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TWI486345B - 噻托銨鹽（ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ ｓａｌｔｓ）之新穎製法 - Google Patents

噻托銨鹽（ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ ｓａｌｔｓ）之新穎製法 Download PDF

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TWI486345B
TWI486345B TW103103865A TW103103865A TWI486345B TW I486345 B TWI486345 B TW I486345B TW 103103865 A TW103103865 A TW 103103865A TW 103103865 A TW103103865 A TW 103103865A TW I486345 B TWI486345 B TW I486345B
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TW103103865A
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TW201418252A (zh
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Joerg Brandenburg
Waldemar Pfrengle
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Boehringer Ingelheim Pharma
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Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of TW201418252A publication Critical patent/TW201418252A/zh
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Description

噻托銨鹽(TIOTROPIUM SALTS)之新穎製法
本發明係關於通式1 之噻托銨鹽之新穎製法 其中X- 可具有如申請專利範圍及說明書中所給出之含義。
抗膽鹼激導劑類可用來有效地治療諸多疾病。尤其可提及者係(舉例而言)治療哮喘病或COPD(慢性阻塞性肺病)。舉例而言，WO 02/03289提出使用具有莨菪醇、托品醇或托品鹼基本結構之抗膽鹼激導劑來治療該等疾病。此外，先前技術中特別揭示噻托溴銨可作為高效抗膽鹼激導劑。可自例如EP 418 716 A1中瞭解托品溴銨。
除上述先前技術中揭示的用於製備莨菪醇酯之合成方法外，WO 03/057694中特別揭示一種製備莨菪醇酯之方法。
本發明之目的係提供一種經改良的工業合成方法，該方法能以對先前技術進行改良之方式更為容易地合成通式1 之化合物。
本發明係關於一種製備式1 之噻托銨鹽之方法 其中X- 可表示帶單個負電荷之陰離子，較佳陰離子選自氯化物、溴化物、碘化物、硫酸鹽、磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、對甲苯磺酸鹽及三氟甲烷磺酸鹽，該方法特徵在於在一個步驟中在適宜溶劑中並添加適宜鹼使式2 之化合物與式3 之化合物反應以形成式4 之化合物 其中Y- 表示帶單個負電荷的親脂陰離子，較佳親脂陰離子係選自六氟磷酸鹽、四氟硼酸鹽、四苯基硼酸鹽及糖酸鹽，尤佳係六氟磷酸鹽或四苯基硼酸鹽 其中R 表示一選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丙烯氧基、丁氧基、O-N-琥珀醯亞胺、O-N-鄰苯二甲醯亞胺、苯氧基、硝基苯氧基、氟苯氧基、五氟苯氧基、乙烯氧基、2-烯丙氧 基、-S-甲基、-S-乙基及-S-苯基之基團， 其中基團Y- 可具有如上所給出之含義，且在不分離式4 之化合物情況下，藉由使其與鹽cat+ X- 反應而予以轉化為式1 之化合物，其中cat+ 表示一選自Li+ 、Na+ 、K+ 、Mg2+ 、Ca2+ 、具有四價N的有機陽離子(例如N,N-二烷基咪唑鎓、四烷基銨)之陽離子，且X- 可具有如上所給出之含義。
較佳本發明係關於一種製備式1 之噻托銨鹽之製法，其中X- 可表示帶單個負電荷之陰離子，該陰離子係選自氯化物、溴化物、碘化物、甲烷磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及三氟甲烷磺酸鹽，較佳係氯化物、溴化物、碘化物、甲烷磺酸鹽或三氟甲烷磺酸鹽，尤佳係氯化物、溴化物或甲烷磺酸鹽，尤佳係溴化物。
本發明之一尤佳方法之特徵在於用式3 之化合物實施該反應，其中R 表示一選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丙烯氧基、丁氧基、O-N-琥珀醯亞胺、O-N-鄰苯二甲醯亞胺、苯氧基、硝基苯氧基、氟苯氧基、五氟苯氧基、乙烯氧基及2-烯丙氧基之基團。
本發明之一尤佳方法之特徵在於用式3 之化合物實施該反應， 其中R 表示一選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丙烯氧基、丁氧基、O-N-琥珀醯亞胺、O-N-鄰苯二甲醯亞胺、乙烯氧基及2-烯丙氧基之基團，較佳係選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、及丁氧基，尤佳係甲氧基或乙氧基。
本發明之一尤佳方法之特徵在於用式2 之化合物實施該反應，其中Y- 可表示帶單個負電荷之陰離子，該陰離子係選自六氟磷酸鹽、四氟硼酸鹽及四苯基硼酸鹽，較佳係六氟磷酸鹽。
本發明之一尤佳方法之特徵在於由式4 之化合物得到式1 之化合物的最終反應借助鹽catX來實施，其中cat+ 係選自Li+ 、Na+ 、K+ 、Mg2+ 、Ca2+ 、具有四價N的有機陽離子(例如N,N-二烷基咪唑鎓、四烷基銨)且其中X- 可具有如上所給出之含義。
包括係其他基團的一部分之彼等在內的術語烷基係指具有1至4個碳原子的支鏈及無支鏈烷基。實例包括：甲基、乙基、丙基、丁基。除非另有說明，否則上文所用術語丙基及丁基包括其所有可能的異構體形式。舉例而言，術語丙基包括兩個異構體基團正丙基及異丙基，而術語丁基包括正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。
術語烷氧基或烷基氧基係指具有1至4個碳原子並連接有一氧原子連結的支鏈及非支鏈烷基。實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。除非另有說明，否則上述術語包括所有可能的異構體形式。
術語苯基-甲基及苯基-NO2 表示經甲基或NO2 取代的苯環。包括所有可能的異構體(鄰、間或對)，但對-或間位取代尤為重要。
術語環烷基指具有3至6個碳原子之環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
在此情形下本發明之術語親脂陰離子係指其鈉鹽或鉀鹽在極性有機溶劑(例如甲醇或丙酮)中之溶解度大於1重量%之陰離子類。
本發明方法之特徵尤其在於其借助於式2 之起始化合物及式4 之中間體的溶解度可在相對非極性的溶劑中實施。此可使該反應在極其溫和條件下實施，且與在高極性非質子溶劑中所實施之反應相比副反應較少，且得到精確的噻托銨鹽，因而具有較高的產率。
式2 之化合物與式3 之化合物之反應較佳在非質子有機溶劑且較佳在略微呈極性的有機溶劑中實施。本發明可使用之尤佳溶劑係丙酮、吡啶、乙腈及甲基乙基酮，其中較佳使用丙酮、乙腈及吡啶。根據本發明該反應尤佳在選自丙酮及乙腈之溶劑中實施，而尤佳使用丙酮。
視情況有利的是藉由添加觸媒來激活式2 與式3 之化合物之反應。依照本發明借助觸媒可實現尤其溫和之激活，該等觸媒係選自沸石、脂肪酶、第三胺(例如，舉例而言N,N-二烷基胺-吡啶、1,4二氮雜二環[2,2,2]辛烷(DABCO)及二異丙基乙基胺)及烷氧化物(例如，舉例而言第三丁醇鉀)，而本發明尤佳使用沸石類。尤佳之沸石係選自由含鈉或含鉀的矽鋁酸鹽組成的呈鹼性之分子篩的分子篩，較佳係成分式Na12 [(AlO2 )12 (SiO2 )12 ]×H2 O之分子篩，而本發明尤佳使用4A型(指示孔徑為4埃)分子篩。
端視觸媒類型，可於高溫下實施2 與3 反應以得到式4 之化合物。較佳該反應於30℃、尤佳介於0至30℃之溫度下實施。
式3 之化合物可藉助先前技術習知之方法得到。可提及者係(例如)WO 03/057694，其以引用方式併入本文中。
式2 之化合物對本發明之方法起著關鍵作用。因而，在本發明之另一態樣中係關於式2 之化合物本身， 其中Y- 表示帶單個負電荷之親脂陰離子，較佳陰離子係選自六氟磷酸鹽、四氟硼酸鹽、四苯基硼酸鹽及糖酸鹽中，尤佳係六氟磷酸鹽或四苯基硼酸鹽可使用下列方法來製備式2 之化合物。
較佳使式5 之莨菪醇鹽 其中Z- 表示不同於Y- 的帶單個負電荷之陰離子，溶於適宜溶劑中，較佳溶於極性溶劑中，尤佳溶於選自水、甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇之溶劑中。本發明較佳使用水及甲醇作為溶劑，而水對本發明異常重要。
用於製備式2 之化合物之尤佳起始化合物係彼等式5 之化合物，其中Z- 表示帶單個負電荷之陰離子，較佳陰離子係選自氯化物、溴化物、碘化物、硫酸鹽、磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽及對甲苯磺酸鹽。
作為起始化合物用於製備式2 之化合物亦佳者係彼等式5 之化合物，其中Z- 可表示帶單個負電荷之陰離子，該陰離子係選自氯化物、溴化 物、對甲苯磺酸鹽及甲烷磺酸鹽中，較佳係溴化物。
使如此所得之溶液與鹽cat'Y混合。此處Y表示上述陰離子之一，其中cat'表示一陽離子，該陽離子較佳選自質子(H+ )、鹼金屬或鹼土金屬陽離子、銨，較佳係質子或鹼金屬陽離子，尤佳係Li+ 、Na+ 及K+ 離子。
根據本發明較佳每莫耳所用式5 之化合物使用1莫耳、較佳1至1.5莫耳、視情況2至5莫耳該鹽cat'Y。熟習此項技術者應明瞭可使用更少量的該鹽cat'Y，但此隨後可導致僅部分式5 之化合物發生反應。
攪拌所得溶液直至反應結束。可於環境溫度下(約23℃)或亦可視情況於介於25至50℃之稍微較高溫度下實施該項作業。於結束添加後且在一定程度上亦可在該添加期間，使式2 之化合物自該溶液結晶出來。所得該等產物可(若需要)藉由自上述溶劑之一中重結晶來純化。分離該等所得晶體並實施真空乾燥。
本發明之另一態樣係關於使用式2 之化合物作為起始化合物用於製備式1 之化合物。本發明之再一態樣係關於使用式2 之化合物作為起始化合物用於製備式4 之化合物。本發明之另一態樣係關於使用式5 之化合物作為起始化合物用於製備式2 之化合物。本發明之又一態樣係關於使用式5 之化合物作為起始化合物用於製備式4 之化合物。
本發明之另一態樣係關於式1 之化合物之製法，其特徵在於使用式2 之化合物作為起始化合物用於製備式1 之化合物。本發明之再一態樣係關於式4 之化合物之製法，其特徵在於使用式2 之化合物作為起始化合物用於製備式4 之化合物。
本發明之另一態樣係關於式2 之化合物之製法，其特徵在於使用式5 之化合物作為起始化合物用於製備式2 之化合物。
本發明之又一態樣係關於式4 之化合物之製法，其特徵在於使用式5 之化合物作為起始化合物用於製備式4 之化合物。
式4 之化合物對本發明之方法起著關鍵作用。因而，在另一態樣中，本發明係關於式4 之化合物本身， 其中該基團Y- 可具有上文給出之含義。
本發明之再一態樣係關於使用式4 之化合物作為起始化合物用於製備式1 之化合物。本發明之又一態樣係關於一種製備式1 之化合物之方法，其特徵在於使用式4 之化合物作為起始化合物用於製備式1 之化合物。
在本發明用於製備式1 化合物之方法範圍內，如上所述得到的式4 之化合物作為中間體。在本發明用於製備式1 之化合物之方法範圍內，在本發明之一較佳實施例中，未對式4 之化合物實施分離。
下列實例係以實例方式來闡述所實施的某些合成方法。其應視為僅以實例方式闡述的可能方法而非將本發明限定為其內容。
實例1：六氟磷酸N-甲基莨菪銨
將N-甲基莨菪溴銨溶於水並與等莫耳或莫耳過量的水溶性六氟磷酸鹽(鈉鹽或鉀鹽)結合。(含水六氟磷酸亦導致沉澱)。
該六氟磷酸N-甲基莨菪銨以白色水溶性產物形式沉澱/結晶，對其實施分離，視情況用甲醇洗滌且然後在乾燥櫥中於約40℃下乾燥。
熔點：265至267℃(融化並褪色)；H-NMR：在乙腈-d3中σ(ppm)：1.9(dd，2H),2.55(dd，2H),2.9(s，3H),3.29(s，3H),3.95(dd，4H),3.85(s，1H)。
實例2：噻托溴銨
使1.6克(5毫莫耳)六氟磷酸甲基莨菪銨(實例1)及2.0克(7.8毫莫耳)二噻吩基乙醇酸甲酯在50毫升丙酮中且在10克分子篩4A存在下回流50至70小時。
過濾該反應混合物，使濾液與溶於10毫升丙酮中之0.3克LiBr溶液結合。藉由過濾分離結晶出來仍未反應的N-甲基茛菪溴銨。於添加完另一份0.6克LiBr(溶於丙酮中)之後，沉澱噻托溴銨，分離產率為30%(以所用實例1之化合物計)。
實例3：六氟磷酸噻托銨
在實例2之反應範圍內不對六氟磷酸噻托銨實施分離，而係使其進一步直接反應以得到該噻托溴銨。
出於表徵六氟磷酸噻托銨之目的，特別製備並分離此化合物。得到下列特徵數據。
熔點：233至236℃(融化並褪色)
H-NMR：在丙酮-d6中：σ(ppm)：2.08(dd，2H),2.23(dd，2H),3.32(s，3H),3.50(s，3H),3.62(s，2H),4.28(m，2H),5.39(m，1H),6.25(s),7.02(m，2H),7.027.22(m，2H),7.46(m，2H)，P-NMR：在丙酮-d6中：σ(ppm)：-143.04，七重峰，J=4.37。
實例4：噻托溴銨
使31.5克(100毫莫耳)六氟磷酸甲基莨菪銨(實例1)及25.4克(100毫莫耳)二噻吩基乙醇酸甲酯在400毫升丙酮中且在40克粉狀分子篩4A(Fluka)及DMAP(4,4-二甲胺基吡啶)存在下回流24小時。(於3小時後等量替取該分子篩。)
過濾該反應混合物，用200毫升丙酮實施洗滌，使該濾液與溶於110毫升丙酮中之9.6克LiBr(110毫莫耳)溶液逐步結合。藉由過濾(分級沉澱)分離結晶出來仍未反應的N-甲基莨菪溴銨。過濾出該等晶體部分且對其實施洗滌。該等部分之組成藉由薄層層析法測定。噻托溴銨分離產率為16.6克(35%)(以所用實例1之化合物計)。HPLC純度>99%。依照TLC之純度：無可檢測污染。
實例5：噻托溴銨
使1.6克(5毫莫耳)六氟磷酸甲基莨菪銨(實例1)及1.25克(5毫莫耳)二噻吩基乙醇酸甲酯在50毫升丙酮中且在2克粉狀分子篩4A(Fluka)及6毫克第三丁醇鉀存在下於0℃下攪拌4小時。
過濾該反應混合物，用20毫升丙酮實施洗滌，使該濾液與溶於11毫升丙酮中之0.7克LiBr(13毫莫耳)溶液逐步合併。藉由過濾(分級沉澱)分離結晶出來仍未反應的原料。過濾出該等晶體部分且對其實施乾燥。該等部分之組成藉由薄層層析法測定。抽吸過濾該等噻托溴銨部分，用丙酮對其實施洗滌，自水中重結晶，用丙酮對其實施洗滌並乾燥。以此方式分離得到1.2克托品溴銨(產率為48%，以所用實例1之化合物計)。
HPLC純度：99.8%，TLC：無可見污染
實例6：噻托溴銨
將31.5克(0.1莫耳)六氟磷酸甲基莨菪銨(實例1)及30.5克(0.10莫耳)2,2'-二噻吩基乙醇酸甲酯溶於400毫升丙酮中且在90克4A型沸石(Na12 Al12 Si12 O48 ×n H2 O)及0.2克(1毫莫耳)第三丁醇鉀存在下於0℃下攪拌20至24小時。
過濾該反應混合物，使該濾液與8.7克LiBr溶液(8.7克，0.10莫耳，溶於100毫升丙酮中)合併。
藉由過濾分離結晶出之產物，用丙酮對其實施洗滌且然後實施 乾燥。
所得產率為41.4克(87.7%)，且轉化率為90%。
實例7：四苯基硼酸N-甲基莨菪銨
將20克(80毫莫耳)甲基莨菪溴銨溶於500毫升甲醇中。
計量添加溶於150毫升甲醇中之27.38(80毫莫耳)四苯基硼酸鈉。於環境溫度下對該所得懸浮液實施攪拌10分鐘並過濾。
用50毫升甲醇洗滌該等經分離之晶體並實施乾燥。
產率：39.1克(91.73%產率)；熔點：261℃。
實例8：四苯基硼酸噻托銨
將0.245克(0.5毫莫耳)四苯基硼酸甲基莨菪銨(實例7)及0.154克(0.6毫莫耳)2,2-二噻吩基乙醇酸甲酯溶於25毫升丙酮中並在1.0克4A型沸石(Na12 Al12 Si12 O48 ×n H2 O)及5毫克第三丁醇鉀存在下於0℃下攪拌20至30小時。
根據HPLC於26小時後79%該2,2-二噻吩基乙醇酸甲酯經反應轉化為四苯基硼酸噻托銨。(未分離產率：43%)。
以實例之方式所提及之該等反應發生時實際上沒有形成副產物。若期望該等反應發生時該等起始材料未全部反應，則在該第一處理步驟中所分離之該N-甲基莨菪溴銨可因此循環進入實例1之反應中，從而在一製備方法範圍內顯著提高總產率。

Claims (3)

  1. 一種式4 之化合物 其中Y- 表示帶有單個負電荷的親脂陰離子。
  2. 如請求項1之式4 化合物，其中Y- 係一選自六氟磷酸鹽、四氟硼酸鹽、四苯基硼酸鹽及糖酸鹽之陰離子
  3. 一種如請求項1或2之式4 化合物作為起始化合物用於製備如下示之式1 化合物之用途，
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