合物萃取該混合物。依序以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水(20mL)洗滌所得有機層，以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，於減壓下濃縮該目標區分而得到呈白色固體之(2S)-2-{6-[1-(三級丁氧羰基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基}-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸三級丁酯。將10% HCl/甲醇溶液(14mL)加入以上製造之(2S)-2-{6-[1-(三級丁氧羰基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基}-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸三級丁酯於甲醇(15mL)之溶液中，將該混合物於50℃攪拌1小時。冷卻至室溫後，過濾收集沉澱之固體而得到呈白色固體之標題化合物(620mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ ) δ 2.37-2.53(4H,m),2.71-2.86(1H,m),3.61-3.83(2H,m),4.34-4.51(1H,m),5.74-6.02(2H,m),7.36(1H,s),8.13(1H,brs),9.74(1H,brs),9.85-9.96(1H,m),12.89(1H,brs).MS(ESI+):[M+H]⁺ 314.MS(ESI+),實測值:314.

實施例146 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2R)-1,2,3,6-四氫吡啶-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

如實施例145，步驟C之相同方式，自製造於實施例145，步驟B之(2R)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(117mg)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(175mg)、碳酸銫(555mg)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(10mg)、1,2-二甲氧乙烷(3mL)、水(1mL)、10% HCl/甲醇溶液(2mL)及甲醇(3mL)得到呈白色固體之標題化合物(88mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 2.38-2.48(4H,m),2.72-2.87(1H,m),3.61-3.85(2H,m),4.36-4.49(1H,m),5.76-6.02(2H,m),7.37(1H,s),8.12(1H,s),9.62-9.94(2H,m),12.88(1H,brs).

實施例147 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(哌-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二-三氟乙酸鹽的製造 A)2-{[5-(1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(甲氧羰基)噻吩-3-基]胺甲醯基}哌-1,4-二羧酸二-三級丁酯的製造

如實施例123，步驟F之相同方式，自製造於實施例123，步驟C之3-胺基-5-(1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-羧酸甲酯(327mg)、1,4-雙(三級丁氧羰基)哌-2-羧酸(496mg)、氯碳酸2-甲基丙酯(205mg)、三乙胺(304mg)及四氫呋喃(10mL)得到呈無色固體之標題化合物(250mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.41(9H,s),1.57(9H,s),2.47(3H,s),2.92-3.10(2H,m),3.30-3.45(4H,m),3.80-3.90(1H,m),3.85(3H,s),5.24(2H,s),7.10-7.20(1H,m),7.26-7.40(4H,m),7.59(1H,s),8.07(1H,s),10.76(1H,brs).

B)2-[6-(1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]哌-1,4-二羧酸二-三級丁酯的製造

如實施例123，步驟G之相同方式，自以上製造之2-{[5-(1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(甲氧羰基)噻吩-3-基]胺甲醯基}哌-1,4-二羧酸二-三級丁酯(250mg)、2M氫氧化鈉水溶液(1mL)、甲醇(5mL)，及1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(1.92g)、1-羥基苯并三唑(1.35g)、氯化銨(2.14g)、三乙胺(4.05g)、N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，及2M氫氧化鈉水溶液(1mL)，及甲醇(10mL)得到呈無色固體之標題化合物(150mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ1.41(9H,s),1.58(9H,s),2.49(3H,s),3.20-3.50(4H,m),3.85-4.00(2H,m),5.07-5.17(1H,m),5.27(2H,s),7.12-7.20(2H,m),7.25-7.40(4H,m),7.61(1H,s),10.00(1H,brs).

C)6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-哌-2-基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二-三氟乙酸鹽的製造

如實施例123，步驟H之相同方式，自以上製造之2-[6-(1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]哌-1,4-二羧酸二-三級丁酯(150mg)、甲酸(5mL)、及20%氫氧化鈀-碳(20mg)得到呈無色固體之6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(哌-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(90mg)。將此溶於三氟乙酸(5mL)，於減壓下濃縮該混合物，所得殘留物自二乙醚結晶而得到呈無色固體之標題化合物(35mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 2.47(3H,s),3.05-3.12(1H,m),3.90-4.01(4H,m),4,22-4.32(1H,m),5.20-5.25(1H,m),7.44(1H,s),8.26(1H,s).

實施例148 2-(2-吖雙環[2.1.1]己-1-基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮鹽酸鹽的製造 A)1-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-2-吖雙環[2.1.1]己烷-2-羧酸三級丁酯的製造

如實施例71，步驟A之相同方式，自製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(327mg)、2-(三級丁氧羰基)-2-吖雙環[2.1.1]己烷-1-羧酸(455mg)、氯碳酸2-甲基丙酯(273mg)、三乙胺(202mg)及四氫呋喃(10mL)，及2M氫氧化鈉水溶液(1mL)及甲醇(5mL)得到呈無色固體之標題化合物(180mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.02(9H,brs),1.70(2H,dd,J=4.5,1.7Hz),1.97(2H,brs),2.64(1H,t,J=2.9Hz),3.34-3.38(2H,m),7.19(1H,s).

B)2-(2-吖雙環[2.1.1]己-1-基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮鹽酸鹽的製造

如實施例83，步驟C之相同方式，自以上製造之1-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-2-吖雙環[2.1.1]己烷-2-羧酸三級丁酯(150mg)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(270mg)、碳酸銫(290mg)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(18mg)、1,2-二甲氧乙烷(10mL)、水(1mL)，及4M HCl/乙酸乙酯溶液(2mL)及甲醇(10mL)得到呈無色固體之標題化合物(98mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.80-1.92(2H,m),2.47(3H,s),2.68-2.82(2H,m),2.92-3.02(1H,m),3.28-3.40(2H,m),7.42(1H,s),8.12(1H,s),9.95(2H,brs).

實施例149 2-[(環戊胺基)甲基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造 A)[(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基]環戊基胺甲酸三級丁酯的製造

如實施例71，步驟A之相同方式，自製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(431mg)、N-(三級丁氧羰基)-N-環戊基甘胺酸(996mg)、氯碳酸2-甲基丙酯(0.531mL)、三乙胺(0.676mL)及四氫呋喃(5mL)、2M氫氧化鈉水溶液(4.88mL)及乙醇(5mL)得到呈無色固體之標題化合物(620mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.05-2.00(17H,m),3.63-4.52(3H,m),7.57(1H,s),12.42(1H,brs).

B)2-[(環戊胺基)甲基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

如實施例83，步驟C之相同方式，自以上製造之[(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基]環戊基胺甲酸三級丁酯(700mg)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(1.01g)、碳酸銫(1.07g)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(67.2mg)、1,2-二甲氧乙烷(5mL)、水(0.5mL)、4M HCl/乙酸乙酯溶液(1mL)及甲醇(4mL)得到呈無色固體之標題化合物(242mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ ) δ 1.46-1.61(2H,m),1.66-1.82(4H,m),1.91-2.06(2H,m),2.47(3H,s),3.56-3.73(1H,m),4.24(2H，qd),7.39(1H,s),8.11(1H,s),9.63(2H,brs).

實施例150 2-[(1R,3S,4R,5S)或(1S,3S,4S,5S)-5-羥基-2-吖雙環[2.2.1]庚-3-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造 A)(1R,3S,4R,5S)或(1S,3S,4S,5S)-5-羥基-3-[6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-2-吖雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸三級丁酯的製造

如實施例2，步驟C之相同方式，自製造於實施例142，步驟B之(1R,3S,4R,5S)或(1S,3S,4S,5S)-3-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-5-羥基-2-吖雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸三級丁酯(100mg，>99.9%ee，以己烷/乙醇(200/800)沖提出的區分，滯留時間8.9分鐘)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(139mg)、碳酸鈉(72mg)、1,2-二甲氧乙烷(3.0mL)及水(1.5mL)及1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(18mg)得到呈淺褐色固體之標題化合物(87mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.10-1.49(11H,m),1.88-2.23(2H,m),2.37-2.48(3H,m),2.57-2.67(1H,m),4.00-4.12(1H,m),4.24-4.40(1H,m),4.78-4.93(1H,m),5.01-5.17(1H,m),7.32-7.55(1H,m),7.77-8.36(1H,m),11.98-12.43(1H,m),12.80-13.12(1H,m).

B)2-[(1R,3S,4R,5S)或(1S,3S,4S,5S)-5-羥基-2-吖雙環[2.2.1]庚-3-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

如實施例108之相同方式，自製造於實施例150，步驟A之(1R,3S,4R,5S)或(1S,3S,4S,5S)-5-羥基-3-[6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-2-吖雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸三級丁酯(86mg)及甲醇(2.0mL)、4M HCl/乙酸乙酯溶液(0.436mL)得到呈白色固體之標題化合物(50mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.39-1.51(1H,m),1.62-1.72(1H,m),1.78-1.88(1H,m),2.01-2.15(1H,m),2.46(3H,s),2.89-2.99(1H,m),4.00-4.13(1H,m),4.29-4.42(1H,m),4.93-5.01(1H,m),7.35(1H,s),8.08(1H,s),8.53-8.71(1H,m),9.46-9.65(1H,m),12.91-13.04(1H,m).

實施例151 2-(環戊基甲基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造 A)5-溴-3-[(環戊基乙醯基)胺基]噻吩-2-甲醯胺的製造

如實施例11，步驟A之相同方式，自製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(200mg)及環戊基乙酸(0.113mL)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(413mg)及N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(0.316mL)及N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)得到呈黃色油狀之標題化合物(290mg)。¹ H-NMR(氘-氯仿)δ 1.13-1.30(2H,m),1.60(4H,s),1.81-1.94(2H,m),2.24-2.38(1H,m),2.39-2.45(2H,m),5.42(2H,brs),8.28(1H,s),10.86(1H,brs).

B)6-溴-2-(環戊基甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

將2M氫氧化鈉水溶液(1.75mL)及乙醇(3.0mL)加入5-溴-3-[(環戊基乙醯基)胺基]噻吩-2-甲醯胺(290mg)中，將該混合物於70℃攪拌2小時。於0℃，以1M鹽酸中和該反應系。加入水(2mL)，過濾收集沉澱物而得到呈白色固體之標題化合物(165mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.12-1.28(2H,m),1.42-1.75(6H,m),2.24-2.35(1H,m),2.60(2H,d,J=7.6Hz),7.57(1H,s),12.52(1H,brs).

C)2-(環戊基甲基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟C之相同方式，自6-溴-2-(環戊基甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(160mg)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(315mg)、碳酸鈉(162mg)、1,2-二甲氧乙烷(3.0mL)及水(1.5mL)及1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(42mg)得到呈白色固體之標題化合物(57mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.09-1.32(2H,m),1.40-1.78(6H,m),2.25-2.40(1H,m),2.45(3H,brs),2.61(2H,d,J=7.4Hz),7.34(1H,s),7.73-8.37(1H,m),12.26(1H,brs),12.95(1H,brs).

實施例152 {2-[6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]吡咯啶-1-基}乙酸乙酯的製造 A){2-[6-(1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]吡咯啶-1-基}乙酸乙酯的製造

將製造於實施例124，步驟C之6-(1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(吡咯啶-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(391mg)、2-溴乙酸乙酯(184mg)、N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(258mg)及N,N-二甲基甲醯胺(5mL)之混合物於60℃攪拌2小時。加入乙酸乙酯(50mL)及水(50mL)，以乙酸乙酯(10mL×2)萃取經分離的水層。以鹽水(20mL)洗滌收集之有機層並以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液，以鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物而得到呈無色固體之標題化合物(140mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.26(3H,t,J=7.2Hz),1.73-2.12(3H,m),2.35-2.57(1H,m),2.49(3H,s),2.84(1H,td,J=9.2,6.6Hz),3.28-3.41(1H,m),3.41-3.64(2H,m),4.04(1H,dd,J=9.5,4.1Hz),4.18(2H,q,J=7.2Hz),5.27(2H,s),7.16(1H,s),7.24-7.47(5H,m),7.62(1H,s),10.52(1H,brs).

B){2-[6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]吡咯啶-1-基}乙酸乙酯的製造

如實施例123，步驟H之相同方式，自以上製造之{2-[6-(1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]吡咯啶-1-基}乙酸乙酯(40mg)、氫氧化鈀(10mg)，及甲酸(5mL)得到呈無色固體之標題化合物(13mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.27(3H,t,J=6.9Hz),1.73-2.14(3H,m),2.39-2.54(1H,m),2.55(3H,s),2.84(1H,td,J=9.2,6.6Hz),3.36(1H,ddd,J=8.9,6.7,2.5Hz),3.42-3.64(2H,m),4.05(1H,dd,J=9.4,4.1Hz),4.19(2H,q,J=7.1Hz),7.22(1H,s),7.83(1H,s).

實施例153 2-(十氫異喹啉-1-基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例71，步驟A之相同方式，自製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(0.22g)、2-(三級丁氧羰基)-2-吖雙環[2.1.1]己烷-1-羧酸(0.57g)、氯碳酸2-甲基丙酯(0.27g)、三乙胺(0.20g)及四氫呋喃(10mL)，及2M氫氧化鈉水溶液(1mL)及甲醇(5mL)得到呈無色固體之1-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)八氫異喹啉-2(1H)-羧酸三級丁酯(180mg)。如實施例83，步驟C之相同方式，自得之於前文之化合物、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(270mg)、碳酸銫(290mg)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(18mg)、1,2-二甲氧乙烷(10mL)、水(1mL)，及4M HCl/乙酸乙酯溶液(2mL)及甲醇(10mL)得到2-(十氫異喹啉-1-基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮鹽酸鹽。以鹼性矽膠管柱層析(甲醇/乙酸乙酯)純化此化合物以得到呈無色固體之標題化合物(36mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.21-1.46(8H,m),1.48-1.70(2H,m),1.83-1.93(1H,m),2.13-2.23(1H,m),2.45(3H,s),2.65-2.85(2H,m),3.80-3.90(1H,m),7.36(1H,s),8.02(1H,s).

實施例154 2-[2-(1-胺基環丙基)乙基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

如下述實施例155，步驟G之相同方式，自製造於實施例155，步驟F之{1-[2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)乙基]環丙基}胺甲酸2-(三甲基矽基)乙酯(57mg)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(77mg)、碳酸銫(243mg)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(4.6mg)、1,2-二甲氧乙烷(3mL)、水(0.3mL)及10% HCl/甲醇溶液(5mL)得到呈白色固體之標題化合物(18mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ ) δ 0.71-0.79(2H,m),0.88-0.96(2H,m),2.00-2.11(2H,m),2.45(3H,s),2.77-2.87(2H,m),7.33(1H,s),8.03(1H,brs),8.34(3H,brs),12.34(1H,brs),

實施例155 2-(4-氮螺[2.4]庚-5-基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造 A)2-(二乙氧基磷醯基)己-5-烯酸乙酯的製造

於氮氛圍下將氫化鈉(60%於油中，65.0g)懸浮於四氫呋喃(800mL)，於室溫以超過30分鐘時間逐滴加入(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(200g)。滴加完成後，以機械攪拌器將該混合物再攪拌30分鐘。將4-溴丁-1-烯(217g)以超過30分鐘時間逐滴加入該反應混合物中。於回流下將該反應混合物加熱5小時，使冷卻至室溫，經由加入1M氯化銨水溶液(300mL)以淬息反應。於減壓下濃縮該混合物，將水(500mL)及二乙醚(500mL)加入該殘留物中，並分配該混合物。以氯化鈉飽和該水層，以二乙醚(500mL×2)萃取該混合物。以鹽水洗滌收集之萃取液，並以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液而得到呈黃色油狀之標題化合物之粗產物(241.6g)。不經進一步純化，即使用此化合物於下一步反應。¹ H-NMR(氘-氯仿)δ 1.21-1.30(9H,m),1.80-2.15(4H,m),2.88-2.97(1H,m),4.05-4.20(6H,m),4.91-5.01(2H,m),5.65-5.73(1H,m).

B)1-丁-3-烯-1-基環丙烷羧酸的製造

於氮氛圍下將氫化鈉(60%於油中，42g)懸浮於甲苯(500mL)中，將以上製造之2-(二乙氧基磷醯基)己-5-烯酸乙酯(241.6g)於甲苯(200mL)之溶液於室溫以超過1小時的時間逐滴加入。加入觸媒量之乙醇(0.6mL)，於冰浴中將該反應混合物冷卻至0℃。在以乾冰/乙醇冷卻具有套管之燒瓶中將環氧乙烷(176.6g)加入該反應混合物中。移開冰浴，於回流下將該反應混合物溫和加熱6小時。於0℃，經由小心加入1M氯化銨水溶液(500mL)以淬息該反應混合物，以二乙醚(600mL)三次萃取該混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液(400mL)、水(400mL)及鹽水(400mL)洗滌收集之萃取液，以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。以乙醇(500mL)溶解所得油狀物，加入氫氧化鈉(90.3g)之水溶液(500mL)。攪拌該混合物，於回流下加熱12小時。冷卻至室溫後，於減壓下蒸發乙醇。冷卻該殘留物，保持於0℃下，逐滴加入濃鹽酸調至pH 1。所得之懸浮液以乙酸乙酯(400mL)三次萃取有機產物，以鹽水洗滌收集之萃取液，並以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液而得到呈黃色油狀之標題化合物之粗產物(88g)。不經進一步純化，即使用此化合物於下一步反應。¹ H-NMR(氘-氯仿)δ 1.92-2.37(4H,m),3.53-4.22(4H,m),5.02-5.06(2H,m),5.75-5.87(1H,m),7.81(1H,brs).

C)(1-丁-3-烯-1-基環丙基)胺甲酸2-(三甲基矽基)乙酯的製造

將以上製造之1-丁-3-烯-1-基環丙烷羧酸之粗產物(130.5g)溶於四氫呋喃(1300mL)，於氮氛圍下將該混合物冷卻至0℃。依序加入三乙胺(263mL)及氯碳酸乙酯(152.0g)，將該混合物於0℃攪拌1小時。將疊氮化鈉(152g)之水溶液(500mL)加入該反應混合物，將該混合物於0℃攪拌2小時。將乙酸乙酯(500mL)及水(300mL)加入該反應混合物。分配該混合物。分離該有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。將該殘留物溶於甲苯(1000mL)，於回流下加熱該混合物1小時。將2-(三甲基矽基)乙醇(118g)加入該反應混合物，於回流下再加熱該混合物6小時。以乙酸乙酯(600mL)稀釋該反應混合物，依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌該混合物，並以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚)純化該殘留物而得到呈黃色油狀之標題化合物(148.0g)。¹ H-NMR(氘-氯仿)δ 0.09(9H,m),0.65-1.00(6H,m),1.66-1.68(2H,m),2.18-2.24(2H,m),4.14(2H,t,J=7.2Hz),4.96-5.07(3H,m),5.83-5.87(1H,m).

D)5-(羥基甲基)-4-氮螺[2.4]庚烷-4-羧酸2-(三甲基矽基)乙酯的製造

將3-氯過苯甲酸(122.0g)加入以上製造之(1-丁-3-烯-1-基環丙基)胺甲酸2-(三甲基矽基)乙酯(120.0g)於二氯甲烷(1000mL)之溶液中，將該混合物於室溫攪拌3小時。以二氯甲烷(500mL)稀釋該反應混合物，依序以硫代硫酸鈉水溶液(500mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(500mL)洗滌該混合物，並以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。以乙酸溶解該殘留物，將該混合物於室溫攪拌24小時。於減壓下蒸發溶劑，以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚)純化該殘留物而得到呈無色油狀之標題化合物(127.0g)。¹ H-NMR(氘-氯仿)δ 0.01(9H,s),0.46-1.71(11H,m),3.64-3.69(1H,m),4.06-4.10(3H,m).

E)4-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]羰基}-4-氮螺[2.4]庚烷-5-羧酸的製造

將瓊斯試劑(Jones reagent)(257mL)加入以上製造之5-(羥基甲基)-4-氮螺[2.4]庚烷-4-羧酸2-(三甲基矽基)乙酯(42.0g)於丙酮(600mL)之溶液中。將所得懸浮液於室溫攪拌30分鐘並加入2-丙醇(30mL)以淬息反應。濾除不溶物。自濾液分離出有機層，以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水洗滌該混合物並以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚)純化該殘留物而得到呈黃色油狀之標題化合物之粗產物(21.0g)。¹ H-NMR(氘-氯仿)δ 0.01-0.05(9H,m),0.47-0.96(4H,m),1.74-1.87(2H,m),2.03-2.51(4H,m),4.06-4.50(3H,m),9.60(1H,s).

F)5-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-氮螺[2.4]庚烷-4-羧酸2-(三甲基矽基)乙酯的製造

如實施例82，步驟A之相同方式，自製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(221mg)、以上製造之4-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]羰基}-4-氮螺[2.4]庚烷-5-羧酸之粗產物(571mg)、氯碳酸2-甲基丙酯(0.259mL)、三乙胺(0.418mL)及四氫呋喃(10mL)、2M氫氧化鈉水溶液(3mL)及乙醇(10mL)得到呈白色固體之標題化合物(133mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ ) δ-0.15(9H,s),0.44-0.68(4H,m),1.20-2.37(6H,m),3.79-3.95(2H,m),4.84(1H,dd,J=8.3Hz,3.6Hz),7.61(1H,s),12.70(1H,brs).

此外，得到{1-[2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)乙基]環丙基}胺甲酸2-(三甲基矽基)乙酯(57mg)。咸認係製於前文之4-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]羰基}-4-氮螺[2.4]庚烷-5-羧酸之粗產物含有3-[1-({[2-(三甲基矽基)乙氧基]羰基}胺基)環丙基]丙酸。¹ H-NMR(DMSO-d₆ ) δ-0.01(9H,s),0.58(4H,d,J=14.4Hz),0.80-0.92(2H,m),1.79-1.91(2H,m),2.62-2.75(2H,m),3.91-4.02(2H,m),7.33(1H,brs),7.53(1H,s),12.52(1H,brs).

G)2-(4-氮螺[2.4]庚-5-基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

將以上製造之5-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-氮螺[2.4]庚烷-4-羧酸2-(三甲基矽基)乙酯(133mg)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(174mg)、碳酸銫(553mg)、1,2-二甲氧乙烷(5mL)及水(0.8mL)置於燒瓶中，以氬氣清除燒瓶中空氣。加入1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(10mg)，再次以氬氣清除燒瓶中空氣，將該混合物於90℃攪拌30分鐘。將該反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取該混合物。以無水硫酸鎂乾燥所得之有機層。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，於減壓下濃縮該目標區分而得到呈淺黃白色固體之5-{6-[1-(三級丁氧羰基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基}-4-氮螺[2.4]庚烷-4-羧酸2-(三甲基矽基)乙酯。將10% HCl/甲醇溶液(5mL)加入以上製造之5-{6-[1-(三級丁氧羰基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基}-4-氮螺[2.4]庚烷-4-羧酸2-(三甲基矽基)乙酯於甲醇(5mL)之溶液中，將該混合物於60℃攪拌過夜。於減壓下濃縮該反應混合物，將2-丙醇(5mL)加入該殘留物中，將該混合物於80℃攪拌30分鐘。冷卻至室溫後，過濾收集沉澱之固體而得到呈白色固體之標題化合物(55mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 0.82-0.95(2H,m),1.19-1.36(2H,m),1.98-2.32(3H,m),2.46-4.89(5H,m),7.38(1H,s),8.10(1H,s),9.22(1H,brs),10.22(1H,brs),12.86(1H,brs).

實施例156 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2S)-4-哌啶-1-基吡咯啶-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造 A)(2S)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-哌啶-1-基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯的製造

如實施例11，步驟A之相同方式，自製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(200mg)及1-(三級丁氧羰基)-4-哌啶-1-基-L-脯胺酸(270mg)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(413mg)及N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(0.316mL)及N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)得到呈淺褐色不定形固體之(2S)-2-[(5-溴-2-胺甲醯基噻吩-3-基)胺甲醯基]-4-哌啶-1-基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(132mg)。將2M氫氧化鈉水溶液(0.52mL)及乙醇(1.0mL)加入以上製造之(2S)-2-[(5-溴-2-胺甲醯基噻吩-3-基)胺甲醯基]-4-哌啶-1-基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯，將該混合物於70℃攪拌2時。於0℃，以1M鹽酸中和該反應系。以乙酸乙酯萃取該混合物，以鹽水洗滌該混合物，並以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物而得到呈淺褐色不定形固體之標題化合物(63mg)。¹ H-NMR(氘-氯仿)δ 1.23-2.01(16H,m),2.21-2.43(1H,m),2.49-2.74(4H,m),3.18-3.32(1H,m),3.88-4.25(3H,m),7.27(1H,s).

B)6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2S)-4-哌啶-1-基吡咯啶-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟C之相同方式，自(2S)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-哌啶-1-基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(60mg)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(76mg)、碳酸鈉(40mg)、1,2-二甲氧乙烷(1.5mL)及水(0.75mL)及1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(10mg)得到呈淺褐色固體之(2S)-2-[6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-4-哌啶-1-基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(57mg)。於室溫攪拌下，將4M HCl/乙酸乙酯溶液(0.26mL)加入以上製造之(2S)-2-[6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-4-哌啶-1-基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯於甲醇(1.0mL)之溶液中。於50℃加熱攪拌該反應系3小時後，於減壓下濃縮該反應混合物，將乙酸乙酯(1mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(0.5mL)加入該殘留物中。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液，以鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷及甲醇/乙酸乙酯)純化該殘留物。將所得淺黃色固體自甲醇/乙酸乙酯/己烷結晶而得到呈白色固體之標題化合物(19mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.02-1.37(2H,m),1.51-1.64(1H,m),1.66-1.91(4H,m),2.09-2.25(1H,m),2.25-2.48(6H,m),2.53-2.64(1H,m),2.78-2.98(2H,m),3.16-3.25(1H,m),3.79-3.91(1H,m),7.34(1H,s),8.01(1H,s).

實施例157 2-[(1S,5R)-2-吖雙環[3.1.0]己-1-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造 A)(4S)-4-(2-氯乙基)-1,3,2-二氧雜硫戊環2,2-二氧化物的製造

於0℃，將亞硫醯氯(34.4mL)加入(2S)-丁-1,2,4-三醇(10.0g)及吡啶(15.2mL)於乙腈(100mL)之溶液中，將該混合物於室溫攪拌15小時。將乙酸乙酯(20mL)及0.1M鹽酸(10mL)加入該反應混合物中，以乙酸乙酯(10mL×2)萃取經分離的水層。以鹽水(20mL)洗滌收集之有機層並以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，於減壓下濃縮該目標區分而得到呈褐色油狀之(4S)-4-(2-氯乙基)-1,3,2-二氧雜硫戊環2-氧化物。將以上製造之(4S)-4-(2-氯乙基)-1,3,2-二氧雜硫戊環2-氧化物、過碘酸鈉(19.6g)、氯化釕單水合物(172mg)、乙腈(200mL)及水(40mL)之混合物於室溫攪拌15小時。於減壓下蒸發乙腈。以乙酸乙酯(10mL×2)萃取經分離的水層。以鹽水(20mL)洗滌收集之有機層並以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，於減壓下濃縮該目標區分而得到呈無色油狀之標題化合物(14.2g)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.87-2.43(2H,m),3.62-3.87(2H,m),4.26-5.40(3H,m).

B)(1S,5R)-2-吖雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸乙酯鹽酸鹽的製造

於0℃，將以上製造之(4S)-4-(2-氯乙基)-1,3,2-二氧雜硫戊環2,2-二氧化物(7.50g)及N-(二苯基次甲基)甘胺酸乙酯(10.7g)加入氫化鈉(3.21g)於1,2-二甲氧乙烷(100mL)之懸浮液中，於回流條件下將該混合物攪拌15小時。將水(100mL)加入該反應混合物中，以乙酸乙酯(100mL)萃取該混合物。以無水硫酸鎂乾燥該有機層並於減壓下蒸發溶劑。以二乙醚(100mL)溶解該殘留物，加入1M鹽酸(48.2mL)，將該混合物於室溫攪拌15小時。以乙酸乙酯(100mL)洗滌分離的水層，於減壓下蒸發溶劑。將該殘留物溶於乙醇(50mL)，加入碳酸鉀(5.55g)，將該混合物於室溫攪拌15小時。濾除不溶物，將4M HCl/乙酸乙酯溶液(10mL)加入該濾液中。於減壓下蒸發溶劑。將乙酸乙酯(8mL)及乙醇(2mL)加入該殘留物中，過濾收集沉澱之固體並以乙酸乙酯洗滌而得到呈褐色固體之標題化合物(2.51g)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.23(3H,t,J=7.1Hz),1.48-1.73(2H,m),1.90-2.37(3H,m),2.87-3.02(1H,m),3.26-3.40(1H,m),4.13-4.26(2H,m),10.22(2H,brs).

C)(1S,5R)-2-(三級丁氧羰基)-2-吖雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸的製造

將(1S,5R)-2-吖雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸乙酯鹽酸鹽(1.50g)、二碳酸二-三級丁酯(1.91mL)及三乙胺(2.18mL)於四氫呋喃(15mL)之溶液於室溫攪拌15小時。將水(10mL)加入該反應混合物，以乙酸乙酯(20mL)萃取該混合物。以無水硫酸鎂乾燥該有機層。於減壓下蒸發溶劑。以乙醇(7mL)溶解該殘留物，加入8M氫氧化鈉水溶液(1mL)，將該混合物於室溫攪拌2小時。於冰冷卻下，以6M鹽酸(1.5mL)酸化該反應混合物，過濾收集沉澱之固體而得到呈無色固體之標題化合物(1.20g)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 0.99(1H,t,J=5.3Hz),1.40(9H,s),1.72(1H,dd,J=8.9,4.7Hz),1.77-1.90(1H,m),1.95-2.06(1H,m),2.10-2.24(1H,m),3.22-3.46(1H,m),3.60(1H,ddd,J=11.0,9.4,6.2Hz),12.35(1H,brs).

D)(1S,5R)-1-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-2-吖雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸三級丁酯的製造

如實施例71，步驟A之相同方式，自製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(321mg)、以上製造之(1S,5R)-2-(三級丁氧羰基)-2-吖雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸(495mg)、氯碳酸2-甲基丙酯(0.283mL)、三乙胺(0.503mL)及四氫啶喃(10mL)、8M氫氧化鈉水溶液(1.00mL)及乙醇(10mL)得到呈無色油狀之標題化合物(330mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.00-1.51(10H,m),1.87-2.05(3H,m),2.17-2.35(1H,m),3.22-3.31(1H,m),3.77(1H,td,J=10.4,4.0Hz),7.54(1H,s),12.65(1H,brs).

E)2-[(1S,5R)-2-吖雙環[3.1.0]己-1-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

如實施例83，步驟C之相同方式，自以上製造之(1S,5R)-1-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-2-吖雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸三級丁酯(301mg)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(448mg)、碳酸銫(474mg)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(29.9mg)、1,2-二甲氧乙烷(5mL)、水(0.5mL)、4M HCl/乙酸乙酯溶液(1mL)及甲醇(5mL)得到呈無色固體之標題化合物(145mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.77(2H,d,J=7.7Hz),2.05-2.30(2H,m),2.46(3H,s),2.64-2.76(1H,m),2.94-3.14(1H,m),3.33-3.48(1H,m),7.38(1H,s),8.12(1H,s),9.82(1H,brs),10.53(1H,brs).

實施例158 2-[1-(2-羥基乙基)吡咯啶-2-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造 A)6-(1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[1-(2-羥基乙基)吡咯啶-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

將製造於實施例152，步驟A之{2-[6-(1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]吡咯啶-1-基}乙酸乙酯(80mg)、硼氫化鈉(63mg)、四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)於室溫攪拌2小時。於冰冷卻下將1M鹽酸(2mL)加入該反應混合物，以1M氫氧化鈉水溶液(2mL)中和該混合物，加入乙酸乙酯(20mL)及水(20mL)，以乙酸乙酯(10mL×2)萃取經分離的水層。以鹽水(20mL)洗滌收集之有機層並以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶物，減壓下濃縮該濾液。自二乙醚結晶該混合物以得到呈白色粉末之標題化合物(73mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ ) δ 1.55-1.74(2H,m),1.82-2.06(1H,m),2.07-2.26(1H,m),2.27-2.47(5H,m),2.74-2.90(1H,m),3.17-3.35(1H,m),3.39-3.59(3H,m),5.20(2H,s),7.08(1H,s),7.18-7.39(5H,m),7.49(1H,s).

B)2-[1-(2-羥基乙基)吡咯啶-2-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例123，步驟H之相同方式，自以上製造之6-[1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-[1-(2-羥基乙基)吡咯啶-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(73mg)、20%氫氧化鈀-碳(20mg)，及甲酸(5mL)得到呈無色固體之標題化合物(40mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ ) δ 1.69-1.98(3H,m),2.15-2.33(1H,m),2.58(3H,s),3.41(1H,brs),3.45-3.59(1H,m),3.65(1H,dd,J=9.2,5.1Hz),3.98-4.17(4H,m),4.75(1H,brs),7.34(2H,s).

實施例159 2-[(1R,3S,4R,5R)或(1S,3S,4S,5R)-5-氟-2-吖雙環[2.2.1]庚-3-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造 A)(1R*,3S,4R*,5R)-3-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-5-氟-2-吖雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸三級丁酯的製造

於0℃，將氯碳酸2-甲基丙酯(0.178mL)加入(1R^* ,3S,4R^* ,5R)-2-(三級丁氧羰基)-5-氟-2-吖雙環[2.2.1]庚烷-3-羧酸(352mg)及三乙胺(0.190mL)於四氫呋喃(4mL)之溶液中，將該混合物於室溫攪拌30分鐘。將製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(200mg)於四氫呋喃(2mL)之溶液加入該反應系中，將該混合物於60℃攪拌18小時。將水加入該反應混合物，以乙酸乙酯萃取經分離的水層。以鹽水洗滌有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液，以鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物。將2M氫氧化鈉水溶液(1.81mL)及乙醇(4.0mL)加入所得淺黃色固體(328mg)中，將該混合物於70℃攪拌5小時。於0℃，以1M鹽酸中和該反應系。將水(2mL)加入該反應系，過濾收集沉澱物而得到呈無色固體之標題化合物(274mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.13(5H,s),1.39(4H,s),1.47-1.90(2H,m),2.01-2.21(2H,m),2.84-2.94(1H,m),4.02-4.11(1H,m),4.16-4.30(1H,m),4.91-5.20(1H,m),7.64-7.71(1H,m),12.67(1H,brs).

B)(1R^* ,3S,4R^* ,5R)-3-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-5-氟-2-吖雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸三級丁酯之光學離析

以高效液相層析(管柱：CHIRALPAK AD(50mm i.d.×500 mmL,DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.製造)，移動相：己烷/乙醇(800/200)，流速：80mL/min，管柱溫度：30℃)區分(1R*,3S,4R*，5R)-3-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-5-氟-2-吖雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸三級丁酯(274mg)。於上述高效液相層析條件下得到(1R,3S,4R,5R)或(1S,3S,4S,5R)-3-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-5-氟-2-吖雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸三級丁酯(130mg，>99.9%ee，滯留時間5.4分鐘)及(1R,3S,4R,5R)或(1S,3S,4S,5R)-3-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-5-氟-2-吖雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸三級丁酯(127mg，>99.9%ee，滯留時間7.5分鐘)。係由高效液相層析(管柱：CHIRALPAK AS-H(4.6 mm i. d.×250 mm L，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.製造)，移動相：己烷/乙醇(850/150)，流速：1mL/min，管柱溫度：30℃，檢波220 nm)進行該分析。

C)(1R,3S,4R,5R)或(1S,3S,4S,5R)-5-氟-3-[6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-2-吖雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸三級丁酯的製造

如實施例2，步驟C之相同方式，自製造於實施例159，步驟B之(1R,3S,4R,5R)或(1S,3S,4S,5R)-3-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-5-氟-2-吖雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸三級丁酯(125mg，>99.9%ee，滯留時間5.4分鐘)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(173mg)、碳酸鈉(89mg)、1,2-二甲氧乙烷(3.0mL)及水(1.5mL)及1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(23mg)得到呈淺黃色固體之標題化合物(116mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.14(5H,s),1.40(4H,s),1.48-1.87(2H,m),2.04-2.23(2H,m),2.46(3H,brs),2.83-2.95(1H,m),4.02-4.14(1H,m),4.16-4.32(1H,m),4.89-5.21(1H,m),7.39-7.51(1H,m),7.77-8.37(1H,m),12.38(1H,brs),12.96(1H,brs).

D)2-[(1R,3S,4R,5R)或(1S,3S,4S,5R)-5-氟-2-吖雙環[2.2.1]庚-3-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

如實施例108之相同方式，自製造於實施例159，步驟C之(1R,3S,4R,5R)或(1S,3S,4S,5R)-5-氟-3-[6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-2-吖雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸三級丁酯(115mg)及甲醇(2.0mL)、4M HCl/乙酸乙酯溶液(0.581mL)得到呈白色固體之標題化合物(66mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.75-1.98(3H,m),2.46(3H,s),2.53-2.64(1H,m),3.18-3.25(1H,m),4.20-4.33(2H,m),4.93-5.19(1H,m),7.35(1H,s),8.09(1H,s),8.62(1H,brs),10.04(1H,brs),12.95(1H,brs).

實施例160 2-[(1R,3S,4R,5R)或(1S,3S,4S,5R)-5-氟-2-吖雙環[2.2.1]庚-3-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造 A)(1R,3S,4R,5R)或(1S,3S,4S,5R)-5-氟-3-[6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-2-吖雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸三級丁酯的製造

將製造於實施例159，步驟B之(1R,3S,4R,5R)或(1S,3S,4S,5R)-3-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-5-氟-2-吖雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸三級丁酯(125mg，＞99.9%ee，滯留時間7.5分鐘)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(173mg)、碳酸鈉(89mg)、1,2-二甲氧乙烷(3.0mL)及水(1.5mL)置於燒瓶中，以氬氣清除燒瓶中空氣。加入1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(23mg)，再次以氬氣清除燒瓶中空氣。將該反應系於100℃攪拌3小時，加入水。以乙酸乙酯萃取該混合物，於減壓下濃縮該萃取液。以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物而得到呈淺黃色固體之標題化合物(108mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.14(5H,s),1.40(4H,s),1.50-1.87(2H,m),2.04-2.23(2H,m),2.39-2.48(3H,m),2.86-2.95(1H,m),4.03-4.12(1H,m),4.18-4.32(1H,m),4.92-5.18(1H,m),7.37-7.49(1H,m),7.82-8.33(1H,m),12.29-12.47(1H,m),12.88-13.02(1H,m).

B)2-[(1R,3S,4R,5R)或(1S,3S,4S,5R)-5-氟-2-吖雙環[2.2.1]庚-3-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

於室溫攪拌下，將4M HCl/乙酸乙酯溶液(0.53mL)加入製造於實施例160，步驟A之(1R,3S,4R,5R)或(1S,3S,4S,5R)-5-氟-3-[6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-2-吖雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸三級丁酯(105mg)於甲醇(2.0mL)之溶液中。將該反應系於50℃加熱攪拌30分鐘，過濾收集沉澱之固體並以乙酸乙酯洗滌而得到呈無色固體之標題化合物(65mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.71-2.00(3H,m),2.46(3H,s),2.51-2.61(1H,m),3.18-3.27(1H,m),4.17-4.33(2H,m),4.93-5.19(1H,m),7.35(1H,s),8,09(1H,s),8.63(1H,brs),9.88(1H,brs),12.92(1H,brs).MS(ESI+):[M+H]⁺ 346.MS(ESI+),實測值：346.

實施例161 2-[(2S)-哌啶-2-基]-6-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮鹽酸鹽的製造

將製造於實施例83，步驟B之(2S)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(1.41g)、[3-(三氟甲基)-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基]硼酸(1.72g)、碳酸鈉(902mg)、乙醇(15mL)及水(3mL)置於燒瓶中，以氫氣清除燒瓶中空氣。加入四(三苯基膦)鈀(0)(197mg)，再次以氬氣清除燒瓶中空氣，將該混合物於80℃攪拌15小時。將乙酸乙酯(20mL)及水(10mL)加入該反應混合物，以乙酸乙酯(10mL×2)萃取經分離的水層。以鹽水(20mL)洗滌收集之有機層並以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。以鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，於減壓下濃縮該目標區分而得到呈無色油狀之(2S)-2-{4-側氧基-6-[3-(三氟甲基)-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基]-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基}哌啶-1-羧酸三級丁酯。將4M HCl/乙酸乙酯溶液(1mL)加入以上製造之(2S)-2-{4-側氧基-6-[3-(三氟甲基)-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基]-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基}哌啶-1-羧酸三級丁酯於甲醇(4mL)之溶液中，將該混合物於60℃攪拌15小時。過濾收集沉澱之固體而得到呈無色固體之標題化合物(530mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.47-1.93(5H,m),2.23-2.36(1H,m),2.95-3.11(1H,m),3.28-3.34(1H,m),4.22-4.34(1H,m),7.39(1H,s),8.64(1H,s),9.13(1H,brs),9.78(1H,brs),13.04(1H,brs),14.30(1H,brs).MS(ESI+):[M+H]⁺ 370.MS(ESI+),實測值：370.

實施例162 6-(5-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2S)-哌啶-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造 [0667] A)N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺醯胺的製造

將吡唑(12g)溶於四氫呋喃(200mL)，於氮氛圍下及0℃攪拌下，加入氫化鈉(60%於油中，8.46g)。20分鐘後，逐滴加入二甲基胺磺醯氯(17mL)，將該混合物於同溫再攪拌1小時，並於室溫攪拌1小時。將該反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(400mL)中，以乙酸乙酯(400mL)萃取該混合物，並以無水硫酸鎂乾燥該萃取液。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，於減壓下濃縮該目標區分而得到呈無色油狀之標題化合物(25.3g)。¹ H-NMR(氘-氯仿)δ 2.95(6H,s),6.40(1H,m),7.75(1H,m),7.99(1H,d,J=2.7Hz).

B)5-乙基-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺醯胺的製造

將以上製造之N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺醯胺(25.3g)溶於四氫呋喃(200mL)，將該混合物冷卻至-78℃。將1.6M正-丁基鋰/己烷溶液(99mL)於攪拌下逐滴加入。滴加完成後，將該混合物攪拌30分鐘及逐滴加入碘乙烷(12.8mL)。將該反應混合物再攪拌30分鐘，使其回溫至室溫。1小時後，因為沉澱物之故使攪拌變得困難，而加入四氫呋喃(200mL)以溶解該沉澱物。攪拌2小時後，將該反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(600mL)中，以乙酸乙酯(400mL)萃取該混合物，以無水硫酸鎂乾燥收集之萃取液。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，於減壓下濃縮該目標區分而得到呈無色油狀之標題化合物(19.8g)。¹ H-NMR(氘-氯仿)δ 1.30(3H,t,J=7.8Hz),2.94(2H,dd,J=15.0Hz,7.5Hz),3.03(6H,s),6.13(1H,brs),7.55(1H,brs).

C)4-溴-5-乙基-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺醯胺的製造

將以上製造之5-乙基-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺醯胺(19.8g)溶於四氫呋喃(300mL)，並加入1-溴吡咯啶-2,5-二酮(20.8g)。將該混合物於50℃攪拌2小時。於減壓下濃縮該反應混合物，將該殘留物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，以乙酸乙酯(400mL)萃取該混合物。以鹽水(10mL)洗滌萃取液，並以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，於減壓下濃縮該目標區分而得到呈黃色油狀之標題化合物(26.2g)。¹ H-NMR(氘-氯仿)δ 1.24(3H,t,J=7.5Hz),2.97(2H,dd,J=15.0Hz,7.8Hz),3.06(6H,s),7.54(1H,s).

D)5-乙基-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-磺醯胺的製造

將以上製造之4-溴-5-乙基-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺醯胺(13.0g)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-聯1,3,2-二氧雜硼戊環(12.3g)、乙酸鉀(13.6g)及1,2-二甲氧乙烷(300mL)置於燒瓶中，以氬氣清除燒瓶中空氣。加入1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(3.76g)，再次以氬氣清除燒瓶中空氣，將該混合物於90℃攪拌過夜。讓該反應混合物冷卻至室溫，濾除不溶物。於減壓下濃縮該濾液，將1:1乙酸乙酯/己烷溶液加入該殘留物中，濾除不溶物。於減壓下濃縮該濾液，以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物。於減壓下濃縮該目標區分，讓所得殘留物於室溫靜置過夜。過濾收集沉澱物，並以己烷洗滌而得到呈白色固體之標題化合物(6.32g)。¹ H-NMR(氘-氯仿)δ 1.25(3H,t,J=7.5Hz),1.31(12H,s),3.03(6H,s),3.17(2H,dd,J=15.0,7.5Hz),7.75(1H,s).

E)6-(5-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2S)-哌啶-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

將以上製造之5-乙基-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-磺醯胺(658mg)、製造於實施例83，步驟B之(2S)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(414mg)、碳酸銫(1.96g)、1,2-二甲氧乙烷(6mL)及水(2mL)置於燒瓶中，以氬氣清除燒瓶中空氣。加入1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(37mg)，再次以氬氣清除燒瓶中空氣，將該混合物於90℃攪拌1小時。將該反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，以3:1乙酸乙酯/四氫呋喃萃取該混合物。依序以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌所得有機層，並以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。以鹼性矽膠管柱層析(甲醇/乙酸乙酯)純化該殘留物，於減壓下濃縮該目標區分而得到呈白色固體之(2S)-2-{6-[1-(二甲基胺磺醯基)-5-乙基-1H-吡唑-4-基]-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基}哌啶-1-羧酸三級丁酯。將10%HCl/甲醇溶液(8mL)加入以上製造之(2S)-2-{6-[1-(二甲基胺磺醯基)-5-乙基-1H-吡唑-4-基]-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基}哌啶-1-羧酸三級丁酯於甲醇(10mL)之溶液中，將該混合物於50℃攪拌1小時。讓該反應混合物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(10mL)。過濾收集沉澱之固體而得到呈白色固體之標題化合物(136mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.25(3H,t,J=7.6Hz),1.50-1.92(5H,m),2.24-2.33(1H,m),2.87(2H,q,J=7.6Hz),2.96-3.11(1H,m),3.29-3.40(1H,m),4.15-4.29(1H,m),7.32(1H,s),8.09(1H,s),9.06-9.22(1H,m),9.40-9.52(1H,m),12.82(1H,brs).

實施例163 2-{2-[6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]吡咯啶-1-基}乙醯胺的製造 A)2-{2-[6-(1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]吡咯啶-1-基}乙醯胺的製造

將製造於實施例152，步驟A之{2-[6-(1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]吡咯啶-1-基}乙酸乙酯(80mg)、2M氫氧化鈉水溶液(1mL)及甲醇(5mL)之混合物於60℃攪拌2小時。於冰冷卻下，將1M鹽酸(2mL)加入該反應混合物，加入乙酸乙酯(20mL)及水(20mL)，以乙酸乙酯(10mL×2)萃取經分離的水層。以鹽水(20mL)洗滌收集之有機層並以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。以N,N-二甲基甲醯胺(2mL)溶解該殘留物，加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(675mg)、1-羥基苯并三唑(397mg)、氯化銨(628mg)及三乙胺(1.19g)，將該混合物於80℃攪拌18小時。將乙酸乙酯(20mL)及水(20mL)加入該反應混合物，以乙酸乙酯(10mL×2)萃取經分離的水層。以鹽水(20mL)洗滌收集之有機層並以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。以鹼性矽膠管柱層析(甲醇/乙酸乙酯)純化該殘留物而得到呈無色固體之標題化合物(60mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ ) δ 1.81-2.04(2H,m),2.26-2.69(2H,m),2.50(3H,s),2.91-3.04(1H,m),3.19(1H,d,J=16.4Hz),3.48(1H,d,J=16.4Hz),3.62(1H,brs),3.84(1H,dd,J=9.0,6.2Hz),5.28(2H,s),5.58(2H,brs),7.12-7.24(2H,m),7.24-7.47(4H,m),7.65(1H,s),8.13(1H,brs),

B)2-{2-[6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]吡咯啶-1-基}乙醯胺基的製造

如實施例123，步驟H之相同方式，自以上製造之2-{2-[6-(1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]吡咯啶-1-基}乙醯胺(60mg)、20%氫氧化鈀-碳(20mg)，及甲酸(5mL)得到呈無色固體之標題化合物(22mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ ) δ 1.75-2.07(4H,m),2.43(3H,s),2.56-2.70(1H,m),2.88-3.05(1H,m),3.15-3.25(2H,m),3.72(1H,brs),7.19(1H,brs),7.32-7.41(2H,m),7.84(1H,brs).

實施例164 2-[(2R)-1-吖雙環[2.2.2]辛-2-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮三氟乙酸鹽的製造 A)4-(2-羥基乙基)哌啶-1-羧酸三級丁酯的製造

於0℃，將氫氧化鈉(1.6g)加入2-哌啶-4-基乙醇(5.0g)、水(12mL)及2-甲基丙-2-醇(9mL)之混合溶液中，將該反應系攪拌30分鐘。每次少量加入二碳酸二-三級丁酯(8.5g)，將該反應系於室溫攪拌過夜。將該反應系倒入水(100mL)中，以乙酸乙酯(200mL)萃取該混合物。以水及鹽水洗滌該萃取液，濃縮以得到標題化合物(8.8g)。¹ H-NMR(氘-氯仿)δ 1.19-1.23(2H,m),1.50(9H,s),1.59-1.61(6H,m),2.68-2.72(2H,m),3.68-3.73(2H,m),4.08(2H,s).

B)4-(2-側氧乙基)哌啶-1-羧酸三級丁酯的製造

於0℃，將4-(2-羥基乙基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(89.0g)於二氯甲烷(150mL)之溶液加入氯鉻酸吡啶鹽(125.0g)及乙酸鈉(48.0g)於二氯甲烷(300mL)之溶液中。將該反應系於25℃攪拌3小時,加入二乙醚(300mL)，過濾經由矽膠管柱層析收集不溶物質，以二乙醚(1000mL)及二氯甲烷/二乙醚(1000mL)洗滌。濃縮該濾液而得到標題化合物(60.0g)。¹ H-NMR(氘-氯仿)δ 1.18-1.22(2H,m),1.46(9H,s),1.68-1.72(2H,m),2.08-2.10(1H,m),2.38-2.42(2H,m),2.73-2.77(2H,m),4.06-4.10(2H,m),9.78(1H,s).

C)4-(2-氰基-2-羥基乙基)哌啶-1-羧酸三級丁酯的製造

於0℃，每次少量將氰化鈉(32.4g)於水(100mL)及濃鹽酸(55mL)之溶液加入4-(2-側氧乙基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(60g)於二乙醚(150mL)之溶液中。將該反應系攪拌4小時，以鹽水洗滌有機層，乾燥，並濃縮以得到標題化合物(67.0g)。¹ H-NMR(氘-氯仿)δ 1.20-1.24(2H,m),1.50(9H,s),1.79-1.83(5H,m),2.70-2.74(2H,m),3.50-3.54(1H,m),4.11-4.15(2H,m),4.56-4.60(1H,m).

D)4-{2-氰基-2-[(甲基磺醯基)氧基]乙基}哌啶-1-羧酸三級丁酯的製造

將甲磺醯氯(36.3g)於二氯甲烷(200mL)之溶液緩慢加入4-(2-氰基-2-羥基乙基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(67.0g)及三乙胺(35.0g)於二氯甲烷(500mL)之溶液中。將該反應系於室溫攪拌2小時，加入冰水(300mL)中。以無水硫酸鈉乾燥該有機層，濾除不溶物，濃縮該濾液而得到標題化合物(80.0g)。¹ H-NMR(氘-氯仿)δ 1.18-1.22(2H,m),1.48(9H,s),1.73-1.77(3H,m),1.93-1.97(1H,m),2.03-2.07(1H,m),2.72-2.76(2H,m),3.23(3H,s),4.13-4.15(2H,m),5.27-5.29(1H,m).

E)1-吖雙環[2.2.2]辛烷-2-甲腈的製造

將三氟乙酸(137.0g)於二氯甲烷(200mL)之溶液加入4-{2-氰基-2-[(甲基磺醯基)氧基]乙基}哌啶-1-羧酸三級丁酯(80.0g)於二氯甲烷(200mL)之溶液中，於室溫攪拌該反應系過夜，濃縮該反應系，將乙腈(200mL)加入該殘留物中，於0℃緩慢加入三乙胺(98.0g)。濃縮該混合物，以二氯甲烷稀釋該殘留物，以鹽水洗滌該混合物，並以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，濃縮該濾液。以快速矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚)純化該殘留物而得到呈黃色油狀之標題化合物(13.0g)。¹ H-NMR(氘-氯仿)δ 1.58-1.62(3H,m),1.80-1.84(3H,m),2.00-2.02(1H,m),2.88-2.92(3H,m),3.23-3.27(1H,m),3.86-3.90(1H,m).

F)(2R)-1-吖雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸鹽酸鹽的製造

如文獻(Mi,Y.;Corey,E.J.四面體通訊2006,47,2515-2516)之相同方式，藉由非鏡像異構物鹽方法進行光學離析以合成標題化合物。亦即，於0℃，將(+)-酒石酸(22.0g)於甲醇(100mL)之溶液緩慢加入1-吖雙環[2.2.2]辛烷-2-甲腈(20.0g)於甲醇(100mL)之溶液中。將該反應系攪拌90分鐘，濃縮，自甲醇結晶所得固體四次。濾除沉澱物，濃縮該濾液。將水(150mL)加入該殘留物中，並加入碳酸氫鈉以達pH 8。以二氯甲烷(200mL×3)萃取該混合物，以鹽水洗滌萃取液，乾燥，並濃縮。將所得白色固體(15.0g)溶於甲醇(100mL)，於0℃，緩慢加入(-)-酒石酸(16.5g)於甲醇(100mL)之溶液。將該反應系攪拌90分鐘，並濃縮，自甲醇結晶所得固體四次以得到(2R)-1-吖雙環[2.2.2]辛烷-2-甲腈之(-)-酒石酸鹽(4.0g，>90%ee)。將水(50mL)加入所得固體，及加入碳酸氫鈉以達pH 8。以二氯甲烷(100mL×3)萃取該混合物，以鹽水洗滌萃取液，乾燥，並濃縮。將所得白色固體(1.75g)溶於濃鹽酸(50mL)，於回流下加熱該反應混合物過夜。濃縮後，於0℃將氫氧化鈉(1.04g)於水(10mL)之溶液緩慢加入該殘留物中。濃縮該混合物，加入濃鹽酸(5mL)，再次濃縮該混合物。以甲醇(10mL)萃取所得白色固體。濾除不溶物，濃縮該濾液而得到標題化合物(0.80g)。¹ H-NMR(氘-氯仿)δ 1.68-1.72(4H,m),1.88-1.92(1H,m),2.13-2.17(2H,m),3.32-3.36(4H,m),4.43(1H,t,J=9.6Hz),9.89(1H,s),14.15(1H,brs).

G)2-[(2R)-1-吖雙環[2.2.2]辛-2-基]-6-溴噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

於0℃，將O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(413mg)加入製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(200mg)、(2R)-1-吖雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸鹽酸鹽(173mg)，及N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(0.395mL)於N,N-二甲基甲醯胺(4.0mL)之溶液中，將該反應系於70℃攪拌20小時。將水加入該反應混合物中，以乙酸乙酯萃取該混合物。以水及鹽水洗滌有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液而得到(2R)-N-(5-溴-2-胺甲醯基噻吩-3-基)-1-吖雙環[2.2.2]辛烷-2-甲醯胺及標題化合物之混合物。將以上製造之(2R)-N-(5-溴-2-胺甲醯基噻吩-3-基)-1-吖雙環[2.2.2]辛烷-2-甲醯胺及標題化合物之混合溶液，及乙醇(2.0mL)及2M氫氧化鈉水溶液(1.8mL)於70℃攪拌2小時。於0℃，以1M鹽酸中和該反應混合物，以乙酸乙酯萃取該混合物。以鹽水洗滌有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。以鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷及甲醇/乙酸乙酯)純化該殘留物而得到呈黃色固體之標題化合物(114mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.39-1.52(2H,m),1.52-1.66(2H,m),1.73-1.85(1H,m),1.85-1.94(1H,m),2.19-2.32(1H,m),2.59-2.77(2H,m),2.83-2.97(1H,m),3.03-3.16(1H,m),3.93-4.01(1H,m),7.60(1H,s).

H)2-[(2R)-1-吖雙環[2.2.2]辛-2-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮三氟乙酸鹽的製造

將2-[(2R)-1-吖雙環[2.2.2]辛-2-基]-6-溴噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(110mg)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(199mg)、碳酸鈉(103mg)、1,2-二甲氧乙烷(2.0mL)及水(1.0mL)置於燒瓶中，以氬氣清除燒瓶中空氣。加入1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(26mg)，再次以氬氣清除燒瓶中空氣。將該反應系於100℃攪拌2小時，加入鹽水，以乙酸乙酯萃取該混合物。以無水硫酸鈉乾燥該萃取液，濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷及甲醇/乙酸乙酯)純化該殘留物，將所得淺褐色固體(96mg)自乙酸乙酯/己烷結晶而得到呈淺褐色固體之2-[(2R)-1-吖雙環[2.2.2]辛-2-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮之粗產物(50mg)。將三乙胺(0.020mL)及二碳酸二-三級丁酯(0.034mL)加入以上製造之2-[(2R)-1-吖雙環[2.2.2]辛-2-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮之粗產物(50mg)於N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)之懸浮液中。將該反應混合物於室溫攪拌18小時，加入水，以乙酸乙酯萃取該混合物。以無水硫酸鈉乾燥該萃取液，濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物而得到呈淺黃色固體之4-{2-[(2R)-1-吖雙環[2.2.2]辛-2-基]-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基}-3-甲基-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(吡唑環上的Boc位置未定)(22mg)。將水(0.50mL)及三氟乙酸(51.6mg)加入以上製造之4-{2-[(2R)-1-吖雙環[2.2.2]辛-2-基]-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基}-3-甲基-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯，將該反應系於90℃攪拌30分鐘。於減壓下濃縮該反應系，以甲醇(2mL)及乙酸乙酯(2mL)洗滌該殘留物以得到呈橘色固體之標題化合物(4.0mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.74-1.97(4H,m),2.06-2.29(2H,m),2.36-2.48(4H,m),3.22-3.29(2H,m),3.42-3.79(2H,m),4.67-4.81(1H,m),7.44(1H,s),7.86-8.29(1H,m),9.83(1H,brs),12.68(1H,brs).

實施例165 2-(2-吖雙環[2.1.1]己-1-基)-6-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

如實施例161之相同方式，自製造於實施例148，步驟A之1-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-2-吖雙環[2.1.1]己烷-2-羧酸三級丁酯(35.0mg)、[3-(三氟甲基)-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基]硼酸(71.7mg)、碳酸鈉(22.5mg)、乙醇(5mL)、水(0.5mL)、四(三苯基膦)鈀(0)(4.90mg)、甲醇(4mL)及4M HCl/乙酸乙酯溶液(1mL)得到呈無色固體之標題化合物(12mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.84-1.90(2H,m),2.72-2.81(2H,m),2.94-2.99(1H,m),3.30-3.38(2H,m),7.43(1H,s),8.63(1H,s),9.88-10.26(3H,m),13.03(1H,brs),14.26(1H,brs).

實施例166 2-環己基-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造 A)6-溴-2-環己基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

於0℃，將環己烷羰基氯(0.18mL)加入製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(200mg)、三乙胺(0.19mL)及四氫呋喃(4.0mL)之混合溶液中，將該混合物於室溫攪拌30分鐘。將水倒入該反應系，以乙酸乙酯萃取該混合物，以鹽水洗滌該萃取液，並以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液而得到5-溴-3-[(環己基羰基)胺基]噻吩-2-甲醯胺。將2M氫氧化鈉水溶液(0.90mL)及乙醇(2.0mL)加入以上製造之5-溴-3-[(環己基羰基)胺基]噻吩-2-甲醯胺，將該混合物於70℃攪拌2小時。於0℃，以1M鹽酸中和該反應系。加入水(2mL)，過濾收集沉澱物而得到呈白色固體之標題化合物(252mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.14-1.38(3H,m),1.44-1.62(2H,m),1.63-1.95(5H,m),2.55-2.67(1H,m),7.57(1H,s),12.45(1H,brs).

B)2-環己基-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟C之相同方式，自6-溴-2-環己基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(250mg)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(492mg)、碳酸鈉(254mg)、1,2-二甲氧乙烷(4.0mL)及水(2.0mL)及1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(65mg)得到呈淺黃色固體之標題化合物(158mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.11-1.97(10H,m),2.45(3H,s),2.54-2.68(1H,m),7.35(1H,s),7.95(1H,brs),12.20(1H,brs),12.96(1H,brs).

實施例167 2-甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造 A)6-溴-2-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例166，步驟A之相同方式，自製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(200mg)、三乙胺(0.19mL)、四氫呋喃(4.0mL)及乙醯氯(0.096mL)及2M氫氧化鈉水溶液(0.45mL)及乙醇(2.0mL)得到呈白色固體之標題化合物(131mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 2.36(3H,s),7.54(1H,s),12.55(1H,brs).

B)2-甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟C之相同方式，自6-溴-2-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(130mg)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(327mg)、碳酸鈉(169mg)、1,2-二甲氧乙烷(3.0mL)及水(1.5mL)及1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(43mg)得到呈白色固體之標題化合物(74mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 2.36(3H,s),2.44(3H,s),7.31(1H,s),7.98(1H,brs),12.30(1H,brs),12.96(1H,brs).

實施例168 2-{[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]甲基}-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟B之相同方式，自製造於實施例2，步驟A之6-溴-2-(氯甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(300mg)，及1-胺基-2-甲基丙-2-醇(191mg)及碳酸鉀(445mg)及碘化鈉(16mg)及N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)得到呈白色固體之6-溴-2-{[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(160mg)。將以上製造之6-溴-2-{[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(130mg)、三乙胺(0.060mL)、二碳酸二-三級丁酯(0.100mL)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(4.78mg)及N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)之混合物於50℃攪拌2小時。以鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷及甲醇/乙酸乙酯)純化該混合物以得到呈白色固體之[(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基](2-羥基-2-甲基丙基)胺甲酸三級丁酯(96mg)。如實施例2，步驟C之相同方式，自以上製造之[(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基](2-羥基-2-甲基丙基)胺甲酸三級丁酯(95mg)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(135mg)、碳酸鈉(70mg)、1,2-二甲氧乙烷(2.0mL)及水(1.0mL)及1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1：1)(18mg)得到呈淺黃色固體之(2-羥基-2-甲基丙基){[6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]甲基}胺甲酸三級丁酯(30mg)。於室溫攪拌下，將4M HCl/乙酸乙酯溶液(1.0mL)加入以上製造之(2-羥基-2-甲基丙基){[6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]甲基}胺甲酸三級丁酯(30mg)於甲醇(3.0mL)之溶液中。將該反應系於50℃加熱攪拌5小時，於減壓下濃縮。以鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷及甲醇/乙酸乙酯)純化該殘留物，將所得淺黃色固體自甲醇/乙酸乙酯結晶而得到呈無色固體之標題化合物(13mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ ) δ 1.09(6H,s),2.41(2H,s),2.45(3H,s),3.70(2H,s),4.38(1H,brs),7.36(1H,s),8.01(1H,brs).

實施例169 2-{[(2-羥基乙基)(甲基)胺基]甲基}-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造 A)6-溴-2-{[(2-羥基乙基)(甲基)胺基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟B之相同方式，自製造於實施例2，步驟A之6-溴-2-(氯甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(300mg)，及2-(甲基胺基)乙醇(0.172mL)及碳酸鉀(445mg)及碘化鈉(16mg)及N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)得到呈淺褐色固體之標題化合物(128mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ ) δ 2.22(3H,s),2.52-2.57(2H,m),3.50(2H,t,J=5.5Hz),3.55(2H,s),4.63(1H,s),7.60(1H,s),12.10(1H,brs).

B)2-{[(2-羥基乙基)(甲基)胺基]甲基}-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

如實施例2，步驟C之相同方式，自6-溴-2-{[(2-羥基乙基)(甲基)胺基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(28mg)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(54mg)、碳酸鈉(28mg)、1,2-二甲氧乙烷(1.0mL)及水(0.5mL)及1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(7mg)得到呈淺褐色固體之標題化合物(10mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 2.24(3H,s),2.45(3H,s)2.55(2H,t,J=5.6Hz),3.51(2H,t,J=5.6Hz),3.55(2H,s),7.36(1H,s),7.92(1H,brs),12.98(1H,brs).

實施例170 2-[(2S)-1-吖雙環[2.2.2]辛-2-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮三氟乙酸鹽的製造 A)(2S)-1-吖雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸鹽酸鹽的製造

如文獻(Mi,Y.；Corey,E.J.四面體通訊2006,47,2515-2516)中之相同方式，藉由非鏡像異構物鹽之方法進行光學離析而合成標題化合物。亦即，於0℃，將(+)-酒石酸(22.0g)於甲醇(100mL)之溶液緩慢加入製造於實施例164，步驟E之1-吖雙環[2.2.2]辛烷-2-甲腈(20.0g)於甲醇(100mL)之溶液中。將該反應系攪拌90分鐘，濃縮，將所得固體自甲醇結晶四次以得到(2S)-1-吖雙環[2.2.2]辛烷-2-甲腈之(+)-酒石酸鹽(3.0g,>90%ee)。將水(50mL)加入所得固體中，並加入碳酸氫鈉以達pH 8。以二氯甲烷(100mL×3)萃取該混合物，以鹽水洗滌萃取液，乾燥，並濃縮。將所得白色固體(1.4g)溶於濃鹽酸(50mL)，於回流下加熱該反應混合物過夜。濃縮後，於0℃將氫氧化鈉(0.83g)於水(10mL)之溶液緩慢加入該殘留物中。濃縮該混合物，加入濃鹽酸(5mL)，再次濃縮該混合物。以甲醇(10mL)萃取所得白色固體。濾除不溶物，濃縮該濾液而得到標題化合物(1.7g)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.88-1.92(5H,m),2.13-2.17(2H,m),3.32-3.36(4H,m),4.43(1H,t,J=9.6Hz),10.01(1H,s),14.10(1H,brs).

B)2-[(2S)-1-吖雙環[2.2.2]辛-2-基]-6-溴噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

於0℃，將O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(1.24g)加入製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(600mg)、(2S)-1-吖雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸鹽酸鹽(520mg)，及N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(1.19mL)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)之溶液中，將該反應系於70℃攪拌20小時。將水加入該反應混合物中，以乙酸乙酯萃取經分離的水層。以水及鹽水洗滌有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液而得到(2S)-N-(5-溴-2-胺甲醯基噻吩-3-基)-1-吖雙環[2.2.2]辛烷-2-甲醯胺及標題化合物之混合物。將以上製造之(2S)-N-(5-溴-2-胺甲醯基噻吩-3-基)-1-吖雙環[2.2.2]辛烷-2-甲醯胺及標題化合物於乙醇(4.0mL)之混合溶液及2M氫氧化鈉水溶液(2.7mL)於70℃攪拌2小時。於0℃，以1M鹽酸中和該反應混合物，以乙酸乙酯萃取該混合物。以鹽水洗滌有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。以鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷及甲醇/乙酸乙酯)純化該殘留物而得到呈黃色固體之標題化合物(220mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.40-1.63(4H,m),1.73-1.94(2H,m),2.18-2.30(1H,m),2.60-2.71(2H,m),2.83-2.97(1H,m),3.04-3.17(1H,m),3.89-4.01(1H,m),7.60(1H,s).

C)2-[(2S)-1-吖雙環[2.2.2]辛-2-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮三氟乙酸鹽的製造

將2-[(2S)-1-吖雙環[2.2.2]辛-2-基]-6-溴噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(210mg)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(571mg)、碳酸鈉(196mg)、1,2-二甲氧乙烷(4.0mL)及水(2.0mL)置於燒瓶中，以氬氣清除燒瓶中空氣。加入1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(252mg)，再次以氫氣清除燒瓶中空氣。將該反應系於100℃攪拌2小時，加入鹽水，以乙酸乙酯萃取該混合物。於減壓下濃縮該萃取液。以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷及甲醇/乙酸乙酯)純化該殘留物而得到呈淺褐色固體之2-[(2S)-1-吖雙環[2.2.2]辛-2-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮之粗產物(96mg)。將三乙胺(0.039mL)及二碳酸二-三級丁酯(0.065mL)加入以上製造之2-[(2S)-1-吖雙環[2.2.2]辛-2-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮之粗產物(96mg)於N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)之懸浮液中。將該反應混合物於50℃攪拌18小時，加入水，以乙酸乙酯萃取該混合物。並以無水硫酸鈉乾燥，濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物而得到呈淺黃色固體之4-{2-[(2S)-1-吖雙環[2.2.2]辛-2-基]-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基}-3-甲基-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(吡唑環上的Boc位置未定)(49mg)。將水(0.50mL)及三氟乙酸(50.6mg)加入以上製造之4-{2-[(2S)-1-吖雙環[2.2.2]辛-2-基]-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基}-3-甲基-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯，將該反應系於90℃攪拌30分鐘。於減壓下濃縮該反應系，以鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷及甲醇/乙酸乙酯)純化該殘留物而得到淺黃色固體。以高效液相層析{管柱：L-column 2 ODS(20mm i.d.×50mmL)，移動相：0.1%三氟乙酸水溶液/0.1%三氟乙酸之乙腈溶液}純化所得之淺黃色固體。於減壓下濃縮該目標區分，將該殘留物自乙酸乙酯/己烷結晶而得到呈無色固體之標題化合物(6mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.70-1.95(4H,m),2.05-2.25(2H,m),2.36-2.48(4H,m),3.21-3.31(2H,m),3.42-3.56(1H,m),3.59-3.78(1H,m),4.57-4.84(1H,m),7.44(1H,s),7.81-8.44(1H,m),9.81(1H,brs),12.43-13.20(2H,m).MS(ESI+):[M+H]⁺ 342.MS(ESI+),實測值：342.

實施例171 2-[(1R^* ,6R^* )-3-吖雙環[4.1.0]庚-4-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造 A)2-[(三級丁氧羰基)胺基]戊-4-烯酸甲酯的製造

將2-[(三級丁氧羰基)胺基]戊-4-烯酸(20.0g)、碳酸鉀(13.2g)及N,N-二甲基甲醯胺(100mL)攪拌15分鐘。將該混合物冷卻至0℃，加入碘甲烷(9.2g)，將該混合物於室溫攪拌2小時。過濾該反應混合物，以乙酸乙酯洗滌該殘留物。依序以5%鹽酸及鹽水洗滌該濾液，以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液而得到標題化合物(21.0g).¹ H-NMR(氘-氯仿)δ1.45(9H,s),2.47-2.58(2H,m),3.75(3H,s),4.40(1H,q,J=6.4Hz),5.07(1H,d,J=5.6Hz),5.13-5.16(2H,m),5.66-5.74(1H,m).

B)2-[(三級丁氧羰基)(丙-2-烯-1-基)胺基]戊-4-烯酸甲酯的製造

將以上製造之2-[(三級丁氧羰基)胺基]戊-4-烯酸甲酯(10.5g)於乙醇(50mL)之溶液冷卻至-20℃，加入3-溴丙-1-烯(6.1g)及氫化鈉(60%於油中，2.0g)，將該混合物於-20℃攪拌1.5小時並經由加入飽和氯化銨水溶液(20mL)以淬息反應。以二乙醚萃取該有機產物，以無水硫酸鈉乾燥該萃取液。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液而得到標題化合物(9.9g)。¹ H-NMR(氘-氯仿)δ1.47(9H,s),2.59-2.75(2H,m),3.72(3H,s),3.79-4.15(3H,m),5.08-5.36(4H,m),5.74-5.84(2H,m).

C)[1-(羥基甲基)丁-3-烯-1-基]丙-2-烯-1-基胺甲酸三級丁酯的製造

於0℃，將1M氫化二異丁基鋁/甲苯溶液(60mL)加入以上製造之2-[(三級丁氧羰基)(丙-2-烯-1-基)胺基]戊-4-烯酸甲酯(5.0g)及四氫呋喃(100mL)之混合物中，將該混合物於同溫攪拌15分鐘。以酒石酸鉀鈉水溶液稀釋該反應混合物，以乙酸乙酯萃取該混合物。以無水硫酸鈉乾燥萃取液。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液而得到標題化合物(3.76g)。¹ H-NMR(氘-氯仿)δ 1.45(9H,s),2.35-2.37(2H,m),3.49-3.84(5H,m),5.01-5.18(4H,m),5.69-5.87(2H,m).

D)2-[(三級丁氧羰基)(丙-2-烯-1-基)胺基]戊-4-烯-1-基4-硝基苯甲酸酯的製造

將N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.7g)加入以上製造之[1-(羥基甲基)丁-3-烯-1-基]丙-2-烯-1-基胺甲酸三級丁酯(15.0g)、三乙胺(19.0g)及二氯甲烷(150mL)之混合物中。將4-苯甲醯氯(14.2g)於二氯甲烷(30mL)之溶液逐滴加入該混合物中，將該混合物於0℃攪拌30分鐘。以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋該反應混合物，以二氯甲烷萃取該混合物，以無水硫酸鈉乾燥該萃取液。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚)純化該殘留物而得到標題化合物(14.1g)。¹ H-NMR(氘-氯仿)δ 1.45(9H,s)2.33-2.38(1H,m)2.42-2.47(1H,m),3.73(1H,s),3.84(1H,s),4.38-4.52(3H,m),5.01-5.16(4H,m),5.72-5.79(2H,m),8.19(2H,d,J=8.0Hz),8.26-8.28(2H,m).

E)2-({[(4-硝基苯基)羰基]氧基}甲基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸三級丁酯的製造

於氮氛圍下，將以上製造之2-[(三級丁氧羰基)(丙-2-烯-1-基)胺基]戊-4-烯-1-基4-硝基苯甲酸酯(14.0g)於苯(300mL)之溶液於回流下加熱15分鐘並冷卻至10℃。於10℃加入Grubbs試劑(1.9g)，將該反應混合物攪拌3小時。加入二甲亞碸(8.6mL)，於減壓下濃縮該混合物，以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚)純化該殘留物而得到標題化合物(11.3g)。¹ H-NMR(氘-氯仿)δ 1.25-1.33(9H,m),2.01-2.09(1H,m),2.51-2.56(1H,m),3.60-3.64(1H,m),4.14-4.44(3H,m),4.75-4.79(1H,m),5.69-5.77(2H,m),8.20(2H,d,J=8.4Hz),8.25(2H,s).

F)(1R^* ,4S^* ,6R^* )-4-({[(4-硝基苯基)羰基]氧基}甲基)-3-吖雙環[4.1.0]庚烷-3-羧酸三級丁酯的製造

將以上製造之2-({[(4-硝基苯基)羰基]氧基}甲基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸三級丁酯(10.0g)溶於5%重氮甲烷/二乙醚(1.4L)中，於10℃加入乙酸鈀(689mg)，將該混合物於同溫攪拌40分鐘。以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚)純化該反應混合物以得到2-({[(4-硝基苯基)羰基氧基]甲基}-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸三級丁酯與標題化合物之混合物。將所得混合物重複進行三次相同之反應操作而得到標題化合物(8.4g)。¹ H-NMR(氘-氯仿)δ 0.12-0.15(1H,m),0.69-0.74(1H,m),0.95-1.02(2H,m),1,40(9H,s),1.80-1.97(2H,m),3.39-3.43(1H,m),3.82-3.91(1H,m),4.24-4.48(3H,m),8.16-8.20(2H,m),8.27-8.29(2H,m).

G)(1R^* ,4S^* ,6R^* )-4-(羥基甲基)-3-吖雙環[4.1.0]庚烷-3-羧酸三級丁酯的製造

將氫氧化鋰單水合物(2.7g)加入以上製造之(1R^* ,4S^* ,6R^* )-4-({[(4-硝基苯基)羰基]氧基}甲基)-3-吖雙環[4.1.0]庚烷-3-羧酸三級丁酯(8.2g)、四氫呋喃(70mL)、甲醇(70mL)及水(35mL)之混合物中。將該混合物於室溫攪拌1小時。以鹽水稀釋該反應混合物，以乙酸乙酯萃取該混合物。以無水硫酸鈉乾燥該萃取液。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚)純化該殘留物而得到標題化合物(3.5g)。¹ H-NMR(氘-氯仿)δ 0.24(1H,brs),0.61-0.64(1H,m),0.88-0.92(2H,m),1.24-1.29(1H,m),1.45(9H,m),1.73(2H,brs),1.88(1H,brs),3.47(1H,brs),3.58-3.61(1H,m),3.67-3.72(1H,m),4.00-4.13(1H,m).

H)(1R^* ,4S^* ,6R^* )-4-甲醯基-3-吖雙環[4.1.0]庚烷-3-羧酸三級丁酯的製造

將以上製造之(1R^* ,4S^* ,6R^* )-4-(羥基甲基)-3-吖雙環[4.1.0]庚烷-3-羧酸三級丁酯(200mg)及Dess-Martin氧化劑(450mg)於二氯甲烷(10mL)之溶液於0℃攪拌3小時。加入水(10mL)，以二氯甲烷萃取該混合物。以無水硫酸鈉乾燥該萃取液。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚)純化該殘留物而得到標題化合物(160mg)。¹ H-NMR(氘-氯仿) δ 0.17-0.27(1H,m),0.67-0.72(1H,m),0.85-1.14(2H,m),1.42-1.48(9H,m),1.66-1.77(1H,m),2.27-2.39(1H,m),3.49-3.89(2H,m),3.97-4.25(1H,m),9.52(1H,s).

I)(1R*,4S*,6R*)-3-(三級丁氧羰基)-3-吖雙環[4.1.0]庚烷-4-羧酸的製造

將2-甲基丁-2-烯(0.5mL)、氯化鈉(367mg)及1.67M磷酸二氫鈉水溶液(1.67mL)加入以上製造之(1R*,4S*,6R*)-4-甲醯基-3-吖雙環[4.1.0]庚烷-3-羧酸三級丁酯(700mg)於三級丁醇(20mL)之溶液中。該氧化反應於室溫進行2小時並以水淬息。以5%鹽酸將該混合物調至pH 4，以二乙醚萃取。以無水硫酸鈉乾燥該萃取液。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚)純化該殘留物而得到標題化合物(562mg)。¹ H-NMR(氘-氯仿) δ 0.07-0.17(1H,m),0.56-0.62(1H,m),0.88-0.97(1H,m),1.31-1.39(9H,m),1.72-1.76(1H,m),2.16-2.31(1H,m),3.33-3.38(2H,m),3.52-3.63(1H,m),4.02-4.21(1H,m).

J)(1R*,6R*)-4-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-吖雙環[4.1.0]庚烷-3-羧酸三級丁酯的製造

如實施例82，步驟A之相同方式，自製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(663mg)、以上製造之(1R^* ,4S^* ,6R^* )-3-(三級丁氧羰基)-3-吖雙環[4.1.0]庚烷-4-羧酸(1.09g)、氯碳酸2-甲基丙酯(0.584mL)、三乙胺(1.25mL)及四氫呋喃(12mL)、2M氫氧化鈉水溶液(9mL)及乙醇(12mL)得到呈白色固體之標題化合物(310mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ ) δ 0.18-1.37(13H,m),1.87-2.39(2H,m),3.52-4.59(3H,m),7.57-7.63(1H,m),12.63(1H,brs).

K)2-[(1R^* ,6R^* )-3-吖雙環[4.1.0]庚-4-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

如實施例83，步驟C之相同方式，自以上製造之(1R^* ,6R^* )-4-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-吖雙環[4.1.0]庚烷-3-羧酸三級丁酯(310mg)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(448mg)、碳酸銫(711mg)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(53mg)、1,2-二甲氧乙烷(7.5mL)、水(0.75mL)、4M HCl/環戊基甲基醚溶液(2mL)及甲醇(3mL)得到呈白色固體之標題化合物(148mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ ) δ 0.51-2.27(6H of major,6H of minor,m),2.42-2.47(3H of major,3H of minor,m),3.02-4.03(3H of major,3H of minor,m),7.32(1H of minor,s),7.34(1H of major,s),8.11-8.12(1H of major,1H of minor,m),8.99-9.72(2H of major,2H of minor,m),12.71-12.91(1H of major,1H of minor,m).所觀察到之非鏡像異構物之比率為3:2。

實施例172 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2S)-哌啶-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮鹽酸鹽的製造 A)(2S)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯的製造

將(2S)-1-(三級丁氧羰基)哌啶-2-羧酸(37.8g)於四氫呋喃(375mL)之溶液於冰浴中冷卻至內部溫度10℃。加入三乙胺(23.0mL)，將該混合物於同溫攪拌10分鐘。以超過30分鐘時間將氯碳酸2-甲基丙酯(21.4mL)逐滴加入該混合物中(內部溫度8至13℃)。移開冰浴，將該混合物於室溫攪拌1小時。然後，將製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(16.6g)加入該反應混合物中，將該混合物於60℃攪拌12小時。將該反應混合物於室溫攪拌8小時，加入乙酸乙酯(750mL)及碳酸氫鈉水溶液(750mL)。過濾收集沉澱物，並水洗而得到呈白色固體之(2S)-2-[(5-溴-2-胺甲醯基噻吩-3-基)胺甲醯基]哌啶-1-羧酸三級丁酯之粗產物(18.6g)。將有機層自母液分離，以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。收集所得之黃色油狀殘留物(38g)及以上製造之(2S)-2-[(5-溴-2-胺甲醯基噻吩-3-基)胺甲醯基]哌啶-1-羧酸三級丁酯之粗產物(18.6g)，加入乙醇(375mL)及2M氫氧化鈉水溶液(188mL)。將該混合物於75℃攪拌2小時，於冰浴冷卻，加入水(125mL)。在內部溫度維持於4至8℃下，以6M鹽酸(117mL)將該混合物調至pH 7。將該反應混合物於冰浴中攪拌30分鐘。過濾收集沉澱物而得到呈白色固體之標題化合物(24.8g)。光學純度為38.7%ee。係由高效液相層析(管柱：CHIRALPAK AD-H(4.6 mm i.d.×250 mm L，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.製造)，移動相：己烷/2-丙醇/二乙胺(700/300/1)，流速：1mL/min，管柱溫度：30℃，檢波220 nm)進行該分析。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.09-1.45(11H,m),1.46-1.58(1H,m),1.60-1.86(2H,m),1.98-2.14(1H,m),3.38-3.53(1H,m),3.75-3.89(1H,m),4.89-5.10(1H,m),7.58(1H,s),12.64(1H,brs).

B)(2S)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯之光學離析

以高效液相層析(管柱：CHIRALPAK AD(50mm i.d.×500 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.製造)，移動相：己烷/2-丙醇/二乙胺(700/300/1)，流速：80mL/min，管柱溫度：30℃)區分(2S)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(10.1g,38.7%ee)。於上述高效液相層析條件下得到(2S)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(6.59g，>99.9%ee，滯留時間6.32分鐘)及(2R)-2-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(2.71g，>99.9%ee，滯留時間8.6分鐘)。係由高效液相層析(管柱：CHIRALPAK AD-H(4.6 mm i.d.×250 mm L，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.製造)，移動相：己烷/2-丙醇/二乙胺(700/300/1)，流速：1mL/min，管柱溫度：30℃，檢波220 nm)進行該分析。

C)6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2S)-哌啶-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮鹽酸鹽的製造

於減壓下濃縮由實施例83，步驟D之結晶步驟最後所得到之母液。將乙醇(7mL)加入該殘留物中，將該混合物於80℃加熱攪拌。加入水(0.5mL)，於攪拌下將所得溶液逐漸冷卻至室溫。2小時後，過濾收集沉澱之固體而得到呈白色固體之標題化合物(75mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.51-1.92(5H,m),2.25-2.33(1H,m),2.46(3H,s),2.97-3.10(1H,m),3.35-3.39(1H,m),4.16-4.25(1H,m),7.34(1H,s),8.00(1H,brs),9.23(1H,brs),13.02(1H,brs).MS(ESI+):[M+H]⁺ 316. MS(ESI+),實測值：316.

實施例173 2-{2-[(2-羥基乙基)(甲基)胺基]乙基}-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

於0℃攪拌下，將3-氯丙醯氯(0.143mL)加入製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(300mg)、三乙胺(0.208mL)及四氫呋喃(7.0mL)之混合物中。將該反應混合物於室溫攪拌30分鐘，加入2-(甲基胺基)乙醇(0.542mL)。將該反應混合物於70℃加熱攪拌18小時。於0℃，以1M鹽酸水溶液中和該反應混合物，於減壓下濃縮。以鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷及甲醇/乙酸乙酯)純化該殘留物而得到呈淺黃色固體之6-溴-2-{2-[(2-羥基乙基)(甲基)胺基]乙基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(405mg)。如實施例2，步驟C之相同方式，自以上製造之6-溴-2-{2-[(2-羥基乙基)(甲基)胺基]乙基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(50mg)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(93mg)、碳酸鈉(48mg)、1,2-二甲氧乙烷(1.0mL)及水(0.5mL)及1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(12mg)得到呈淺褐色固體之標題化合物(22mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 2.24(3H,s),2.39-2.48(5H,m),2.70-2.84(4H,m),3.46(2H,t,J=6.2Hz),4.42(1H,brs),7.33(1H,s),7.67-8.32(1H,m),12.15-13.16(2H,m).

實施例174 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2S)-哌啶-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

將製造於實施例83，步驟D之6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2S)-哌啶-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽(255mg)懸浮於甲醇(7mL)，加入三乙胺(0.28mL)以產生溶液。將鹼性矽膠(5g)加入該混合物中，並加以混合。於減壓下蒸發溶劑。以鹼性矽膠管柱層析(甲醇/乙酸乙酯)純化該殘留物。於減壓下濃縮該目標區分，將乙酸乙酯(10mL)加入所得殘留物中。過濾收集沉澱物而得到呈白色固體之標題化合物(183mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.36-1.62(4H,m),1.77-1.94(2H,m),2.44(3H,s),2.59-2.69(1H,m),2.98-3.08(1H,m),3.60-3.68(1H,m),7.31(1H,s),8.00(1H,brs).MS(ESI+):[M+H]⁺ 316.MS(ESI+),實測值：316.

實施例175 2-[(1R,3S,4R,5R)或(1S,3S,4S,5R)-5-氟-2-吖雙環[2.2.1]庚-3-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮鹽酸鹽的製造 A)(1R^* ,3S,4R^* ,5R)-3-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-5-氟-2-吖雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸三級丁酯的製造

於0℃，將氯碳酸2-甲基丙酯(1.34mL)加入(1R^* ,3S,4R^* ,5R)-2-(三級丁氧羰基)-5-氟-2-吖雙環[2.2.1]庚烷-3-羧酸(2.65g)及三乙胺(1.42mL)於四氫呋喃(35mL)之溶液中，將該混合物於室溫攪拌30分鐘。將製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(1.88g)於四氫呋喃(10mL)之溶液加入該反應系，將該混合物於60℃攪拌18小時。將水加入該反應混合物，以乙酸乙酯萃取經分離的水層。以鹽水洗滌有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液，以鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物。將2M氫氧化鈉水溶液(34mL)及乙醇(200mL)加入所得淺黃色固體，將該混合物於80℃攪拌8小時。於0℃以1M鹽酸中和該反應混合物。將水(20mL)加入該反應系，過濾收集沉澱物而得到呈無色固體之標題化合物(2.82g)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.06-1.45(9H,m),1.50-1.86(2H,m),2.01-2.22(2H,m),2.83-2.95(1H,m),4.03-4.13(1H,m),4.15-4.32(1H,m),4.91-5.20(1H,m),7.57-7.75(1H,m),12.58-12.76(1H,m).

B)(1R^* ,3S,4R^* ,5R)-3-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-5-氟-2-吖雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸三級丁酯之光學離析

以高效液相層析(管柱：CHIRALPAK AD(50mm i.d.×500 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.製造)，移動相：己烷/乙醇(800/200)，流速：80mL/min，管柱溫度：30℃)區分(1R^* ,3S,4R^* ,5R)-3-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-5-氟-2-吖雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸三級丁酯(274mg)。於上述高效液相層析條件下得到(1R,3S,4R,5R)或(1S,3S,4S,5R)-3-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-5-氟-2-吖雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸三級丁酯(1.39g，>99.9%ee，滯留時間7.1分鐘)及(1R,3S,4R,5R)或(1S,3S,4S,5R)-3-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-5-氟-2-吖雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸三級丁酯(1.40g，99.8%ee，滯留時間14.2分鐘)。係由高效液相層析(管柱：CHIRALPAK AD-H(4.6mm i.d.×250mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.製造)，移動相：己烷/乙醇(800/200)，流速：1mL/min，管柱溫度：30℃，檢波220 nm)進行該分析。

C)2-[(1R,3S,4R,5R)或(1S,3S,4S,5R)-5-氟-2-吖雙環[2.2.1]庚-3-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮鹽酸鹽的製造

將製造於實施例175，步驟B之(1R,3S,4R,5R)或(1S,3S,4S,5R)-3-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-5-氟-2-吖雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸三級丁酯(1.40g，99.8%ee，滯留時間14.2分鐘)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸三級丁酯(1.94g)、碳酸鈉(1.00g)、1,2-二甲氧乙烷(30mL)及水(15mL)置於燒瓶中，以氫氣清除燒瓶中空氣。加入1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(257mg)，再次以氬氣清除燒瓶中空氣。將該反應系於100℃攪拌1小時，加入水。以乙酸乙酯萃取該混合物。並以無水硫酸鈉乾燥該萃取液，濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物而得到呈淺黃色固體之(1R,3S,4R,5R)或(1S,3S,4S,5R)-5-氟-3-[6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-2-吖雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸三級丁酯(1.39g)。於室溫攪拌下，將5% HCl/甲醇溶液(15mL)加入以上製造之(1R,3S,4R,5R)或(1S,3S,4S,5R)-5-氟-3-[6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-2-吖雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸三級丁酯(1.39g)於甲醇(15mL)之溶液中。將該反應系於50℃加熱攪拌3小時並於減壓下濃縮該反應混合物。將乙醇(15mL)加入該殘留物中，於100℃緩慢加入水(2mL)。將該溶液冷卻至室溫，過濾收集沉澱物而得到呈無色固體之標題化合物(826mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.75-1.96(3H,m),2.46(3H,s),2.53-2.62(1H,m),3.18-3.26(1H,m),4.19-4.31(2H,m),4.93-5.18(1H,m),7.35(1H,s),8.09(1H,s),8.64(1H,brs),9.98(1H,brs),12.94(1H,brs).MS(ESI+):[M+H]⁺ 346.MS(ESI+),實測值：346.

實施例176 2-(1-吖雙環[2.2.2]辛-2-基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造 A)1-(1-三級丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮的製造

將戊烷-2,4-二酮(5.01g)及1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(6.26g)之混合物於80℃攪拌1小時。將四氫呋喃(10mL)加入該反應混合物，於冰冷卻下，每次少量加入三級丁基肼鹽酸鹽，將該混合物於60℃攪拌30分鐘。讓該反應混合物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(100mL)及水(100mL)，以乙酸乙酯(50mLx2)萃取經分離的水層。以鹽水(20mL)洗滌收集之有機層並以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液，以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物而得到呈無色油狀之標題化合物(7.47g)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.67(9H,s),2.42(3H,s),2.77(3H,s),7.76(1H,s).

B)(2Z)-3-氯-3-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-烯腈的製造

於冰冷卻下，將氧氯化磷(25.4g)每次少量加入N,N-二甲基甲醯胺(12.1g)中，將該混合物於室溫攪拌15分鐘。在冰冷卻下，將以上製造之1-(1-三級丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮(7.47g)每次少量加入於此，將該反應混合物於50℃攪拌30分鐘。於50℃將羥胺鹽酸鹽之粉末(11.5g)每次少量加入其中，將該反應混合物於50℃攪拌30分鐘。將冰水(200mL)加入該反應混合物中，以1M氫氧化鈉水溶液中和該混合物，以乙酸乙酯(100mL×2)萃取。以鹽水(20mL)洗滌收集之有機層並以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液，以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，並自二乙醚結晶而得到呈淺黃色粉末之標題化合物(3.02g)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 2.48(3H,s),5.68(1H,s),7.82(1H,s).

C)3-胺基-5-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-羧酸甲酯的製造

將以上製造之(2Z)-3-氯-3-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-烯腈(3.08g)、硫代乙酸甲酯(2.15g)、氫化鈉(1.47g)及N,N-二甲基乙醯胺(10mL)之混合物於60℃攪拌2小時。將乙酸乙酯(20mL)及水(10mL)加入該反應混合物，以乙酸乙酯(10mL×2)萃取經分離的水層。以鹽水(20mL)洗滌收集之有機層並以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液，以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物而得到呈無色固體之標題化合物(3.57g)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 2.39(3H,s),3.68(3H,s),6.53(2H,s),6.65(1H,s),7.46-8.26(1H,m),12.83(1H,brs).

D)3-胺基-5-[1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩-2-羧酸甲酯及3-胺基-5-[1-(4-甲氧苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩-2-羧酸甲酯的製造

將以上製造之3-胺基-5-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-羧酸甲酯(3.50g)、碳酸鉀(2.45g)、1-(氯甲基)-4-甲氧苯(2.43g)及N,N-二甲基甲醯胺(30mL)之混合物於100℃攪拌15小時。將乙酸乙酯(20mL)及水(10mL)加入該反應混合物，以乙酸乙酯(10mL×2)萃取經分離的水層。以鹽水(20mL)洗滌收集之有機層並以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液，過濾收集沉澱之固體而得到呈無色固體之標題化合物(4.98g)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 2.29(2H,s),2.39(1H,s),3.68-3.75(6H,m),5.16(1.33H,s),5.29(0.67H,s),6.54(2H,s),6.61-6.67(1H,m),6.86-6.94(2H,m),7.10-7.17(0.67H,m),7.21-7.29(1.33H,m),7.72(0.33H,s),8.15(0.67H,s).

E)3-[(1-吖雙環[2.2.2]辛-2-基羰基)胺基]-5-[1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩-2-羧酸甲酯及3-[(1-吖雙環[2.2.2]辛-2-基羰基)胺基]-5-[1-(4-甲氧苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩-2-羧酸甲酯的製造

將1-吖雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸(488mg)、亞硫醯氯(5mL)及N,N-二甲基甲醯胺(23mg)之混合物於室溫攪拌15小時。於減壓下濃縮該反應混合物，將該殘留物溶於四氫呋喃(5mL)。加入以上製造之3-胺基-5-[1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩-2-羧酸甲酯及3-胺基-5-[1-(4-甲氧苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩-2-羧酸甲酯(750mg)，及N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(0.916mL)之混合物，將該混合物於60℃攪拌2小時。將乙酸乙酯(20mL)及水(10mL)加入該反應混合物中，以乙酸乙酯(10mL×2)萃取經分離的水層。以鹽水(20mL)洗滌收集之有機層並以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液，以鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物而得到呈無色油狀之標題化合物(534mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.31-1.59(4H,m),1.73-1.87(3H,m),2.33(2H,s),2.43(1H,s),2.55-3.11(4H,m),3.54-3.66(1H,m),3.70-3.85(6H,m),5.18(1.33H,s),5.31(0.67H,s),6.84-6.95(2H,m),7.10-7.32(2H,m),7.82(0.33H,s),8.09-8.15(1H,m),8.32(0.67H,s),11.24(1H,s).

F)N-{2-胺甲醯基-5-[1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩-3-基}-1-吖雙環[2.2.2]辛烷-2-甲醯胺及N-{2-胺甲醯基-5-[1-(4-甲氧苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩-3-基}-1-吖雙環[2.2.2]辛烷-2-甲醯胺的製造

將以上製造之3-[(1-吖雙環[2.2.2]辛-2-基羰基)胺基]-5-[1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩-2-羧酸甲酯及3-[(1-吖雙環[2.2.2]辛-2-基羰基)胺基]-5-[1-(4-甲氧苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩-2-羧酸甲酯(500mg)、8M氫氧化鈉水溶液(1mL)，及乙醇(7mL)之混合物於60℃攪拌2小時。於冰冷卻下，以6M鹽酸(1.4mL)中和該反應混合物，於減壓下濃縮。將氯化銨(162mg)、三乙胺(0.705mL)及N,N-二甲基甲醯胺(5mL)加入該殘留物中，將該混合物於室溫攪拌5分鐘。將1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(235mg)及1-羥基苯并三唑(205mg)加入該反應系，將該混合物於室溫攪拌15小時。將該反應系倒入水(10mL)中，以乙酸乙酯(10mL)萃取該混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液而得到呈無色固體之標題化合物(316mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.31-1.55(4H,m),1.71-1.86(3H,m),2.33(1H,s),2.41-2.45(2H,m),2.55-3.05(4H,m),3.50-3.59(1H,m),3,70-3.76(3H,m),5.18(0.67H,s),5.30(1.33H,s),6.87-6.96(2H,m),7.10-7.50(4H,m),7.72(0.67H,s),8.06-8.11(1H,m),8.17(0.33H,s),11.85(1H,s).

G)2-(1-吖雙環[2.2.2]辛-2-基)-6-[1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮及2-(1-吖雙環[2.2.2]辛-2-基)-6-[1-(4-甲氧苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

將以上製造之N-{2-胺甲醯基-5-[1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩-3-基}-1-吖雙環[2.2.2]辛烷-2-甲醯胺及N-{2-胺甲醯基-5-[1-(4-甲氧苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩-3-基}-1-吖雙環[2.2.2]辛烷-2-甲醯胺(200mg)、2M氫氧化鈉水溶液(1mL)，及乙醇(3mL)之混合物於80℃攪拌3小時。於冰冷卻下，以1M鹽酸中和該反應混合物，以乙酸乙酯(20mL)萃取該混合物。以鹽水(5mL)洗滌有機層，並以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液，經由過濾收集固體以得到呈無色固體之標題化合物(142mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.38-3.14(14H,m),3.72-3.75(3H,m),3.92(1H,t,J=8.9Hz),5.19(1.8H,s),5.32(0.2H,s),6.88-6.96(1.8H,m),7.17(0.2H,d,J=8.5Hz),7.27(2H,d,J=8.5Hz),7.38(0.9H,s),7.45(0.1H,s),7.92(0.1H,s),8.32(0.9H,s).

H)2-(1-吖雙環[2.2.2]辛-2-基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

將以上製造之2-(1-吖雙環[2.2.2]辛-2-基)-6-[1-(4-甲氧苯甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮及2-(1-吖雙環[2.2.2]辛-2-基)-6-[1-(4-甲氧苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(120mg)、三氟乙酸(3mL)，及甲氧苯(0.3mL)之混合物於70℃攪拌24小時。於減壓下濃縮該反應混合物，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和，以乙酸乙酯/四氫呋喃(20mL×3)之混合溶液萃取。以水洗滌有機層，並以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液，以鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇)純化該殘留物而得到呈無色固體之標題化合物(52mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.35-1.63(4H,m),1.69-1.81(1H,m),1.83-1.92(1H,m),2.22-2.34(1H,m),2.46(3H,s),2.55-2.67(2H,m),2.79-2.93(1H,m),3.01-3.15(1H,m),3.86-3.97(1H,m),7.44(1H,s),8.04(1H,s),12.21(1H,brs). MS(ESI+):[M+H]⁺ 342.MS(ESI+),實測值：342.

實施例177 6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2S)-1,2,3,6-四氫吡啶-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮鹽酸鹽的製造

將製造於實施例145，步驟C之6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2S)-1,2,3,6-四氫吡啶-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽(350mg)懸浮於乙醇(12mL)中，於90℃加熱攪拌該混合物。加入水(1.6mL)以產生溶液，讓該溶液冷卻至室溫。於減壓下濃縮該混合物，將甲醇(8mL)加入該殘留物中，於65℃加熱攪拌該混合物。加入水(0.8mL)，讓該混合物冷卻至室溫。過濾收集沉澱物而得到呈白色固體之標題化合物(169mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 2.37-2.53(4H,m),2.71-2.86(1H,m),3.62-3.84(2H,m),4.41(1H,dd,J=11.1,4.5Hz),5.77-5.85(1H,m),5.92-6.01(1H,m),7.37(1H,s),7.98(0.6H,brs),8.31(0.4H,brs),9.75(1H,brs),13.06(1H,brs).MS(ESI+):[M+H]⁺ 314.MS(ESI+),實測值：314.

實施例178 2-[(2S)-1-吖雙環[2.2.2]辛-2-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造 A)1-(1-苯甲基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮的製造

將戊烷-2,4-二酮(10.01g)及1,1-二甲氧-N,N-二甲基甲胺(12.51g)之混合物於80℃攪拌1小時。將四氫呋喃(20mL)加入該反應混合物，於冰冷卻下每次少量加入苯甲肼二鹽酸鹽(21.46g)，將該混合物於60℃攪拌30分鐘。讓該反應混合物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(100mL)及水(100mL)，以乙酸乙酯(50mL×2)萃取經分離的水層。以鹽水(20mL)洗滌收集之有機層並以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液，以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物而得到呈無色油狀之標題化合物(13.53g)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 2.44(3H,s),2.51(3H,s),5.31(2H,s),7.05-7.15(2H,m),7.18-7.40(3H,m),7.89(1H,s).

B)(2Z)-3-(1-苯甲基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氯丙-2-烯腈的製造

於冰冷卻下，將氧氯化磷(36.8g)每次少量加入N,N-二甲基甲醯胺(17.55g)中，將該混合物於室溫攪拌15分鐘。於冰冷卻下，將以上製造之1-(1-苯甲基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮(12.86g)每次少量加入於此，將該反應混合物於50℃攪拌30分鐘。於50℃，將羥胺鹽酸鹽之粉末(33.40g)每次少量加入於此，將該反應混合物於50℃攪拌30分鐘。將冰水(200mL)加入該反應混合物中，以1M氫氧化鈉水溶液中和該混合物，以乙酸乙酯(100mL×2)萃取。以鹽水(20mL)洗滌收集之有機層並以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液，以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，並自二乙醚結晶而得到呈淺黃色粉末之標題化合物(6.71g)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 2.37(3H,s),5.33(2H,s),5.57(1H,s),7.03-7.19(5H,m),7.73(1H,s).

C)3-胺基-5-(1-苯甲基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-羧酸甲酯的製造

將以上製造之(2Z)-3-(1-苯甲基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氯丙-2-烯腈(5.73g)、硫代乙酸甲酯(2.95g)、氫化鈉(0.80g)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)於60℃攪拌2小時。將乙酸乙酯(20mL)及水(10mL)加入該反應混合物中，以乙酸乙酯(10mL×2)萃取經分離的水層。以鹽水(20mL)洗滌收集之有機層並以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液，以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物而得到呈無色固體之標題化合物(6.55g)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 2.33(3H,s),3.65(3H,s),5.23(2H,s),7.04-7.44(6H,m),7.49(1H,s).

D)3-{[(2S)-1-吖雙環[2.2.2]辛-2-基羰基]胺基}-5-(1-苯甲基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-羧酸甲酯的製造

將N,N-二甲基甲醯胺(0.038mL)加入製造於實施例170，步驟A之(2S)-1-吖雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸鹽酸鹽(0.62g)於亞硫醯氯(4.93mL)之溶液中，將該混合物於室溫攪拌24小時。於減壓下濃縮該反應系，將製造於實施例178，步驟C之3-胺基-5-(1-苯甲基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-羧酸甲酯(704mg)，及四氫呋喃(7.0mL)加入該殘留物中。於0℃，將N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(0.939mL)加入該反應混合物中，將該混合物於80℃攪拌1天，加入水。以乙酸乙酯萃取該混合物，以鹽水洗滌萃取液，並以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物而得到呈橘色不定形固體之標題化合物(481mg)。¹ H-NMR(氘-氯仿)δ 1.43-1.61(4H,m),1.86-1.99(3H,m),2.42(3H,s),2.71-3.18(4H,m),3.47-3.58(1H,m),3.88(3H,s),5.34(2H,s),7.09-7.16(2H,m),7.27-7.38(3H,m),7.75(1H,s),8.18(1H,s),11.35(1H,brs).

E)2-[(2S)-1-吖雙環[2.2.2]辛-2-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮二鹽酸鹽的製造

將3-{[(2S)-1-吖雙環[2.2.2]辛-2-基羰基]胺基}-5-(1-苯甲基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-羧酸甲酯(480mg)、甲醇(15mL)及2M氫氧化鈉水溶液(3.1mL)之混合溶劑於60℃攪拌4小時。於0℃，以1M鹽酸中和該反應混合物，於減壓下濃縮。將氯化銨(2.2g)、三乙胺(5.74mL)及N,N-二甲基甲醯胺(15mL)加入該殘留物中，將該混合物於室溫攪拌5分鐘。將1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(1.98g)及1-羥基苯并三唑(1.39g)加入該反應系，將該混合物於室溫攪拌18小時。將水倒入該反應系。以乙酸乙酯萃取該混合物，以水及鹽水洗滌萃取液，以無水硫酸鈉乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物而得到呈黃色固體之(2S)-N-[5-(1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-胺甲醯基噻吩-3-基]-1-吖雙環[2.2.2]辛烷-2-甲醯胺之粗產物(226mg)。將甲酸(10mL)及20%氫氧化鈀-碳(50mg)加入(2S)-N-[5-(1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-胺甲醯基噻吩-3-基]-1-吖雙環[2.2.2]辛烷-2-甲醯胺之粗產物中，在氫氛圍下，將該混合物於80℃攪拌3小時。在氫氛圍下，重複8次加入20%氫氧化鈀-碳(50mg)及將該混合物於80℃攪拌3小時之操作(總反應時間：27小時，氫氧化鈀-碳使用總量：450mg)。經由過濾移除氫氧化鈀-碳，於減壓下濃縮該濾液。以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷及甲醇/乙酸乙酯)純化該殘留物而得到淺黃色固體。以高效液相層析{管柱：L-column 2 ODS(20mm i.d.×50mmL)，移動相：0.1%三氟乙酸水溶液/0.1%三氟乙酸-乙腈溶液}純化所得之淺黃色固體，於減壓下濃縮該目標區分。將乙醇(1.0mL)及2M氫氧化鈉水溶液(0.38mL)加入該殘留物(91mg)中，將該混合物於70℃攪拌30分鐘。於減壓下濃縮該反應混合物，以鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷及甲醇/乙酸乙酯)純化該殘留物而得到白色固體。將甲醇(2mL)及4M HCl/乙酸乙酯溶液(2mL)加入所得之固體中並將該混合物於室溫攪拌30分鐘。過濾收集沉澱物而得到呈白色固體之標題化合物(57mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.73-1.92(4H,m),2.09-2.29(2H,m),2.37-2.47(4H,m),3.23-3.39(2H,m),3.44-3.56(1H,m),3.61-3.76(1H,m),4.70-4.81(1H,m),7.44(1H,s),8.10(1H,brs),9.99(1H,brs),12.72(1H,brs).MS(ESI+):[M+H]⁺ 342.MS(ESI+),實測值：342.

實施例179 2-(1-吖雙環[2.2.2]辛-2-基)-6-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造 A)4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3-(三氟甲基)-1-三苯甲基-1H-吡唑的製造

將4-溴-3-(三氟甲基)-1-三苯甲基-1H-吡唑(3.45g)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-聯1,3,2-二氧雜硼戊環(5.75g)、乙酸鉀(3.70g)及N,N-二甲基甲醯胺(30mL)置於燒瓶中，以氬氣清除燒瓶中空氣。加入1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(621mg)，再次以氬氣清除燒瓶中空氣，將該混合物於80℃攪拌15小時。將乙酸乙酯(50mL)及水(50mL)加入該反應混合物，以乙酸乙酯(30mL×2)萃取經分離的水層。以鹽水(50mL)洗滌收集之有機層並以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，於減壓下濃縮該目標區分而得到呈無色固體之標題化合物(3.81g)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.23(12H,s),6.99-7.07(6H,m),7.36-7.46(9H,m),7.60(1H,d,J=0.9Hz).

B)2-(1-吖雙環[2.2.2]辛-2-基)-6-溴噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

將1-吖雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸鹽酸鹽(2.57g)、亞硫醯氯(10mL)及N,N-二甲基甲醯胺(100mg)之混合物於室溫攪拌15小時。於減壓下濃縮該反應混合物，將該殘留物溶於四氫呋喃(30mL)，加入製造於實施例1，步驟D之3-胺基-5-溴噻吩-2-甲醯胺(2.00g)，及N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(4.74mL)，將該混合物於60℃攪拌2小時。將乙酸乙酯(50mL)及水(50mL)加入該反應混合物中，以乙酸乙酯(30mL×2mL)萃取經分離的水層。以鹽水(50mL)洗滌收集之有機層並以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液，以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物而得到N-(5-溴-2-胺甲醯基噻吩-3-基)-1-吖雙環[2.2.2]辛烷-2-甲醯胺。將以上製造之N-(5-溴-2-胺甲醯基噻吩-3-基)-1-吖雙環[2.2.2]辛烷-2-甲醯胺於乙醇(10mL)及8M氫氧化鈉水溶液(3mL)之混合物於80℃攪拌3小時。於0℃，以1M鹽酸中和該反應混合物，並濃縮。將甲醇(5mL)加入該殘留物中，濾除不溶物，以鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇)純化該濾液以得到呈無色固體之標題化合物(430mg)。¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ 1.40-1.65(4H,m),1.73-1.94(2H,m),2.24(1H,dd,J=12.9,7.8Hz),2.56-2.74(2H,m),2.83-2.97(1H,m),3.05-3.17(1H,m),3.97(1H,t,J=8.8Hz),7.60(1H,s).

C)2-(1-吖雙環[2.2.2]辛-2-基)-6-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的製造

將以上製造之2-(1-吖雙環[2.2.2]辛-2-基)-6-溴噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(400mg)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3-(三氟甲基)-1-三苯甲基-1H-吡唑(889mg)、碳酸銫(766mg)、1,2-二甲氧乙烷(10mL)及水(1mL)置於燒瓶中，以氬氣清除燒瓶中空氣。加入1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1:1)(48.4mg)，再次以氬氣清除燒瓶中空氣，將該混合物於80℃攪拌15小時。將乙酸乙酯(20mL)及水(10mL)加入該反應混合物，以乙酸乙酯(10mL×2)萃取經分離的水層。以鹽水(20mL)洗滌收集之有機層並以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。以鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇)純化該殘留物，於減壓下濃縮該目標區分而得到呈無色油狀之2-(1-吖雙環[2.2.2]辛-2-基)-6-[3-(三氟甲基)-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮。將4M HCl/乙酸乙酯溶液(4mL)加入以上製造之2-(1-吖雙環[2.2.2]辛-2-基)-6-[3-(三氟甲基)-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮於甲醇(4mL)之溶液中，將該混合物於60℃攪拌15小時。於減壓下濃縮該反應混合物，將乙酸乙酯(10mL)及水(10mL)加入該殘留物中，以乙酸乙酯(10mL)洗滌分離的水層。以飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化所得之水層，以乙酸乙酯(10mL×2)萃取。以鹽水(10mL)洗滌收集之有機層並以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶物，於減壓下濃縮該濾液。以鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇)純化該殘留物，於減壓下濃縮該目標區分而得到呈無色固體之標題化合物(3.0mg)。¹ H-NMR(氘-氯仿)δ 0.72-2.20(7H,m),2.46-2.64(1H,m),2.74-3.18(3H,m),3.80-3.92(1H,m),7.42-7.48(1H,m),7.92(1H,s).

實施例1-179所述之化合物之結構式列於下列表。

試驗例1：取自人體之微小染色體維持蛋白2(MCM2 protein)之製備

說明於下文之基因工程方法係採用敘述於(Maniatis et al.,分子選殖，冷泉港實驗室(Cold Spring Harbor Laboratory),1989)書中之方法或敘述於附於試劑之操作程序之方法。

將自N端對應於第10至第294胺基酸之N端組胺酸標記(Histagged)重組人體MCM 2蛋白選殖至大腸桿菌(E. coli)之表現載體pET-21。該載體係藉由將下列6×Histag合成DNA5’-TATGCATCATCATCATCATCACGGATCCCATCATCATCATCATCACTGAGC-3’(SEQ ID NO: 1)；及5’-GGCCGCTCAGTGATGATGATGATGATGGGATCCGTGATGATGATGATGATGCA-3’(SEQ ID NO：2)插入至pET-21a(+)(Novagen)之Nde I-Not I部位而製備。

經由PCR選殖編碼自人體微小染色體維持蛋白2之N端邊第10至第294胺基酸之Mcm2(10-294 a.a.)基因。該PCR係使用參考說明於基因庫登錄號(GenBank accession No.): NM_004526之鹼基序列所製備之合成DNA 5’-CGCGGATCCATGGCATCCAGCCCGGCCCA-3’(SEQ ID NO：3)；及5’-ATTCTTATGCGGCCGCTCACAGCTCCTCCACCAGAGGCA-3’(SEQ ID NO：4)作為引子組及人類睪丸cDNA基因庫(TAKARA BIO INC.)作為模版。依據附於Pyrobest(TAKARA BIO INC.)之操作程序進行PCR反應。

以限制酶BamHI及NotI切割所得之883 bp片段，插入至pET21-HH之BamHI-NotI部位，並確定該插入之鹼基序列產生pET21-HHhMcm2(10-294)質體。將該pET21-HHhMcm2(10-294)質體引入大腸桿菌BL21(DE3)細胞株(美國菌種保存中心)中。

將引入上述質體之大腸桿菌細胞培養於含有50mg/L安比西啉之LB培養基(1%胰腖、0.5%酵母萃取物、0.5%氯化鈉)，藉由加入1 mM IPTG 6小時以誘發MCM 2之表現。藉由離心(6000 rpm，10分鐘)回收表現MCM 2之大腸桿菌細胞，以磷酸鹽緩衝鹽水洗滌，並於-80℃低溫凍存。將上述低溫凍存之大腸桿菌細胞於冰上融解，並懸浮於添加有Complete EDTA(Roche Diagnostics GmbH,Mannheim,德國)之緩衝劑A(25mM tris-HCl(pH 7.4)、2.7mM氯化鉀、137mM氯化鈉)。以1mg/mL溶菌酶分解上述懸浮之大腸桿菌細胞，並於冰水冷卻下用超音波細胞打碎機201M(Kubota)以170W 30秒超音波降解4次。於4℃，將該萃取液以15000 rpm超高速離心20分鐘，將所得懸浮液通過0.22μm濾紙以得到無大腸桿菌細胞之細胞萃取液。將無大腸桿菌細胞之細胞萃取液通過鎳-NTA(Ni-NTA)超流量樹脂，以緩衝液A洗滌得到的樹脂，以緩衝液B(25mM tris-HCl(pH 7.4)、2.7mM氯化鉀、137mM氯化鈉、10%甘油、200mM咪唑)沖提。使用Amicon Ultra 4(5K MWCO,Millipore,MA,美國)濃縮該沖提液，並使用以緩衝液C(25 mM tris-HCl(pH 7.4)、2.7mM氯化鉀、137mM氯化鈉、10%甘油、200mM咪唑)平衡之HiLoad 16/60 Superdex 200pg(GE healthcare,Chalfont St. Giles,英國)之凝膠過濾法純化。將含有MCM 2蛋白之區分濃縮作為純化樣品，並於-80℃低溫凍存。

試驗例2：Cdc7激酶抑制活性之測量

自Carna Biosciences(Kobe)購得與全長Dbf4共同表現之全長Cdc7。以同質性時差式螢光方法之Transcreener ADP分析法(Cisbio Inc.,MA,美國)檢測Cdc7/Dbf4複合物之酵素活性。該酵素反應係於另添加1.0μm ATP，及10μg/ml MCM 2(製備於試驗例1)之激酶緩衝液(20 mM HEPES pH 7.5、10 mM乙酸鎂、1 mM二硫蘇糖醇)0.1μg/ml中進行。藉由與d2-標記ADP競爭之(銪³⁺ )-穴合物(cryptate)-標記之抗-ADP單株抗體，檢測經由水解ATP產生的游離ADP，並測量其產生量。以EnVision(Perkin Elmer Inc.,MA,美國)測量所得之時差式螢光共振能量轉移信號。以下列算式計算測試化合物對Cdc7之抑制率(%)。

抑制率(%)=(1-(測試化合物之計數-空白組之計數)÷(對照組之計數-空白組之計數)×100

以無化合物條件下之Cdc7/Dbf4反應混合物之計數作為對照組，而以於無化合物及無Cdc7/Dbf4條件下之計數為空白組。

本發明化合物之Cdc7激酶抑制率示於表2。

該試驗例顯示本發明化合物具有優異之Cdc7抑制活性。

試驗例3：對人類大腸癌細胞Colo205生長抑制活性之測量

可以下述方法測量本發明化合物對人類大腸癌細胞之生長抑制。

將人類大腸癌細胞Colo 205之細胞懸浮液(100μl)(購自ATCC)(3,000細胞/孔)接種於96孔盤，在5%二氧化碳氣體培養箱中於37℃培養1天。加入各種2μM測試化合物溶液100μl並將細胞培養3天。將CellTiter-GloTM發光細胞活力分析試劑(50μl,Promega)加入該96孔盤，以照度計測量發光度(luminescence level)並以殘留ATP量作為細胞量。以未接種細胞之小孔之發光度為空白組。以下列算式計算測試化合物之細胞增殖抑制率(%)。

抑制率(%)=(1-(測試化合物-空白組之發光程度)÷(對照組-空白組之發光度))×100

各種化合物之抑制率示於表3。

該試驗例顯示本發明化合物具有優異之癌(大腸癌)細胞增殖壓制作用。

試驗例4：對人類大腸癌細胞Colo205中MCM 2磷酸化抑制活性之測量

可以所述方法測量本發明化合物於人類大腸癌細胞Colo205中之MCM 2磷酸化壓制作用。

將人類大腸癌細胞Colo 205之細胞懸浮液(500μl)(購自ATCC)(50,000細胞/孔)接種於24孔盤，在5%二氧化碳氣體培養箱中於37℃培養1天。加入各種2μM測試化合物溶液500μl並將細胞培養8小時。以PBS洗滌該孔盤，使細胞於Laemmli(Sample Buffer)樣品緩衝液(BioRad)中分解，將細胞分解液於95℃處理5分鐘。然後，進行SDS-聚丙烯醯胺膠體電泳(SDS-PAGE)並藉由使用iBlot^TM 凝膠轉移系統(Invitrogen)將蛋白質轉移至聚二氟乙烯(PVDF)膜上。以StartingBlock T20(PBS)封閉緩衝液(Thermo Scientific)封閉該膜，並與以Can Get Signal免疫反應促進溶液1(TOYOBO)稀釋1000倍之抗磷酸化MCM 2(Ser40/Ser41)(Bethyl Laboratories,A300-788A)作用。以含有0.05% Tween 20(Bio-Rad)之tris-緩衝鹽水(BioRad)洗滌該膜，並於室溫與以Can Get Signal免疫反應促進溶液2(TOYOBO)稀釋1000倍之山葵過氧化酶標記(HRP-labeled)之兔IgG複株抗體(Amersham Biosciences,NA9340)作用1小時。如上述相同方式洗滌該膜，以冷光影像分析儀LAS-1000(Fuji Film)檢測使用SuperSignal West Femto最高靈敏度基質(Pierce Biotechnology)之抗體標記之磷酸化MCM 2蛋白之化學發光。

如上述相同方式，使用抗-MCM 2抗體(Santa Cruzu Biotechnology,sc-9839)及山葵過氧化酶標記之山羊IgG複株抗體(Santa Cruzu Biotechnology,sc-2020)，檢測MCM 2蛋白。

以下列算式計算各種樣品之磷酸化MCM 2蛋白之比活性。

磷酸化MCM 2蛋白之比活性=(磷酸化MCM 2發光度-背景值)÷(MCM 2發光度-背景值)

以下列算式計算測試化合物之磷酸化MCM 2蛋白抑制率(%)並顯示於表中。

抑制率(%)=(1-測試化合物之磷酸化MCM 2之比活性÷對照組之磷酸化MCM 2之比活性)×100

各種測試化合物之抑制率示於表4。

該試驗例顯示本發明化合物對於癌(大腸癌)細胞具有優異之MCM 2磷酸化抑制作用，亦即，本發明化合物對於癌(大腸癌)細胞具有優異之Cdc7抑制作用。

試驗例5：於帶有人類大腸癌細胞Colo205癌之小鼠的腫瘤中之MCM 2磷酸化抑制活性之測量

可以下述方法測量本發明化合物於帶有人類大腸癌細胞Colo205癌之小鼠的腫瘤中之MCM 2磷酸化抑制活性。

將人類大腸癌細胞Colo205懸浮於50% Matrigel溶液，以皮下注射將5.0×10⁶ 細胞移植至6-至7-週大雌性BALB/c小鼠(CLEA Japan,Inc.)。測量自移植後7至14天之移植腫瘤直徑，以下列算式計算該腫瘤體積。

腫瘤體積=長直徑×短直徑×短直徑×(1/2)

將測試化合物於0.5%甲基纖維素溶液(Wako Pure Chemical Industries,LTD.)之懸浮液以顯示於表中之劑量經口服投藥於具有150-600 mm³ 腫瘤體積之小鼠。投藥該測試化合物4小時後在乙醚麻醉下移除腫瘤，於細胞分解緩衝液(Cell Signaling)中均質化。使用BCA蛋白質分析套組(Thermo Scientific)，定量腫瘤分解液中之蛋白質，並校正蛋白質量。以Laemmli樣品緩衝液(BioRad)於95℃處理上述蛋白質溶液5分鐘。

然後，進行SDS聚丙烯醯胺膠體電泳(SDS-PAGE)並藉由使用iBlot^TM 凝膠轉移系統(Invitrogen)將蛋白質轉移至聚二氟乙烯(PVDF)膜上。以StartingBlock T20(PBS)封閉緩衝液(Thermo Scientific)封閉該膜，並與以Can Get Signal免疫反應促進溶液1(TOYOBO)稀釋1000倍之抗磷酸化MCM 2(Ser40/Ser41)(Bethyl Laboratories,A300-788A)作用。以含有0.05% Tween 20(Bio-Rad)之tris-緩衝鹽水(BioRad)洗滌該膜，並於室溫與以Can Get Signal免疫反應促進溶液2(TOYOBO)稀釋10000倍之山葵過氧化酶標記(HRP-labeled)之兔IgG複株抗體(Amersham Biosciences,NA9340)作用1小時。如上述相同方式洗滌該膜，以冷光影像分析儀LAS-1000(Fuji Film)檢測使用SuperSignal West Femto最高靈敏度基質(Pierce Biotechnology)之抗體標記之磷酸化MCM 2蛋白之化學發光。

如上述相同方式，使用抗-MCM 2抗體(Santa Cruzu Biotechnology,sc-9839)及山葵過氧化酶標記之山羊IgG複株抗體(Santa Cruzu Biotechnology,sc-2020)，檢測MCM 2蛋白。

以下列算式計算各種樣品之磷酸化MCM 2之比活性。

磷酸化MCM 2之比活性=(磷酸化MCM 2發光度-背景值)÷(MCM 2發光度-背景值)

以下列算式計算測試化合物之磷酸化MCM 2蛋白抑制率(%)並顯示於表中。

抑制率(%)=(1-測試化合物之磷酸化MCM 2之比活性÷對照組之磷酸化MCM 2之比活性)×100

各種測試化合物之抑制率示於表5。

該試驗例顯示本發明化合物對於帶有癌(大腸癌)細胞癌之小鼠具有優異之MCM 2磷酸化抑制作用，亦即本發明化合物對於帶有癌(大腸癌)細胞癌之小鼠具有優異之Cdc7抑制作用。

試驗例6：帶有人類大腸癌細胞Colo205癌之小鼠中之抗腫瘤活性的測量

可以下述方法測量本發明化合物對於帶有人類大腸癌細胞Colo205癌之小鼠的抗腫瘤活性。

將人類大腸癌細胞Colo205懸浮於50% Matrigel溶液，以皮下注射將5.0×10⁶ 細胞移植至6-至7-週大雌性BALB/c小鼠(CLEA Japan,Inc.)。測量自移植後7至14天之移植腫瘤直徑，以下列算式計算該腫瘤體積。

腫瘤體積=長直徑×短直徑×短直徑×(1/2)

選擇具有移植腫瘤體積約200mm³ 之小鼠，以5隻一組作實驗。將測試化合物於0.5%甲基纖維素溶液(Wako Pure Chemical Industries,LTD.)之懸浮液以列於表1之劑量經口服投藥一天兩次共14天。於開始投藥前一天及投藥完成後第二天測量腫瘤直徑並計算腫瘤體積。

以測試化合物投藥組之腫瘤生長率與對照投藥組之腫瘤生長率之比為T/C(%)，並以下列算式計算。

T/C(%)=(投藥完成後測試化合物投藥組之腫瘤體積-開始投藥前一天測試化合物投藥組之腫瘤體積)/(投藥完成後對照投藥組之腫瘤體積-開始投藥前一天對照投藥組之腫瘤體積)×100

顯示各種測試化合物之T/C值於表6。

該試驗例顯示本發明化合物具有優異之抗腫瘤作用。

調配例1

可依據，例如，下列配方以製造含有本發明化合物作為活性成分之藥物。

1.　膠囊

(1)實施例1得到的化合物　40毫克

(2)乳糖　70毫克

(3)微晶纖維素　9毫克

(4)硬脂酸鎂　1毫克

1膠囊　120毫克

混合(1)、(2)、(3)及1/2的(4)並顆粒化。將(4)的其餘部分加入於此並將全量填充於明膠膠囊中。

2.　錠劑

(1)實施例1得到的化合物　40毫克

(2)乳糖　58毫克

(3)玉米澱粉　18毫克

(4)微晶纖維素　3.5毫克

(5)硬脂酸鎂　0.5毫克

1錠劑　120毫克

混合(1)、(2)、(3)、2/3的(4)及1/2的(5)並顆粒化。將(4)及(5)的其餘部分加入顆粒中並將該混合物模壓成錠劑。

調配例2

將實施例1得到的化合物(50mg)溶於日本藥典注射用蒸餾水(50 ml)，於其中加入日本藥典注射用蒸餾水使達到100 ml容積。所得溶液於無菌條件下過濾。取該溶液(1 ml)，於無菌條件下裝填於注射用小燒瓶並冷凍乾燥，密封該小燒瓶。

產業應用性

因本發明化合物具有優異之cdc7抑制作用，而適用於作為預防或治療與cdc7有關之疾病(如，癌症等)之藥劑。此外，因本發明化合物係功效表現、藥物動力學、溶解性、與其他製藥產品之交互作用、安全性及安定性均優異，而適用於作為製藥產品。

雖然本發明之一些實施方法已詳細說明於前文，但是，在本質上不背離本發明之教導與利益下，於該等領域具通常技藝者可以對所示之特有的實施方法做各種修正及改變。此類之修正及改變係包含於所附之申請專利範圍所指出之本發明之精神及範疇內。

<110>　武田藥品工業股份有限公司

<120>　雜環化合物

<160>　4

<170>　PatentIn version 3.3

<210>　1

<211>　51

<212>　DNA

<213>　人工

<220>

<223>　His Tag用合成DNA

<400>　1

<210>　2

<211>　53

<212>　DNA

<213>　人工

<220>

<223>　His Tag用合成DNA

<400>　2

<210>　3

<211>　29

<212>　DNA

<213>　人工

<220>

<223>　引子

<400>　3

<210>　4

<211>　39

<212>　DNA

<213>　人工

<220>

<223>　引子

<400>　4

Claims (16)

1. 一種下式表示之化合物或其鹽： 其中X為硫原子，而Y為CH，R₁ 為視需要可經1至3個鹵素原子取代之C_1-6 烷基，R₂ 為(1)5-或6-員非芳香族雜環基-甲基，或(2)視需要可經1至3個鹵素原子取代之非芳香族雜環基。
2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，R1為C_1-6 烷基。
3. 一種化合物或其鹽，該化合物為6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2S)-吡咯啶-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮。
4. 一種化合物或其鹽，該化合物為6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2S)-哌啶-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮。
5. 一種化合物或其鹽，該化合物為2-(7-吖雙環[2.2.1]庚-1-基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮。
6. 一種化合物或其鹽，該化合物為6-(5-甲基-lH-吡唑14-基)-2-[(2S)-1,2,3,6-四氫吡啶-2-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮。
7. 一種化合物或其鹽，該化合物為2-[(2S)-哌啶-2-基]-6-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮。
8. 一種化合物或其鹽，該化合物為2-[(2S)-1-吖雙環[2.2.2]辛-2-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮。
9. 一種藥物，係包含申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽。
10. 如申請專利範圍第9項所述之藥物，其係細胞分裂週期7抑制劑。
11. 如申請專利範圍第9項所述之藥物，其係治療癌症之藥劑。
12. 一種申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽之用途，係用以製造細胞分裂週期7抑制劑。
13. 一種申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽之用途，係用以製造治療癌症之藥劑。
14. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，該式(I)之化合物係具有下列部分結構的互變異構物
15. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，該式(I)之化合物係具有下列部分結構的互變異構物
16. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，該化合物係水合物。