TWI481612B

TWI481612B - （６ｒ）－四氫生物喋呤鹽酸鹽的製備方法

Info

Publication number: TWI481612B
Application number: TW099135243A
Authority: TW
Inventors: Zhen Wang; Dongbing Zhao; Weida Wang; Jingbo Lan; Jingsong You
Original assignee: Innopharmax Inc
Priority date: 2010-10-15
Filing date: 2010-10-15
Publication date: 2015-04-21
Also published as: TW201215613A

Description

(6 R )-四氫生物喋呤鹽酸鹽的製備方法

本發明係關於一種(6R)-四氫生物喋呤鹽酸鹽的製備方法。

(6R)-四氫生物喋呤(簡稱BH4)是生物體自身產生的一種輔酶，屬於天然喋呤家族。喋呤係以氧化和還原形態存在於生物體中，但其中只有還原態的(6R)-5,6,7,8-四氫生物喋呤具有生物活性，其為苯丙胺酸羥化酶的輔酶。缺乏BH4不但會出現高苯丙胺酸血症，還會影響多種神經遞質的形成，使患者出現抽搐、癱瘓等一系列不同於苯丙酮尿症患者的神經系統症狀。

(6R )-四氫生物喋呤之製備，通常係先將L -生物喋呤(簡稱BH2)藉由氫化反應後得到R 和S 兩種非對映異構體混合物，再藉由多次重結晶而獲得。US 2006/0142573提供一種工業化大規模製備L -生物喋呤的方法。US 4,713,454則揭示一種在鉑系金屬催化劑存在下及使用有機鹼(例如，胺類，包括一級胺、二級胺、三級胺、及四級胺)調控反應基質為鹼性之條件下，將L -生物喋呤進行高壓氫化反應以製備(6R )-四氫生物喋呤的方法。於該案中，特別強調使用無機鹼控制pH值，會降低產品的非對映比(asymmetric ratio)R/S值。

在本領域中，仍有需要對現有(6R )-四氫生物喋呤之製備進行改良，特別是提高操作的簡便性，以降低生產成本，利於工業化生產。

本發明首次提出在L -生物喋呤的氫化反應中利用氫氧化鉀及磷酸二氫鉀調整反應基質的酸鹼值，以製備出(6R)-四氫生物喋呤鹽酸鹽的技術方案。本發明之方法使用氫氧化鉀及磷酸二氫鉀，屬於無機鹼，具有容易移除而能簡化操作流程之優點，且又非可預期地發現，本發明之方法尚可容許溶劑體積之大幅減少下，維持等同的產物回收率，具有穩定產物回收率的效果，從而在固定容積生產槽中增加單位生產效率，增加操作簡便性，有助於工業化大規模製備(6R)-四氫生物喋呤鹽酸鹽。

因此，在一方面，本發明係提供一種(6R)-四氫生物喋呤鹽酸鹽的製備方法，其包括將L-生物喋呤在鉑系金屬催化劑存在下於含有溶劑、氫氧化鉀及磷酸二氫鉀的鹼性基質中進行氫化反應，其中氫氧化鉀及磷酸二氫鉀控制該鹼性基質的pH在約10至約13之範圍內，以產生(6R)-四氫生物喋呤鹽酸鹽。

特定而言，本發明之方法的L -生物喋呤與溶劑的比例在約1：10至約1:1000之範圍(w/v)，更特定的是在約1：30至約1:100之範圍(w/v)。非可預期的是，在如此大幅度變動的比例範圍內，本發明之方法可維持實質上等同的(6R)-四氫生物喋呤鹽酸鹽回收率，具有穩定產物回收率的效果，從而增加單位生產效率。

較佳地，本發明之方法進一步包括去除催化劑、酸化、去除溶劑及/或再結晶等步驟。

下文中將詳細描述本發明的各種具體實施例。本發明的其他特徵將藉由下列有關各種具體實施例的詳細說明以及申請專利範圍而清楚呈現。

相信在本發明所屬技術領域中具通常知識者在不需進一步說明之情況下可根據此處的描述利用本發明至其最廣範圍。因此，下列描述應被當作例示之目的而非以任何方式作為本發明之範圍的限制。

除非另有說明，否則此處使用之全部技術和科學名詞與本發明所屬技術領域之技藝人士通常所瞭解的意義相同。

此處所使用的冠詞「一」係指該冠詞的一或一個以上(即，至少一個)的文法受詞。

本發明之方法係用於製備(6R)-四氫生物喋呤鹽酸鹽，其包括將L-生物喋呤在鉑系金屬催化劑存在下於含有溶劑、氫氧化鉀及磷酸二氫鉀的鹼性基質中進行氫化反應，其中氫氧化鉀及磷酸二氫鉀控制該鹼性基質的pH在約10至約13之範圍內，以產生(6R)-四氫生物喋呤鹽酸鹽。

本發明之製備方法可以如下反應式表示：

根據本發明進行之氫化反應係指將氫氣加成到具有雙鍵或多重鍵之分子的化學反應，因而使得L -生物喋呤氫化而形成(6R)-四氫生物喋呤。

本發明進行之氫化反應係在氫氧化鉀及磷酸二氫鉀控制pH於約10至約13之鹼性反應基質中進行，更佳為控制pH於約11至約12。一般情況下，有機鹼是分子中含有胺基的有機化合物，例如，胺類化合物；相較之下，本發明使用氫氧化鉀及磷酸二氫鉀，不含胺基，屬於無機鹼。

本發明方法中之鉑系金屬催化劑可為任何本領域中所習知者，其包括但不限於鉑黑、二氧化鉑、鉑/碳或鉑/氧化鋁，較佳為鉑黑或二氧化鉑。於本發明方法中，鉑系金屬催化劑可回收並重複多次使用，且該經回收的催化劑不會降低氫化產品的產率。

本發明中之氫化反應可於氫氣壓力為約1至約10 MPa下進行，較佳為約1至約6 MPa，最佳為約2至約4 MPa；反應溫度為約0至約40℃，較佳為約10至約30℃；反應時間為約20至約50小時，較佳為約25至約40小時。

本發明進行氫化反應的溶劑，可為任何本領域中所習知者，其包括但不限於水、醇或其組合；其較佳為水。相關文獻如US 4,649,197。

根據本發明之方法，進行氫化反應的鉑系金屬催化物、L-生物喋呤與溶劑之比例為本發明領域之技藝人士可依其自身之知識及/或其所需自行調整的。鉑系金屬與L-生物喋呤之重量比通常為約1%至約30%，較佳為約10%至約20%。鉑系金屬催化劑與溶劑之比例(w:v)為約1:100至約1:2000；較佳為約1:200至約1:1000；最佳為約1:300至約1:500。相關文獻如US 4,595,752。

特定而言，根據本發明之方法，進行氫化反應的L -生物喋呤與溶劑的比例在約1：10至約1:1000之範圍(w/v)，更特定的是在約1：30至約1:100之範圍(w/v)。非可預期的是，在如此大幅度變動的比例範圍下，本發明之方法可維持實質上等同的(6R)-四氫生物喋呤鹽酸鹽回收率，也就是相互比較的回收率之間的差距不超過5%，更佳係不超過3%。因此，本發明之方法可用於穩定產物回收率，從而在固定容積生產槽中增加單位生產效率，增加操作簡便性，有助於工業化大規模製備(6R)-四氫生物喋呤。

根據本發明之方法，其進一步包括去除催化劑、酸化、去除溶劑及/或再結晶之步驟。

於本發明方法中，可藉由任何習知方法除去氫化反應中的催化劑，其包括但不限於過濾法，如常壓過濾法或減壓過濾法，或者離心分離法。相關文獻如US 4,649,197。

在除去催化劑後，可添加無機酸或有機酸進行酸化，其中該無機酸可為但不限定為鹽酸或硫酸；而該有機酸可為但不限定為富馬酸或酒石酸。有機酸酸化產品之pH值為約0至約6，其較佳為約2至約5，無機酸酸化產品之pH值為約0至約3，其較佳為約1。

另於本發明方法中，可藉由任何習知方法除去溶劑，其包括但不限於加溫或不加溫的條件下進行常壓蒸餾或減壓蒸餾。

接著，可進一步使用溶劑溶解產物，包括但不限於醇類、醇類水溶液或酸類水溶液及醇類的混合液，其中較佳之醇類為甲醇、乙醇或異丙醇，較佳之酸為鹽酸、硫酸、酒石酸或富馬酸。醇類水溶液之水及醇類的混合體積比例為約1:10至約1:40，較佳為約1:20至約1:30；酸類水溶液及醇類的混合體積比例為約1:10至約1:40，其中酸類水溶液之水及酸類的混合體積比例為約1:0.02至約1:1。

本發明方法可視需要進一步將獲自步驟(6)之產物進行至少一次重結晶，進而獲得高純度的(6R)-四氫生物喋呤鹽酸鹽。

本發明所謂高純度之(6R)-四氫生物喋呤鹽酸鹽係指(6R)-四氫生物喋呤鹽酸鹽之鏡像異構物過量(enantiomeric excess；e.e)百分率大於約99%，較佳為大於約99.5%。可由下式求得鏡像異構物過量百分率：

其中[R]為主要異構物產物的量，[S]為次要異構物產物的量。

本發明中之重結晶可選擇以單一溶劑(如重複步驟(5)及(6))或混合溶劑的方式進行。混合溶劑一般由兩種能以任何比例混溶的溶劑組成，其中一種溶劑對產物的溶解度較大，稱為良溶劑；另一種溶劑則對產物的溶解度很小，稱為不良溶劑。操作時先將欲結晶物質溶於良溶劑中，再於其中滴加不良溶劑，放置冷卻並待結晶析出。相關文獻如US 2006/0035900

進行重結晶所使用之良溶劑包括但不限於水、無機酸、有機酸或其混合物，其中該無機酸可為但不限定為鹽酸或硫酸；而該有機酸可為但不限定為富馬酸或酒石酸。根據本發明，較佳之良溶劑為水、鹽酸或其混合物。相關文獻如US 2006/0035900。

進行重結晶所使用之不良溶劑包括但不限於醇類或醚類，其中該醇類可為但不限定為甲醇、乙醇或異丙醇等；而該醚類可為但不限定為四氫呋喃或二氧六環等。根據本發明，較佳之不良溶劑為甲醇、乙醇或四氫呋喃。相關文獻如US 2006/0035900，chemistry letters,1984,735-738。

於本發明之方法中，不同重結晶之條件可為相同或相異。於本發明之一較佳實施態樣中，重結晶係進行兩次，其中良溶劑與所欲重結晶(6R)-四氫生物喋呤鹽酸鹽產物的比例為約1：1至約20：1(v:w)，較佳為約3：1至約10：1；而第一次重結晶所使用之良溶劑與不良溶劑的體積比為約1:1至約1:10，較佳為約1:1至約1:3；第二次重結晶所使用之良溶劑與不良溶劑的體積比為約10:1至約10:20，較佳為約10:5至約10:15。於第一次及第二次重結晶操作中，除良溶劑與不良溶劑之比例差別較大之外，其他操作條件皆相同。

於進行重結晶時，可視需要加入一定量的(6R)-四氫生物喋呤鹽酸鹽晶種。該晶種可為任何鏡像異構物過量百分率大於99%的(6R)-四氫生物喋呤鹽酸鹽結晶。

本發明之方法係使用氫氧化鉀及磷酸二氫鉀控制氫化反應之反應基質的pH值，可經由簡單後處理即可將其以無機鹽之形式去除，以增加(6R)-四氫生物喋呤鹽酸鹽在藥物使用上之安全性。且本發明方法中之鉑系金屬催化劑可輕易地回收並重複使用，以降低生產成本。又，本發明之方法可容許大幅度變動的L -生物喋呤與溶劑的比例而仍能維持等動的產物回收率，具有穩定產物回收率的效果，從而在固定容積生產槽中增加單位生產效率，增加操作簡便性，有助於工業化大規模製備(6R)-四氫生物喋呤。

以下將提出實例來更具體地說明本發明，其目的僅供參考而非限制。

實施例1

0.05 g二氧化鉑加入到50 mL的水中，攪拌下加入0.5 g L-生物喋呤，以氫氧化鉀和磷酸二氫鉀調pH值為11.5，混合液轉入高壓釜中，充入4.0 MPa的氫氣，14 ℃下反應50小時後濾掉催化劑，加入濃鹽酸調pH=1後減壓蒸餾除去水，所得固體用HPLC分析測得(6R):(6S)=5.1:1，加入20 mL乙醇溶解產品，將不溶的無機鹽過濾除去，濾液減壓除去溶劑，加入2.5 mL 3M鹽酸溶解，滴加5 mL無水乙醇，加入晶種，在0 ℃下放置使晶體析出，抽濾，得到的白色固體加入1.5 mL 3M鹽酸溶解，向溶液中緩慢滴加1.5 mL無水乙醇後在0 ℃下放置6 h緩慢析出晶體，抽濾，乾燥，得到(6R)-四氫生物喋呤鹽酸鹽白色晶體0.27 g，純度>99.5%，ee值>99.5%，回收率41%。

實施例2

1 g二氧化鉑加入到1000 mL的水中，攪拌下加入10 g L-生物喋呤，以氫氧化鉀、磷酸二氫鉀調節pH值為11.5，混合液轉入高壓釜中，充入4.0 MPa的氫氣，14 ℃下反應50小時後濾掉催化劑，加入濃鹽酸調節pH=1後減壓蒸餾除去水，所得固體用HPLC分析測得(6R):(6S)=4.2:1,400 mL乙醇溶解產品，將不溶的無機鹽過濾除去，濾液減壓除去溶劑，加入3M鹽酸80 mL溶解，滴加160 mL無水乙醇後，加入晶種，在4 ℃下放置使晶體析出，抽濾後得到的白色固體加入3M鹽酸50 mL溶解後，向溶液中緩慢滴加40 mL無水乙醇後在4 ℃下放置6 h緩慢析出晶體，抽濾，乾燥，得到(6R)-四氫生物喋呤鹽酸鹽白色晶體3.96 g，純度>99.8%，ee值>99.8%，收率30%。

實施例3

已經使用一次的二氧化鉑0.12 g加入到100 mL的水中，攪拌下加入1.0 g L-生物喋呤，以氫氧化鉀、磷酸二氫鉀調節pH值為11.5，混合液轉入高壓釜中，充入4.0 MPa的氫氣，14 ℃下反應50小時後濾掉催化劑，加入濃鹽酸調節pH=1後減壓蒸餾除去水，所得固體用HPLC分析測得(6R):(6S)=4.5:1,400 mL乙醇溶解產品，將不溶的無機鹽過濾除去，濾液減壓除去溶劑，加入3M鹽酸6 mL溶解，滴加12 mL無水乙醇後，在4 ℃下放置使晶體析出，抽濾後得到的白色固體加入3M鹽酸4 mL溶解後，向溶液中緩慢滴加3 mL無水乙醇後在4 ℃下放置6 h緩慢析出晶體，抽濾，乾燥，得到(6R)-四氫生物喋呤鹽酸鹽白色晶體0.45 g，純度>99.8%，ee值>99.8%，回收率34%。

實施例4

已經使用兩次的二氧化鉑0.06 g加入到50 mL的水中，攪拌下加入0.5 g L-生物喋呤，以氫氧化鉀、磷酸二氫鉀調節pH值為11.5，混合液轉入高壓釜中，充入4.0 MPa的氫氣，14 ℃下反應50小時後濾掉催化劑，加入濃鹽酸調節pH=1後減壓蒸餾除去水，所得固體用HPLC分析測得(6R):(6S)=4.5:1,400 mL乙醇溶解產品，將不溶的無機鹽過濾除去，濾液減壓除去溶劑，加入3M鹽酸2.5 mL溶解，滴加5 mL無水乙醇後，在4 ℃下放置使晶體析出，抽濾後得到的白色固體加入3M鹽酸1.5 mL溶解後，向溶液中緩慢滴加1 mL無水乙醇後在4 ℃下放置6 h緩慢析出晶體，抽濾，乾燥，得到(6R)-四氫生物喋呤鹽酸鹽白色晶體0.23 g，純度>99.5%，ee值>99.5%，回收率35%。

實例5

將0.1 g之二氧化鉑分別加入30至100 ml之水中(如表1)，於攪拌下加入1g L-生物喋呤，再加入氫氧化鉀及磷酸二氫鉀調整pH值至11.4。將混合溶液置入高壓釜中，並在4.0 MPa之氫氣壓力及14℃下反應50小時。於反應後，將溶液中之催化劑濾除，再加入濃鹽酸以調整濾液之pH至1，接著將濾液減壓蒸餾以去除水而得到一固體，所得固體依前載實施例以HPLC分析其6R:6S反應率並以相同步驟進行重結晶後計算其純品收率。表1顯示相關反應率與純品收率。

如表1所示，依據本發明之方法，同樣使用1 g的L-生物喋呤，在溶劑體積從30至100 ml的變動範圍內，均維持幾乎等同的(6R)-四氫生物喋呤鹽酸鹽回收率(29-32%)，具有穩定產物回收率的效果，從而在固定容積生產槽中增加單位生產效率，增加操作簡便性，有助於工業化大規模製備(6R)-四氫生物喋呤。

熟知技藝之人士將可在不背離本發明精神之下，根據實施例進行改變和修改。要注意的是，本發明並不受限於說明書中實施例所揭露之範圍，而涵蓋於其他根據申請範圍內揭露之所有變化之形式。

Claims

一種(6R)-四氫生物喋呤鹽酸鹽的製備方法，其包括將L-生物喋呤在鉑系金屬催化劑存在下於含有溶劑、氫氧化鉀及磷酸二氫鉀的鹼性基質中進行氫化反應，其中氫氧化鉀及磷酸二氫鉀控制該鹼性基質的pH在10至13之範圍內，以及添加鹽酸進行酸化，以產生(6R)-四氫生物喋呤鹽酸鹽。
根據申請專利範圍第1項之製備方法，其中該溶劑係選自由水、醇及其組合所組成之群。
根據申請專利範圍第1項之製備方法，其中氫化反應係在氫氣壓力為1至10MPa下進行。
根據申請專利範圍第1項之製備方法，其中該氫化反應之溫度為0至40℃。
根據申請專利範圍第1項之製備方法，其中該氫化反應之時間為20至50小時。
根據申請專利範圍第1項之製備方法，其中L -生物喋呤與該溶劑的比例在1：10至1：1000之範圍(w/v)。
根據申請專利範圍第6項之製備方法，其中L -生物喋呤與該溶劑的比例在1：30至1：100之範圍(w/v)。
根據申請專利範圍第1至7項中任一項之製備方法，其可用於穩定(6R)-四氫生物喋呤鹽酸鹽之回收率，從而增加單位生產效率。
根據申請專利範圍第1至7項中任一項之製備方法，其進一步包括在L-生物喋呤的氫化反應後，以過濾方式移除催化劑。
根據申請專利範圍第9項之製備方法，其進一步包括在減壓下除去溶劑之濃縮步驟，以獲得濃縮產物。
根據申請專利範圍第10項之製備方法，其進一步包括將該濃縮產物予以再結晶。