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TWI487699B - 醯基苯衍生物 - Google Patents

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TWI487699B
TWI487699B TW100137080A TW100137080A TWI487699B TW I487699 B TWI487699 B TW I487699B TW 100137080 A TW100137080 A TW 100137080A TW 100137080 A TW100137080 A TW 100137080A TW I487699 B TWI487699 B TW I487699B
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hydroxy
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diazol
benzamide
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TW100137080A
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Shigeo Yamanoi
Takahiro Katagiri
Hidenori Namiki
Madoka Hatta
Koji Matsumoto
Kanako Takahashi
Tomomi Yoshitomi
Yuichi Ochiai
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
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Publication date
Application filed by Daiichi Sankyo Co Ltd filed Critical Daiichi Sankyo Co Ltd
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Description

醯基苯衍生物
本發明為有關具有降血糖作用及/或β細胞或胰臟保護作用之新穎醯基苯衍生物或其藥學容許鹽、及含有以該等作為有效成分之醫藥組成物。
糖尿病係以胰島素作用不足所致之慢性高血糖狀態為主要特徴的代謝性疾病。糖尿病之治療一般施以飲食療法及運動療法並行之藥物療法。作為糖尿病治療藥之一種之經口降血糖劑，其係使用改善胰島素抵抗性之雙胍劑或噻唑啶二酮劑、促進由胰臟β細胞之胰島素分泌之磺醯脲劑或庫利尼得(glinide)系藥劑、抑制糖吸收之α-葡糖酶抑制劑等。
但於雙胍劑有消化器症狀和乳酸血症，於噻唑啶二酮劑有體重增加和浮腫，於磺醯脲劑及庫利尼得系藥劑有低血糖或由於長期使用之2次無效，於α-葡糖酶抑制劑有下痢等副作用之報告。故期望開發解決如此問題之經口降血糖劑。
又，近年作為具有新構造之經口降血糖劑，也開發哌啶系化合物等(參照例如專利文獻1~4)。此外，也有公開二唑系化合物等(參照例如專利文獻5或6)。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第07/116229號小冊
[專利文獻2]國際公開第07/003960號小冊
[專利文獻3]國際公開第07/003962號小冊
[專利文獻4]國際公開第05/061489號小冊
[專利文獻5]國際公開第11/016469號小冊
[專利文獻6]國際公開第11/016470號小冊
但哌啶系化合物有難得到充分降血糖作用、β細胞或胰臟之保護作用之問題。於是本發明以提供於上述專利文獻既無記載也無暗示之具有新構造，且具有優異降血糖作用及β細胞或胰臟之保護作用之化合物或其藥學容許鹽、對由於糖代謝異常而發生血糖上升之1型糖尿病、2型糖尿病等具有優異治療效果及/或預防效果之醫藥組成物、及具有β細胞或胰臟保護作用之醫藥組成物為目的。
本發明係提供：
(1)一種如通式(I)所示之化合物或其藥學容許鹽，
(式中，R1 為可被選自取代基群組α中之1～3個取代基取代之羥基C1～C6烷基或羥基C3～C6環烷基，取代基群組α為包含羥基及胺甲醯基之群組，R2 為甲基或乙基，R3 為可被1～3個鹵原子取代之C1～C6烷基或C3～C6環烷基，R4 為鹵原子)；
(2)如(1)之化合物，其中R1 為可被選自取代基群組α中之1～3個取代基取代之羥基C1～C3烷基或羥基C3～C4環烷基；
(3)如(1)之化合物，其中R1 為可被選自取代基群組α中之1個取代基取代之羥乙基、羥丙基、羥基異丙基或羥基環戊基；
(4)如(1)至(3)中任一項之化合物，其中R3 為可被1～3個鹵原子取代之C1～C4烷基或C3～C4環烷基；
(5)如(1)至(3)中任一項之化合物，其中R3 為可被1個鹵原子取代之、異丙基、三級丁基、環丙基或環丁基；
(6)如(1)至(5)中任一項之化合物，其中R4 為氟原子；
(7)一種化合物，其係選自包含下列組成之群組：4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-N-[(2S)-2,3-二羥丙基]-2-氟苯甲醯胺；N-[(1S)-2-胺基-1-(羥甲基)-2-側氧乙基]-4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟苯甲醯胺；4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]苯甲醯胺；4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]苯甲醯胺；4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-N-[(2R)-2,3-二羥丙基]-2-氟苯甲醯胺；4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]苯甲醯胺；4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]苯甲醯胺；4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]苯甲醯胺；4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(1R,2R)-2-羥基環戊基]苯甲醯胺；4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]苯甲醯胺；4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(1S,2S)-2-羥基環戊基]苯甲醯胺；4-(5-{(1R)-1-[4-(2,2-二甲基丙醯基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]苯甲醯胺；4-(5-{(1R)-1-[4-(環丁基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]苯甲醯胺；2-氟-4-{5-[(1R)-1-{4-[(1-氟環丙基)羰基]苯氧基}丙基]-1,2,4-二唑-3-基}-N-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]苯甲醯胺；2-氟-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]-4-{5-[(1R)-1-(4-異丁醯基苯氧基)丙基]-1,2,4-二唑-3-基}苯甲醯胺；及2-氟-N-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]-4-{5-[(1R)-1-(異丁醯基苯氧基)丙基]-1,2,4-二唑-3-基}苯甲醯胺；
(8)一種醫藥組成物，其係含有如(1)至(7)中任一項之化合物或其藥學容許鹽作為有效成分；
(9)如(8)之醫藥組成物，其係用於治療1型糖尿病、2型糖尿病或肥胖；
(10)如(8)之醫藥組成物，其係用於保護β細胞或胰臟；
(11)一種如(1)至(7)中任一項之化合物或其藥學容許鹽之用途，其係用於製造醫藥組成物；
(12)一種治療疾病之方法，其係包含將如(1)至(7)中任一項之化合物或其藥學容許鹽投予哺乳動物；及
(13)如(12)之方法，其中哺乳動物為人。
藉由本發明可提供具有優異降血糖作用或β細胞或胰臟之保護作用的醯基苯衍生物或其藥學容許鹽；對由於血糖上升所引起之1型糖尿病、2型糖尿病等具有優異治療效果及/或預防效果之醫藥組成物；以及具有β細胞或胰臟之保護作用的醫藥組成物。
 [實施發明之形態]
本說明書中，所謂的「C1～C6烷基」為碳數1～6個之直鏈狀或支鏈狀烷基。作為具體實例係可列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、1,2-二甲基-丙基、異戊基、己基、異己基等。
本說明書中，所謂的「C3～C6環烷基」為碳數3～6個之飽和環狀烴基，其係可列舉環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
本說明書中，所謂的「羥基C1～C6烷基」係於前述「C1～C6烷基」上經羥基取代之基。作為具體實例係可列舉羥甲基、2-羥乙基、4-羥丁基、5-羥戊基、6-羥己基等。
本說明書中，所謂的「羥基C3～C6環烷基」係於前述「C3～C6環烷基」上經羥基取代之基。作為具體實例係可列舉羥基環丙基、羥基環丁基、2-羥基環戊基、羥基環己基等。
本說明書中，「鹵原子」為氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本說明書中，「藥學容許鹽」為本發明之化合物與酸或鹼反應而形成之鹽。
鹽可為氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等之氫鹵酸鹽；鹽酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等低級烷磺酸鹽；苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等芳磺酸鹽；乙酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、丁二酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等之有機酸鹽；鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等之鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等之鹼土類金屬鹽；鋁鹽、鐵鹽等之金屬鹽；銨鹽等之無機鹽；第三辛胺鹽、二苄胺鹽、啉鹽、葡糖胺鹽、苯基甘胺酸烷酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基還原葡糖胺鹽、胍鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、二環己胺鹽、N,N'-二苄基乙二胺鹽、氯普魯卡因鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-苄基苯乙胺鹽、哌鹽、四甲基銨鹽、三(羥甲基)胺基甲烷鹽等有機鹽等之胺鹽；甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽等胺基酸鹽等。
本發明之化合物係，例如藉由放置於大氣中吸收水分而帶有吸著水，而成為水合物之情況下，這樣的水合物也包括於本發明之鹽。
本發明之化合物因於其分子內有不對稱碳原子之情況下，故有光學異構物存在。這些異構物及這些異構物之混合物皆以單一式，即通式(I)表示。故本發明皆包含通式(I)表示之化合物之光學異構物及此光學異構物之任意比例之混合物。此種光學異構物，例如也可使用具有光學活性之原料取代後述之製造方法、參考例、實施例中的原料來製造，也可使用將參照後述之製造方法、參考例、實施例等來製造之化合物依該領域周知之光學分割方法，例如依非對映法、酵素反應法、層析法之光學分割方法等而得。
又，本發明為可包括構成通式(I)表示之化合物之原子的1個以上，其係經以其原子之同位素取代之化合物。同位素有放射性同位素及安定同位素之2種存在，作為同位素之例係可列舉，例如：氫之同位素(2 H及3 H)、碳之同位素(11 C、13 C及14 C)、氮之同位素(13 N及15 N)、氧之同位素(15 O、17 O及18 O)、氟之同位素(18 F)等。含有以同位素標幟化合物之組成物例如作為治療劑、預防劑、研究試劑、分析試劑、診斷劑、活體內影像診斷劑等為有用的。經同位素標幟化合物、及經同位素標幟化合物之任意比例之混合物也皆包括於本發明。經同位素標幟化合物係可藉由該領域周知之方法，例如使用經同位素標幟之原料來取代後述之本發明之製造方法中的原料來製造。
本發明又可包括以通式(I)表示之化合物之前藥。所謂的前藥係指通式(I)表示之化合物之衍生物，於活體內酵素或化學地變換為本發明化合物之化合物。
作為前藥係可列舉分子內之胺基被醯化、烷化或磷酸化之化合物；分子內之羧基被酯化或醯胺化之化合物；分子內之羥基被醯化、烷化或磷酸化之化合物等(參照例如Povl Krogsgaard-Larsen等「A Textbook of Drug Design and Development」第二版，harwood academic publishers，1996年，351~385頁)。此種前藥可依該領域周知之方法由通式(I)表示之化合物製造。
R1 較佳為可被選自取代基群組α中之1～3個取代基取代之羥基C1～C3烷基或C3～C4環烷基，更佳為可被選自取代基群組α中之1個取代基取代之羥乙基、羥丙基、羥基異丙基或羥基環戊基，進一步更佳為2,3-二羥丙基、2-羥基-1-羥甲基乙基、1-胺甲醯基-2-羥乙基、2-羥基-1-甲基乙基或2-羥基環戊基。
R2 較佳為乙基。
R3 較佳為可被1～3個鹵原子取代之C1～C4烷基或C3～C4環烷基，更佳為可被1～3個鹵原子取代之異丙基、三級丁基、環丙基或環丁基，進一步更佳為異丙基、三級丁基、環丙基、1-氟環丙基或環丁基。
R4 較佳為氟原子。
通式(I)中R1 、R2 、R3 及R4 的較佳組合係：R1 為可被選自取代基群組α中之1～3個取代基取代之羥基C1～C3烷基或C3～C4環烷基，R2 為乙基，R3 為可被1～3個鹵原子取代之C1～C4烷基或C3～C4環烷基，R4 為氟原子之組合。
更佳的組合係：R1 為可被選自取代基群組α中之1個取代基取代之羥乙基、羥丙基、羥基異丙基或羥基環戊基，R2 為乙基，R3 為可被1～3個鹵原子取代之異丙基、三級丁基、環丙基或環丁基，R4 為氟原子之組合。
進一步更佳組合係：R1 為2,3-二羥丙基、2-羥基-1-羥甲基乙基、1-胺甲醯基-2-羥乙基、2-羥基-1-甲基乙基或2-羥基環戊基，R2 為乙基，R3 為異丙基、三級丁基、環丙基、1-氟環丙基或環丁基，R4 為氟原子之組合。
本發明的化合物，例如，可以根據以下的方法製造。
後述方法的各步驟之反應中，成為反應基質之化合物具有抑制目的反應之基(例如胺基、羥基、羧基等)的情況，按需要也可進行對這些基導入保護基及去除導入之保護基。作為這些保護基只要為一般用之保護基則無特別限定，其係可列舉例如T. H. Greene,P. G. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition,1999年,John Wiley & Sons,Inc.等記載之保護基。這些保護基之導入反應、及該保護基之去除反應可依上述文獻記載之方法等之常用方法進行。
(式中，R及R'分別為羧基及羥基的保護基，R1 、R2 、R3 及R4 與前述相同。)
A-I步驟為在化合物(1)的羧基中挿入保護基R，以製造化合物(2)的步驟。使用溶劑、試劑、反應溫度、反應時間等，例如可以參照T. H. Greene,P. G. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition,1999年,John Wiley & Sons,Inc.等適宜地選擇。
A-II步驟為使化合物(2)和羥胺反應，以製造化合物(3)的步驟。
作為所使用的溶劑係可列舉例如甲醇、乙醇、丁醇、甲苯、二氯甲烷、二甲基甲醯胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、二甲亞碸等，較佳為乙醇及THF。
作為所使用的羥胺係可列舉50w/w%羥胺水溶液、羥胺鹽酸鹽等，較佳為50w/w%羥胺水溶液。
反應溫度為0～150℃，較佳為70～90℃；反應時間為30分鐘～24小時，較佳為2～4小時。
需要後處理的情況，可例如依下述手續進行後處理。將反應液冷卻至室溫後，在減壓下蒸餾去除溶劑，以水洗淨所得到之殘留物。
A-III步驟為使化合物(4)與亜硝酸酯及羧酸反應，以製造化合物(5)的步驟。
作為所使用之亜硝酸酯係可列舉亜硝酸第三丁酯、亜硝酸正丁酯等，較佳為硝酸第三丁酯。
作為所使用的羧酸係可列舉例如乙酸、丙酸等，較佳為乙酸。
反應溫度為-20～100℃，較佳為0～70℃。反應時間為1～24小時，較佳為2～4小時。
需要後處理的情況，可例如依下述手續進行後處理。將反應液冷卻至室溫後，在減壓下蒸餾去除溶劑。將水加入殘留物中，使用乙酸乙酯等之有機溶劑萃取生成物。使用硫酸鈉等之乾燥劑乾燥所得到之有機層。去除不溶物後，在減壓下蒸餾去除溶劑。
A-IV步驟係在縮合劑存在下，將於A-II步驟所得到之化合物(3)與於A-III步驟所得到之化合物(5)反應，以製造化合物(6)之步驟。
作為使用的溶劑係可列舉例如二氯甲烷、四氫呋喃、1,4-二烷、DMF、及二甲基乙醯胺等，較佳為二氯甲烷或DMF，更佳為DMF。
作為所使用的縮合劑係可列舉(i)1,3-二環己基碳二醯亞胺、1,3-二異丙基碳二醯亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺(WSC)等之碳二醯亞胺類、此等的碳二醯亞胺類與1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-吖苯并三唑、N-羥基丁二醯亞胺等之N-羥基化合物的組合；(ii)1,1'-羰基二咪唑(CDI)等之咪唑類等，較佳為WSC之1-羥基苯并三唑之組合。
反應溫度為0～200℃，較佳為20～120℃。反應時間為30分鐘～24小時，較佳為2～4小時。
需要後處理的情況，可例如依下述手續進行後處理。將水加入反應液中，使用乙酸乙酯等之有機溶劑萃取生成物。使用硫酸鈉等之乾燥劑乾燥所得到之有機層。去除不溶解物後，在減壓下蒸餾去除溶劑，以矽膠層析法精製殘留物。
A-V步驟係自於A-IV步驟所得到的化合物(6)去除保護基R'，以製造化合物(7)的步驟。
作為所使用的溶劑係可列舉如甲醇、乙醇、2-丙醇、n-丁醇等，較佳為甲醇。
作為使用的試劑係可列舉如碳酸鉀、碳酸納、氫氧化鉀、氫氧化鈉等，較佳為碳酸鉀。
反應溫度為-30～100℃，較佳為-20～20℃。反應時間為10～120分鐘，較佳為20～50分鐘。
需要後處理的情況，可例如依下述手續進行後處理。將鹽酸等的酸加入反應液，使成弱酸性或中性，使用乙酸乙酯等之有機溶劑萃取生成物。使用硫酸鈉等之乾燥劑乾燥所得到之有機層。去除不溶解物後，在減壓下蒸餾去除溶劑，以矽膠層析法精製殘留物。
A-VI步驟為使於A-V步驟所得到的化合物(7)與化合物(8)反應，以製造化合物(9)之步驟。
作為使用的溶劑係可列舉THF、二氯甲烷、乙腈、甲苯等，較佳為THF。
作為使用的試劑係可列舉(i)偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二-三級丁酯等之偶氮二羧酸酯類，及三苯膦或三丁基膦等之膦類等之組合、(ii)(氰基亞甲基)三甲基膦烷或(氰基亞甲基)三丁基膦烷等之(氰基亞甲基)膦烷類等，較佳為偶氮二羧酸二-三級丁酯與三苯膦之組合。
反應溫度為-20～100℃，較佳為0～40℃。反應時間為10分鐘～6小時，較佳為30分鐘～2小時。
需要後處理的情況，可例如依下述手續進行後處理。在減壓下蒸餾去除溶劑後，將水加入反應液中，使用乙酸乙酯等之有機溶劑萃取生成物。使用硫酸鈉等乾燥劑乾燥所得到之有機層。去除不溶解物後，在減壓下蒸餾去除溶劑，以膠層析法精製殘留物。
A-VII步驟係自於A-VI步驟從所得到之化合物(9)去除保護基R，以製造化合物(10)之步驟。
作為使用的溶劑係可列舉二氯甲烷、乙酸乙酯，較佳為二氯甲烷。
作為使用的試劑係可列舉氯化氫、三氟乙酸等，較佳為三氟乙酸。
反應溫度為-20～60℃，較佳為10～30℃。反應時間為10分鐘～6小時，較佳為20分鐘～2小時。
需要後處理的情況，可例如依下述手續進行後處理。在減壓下蒸餾去除溶劑，以異丙醚洗淨所得到的殘留物。
A-VIII步驟係在縮合劑的存在下，使於A-VII步驟所得到之化合物(10)與胺化合物(11)反應，以製造本發明之化合物(I)的步驟。
作為使用的溶劑係可列舉二氯甲烷、THF、1,4-二烷、DMF、二甲基乙醯胺等，較佳為二氯甲烷或DMF，更佳為DMF。
作為使用的縮合劑，只要使用於醯胺化反應者即可，並未特別限定，其係可列舉記載於R. C. Larock,Comprehensive Organic Transformations. Second Edition，1999年，John Wiley & Sons,Inc.等之縮合劑。作為具體例係可列舉(i)二乙基磷醯基氰化物等之磷酸酯類；(ii)1,3-二環己基碳二醯亞胺、1,3-二異丙基碳二醯亞胺、WSC等之碳二醯亞胺類，此等之碳二醯亞胺類與1-羥基苯并三唑等之N-羥基化合物的組合；(iii)CDI等之咪唑類；(iv)氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基啉(DMT-MM)；(v)O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)等之磷酸酯類等，較佳為WSC與1-羥基苯并三唑之組合。
反應溫度為0～100℃，較佳為0～50℃。反應時間為30分鐘~96小時，較佳為1~12小時。
需要後處理的情況，可例如依下述手續進行後處理。將水加入反應液後，使用乙酸乙酯等之有機溶劑萃取生成物。以水、飽和食鹽水等洗淨所得到之有機層，使用硫酸鈉等之乾燥劑乾燥。在減壓下，蒸餾去除溶劑，以矽膠層析法精製殘留物。
本發明之化合物除可使用上述方法來製造外，亦可由周知之化合物依後述參考例及實施例而輕易製造。
以上述方法所得之本發明的化合物或其藥學容許鹽，其係因具有優異的降血糖作用，故可使用作為1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、由其他原因所致之高血糖症、葡萄糖耐受異常(impaired glucose tolerance：IGT)、肥胖、糖尿病關連疾病(例如高脂血症、高膽固醇血症、脂質代謝異常、高血壓症、脂肪肝、代謝症候群、浮腫、心臟衰竭、心律不齊、心絞痛、心肌梗塞、動脈硬化症、高尿酸血症、痛風等)或糖尿病併發症(例如視網膜病變、腎病、神經障害、白內障、足壞疽、傳染病、酮血症等)之治療及/或預防使用之醫藥組成物之有效成分。
又，本發明之化合物或其藥學容許鹽，因其具有優異β細胞或胰臟保護作用，故可使用作為可用以保護β細胞或胰臟使用之醫藥組成物之有效成分。
本發明之化合物也可與本發明之化合物以外之糖尿病治療藥、糖尿病併發症治療藥、高脂血症治療藥、高血壓症治療藥等併用來使用。
含有本發明之化合物或其藥學容許鹽之醫藥組成物，在投予哺乳動物(例如人、馬、牛、豬等，宜為人)的情況下，可全身性或局部性經口或非經口投予。
本發明之醫藥組成物可依投予方法而選擇適當之形態，可依通常用之各種製劑之調製法來調製。
作為經口服用之醫藥組成物之形態可列舉錠劑、丸劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、水劑、懸浮劑、乳劑、糖漿劑、酏劑等。這樣的形態之醫藥組成物係將作為添加劑之一般用之賦形劑、結合劑、崩壞劑、潤滑劑、膨潤劑、膨潤補助劑、被覆劑、可塑劑、安定劑、防腐劑、抗氧化劑、著色劑、溶解補助劑、懸浮化劑、乳化劑、甘味劑、保存劑、緩衝劑、稀釋劑、濕潤劑等依需要而適宜地選擇，其可依常用方法製造。
非經口服用之醫藥組成物之形態可列舉注射劑、軟膏劑、凝膠劑、霜劑、濕布劑、貼劑、噴霧劑、吸入劑、噴劑、點眼劑、點鼻劑、座劑等。這樣的形態之醫藥組成物係將作為添加劑之一般用之安定化劑、防腐劑、溶解補助劑、保濕劑、保存劑、抗氧化劑、着香劑、凝膠化劑、中和劑、緩衝劑、等張劑、界面活性劑、著色劑、緩衝化劑、增黏劑、濕潤劑、填充劑、吸收促進劑、懸浮化劑、結合劑等依需要而適宜地選擇，其可依常用方法製造。
本發明的化合物或其藥學容許鹽的投予量依症狀、年齡、體重等而異，經口投予之情況為每日1~數次，成人每人一次之化合物換算量為1~2000mg，較佳為1~400mg，非經口投予之情況為每日1~數次，成人每人一次之化合物換算量為0.01~500mg，較佳為0.1~300mg。
以下列舉參考例、實施例、製造例、製劑例及試驗例，以進一步詳細說明本發明，但本發明之範圍並不限定於該等。
[實施例]
(參考例1)4-胺-2-氟安息香酸三級丁酯
將二碳酸二-三級丁酯(145.4g，666mmol)、4-二甲胺基吡啶(7.40g，60.6mmol)加入4-胺基-2-氟安息香酸(100.0g，606mmol)之三級丁醇(1000mL)-四氫呋喃(500mL)溶液中，於60℃下攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫，藉由鈰矽石(Celite)過濾去除不溶物，藉由在減壓下蒸餾去除溶劑，得到標題化合物作為粗生成物。
(參考例2)4-胺基(羥基亞胺基)甲基-2-氟安息香酸三級丁酯
將50%羥胺水溶液(60mL，100mmol)加入於參考例1所得到之化合物(11.0g，66.6mmol)的乙醇(100mL)-四氫呋喃(50mL)溶液中，在80℃下攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫後，在減壓下蒸餾去除溶劑，以水洗淨所得到之殘留物，藉由在減壓下、40℃下予以乾燥2日，得到標題化合物(150.0g，產率：98%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm:7.89(1H,t,J=8 Hz),7.44(2H,dd,J=8,2 Hz),7.39(2H,dd,J=11,2 Hz),4.90(2H,s),1.60(9H,s).
(參考例3)環丙基(4-羥苯基)甲酮
在冰冷下分數次將4-氯丙基(4-羥苯基)甲酮(25.1g，127mmol)加入2N氫氧化鈉水溶液(283mL，566mmol)中。使反應液之溫度上升至室溫，攪拌6小時後，在冰冷下加入稀硫酸(1.8N)使反應液變成pH2為止。以乙酸乙酯萃取2次，以水、飽和食鹽水等洗淨所得到之有機層後，以無水硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=4：1→2：1、v/v)精製所得到之殘留物，得到標題化合物(17.7g，產率：86%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm: 7.99-7.96(2H,m),6.93-6.89(2H,m),6.16(1H,s),2.67-2.61(1H,m),1.28-1.18(2H,m),1.09-0.97(2H,m).
(參考例4)(2S)-2-乙醯氧基酪酸
在冰冷下將乙酸鈉(11.9g，146mmol)、亞硝酸第三丁酯(15.0g，146mmol)加入(2S)-2-胺基酪酸(10.0g，97.0mmol)的乙酸(300mL)溶液中，於60℃下攪拌2小時。使反應液成為室溫後，在減壓下蒸餾去除溶劑，並加入水，以乙酸乙酯萃取2次，以水、飽和食鹽水等洗淨所得到之有機層後，以無水硫酸鈉乾燥。藉由在減壓下蒸餾去除溶劑，進一步以1,4-二烷(50mL)共沸2次，得到標題化合物(8.4g，產率：60%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm: 5.00(1H,m),2.15(3H,s),1.94-1.90(2H,m),1.03(3H,t,J=7 Hz);MS(FAB+ ) m/z: 147[M+H]+ .
(參考例5)4-{5-[(1S)-1-乙醯氧基丙基]-1,2,4-二唑-3-基}-2-氟安息香酸三級丁酯
在室溫下將1-羥基苯并三唑一水合物(7.2g，53.0mmol)及N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳二醯亞胺(20.3g，159mmol)加入於參考例4所得到之化合物(7.8g，53.0mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(200mL)溶液中，於相同溫度下攪拌30分鐘。將於參考例2所得到之化合物(13.5g，53.0mmol)加入，攪拌30分鐘，更進一步於100℃攪拌3小時。回到室溫後，將水加入反應液中，以乙酸乙酯萃取2次，以水及10%食鹽水洗淨得到之有機層後，以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=95：5→85：15、v/v)精製所得到之殘留物，得到標題化合物(14.7g，產率：76%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 ) δppm: 7.96(1H,t,J=8 Hz),7.90(1H,dd,J=8,2 Hz),7.84(1H,dd,J=11,2 Hz),5.92(1H,t,J=7 Hz),2.21(3H,s),2.16-2.08(2H,m),1.62(9H,s),1.05(3H,t,J=7 Hz);MS(FAB+ ) m/z: 365[M+H]+ .
(參考例6)2-氟-4-{5-[(1S)-1-羥丙基]-1,2,4-二唑-3-基}安息香酸三級丁酯
在冰冷下將碳酸鉀(8.4g，61mmol)加入於參考例5所得到之化合物(14.7g，40.3mmol)的甲醇(100mL)溶液中，於相同溫度下攪拌30分鐘。於相同溫度下加入2N鹽酸使反應液變成pH6.0為止，以乙酸乙酯萃取2次，以水及飽和食鹽水洗淨得到之有機層後，以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸餾去除溶劑，以矽膠.管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=95：5→80：20、v/v)精製所得到之殘留物，得到標題化合物(12.9g，產率：84%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 ) δppm: 7.97(1H,t,J=8 Hz),7.91(1H,d,J=8 Hz),7.85(1H,d,J=11 Hz),4.98(1H,q,J=6 Hz),2.54(1H,brs),2.14-1.96(2H,m),1.62(9H,s),1.08(3H,t,J=7 Hz);MS(FAB+ ) m/z: 323[M+H]+ .
(參考例7)4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟安息香酸三級丁酯
在室溫下將偶氮二羧酸二-三級丁酯(260mg，1.11mmol)及三苯膦(300mg，1.11mmol)加入於參考例6所得到之化合物(300mg，0.931mmol)及於參考例3所得到之化合物(150mg，0.925mmol)的四氫呋喃溶液(10mL)中，於相同溫度下攪拌1小時。在減壓下蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=95：5→80：20、v/v)精製所得到之殘留物，得到標題化合物(236mg，產率：55%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 ) δppm: 8.00-7.94(3H,m),7.90-7.87(1H,m),7.84-7.81(1H,m),7.06-7.04(2H,m),5.52(1H,dd,J=7,6 Hz),2.63-2.57(1H,m),2.34-2.25(2H,m),1.61(9H,s),1.21-1.18(2H,m),1.14(3H,t,J=7 Hz),1.01-0.98(2H,m)；MS(FAB+ ) m/z: 466[M+H]+ .
(參考例8)4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟安息香酸
於室溫下將三氟乙酸(10mL)加入於參考例7所得到之化合物(236mg，0.506mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液，攪拌40分鐘。在減壓下蒸餾去除溶劑，以異丙醚洗淨所得到之殘留物，得到標題化合物(195mg，94%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 ) δppm: 8.14(1H,t,J=8 Hz),8.01-7.89(4H,m),7.04(2H,dd,J=7,2 Hz),5.54(1H,dd,J=7,6 Hz),2.63-2.57(1H,m),2.35-2.21(2H,m),1.22-1.18(2H,m),1.15(3H,q,J=5 Hz),1.02-0.99(2H,m);MS(FAB+ ) m/z: 411[M+H]+ .
(參考例9)2-氟-4-{5-[(1S)-1-羥乙基]-1,2,4-二唑-3-基}安息香酸三級丁酯
於室溫下將1-羥基苯并三唑一水合物(16.7g，109mmol)及N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳二醯亞胺(41.8g，218mmol)加入(2S)-2-乙醯氧基丙酸(14.4g，109mmol)的二甲基甲醯胺(540mL)溶液中，於相同溫度下攪拌30分鐘。加入於參考例2所得到之化合物(27.7g，109mmol)，攪拌10分鐘，更進一步在90℃下攪拌3小時。回到室溫後，將水及10%食鹽水加入反應液中，以乙酸乙酯萃取2次，以10%食鹽水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨所得到之有機層後，以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下，蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=95：5→85：15、v/v)精製所得到之殘留物。
於冰冷下將碳酸鉀(12.7g，91.6mmol)加入所得到之4-{5-[(1S)-1-乙醯氧基乙基]-1,2,4-二唑-3-基}-2-氟-安息香酸三級丁酯(32.1g，91.6mmol)的甲醇(360mL)溶液中，於相同溫度下攪拌30分鐘。於相同溫度下加入2N鹽酸使反應液變成pH 6.0為止，在減壓下蒸餾去除溶劑。將水加入殘留物中，以乙酸乙酯萃取2次，以無水硫酸鈉乾燥所得到之有機層。在減壓下蒸餾去除溶劑，藉由自所得到之殘留物使用己烷使之固體化，得到標題化合物(26.4g，產率：93%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 ) δppm:7.97(1H,t,J=8 Hz),7.90(1H,d,J=8 Hz),7.84(1H,d,J=5 Hz),5.18(1H,q,J=7 Hz),1.73(4H,d,J=7 Hz),1.60(9H,s);MS(FAB+ ) m/z: 309[M+H]+ .
(參考例10)4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟安息香酸三級丁酯
於室溫下將三苯膦(5.62g，21.4mmol)及偶氮二羧酸二-三級丁酯(4.93g，21.4mmol)加入於參考例9所得到之化合物(6.00g，19.5mmol)及於參考例3所得到化合物(3.47g，21.4mmol)的四氫呋喃溶液(190ml)中，於相同溫度下攪拌40分鐘。在減壓下蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=95：5→75：25、v/v)精製所得到之殘留物，得到標題化合物(7.65g，產率：87%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 ) δppm:8.02-7.94(3H,m),7.89(1H,d,J=8 Hz),7.83(1H,d,J=8 Hz),7.05(2H,d,J=8 Hz),5.75(1H,q,J=7 Hz),2.63-2.59(1H,m),1.92(3H,d,J=4 Hz),1.48(9H,s),1.20(2H,m),1.01-0.99(2H,m).
(參考例11)4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟安息香酸
於室溫下將三氟乙酸(20mL)之二氯甲烷(20mL)溶液加入於參考例10所得到之化合物(7.65g，16.9mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中，攪拌1小時。在減壓下蒸餾去除溶劑，藉由自所得到之殘留物使用己烷：乙酸乙酯(4:1、v/v)使之固體化，得到標題化合物(4.90g，73%)。1 H-NMR(400MHZ,CDCl3 ) δppm: 8.14(1H,t,J=8 Hz),8.01(2H,d,J=9 Hz),7.98-7.96(1H,m),7.93-7.90(1H,m),7.06(2H,d,J=9 Hz),5.76(1H,q,J=7 Hz),2.64-2.57(1H,m),1.92(3H,d,J=7 Hz),1.23-1.18(2H,m),1.03-0.98(2H,m);MS(FAB+ ) m/z: 397[M+H]+ .
(參考例12)1-[4-(苄氧基)苯基]-2,2-二甲基丙烷-1-酮
於室溫下將鎂(305mg，1.54mmol)加入4-苄氧基溴苯(3.00g，11.4mmol)之四氫呋喃(50mL)溶液中，於60℃下攪拌30分鐘。將反應液降至0℃，加入三甲基乙腈之1M四氫呋喃溶液(12mL，12mmol)，於室溫下攪拌2小時。然後將水加入反應液中，以乙酸乙酯萃取1次，以水及飽和食鹽水洗淨所得到之有機層後，以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下，蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=99：1→90：10、v/v)精製得到之殘留物，得到標題化合物(900mg，產率：29%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 ) δppm: 7.86-7.83(2H,m),7.34-7.44(5H,m),6.96-6.98(2H,m),5.12(2H,s),1.37(9H,s).
(參考例13)1-(4-羥甲基)-2,2-二甲基丙烷-1-酮
將10%鈀碳(90mg)加入於參考例12所得到之化合物(900mg，3.35mmol)的甲醇(30mL)溶液中，在氫氣環境下於室溫下攪拌2小時。然後用鈰矽石過濾反應液，在減壓下將母液蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=80：20→50：50、v/v)精製所得到之殘留物，得到標題化合物(550mg，產率：92%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 ) δppm: 7.82-7.80(2H,m),6.86-6.84(2H,m),5.77-5.61(1H,brs),1.37(9H,s).
(參考例14)4-(5-{(1R)-1-[4-(2,2-二甲基丙醯基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟安息香酸三級丁酯
於室溫下將偶氮二羧酸二-三級丁酯(852mg，3.70mmol)及三苯膦(971mg，3.70mmol)加入於參考例6所得到之化合物(993mg，3.08mmol)及於參考例13所得到之化合物(550mg，3.08mmol)的四氫呋喃溶液(30mL)中，於相同溫度下攪拌1小時。在減壓下蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=95：5→80：20、v/v)精製所得到之殘留物，得到作為含有粗製物之標題化合物(1.29g)。
(參考例15)4-(5-{(1R)-1-[4-(2,2-二甲基丙醯基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟安息香酸
於室溫下將三氟乙酸(10mL)加入在參考例14所得到之化合物(1.29g)的二氯甲烷(10mL)溶液中，攪拌1小時。在減壓下蒸餾去除溶劑，以異丙醚洗淨所得到之殘留物，得到作為含有粗製物之標題化合物(900mg)。
(參考例16)環丁基(4-羥苯基)甲酮
於室溫下將氯化鋁(1.59g，11.9mmol)加入酚(1.03g，10.9mmol)之二氯甲烷溶液(10mL)中，於相同溫度下攪拌45分鐘。在室溫下將環丁烷甲醯氯(Cyclobutanecarboxylic acid chloride)(1.33mL，11.7mmol)滴入所得到的反應液中，於相同溫度下攪拌4小時。進而於室溫下加入氯化鋁(1.58g，11.8mmol)並攪拌，確認氯化鋁完全溶解後，靜置一夜。在冰冷下將反應液加入鹽酸中，以乙酸乙酯萃取1次，以飽和食鹽水將得到之有機層洗淨2次後，以無水硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=90：10→80：20、v/v)精製得到之殘留物，得到標題化合物(993mg，產率：51%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 ) δppm:7.84(2H,dt,J=9,2 Hz),6.87(2H,dt,J=9,2 Hz),5.64(1H,brs),4.00-3.91(1H,m),2.44-2.39(2H,m),2.30-2.26(2H,m),2.13-2.02(1H,m),1.95-1.85(1H,m).
(參考例17)4-(5-{(1R)-1-[4-(環丁基羰基)苯氧基丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟安息香酸
於室溫下將三苯膦(670mg，2.55mmol)及偶氮二羧酸二-三級丁酯(588mg，2.55mmol)加入於參考例6所得到之化合物(716mg，2.32mmol)及於參考例16所得到之化合物(409mg，2.32mmol)的四氫呋喃溶液(23ml)中，於相同溫度下攪拌40分鐘。在減壓下蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱層析法(己烷→己烷：乙酸乙酯=90：10、v/v)精製所得到之殘留物。
於室溫下將三氟乙酸(5mL)加入所得到之4-(5-{(1R)-1-[4-(環丁基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟安息香酸三級丁酯的二氯甲烷(5mL)溶液中，攪拌1小時。在減壓下蒸餾去除溶劑，藉由自所得到之殘留物使用己烷：乙酸乙酯(5:1、v/v)使之固體化，得到標題化合物(531mg，56%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 ) δppm: 8.14(1H,t,J=8 Hz),7.97(1H,d,J=8 Hz),7.91(1H,d,J=11 Hz),7.87(2H,d,J=9 Hz),7.01(2H,d,J=9 Hz),5.51(1H,t,J=6 Hz),3.93(1H,m),2.45-2.20(6H,m),2.12-2.01(1H,m),1.95-1.85(1H,m),1.14(3H,t,J=7 Hz);MS(FAB+ ) m/z: 425[M+H]+ .
(參考例18)4-氯-2-氟-1-(4-氟苯基)丁烷-1-酮
於室溫下耗費15分鐘將溴(8.76g，54.8mmol)之1,4-二烷(50mL)溶液加入4-氯-4'-氟苯丁酮(10.0g，49.8mmol)之1,4-二烷(50mL)溶液中，於相同溫度下攪拌10分鐘。將水加入反應液中，以己烷萃取2次，以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、1.5M亞硫酸鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨所得到之有機層後，以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下將蒸餾去除溶劑所得到之組成生物(14.3g)之一部分(13.0g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(90mL)中，在室溫下加入18-冠-6(18.4g，69.8mmol)及氟化鉀(4.05g,69.8mmol)，於相同溫度下攪拌2個半小時後，加入18-冠-6(6.15g，23.3mmol)及氟化鉀(1.35g，23.3mmol)，於相同溫度下再次攪拌1小時。將水加入反應液中，以己烷萃取2次，以水及飽和食鹽水洗淨所得到之有機層後，以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下，蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=100：0→95：5、v/v)精製，得到標題化合物(5.47g，產率：55%)。1 H-NMR(500MHz,CDCl3 ) δ ppm:8.04(2H,dd,J=9,5 Hz),7.18(2H,dd,J=9,8 Hz),5.84(1H,ddd,J=49,8,4 Hz),3.84-3.74(2H,m),2.46-2.35(2H,m).
(參考例19)(1-氟環丙基)(4-氟苯基)甲酮
於0℃下耗費30分鐘將1.09M雙(三甲矽)醯胺鈉之四氫呋喃溶液(3.97mL，4.33mmol)加入於參考例18所得到之化合物(861mg，3.94mmol)的THF(8.0mL)溶液中，於室溫下攪拌2.5小時。將飽和氯化釹水溶液及水加入反應液中，以己烷萃取2次，以水及飽和食鹽水洗淨所得到之有機層後，以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下，蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=95：5、v/v)精製，得到標題化合物(336mg，產率：47%)。1 H-NMR(500MHz,CDCl3 ) δppm: 8.10-8.05(2H,m),7.15(2H,t,J=9 Hz),1.61-1.54(2H,m),1.52-1.45(2H,m).
(參考例20)(1-氟環丙基){4-[(4-甲氧基苄基)氧]苯基}甲酮
在室溫下將三級丁氧基鉀(225mg，2.00mmol)加入於參考例19所得到之化合物(332mg，1.82mmol)及4-甲氧基苄基醇(250μL，2.00mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(9.0mL)溶液中，於室溫下攪拌1.5小時。將飽和氯化釹水溶液及水加入反應液中，於室溫下攪拌1小時後，將析出的固體過濾取出，藉由以水及2-丙醇-水(1:1)混液洗淨，得到標題化合物(396mg，產率：72%)。1 H-NMR(500MHz,CDCl3 ) δppm:8.05(2H,dd,J=9,1 Hz),7.36(2H,d,J=9 Hz),7.02(2H,d,J=9 Hz),6.93(2H,d,J=9 Hz),5.07(2H,s),3.82(3H,s),1.58-1.51(2H,m),1.48-1.40(2H,m).
(參考例21)(1-氟環丙基)(4-羥基苯基)甲酮
於參考例20所得到之化合物(392mg，1.30mmol)的1,4-二烷(4.0mL)溶液中，於室溫下加入甲醇(0.4mL)及濃鹽酸(0.4mL)，於相同溫度下攪拌2小時後，升溫至60℃，再次攪拌7小時。將反應液冷卻至室溫為止，並加入水，以乙酸乙酯萃取2次，以飽和食鹽水洗淨所得到之有機層後，以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下，蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=90：10→75：25、v/v)精製，得到標題化合物(217mg，產率：92%)。1 H-NMR(500MHz,CDCl3 ) δppm: 8.03(2H,dd,J=9,1 Hz),6.89(2H,d,J=9 Hz),5.30(1H,s),1.58-1.51(2H,m),1.49-1.40(2H,m).
(參考例22)2-氟-4-{5-[(1R)-1-{4-[(1-氟環丙基)羰基]苯氧基}丙基]-1,2,4-二唑-3-基}安息香酸三級丁酯
於參考例6所得到之化合物(360mg，1.12mmol)及於參考例21得到之化合物(183mg，1.02mmol)的四氫呋喃(5.0mL)溶液中，於0℃下加入三苯膦(293mg，1.12mmol)及偶氮二羧酸二-三級丁酯(253mg，1.12mmol)，於相同溫度下攪拌5分鐘後，於室溫下再次攪拌1小時。在減壓下蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=100：0→85：15、v/v)精製所得到之殘留物，得到標題化合物(396mg，產率：80%)。1 H-NMR(500MHz,CDCl3 ) δppm: 8.04(2H,dd,J=9,1 Hz),7.97(1H,dd,J=8,7 Hz),7.89(1H,dd,J=8,1 Hz),7.83(1H,dd,J=11,1 Hz),7.04(2H,d,J=9 Hz),5.53(1H,dd,J=7,6 Hz),2.34-2.21(2H,m),1.61(9H,s),1.55-1.51(2H,m),1.48-1.40(2H,m),1.14(3H,t,J=7 Hz).
(參考例23)2-氟-4-{5-[(1R)-1-{4-[(1-氟環丙基)羰基]苯氧基}丙基]-1,2,4-二唑-3-基}安息香酸
於參考例22所得到之化合物(390mg，0.805mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中，於室溫下加入三氟乙酸(2.0mL)，於相同溫度下攪拌1小時。在減壓下蒸餾去除溶劑，以己烷-乙酸乙酯混液洗淨所得到之殘留物，得到標題化合物(283mg，82%)。1 H-NMR(500MHz,CDCl3 ) δppm:8.14(1H,dd,J=8,7 Hz),8.04(2H,dd,J=9,1 Hz),7.97(1H,dd,J=8,1 Hz),7.91(1H,dd,J=11,1 Hz),7.04(2H,d,J=9 Hz),5.54(1H,dd,J=7,6 Hz),2.36-2.20(2H,m),1.57-1.51(2H,m),1.48-1.40(2H,m),1.15(3H,t,J=7 Hz).
(參考例24)2-氟-4-{5-[(1R)-1-(4-異丁醯基苯氧基)丙基]-1,2,4-二唑-3-基}安息香酸三級丁酯
於參考例6所得到之化合物(332mg，1.03mmol)及4'-羥基-2-甲基苯丙酮(186mg，1.13mmol)的四氫呋喃(5.0mL)溶液中，於0℃下加入三苯膦(297mg，1.13mmol)及偶氮二羧酸二-三級丁酯261mg，1.13mmol)，於相同溫度下攪拌5分鐘攪拌後，於室溫下再次攪拌1小時。在減壓下蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=95：5→85：15、v/v)精製所得到之殘留物，得到標題化合物(268mg，產率：56%)。1 H-NMR(500MHz,CDCl3 ) δppm:7.98-7.94(1H,m),7.93(2H,d,J=9 Hz),7.89(1H,dd,J=8,2 Hz),7.83(1H,d,J=9 Hz),7.03(2H,dd,J=7,2 Hz),5.51(1H,dd,J=7,6 Hz),3.54-3.42(1H,m),2.34-2.18(2H,m),1.55(9H,s),1.18(6H,dd,J=7,2 Hz),1.14(3H,t,J=7 Hz).
(參考例25)2-氟-4-{5-[(1R)-1-(4-異丁醯基苯氧基)丙基]-1,2,4-二唑-3-基}安息香酸
於參考例24所得到之化合物(268mg，0.572mmol)之二氯甲烷(1.5mL)溶液中，於室溫下加入三氟乙酸(1.5mL)，於相同溫度下攪拌2小時。在減壓下蒸餾去除溶劑，以己烷-乙酸乙酯混液洗淨得到之殘留物，得到標題化合物(223mg，94%)。1 H-NMR(500MHz,CDCl3 ) δppm: 8.13(1H,dd,J=8,7 Hz),7.96(1H,dd,J=8,2 Hz),7.93(2H,d,J=9 Hz),7.91(1H,dd,J=11,2 Hz),7.03(2H,d,J=9 Hz),5.52(1H,dd,J=7,6 Hz),3.54-3.43(1H,m),2.35-2.19(2H,m),1.19(6H,dd,J=7,2 Hz),1.14(3H,t,J=7 Hz).
(參考例26)N-環戊-3-烯-1-基-4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟苯甲醯胺
於參考例11所得到之化合物(270mg,681μmol)的N,N-二甲基甲醯胺(3mL)溶液中，於室溫下加入1-羥基苯并三唑一水合物(104mg，681μmol)及N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳二醯亞胺(261mg，1.36mmol)。於相同溫度下攪拌30分鐘後，加入1-胺基-3-環戊烯鹽酸鹽(122mg，1.02mmol)及三乙胺(142μL，1.02mmol)，於相同溫度下再次攪拌30分鐘。將水及10%食鹽水加入反應液中，以乙酸乙酯萃取2次，以水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨得到之有機層後，以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下，蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=100：0→70：30、v/v)精製得到之殘留物，得到標題化合物(212mg，產率：67%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 ) δppm: 8.21(1H,t,J=8 Hz),8.01-7.96(3H,m),7.83(1H,dd,J=12,1 Hz),7.05(2H,d,J=9 Hz),6.94-6.87(1H,m),5.78-5.72(3H,m),4.84-4.75(1H,m),2.88(2H,dd,J=15,8 Hz),2.58-2.53(1H,m),2.34(2H,dd,J=15,4 Hz),1.91(3H,d,J=7 Hz),1.23-1.17(2H,m),1.03-0.97(2H,m);MS(FAB) m/z: 462[M+H]+ .
(參考例27)(2R,3R)-3-胺基-1,2-丁二醇鹽酸鹽
於(2R,3R,αR)-2-羥基-3-(N-苄基-N-α-甲基苄基胺基)丁醇、Tetrahedron: Asymmetry 2002,13,1555-1565.(1.08g，3.61mmol)的乙醇(20mL)溶液中，於室溫下加入20%氫氧化鈀碳(108mg)，於氫氣流下，60℃下攪拌8小時。將反應液冷卻至室溫，藉由鈰矽石過濾去除不溶物後，將在減壓下蒸餾去除溶劑所得到之殘留物(466mg)之一部分(320mg)溶解於乙醇(1.0mL)中，於室溫下加入4M-氯化氫1,4-二烷溶液(1.13mL，4.54mmol)，於相同溫度下攪拌10分鐘。在減壓下蒸餾去除溶劑，得到標題化合物(354mg)作為粗生成物。
(實施例1)4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-N-[(2S)-2,3-二羥丙基]-2-氟苯甲醯胺
於參考例8所得到之化合物(200mg，0.487mmmol)的N,N-二甲基甲醯胺(1.4mL)溶液中，於室溫下加入1-羥基苯并三唑一水合物(89.6mg，0.585mmol)及N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳二醯亞胺(112mg，0.585mmol)，於相同溫度下攪拌30分鐘後，於0℃下加入(S)-3-胺基-1,2-丙二醇(133mg，1.46mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)溶液，於相同溫度下再次攪拌1小時。將水加入反應液中，以乙酸乙酯萃取2次，將所得到的有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。於在減壓下，蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱層析法(二氯甲烷：甲醇=100：0→90：10、v/v)精製所得到之殘留物，得到標題化合物(199mg，產率：85%)。1 H-NMR(500MHz,CDCl3) δppm: 8.20(1H,t,J=8 Hz),8.03-7.98(3H,m),7.87(1H,dd,J=13,1 Hz),7.28-7.16(1H,m),7.04(2H,d,J=9 Hz),5.53(1H,t,J=6 Hz),3.97-3.88(1H,m),3.76-3.58(4H,m),2.95(1H,d,J=5 Hz),2.81-2.72(1H,m),2.63-2.55(1H,m),2.35-2.18(2H,m),1.23-1.17(2H,m),1.15(3H,t,J=7 Hz),1.03-0.96(2H,m);MS(ES) m/z: 484[M+H]+ .
(實施例2)N-[(1S)-2-胺基-1-(羥甲基)-2-側氧乙基]-4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟苯甲醯胺
於參考例8所得到之化合物(124mg，0.302mmol)的二甲基甲醯胺(1mL)溶液中，於室溫下加入1-羥基苯并三唑一水合物(46.3mg，0.302mmol)、N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳二醯亞胺(116mg，0.604mmol)，於相同溫度下攪拌30分鐘。加入L-絲胺醯胺鹽酸鹽(63.7mg，0.453mmol)、三乙胺(147μL，1.06mmol)，於相同溫度下攪拌20分鐘。然後將水及10%食鹽水加入反應液中，以乙酸乙酯萃取3次，以飽和碳酸氫鈉水溶液及10%食鹽水洗淨得到之有機層後，以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=70：30→乙酸乙酯、v/v)精製所得到之殘留物，得到標題化合物(69.5mg，產率：67%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 ) δppm: 8.20(1H,t,J=8 Hz),8.02-7.99(3H,m),7.92-7.89(2H,m),7.05(2H,t,J=9 Hz),6.77(1H,s),5.55-5.51(2H,m),4.72-4.68(1H,m),4.44-4.36(1H,m),3.80-3.72(1H,m),3.07-3.01(1H,m),2.60(1H,m),2.29(2H,dt,J=7,7 Hz),1.23-1.14(2H,m),1.03-0.98(2H,m);MS(FAB+ ) m/z: 497[M+H]+ .
(實施例3)4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]苯甲醯胺
於參考例8所得到之化合物(195mg，0.475mmol)的二甲基甲醯胺(5mL)溶液中，於室溫下加入1-羥基苯并三唑一水合物(64.5mg，0.421mmol)、N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳二醯亞胺(182mg，0.949mmol)及(R)-2-胺基-1-丙醇(53.5mg，0.712mmol)，於相同溫度下攪拌1小時。然後將水加入反應液中，以乙酸乙酯萃取1次，以水及10%食鹽水洗淨得到之有機層後，以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=50：50→30：70、v/v)精製所得到之殘留物，得到標題化合物(152.9mg，產率：69%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 ) δppm: 8.20(1H,t,J=8 Hz),8.01-7.97(3H,m),7.85(1H,dd,J=12,1.Hz),7.06-7.03(2H,m),6.90(1H,dd,J=12,7 Hz),5.52(1H,t,J=6 Hz),4.38-4.31(1H,m),3.81(1H,dd,J=11,4Hz),3.68(1H,dd,J=11,6Hz),2.63-2.56(1H,m),2.44(1H,brs),2.34-2.20(2H,m),1.32(3H,d,J=7 Hz),1.22-1.18(2H,m),1.14(3H,t,J=7 Hz),1.02-0.97(2H,m);MS(FAB+ ) m/z: 468[M+H]+ .
(實施例4)4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]苯甲醯胺
使用於參考例8所得到之化合物(250mg，0.609mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)、1-羥基苯并三唑一水合物(112mg，0.731mmol)、N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳二醯亞胺(140mg，0.731mmol)及(S)-2-胺基-1-丙醇(142μL，1.83mmol)，與實施例1同樣的方式進行，得到標題化合物(232mg，產率：81%)。但是精製係以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=70：30→0：100、v/v)實施。1 H-NMR(500MHz,CDCl3 ) δppm: 8.20(1H,t,J=8 Hz),8.02-7.96(3H,m),7.85(1H,dd,J=12,1 Hz),7.04(2H,d J=9 Hz),6.93-6.87(1H,m),5.52(1H,dd,J=7,6 Hz),4.39-4.31(1H,m),3.81(1H,dd,J=11,4 Hz),3.68(1H,dd,J=11,6 Hz),2.62-2.56(1H,m),2.47(1H,s),2.35-2.20(2H,m),1.32(3H,d,J=7 Hz),1.22-1.18(2H,m),1.14(3H,t,J=7 Hz),1.02-0.97(2H,tt,J=8,2 Hz);MS(ES) m/z: 468[M+H]+ .
(實施例5)4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-N-[(2R)-2,3-二羥丙基]-2-氟苯甲醯胺
使用於參考例8所得到之化合物(200mg，0.487mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(1.4mL)、1-羥基苯并三唑一水合物(89.6mg，0.585mmol)、N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳二醯亞胺(112mg，0.585mmol)及(R)-3-胺基-1,2-丙二醇(133mg，1.46mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)溶液，與實施例1同樣的方式進行，得到標題化合物(203mg，產率：86%)。但是，精製係以矽膠管柱層析法(二氯甲烷：甲醇=100：0→90：10、v/v)進行。1 H-NMR(500MHz,CDCl3 ) δppm: 8.20(1H,t,J=8 Hz),8.03-7.98(3H,m),7.87(1H,dd,J=13,1 Hz),7.28-7.16(1H,m),7.04(2H,d,J=9 Hz),5.53(1H,t,J=6 Hz),3.97-3.88(1H,m),3.76-3.58(4H,m),2.95(1H,d,J=5 Hz),2.81-2.72(1H,m),2.63-2.55(1H,m),2.35-2.18(2H,m),1.23-1.17(2H,m),1.15(3H,t,J=7 Hz),1.03-0.96(2H,m);MS(ES) m/z: 484[M+H]+ .
(實施例6)4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]苯甲醯胺
使用於參考例8所得到之化合物(154mg，0.375mmol)、二甲基甲醯胺(4mL)、1-羥基苯并三唑一水合物(50.7mg，0.331mmol)、N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳二醯亞胺(144mg，0.751mmol)及2-胺基-1,3-丙二醇(51.3mg，0.563mmol)，與實施例3同樣的方式進行，得到標題化合物(110mg，產率：61%)。但是，精製係以矽膠管柱層析法(二氯甲烷：甲醇=99：1→90：10、v/v)進行。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 ) δppm: 8.19(1H,t,J=8Hz),8.00-7.97(3H,m),7.86(1H,dd,J=13,2Hz),7.52-7.47(1H,m),7.04(2H,d,J=7Hz),5.53(1H,t,J=6 Hz),4.27-4.21(1H,m),4.02-3.93(4H,m),2.62-2.56(1H,m),2.51(2H,dd,J=6,4Hz),2.35-2.21(2H,m),1.21-1.18(2H,m),1.15(3H,t,J=7Hz),1.02-0.97(2H,m);MS(FAB+ ) m/z: 484[M+H]+ .
(實施例7)4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]苯甲醯胺
於參考例11所得到之化合物(106mg，0.267mmol)的二甲基甲醯胺(1.5mL)溶液中，於室溫下加入1-羥基苯并三唑一水合物(40.9mg，0.267mmol)、N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳二醯亞胺(102mg，0.534mmol)，於相同溫度下攪拌30分鐘。加入2-胺基-1,3-丙二醇(36.5mg，0.400mmol)，於相同溫度下攪拌20分鐘。然後將水及10%食鹽水加入反應液中，以乙酸乙酯萃取3次，以飽和碳酸氫鈉水溶液及10%食鹽水洗淨得到之有機層後，以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=70：30→乙酸乙酯、v/v)精製所得到之殘留物，得到標題化合物(69.5mg，產率：55%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 ) δppm: 8.17(1H,t,J=8 Hz),7.97-7.95(3H,m),7.83(1H,d,J=12 Hz),7.47-7.44(1H,m),7.01(2H,t,J=9 Hz),5.72(1H,q,J=7 Hz),4.24-4.18(1H,m),4.00-3.94(2H,m),3.94-3.87(2H,m),2.56(1H,dddd,J=8,8,5,5 Hz),2.37(1H,m),1.88(3H,d,J=7 Hz),1.19-1.15(2H,m),0.99-0.94(2H,m);MS(FAB+ ) m/z: 470[M+H]+ .
(實施例8)4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]苯甲醯胺
於參考例11所得到之化合物(110mg，0.277mmol)、用二甲基甲醯胺(1.5mL)、1-羥基苯并三唑一水合物(42.3mg，0.277mmol)、N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳二醯亞胺(106mg，0.553mmol)、(S)-2-胺基-1-丙醇(32.1μL，0.414mmol)，與實施例7同樣地進行，得到標題化合物(87.8mg，產率：70%)。但是，精製係以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=80：20→30：70、v/v)進行。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 ) δppm: 8.21(1H,t,J=8 Hz),8.03-7.99(3H,m),7.87(1H,d,J=12 Hz),7.06(2H,d,J=8 Hz),6.95-6.89(1H,m),5.77(1H,q,J=7 Hz),4.39-4.32(1H,m),3.82(1H,dd,J=11,4 Hz),3.70(1H,dd,J=11,5 Hz),2.62(1H,dddd,J=8,8,5,5 Hz),1.93(3H,d,J=7 Hz),1.34(3H,d,J=7 Hz),1.24-1.20(2H,m),1.04-1.00(2H,m);MS(FAB+ ) m/z: 454[M+H]+ .
(實施例9)4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(1R,2R)-2-羥基環戊基]苯甲醯胺
使用於參考例11所得到之化合物(164mg，0.414mmol)、二甲基甲醯胺(1.5mL)、1-羥基苯并三唑一水合物(63.4mg，0.414mmol)、N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳二醯亞胺(159mg，0.828mmol)、(1R,2R)-2-胺基環戊醇鹽酸鹽(85.5mg，0.621mmol)，與實施例7同樣的方式進行，得到標題化合物(175mg，產率：87%)。但是，精製係以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=80：20→30：70、v/v)進行。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 ) δppm: 8.22(1H,t,J=8 Hz),8.00(3H,m),7.86(1H,d,J=12 Hz),7.05(2H,d,J=9 Hz),6.93-6.86(1H,m),5.75(1H,q,J=7 Hz),4.19(1H,s),4.16-4.05(2H,m),2.59(1H,dddd,J=8,8,4,4 Hz),2.32-2.23(1H,m),2.15-2.05(1H,m),1.91(3H,d,J=7 Hz),1.91-1.72(1H,m),1.62-1.52(2H,m),1.23-1.18(2H,m),1.03-0.98(2H,m);MS(FAB+ ) m/z: 480[M+H]+ .
(實施例10)4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]苯甲醯胺
使用於參考例11所得到之化合物(299mg，0.755mmol)、二甲基甲醯胺(1.5mL)、1-羥基苯并三唑一水合物(115mg，0.755mmol)、N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳二醯亞胺(289mg，1.51mmol)、(R)-2-胺基-1-丙醇(87.7μL，1.13mmol)，與實施例7同樣的方式進行，得到標題化合物(262mg，產率：77%)。但是，精製係以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=80：20→30：70、v/v)進行。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 ) δppm: 8.20(1H,t,J=8 Hz),8.02-7.97(3H,m),7.85(1H,d,J=12 Hz),7.05(2H,d,J=12 Hz),6.94-6.87(1H,m),5.75(1H,q,J=7 Hz),4.38-4.31(1H,m),3.81(1H,dd,J=11,4 Hz),3.68(1H,dd,J=11,6 Hz),2.60(1H,dddd,J=8,8,4,4 Hz),1.91(3H,d,J=7 Hz),1.32(3H,d,J=7 Hz),1.22-1.18(2H,m),1.02-0.98(2H,m);MS(FAB+ ) m/z: 454[M+H]+ .
(實施例11)4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(1S,2S)-2-羥基環戊基]苯甲醯胺
使用於參考例11所得到之化合物(74.0mg，0.187mmol)、二甲基甲醯胺(1mL)、1-羥基苯并三唑一水合物(28.6mg，0.187mmol)、N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳二醯亞胺(71.6mg，0.373mmol)、(1S,2S)-2-胺基環戊醇鹽酸鹽(38.5mg，0.280mmol)，與實施例7同樣的方式進行，得到標題化合物(67.8mg，產率：76%)。但是，精製係以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=80：20→30：70、v/v)進行。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 ) δppm: 8.22(1H,t,J=8 Hz),8.00(3H,m),7.86(1H,d,J=12 Hz),7.05(2H,d,J=9 Hz),6.93-6.86(1H,m),5.75(1H,q,J=7 Hz),4.19(1H,s),4.16-4.05(1H,m),2.59(1H,dddd,J=8,8,4,4 Hz),2.32-2.23(1H,m),2.15-2.05(1H,m),1.91(3H,d,J=7 Hz),1.91-1.72(1H,m),1.62-1.52(2H,m),1.23-1.18(2H,m),1.03-0.98(2H,m);MS(FAB+ ) m/z: 480[M+H]+ .
(實施例12)4-(5-{(1R)-1-[4-(2,2-二甲基丙醯基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]苯甲醯胺
使用於參考例15所得到之化合物(200mg，0.487mmol)、二甲基甲醯胺(5mL)、1-羥基苯并三唑一水合物(63.4mg，0.414mmol)、N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳二醯亞胺(180.0mg，0.939mmol)及2-胺基-1,3-丙二醇(53.5mg，0.587mmol)，與實施例3同樣的方式進行，得到標題化合物(192mg，產率：82%)。但是，精製係以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=50：50→30：70、v/v)進行。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 ) δppm: 8.18(1H,t,J=8Hz),7.98-7.97(1H,m),7.86(1H,d,J=12Hz),7.81-7.77(2H,m),7.54-7.50(1H,m),7.43-7.42(1H,m),6.98(2H,d,J=9Hz),5.48(1H,t,J=7Hz),4.24(1H,s),4.00(2H,dd,J=11,4Hz),3.93(2H,dd,J=11,4Hz),1.34(9H,s),1.14(3H,t,J=7Hz);MS(FAB+ ) m/z: 500[M+H]+ .
(實施例13)4-(5-{(1R)-1-[4-(環丁基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]苯甲醯胺
使用於參考例17所得到之化合物(106mg，0.251mmol)、二甲基甲醯胺(1.2mL)、1-羥基苯并三唑一水合物(38.4mg，0.251mmol)、N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳二醯亞胺(96.2mg，0.502mmol)及2-胺基-1,3-丙二醇(34.3mg，0.376mmol)，與實施例7同樣的方式進行，得到標題化合物(92.3mg，產率：74%)。但是，精製係以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=70：30→乙酸乙酯、v/v)進行。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 ) δppm: 8.18(1H,t,J=8 Hz),7.97(1H,d,J=8 Hz),7.86-7.83(3H,m),7.52-7.46(1H,m),6.99(2H,d,J=9 Hz),5.48(1H,t,J=6 Hz),4.26-4.21(1H,m),4.01-3.87(4H,m),2.45-2.19(6H,m),2.10-2.05(1H,m),1.91-1.83(1H,m),1.12(3H,t,J=8 Hz);MS(FAB+ ) m/z: 498[M+H]+ .
(實施例14)2-氟-4-{5-[(1R)-1-{4-[(1-氟環丙基)羰基]苯氧基}丙基]-1,2,4-二唑-3-基}-N-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]苯甲醯胺
使用於參考例23所得到之化合物(67.0mg，0.156mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)、1-羥基苯并三唑一水合物(28.7mg，0.188mmol)、N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳二醯亞胺(36.0mg，0.188mmol)、2-胺基-1,3-丙二醇(57.0mg，0.626mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)溶液，與實施例1同樣的方式進行，得到標題化合物(61.6mg，產率：79%)。但是，精製係以矽膠管柱層析法(二氯甲烷：甲醇=100：0→90：10、v/v)進行。1 H-NMR(500MHz,CDCl3 ) δppm: 8.21(1H,t,J=8 Hz),8.04(2H,dd,J=9,2 Hz),7.99(1H,dd,J=8,1 Hz),7.87(1H,dd,J=12,1 Hz),7.54-7.47(1H,m),7.04(2H,d,J=9 Hz),5.54(1H,dd,J=7,6 Hz),4.28-4.21(1H,m),4.04-3.90(4H,m),2.40(2H,dd,J=6,4 Hz),2.36-2.20(2H,m),1.56-1.50(2H,m),1.49-1.39(1H,m),1.15(3H,t,J=7 Hz);MS(ES) m/z: 502[M+H]+ .
(實施例15)2-氟-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]-4-{5-[(1R)-1-(4-異丁醯基苯氧基)丙基]-1,2,4-二唑-3-基}苯甲醯胺
使用於參考例25所得到之化合物(100mg，0.242mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(1.2mL)、1-羥基苯并三唑一水合物(44.6mg，0.291mmol)、N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳二醯亞胺(55.8mg，0.291mmol)、(R)-2-胺基-1-丙醇(56.3μL，0.727mmol)，與實施例1同樣的方式進行，得到標題化合物(101mg，產率：89%)。但是，精製係以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=70：30→0：100、v/v)進行。1 H-NMR(500MHz,CDCl3 ) δppm: 8.20(1H,t,J=8 Hz),7.98(1H,dd,J=8,2 Hz),7.93(2H,d,J=9 Hz),7.85(1H,dd,J=13,2 Hz),7.03(2H,d,J=9 Hz),6.95-6.85(1H,m),5.51(1H,dd,J=7,6 Hz),4.38-4.29(1H,m),3.84-3.77(1H,m),3.72-3.65(1H,m),3.53-3.43(1H,m),2.44(1H,dd,J=6,5 Hz),2.36-2.18(2H,m),1.32(3H,d,J=7 Hz),.1.18(6H,dd,J=7,2 Hz),1.14(3H,t,J=7 Hz);MS(ES) m/z: 470[M+H]+ .
(實施例16)2-氟-N-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]-4-{5-[(1R)-1-(異丁醯基苯氧基)丙基]-1,2,4-二唑-3-基}苯甲醯胺
使用於參考例25所得到之化合物(118mg，0.286mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(1.4mL)、1-羥基苯并三唑一水合物(52.6mg，0.343mmol)、N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳二醯亞胺(65.8mg，0.343mmol)、2-胺基-1,3-丙二醇(78.2mg，0.858mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)溶液，與實施例1同樣的方式進行，得到標題化合物(121mg，產率：87%)。但是，精製係以矽膠管柱層析法(二氯甲烷：甲醇=100：0→90：10、v/v)進行。1 H-NMR(500MHz,CDCl3 ) δppm: 8.20(1H,t,J=8 Hz),7.98(1H,dd,J=8,2 Hz),7.93(2H,d,J=9 Hz),7.86(1H,dd,J=12,2 Hz),7.54-7.46(1H,m),7.03(2H,d,J=9 Hz),5.51(1H,dd,J=7,6 Hz),4.28-4.19(1H,m),4.04-3.87(4H,m),3.53-3.43(1H,m),2.50(2H,s),2.36-2.18(2H,m),1.18(6H,dd,J=7,2 Hz),1.14(3H,t,J=7 Hz);MS(ES) m/z: 486[M+H]+ .
(實施例17)4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(1S)-3-羥基-1-(羥甲基)丙基]苯甲醯胺
於參考例8所得到之化合物(100mg，0.244mmmol)的N,N-二甲基甲醯胺(1.2mL)溶液中，於室溫下加入1-羥基苯并三唑一水合物(44.8mg，0.292mmol)及N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳二醯亞胺(56.1mg，0.292mmol)，於相同溫度下攪拌30分鐘後，於0℃下加入(2S)-2-胺基-1,4-丁烷二醇(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007,17,2086-2090.)(76.8mg，0.731mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)溶液，於相同溫度下再次攪拌30分鐘。將水加入反應液中，以乙酸乙酯萃取2次，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨得到之有機層後，以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱層析法(二氯甲烷：甲醇=100：0→90：10、v/v)精製所得到之殘留物，得到標題化合物(100mg，產率：83%)。1 H-NMR(500MHz,CDCl3 ) δppm: 8.19(1H,t,J=8 Hz),8.01-7.96(3H,m),7.85(1H,dd,J=12,1 Hz),7.43-7.36(1H,m),7.04(2H,d,J=9 Hz),5.53(1H,dd,J=7,6 Hz),4.43(1H,s),3.91-3.66(4H,m),3.20-3.13(1H,m),2.65-2.56(2H,m),2.36-2.19(2H,m),2.02-1.93(1H,m),1.87-1.79(1H,m),1.22-1.17(2H,m),1.15(3H,t,J=7 Hz),1.02-0.97(2H,m).MS(FAB+ ) m/z: 498[M+H]+ .
(實施例18)
4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-二唑-3-基)-N-[(1r,3R,4S)-3,4-二羥基環戊基]-2-氟苯甲醯胺、及4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-二唑-3-基)-N-[(1s,3R,4S)-3,4-二羥基環戊基]-2-氟苯甲醯胺
於參考例26所得到之化合物(161mg,349μmol)的三級丁醇/四氫呋喃/水(2:2:1、v/v)(5mL)溶液中，於室溫下加入N-甲基啉氧化物(N-Methylmorpholine Oxide)(84.3mg,698mol)及四氧化鋨(2.5wt%三級丁醇溶液、219μL，17.5μmol)。於相同溫度下攪拌20分鐘後，將飽和硫代硫酸水溶液加入反應液中，以二氯甲烷萃取3次，以水洗淨所得到之有機層後，以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱層析法精製所得到之殘留物(己烷：乙酸乙酯=50:50→0:100、v/v),得到標題化合物之混合物(78.4mg,產率：45%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 ) δppm: 8.19(1H,t,J=8 Hz),8.05-7.92(2H,m),7.84(1H,d,J=13 Hz),7.55-7.45(1H,m),7.05(2H,d,J=8 Hz),6.77-6.70(1H,m),5.75(1H,q,J=7 Hz),4.77-4.67(2/3H,m),4.48-4.38(1/3H,m),4.35-4.27(2/3H,m),4.16-4.09(1/3H,m),2.89(1/3H,d,J=4 Hz),2.63-2.57(1H,m),2.33(8/3H,m),1.95-1.85(5H,m),1.22-1.19(2H,m),0.98-1.04(2H,m);MS(FAB+ ) m/z: 496[M+H]+ .
分離上述非鏡像異構物混合物之情況下，以該領域周知的方法，例如供給上述混合物至對掌性管柱層析，可以得到各非鏡像異構物。
(實施例19)4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-N-[(1R,2R)-2,3-二羥基-1-甲基丙基]-2-氟苯甲醯胺
於參考例8所得到之化合物(291mg，0.709mmmol)的N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)溶液中，於室溫下加入1-羥基苯并三唑一水合物(130mg，0.851mmol)及N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳二醯亞胺(163mg，0.851mmol)，於相同溫度下攪拌30分鐘。繼續於參考例27中所得到之化合物(350mg)的N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)溶液中，於室溫下加入三乙胺(297μL，2.13mmol)攪拌10分鐘後，加入前揭調製的反應混合物，於相同溫度下再次攪拌30分鐘。將水加入反應液中，以乙酸乙酯萃取2次，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨所得到之有機層後，以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱層析法(二氯甲烷：乙酸乙酯=50：50→0：100、v/v)精製所得到之殘留物，得到標題化合物(293mg，產率：83%)。1 H-NMR(500MHz,CDCl3 ) δppm: 8.19(1H,t,J=8 Hz),8.02-7.97(3H,m),7.87(1H,dd,J=13,1 Hz),7.04(2H,d,J=9 Hz),6.92-6.86(1H,m),5.53(1H,dd,J=7,6 Hz),4.28-4.19(1H,m),3.74-3.64(2H,m),3.53-3.46(1H,m),3.15(1H,dd,J=9,5 Hz),2.78(1H,d,J=8 Hz),2.63-2.57(1H,m),2.35-2.19(2H,m),1.41(3H,d,J=7 Hz),1.22-1.18(2H,m),1.15(3H,t,J=7 Hz),1.02-0.98(2H,m).MS(FAB+ ) m/z: 498[M+H]+ .
(實施例20)4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-N-[(1R,2S,3R)-2,3-二羥基環戊基]-2-氟苯甲醯胺、及、4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-N-[(1S,2R,3S)-2,3-二羥基環戊基]-2-氟苯甲醯胺
於參考例8所得到之化合物(250mg，0.609mmmol)、N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳二醯亞胺(234mg，1.22mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(93.3mg，0.609mmol)及(1RS,2SR,3RS)-3-胺基環戊烷-1,2-二醇鹽酸鹽(J. Org. Chem. 2009,74,6735-6748.)(140mg，0.914mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)溶液中，於室溫下加入三乙胺(0.340mL，2.44mmol)，於相同溫度下攪拌71小時。將水加入反應液中，以乙酸乙酯萃取，以水洗淨所得到之有機層後，以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下，蒸餾去除溶劑，以矽膠薄層層析法一(乙酸乙酯)精製得到之殘留物，得到標題化合物之混合物(134mg，產率：43%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 ) δppm: 8.22(1H,t,J=8 Hz),8.02-7.98(3H,m),7.88(1H,dd,J=13,1 Hz),7.06-7.02(2H,m),6.99-6.95(1H,m),5.55-5.51(1H,m),4.39-4.31(1H,m),4.20-4.18(1H,m),3.96-3.93(1H,m),2.63-2.56(1H,m),2.51-2.42(1H,m),2.35-2.21(2H,m),2.11-2.02(1H,m),1.96-1.88(1H,m),1.62-1.53(1H,m),1.22-1.18(2H,m),1.15(3H,t,J=7 Hz),1.02-0.98(2H,m);MS(ESI+ ) m/z: 510[M+H]+ .
分離上述非鏡像異構物混合物之情況下，以該領域周知的方法，例如供給上述混合物至對掌性管柱層析，可以得到各非鏡像異構物。
(實施例21)4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-二唑-3-基)-N-[(1R,2S,3R)-2,3-二羥基環戊基]-2-氟苯甲醯胺、及、4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-二唑-3-基)-N-[(1S,2R,3S)-2,3-二羥基環戊基]-2-氟苯甲醯胺
於參考例11所得到之化合物(300mg，0.757mmmol)、N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳二醯亞胺(290mg，1.51mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(116mg，0.757mmol)及(1RS,2SR,3RS)-3-胺基環戊烷-1,2-二醇鹽酸鹽(J. Org. Chem. 2009,74,6735-6748.)(174mg，1.14mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(6.0mL)溶液中，於室溫下加入三乙胺(0.633mL，4.54mmol)，於相同溫度下攪拌19小時。將水加入反應液中，以乙酸乙酯萃取，以水洗淨所得到之有機層後，以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸餾去除溶劑，以矽膠薄層層析法一(乙酸乙酯)精製所得到之殘留物，得到標題化合物之混合物(132mg，產率：35%)。1 H-NMR(500MHz,CDCl3 ) δppm: 8.22(1H,t,J=8 Hz),8.02-7.99(3H,m),7.88(1H,dd,J=13,1 Hz),7.07-7.03(2H,m),6.99-6.95(1H,m),5.76(1H,q,J=7 Hz),4.39-4.31(1H,m),4.20-4.18(1H,m),3.96-3.93(1H,m),2.63-2.57(1H,m),2.52-2.42(1H,m),2.11-2.02(1H,m),1.96-1.88(1H,m),1.92(3H,d,J=7 Hz),1.62-1.53(1H,m),1.22-1.19(2H,m),1.03-0.98(2H,m);MS(ESI+ ) m/z: 496[M+H]+ .
分離上述非鏡像異構物混合物之情況下，以該領域周知的方法，例如供給上述混合物至對掌性管柱層析，可以得到各非鏡像異構物。
(實施例22)4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-二唑-3-基)-N-[(3S,4S)-3,4-二羥基環戊基]-2-氟苯甲醯胺、及、4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-二唑-3-基)-N-[(3R,4R)-3,4-二羥基環戊基]-2-氟苯甲醯胺
於參考例11所得到之化合物(330mg，834μmol)的N,N-二甲基甲醯胺(4mL)溶液中，於室溫下加入1-羥基苯并三唑一水合物(128mg，834μmol)及N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳二醯亞胺(240mg，1.25mmol)。於相同溫度下攪拌30分鐘後，加入(1RS,2RS)-4-胺基-3-環戊烷-1,2-二醇(J. Med. Chem. 1992,35,2191-2195.)(115mg，1.00mmol)，於相同溫度下再次攪拌30分鐘。將水加入反應液中，以乙酸乙酯萃取3次，以飽和碳酸氫鈉水溶液及10%食鹽水洗淨所得到之有機層後，以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=50：50→0：100、v/v)精製所得到之殘留物，得到標題化合物之混合物(218mg，產率：53%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 ) δppm: 8.18(1H,t,J=8 Hz),8.02-7.95(3H,m),7.83(1H,d,J=12 Hz),7.33-7.26(1H,m),7.04(2H,d,J=9 Hz),5.75(1H,q,J=7 Hz),4.69-4.59(1H,m),4.29(1H,br s),4.16(1H,br s),3.04(1H,d,J=5 Hz),2.63-2.51(2H,m),2.29(1H,dt,J=14,6 Hz),2.14(1H,ddd,J=14,8,2 Hz),1.91(3H,d,J=7 Hz),1.84-1.77(1H,m),1.74(1H,d,J=2 Hz),1.22-1.16(2H,m),1.04-0.98(2H,m);MS(FAB+ ) m/z: 496[M+H]+ .
分離上述非鏡像異構物混合物之情況下，以該領域周知的方法，例如供給上述混合物至對掌性管柱層析，可以得到各非鏡像異構物。
(實施例23)4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-二唑-3-基)-N-[(1R,2R)-2,3-二羥基-1-甲基丙基]-2-氟苯甲醯胺
於參考例8所得到之化合物(300mg，0.757mmmol)的N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)溶液中，於室溫下加入1-羥基苯并三唑一水合物(139mg，0.908mmol)及N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳二醯亞胺(174mg，0.908mmol)，於相同溫度下攪拌30分鐘。接著，於參考例27所得到之化合物(354mg)的N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)溶液中，於室溫下加入三乙胺(316μL，2.27mmol)攪拌10分鐘後，加入前揭調製的反應混合物，於相同溫度下再次攪拌30分鐘。將水加入反應液中，以乙酸乙酯萃取2次，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨所得到之有機層後，以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱層析法(二氯甲烷：乙酸乙酯=50：50→0：100、v/v)精製所得到之殘留物，得到標題化合物(335mg，產率：92%)。1 H-NMR(500MHz,CDCl3 ) δppm: 8.20(1H,t,J=8 Hz),8.01(2H,d,J=9 Hz),8.00(1H,dd,J=8,1 Hz),7.87(1H,dd,J=12,1 Hz),7.05(2H,d,J=9 Hz),6.93-6.86(1H,m),5.76(1H,q,J=7 Hz),4.28-4.19(1H,m),3.74-3.64(2H,m),3.51-3.45(1H,m),3.17(1H,dd,J=8,5 Hz),2.80(1H,dd,J=8,4 Hz),2.63-2.58(1H,m),1.92(3H,d,J=7 Hz),1.41(3H,d,J=6 Hz),1.23-1.18(2H,m),1.03-0.98(2H,m).MS(FAB+ ) m/z: 484[M+H]+ .
(製造例1)4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-N-[(1R,2R,3S)-2,3-二羥基環戊基]-2-氟苯甲醯胺、及、4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-N-[(1S,2S,3R)-2,3-二羥基環戊基]-2-氟苯甲醯胺
使用於參考例8所得到之化合物、及(1RS,2SR,3SR)-3-胺基環戊烷-1,2-二醇鹽酸鹽(J. Org. Chem. 2009,74,6735-6748.)，以與實施例20同樣的方法，可得到標題化合物之混合物。
分離上述非鏡像異構物混合物之情況下，以該領域周知的方法，例如供給上述混合物至對掌性管柱層析，可以得到各非鏡像異構物。
(製造例2)4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-二唑-3-基)-N-[(1R,2R,3S)-2,3-二羥基環戊基]-2-氟苯甲醯胺、及、4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-二唑-3-基)-N-[(1S,2S,3R)-2,3-二羥基環戊基]-2-氟苯甲醯胺
使用於參考例11所得到之化合物、及(1RS,2SR,3SR)-3-胺基環戊烷-1,2-二醇鹽酸鹽(J. Org. Chem. 2009,74,6735-6748.)，以與實施例21同樣的方法，可得到標題化合物之混合物。
分離上述非鏡像異構物混合物之情況下，以該領域周知的方法，例如供給上述混合物至對掌性管柱層析，可以得到各非鏡像異構物。
(製劑例)
將實施例所得化合物5g、乳糖90g、玉米澱粉34g、結晶纖維素20g及硬脂酸鎂1g以混合機混合後，以打錠機打錠，得到錠劑。
(試驗例1)小鼠oGTT(口服葡萄糖耐糖試驗)試驗
化合物之投予液係使用0.5w/v%甲基纖維素溶液，邊以瑪瑙研缽粉碎邊調製成1mg/mL之濃度的懸浮液。動物係購入雄性C57/BL6J小鼠(日本Charles River股份有限公司)6週齡至8週齡，飼養至9週齡至13週齡。試驗日前日之17點至18點之間為準開始予以斷食，16小時至17小時左右的斷食下開始試驗。使用每群各5隻。自尾靜脈進行採血後，以10mg/kg的方式經口投予化合物懸浮液。陰性對照群係投予0.5w/v%甲基纖維素溶液。自經口投予25分鐘後，自尾靜脈進行採血，自經口投予30分鐘後，以10mL/kg的方式經口投予30w/v%葡萄糖溶液。葡萄糖負荷開始15分鐘、30分鐘、60分鐘、120分鐘後，自尾靜脈進行採血。將採取之血液離心，分提血漿，以Glucoroder-GXT(A&T股份有限公司)測定血漿血糖值(mg/dL)。每個體使用糖負荷5分鐘前、糖負荷15分鐘、30分鐘、60分鐘、120分鐘後之血糖值算出AUC(mg/dL‧min)。算出每群之AUC平均值，算出與陰性對照群比較之AUC降低率(%)作為藥效之指標。
其結果，實施例3～6、8～19、21及22之化合物顯示5%以上小於20%之AUC降低率，實施例1、2、7、20及23之化合物顯示20%以上之AUC降低率。
(試驗例2)大鼠oGTT試驗例及血中化合物濃度測定試驗
秤量化合物，在0.5w/v%甲基纖維素中以1至10mg/mL之濃度懸浮，調製投予液。調降化合物之用量之情況係使用0.5w/v%甲基纖維素依序稀釋經調製之投予液，調製投予液。動物係Zucker fatty大鼠(日本Charles River)，使用雄10-18週齡。測定試驗之2日前之血糖值、體重、血中胰島素值，分成每群n=5至8，使各參數均等。試驗實施日之前日15點時進行斷食。試驗當日，以前述之方法調製之化合物投予液以1至5mL/kg之用量經口投予給大鼠，其30分鐘後，以4mL/kg之用量經口投予25～50w/v%葡萄糖溶液。化合物投予前、葡萄糖投予5分鐘前、葡萄糖投予30、60、120、180分鐘後，由大鼠尾靜脈進行採血。將所得到之血液離心後，分離血漿，以Glucoroder-GXT(A & T股份有限公司)測定血漿血糖值。算出各群之葡萄糖投予後的血糖值之AUC，記載相對於賦形藥(vehicle)投予群之血糖值AUC之降低率(%)作為化合物之藥效。
使用於上述方法所得到之血漿以測定被檢測化合物之血中濃度。又，為測定被檢測化合物之血中濃度，於投予後4小時至8小時、以及24小時後亦進行採血。將血漿脫蛋白作用處理後，供至液體層析‧質量分析器算出血中之化合物濃度。
(試驗例3)β細胞(胰臟)之保護試驗
參照記載於Junko Ogawa,et al.,Life Sciences Vol.65,No.12 pp.1287-1296(1999)之方法，可確認被檢測化合物之β細胞(胰臟)保護作用。
[產業利用性]
本發明之化合物或其藥學容許鹽作為用以治療及/或預防1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、由其他原因所致之高血糖症、葡萄糖耐受異常、糖尿病關連疾病、糖尿病合併症等、及用於保護β細胞或胰臟之醫藥組成物之有效成分係為有用的。

Claims (27)

  1. 一種如通式(I)所示之化合物或其藥學容許鹽， (式中，R1 為羥基C1~C6烷基或羥基C3~C6環烷基，其可被選自取代基群組α中之1~3個取代基取代，取代基群組α為包含羥基及胺甲醯基之群組，R2 為甲基或乙基，R3 為C1~C6烷基或C3~C6環烷基，其可被1~3個鹵原子取代，R4 為鹵原子)。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學容許鹽，其中R1 為羥基C1~C3烷基或羥基C3~C4環烷基，其可被選自取代基群組α中之1~3個取代基取代。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學容許鹽，其中R1 為羥乙基、羥丙基、羥基異丙基或羥基環戊基，其可被選自取代基群組α中之1個取代基取代。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其藥學容許鹽，其中R3 為C1~C4烷基或C3~C4環烷基，其可被1~3個鹵原子取代。
  5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其藥學容許鹽，其中R3 為異丙基、三級丁基、環丙基或環丁基，其可被1個鹵原子取代。
  6. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其藥學容許鹽，其中R4 為氟原子。
  7. 一種化合物或其藥學容許鹽，該化合物係選自包含下列組成之群組：4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-N-[(2S)-2,3-二羥丙基]-2-氟苯甲醯胺；N-[(1S)-2-胺基-1-(羥甲基)-2-側氧乙基]-4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟苯甲醯胺；4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]苯甲醯胺；4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]苯甲醯胺；4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-N-[(2R)-2,3-二羥丙基]-2-氟苯甲醯胺；4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]苯甲醯胺；4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]苯甲醯胺；4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]苯甲醯胺；4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(1R,2R)-2-羥基環戊基]苯甲醯胺；4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]苯甲醯胺； 4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(1S,2S)-2-羥基環戊基]苯甲醯胺；4-(5-{(1R)-1-[4-(2,2-二甲基丙醯基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]苯甲醯胺；4-(5-{(1R)-1-[4-(環丁基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]苯甲醯胺；2-氟-4-{5-[(1R)-1-{4-[(1-氟環丙基)羰基]苯氧基}丙基]-1,2,4-二唑-3-基}-N-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]苯甲醯胺；2-氟-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]-4-{5-[(1R)-1-(4-異丁醯基苯氧基)丙基]-1,2,4-二唑-3-基}苯甲醯胺；及2-氟-N-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]-4-{5-[(1R)-1-(異丁醯基苯氧基)丙基]-1,2,4-二唑-3-基}苯甲醯胺。
  8. 一種4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-N-[(2S)-2,3-二羥丙基]-2-氟苯甲醯胺或其藥學容許鹽。
  9. 一種N-[(1S)-2-胺基-1-(羥甲基)-2-側氧乙基]-4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟苯甲醯胺或其藥學容許鹽。
  10. 一種4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]苯甲醯胺或其藥學容許鹽。
  11. 一種4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]苯甲 醯胺或其藥學容許鹽。
  12. 一種4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-N-[(2R)-2,3-二羥丙基]-2-氟苯甲醯胺或其藥學容許鹽。
  13. 一種4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]苯甲醯胺或其藥學容許鹽。
  14. 一種4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]苯甲醯胺或其藥學容許鹽。
  15. 一種4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]苯甲醯胺或其藥學容許鹽。
  16. 一種4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(1R,2R)-2-羥基環戊基]苯甲醯胺或其藥學容許鹽。
  17. 一種4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]苯甲醯胺或其藥學容許鹽。
  18. 一種4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(1S,2S)-2-羥基環戊基]苯甲醯胺或其藥學容許鹽。
  19. 一種4-(5-{(1R)-1-[4-(2,2-二甲基丙醯基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基] 苯甲醯胺或其藥學容許鹽。
  20. 一種4-(5-{(1R)-1-[4-(環丁基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]苯甲醯胺或其藥學容許鹽。
  21. 一種2-氟-4-{5-[(1R)-1-{4-[(1-氟環丙基)羰基]苯氧基}丙基]-1,2,4-二唑-3-基}-N-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]苯甲醯胺或其藥學容許鹽。
  22. 一種2-氟-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]-4-{5-[(1R)-1-(4-異丁醯基苯氧基)丙基]-1,2,4-二唑-3-基}苯甲醯胺或其藥學容許鹽。
  23. 一種2-氟-N-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]-4-{5-[(1R)-1-(異丁醯基苯氧基)丙基]-1,2,4-二唑-3-基}苯甲醯胺或其藥學容許鹽。
  24. 一種醫藥組成物，其係含有如申請專利範圍第1至23項中任一項之化合物或其藥學容許鹽作為有效成分。
  25. 如申請專利範圍第24項之醫藥組成物，其係用於治療1型糖尿病或2型糖尿病。
  26. 如申請專利範圍第24項之醫藥組成物，其係用於保護β細胞或胰臟。
  27. 一種如申請專利範圍第1至23項中任一項之化合物或其藥學容許鹽之用途，其係用於製造醫藥組成物。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9006273B2 (en) 2011-07-29 2015-04-14 Daiichi Sankyo Company, Limited N-hetero-ring-substituted amide derivative
EP2805941B1 (en) * 2012-01-18 2016-08-17 Daiichi Sankyo Company, Limited Substituted phenylazole derivative
JP2017119628A (ja) * 2014-05-09 2017-07-06 日産化学工業株式会社 置換アゾール化合物及び糖尿病治療薬
WO2017104782A1 (ja) * 2015-12-17 2017-06-22 第一三共株式会社 オキサジアゾール化合物の製造方法
TW201731506A (zh) * 2016-01-19 2017-09-16 第一三共股份有限公司 糖尿病治療劑之倂用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002016332A1 (en) * 2000-08-23 2002-02-28 Eli Lilly And Company Oxazolyl-arylpropionic acid derivatives and their use as ppar agonists
WO2010112461A1 (en) * 2009-04-03 2010-10-07 Merck Serono S.A. Oxadiazole derivatives

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4401108A1 (de) * 1994-01-17 1995-07-20 Bayer Ag 1,2,4-Oxadiazol-Derivate
KR20010024402A (ko) * 1997-10-06 2001-03-26 피터 지. 스트링거 신경 보호제로서 유용한 신규 화합물
GB0029974D0 (en) * 2000-12-08 2001-01-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0303503D0 (en) * 2003-02-14 2003-03-19 Novartis Ag Organic compounds
AU2004303604B2 (en) 2003-12-24 2011-03-24 Prosidion Limited Heterocyclic derivatives as GPCR receptor agonists
GB0513257D0 (en) * 2005-06-30 2005-08-03 Prosidion Ltd Compounds
MX2007016508A (es) 2005-06-30 2008-03-04 Prosidion Ltd Agonistas del receptor acoplado a la proteina g.
US20090325924A1 (en) 2005-06-30 2009-12-31 Stuart Edward GPCR Agonists
EP1911738A4 (en) * 2005-07-29 2009-12-16 Takeda Pharmaceutical COMPOUND OF PHENOXYALKANOIC ACID
US20090221639A1 (en) 2006-04-06 2009-09-03 Lisa Sarah Bertram Heterocyclic GPCR Agonists
WO2011016470A1 (ja) 2009-08-05 2011-02-10 第一三共株式会社 スルホン誘導体
BR112012002311A2 (pt) 2009-08-05 2016-05-31 Daiichi Sankyo Co Ltd composto, composição farmacêutica, e, uso do composto.
GB201006166D0 (en) * 2010-04-14 2010-05-26 Prosidion Ltd Compounds for the treatment of metabolic disorders

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002016332A1 (en) * 2000-08-23 2002-02-28 Eli Lilly And Company Oxazolyl-arylpropionic acid derivatives and their use as ppar agonists
WO2010112461A1 (en) * 2009-04-03 2010-10-07 Merck Serono S.A. Oxadiazole derivatives

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