TWI486571B - 感測方法 - Google Patents
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Description
本發明係關於一種感測方法，特別係一種利用局部表面電漿共振的感測方法。
目前市面上的實驗用孔盤因實驗需求的不同而有各式各樣的結構及材質，舉例來說：以孔數來分有6、12、24、48、96、384及1536孔等；以底部構造來分有平底(Flat bottom)、圓底(Round bottom)、V型底(V-bottom)及結合圓底及平底特色的易清洗底等；以材質來分有聚苯乙烯(polystyrene,PS)、聚丙烯(polypropylene,PP)、聚氯乙烯(poly(vinyl chloride),PVC)等；以顏色來分有透明、黑色、白色、黑色透明底及白色透明底等；以用途來分有一般分析用、細胞培養及細胞分析用、免疫分析用及保存用等。一般免疫分析用的孔盤多為聚苯乙烯材質，結構多為96孔孔盤，但另有一種稱為StripwellTM
(Corning)之結構，其由一具有8孔之條狀物件及一條狀物件支架組成，該條狀物件可依需要拆裝於該條狀物件支架之上。一般免疫分析用的孔盤其底部表面或未經修飾(un-treated)、或是使用照射(irradiation)技術使原本孔盤表面上的苯環產生羧基(carboxyl group)及羥基(hydroxyl group)使其和欲固著(coating)於其上的分子結合能力增加。
酵素連結免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay,
ELISA)是一種常見的感測方法，已有多年的歷史，其至少包括待測樣品為抗原或抗體兩種方式，分別論述如下：
1. 當待測樣品為抗原時，酵素連結免疫吸附法包含如下之操作步驟：(1)將具有專一性之抗體固著(coating)於塑膠孔盤上，固著時間約需12-18小時，固著完成後洗去多餘抗體；(2)加入待測物和固著之抗體進行反應，反應時間約需0.5-2小時，待測物中若含有和固著之抗體具有反應性之抗原，則其會與塑膠孔盤上固著之抗體進行專一性鍵結；(3)洗去多餘待測物，加入帶有酵素且和該抗原具有反應性之抗體與該抗原鍵結，鍵結時間約需0.5-1小時；(4)洗去多餘未鍵結之帶有酵素的抗體，加入酵素受質使酵素呈色，呈色時間約需0.5小時，以光譜儀讀取呈色結果(即吸光值(OD值))，實驗完成總共約需1-2天。
2. 當待測樣品為抗體時，酵素連結免疫吸附法包含如下之操作步驟：(1)將已知之抗原固著(coating)於塑膠孔盤上，固著時間約需12-18小時，完成後洗去多餘之抗原；(2)加入待測物和固著之抗體進行反應，反應時間約需0.5-2小時，檢體中若含有和固著之抗體具有反應性之一次抗體，則其會與塑膠孔盤上固著之抗原進行專一性鍵結；(3)洗去多餘待測物，加入帶有酵素之二次抗體，與待測之
一次抗體鍵結，鍵結時間約需0.5-2小時；(4)洗去多餘未鍵結之二次抗體，加入酵素受質使酵素呈色，呈色時間約需0.5小時，以光譜儀讀取呈色結果(即吸光值(OD值))，實驗完成總共約需1-2天。
酵素連結免疫吸附法所使用者為前述之免疫分析用孔盤，不論該孔盤為未經修飾或是有經照射(irradiation)技術處理，一開始時將抗體或抗原固著(coating)於孔盤之步驟均是通過物理吸附結合的，這種物理吸附是非特異性的，因此需要長達12-18小時的反應時間，且後面還包括了帶有酵素之抗體及酵素受質的反應時間，使得整個實驗完成的時間長達1-2天，且需使用價格不斐之帶有酵素之抗體及酵素受質，故酵素連結免疫吸附法在時間與價格上均有改善的空間。
表面電漿共振(surface plasmon resonance,SPR)為近年來發展的一種感測技術，其原理為當一道外來光源以任何角度照射到具有奈米結構的金屬薄膜上時，如有一波長大小與金屬表面的自由電子共振波長相同時，即會激發自由電子產生集體震盪並導致光的吸收而產生波長λ1，一旦金屬表面與生物或化學分子產生鍵結，即會讓波長λ1位移至λ2，藉由檢測波長的變化得知待測物之性質及濃度。表面電漿共振所需的時間較酵素連結免疫吸附法為短，表面電漿共振需要以專用的儀器進行，因此在價格上較為高昂，實行上也較為不便。
在表面電漿共振(SPR)之後，發展了局部表面電漿共振(localized surface plasmon resonance,LSPR)，局部表面電漿共振擁有許多的優勢。其原理在於當金屬奈米粒子製作於透明基板上時，入射光的激發將
使得奈米粒子表面產生表面電漿共振，由於此共振的頻率與強度容易受到周遭環境的影響而產生波長的位移或者訊號強度的改變等，因此可利用局部界電常數的變化來進行分析物的偵測。只要有分析物鍵結在粒子附近，便可以由光學儀測量到光學變化。奈米粒子表面就像是微小型的探測器，在幾奈米的範圍之內，都可以量測到很高的光學變化訊號。
局部表面電漿共振(LSPR)與表面電漿共振(SPR)主要的差異
在於從表面電漿可偵測到變化的距離不同，表面電漿共振(SPR)的電漿場滲透深度介於200-1000nm之間，局部表面電漿共振(LSPR)則僅在15-30nm之間，因此局部表面電漿共振(LSPR)對於遠離表面的影響遠較表面電漿共振(SPR)不敏感，換句話說，局部表面電漿共振(LSPR)只偵測接近表面的變化，因此可以容許複雜或不純的反應溶液。
表一針對目前三種有關分子間交互辨識的感測機制，包括酵
素連結免疫吸附法(ELISA)、表面電漿共振(SPR)與局部表面電漿共振(LSPR)進行比較，從表一可以發現局部表面電漿共振(LSPR)在每個項目中都表現的很出色：局部表面電漿共振(LSPR)相較於酵素連結免疫吸附法(ELISA)是免標定且可做即時監控的，相較於表面電漿共振(SPR)是不需要作溫度控制的，且局部表面電漿共振(LSPR)的成本也較酵素連結免疫吸附法(ELISA)及表面電漿共振(SPR)低廉。然而要將局部表面電漿共振(LSPR)商業化仍然有許多問題需要解決。
表一 酵素連結免疫吸附法(ELISA)、表面電漿共振(SPR)與局部表面電漿共振(LSPR)之比較
目前市面上的局部表面電漿共振(LSPR)產品僅有LamdaGen，其原理為：1.提供一三維結構的基材表面，如起伏皺摺、微孔徑、奈米線等；2.將奈米粒子如金、銀等材料吸附於三維結構的基材表面，以此做為LSPR感測材料；3.將吸附於三維結構的基材的奈米金屬粒子表面修飾具選擇性的探測分子，如DNA、IgG等；4.利用光學光纖放出入射光於奈米結構基板，再次收集二次反射光源，由光譜儀入射光與入射光之間的位移量，以此做動力學監控與定量分析物的濃度。LamdaGen公司之產品僅能使用該公司的光譜儀進行讀取，該儀器價格昂貴，對使用者造成極大的
負擔。
之後LamdaGen公司又提出Optical Enhancement System，其
對於先前的量測抗原步驟，額外再進行抗原-抗體的動作，因此使得位移量提升。然而Optical Enhancement System同樣僅能使用該公司的光譜儀進行讀取，價格的問題並未獲得解決。
因此目前市面上可見的感測方法尚有許多問題，如時間及價
格等有待解決。局部表面電漿共振(LSPR)雖為一種具有許多優點的感測方法，且已有商品問世，但其價格昂貴及使用不便的缺點導致其不易普及。
為將局部表面電漿共振(LSPR)商業普及化，價格及使用上之方便性為急需解決之問題。
本發明的第一目的為提供一種感測方法，其包含：(1)提供一可裝卸晶片，該可裝卸晶片包含一基材，以及一奈米粒子單元，其中該基材係以一透光材質所製成，而該奈米粒子單元設置於該基材之上並包含相間隔的複數個第一奈米粒子；(2)提供一有孔元件，其中該可裝卸晶片係藉由可裝卸地設置於該有孔元件的一端以形成一複合元件；(3)提供一框架，其中該複合元件組裝於該框架以進行感測；(4)將一第一分子固著於該些相間隔的第一奈米粒子間；(5)加入一待測物至該複合元件之一孔中，和已固著之該第一分子進行一接觸；(6)當該待測物和已固著之該第一分子發生一第一專一性結合時，該些相間隔的第一奈米粒子之一光譜訊號會產生一變化；(7)將組裝於該框架之該複合元件置入一光譜儀以讀取該變化之一數值。
本發明的第二目的為提供一種感測方法，其包含：(1)將一
第一分子固著於一可裝卸晶片之複數個相間隔的第一奈米粒子間；(2)加入一待測物和已固著之該第一分子進行一接觸；(3)當該待測物和已固著之該第一分子發生一第一專一性結合時，該些相間隔的第一奈米粒子的光譜訊號會產生一變化；(4)藉由一微孔盤光譜儀讀取該變化之一數值。
本發明的第三目的為提供一種感測裝置，用於一待測物之定
性及定量，其中該待測物係選自由一蛋白質、一細胞、一化合物、一金屬離子及其組合所組成之群組，該感測裝置包含：一可裝卸晶片，該可裝卸晶片包含一基材，以及一奈米粒子單元，其中該基材係以一透光材質所製成，而該奈米粒子單元設置於該基材之上，並包含複數個相間隔的奈米粒子；一有孔元件，該可裝卸晶片可裝卸地設置於該有孔元件的一端以形成一複合元件；以及一框架，其中該複合元件組裝於該框架，並藉由一外部之光譜儀進行一數值之讀取。
本發明的第四目的為提供一種感測裝置，包含：一可裝卸晶
片，該可裝卸晶片包含一基材，以及一奈米粒子單元，其中該基材係以一透光材質所製成，而該奈米粒子單元設置於該基材之上並包含相間隔的複數個奈米粒子；一有孔元件，其中該可裝卸晶片可裝卸地設置於該有孔元件的一端以形成一複合元件；以及一框架，其中該複合元件組裝於該框架以進行感測。
本發明的第五目的為一種感測裝置，包含：一可裝卸晶片，
包括一奈米粒子單元；以及一有孔元件，其中該可裝卸晶片係藉由可裝卸地設置於該有孔元件的一端以形成一複合元件來進行感測。
本發明的第六目的為一種感測晶片載具，包含：一載具本
體，用以於其上攜載一晶片；一晶片容設部，設於該載具本體上，用以容設該晶片；以及一偵測光穿透部，設於該載具本體上，用以於該晶片進行感測時，許一偵測光穿透該載具本體及該晶片。
本發明的第七目的為一種感測方法，其包含：(1)提供一可
裝卸晶片，該可裝卸晶片包含一基材，以及一奈米粒子單元，其中該基材係以一透光材質所製成，而該奈米粒子單元設置於該基材之上並包含相間隔的複數個第一奈米粒子；(2)提供一有孔元件，其中該可裝卸晶片係藉由可裝卸地設置於該有孔元件的一端以形成一複合元件；(3)提供一框架，其中該複合元件組裝於該框架以進行感測；(4)將一第一分子固著於該些相間隔的第一奈米粒子間；(5)加入一待測物至該複合元件之一孔中，和已固著之該第一分子進行一第一專一性結合；(6)加入以一發光分子標記的一第二分子與該待測物進行一第二專一性結合；(7)當該待測物和已固著之該第一分子發生該第一專一性結合，且以該發光分子標記的該第二分子與該待測物發生該第二專一性結合時，該發光分子與該些相間隔的第一奈米粒子間產生一電磁場耦合作用；(8)將組裝於該框架之該複合元件置入一光譜儀以讀取一數值。
11‧‧‧可裝卸晶片
111‧‧‧金奈米粒子
112‧‧‧晶片
113‧‧‧抗體
114‧‧‧抗原
115‧‧‧以抗體標記的金奈米粒子
116‧‧‧發光分子
117‧‧‧第一分子
118‧‧‧待測物
119‧‧‧第二分子
12、22、52‧‧‧有孔元件
121、221‧‧‧孔
122、222、623‧‧‧嵌接孔
123、223‧‧‧凹槽
13、23、53‧‧‧複合元件
3‧‧‧框架
31‧‧‧嵌接柱
62‧‧‧載具本體
621‧‧‧晶片容設部
622‧‧‧偵測光穿透部
第一圖(a)係本發明之實施例之可裝卸晶片
第一圖(b)係本發明之實施例之有孔元件
第一圖(c)係本發明之實施例之複合元件
第二圖(a)係本發明之實施例之可裝卸晶片
第二圖(b)係本發明之實施例之有孔元件
第二圖(c)係本發明之實施例之複合元件
第三圖係本發明之實施例之框架
第四圖係本發明之實施例之感測裝置
第五圖係本發明之另一實施例之感測裝置
第六圖係本發明之另一實施例之感測晶片載具
第七圖係本發明之實驗例之微波電漿奈米粒子之基板包覆特性
第八圖係本發明之實驗例之感測晶片的製作及再現性檢測
第九圖(a)係本發明之實驗例之感測晶片的結構穩定性測試
第九圖(b)係本發明之實驗例之感測晶片的表面氧化效應測試
第十圖係本發明之實驗例之感測晶片之進一步訊號放大的方法
第十一圖係本發明之另一實施例之感測方法
有關本發明之技術內容、特點及功效，藉由以下較佳實施例的詳細說明將可清楚的呈現。
本發明之一較佳實施例係一種感測方法，其係用於該待測物之定性及定量。
如第一至三圖所示，該感測方法包含：(1)提供一可裝卸晶片11，該可裝卸晶片11之面積為1~2500nm2
，舉例來說，可為(1~43nm)*(1~43nm)。該可裝卸晶片11係選自由一圓形、一橢圓形、一多邊形、一不規則形及其組合所組成之群組。該可裝卸晶片11包含一基材，以
及一奈米粒子單元，其中該基材係以一透光材質所製成，該基材之該透光材質係選自由聚乙烯(polyethylene,PE)、高密度聚乙烯(High-density polyethylene)、低密度聚乙烯(Low-density polyethylene)、聚丙烯(polypropylene,PP)、聚苯乙烯(polystyrene,PS)、聚氯乙烯(poly(vinyl chloride),PVC)、聚對苯二甲酸乙二酯(Polyethylene terephthalate,PET)、聚二甲基矽氧烷(poly(dimethylsiloxane,PDMS)、聚甲基丙烯酸甲酯(Polymethylmethacrylate,PMMA)、聚碳酸酯(Polycarbonates,PC)、玻璃、石英、石英玻璃、雲母片(Mica)、藍寶石(Sapphire)、透明陶瓷、及其組合所組成之群組。而該奈米粒子單元設置於該基材之上並包含相間隔的複數個第一奈米粒子，該第一奈米粒子單元之製法可參考中華民國第I404930號之專利。各該第一奈米粒子係由一金屬所製成，該金屬係選自由金、銀、銅、鈀、鉑、鋰、鈉、鉀、銣、銫、鍅、鈹、鎂、鈣、鍶、鋇、鐳、鈦、釩、鉻、錳、鐵、鈷、鎳、鋅、鈮、鉬、鎝、鎘、鎢、錸、銥、上述金屬之合金及其組合所組成之群組。該奈米粒子之一形狀係選自由圓形、島形、長條形、三角形、星形、環形、中空形及其組合所組成之群組。該奈米粒子的粒徑為1~100mm。該奈米粒子之間具有一間距，該間距為1~40mm。
(2)提供一有孔元件12、22(請參見第一及二圖)，該有孔元件12、22具有一孔121、221及一嵌接孔122、222，該有孔元件12、22之一孔數為一介於1~384間之整數，其中該可裝卸晶片11係藉由可裝卸地設置於該有孔元件12、22的一端以形成一複合元件13、23，該有孔元件12、22的一端可具有一凹槽123、223，該可裝卸晶片11可藉由設置於該凹槽123、223以形成該複合元件13、23，該可裝卸晶片11與該有孔元件12、22的連接方
式可為黏接、鉚接、螺接、焊接、嵌接及鉸接，但不限於此。
(3)提供一框架3，其中該複合元件13、23組裝於該框架3以進行感測，組裝可藉由黏接、鉚接、螺接、焊接、嵌接及鉸接，但不限於此。本實施例所用之組裝方法為嵌接，該框架3具有一嵌接柱31和該有孔元件之該嵌接孔122、222結合使用。該複合元件13、23之該有孔元件12、22之該孔數及一組數可依使用者的需求決定，如第四(a)及(b)圖所示，當樣品數為48時，可使用6組該有孔元件22之該孔數為8之該複合元件23；當樣品數為96時，可使用12組該有孔元件22之該孔數為8之該複合元件23，不像傳統的96孔孔盤不論樣品數多少，一次就需用掉一整個96孔孔盤。當樣品數多但所需量少或價格昂貴時，可使用1組該有孔元件之該孔數為384之該複合元件，如此可一次處理大量樣品數，且可節省樣品使用量；
(4)將一第一分子固著於該些相間隔的第一奈米粒子間，該第一分子之製法可參考中華民國第I404930號之專利。依照所要篩選的該待測物種類，決定固著在該基材表面的該第一分子，再透過該等金屬奈米粒子的特性，當該等第一分子與該待測物形成專一性結合時，該等金屬奈米粒子因照光而誘發的局部性電磁場會受週遭環境影響而變化，並導致光譜訊號變化，因此能利用該等第一分子與該待測物結合前後該等金屬奈米粒子的光譜訊號的變化，來偵測樣品中是否含有待測物進而定量其濃度，使本發明之感測方法兼具定性與定量的特性。舉例來說，當待測物為卵白素(streptavidin)時，可利用卵白素與生物素(biotin)專一性結合的特性，採用生物素作為第一分子，由於生物素無法直接與該基材形成穩定結合，因此，可先利用較容易與基材結合又能與生物素形成鍵結的3-氨基丙基三乙氧基
矽烷(3-aminopropyltriethoxysilane,APTMS)在該基材表面形成APTMS分子膜，再加入生物素，就能使生物素透過APTMS形成間接被修飾在該基材表面的狀態，該等APTMS與生物素的組合體即為第一分子。另外，當該待測物為亞汞離子時，則可利用亞汞離子與4-碳酸苯並-15-冠醚-5(4-carboxybenzo-15-crown-5)專一性結合的特性，先在該基材表面修飾矽烷(saline)分子，再接上4-碳酸苯並-15-冠醚-5，同樣能對亞汞離子進行感測。此時，該等第一分子為修飾於該基材2表面的矽烷及與該矽烷相結合的4-碳酸苯並-15-冠醚-5所形成的組合體。上述之以適當分子化學性修飾基板的方式，可將固著(coating)該等第一分子於基板的時間縮短至僅需一小時，和酵素連結免疫吸附法將抗體或抗體固著(coating)於孔盤上需時動輒12-18小時相比，實為一顯著之進步；
(5)加入一待測物至該複合元件13、23之該孔121、221中，和已固著之該第一分子進行一接觸；(6)當該待測物和已固著之該第一分子發生一第一專一性結合時，該些相間隔的第一奈米粒子之一光譜訊號會產生一變化，其中該光譜訊號產生之該變化係由於局部表面電漿共振。
(7)將組裝於該框架3之該複合元件13、23置入一光譜儀以讀取該變化之一數值。該數值為一波長，該所讀取之波長範圍為300~700nm。該所讀取之波長範圍會隨該金屬奈米粒子的粒徑(或該金屬層的厚度)及該金屬奈米粒子的材質而有所不同，舉例來說，當金屬奈米粒子的平均粒徑為5nm~20nm時，所該所讀取之波長範圍落在400nm~650nm的範圍。當金屬層的總厚度控制在3nm時，形成的金奈米粒子波長主要落在510nm~540nm的範圍；形成的金銀合金的奈米粒子波長主要落在410nm~490nm的範圍。
本實施例之該感測裝置之長寬和一般市面上的實驗用孔盤相同，因此可用於任何和實驗用孔盤配合使用的儀器，例如一光譜儀及一自動微孔盤洗盤機，該光譜儀可為一酵素連結免疫吸附法測讀儀(ELISA reader)。
本實施例之感測方法可進一步包括加入以一第二分子標記
的一第二奈米粒子與該待測物進行一第二專一性結合，該第二分子可為抗原或抗體，但不限於此；該第二專一性結合會放大該光譜訊號產生之該變化。
本發明之另一較佳實施例之一種感測方法，其包含：(1)將
一第一分子固著於一可裝卸晶片11之複數個相間隔的第一奈米粒子間；(2)加入一待測物和已固著之該第一分子進行一接觸；(3)當該待測物和已固著之該第一分子發生一第一專一性結合時，該些相間隔的第一奈米粒子的光譜訊號會產生一變化；(4)藉由一微孔盤光譜儀讀取該變化之一數值。
本發明之另一較佳實施例之一種感測方法，如第十一圖所
示，其包含：(1)提供一可裝卸晶片11，該可裝卸晶片包含一基材，以及一奈米粒子單元，其中該基材係以一透光材質所製成，而該奈米粒子單元設置於該基材之上並包含相間隔的複數個第一奈米粒子，各該第一奈米粒子係由一金屬所製成，該金屬係選自由金、銀、銅、鈀、鉑、鋰、鈉、鉀、銣、銫、鍅、鈹、鎂、鈣、鍶、鋇、鐳、鈦、釩、鉻、錳、鐵、鈷、鎳、鋅、鈮、鉬、鎝、鎘、鎢、錸、銥、上述金屬之合金及其組合所組成之群組；(2)提供一有孔元件12、22，其中該可裝卸晶片11係藉由可裝卸地設置於該有孔元件12、22的一端以形成一複合元件13、23；(3)提供一框架3，其中該複合元件13、23組裝於該框架3以進行感測；(4)將一第一分子117固著
於該些相間隔的第一奈米粒子間；(5)加入一待測物118至該複合元件13、23之一孔121、221中，和已固著之該第一分子117進行一第一專一性結合；(6)加入以一發光分子116標記的一第二分子119與該待測物118進行一第二專一性結合，該發光分子116可為螢光分子或冷光分子；當該發光分子116為螢光分子時，該螢光分子可為螢光異硫氰酸鹽(Fluorescein isothiocyanate,FITC)、藻紅素(phycoerythrin,PE)、異藻藍素(Allophycocyanin,APC)、甲藻素-葉綠素蛋白(Peridinin chlorophyll protein,PerCP)，但不限於此；當該發光分子116為冷光分子時，該冷光分子可為生物冷光(bioluminescent)分子或化學冷光(chemiluminescent)分子；該第二分子119可為抗原或抗體，但不限於此；(7)當該待測物118和已固著之該第一分子117發生該第一專一性結合，且以該發光分子116標記的該第二分子119與該待測物118發生該第二專一性結合時，由於該些相間隔的第一奈米粒子具有局部表面電漿共振，該電漿共振漿產生局部性電磁場，可使得該發光分子116與該些相間隔的第一奈米粒子間產生一強烈電磁場耦合作用，有效提升該光發光子發光強度，提高待測物118的偵測靈敏度；(8)將組裝於該框架之該複合元件13、23置入一光譜儀以讀取一數值。在習知方法，即沒有該第一奈米粒子的情形所偵測到的一數值，在本實施例中，由於該發光分子116與該些相間隔的第一奈米粒子間產生的該電磁場耦合作用，該數值將會大幅上升，使得反應靈敏度顯著提高。
本發明之又一較佳實施例係一種感測裝置，用於一待測物之
定性及定量，其中該待測物係選自由一蛋白質、一細胞、一化合物、一金屬離子及其組合所組成之群組。
如第一至三圖所示，該感測裝置包含一可裝卸晶片11、一有
孔元件12、22(請參見第一及二圖)以及一框架3(請參見第三圖)。該可裝卸晶片11之面積為1~2500nm2
，舉例來說，可為(1~43nm)*(1~43nm)。該可裝卸晶片11係選自由一圓形、一橢圓形、一多邊形、一不規則形及其組合所組成之群組。該可裝卸晶片11包含一基材、一奈米粒子單元以及一感測單元，其中該基材係以一透光材質所製成，該基材之該透光材質係選自由聚乙烯(polyethylene,PE)、高密度聚乙烯(High-density polyethylene)、低密度聚乙烯(Low-density polyethylene)、聚丙烯(polypropylene,PP)、聚苯乙烯(polystyrene,PS)、聚氯乙烯(poly(vinyl chloride),PVC)、聚對苯二甲酸乙二酯(Polyethylene terephthalate,PET)、聚二甲基矽氧烷(poly(dimethylsiloxane,PDMS)、聚甲基丙烯酸甲酯(Polymethylmethacrylate,PMMA)、聚碳酸酯(Polycarbonates,PC)、玻璃、石英、石英玻璃、雲母片(Mica)、藍寶石(Sapphire)、透明陶瓷、及其組合所組成之群組。而該奈米粒子單元設置於該基材之上，並包含複數個相間隔的奈米粒子，該奈米粒子單元之製法可參考中華民國第I404930號之專利。各該奈米粒子係由一金屬所製成，該金屬係選自由金、銀、銅、鈀、鉑、鋰、鈉、鉀、銣、銫、鍅、鈹、鎂、鈣、鍶、鋇、鐳、鈦、釩、鉻、錳、鐵、鈷、鎳、鋅、鈮、鉬、鎝、鎘、鎢、錸、銥、上述金屬之合金及其組合所組成之群組。該奈米粒子之一形狀係選自由圓形、島形、長條形、三角形、星形、環形、中空形及其組合所組成之群組。該奈米粒子的粒徑為1~100mm。該奈米粒子之間具有一間距，該間距為1~40mm。
該可裝卸晶片11包含之該感測單元包含設置於該些奈米粒
子間的複數個接收器；該接收器之製法可參考中華民國第I404930號之專利。依照所要篩選的該待測物種類，決定結合在該基材表面的該接收器，再透過該等金屬奈米粒子的特性，當該感測單元的該等接收器與該待測物形成專一性結合時，該等金屬奈米粒子因照光而誘發的局部性電磁場會受週遭環境影響而變化，並導致光譜訊號變化，因此能利用該等接收器與該待測物結合前後該等金屬奈米粒子的光譜訊號的變化，來偵測樣品中是否含有待測物進而定量其濃度，使該感測單元兼具定性與定量的特性。舉例來說，當待測物為卵白素(streptavidin)時，可利用卵白素與生物素(biotin)專一性結合的特性，採用生物素作為接收器，由於生物素無法直接與該基材形成穩定結合，因此，可先利用較容易與基材結合又能與生物素形成鍵結的3-氨基丙基三乙氧基矽烷(3-aminopropyltriethoxysilane,APTMS)在該基材表面形成APTMS分子膜，再加入生物素，就能使生物素透過APTMS形成間接被修飾在該基材表面的狀態，該等APTMS與生物素的組合體即為接收器。另外，當該待測物為亞汞離子時，則可利用亞汞離子與4-碳酸苯並-15-冠醚-5(4-carboxybenzo-15-crown-5)專一性結合的特性，先在該基材表面修飾矽烷(saline)分子，再接上4-碳酸苯並-15-冠醚-5，同樣能對亞汞離子進行感測。此時，該等接收器為修飾於該基材2表面的矽烷及與該矽烷相結合的4-碳酸苯並-15-冠醚-5所形成的組合體。上述之以適當分子化學性修飾基板的方式，可將固著(coating)該等接收器於基板的時間縮短至僅需一小時，和酵素連結免疫吸附法將抗體或抗體固著(coating)於孔盤上需時動輒12-18小時相比，實為一顯著之進步。
該有孔元件具有一孔121、221及一嵌接孔122、222，該有孔
元件12、22之一孔數為一介於1~384間之整數，該可裝卸晶片11可裝卸地設置於該有孔元件12、22的一端以形成一複合元件13、23，該有孔元件12、22的一端可具有一凹槽123、223，該可裝卸晶片11可藉由設置於該凹槽123、223以形成該複合元件13、23，該可裝卸晶片11與該有孔元件12、22的連接方式可為黏接、鉚接、螺接、焊接、嵌接及鉸接，但不限於此。該複合元件13、23用以盛裝該待測物，該待測物在該複合元件13、23中可直接和該可裝卸晶片11表面接觸，進而得知該可裝卸晶片11之該感測單元的該等接收器能否與該待測物形成專一性結合。
該複合元件13、23組裝於該框架3，並藉由一外部之光譜儀
進行一數值之讀取。組裝可藉由黏接、鉚接、螺接、焊接、嵌接及鉸接，但不限於此。本實施例所用之組裝方法為嵌接，該框架3具有一嵌接柱31和該有孔元件之該嵌接孔122、222結合使用。該複合元件13、23之該有孔元件12、22之該孔數及一組數可依使用者的需求決定，如第四(a)及(b)圖所示，當樣品數為48時，可使用6組該有孔元件22之該孔數為8之該複合元件23；當樣品數為96時，可使用12組該有孔元件22之該孔數為8之該複合元件23，不像傳統的96孔孔盤不論樣品數多少，一次就需用掉一整個96孔孔盤。當樣品數多但所需量少或價格昂貴時，可使用1組該有孔元件之該孔數為384之該複合元件，如此可一次處理大量樣品數，且可節省樣品使用量。該數值為一波長，該所讀取之波長範圍為300~700nm。該所讀取之波長範圍會隨該金屬奈米粒子的粒徑(或該金屬層的厚度)及該金屬奈米粒子的材質而有所不同，舉例來說，當金屬奈米粒子的平均粒徑為5nm~20nm時，所該所讀取之波長範圍落在400nm~650nm的範圍。當金屬層的總厚度控制在3nm時，
形成的金奈米粒子波長主要落在510nm~540nm的範圍；形成的金銀合金的奈米粒子波長主要落在410nm~490nm的範圍。本實施例之該感測裝置之長寬和一般市面上的實驗用孔盤相同，因此可用於任何和實驗用孔盤配合使用的儀器，例如一光譜儀及一自動微孔盤洗盤機，該光譜儀可為一酵素連結免疫吸附法測讀儀(ELISA reader)。
如第五圖所示，本發明之再一較佳實施例之一種感測裝置，
其包含一可裝卸晶片11，該可裝卸晶片11包括一奈米粒子單元；以及一有孔元件52，其中該可裝卸晶片11係藉由可裝卸地設置於該有孔元件52的一端以形成一複合元件53來進行感測。該有孔元件52之一孔數為一介於1~384間之整數，該可裝卸晶片11可依使用者的需求設置一介於1~384間之數量。
本實施例之感測裝置不需框架即可用於任何和實驗用孔盤配合使用的儀器，例如一光譜儀及一自動微孔盤洗盤機，該光譜儀可為一酵素連結免疫吸附法測讀儀(ELISA reader)。
如第六圖所示，本發明之更一較佳實施例之一種感測晶片載
具，包含：一載具本體62，用以於其上攜載一晶片11；一晶片容設部621，設於該載具本體62上，用以容設該晶片11；以及一偵測光穿透部622，設於該載具本體62上，用以於該晶片11進行感測時，許一偵測光穿透該載具本體62及該晶片11。其中該偵測光穿透部622係一貫穿該載具本體62之一中空部。
本發明之感測方法和酵素連結免疫吸附法(ELISA)相比，具
有不需連接呈色酵素的代測抗原的二次抗體及呈色劑，且所需時間遠較酵素連結免疫吸附法(ELISA)少之優點；另本發明之感測方法所需的該待測物
用量亦遠較酵素連結免疫吸附法(ELISA)少，該待測物之體積僅需20μL；且較目前已商業化之局部表面電漿共振(LSPR)技術相比，本發明之感測方法可用於一般免疫實驗室都有配備之標準酵素連結免疫吸附法(ELISA)系統，不需另外購置昂貴的專屬光譜讀取儀，且視感測裝置設計一次可操作多至384個樣品，達到高通量篩選(High throughput screening，HTS)的效果，在時間及價格，以及使用的方便性上都具有絕對的優勢。
本發明之感測方法另具有步驟少、免標記、成本便宜、耗時
短、不需加入呈色酵素、可適用於檢測不同抗體及病毒等優點。
本發明可應用於實驗開發，如免疫分析化學分析及酵素分析
等；建立實驗程序，如動力學功能及溫度控制等；抗體鑑定，如抗體/配位體親合性篩檢、單株抗體抗原表位測定、腫瘤細胞篩選並鑑定期數、抗獨特性抗體篩選、抗體濃度測定及片段篩檢等；臨床前與臨床上診斷，如生物標記分析及重點照護等。
實驗例：
1. 製造微波電漿奈米粒子：依據中華民國第I404930號專利之方法。首先在玻璃基板上濺鍍一層金薄膜，之後放入微波電漿內處理，處理時間僅需30秒，受到微波與微波電漿的兩者效應瞬間加熱狀態下，此時在玻璃基板上形成金奈米粒子，並使得該金奈米粒子底部包覆著一層玻璃結構，大幅地提高了金奈米粒子與基板間的黏附性，這是使用一般傳統加熱法所沒有的特性。由本實驗例可知，微波電漿加熱法有以下幾個優點：成本低、簡單、快速、奈米粒子半嵌入基板因而黏附性良好及可控制尺寸大小等。
2. 檢測微波電漿奈米粒子之基板包覆特性：參考第七圖，首先使用原子力顯微鏡(atomic force microscope,AFM)對實驗例形成的奈米粒子表面做觀察，發現奈米粒子結構屬於島狀結構。之後將基板泡入王水溶液中，以去除基板上的奈米粒子。將以王水溶液處理後的基板再一次使用原子力顯微鏡觀察，發現基板表面殘留許多環狀的結構，這些環狀的結構為玻璃材質，這表示金奈米粒子底部被一層玻璃包覆住。這主要是因為，當奈米粒子在微波與微波電漿的處理下會瞬間達到高溫狀態，就像是一顆顆呈現高溫狀態的奈米液滴，可以局部性的熔化玻璃基板，藉由重力及毛細作用，熔融態的玻璃逐漸包覆奈米粒子表面，因而形成了奈米粒子半包埋於基板的島狀結構。
3. 感測晶片的製作及再現性檢測：參考第八圖，以實驗例1的方法，本實驗例中共製作了20塊基板，其膜厚控制在2nm，處理時間為30秒。得到這20塊基板後，使用光譜個別記錄其光學吸收波長，結果這20塊基板的光學吸收波長均落在519±1.7nm的範圍內，這是非常小的分佈範圍。由此光學分佈可知，這20塊基板的再現性非常高，對於發展拋棄式生物感測晶片有著極為重要的潛力。
4. 感測晶片的結構穩定性及表面氧化效應測試：參考第九圖，本實驗例針對基板的結構穩定及表面氧化效應進一步用光譜去做鑑定，首先是結構的穩定：感測晶片最怕的問題就是泡在溶液系統中會不小心脫落或結構變形，因此造成光學訊號在判讀上的誤差，本實驗例中將基板用超純水、PBS緩衝溶液及乙醇溶液沖洗，沒有造成光學上顯著的變化，示本發明的奈米結構非常穩定。由於金奈米粒子表面
活性很高，故也對其表面做氧化效應觀察，發現金奈米粒子一開始會在表面氧化一層薄膜使得光學上有些許變化，一天之後便趨於穩定，不再氧化。表示本發明的基板可以長時間放置於環境中。
5. 以3-氨基丙基三乙氧基矽烷修飾本發明之感測晶片以進行亞汞離子之偵測實驗：先以能量較弱的氧氣電漿對本發明之感測晶片的基板表面做親水性改質，再將基板泡入3-氨基丙基三乙氧基矽烷(3-aminopropyl)trimethoxysilane,APTMS)溶液中，便可以使3-氨基丙基三乙氧基矽烷與奈米粒子間的空白基板結合，再接上4-碳酸苯並-15-冠醚-5(4-carboxybenzo-15-crown-5)而形成一接收器，最後加入亞汞離子與該接收器反應，以進行亞汞離子之偵測實驗。
6. 以3-氨基丙基三乙氧基矽烷修飾本發明之感測晶片以進行卵白素之偵測實驗：先以能量較弱的氧氣電漿對本發明之感測晶片的基板表面做親水性改質，再將基板泡入3-氨基丙基三乙氧基矽烷(3-aminopropyl)trimethoxysilane,APTMS)溶液中，便可以使3-氨基丙基三乙氧基矽烷與奈米粒子間的空白基板結合，接著再將NHS-生物素(N-hydroxy-succinimide-biotin)加入和APTMS形成鍵結而形成一接收器，最後加入卵白素(Streptavidin)與該接收器反應，以進行卵白素之偵測實驗。
7. 以3-氨基丙基三乙氧基矽烷修飾本發明之感測晶片以進行抗原或抗體之偵測實驗：先以能量較弱的氧氣電漿對本發明之感測晶片的基板表面
做親水性改質，再將基板泡入3-氨基丙基三乙氧基矽烷(3-aminopropyl)trimethoxysilane,APTMS)溶液中，便可以使3-氨基丙基三乙氧基矽烷與奈米粒子間的空白基板結合，接著再將戊二醛(Glutaraldehyde,GA)加入和APTMS形成亞胺(imine)鍵結，緊接著再加入抗體(抗原)而形成一接收器，最後加入待測物抗原(抗體)與該接收器反應，以進行抗原或抗體之偵測實驗。
8. 感測晶片之進一步訊號放大：見第十圖，有別於傳統將抗體分子修飾於金奈米粒子111表面，本發明之感測裝置將3-氨基丙基三乙氧基矽烷(3-aminopropyl)trimethoxysilane,APTMS)分子修飾於奈米粒子的間隙基材上，並利用戊二醛(Glutaraldehyde,GA)做為連結APTMS與抗體的連結分子而連結抗體113，隨即便可進行抗原114的捕獲，在抗原114補獲後，為了進一步觀察更微量的待測物，再次加入以抗體標記的金奈米粒子115，形成三明治的夾心結構，由於抗體標記的金奈米粒子115與基材底部半包埋的金奈米粒子111彼此之間產生表面電漿耦合共振效應，產生極高的光學變化量，經由進行光譜量測，結果訊號放大了一千倍，靈敏度到達微微莫耳(picomole)的等級。亦可利用戊二醛(Glutaraldehyde,GA)做為連結APTMS與抗原的連結分子來連結抗原，隨即便可進行抗體的捕獲，在抗體捕獲後，為了進一步觀察更微量的待測物，再次加入以抗原標記的金奈米粒子，此種情形同樣能將訊號放大一千倍，靈敏度到達微微莫耳的等級。
實施例：
1. 一種感測方法，其包含：(1)提供一可裝卸晶片，該可裝
卸晶片包含一基材，以及一奈米粒子單元，其中該基材係以一透光材質所製成，而該奈米粒子單元設置於該基材之上並包含相間隔的複數個第一奈米粒子；(2)提供一有孔元件，其中該可裝卸晶片係藉由可裝卸地設置於該有孔元件的一端以形成一複合元件；(3)提供一框架，其中該複合元件組裝於該框架以進行感測；(4)將一第一分子固著於該些相間隔的第一奈米粒子間；(5)加入一待測物至該複合元件之一孔中，和已固著之該第一分子進行一接觸；(6)當該待測物和已固著之該第一分子發生一第一專一性結合時，該些相間隔的第一奈米粒子之一光譜訊號會產生一變化；(7)將組裝於該框架之該複合元件置入一光譜儀以讀取該變化之一數值。
2. 如實施例1所述的所述的感測方法，其中各該第一奈米粒
子係由一金屬所製成，該金屬係選自由金、銀、銅、鈀、鉑、鋰、鈉、鉀、銣、銫、鍅、鈹、鎂、鈣、鍶、鋇、鐳、鈦、釩、鉻、錳、鐵、鈷、鎳、鋅、鈮、鉬、鎝、鎘、鎢、錸、銥、上述金屬之合金及其組合所組成之群組。
3. 如實施例1所述的感測方法，其係用於該待測物之定性及定量。
4. 如實施例1所述的感測方法，其中該光譜訊號產生之該變化係由於局部表面電漿共振。
5. 如實施例1所述的感測方法，更包括：加入以一第二分子標記的一第二奈米粒子與該待測物進行一第二專一性結合，該第二專一性結合會放大該光譜訊號產生之該變化。
6. 一種感測方法，其包含：(1)將一第一分子固著於一可裝
卸晶片之複數個相間隔的第一奈米粒子間；(2)加入一待測物和已固著之該第一分子進行一接觸；(3)當該待測物和已固著之該第一分子發生一第一專一性結合時，該些相間隔的第一奈米粒子的光譜訊號會產生一變化；(4)藉由一微孔盤光譜儀讀取該變化之一數值。
7. 如實施例6所述的感測方法，其中各該第一奈米粒子係由
一金屬所製成，該金屬係選自由金、銀、銅、鈀、鉑、鋰、鈉、鉀、銣、銫、鍅、鈹、鎂、鈣、鍶、鋇、鐳、鈦、釩、鉻、錳、鐵、鈷、鎳、鋅、鈮、鉬、鎝、鎘、鎢、錸、銥、上述金屬之合金及其組合所組成之群組。
8. 如實施例6所述的感測方法，其係用於該待測物之定性及定量。
9. 如實施例6所述的感測方法，其中該光譜訊號產生之該變化係由於局部表面電漿共振。
10. 如實施例6所述的感測方法，更包括：加入以一第二分子標記的一第二奈米粒子與該待測物進行一第二專一性結合，該第二專一性結合會放大該光譜訊號產生之該變化。
11.一種感測方法，其包含：(1)提供一可裝卸晶片，該可裝卸晶片包含一基材，以及一奈米粒子單元，其中該基材係以一透光材質所製成，而該奈米粒子單元設置於該基材之上並包含相間隔的複數個第一奈米粒子；(2)提供一有孔元件，其中該可裝卸晶片係藉由可裝卸地設置於該有孔元件的一端以形成一複合元件；(3)提供一框架，其中該複合元件組裝於該框架以進行感測；(4)將一第一分子固著於該些相間隔的第一奈米粒子間；(5)加入一待測物至該複合元件之一孔中，和已固著之該第一分子進行
一第一專一性結合；(6)加入以一發光分子標記的一第二分子與該待測物進行一第二專一性結合；(7)當該待測物和已固著之該第一分子發生該第一專一性結合，且以該發光分子標記的該第二分子與該待測物發生該第二專一性結合時，該發光分子與該些相間隔的第一奈米粒子間產生一電磁場耦合作用；(8)將組裝於該框架之該複合元件置入一光譜儀以讀取一數值。
12. 一種感測裝置，用於一待測物之定性及定量，其中該待測物係選自由一蛋白質、一細胞、一化合物、一金屬離子及其組合所組成之群組，該感測裝置包含：一可裝卸晶片，該可裝卸晶片包含一基材，以及一奈米粒子單元，其中該基材係以一透光材質所製成，而該奈米粒子單元設置於該基材之上，並包含複數個相間隔的奈米粒子；一有孔元件，該可裝卸晶片可裝卸地設置於該有孔元件的一端以形成一複合元件；以及一框架，其中該複合元件組裝於該框架，並藉由一外部之光譜儀進行一數值之讀取。
13. 如實施例12所述的感測裝置，其中該可裝卸晶片更包含一感測單元，該感測單元包含設置於該些奈米粒子間的複數個接收器。
14. 如實施例12項所述的裝置，該可裝卸晶片之大小為(1~43nm)*(1~43nm)。
15. 如實施例12所述的感測裝置，該可裝卸晶片係選自由一圓形、一橢圓形、一多邊形、一不規則形及其組合所組成之群組。
16. 如實施例12所述的感測裝置，各該奈米粒子係由一金屬
所製成，該金屬係選自由金、銀、銅、鈀、鉑、鋰、鈉、鉀、銣、銫、鍅、鈹、鎂、鈣、鍶、鋇、鐳、鈦、釩、鉻、錳、鐵、鈷、鎳、鋅、鈮、鉬、鎝、鎘、鎢、錸、銥、上述金屬之合金及其組合所組成之群組。
17. 如實施例12所述的感測裝置，該有孔元件之一孔數為一介於1~384間之整數。
18. 如實施例12所述的感測裝置，係用於一光譜儀及一自動微孔盤洗盤機。
19. 一種感測裝置，包含：一可裝卸晶片，該可裝卸晶片包含一基材，以及一奈米粒子單元，其中該基材係以一透光材質所製成，而該奈米粒子單元設置於該基材之上並包含相間隔的複數個奈米粒子；一有孔元件，其中該可裝卸晶片可裝卸地設置於該有孔元件的一端以形成一複合元件；以及一框架，其中該複合元件組裝於該框架以進行感測。
20. 如實施例19所述的感測裝置，該可裝卸晶片更包含一感測單元，該感測單元包含設置於該些奈米粒子間的複數個接收器。
21. 如實施例19所述的感測裝置，該可裝卸晶片之大小為(1~43um)*(1~43um)。
22. 如實施例19所述的感測裝置，各該奈米粒子係由一金屬所製成。
23. 如實施例19所述的感測裝置，該有孔元件之一孔數為一介於1~384間之整數。
24. 如實施例19如申請專利範圍第8項所述的感測裝置，係用於一光譜儀及一自動微孔盤洗盤機。
25. 一種感測裝置，包含：一可裝卸晶片，包括一奈米粒子單元；以及一有孔元件，其中該可裝卸晶片係藉由可裝卸地設置於該有孔元件的一端以形成一複合元件來進行感測。
26. 如實施例25所述的感測裝置，更包含一框架，其中該框架用以組裝該複合元件，該可裝卸晶片更包含一基材，該基材係以一透光材質所製成，且該奈米粒子單元係設置於該基材之上並包含複數個相間隔的奈米粒子。
27. 如實施例25所述的感測裝置，係用於一光譜儀及一自動微孔盤洗盤機。
28. 一種感測晶片載具，包含：一載具本體，用以於其上攜載一晶片；一晶片容設部，設於該載具本體上，用以容設該晶片；以及一偵測光穿透部，設於該載具本體上，用以於該晶片進行感測時，許一偵測光穿透該載具本體及該晶片。
29. 如實施例28所述的感測晶片載具，該偵測光穿透部係一貫穿該載具本體之一中空部。
11‧‧‧可裝卸晶片
22‧‧‧有孔元件
221‧‧‧孔
222‧‧‧嵌接孔
223‧‧‧凹槽
23‧‧‧複合元件
Claims (11)
- 一種感測方法，其包含：(1)提供一可裝卸晶片，該可裝卸晶片包含一基材，以及一奈米粒子單元，其中該基材係以一透光材質所製成，而該奈米粒子單元設置於該基材之上並包含相間隔的複數個第一奈米粒子；(2)提供一有孔元件，其中該可裝卸晶片係藉由可裝卸地設置於該有孔元件的一端以形成一複合元件；(3)提供一框架，其中該複合元件組裝於該框架以進行感測；(4)將一第一分子固著於該些相間隔的第一奈米粒子間；(5)加入一待測物至該複合元件之一孔中，和已固著之該第一分子進行一接觸；(6)當該待測物和已固著之該第一分子發生一第一專一性結合時，該些相間隔的第一奈米粒子之一光譜訊號會產生一變化；(7)將組裝於該框架之該複合元件置入一光譜儀以讀取該變化之一數值。
- 如申請專利範圍第1項所述的感測方法，其中各該第一奈米粒子係由一金屬所製成，該金屬係選自由金、銀、銅、鈀、鉑、鋰、鈉、鉀、銣、銫、鍅、鈹、鎂、鈣、鍶、鋇、鐳、鈦、釩、鉻、錳、鐵、鈷、鎳、鋅、鈮、鉬、鎝、鎘、鎢、錸、銥、上述金屬之合金及其組合所組成之群組。
- 如申請專利範圍第1項所述的感測方法，其係用於該待測物之定性及定量。
- 如申請專利範圍第1項所述的感測方法，其中該光譜訊號產生之該變化係 由於局部表面電漿共振。
- 如申請專利範圍第1項所述的感測方法，更包括：加入以一第二分子標記的一第二奈米粒子與該待測物進行一第二專一性結合，該第二專一性結合會放大該光譜訊號產生之該變化。
- 一種感測方法，其包含：(1)將一第一分子固著於一可裝卸晶片之複數個相間隔的第一奈米粒子間；(2)加入一待測物和已固著之該第一分子進行一接觸；(3)當該待測物和已固著之該第一分子發生一第一專一性結合時，該些相間隔的第一奈米粒子的光譜訊號會產生一變化；(4)藉由一微孔盤光譜儀讀取該變化之一數值。
- 如申請專利範圍第6項所述的感測方法，其中各該第一奈米粒子係由一金屬所製成，該金屬係選自由金、銀、銅、鈀、鉑、鋰、鈉、鉀、銣、銫、鍅、鈹、鎂、鈣、鍶、鋇、鐳、鈦、釩、鉻、錳、鐵、鈷、鎳、鋅、鈮、鉬、鎝、鎘、鎢、錸、銥、上述金屬之合金及其組合所組成之群組。
- 如申請專利範圍第6項所述的感測方法，其係用於該待測物之定性及定量。
- 如申請專利範圍第6項所述的感測方法，其中該光譜訊號產生之該變化係由於局部表面電漿共振。
- 如申請專利範圍第6項所述的感測方法，更包括：加入以一第二分子標記的一第二奈米粒子與該待測物進行一第二專一性結合，該第二專一性結合會放大該光譜訊號產生之該變化。
- 一種感測方法，其包含：(1)提供一可裝卸晶片，該可裝卸晶片包含一基材，以及一奈米粒子單元，其中該基材係以一透光材質所製成，而該奈米粒子單元設置於該基材之上並包含相間隔的複數個第一奈米粒子；(2)提供一有孔元件，其中該可裝卸晶片係藉由可裝卸地設置於該有孔元件的一端以形成一複合元件；(3)提供一框架，其中該複合元件組裝於該框架以進行感測；(4)將一第一分子固著於該些相間隔的第一奈米粒子間；(5)加入一待測物至該複合元件之一孔中，和已固著之該第一分子進行一第一專一性結合；(6)加入以一發光分子標記的一第二分子與該待測物進行一第二專一性結合；(7)當該待測物和已固著之該第一分子發生該第一專一性結合，且以該發光分子標記的該第二分子與該待測物發生該第二專一性結合時，該發光分子與該些相間隔的第一奈米粒子間產生一電磁場耦合作用；(8)將組裝於該框架之該複合元件置入一光譜儀以讀取一數值。
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