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TWI490002B - 經濃縮水性氮雜內酯類之配方 - Google Patents

經濃縮水性氮雜內酯類之配方 Download PDF

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TWI490002B
TWI490002B TW097130692A TW97130692A TWI490002B TW I490002 B TWI490002 B TW I490002B TW 097130692 A TW097130692 A TW 097130692A TW 97130692 A TW97130692 A TW 97130692A TW I490002 B TWI490002 B TW I490002B
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azithromycin
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Lyle Bowman
S Kumar Chandrasekaran
Roy Duane Archibald
Stephen Pham
David Mufson
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Insite Vision Inc
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Description

經濃縮水性氮雜內酯類之配方
本發明有關於濃縮氮雜內酯抗生素配方，及其製造與使用方法。
人體容易因為外傷及非外傷性事件而受到細菌及寄生物所感染。感染是手術後要擔心的問題，且需採取相應的預防措施以防止發生感染。然而，即使沒有外科手術的侵入性外傷，亦可能在眼睛、耳朵、嘴巴、皮膚及其他表皮組織發生感染。
由於難以將抗生素遞送至受感染的組織處，因此治療表皮組織中的感染是一大挑戰及/或問題。與全身性(systemic)投藥相比，局部施用抗生素的簡單且直接方式具有數個優點，包括避免副作用、免於肝臟的代謝，以及減少發展出抗藥性細菌的機會。然而，基於多種理由，許多抗生素不能或不適於局部施用。
例如，為了使局部用藥能有效作用，此抗生素必需能夠穿透預期之組織。並且此穿透力必需足以提供一有效劑量。許多藥在對表皮組織不具有所需求的溶解度或滲透度。需注意表皮組織的穿透性與胃及腸道內的組織之穿透性相當不同。因此，雖然某藥物可能易於在腸內吸收並進入血液中來提全身性用藥(systemic administration)，但是同一藥物可能無法以最小的藥學可接受濃度被表皮組織 的缺血性外層(avascular outer layer)所吸收或通過表皮組織的缺血性外層。再者，局部投藥的藥物傳送及吸收機制完全不同於口腔投藥者。
阿奇黴素(azithromycin，美國專利第4,517,359號)屬於巨環內酯類的已知抗生素(紅黴素為其前驅物)。儘管結構相似，阿奇黴素在巨環內酯類的抗生素中可視為獨特的，例如歸類於氮雜內酯類的新種類抗生素。尤其，阿奇黴素的特有性質使阿奇黴素的分子比其前驅物紅黴素更加安定、更具耐受性且更有效(S.Alvarez－Elcoro,M.J.Enzler,"The Macrolides：Erythromycin,clarithromycin，and azithromycin ",Mayo Clinic Proceeding,1999,74：613－634)。
即使與其他目前的巨環內酯類抗生素相比，阿奇黴素顯示出對某些格蘭氏陰性菌具有優越的抗菌活性，同時對格蘭氏陽性菌仍具有相同抗菌效果。此外，阿奇黴素在口服投藥後於特定組織內具有廣泛的細胞內分佈[R.P.Glaude et al.,Antimicrob.Agents and Chemother.,1989,33(3)：277－82]。阿奇黴素的長半衰期使其可能適用於每日一次投藥方式以對抗呼吸道、皮膚及軟組織感染[A.P.Ballet al.,J.Int.Med.Res.,1991,19(6)：446－50；A.E.Girard et al.,Antimicrob.Agents and Chemother.,1987,31(12)：1948－1954]。
製備高濃度及良好耐受性之水性氮雜內酯配方的有效方法至今難以達到。大體而言，氮雜內酯抗生素難以溶 於水中。在pH 7.4且37℃下，其水溶解度為39毫克/毫升(mg/ml)。當阿奇黴素轉化為鹽類形式時，可改善其水溶解度。例如，鹽酸阿奇黴素(azithromycin dihydrochloride)具有良好的水溶解度。然而，其鹽類的局部用藥有潛在的安全性問題。
美國專利第6,277,829號揭露一種製備含有阿奇黴素之水性眼部配方的方法，其包含眼睛可接受濃度範圍介於7.8至68.6公克/公升(g/l)之間的多元磷酸鹽(polybasic phosphate)、含量範圍介於0.9至35.94 g/l之間的檸檬酸單水合物，以及含量範圍介於0.1至100 g/l之間的阿奇黴素，並且溫度在15℃至25℃之間，其中阿奇黴素對檸檬酸的莫耳比例約為1：0.67至1：1.5；其中pH值調整至5.5至7.6，且最後滲透壓約達130至約300 mOsm/Kg之間。然而，這些溶液利用含有磷酸與聚合物懸浮劑組成的磷酸鹽緩衝系統，具有增長的貯留時間，而會刺激眼睛。此外，磷酸鹽緩衝系統可能會促進真菌在配方中生長。
因此仍需要一種可用於局部用藥且具有良好耐受性的濃縮氮雜內酯抗生素水性配方。
本文中提及之所有科學文獻及專利皆全文併入本案做為參考。
本發明有關於氮雜內酯類之抗生素的水性配方。此配方可局部給藥至不同組織，以預防或治療敏感器官的細菌 或寄生物感染。局部投藥路徑包括，但不限於，口腔、耳部、眼部、皮膚、牙周、陰道、呼吸道及鼻。
本發明包括及提供一用於局部的組成物，其包含水及一氮雜內酯類的抗生素；其中該組成物的pH值約6.0至約7.0。本發明亦包括及提供一種配方，其包含約0.1%至約1.0%的氯化鈉、約0.1%至約1.0%的檸檬酸、約0.1%至約2.0%的檸檬酸鈉、約2%至約30.0%的阿奇黴素；並且阿奇黴素較佳為約2%至約20%，更佳為約2%至約10%，又更佳為約2%至約5%；其中該組成物的pH值為約6.0至約7.0，或pH值較佳為約6.0至約6.5，更佳為約6.1至約6.4，且最佳為約6.2至約6.3。
本發明之一態樣是有關於一種治療感染的方法，其包含對一有需要的患者投予一有效量且依本發明方法製得的濃縮水性氮雜內酯抗生素配方，該方法包含將一氮雜內酯類抗生素溶解於一含有強酸的水性溶液中。在一實施例中，氮雜內酯抗生素為阿奇黴素。在本發明此態樣的另一實施例中，此水性氮雜內酯抗生素配方具有約2%的阿奇黴素。在又一實施例中，此水性氮雜內酯抗生素配方具有約3%的阿奇黴素。再又一實施例中，該水性氮雜內酯抗生素配方具有約4%的阿奇黴素。仍又一實施例中，該水性氮雜內酯抗生素配方具有約5%的阿奇黴素。仍又一實施例中，該強酸為氫氯酸(hydrochloric acid，又名鹽酸)。在又一實施例中，該水性溶液的pH為約5至約6。在又一實施例中，該pH為約5.5至約6。在又一實施例中，該水性溶 液包含檸檬酸鹽及檸檬酸。在又一實施例中，該方法更包含在該水性溶液中加入含有一強鹼的第二溶液之步驟。在另一實施例中，此強鹼為氫氧化鈉。在又一實施例中，第二溶液的加入量足以使組合後的溶液之pH值為約6至約7。在又一實施例中，此第二溶液的加入量足以使組合後的溶液之pH值為約6.2至約6.5。在仍又一實施例中，第二溶液的加入量足以使組合後的溶液之pH值為約6.3。再又一實施例中，該第二溶液包含一聚合劑(polymeric agent)。在仍又一實施例中，此聚合劑為Noveon AA-1。在又一實施例中，該水性氮雜內酯抗生素配方包含一抗發炎劑。在又一實施例中，此抗發炎劑為地塞米松(dexamethasone)。在又一實施例中，此地塞米松的濃度約為0.1%，且其中該氮雜內酯抗生素是濃度約3%的阿奇黴素。在又一實施例中，該感染為肺部感染、鼻咽部感染、耳部感染、眼部感染、皮膚或陰道感染。
本發明之另一態樣為有關於製造濃縮水性氮雜內酯抗生素配方的方法，其係依前述方法，包含將一氮雜內酯抗生素溶解於一含有強酸之水性溶液中。
本發明之再另一態樣為有關於一用於局部的水性氮雜內酯抗生素配方，其係根據前述方法將一氮雜內酯抗生素溶解於一含有強酸之水性溶液中所製造而得。
本發明之另一態樣為有關於一種製造水性氮雜內酯抗生素配方的方法，包含：將一氮雜內酯類抗生素溶解於包含一強酸的第一水性溶液中，並且在此含有氮雜內酯抗 生素的水性溶液中加入含有強鹼的第二溶液，該第二溶液的量足以使該含有氮雜內酯抗生素之水性溶液的pH到達約6至約7，以獲得一水性氮雜內酯抗生素配方。在本發明之此態樣的一實施例中，此氮雜內酯類的抗生素為阿奇黴素。在另一實施例中，該第一水性溶液已經過緩衝。在又一實施例中，該第一水性溶液包含檸檬鈉及檸檬酸。在仍又一實施例中，該第二溶液包含一聚合劑。在又另一實施例中，該第二水性溶液包含一交聯的羧基－乙烯聚合物(crosslinked carboxy－vinyl polymer)。在另一實施例中，該第二溶液包含Noveon AA－1。在另一實施例中，該強酸為氫氯酸(hydrochoric acid)。在又一實施例中，該第一水性溶液具有約5至約6的pH。在又一實施例中，此強鹼為氫氧化鈉。在又另一實施例中，該水性氮雜內酯抗生素配方具有約2%至約10%的阿奇黴素。在仍又一實施例中，該水性氮雜內酯抗生素配方具有約2%至約5%的阿奇黴素。在另一實施例中，此水性氮雜內酯類抗生素配方具有約6至約7之pH。在又一實施例中，該水性氮雜內酯抗生素配方具有約6.2至約6.8之pH。在又一實施例中，此水性氮雜內酯抗生素配方具有約6.2至約6.5之pH。在又一實施例中，此水性氮雜內酯抗生素配方具有約6.3之pH。在仍又一實施例中，該水性氮雜內酯抗生素配方具有約300 mOsm/kg之滲透壓。在仍又一實施例中，該水性氮雜內酯抗生素配方包含一抗發炎劑。在仍又一實施例中，抗發炎劑為腎上腺皮質酮。
本發明之另一態樣為有關於一種水性氮雜內酯抗生素配方的局部抗生素配方，其係由下列方法製成，包含將氮雜內酯類的抗生素溶解於含有強酸的第一水性溶液中且pH約為6，以及在此含有氮雜內酯抗生素的水性溶液中加入含有強鹼的第二溶液，該第二溶液的量足以使該含有氮雜內酯抗生素之水性溶液的pH成為約6至約7，以獲得一水性氮雜內酯抗生素配方。在本發明之此態樣的一實施例中，此局部抗生素配方為耳用配方。在另一實施例中，該局部抗生素配方為眼用配方。在另一實施例中，該局部抗生素配方為鼻部用配方。在另一實施例中，該局部抗生素配方為皮膚用配方。在另一實施例中，該局部抗生素配方為牙周用配方。在另一實施例中，該局部抗生素配方為吸入用配方。在另一實施例中，此局部抗生素配方為陰道用配方。
本發明之另一態樣為有關於治療感染的方法，該方法包含給予有需要之患者一有效量之依本文揭露方法製得的水性氮雜內酯抗生素配方。在本發明此態樣的實施例中，該感染為耳部感染。在另一實施例中，此感染為眼部感染。在另一實施例中，此感染為鼻咽部感染。在另一實施例中，此感染為皮膚感染。在另一實施例中，此感染為牙周或口腔感染。在另一實施例中，此感染為陰道感染。在又另一實施例中，此感染為肺部感染。
熟於此項技術人士依循下列詳細說明可顯見本發明的其他優點，文中僅列示本發明之較佳實施例，僅簡單地 藉由最佳實施例來說明本發明的實施方式。應可瞭解，在未偏離本發明技術思想下可以實施出本發明的其他及不同的實施例，並且可對數種細節做修飾。可無需遵照文中所述的部分或所有特定細節的情況下來實施本發明。在其他例子中，未詳細描述已知的製程操作以避免不必要地模糊掉本發明的揭露內容。因此，此些描述視為說明本發明本質內容，而非用以限制本發明。
氮雜內酯類是巨環抗生素中的已知子類。在本發明及本說明書中使用「氮雜內酯類抗生素」一詞是指在內酯環中插入一氮原子的紅黴素A衍生結構。「氮雜內酯類的抗生素」一詞亦涵蓋紅黴素結構之其他變異。其他的變異包括例如將第6及/或12位置之羥基轉換為烷氧基，特別是烷氧基，亦稱之為「O－甲基化」形式。此類化合物揭露於美國專利第5,250,518號。其他有關糖基(sugar moieties)衍生物的變異則例如，3'－去甲氧基(3'－desmethoxy)衍生物以及在糖環如4'位置上形成氧或肟基(oxime)者，如美國專利第5,441,939號中所述者。此專利亦教示可使用單一個碳酸酯(carbonate)或硫代碳酸酯基團(thiocarbonate)來取代內酯環之11及12位置上的相鄰羥基。簡言之，用於本發明之氮雜內酯抗生素可為任何在環上含有氮之15元內酯環的紅黴素結構衍生物，該氮原子較佳在第9位置，並且一糖基藉由糖苷鍵(glycosidic bond)鏈結至內酯環的5位置及3 位置處，而且仍表現出抑菌或殺菌活性者。
較佳的氮雜內酯抗生素以化學式(I)表示及其之藥用可接受鹽類。
其中R1 及R2 各自獨立代表一氫原子或甲基。
R1 及R2 較佳至少其中一者為氫原子。阿奇黴素是N－甲基－11－氮雜－10－去氧－10－二氫紅黴素的公稱名，相當於化學式(I)中R1 及R2 皆為氫原子的化合物。阿奇黴素揭露於美國專利第4,474,768及4,517,359號中，且為最佳的氮雜內酯抗生素。尤其，雖然阿奇黴素之其他形式亦適用，但本發明預期使用單水合物形式的阿奇黴素。
阿奇黴素已做為口服抗生素且由輝瑞公司(Pfizer Inc)以商品名ZithromaxTM 銷售全世界。阿奇黴素為廣效抗生素，其在體外實驗中通常比紅黴素更有效。再者，因為阿奇黴素為氮雜內酯類且因此在環上具有一氮原子，其相較 於紅黴素而言，表現出改善的酸穩定性、半衰期以及細胞吸收性(cellular uptake)。阿奇黴素在細胞(包括吞噬細胞)內的高吸收及停留作用，可允許全身性地施用(systemically administered)阿奇黴素但仍能良好地輸送至感染處。此機制已公開提出如下。攝入的阿奇黴素經腸吸收進入血流中，且從血液中進入身體大部份的細胞，包括尤其是白血球細胞。回應身體內的感染，包括該些含有阿奇黴素的白血球細胞在內，白血球細胞會被吸引至感染位置。當白血球細胞死亡時會釋出阿奇黴素。當愈來愈多的白血球細胞到達感染位置並死亡，在周圍組織中的阿奇黴素濃度增加，最終超過最小抑制濃度(MIC)。一旦阿奇黴素在感染位置的組織中停留一段長時間。由於阿奇黴素具有長半衰期，因此在停止投藥後，在感染位置仍持續多天有效濃度的阿奇黴素。雖然通常是經由口腔途徑給藥，氮雜內酯抗生素亦可採用局部及腸胃外投藥。
本發明之一態樣為有關於製備濃縮水性氮雜內酯抗生素配方的方法。此方法大致涉及將一氮雜內酯抗生素溶解於一強酸水溶液中且較佳為緩衝溶液，接著加入一強鹼至該溶液中以調整pH達約6.0至約7.0，較佳約6.0至約6.6，更佳約6.2至約6.4，更較佳約6.25至6.35，且最佳約為6.3。先前，已發現阿奇黴素抗生素在約6.0至約7.0的pH範圍之間具有最大的安定性，並且較佳在pH約6.3時具有最大值(參閱美國專利第7,056,893號)。根據此教示，熟於此技術領域的人士在調配氮雜內酯抗生素之水性配方 時，會想到避免低於6且高於7的pH範圍。然而，驚訝地發現可藉由在強酸中溶解氮雜內酯抗生素且以鹼將pH調回至約6.0至約7.0範圍之間而製得濃縮水性氮雜內酯抗生素配方。儘管知道在強酸條件可能造成氮雜內酯抗生素降解(degadation)的問題，但發現在強酸中溶解氮雜內酯抗生素且接著調整pH時，對於氮雜內酯抗生素不會有不良影響。
「濃縮」水性氮雜內酯抗生素配方係指具有濃度約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%，約28%、約29%或約30%的氮雜內酯抗生素水性溶液。較佳地，濃縮配方為約1%至約30%、2%至約25%、約2%至約20%，尤以約2%至約8%為佳。
本文所用的「強酸」一詞是指在水性溶液中可完全解離的酸(不是硫酸的情況，因為硫酸為二質子酸)，或是指約pKa<－1.74的酸。此通常是指在標準温度及壓力下的水性溶液中，羥離子(hydronium ion)濃度等於加入溶液中的強酸濃度。較佳的強酸包括，但不限於，硫酸、醋酸、硝酸及過氯酸。最佳的強酸為氫氯酸。
本文所用的「強鹼」一詞是指能夠在酸－鹼反應中使非常弱的酸脫去質子的鹼性化學化合物。較佳地，該化合物的pKa大於約13。強鹼的一般性例示為鹼金屬及鹼土金屬 的氫氧化物，例如NaOH。非常強的強鹼甚至可以在無水存在下使非常弱的酸性C－H基脫去質子。強鹼包括，但不限於，氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化銫、氫氧化鈉、氫氧化鍶、氫氧化鋰及氫氧化銣。較佳的強鹼為NaOH。
雖然阿奇黴素可藉由口服投藥達到許多組織，但已發現大多氮雜內酯抗生素且尤其是阿奇黴素適於局部用藥。在此將美國專利第6,239,113、6,569,443、7,056,893號全文併入本案做為參考。
「局部投藥」意指引領氮雜內酯抗生素與身體接觸的投藥路徑。較佳地，在局部投藥時，氮雜內酯抗生素的效用為局部性的，且該組成物直接施用至其預期作用的位置。局部施用為直接施用至表皮組織，例如未受傷或受損的皮膚(表皮/真皮)，嘴巴組織(口腔/牙周)、呼吸道及肺(吸入劑)、直腸(藉灌腸方式)、眼睛(眼部)、耳朵(耳部)、鼻(鼻內用)及陰道。較佳地，局部施用可施用至黏膜(mucous membrane，亦稱為mucosa)，黏膜附於所有與外界相通的身體管道，例如呼吸道、泌尿生殖道及消化道，且具有會分泌黏液的細胞和附隨腺體。
在藥學化學家已知的化學領域中已發現多種適當的局部配方：Blaug,S.,Ch.87 in Remington's Pharmaceutical Sciences(15th Ed.,1975,Mack Publishing Company,Easton,Pa.18042)。這些組成物包括例如粉末、糊狀物、軟膏、凝膠狀物、蠟、油、脂質、無水吸收基質(anhydrous absorption base)、水包油型或油包水型乳液、乳狀碳蠟(不同分子量之聚 乙二醇)、半固體凝膠以及含碳蠟的半固體混合物。本發明之較佳配方為用於耳部、皮膚、眼部、鼻部、肺部、陰道或牙周用藥的濃縮水性氮雜內酯抗生素。
本發明之較佳配方可調配為滴液、噴霧、軟膏、乳霜、藥水、凝膠、乳液或其他水性溶液或分散液。較佳地，主要的載劑為水或生物相容性溶劑，且實質上為中性或使之成為實質中性。此液體載劑可包括其他材料，如醇類、甘油、聚乙二醇、礦物油與此技藝領域中已知的各種乳狀劑或分散劑，以獲得期望的pH、濃稠度及黏度。在又一實施例中，該組成物是一沖洗溶液以用於沖洗手術位置。
局部施用之氮雜內酯抗生素的量較佳可有效治療或預防表皮組織感染。此意指施用的條件可延遲或抑制感染。基本上，會藉著局部施用有效量而把對目標細菌或寄生物具有至少約MIC90 的抗生素遞送至標的組織。更具體而言，在組織內的濃度預期至少約1微克/克(μg/g)，較佳至少約10 μg/g，且更佳至少約20 μg/g。實際施用至組織表面之氮雜內酯的量幾乎總是超過組織中的濃度。此反應出該氮雜內酯抗生素通過組織外層的滲透度，並且該滲透作用在某種程度為濃度梯度。因此，施用較大量至外部可驅使更多的抗生素進入組織中。以緩釋劑的配方來遞送將有利於使受感染組織中的氮雜內酯抗生素濃度維持在MIC90 或高於MIC90 至少約2小時的時間，或較佳至少約4小時，更較佳至少約8小時，或更佳至少約12小時，且尤以至少18小時為佳。
在局部投藥療法中，通常採取一連串的施用方式，可在 早期的一次或多次用藥可能無法在組織中達到有效濃度，但療法後期的用藥可獲得有效濃度。此視為局部施用有效量之氮雜內酯抗生素的範圍內。
本發明配方中的氮雜內酯抗生素濃度依劑型、釋出速率、給藥方案(dosing regimen)以及感染位置與種類而定。大體而言，濃度從約2%至約12.0%，但也可能製備及利用更高濃度的氮雜內酯抗生素配方，如15%、20%、25%或甚至約30%。在本發明一實施例中，濃度約2%至約20%。在本發明之另一實施例中，濃度約2%至約10%。在本發明之另一實施例中，濃度約2%至約5%。在本發明之另一實施例中，濃度約2%至約3%。在本發明之另一實施例中，濃度為約2%至約2.5%。
本發明之適於局部投藥的氮雜內酯抗生素配方可包括至少一「藥用可接受載劑」，如耳部、眼部、皮膚、鼻用、肺部、陰道或口腔可接受的載劑。通常上，該藥用可接受載劑為水性溶液或懸浮液。大體上，氮雜內酯抗生素不易溶於水。然而，本發明揭露的方法可克服此問題並允許製備濃縮的氮雜內酯抗生素配方。
用於本發明之水性配方(溶液或懸浮液)較佳使用無生理傷害成份的水。通常上使用純水或去離子水。可藉由加入任何生理性且可接受之pH調節酸、鹼或緩衝劑以將pH值調節至約5.0至約7.0範圍之間，較佳約5.8至約6.8範圍之間，更佳約6.0至約6.5範圍之間，更較佳約6.2至約6.4之間，更佳約6.25至約6.35範圍之間，或甚至更佳約為6.3。任一種前述範圍可 用於包括但不限制於本發明之任何配方中。酸的範例包括醋酸、硼酸、檸檬酸、乳酸、氫氯酸及類似物，而鹼的範例包括氫氧化鉀、氫氧化鈉、硼酸鈉、檸檬酸鈉、醋酸鈉、乳酸鈉、氨基丁三醇(tromethamine)、THAM(三羥甲基胺基-甲烷)及類似物。鹽及緩衝劑包括，但不限於，檸檬酸鹽/葡萄糖(dextrose)、碳酸氫鈉(sodium bicarbonate)、氯化銨及前述酸及鹼的混合物。較佳藉由加入氫氧化鈉來調節pH。較佳的緩衝劑為檸檬酸，且典型使用的檸檬酸量佔組成物總重的約0.01%至約5wt%，較佳為約0.05%至約0.4wt%。
本發明適於局部投藥的配方，包括軟膏及懸浮液，具有適用於所選投藥途徑的黏度。此類黏度促進劑包括，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone)、普凡桐(Povidone)、聚乙二醇、卡波姆(Carbomer)940/934P、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧基甲基纖維素。可調配含有水性聚合物懸浮液的本發明氮雜內酯抗生素配方，以使其保有與投藥至組織之前相同或實質上相同的黏度。或者，在較佳實施例中可調配該配方使其在與表皮組織或體液(例如眼淚)接觸時，具有增加的凝膠作用(gelation)。
本發明之水性組成物的滲透壓(π)通常為約10毫滲透莫耳(mOsM)至約400mOsM，更佳約260至約340mOsM，且最佳約280至約320或約300mOsM。若需要，可藉由使用適當量的生理可接受鹽或輔劑來調整滲透壓。較佳使用氯化鈉以接近生理液體，且通常氯化鈉的使用量為佔組成物總重的約0.01wt%至約0.9wt%，較佳約0.1wt%至約0.9wt%，更佳約0.2 wt%至約0.5wt%。除了氯化鈉外，或取代氯化鈉，亦可使用等量之由諸如鉀、銨等陽離子與諸如氯、檸檬酸根、抗瓌血酸根、硼酸根、碳酸氫根、硫酸根、硫代硫酸根、硫酸氫根、硫酸氫鈉、硫酸銨等陰離子所組成的一或多種鹽類，以獲得在前述範圍內之滲透率。相似地，亦可使用諸如甘露醇、右旋葡萄糖、山梨糖醇、葡萄糖及其類似物等糖類來調整滲透壓。
亦可藉由在組成物中加入界面活性劑或其他適合的共溶劑或如環糊精類的溶解度促進劑，例如α－、β－及γ－環糊精的羥丙基、羥乙基、葡萄糖基、麥芽糖基、麥芽三糖基(maltotriosyl)衍生物來促進本發明配方之成份的溶解度。特別佳的溶解度促進劑為羥丙基β－環糊精(HPBC)。在一實施例中，此組成物包含0.1%至20%的羥丙基－β－環糊精，更佳為1%至15%的羥丙基－β－環糊精，甚至更佳為2.5%至10%的羥丙基－β－環糊精。共溶劑包括聚山梨醇酯(polysorbate，例如聚山梨醇酯20、60及80)、聚氧乙烯/聚氧丙烯(polyoxyethylene/polyoxypropylene)界面活性劑(例如，Pluronic F－68、F 84及P－103)、環糊精、脂肪酸甘油－聚乙二醇酯，其他溶解劑如Octoxynol 40、Tyloxapol及Pluronics，或熟於此技藝領域之人士已知的其他試劑或該些試劑之混合物。溶解度促進劑的使用量依氮雜內酯抗生素在組成物中的量而定，氮雜內酯類的量愈大，則使用愈多的溶解度促進劑。通常溶解度促進劑的使用量依成份不同從0.01%至20wt%。較佳的量為1%至5%及0.1%至2%。濕 潤劑(wetting agent)包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)、聚乙二醇。溶解劑可助於保持在溶液中局部用藥組成物之其他成份，包括溶液中的氮雜內酯抗生素。濕潤劑助於配方散佈於組織上。
若需要，可使用適當量的螯合劑從溶液中移除自由態的二價金屬離子。較佳為EDTA二鈉，以除去過量的自由態金屬離子。檸檬酸為另一種較佳螯合劑。通常檸檬酸的使用量為組成物總重的約0.01 wt%至約1 wt%，較佳約0.05 wt%至約0.5 wt%，且更佳約0.1 wt%至約0.2 wt%。除了EDTA及檸檬酸外，亦可使用包括有機膦酸的其他螯合劑，例如Dequest 2060。可用的膦酸包括，但不限於，二伸乙基三胺五(亞甲基膦酸)(diethylene triamine penta(methylene－phosphonic acid))及類似物，均可購自Monsanto公司以商品名為DEQUEST所生產的產品。
本發明之配方亦可含有下列一或多者：界面活性劑、包括其他藥劑的佐藥、緩衝劑、抗氧化劑、液體張力調節劑、保存劑、增稠劑或黏度改質劑及類似物。在配方中的添加劑包括氯化鈉、EDTA(四乙酸乙二胺二鈉)，及/或BAK(氯化苯二甲烴銨，benzalkonium chloride)、己二烯酸(sorbic acid，或稱山梨酸)、甲基羥基苯甲酸甲酯(methyl paraben)、羥基苯甲酸丙酯(propyl paraben)、克羅赫斯汀(chlorhexidine)及過硼酸鈉(soium perbotate)。適用的保存劑亦包括：玻尿酸－1(polyquaternium－1)、硫柳汞(thimerosal)、氯丁醇(chlrobutanol)、羥基苯甲酸甲酯、羥 基苯甲酸丙酯、苯乙基醇、山梨酸、或此技術領域已知的其他試劑。通常，保存劑的使用量為從0.001 wt%至1.0 wt%之間。
本發明的配方亦可有利地採用至少一種安定劑，包括抗氧化劑。可用的抗氧化劑包括，但不限於，硫酸氫鈉、丁基化羥基甲苯(BHT)、硫脲(thiourea)及甲醛合次硫酸鈉(sodium formaldehyde sulfoxylate)。
較佳地，本發明配方亦必須以最少次數的施藥來達到足夠的組織濃度，故可使用簡單的給藥方案來治療或預防細菌或寄生物感染。在此方面，較佳的技術係涉及在氮雜內酯抗生素與表皮組織接觸時可形成或供應一緩釋劑。緩釋劑是指不會被生理排除機制(例如眼淚、唾液、黏液)快速排除掉的氮雜內酯抗生素來源。此允許藉由單次用藥而使組織表面上的液體中持續且維持高濃度之氮雜內酯抗生素。大體而言，咸信吸收度是依溶解的藥物濃度以及外部組織與含藥液體接觸的時間長短而定。當藥物被液體清除作用及/或是被組織吸收而移除後，緩釋劑會提供(例如溶解出)更多的藥物以補充至液體中。
因此，有鑒於氮雜內酯抗生素通常具有緩慢及低的穿透速率且溶解度不佳，因此使用緩釋劑型更有易於使藥物進入組織中。此緩釋劑保持濃縮藥丸狀，可有效地緩慢將氮雜內酯抗生素「注入」至組織中。當氮雜內酯抗生素滲入組織時，會累積在組織內且因其具有長半衰期而不易去除。當注入愈多的氮雜內酯抗生素，組織中的濃度會越高， 最終達到或超過最小抑制濃度檻值，而在組織內載有氮雜內酯抗生素。藉由大幅超過MIC50 ，更佳為MIC90 的濃度，且假設未超過毒性限制，由於組織內之氮雜內酯抗生素的排除速率低，因此治療有效濃度可在組織內維持活性一段長時間。因此，根據緩釋劑而定，一次或二次的用藥便可能提供一個完整的給藥方案。確實，此種簡單給藥方案可在眼部組織內提供6至14天的治療濃度。較佳的給藥方案為在為期1至3天的期間內，每天給要一次至二次，更佳為一天中給藥1次或2次，來提供活體內至少為期6天的治療，且通常是為期6至14天的治療。
緩釋劑可以採用各種形式，只要在緩釋劑內的氮雜內酯抗生素能提供足夠的濃度並能從緩釋劑中釋出，且緩釋劑不會輕易地從組織內被排除掉。緩釋劑(depot)在投藥後通常可維持至少約30分鐘，較佳為至少2小時，且更佳為至少4小時。「維持(remain)」意指不論是緩釋劑組成物或是氮雜內酯抗生素在指示用藥時間(indicated time)之前都不會耗盡或從組織中排除。在某些實施例中，緩釋劑可維持高達8小時或更長時間。典型的眼部緩釋劑型包括水性聚合物懸浮液、軟膏及固體植入物。聚合物懸浮液為本發明之最佳形式。
用於眼部、鼻用、肺部、牙周(periocular)、皮膚、口腔、陰道或耳部組織的氮雜內酯抗生素用藥的氮雜內酯配方較佳形式為水性聚合懸浮液。在本文中，氮雜內酯抗生素或聚合懸浮劑至少其中一者是懸浮於具有前述性質之水 性介質中。氮雜內酯抗生素可為懸浮液，雖然在較佳之pH範圍內，氮雜內酯抗生素可為溶液(水溶性)，或為溶液及懸浮液。在懸浮液中可能得以存在顯著量的氮雜內酯抗生素。聚合物懸浮劑較佳為懸浮液(亦即，水不溶性及/或水膨脹)，但水溶性懸浮劑亦適合與氮雜內酯抗生素懸浮液並用。懸浮劑的作用是提供懸浮液的安定性且增加藥劑在組織上的佇留時間。其亦可促進藥物的持續釋放，而得以獲得較長的釋出時間及較均一的藥物釋出模式曲線。
聚合物懸浮劑的例示包括葡萄糖聚合物(dextran，或稱葡聚糖)、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚醣凝膠、GelriteTM 、纖維素聚合物(如羥丙基甲基纖維素)，及含羧基聚合物(如丙烯酸聚合物或共聚物)，以及其他聚合物緩和劑。較佳的聚合物懸浮劑為水膨脹性聚合物、水不溶性聚合物，特別是交聯的含羧基聚合物。
用於實施本發明的交聯含羧基聚合物通常為此技術領域已知的。在一較佳實施例中，此聚合物可由佔存在單體總重量至少約90%，且較佳約95%至約99.9wt%的一或多種含羧基單烯未飽和單體(本文中有時亦稱之為羧基-乙烯聚合物)所製備而成。丙烯酸為較佳的含羧基單烯化未飽和單體，但除了丙烯酸之外或用來取代丙烯酸，亦可使用其他未飽和的可聚合性含羧基單體，如甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、β-甲基丙烯酸(巴豆酸，crotonic acid)、順-α-甲基巴豆酸(當歸酸)、反-α-甲基巴豆酸(剔各酸，tiglic acid)、α-丁基巴豆酸、α-苯基丙烯酸、α-苯甲基丙烯酸、α-環己基丙 烯酸、β－苯基丙烯酸(桂皮酸)、香豆酸(o－羥基桂皮酸)、繖酸(p－羥基香豆酸)、及類似物。
此類聚合物可藉由具有多官能基的交聯劑而交聯之，較佳為二官能基交聯劑。交聯劑的量應足以形成水不溶性聚合物顆粒，但不至於大到會干擾氮雜內酯抗生素的持續釋出。典型地，該聚合物僅輕微程度的交聯。較佳地，交聯劑的含量佔單體總重量的約0.01%至約5%，較佳約0.1%至約5.0%，且更佳約0.2%至約1%。交聯劑包括非－聚烯基聚醚二官能基交聯單體，例如二乙烯二醇(divinyl glycol)；2,3－二羥基己－1,5－二烯(2,3－dihydroxyhexa－1,5－diene)；2,5－二甲基－1,5－己二烯；二乙烯苯(divinylbenzene)；N,N－二烯丙基丙烯醯胺(N,N－diallyacrylamide)；N,N－二烯丙基甲基丙烯醯胺及其類似物。亦包括每分子含有至少二個烯基醚基團的聚烯基聚醚交聯劑，較佳為含有H2 C＝C<末端基團的烯基醚基團，其係利用烯鹵化物(alkenyl halide，例如溴丙烯或類似物)來醚化含有至少4個碳原子與至少三羥基之多元醇(例如聚烯基蔗糖、聚烯丙基季戊四醇或其相似者)所製備而得；參閱，例如Brown之美國專利第2,798,053號，該專利全文併入本案參考。可使用具有分子量為約400至約8,000的二烯烴非－親水性巨分子交聯劑，例如二元醇及多元醇所形成的水不溶性二聚及多聚丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯、由聚酯二醇、聚醚二醇或聚矽氧烷二醇與羥烷基甲基丙烯酸酯衍生而得的異氰酸酯終端預聚物的二異氰酸酯－羥烷基丙烯酸 酯及甲基丙烯酸酯反應產物及其類似物做為交聯劑；參閱Mueller等人的美國專利第4,192,827及4,136,250號，該等專利全文併入本案做為參考。
可使用一種或多種羧基－乙烯單體為單獨存在的單烯化未飽和單體和交聯劑而製成交聯的羧基－乙烯聚合物。較佳之聚合物為約有高達40%(較佳約0%至約20wt%)的含羧基單烯化未飽和單體被至少一種生理及眼用無害成份之不含羧基單烯化未飽和單體取代掉的聚合物，該不含羧基單烯化未飽和單體包括丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯(例如甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、2－乙基己基丙烯酸酯、甲基丙烯酸辛酯、2－羥乙基－甲基丙烯酸酯、3－羥丙基丙烯酸酯及其類似物)、醋酸乙烯酯(vinyl acetate)、N－乙烯吡咯烷酮及其類似物；參閱Mueller等人之美國專利第4,548,990號列出更多此類額外的單烯化未飽和單體。
特別佳之聚合物為輕度交聯的丙烯酸聚合物，其中交聯單體為2,3－二羥基己－1,5－二烯(2,3－dihydroxyhexa－1,5－diene)或2,3－二甲基已－1,5－二烯(2,3－dimethylhexa－1,5－diene)。較佳的商業可取得之聚合物包括普利卡巴菲爾(polycarbophil，Noveon AA－1)及CarbopolTM 。更佳地，在本發明水性聚合物懸浮液組成物中可使用含有普利卡巴菲爾且商品名為DuraSite的含羧基聚合物系統，其是一種持續型的局部遞送系統。
用於實施本發明的交聯羧基－乙烯聚合物，較佳係使用懸浮或乳化聚合單體且使用傳統自由基聚合作用觸媒而製 得等效球形直徑(equivalent spherical diameter)不大於約25微米(μm)的乾燥球形顆粒；也就是，提供等效球形直徑範圍介在約1至約25μm，較佳約3至約20μm，且更佳為1μm至10μm的乾聚合物顆粒。通常，此聚合物將具有範圍從約250,000至約4,000,000，以及從3,000,000,000至4,000,000,000之間的變化分子量。避免使用利用機械將較大顆粒研磨成上述尺寸大小的聚合物顆粒。
在用於局部投藥的本發明較佳實施例中，交聯羧基-乙烯聚合物的顆粒為單分散性(monodisperse)，此意指顆粒的乾顆粒大小分佈是至少80%的粒子落於10μm的主要顆粒尺寸分布帶中。更佳地，至少90%之顆粒落於10μm的主要顆粒大小分布帶中，且最佳為至少95%之顆粒落於10μm的主要顆粒大小分布帶中。且，單分散顆粒大小意指顆粒尺寸小於1μm的顆粒量不超過20%，較佳不超過10%，且更佳不超過5%。對一特定顆粒大小而言，使用單分散性顆粒可為眼部藥劑遞送系統提供最大的黏度及增加在眼部的佇留時間。較佳使用乾顆粒大小為10μm或更小的單分散性顆粒。窄顆粒大小分佈有助於良好的顆粒包裝。
該水性聚合物懸浮液一般含有氮雜內酯抗生素的量為約0.05%至約25%，較佳約0.1%至約20%，更較佳約0.5%至約15%，更佳約1%至約12%，更較佳約2%至約10.0%；且聚合物懸浮劑的量約0.05%至約10%，較佳約0.1%至約5%，且更佳約0.1%至約1.0%。在前述水不溶性、水可膨脹性的交聯羧基-乙烯聚合物範例中，聚合物懸浮劑的另一 較佳量為佔組成物重量之約0.5%至約2.0%，較佳約0.5%至約1.2%，且在特定實施例中為約0.5%至約1.0%。雖然文中以單數形式描述，但應瞭解可使用一種或一種以上的聚合物懸浮劑，如交聯的含羧基聚合物，且總含量落在上述範圍內。在一較佳實施例中，該組成物含有約0.5%至約1.0%的聚合懸浮劑，例如如NoveonAA－1(普利卡巴菲爾)。
在一實施例中，水不溶性之微交聯含羧基－乙烯聚合物顆粒的量、pH及滲透壓之間可能彼此相關且與交聯程度相關，以使組成物具有約50至約100,000厘泊(centipoise)範圍之間的黏度，且較佳約1,000至約30,000，或約1,000至約10,000厘泊，其係在室温(約25℃)及12 rpm下使用配備有25號軸及13R小樣品轉接器之Brookfield Digital LVT黏度計所測得(美國麻州密德波羅市Brookfield Engineering Laboratories公司)。或者，當黏度介在500至3000厘泊範圍時，可利用Brookfield型DV－11＋並且選擇選用cp－52號軸來進行測定。
當使用水溶性聚合物為懸浮劑時，如羥丙基甲基纖維素，黏度通常約10至約400厘泊，更典型為約10至約200厘泊，或約10至約25厘泊。
本發明之再一態樣是有關於額外藥劑與氮雜內酯抗生素的結合使用。包含濃縮氮雜內酯抗生素、一額外藥劑及一藥用可接受載劑的組成物有利於簡單投藥，並且可用於治療或防止同時發生的多重症狀或癥候。此「額外藥劑」可以本文中所述的任何組合形成存在，包括流體或固體形 式，其係可有效局部用藥的藥用活性化合物並且可與氮雜內酯抗生素及特定目標組織相容。典型地，該額外藥劑包括其他抗生素(不同於氮雜內酯抗生素的抗生素)、抗病毒劑、抗真菌劑、麻醉劑、抗發炎劑(包括類固醇及非類固醇抗發炎劑)以及抗過敏劑。
合宜的藥劑範例包括胺基糖苷類(aminoglycosides)，例如安米卡欣(amikacin)、甘塔密欣(gentamycin)、泰百黴素(tobramycin)、鏈黴素(streptomycin)、尼泰邁辛(netilmycin)及嘉黴素(kanamycin)；氟奎諾酮類(fluoroquinolones)，例如加替沙星(gatifloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、西普諾沙星(ciprofloxacin)、諾弗沙星(norfloxacin)、甌弗沙星(ofloxacin)、喬凡弗沙星(trovafloxacin)、瑪氟沙星(lomefloxacin)、勒弗沙星(levofloxacin)、泰利索辛(telithromycin)、依諾沙星(enoxacin)；萘撒嘧啶(naphthyridine)；磺醯胺類；多黏菌素(polymyxin)；氯絲菌素(chloramphenicol)；新絲菌素(neomycin)；巴龍黴素(paramomomycin)；卡林特馬塞(colistimethate)；枯草桿菌素(bacitracin)；萬古黴素(vancomycin)；四環黴素(tetracyclines)；立汎黴素(rifampin)及其衍生物(立汎黴素，rifampins)；環絲胺酸(cycloserine)；β－內醯胺(beta－lactams)；孢子素類(cephalosporins)；安弗特林辛(amphotericins)；氟康唑(fluconazole)；氟胞嘧啶(flucytosine)；鏈黴菌素(natamycin)；咪康唑(miconazole)；卡脫康唑 (ketoconazole)；類固醇(corticosteroids)；二克隆納克(diclofenac)；弗比普若芬(flurbiprofen)；凱特若納克(ketorolac)；蘇普若分(suprofen)；康莫南(comolyn)；羅德士醯胺(lodoxamide)；雷伯卡伯斯丁(levocabastin)；南法唑林(naphazoling)；安塔唑啉(antazoline)；以及芬尼拉伊曼(pheniramimane)。此些其他藥劑通常以此技藝人士所知悉的藥用有效量存在。對液體配方而言，這些藥量通常介在約0.01至5%範圍內，尤其是0.1至2%，而對固體劑量形式而言則是介在0.5至50%範圍內。
用於本發明的非類固醇抗發炎劑包括腎上腺醣皮質素(glucocorticoids)，如地塞米松(dexamethasone)、羅替潑諾(lotepredno)、林莫斯隆(rimexolone)、普尼索隆(prednisolone)、普尼索隆醋酸酯(prednisolone acetate)、氟體卡松丙酸酯(fluticasone propionate)、布斯松尼(busesonide)、三安西諾隆(triamcinolone)、貝克隆撒松(beclomethasone)、莫撒松佛糠酸酯(mometasone furoate)、氟美沙松(fluorometholone)及羥可體松(hydrocortisone)。亦可使用地塞米松衍生物，例如美國專利第5,223,493號所述者，該專利併入本案做為參考。特定之化合物包括「地塞米松之21-醚衍生物」，如地塞米松之21-苯基醚衍生物。
較佳的非類固醇抗發炎劑為：二克隆分納克(diclofenac)、弗泰普芬(flurbiprofen)、卡脫若拉克(ketorolac)及舒普芬(suprofen)。可用於本發明之其他非-非類固醇抗發炎劑包括：前列腺素H合成酶抑制劑 (prostaglandin H synthetase inhibitors，Cox I或Cox II)，亦稱之為環氧酶抑制劑第I型及第II型，例如帕芬克(nepafenac)、安分克(amfenac)、印多美沙辛(indomethacin)、納普山(naproxen)、艾普洛芬(ibuprofen)、普洛芬克(bromfenac)、卡脫洛芬(ketoprofen)、美洛芬(meclofenamate)、比洛辛克(piroxicam)、蘇利達克(sulindac)、甲芬那酸(mefanamic acid)、戴弗辛諾(diflusinal)、奧丙秦(oxaprozin)、痛必定錠(tolmetin)、菲諾洛芬(fenoprofen)、班諾洛芬(benoxaprofen)、奈布美脫(nabumetome)、尹特杜勒克(etodolac)、苯基丁基唑(phenylbutazone)、阿斯匹林(aspirin)、氧苯丁唑(oxyphenbutazone)、NCX-4016、HCT-1026、NCX-284、NCX-456、炎克欣(tenoxicam)及卡洛芬(carprofen)；環氧酶第II型選擇性抑制劑，例如NS-398、偉克適(vioxx)、西勒卡西(celecoxib)、P54、尹特杜勒克(etodolac)、L-804600及S-33516；PAF拮抗劑係例如SR-27417、A-137491、ABT-299、阿帕泛(apafant)、貝帕泛(bepafant)、米諾帕泛(minopafant)、E-6123、BN-50727、努帕芬(nupafant)及莫迪帕芬(modipafant)；PDE IV抑制劑係例如阿里弗若(ariflo)、脫巴菲(torbafylline)、雷林普任(rolipram)、菲拉明納斯特(filaminast)、吡拉米司特(piclamilast)、西帕菲林(cipamfylline)、CG-1088、V-11294A、CT-2820、PD-168787、CP-293121、DWP-205297、CP-220629、SH-636、BAY-19-8004及雷弗米司特(roflumilast)；細胞激 素產生抑制劑係例如NFkB轉錄因子之抑制劑；或其他此技藝人士已知的抗發炎劑。
包含於本發明配方中的抗發炎劑濃度可依選用的藥劑及治療的發炎症狀而變化。此濃度為足以在局部施用此配方至該些組織後降低目標組織的發炎情形。此量在本文中稱為「抗發炎有效量」。本發明配方可含有一或多種抗發炎劑，其量介在約0.01至約5%之間，或如前述有關額外藥劑討論內容中所揭示般介在約0.1至約2%的範圍內，或在約0.01至約1.0wt%範圍內。
本發明之濃縮氮雜內酯抗生素配方較佳調製成用於局部投藥的配方。此配方可投藥至人類及多種非人類的動物，後者包括，但不限於牛、羊、馬、豬、山羊、兔子、狗、貓及其他哺乳動物。
1.耳部配方
可以用本發明配方治療的耳部症狀範例包括外耳炎及中耳炎、耳朵發炎、耳朵感染及耳朵創傷。相信造成急性外耳炎感染的病原細菌範例包括「棒狀桿菌(corneforms)」或「類白喉菌(idphtheroids)」。早先已證實該類細菌存在於健康的耳朵及遭受急性外耳炎感染的耳朵。
有關中耳炎的治療，本發明的配方可用於鼓膜已破裂或植入中耳通氣管的病例中。此配方亦可用於治療耳部外科手術(例如設置通氣管)帶來的感染，或預防設置通氣管可能帶來的急性中耳炎(AOMT)感染。此外，本發明之配方 及方法可用於治療外耳朵道的急性感染，其一般稱為「急性外耳炎」或「AOE」。用於本發明之抗生素對於耳部病原體具有高抗微生物活性，且因此可用於治療與這些病原體有關的急性外耳感染。
氮雜內酯抗生素可以多種方式施用於耳部組織，包括水性耳部溶液或懸浮液。任何遞送技術以及任何包含供應氮雜內酯抗生素至耳部組織的劑型的局部耳用組成物皆屬於局部施用的概念中，雖然的耳朵外表面基本上為耳道。
預防感染較佳為包括例如手術前的術前處理，以及其他懷疑可能感染的條件或接觸。預防狀況的範例包括在手術前處理及其他有關耳鼓膜或耳朵傷害之其他手術操作。氮雜內酯抗生素的局部施用可用來治療設置通氣管所帶來的急性外耳炎及急性中耳炎。
大體而言，本發明之氮雜內酯抗生素配方可用於治療或預防由多種細菌或寄生物引起的感染，包括，但不限於下列一種或多種生物：葡萄球菌(Staphylococcus)，包括金黃葡萄球菌(Staphylococcus aureus)及表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)；鏈球菌(Streptococcus)，包括肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)及化膿性鏈球菌(Streptococcus pyogenes)以及鏈球菌C、F及G屬及和緩鏈球菌(Viridans group of Streptococci)；嗜血桿菌(Haemophilus influenza)，包括生物型III(H.Aegyptius)；杜克氏嗜血桿菌(Haemophilus ducreyi)；黏膜莫拉克氏菌(Moraxella catarrhalis)；奈瑟氏菌 (Neisseria)，包括奈瑟氏淋病雙球菌(Neisseria gonorrhoeae)及腦膜炎雙球菌(Neisseria meningitides)；披衣菌(Chlamydia)，包括砂眼披衣菌(Chlamydia trachomatis)、鸚鵡披衣菌(Chlamydia psittaci)及肺炎披衣菌(Chlamydia pneumoniae)；分枝桿菌屬(Mycobacterium)，包括結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)及鳥型分枝桿菌複合群(Mycobacterium avium-intracellular complex)以及典型分枝桿菌屬，包括海棲分枝桿菌(M.marinum)、龜鱉分枝桿菌(M.fortuitm)及鼈分枝桿菌(M.chelonae)；百日咳菌(Bordetella pertussis)；空腸弧菌(Campylobacter jejuni)；退伍軍人病桿菌(Legionella pneumophila)；桿菌(Bacteroides bivius)；氣性壞疽梭狀芽胞桿菌(Clostridium perfringens)；鏈球菌屬(Peptostreptococcus species)；伯氏疏螺旋體菌(Borrelia burgdorferi)；肺炎黴漿菌(Mycoplasma pneumoniae)；梅毒螺旋菌(Treponema pallidum)；溶尿尿漿菌(Ureaplasma urealyticum)；弓漿蟲(toxoplasma)；瘧疾(malaria)；及微孢子蟲(nosema)。
對於耳部配方，滴液使用約10厘泊至1000厘泊範圍之間的黏度。較佳為約50厘泊至約500厘泊，更佳為約50厘泊至約400，及最佳為約50厘泊至約150厘泊。可預期使用黏度促進劑以使本發明配方的黏度大於單純水性溶液之黏度，而可例如增加目標組織對活性化合物的吸收，或是增加活性化合物在耳朵內的佇留時間。
可調配本發明水性聚合物懸浮液，以使其在投藥前及後可保持相同或實質上相同的黏度。因為配方的黏度較高，投予的藥劑可在作用位置處停留較長時間。這讓氮雜內酯抗生素有較長的時間能釋入感染組織中。所有這些狀況最終將增加患者的舒適度並且增加組織與氮雜內酯抗生素接觸的時間，因而增加藥物吸收程度與配方作用的期間。
含於這些藥傳輸系統中的藥劑可從凝膠中以一速率釋出，該速率會受到藥物的分子量、其解離態、系統的藥物負載量及pH值、以及任何藥物傳輸佐劑(如與耳部表面相容的離子交換樹脂)等因素的影響。
本文揭露之較佳耳部氮雜內酯配方較佳為用於治療中耳炎。此理想的耳部配方應調配成具有合理高的黏度，以當投藥時，其在作用位置處產生可接受的佇留時間，但同時黏度又需低至足以使配方滲透通過該通氣管。Noveon AA-1之較佳濃度為約0.5%至約0.9%，以維持黏度在一適當範圍。此配方較佳使用檸檬酸鹽緩衝劑，並且可選用性地含有DuraSite®做為遞送載劑。較佳的配方具有約2%、約3%、約4%及約5%的阿奇黴素。再者，較佳的耳部配方包含一抗發炎劑，如地塞米松。在此例中，較佳的抗發炎劑為介於0.01至1%範圍之間的地塞米松。除了阿奇黴素的含量，較佳的配方具有約6至約7的pH值，較佳為約6.8至約6.2，且更佳為6.3±0.1；滲透壓為約250至約330mOsm/kg，較佳為約270至約330mOsm/kg，且更佳為約300mOsm/kg，及黏度為約10至約200cps，較佳為約50至約150 cps，且更佳為約70至約130cps。
2.眼部配方
任何可施用氮雜內酯抗生素至眼睛表面的遞送技術及眼用劑型皆包含在「局部施用」的定義內。雖然眼睛外表面基本上為結膜外層，但可能例如藉由眼睛的轉動或外科手術將鞏膜、角膜或其他眼部組織曝露出來，且因此亦可視為外表面。為了施用的目的，眼周圍組織定義為與淚腺分泌物接觸的組織，包括眼瞼的內表面、圍繞眼睛的眼窩組織及淚腺管的組織。
通常單次用藥，如一或二滴，可在組織內提供氮雜內酯抗生素的有效治療濃度，也就是可延緩或抑制感染的濃度。確實，雖然依眼部組成物的量及形式有所不同，但是單次用藥基本上將在組織內提供有效治療量之氮雜內酯抗生素至少約2小時，更佳為約4小時，更佳為約8小時，更佳為約12小時，且更佳為至少約18小時。
本發明之氮雜內酯抗生素配方可用於治療或預防眼部感染的多種症狀。例如眼瞼的症狀，包括瞼緣炎，眼瞼緣結膜炎、麥氏腺炎、急性或慢性麥粒腫、霰粒腫、淚囊炎、淚腺炎及酒糟鼻；結膜症狀，包括結膜炎、新生兒眼炎及沙眼；角膜症狀，包括角膜潰瘍、表皮及間質性角膜炎、角膜結膜炎、外來物及手術後感染；及前房角及葡萄膜症狀，包括眼內炎、感染葡萄膜炎及手術後感染等為多種組織及症狀可經由局部施用氮雜內酯抗生素而治療。感 染的預防包括在手術前的術前處理以及其他可疑的症狀或接觸。預防狀況的範例包括在外科手術前的處理，手術例如眼皮整形、除去霰粒腫、內眼瞼緣縫合術、小管及淚腺引流系統手術及其他有關眼瞼及淚腺器官的手術；結膜手術包括除去翼狀贅片、瞼裂斑及腫瘤、結膜移植、外傷損害如刀傷、燒傷及磨傷及結膜受撞擊；角膜手術包括除去外來物、角膜切開術及角膜移植；曲光手術包括屈光程序；青光眼手術包括過濾囊泡；前房房水排除；虹彩切除術；白內障手術；視網膜手術；及有關外眼部肌肉的手術。亦有關新生兒眼炎預防的處理。
在帶狀形式的眼部投藥以約30,000至約100,000厘泊範圍之黏度為有利的。或者，對於滴液可使用約1,000至30,000厘泊範圍的黏度。較佳為約1200至約20,000厘泊(centipoise)，更佳為約1500至約10,000，且最佳為約1500厘泊。
可在眼睛中以數種方式形成氮雜內酯抗生素緩釋劑。在一較佳實施例中，可藉由在配方中包含微交聯之含羧基聚合物而形成局部投藥之緩釋劑，其造成當投藥至眼部及眼周圍區域組織時使pH上升，而造成溶液黏度快速上升。在另一實施例中，可藉由注射一抗生素組成物藥丸至眼睛中而形成氮雜內酯抗生素緩釋劑。在眼部投藥的較佳方法中，此注射是傾向在鞏膜內形成緩釋劑材料，以允許材料延長釋出至周圍組織。在鞏膜內投藥的方法討論於1998年8月3日提出申請之美國專利申請案第09/127,920， 現已核准為美國專利第6,378,526號及於1999年8月2日提出同審查中之申請案第09/366,072號，現已核准為美國專利第6,397,849號中。其他形成緩釋劑的方法包括使用裝載有欲釋放藥物的藥丸狀插入物。例如，已使用置於眼瞼下方的插入物以遞送治療藥物至眼部及眼周圍區域。
在一較佳實施例中，給藥至眼睛是含有DuraSite®或其他類似聚丙烯酸型聚合物且pH約6至約6.8的濃縮氮雜內酯抗生素配方，或其中該ph更佳為約6.0至約6.5，或更佳為約6.2至約6.4，或更佳為約6.25至約6.35，或更佳為約6.3，並且此聚合物可在與具有較高pH之眼淚液體接觸時會膨脹。若抗生素溶於溶液中，此凝膠作用或增加凝膠作用將導致氮雜內酯抗生素被包於凝膠內，因此可延長組成物在眼內的佇留時間。若氮雜內酯抗生素保存於凝膠聚合物基質中，則氮雜內酯抗生素能長時間地緩慢釋出至受感染的組織。所有這些狀況終將提高患者的舒適度，並且增加氮雜內酯抗生素在眼睛組織內的接觸時間，因而增加藥物吸收程度以及配方在眼睛中的作用時間。此些抗生素，在投藥前之pH下的水性配方中呈現最少的降解現象，及相對較高的溶解度，且具有凝膠組成物的優點。
由液態眼睛滴液所形成的黏性凝膠通常在眼內具有約2小時至約4小時的佇留時間，例如，約2小時至約3小時。含於這些藥遞送系統中的藥劑可從凝膠中以一速率釋出，該速率受到藥物分子量、其解離態、系統的藥負載量及pH、以及亦可能存在的任何藥遞送佐劑(例如與眼部表 面相容的離子交換樹脂)等因素的影響。
較佳之眼部氮雜內酯配方具有約2%、約3%、約4%及約5%之阿奇黴素與做為遞送載劑之DuraSite®。此配方欲用於治療細菌性結膜炎。此配方較佳使用檸檬酸鹽緩衝劑，且可選用性地含有DuraSite®做為遞送載劑。再者，較佳之眼部配方含有抗發炎劑，如地塞米松。除了阿奇黴素含量外，較佳配方的pH值約6至約7，較佳為約6.8至約6.2，且更佳為6.3±0.2；滲透壓為約300mOsm/kg，較佳為約250至約330mOsm/kg，且最佳為300mOsm/kg，以及黏度為約1000至約5000cps，較佳為約1000至約2000cps，且更佳為約1500cps。
3.皮膚配方
在本發明實施例中，可局部施用至皮膚的載劑包括水、緩衝溶液、各種醇類、二元醇(如甘油)、脂質材料(如脂肪酸)、礦物油、磷酸甘油酯、膠原蛋白、明膠及矽酮系材料(silicone based material)。可使用此技術領域中已知的多種共溶劑，以在溶液或懸浮液中分散成份及維持成份。用於粘膜治療配方的載劑主要受限於載劑對組織的毒性。載劑為某些局部配方的其中一種重要成份，因為載劑係選擇用來促進穿透性、延長活性期間，或符合施用位置的需求。例如，施用至身體結繭部位(如手掌或腳板)的配方可包括一穿透促進劑，例如二甲基亞碸、丙二醇或AZONETM 。
本發明揭露之較佳皮膚用氮雜內酯抗生素配方較佳用於治療皮膚感染。皮膚配方調製成具有較高黏度，以可停留於皮膚表面。此皮膚配方可為乳液、軟膏或乳霜形式。較佳配方具有約2%、約3%、約4%及約5%之阿奇黴素。此配方較佳使用檸檬酸鹽緩衝劑及可選用性地含有一聚合物(例如普利卡巴菲爾)以做為遞送載劑。再者，較佳皮膚配方含有一抗發炎劑，如地塞米松。此配方可包含結構劑，如Cab-O-Sil。除了阿奇黴素含量外，較佳配方的pH值約6至約7，較佳為約6.8至約6.2，且更佳為6.3±0.2；且滲透壓為約300mOsm/kg，較佳為約250至約330mOsm/kg，最佳為300mOsm/kg，以及黏度為約100,000至約1,000,000cps，較佳為約250,000至約750,000cps，最佳為約5,000,000cps。
4.鼻用配方
本發明濃縮水性氮雜內酯配方亦可用於在特定且計量的鼻用投藥，較佳為水性溶液或懸浮液形式，並且利用噴霧瓶來給藥，如用於傳送VANCENASE AQTM 之瓶。本發明之水性配方亦可例如藉由摻混濃縮水性氮雜內酯配方與其他藥用可接受賦形劑而製得。根據本發明之水性配方可包含，尤其額外的水、輔助劑及/或一或多種輔劑，如懸浮劑，例如微晶纖維素、羧基甲基纖維素鈉、羥丙基-甲基纖維素；保濕劑，例如甘油及丙二醇；用以調整pH的酸、鹼或緩衝物質，例如檸檬酸、檸檬酸鈉；及界面活 性劑，例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、單酸甘油酯、卵磷脂或Poloxamer 407，及抗菌保存劑，例如氯化苯二甲烴銨(benzalkonium chloride)、苯乙基醇(phenylethyl alcohol)及山梨酸鉀。
本文揭露之較佳鼻用氮雜內酯配方較佳用於治療鼻咽道的感染。鼻用配方具有較低黏度，以可有效地給藥予鼻道。較佳之配方具有約2%、約3%、約4%及約5%之阿奇黴素。此配方較佳使用檸檬酸鹽緩衝劑及可選用性地含有DuraSite®或Noveon AA-1做為懸浮劑/結膜黏附劑及遞送載劑。為了獲得較低黏度，Noveon AA-1的濃度可降至約0.5%至約0.9%。此配方較佳使用檸檬酸鹽緩衝劑及選用性地含有一界面活性劑，如Poloxamer。此外，較佳鼻用配方含有一抗發炎劑，如地塞米松。此外，較佳配方具有約6至約7之pH，較佳為約6.8至約6.2，且更佳為6.3±0.1；滲透壓為約250至約330mOsm/kg，較佳為約270至約330mOsm/kg且最佳為約300mOsm/kg，及黏度為約10至約200cps，較佳為約50至約150cps，且最佳為約70至約130cps。
5.吸入劑配方
較佳吸入劑配方可經由口腔吸入或鼻內吸入而用於遞送氮雜內酯抗生素至口腔呼吸道及肺。可藉由例如摻混濃縮水性氮雜內酯配方與其他藥用可接受輔劑而製備本發明吸入劑配方。本發明之水性配方可包含，尤其額外的水、輔助劑及/或至少一輔劑，例如用以調整pH的酸、鹼 或緩衝物質，例如氫氯酸、氫氧化鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、硫酸；界面活性劑，例如聚山梨醇酯80、山梨糖三油酸酯或卵磷酯，以及抗菌保存劑，例如氯化苯二甲烴銨、苯基乙基醇及氯丁醇。
本發明濃縮水性氮雜內酯配方亦可用於在特定且計量的吸入劑投藥，較佳為水性懸浮液形式，並可使用如Pari LC®Plus或AeroEclipse®等噴霧器來給藥。在另一實施例中，本發明之濃縮水性氮雜內酯配方可使用一計量劑量之吸入器(MDI)來遞送藥物。MDI較佳遞送氣霧化顆粒，該些已氣霧化顆粒懸浮於氟氯化碳推進劑(如CFC-11、CFC-12)或非-氟氯化碳或替代推進劑(如氟化碳、HFC-134A或HFC-227)中並且可具有或不具有界面活性劑及合宜橋接劑(bridging agent)。
本文揭露之較佳吸入劑氮雜內酯配方較佳用於治療吸呼吸道系統感染。此吸入劑配方具有較低黏度，以有效地噴霧至吸入劑氣霧中。較佳配方具有約2%、約3%、約4%及約5%的阿奇黴素。此配方較佳使用檸檬酸鹽緩衝劑及選用性地含有DuraSite®或Noveon AA-1做為懸浮劑/粘膜黏附劑與遞送載劑。為了獲得較低黏度，Noveon AA-1的濃度可減至約0.5%至約0.9%。此配方較佳使用檸檬酸鹽緩衝劑及可選用性地含有一界面活性劑，如聚山梨醇酯80。再者，較佳吸入劑配方含有抗發炎劑，如地塞米松。此外，較佳配方具有約6至約7之pH，較佳為約6.8至約6.2且更佳為6.3±0.1；滲透壓為約250至約330mOsm/kg，較 佳為約270至約330mOsm/kg，且最佳為約300mOsm/kg，以及黏度為約10至約200cps，較佳為約50至約150cps，且更佳為約70至約130cps。
6.口腔配方
本發明亦包括局部口腔配方。較佳此配方用於口腔粘膜用藥，其包括口腔、口腔上皮、上顎、齒齦、及鼻用粘膜。在本發明實施例中，口用組成物較佳為水性組成物，並且可單獨或與機械合併施用至牙齒表面。本發明一實施例包括可降低或減少化合物所帶來之不愉悅感官性質的成份。此可減少在嘴巴或喉嚨中的苦味，或在鼻中不愉快的感覺。本發明因此更有關於一種治療組織或施用一活性劑至一區域的方法，其僅帶來少量刺激或無刺激性。更發現多種天然及特別是人造或合成的非營養性甘味劑可為局部用藥治療的區域提供暫時性疼痛及刺激抑制效果。
較佳地，此口腔配方包括一在室温下為固體或半固體之載劑，且能夠釋出氮雜內酯抗生素以遞送至口中區域。在本發明實施例中，合宜的固體載劑包括蔗糖、玉米糖漿固體及其他糕點用配方。此載劑可為例如，包含氮雜內酯抗生素之錠劑、糖果、棒棒糖或凝膠及類似物。較佳地，配方亦具有天然或人工甘味劑。較佳地，此固體載劑為水溶性，故可溶解於嘴中以釋出活性劑及抗刺激劑。較佳之天然甘味劑包括山梨糖醇、甘露醇及木糖醇。
半固體載劑之範例包括凝膠、咀嚼膠及其他可咀嚼組 成物及此技術領域已知的組成物。此載劑可為傳統牙膏或牙膏凝膠。在本發明一實施例中，此組成物為含有咀嚼膠基質及氮雜內酯抗生素的咀嚼錠形式。口腔配方亦可含有一有效量的氟，以處理牙齒表面。
本發明之咀嚼膠基質可為此技術領域已知的傳統膠質，其可含有一或多種溶劑、塑化劑、香料及著色劑。此組成物通常包含高達組成物總重約50wt%之膠質。合適之咀嚼錠基質包括天然及合成彈性體及橡膠。天然咀嚼錠基質包括天然橡膠、人心果樹膠(chickle)、南洋桐(jeluting)、杜仲膠(gutta percha)及克隆膠(croun gum)。其他膠質包括樹脂，如卡美桐樹脂(comatone)、坤甸樹脂(Pontianak)、筆筒樹膠、考里膠(kauri)、大馬膠(dammar)、香甜花膠質(sweet bay)、雲杉膠(spruce)及香脂(balsams)。合成彈性體包括丁二烯-苯乙烯共聚物、異丁烯-異戊二烯共聚物、聚乙烯、聚異丁烯、聚乙酸乙烯酯及乙酸乙烯酯共聚物。
本文揭露之較佳口腔/牙周氮雜內酯配方為用於治療口腔感染。口腔配方具有較高黏度，以佇留於嘴中。此較佳配方具有約2%、約3%、約4%及約5%的阿奇黴素。配方較佳使用檸檬酸鹽緩衝劑，且可選用性地含有一界面活性劑(如Poloxamer)，以及一聚合物(如普利卡巴菲爾)以做為懸浮劑及粘膜黏附劑。再者，較佳之口腔配方含有一抗發炎劑，例如地塞米松。較佳之配方具有約6至約7之pH，較佳約6.8至約6.2，且更佳為6.3±0.2；滲透壓為約300 mOsm/kg，較佳為約250至約330mOsm/kg，且最佳為300mOsm/kg，及黏度為約50,000至約1,000,000cps，較佳為約100,000至約500,00cps，且最佳為約250,000cps。參閱例如表6。
除非特別指明，本文所有提及的百分比為重量百分比。下列非限制性實施例用以說明本發明之某些特徵。
實施例1 以12公升規模來製備眼部配方
在第一步驟中，將EDTA、氯化鈉及Noveon AA-1(溶液#1)使用頂上混合器混合30分鐘。此溶液接著轉移至一不銹鋼壓力瓶中。施加壓力使溶液經過100目的篩網而將該溶液轉移至12公升的容器中。在第二步驟中，將氫氧化鈉加至含有溶液#1之容器內。依最終批料pH為6.3為目標來決定氫氧化鈉溶液需要的體積。此溶液在槽內以121.1℃殺菌30分鐘。以實驗室DI水沖洗此不銹鋼壓力瓶及傳輸管路。在第三步驟中，將甘露醇、檸檬酸、檸檬酸鈉、氫氯酸、阿奇黴素、氯化苯二甲烴銨(BAC)及Poloxamer 407(溶液#2)混合在一起。加入氫氯酸以促進阿奇黴素的溶解。待溶液#2中的所有固體成份皆完全溶解後，無菌地經由0.2μm的過濾器將溶液轉移至12公升的容器中。或者，氫氧化鈉可做為最後步驟加入，以確保得到6.3的pH。接著以DI水沖洗不銹鋼壓力瓶及過濾器，並且將該沖洗液無菌地加至置於12L容器中的溶液內。依最終批料體積為12公升做為目標來決定該沖洗體積。參閱表1。
實施例2 以12公升規模來製備耳部配方
在第一步驟中，將EDTA、氯化鈉及Noveon AA-1(溶液#1)使用頂上混合器混合30分鐘。此溶液接著轉移至一不銹鋼壓力瓶中。施加壓力使溶液經過100慕的篩網而將該溶液轉移至12公升的容器中。在第二步驟中，將氫氧化鈉加至含有溶液#1之容器。依最終批料pH為6.3為目標來決定所需的氫氧化鈉溶液體積。此溶液在槽內以121.1℃殺菌30分鐘。以DI水沖洗此不銹鋼壓力瓶及傳輸管路。在第三步驟中，將甘露醇、檸檬酸、檸檬酸鈉、氫氯酸、阿奇黴素、BAC及Poloxamer 407(溶液#2)混合在一起。加入氫氯酸以促進阿奇黴素的溶解。待溶液#2中的所有固體成份完全溶解後，無菌地經由0.2μm的過濾器將溶液轉移至12公升的容器。可替代地，氫氧化鈉可做為最後步驟加入，以確保得到6.3的pH值。接著以DI水沖洗不銹鋼壓力瓶及濾器，且將該沖洗液無菌地加至置於12公升容器中的溶液內。以最終批料體積為12公升做為目標來決定該沖洗 體積。參閱表2。
實施例3 以12公升規模來製備鼻用配方
在第一步驟中，將EDTA、氯化鈉及Noveon AA-1(溶液#1)以頂上混合器混合30分鐘。接著將此溶液轉移至一不銹鋼壓力瓶。施加壓力使溶液經過100目的篩網而將此溶液轉移至12公升的容器中。在第二步驟中，將氫氧化鈉加至含有溶液#1之容器。依最終批料pH為6.3為目標來決定所需要的氫氧化鈉溶液體積。此溶液在槽內以121.1℃ 殺菌30分鐘。以DI水沖洗此不銹鋼壓力瓶及傳輸管路。在第三步驟中，將地塞米松、聚山梨醇酯80、檸檬酸、檸檬酸鈉、氫氯酸、阿奇黴素、及Poloxamer 407(溶液#2)混合在一起。加入氫氯酸以促進阿奇黴素的溶解。待溶液#2中的所有固體成份完全溶解後，於無菌下經由0.2μm的過濾器將溶液轉移至12公升的容器。接著以DI水沖洗不銹鋼壓力瓶及濾器，且將沖洗液無菌地加至置於12公升容器內的溶液中。或者，氫氧化鈉可做為最後步驟加入溶液中，以確保得到6.3的pH值。依最終批料體積為12公升做為目標來決定該沖洗體積。參閱表3。
實施例4 以12公升的規模來製備吸入劑配方
在第一步驟中，EDTA、氯化鈉及Noveon AA-1(溶液#1)使用頂上混合器混合30分鐘。接著將此溶液轉移至一不銹鋼壓力瓶。施加壓力使溶液通過100目的篩網而將此溶液轉移至12公升的容器中。在第二步驟中，將氫氧化鈉加至含有溶液#1之容器。且依最終批料pH為6.3為目標來決定所需要的氫氧化鈉溶液體積。此溶液在121.1℃的槽內滅菌30分鐘。以DI水沖洗此不銹鋼壓力瓶及傳輸管路。在第三步驟中，將地塞米松、聚山梨醇酯80、檸檬酸、檸檬酸鈉、氫氯酸、阿奇黴素及BAC(溶液#2)混合在一起。加入氫氯酸以促進阿奇黴素的溶解。待溶液#2中的所有固體成份完全溶解後，於無菌下經由0.2μm的過濾器將溶液轉移至12公升的容器中。接著以DI水沖洗不銹鋼壓力瓶及濾器，且於無菌下將沖洗液加至置於12公升容器中的溶液內。或者，氫氧化鈉可做為最後步驟加入溶液中，以確保得到6.3的pH值。以最終批料體積為12公升做為目標來決定該沖洗體積。參閱表4。
實施例5 以12公升規模來製備皮膚配方
在第一步驟中，EDTA、Cabosil、氯化鈉及Noveon AA-1(溶液#1)使用頂上混合器混合30分鐘。接著將此溶液轉移至一不銹鋼壓力瓶。並且係施加壓力使溶液通過100目的篩網而將該溶液轉移至12公升的容器中。在第二步驟中，將氫氧化鈉加至含有溶液#1之容器。依據可使最終批料pH為6.3為目標來決定所需要的氫氧化鈉溶液體積。此溶液可在121.1℃的槽內進行滅菌30分鐘，或不滅菌。接著使用去離子水(DI water)沖洗不銹鋼壓力瓶及傳輸管 路。在第三步驟中，將地塞米松、聚山梨醇酯80、檸檬酸、檸檬酸鈉、氫氯酸、阿奇黴素、BAC、及Poloxamer 40(溶液#2)混合在一起。加入氫氯酸以促進阿奇黴素的溶解。在溶液#2中的所有固體成份完全溶解後，以在非無菌或無菌下透過0.2μm的過濾器將溶液轉移至12公升的容器。不銹鋼壓力瓶及濾器接著以去離子水沖洗，且可無菌或非無菌地將沖洗液加入置於12公升容器中的溶液內。或者，氫氧化鈉可做為最後步驟而加入溶液中以確保得到6.3的pH值。並且以最終批料體積為12公升做為目標來決定該沖洗體積。參閱表5。
在本發明揭露內容中僅描述本發明較佳之實施例及少數個其變化實施例。需瞭解本發明可以多種其他組合方式與環境下使用，且能在不偏離本文揭露之技術概念的範圍內做出多種變化及潤飾。因此，例如，熟於此技藝人士可在無需過多實驗下，瞭解或認知本發明所述特定物質及製程的等效物。此類等效物可視為屬於本發明範疇。在文中所提及的所有文獻全文併入本案做為參考。

Claims (15)

  1. 一種製備一具有2%至20%濃度的氮雜內酯抗生素之水性局部配方的方法，該方法包含：製備並滅菌一含有一強鹼的第一溶液，以形成一經滅菌溶液；將一氮雜內酯抗生素溶解於一含有一強酸的水性溶液中；以及在溶解該氮雜內酯抗生素後，將該含有該強酸之水性溶液加入該含有該強鹼的經滅菌溶液中，其中該強酸的pKa小於約-1.74。
  2. 如請求項1所述之方法，其中該氮雜內酯抗生素為阿奇黴素(azithromycin)。
  3. 如請求項2所述之方法，其中該水性氮雜內酯抗生素配方具有約2%至約5%的阿奇黴素。
  4. 如請求項2所述之方法，其中該水性氮雜內酯抗生素配方具有約3%的阿奇黴素。
  5. 如請求項1所述之方法，其中該強酸為氫氯酸。
  6. 如請求項1所述之方法，其中該水性溶液具有約5至約6 之間的pH。
  7. 如請求項1所述之方法，其中該強鹼為氫氧化鈉。
  8. 如請求項1所述之方法，其中合併後的溶液具有約6至約7之間的pH。
  9. 如請求項1所述之方法，其中合併後的溶液具有約6.3的pH。
  10. 如請求項1所述之方法，其中該水性溶液包含一聚合物劑。
  11. 如請求項10所述之方法，其中該聚合物劑為Noveon AA-1。
  12. 如請求項1所述之方法，其中該水性氮雜內酯抗生素配方包含一抗發炎劑。
  13. 如請求項12所述之方法，其中該抗發炎劑為地塞米松(dexamethasone)。
  14. 如請求項13所述之方法，其中該地塞米松濃度為約 0.1%。
  15. 如請求項14所述之方法，其中該氮雜內酯抗生素為濃度約3%的阿奇黴素。
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