TWI478713B - 以菲索特芬那定（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）為主之組合物及其製備方法 - Google Patents

Description

以菲索特芬那定(FEXOFENADINE)為主之組合物及其製備方法

本發明係關於菲索特芬那定(fexofenadine)顆粒、含有其之組合物及菲索特芬那定熱熔包覆方法。本發明亦係關於包含菲索特芬那定組合物之調配物。

菲索特芬那定之特徵在於感官性質或物理化學性質，尤其是其需要掩蔽之強烈苦味。因而，菲索特芬那定之熱熔包覆方法允許有效地掩蔽其苦味，但不會造成無法接受之減緩溶解性。

在對具有不可接受之味覺的活性成分掩蔽味覺之領域中，已使用習知技術進行許多測試：造粒、在流體化空氣床中包覆等。所測試之賦形劑由聚合物組成：主要為纖維素衍生物(HPC、HPMC、EC)及甲基丙烯酸衍生物(Eudragit範圍)及聚乙酸乙烯酯。此等測試通常出現味覺掩蔽不足的問題。

在此方面，專利EP 1458387描述包含包括特定賦形劑之混合物之菲索特芬那定顆粒的口溶錠。所描述之顆粒為含有菲索特芬那定微晶及黏合劑的包衣顆粒。此等顆粒係藉由將活性成分與諸如甲基丙烯酸衍生物之黏合劑一起簡單造粒而獲得。

專利US 6113942描述包含呈顆粒形式之菲索特芬那定之錠劑。該等顆粒係藉由混合各種組分接著簡單造粒而獲得。

此外，在味覺掩蔽之情形下，亦已使用更具創新性之技術，諸如經由在超臨界CO₂ 相中之方法或經由簡單或複雜凝聚法之微囊化。因而，發現以上所提及之相同掩蔽聚合物，連同諸如聚葡萄胺糖、海藻酸鹽及明膠之不甚習知的賦形劑一起。此等技術中所遭遇之主要缺點為產業化實施及可行性。

在相同方法中，已測試噴霧乾燥及噴霧冷卻方法。

WO 2004/058 137中所描述之此後者技術「噴霧冷卻」包括熔融脂肪基質且將活性成分併入其中。此活性成分溶解或分散於由脂肪酸、脂肪酸混合物或脂肪酸酯、脂肪醇或蠟組成的脂肪相中。

接著經由蠕動泵將熔融混合物輸送至雙流體噴嘴，該混合物在噴嘴中以程度不同的精細小液滴形式噴霧(取決於所應用之參數)。最終藉由噴霧室內之冷空氣流冷卻小液滴，且將其轉化成含有活性成分分散於整個脂肪基質中的固體顆粒。

雖然此噴霧冷卻方法可獲得具有令人滿意之味覺掩蔽的醫藥組合物而同時確保不減緩活性成分在酸性介質中之溶解，但仍存在未解決的問題，即所獲得之產品的物理熱穩定性。類似地，此方法仍與本質上對熱敏感之活性成分不相容。

此外，在此噴霧冷卻方法之情形下，組合物中活性成分之濃度受待噴霧之溶液或懸浮液之黏度限制，由此大大降低最終組合物之活性成分含量。可能僅獲得具有低劑量活性成分之組合物，亦即在最終組合物中包含不超過30重量%之量之活性成分的組合物。

此外，WO 02/07706中描述熱熔包覆方法之使用。該文獻描述使用此技術來包覆事先未經造粒之固體粒子形式的感熱性活性成分。目標包衣量較低，且不可能令人滿意地掩蔽令人極不愉悅之活性成分之味覺。

因此，使用該文獻中所述之熱熔包覆方法不適於獲得對以強烈苦味及強烈氣味為特徵之活性成分之味覺及氣味的充分有效之掩蔽，尤其足以使兒童攝入藥物之掩蔽。

本申請者現已發現一種新穎改良型方法用於解決此等缺點，且尤其用於獲得呈掩蔽菲索特芬那定之苦味的包衣顆粒形式之菲索特芬那定組合物。

本發明之目標在於提出一種呈包衣顆粒形式之菲索特芬那定組合物及一種製備該組合物之方法，由此至少解決上文所提及之缺點。

此製造方法(包含藉助於脂肪基質調配)所解決之問題為掩蔽菲索特芬那定之味覺且同時獲得菲索特芬那定之相對較快活體外釋放(例如在60分鐘內最少釋放70%活性成分)。

此外，可用於此方法中之活性成分的最大濃度不受限制，因而獲得之產品可含有高劑量，亦即可能獲得可在最終組合物中包含超過30重量%之量之活性成分的組合物。由此有可能顯著降低投與至患者(尤其幼兒或老人)之產品的劑量。

根據第一態樣，本發明係關於一種菲索特芬那定組合物，其包含(a)由菲索特芬那定細粒在黏合劑及視情況選用之稀釋劑或潤滑劑存在下聚結所形成的顆粒中心；及(b)包覆該顆粒中心之由脂肪基質形成的包衣層，在該組合物中：

‧　菲索特芬那定以組合物之重量計佔最少10重量%，較佳為15重量%或甚至20重量%；菲索特芬那定以組合物之重量計佔不超過90重量%，較佳不超過60重量%或50重量%，或甚至以組合物之重量計為40重量%以下，菲索特芬那定以組合物之重量計較佳佔20%至40%；

‧　脂肪基質以組合物之重量計佔10%以上，較佳為50%(包括在內)至85%(包括在內)，脂肪基質視情況包含較佳選自親水劑、界面活性劑或其混合物之佐劑，且此等佐劑以組合物之重量計佔10重量%以下，且較佳以組合物之重量計佔1重量%至3重量%；

‧　較佳為選自親水性聚合物及熱熔劑之親水劑的黏合劑以組合物之重量計佔0.2重量%至18重量%，該黏合劑較佳佔18重量%以下(對於熱熔劑)或該黏合劑甚至較佳以組合物之重量計佔10重量%以下(對於親水性聚合物)；

‧　必要時作為填充劑之稀釋劑以組合物之重量計佔0至78.8重量%之含量，較佳為0至39重量%且較佳為5重量%至15重量%；

‧　必要時作為流動劑之潤滑劑以組合物之重量計佔0至1.8%之含量。

除非另外提及，否則重量百分比表述為相對於呈包衣顆粒形式之菲索特芬那定組合物之重量。

黏合劑較佳為親水性聚合物，較佳選自纖維素衍生物(羥丙基纖維素或乙基纖維素)、聚維酮(聚乙烯吡咯啶酮或PVP)、蔗糖、樹膠、澱粉、明膠、聚乙二醇(macrogol/polyethylene glycol)及其混合物之群。

根據另一模式，黏合劑為選自聚乙二醇(PEG)、蔗糖酯或泊洛沙姆(poloxamer)之熱熔劑，且以步驟E1)中待造粒之活性成分之量計佔約0.2重量%至20重量%且較佳為1重量%至15重量%。

較佳使用親水性聚合物及詳言之聚維酮作為黏合劑。

根據一特定實施例，稀釋劑係選自多元醇、纖維素、糖、乳糖、澱粉、高嶺土、磷酸鈣、碳酸鈣或碳酸鎂，或其衍生物。根據一特定實施例，稀釋劑係選自澱粉，例如玉米澱粉。此稀釋劑以組合物之重量計佔約0至39%且較佳為5%至15%。該稀釋劑可視情況充當滲透劑，因而促進菲索特芬那定溶解。

在本發明組合物中，該脂肪基質較佳由呈純物質或混合物形式的C14至C22且較佳C16至C18長碳鏈飽和脂肪酸及/或其相應脂肪醇形成，且黏合劑係選自親水性聚合物。

脂肪基質較佳由呈純物質或混合物形式的硬脂酸、棕櫚酸、肉豆蔻酸及/或其相應脂肪醇形成。根據一特定態樣，脂肪基質由硬脂酸形成。

該脂肪基質較佳包含選自呈純物質或混合物形式之界面活性劑(磷脂、聚山梨醇酯、月桂基硫酸酯)、親水性賦形劑(諸如蔗糖、多元醇、纖維素、乳糖、二氧化矽、磷酸二鈣、碳酸鹽、澱粉、聚乙二醇)及在酸性pH值下可溶解之製劑(甲基丙烯酸衍生物)之群的佐劑，較佳為磷脂。佐劑較佳為甘油脂質，尤其磷脂。此磷脂更佳為卵磷脂(磷脂醯膽鹼)，較佳為大豆卵磷脂。

佐劑較佳為界面活性劑，其以組合物之重量計佔10重量%以下，較佳為5重量%以下，較佳為1重量%至3重量%或甚至1重量%至2重量%。

在本發明組合物中，黏合劑較佳為聚維酮且稀釋劑係選自澱粉且尤其為玉米澱粉。

在本發明組合物中，較佳地，脂肪基質為硬脂酸且佐劑為大豆卵磷脂。黏合劑為聚維酮、稀釋劑係選自澱粉且尤其為玉米澱粉、脂肪基質為硬脂酸且佐劑為大豆卵磷脂的本發明組合物尤其較佳。

菲索特芬那定之量以組合物之重量計較佳佔10重量%以上且在至多90重量%的範圍內。

菲索特芬那定之量以組合物之重量計較佳佔10重量%以上，且脂肪基質包含佐劑。

菲索特芬那定之量以組合物之重量計較佳佔20重量%至40重量%以下，且脂肪基質包含至少一種佐劑。

本發明之菲索特芬那定組合物較佳係經由如下文所述之方法獲得。

根據另一標的，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含如上文所述或可根據下文所述之方法製備之菲索特芬那定組合物。

根據一特標定的，本發明係關於一種可飲用懸浮液之藥囊或包含吞服顆粒(亦稱為吞服散劑)組合物之藥囊，且尤其為一種包含吞服顆粒組合物之單劑量藥囊，該藥囊包含如上文所定義之菲索特芬那定組合物且存在詳言之選自稀釋劑、黏度調節劑、螯合劑、緩衝劑、防腐劑、潤滑劑、濕化劑、起泡劑、染料、甜味劑、唾液分泌劑、芳香劑及其混合物的賦形劑。

根據另一標的，本發明係關於具有經掩蔽之味覺的咀嚼錠劑、吞服錠劑或口含錠劑或口溶錠，其包含如上文所定義之菲索特芬那定組合物且存在詳言之選自稀釋劑、黏合劑、潤滑劑、唾液分泌劑、麻醉劑、濕化劑、防腐劑、崩解劑、起泡劑、染料、甜味劑、芳香劑及其混合物之賦形劑。

根據另一標的，本發明係關於如上文所定義之菲索特芬那定組合物之用途，其係用於製備具有經掩蔽之味覺的可飲用懸浮液之藥囊、包含吞服顆粒組合物之藥囊及尤其包含吞服顆粒組合物之單劑量藥囊、咀嚼錠劑、吞服錠劑、口含錠劑、口溶錠。

本發明之錠劑或藥囊包含本發明組合物，且更特定言之，如上文所定義之包衣菲索特芬那定顆粒，及賦形劑，詳言之如上文所定義。

根據一特定實施例，最終調配物，例如呈錠劑或藥囊形式，可含有在20至200 mg(例如30、60、120或180 mg)範圍內之量的菲索特芬那定。最終調配物中之包衣顆粒相對於賦形劑之重量的重量比可在廣泛範圍內變化，例如0.2至0.8。

根據另一標的，本發明係關於一種製備如上文所定義之菲索特芬那定組合物的方法，該方法包含以下步驟：

E1)　藉由將包含黏合劑之水溶液、有機溶液(例如C1-C4醇)或其混合物(例如水-醇溶液)噴霧或藉由將熔融黏合劑噴霧於單獨菲索特芬那定或呈與潤滑劑及/或較佳稀釋劑之混合物形式的菲索特芬那定上來製備顆粒中心；

E2)　藉由將事先在熔融鍋中在比脂肪基質熔點高約10℃至20℃之溫度下熔融之該脂肪基質噴霧於該等顆粒上來進行包覆；

E3)　冷卻所獲得之組合物。

根據一較佳模式，該方法允許製備一種組合物，其中以組合物之重量計菲索特芬那定佔至少10%且不超過90%，且較佳為20%至50%；且包含佐劑之脂肪基質佔10重量%以上，且較佳為50%且至多為85%。

根據一較佳實施例，該方法允許製備一種組合物，其中菲索特芬那定以組合物之重量計佔40重量%以下，較佳為20%至40%，宜為30%至40%，且脂肪基質以組合物之重量計佔10重量%以上，較佳為50%且至多為85重量%，以組合物之重量計宜為50%至60%(包括在內)。

在步驟E3)之後所獲得之包衣顆粒的大小較佳小於500 μm，較佳小於350 μm，較佳在50 μm至350 μm範圍內。

在步驟E3)之後所獲得之最終產品的粒度較佳根據以下範圍分佈：

‧　15重量%以下之包衣顆粒大於500 μm；

‧　80重量%以上，較佳90重量%以上之包衣顆粒介於350 μm與50 μm之間；且

‧　20重量%以下，較佳5重量%以下之包衣顆粒小於50 μm。

步驟E1中所使用之水溶液或有機溶液較佳包含較佳選自纖維素衍生物(羥丙基纖維素或乙基纖維素)、聚維酮(聚乙烯吡咯啶酮或PVP)、蔗糖、樹膠、澱粉、明膠、聚乙二醇之群的親水性聚合物作為黏合劑，黏合劑以該溶液之重量計佔約15%至45%，且較佳為20%至40%。

造粒步驟E1中所使用之黏合劑較佳為選自聚乙二醇(PEG)、蔗糖酯或泊洛沙姆之熱熔劑，且以步驟E1)中待造粒之活性成分之量計佔約0.2重量%至20重量%，且較佳為1重量%至15重量%。

較佳使用親水性聚合物及詳言之聚維酮作為黏合劑。

根據一特定實施例，將步驟E1中所使用之水溶液或有機溶液噴霧於與稀釋劑(填充劑)混合之菲索特芬那定上。造粒中用於增加造粒裝料量的稀釋劑較佳係選自多元醇、纖維素、糖、乳糖、澱粉、高嶺土、磷酸鈣、碳酸鈣或碳酸鎂或其衍生物。根據一特定實施例，稀釋劑係選自澱粉，例如玉米澱粉。此稀釋劑以組合物之重量計佔約0至39%且較佳為3%至15%。該稀釋劑可視情況充當滲透劑，因而促進菲索特芬那定溶解。

脂肪基質較佳由呈純物質或混合物形式的C14至C22且較佳C16至C18長碳鏈飽和脂肪酸及/或其相應脂肪醇形成。

脂肪基質較佳由呈純物質或混合物形式的硬脂酸、棕櫚酸、肉豆蔻酸及/或其相應脂肪醇形成。根據一特定態樣，脂肪基質由硬脂酸形成。

與脂肪基質混合之佐劑較佳係選自呈純物質或混合物形式的界面活性劑(磷脂、聚山梨醇酯、月桂基硫酸酯)、親水性賦形劑(諸如蔗糖、多元醇、纖維素、乳糖、二氧化矽、磷酸二鈣、碳酸鹽、澱粉、聚乙二醇)、在酸性pH值下可溶解之製劑(甲基丙烯酸衍生物)之群，較佳為磷脂。所使用之佐劑較佳為甘油脂質，尤其磷脂。此磷脂更佳為卵磷脂(磷脂醯膽鹼)，較佳為大豆卵磷脂。

步驟E2中添加至脂肪物質中之佐劑的重量百分比以組合物之重量計較佳為10重量%以下，較佳為5重量%以下，較佳在1重量%至3重量%範圍內，或甚至為1重量%至2重量%。

對於親水性聚合物而言，構成步驟E1中所獲得之顆粒之包衣的黏合劑之重量百分比以組合物之重量計較佳佔1重量%至7重量%(或1重量%至5重量%)，更特定言之4重量%至7重量%。根據一特定實施例，對於熱熔劑而言，構成步驟E1中所獲得之顆粒之包衣的黏合劑之重量百分比佔0.2%至18%。

較佳在該方法之後進行步驟E4：調配步驟E3中所獲得之包衣顆粒與賦形劑，諸如稀釋劑、填充劑、黏度調節劑、崩解劑、染料、甜味劑、唾液分泌劑、芳香劑、防腐劑、濕化劑、起泡劑、潤滑劑、緩衝劑或螯合劑，以便製造呈用於藥囊之吞服顆粒組合物、用於可飲用懸浮液之顆粒組合物、用於錠劑之顆粒組合物或用於口溶錠之顆粒組合物形式的口服調配物。

製備菲索特芬那定組合物之方法

1)　造粒步驟

在該方法之第一步驟中，將包含較佳為親水性聚合物類型之黏合劑的水性或有機濕化溶液噴霧於呈粗物質形式之菲索特芬那定或菲索特芬那定/稀釋劑混合物(填充劑)或菲索特芬那定/潤滑劑混合物或菲索特芬那定/稀釋劑/潤滑劑混合物上，較佳噴霧於菲索特芬那定/稀釋劑混合物上。

水溶液或有機溶液較佳在該溶液中含有約10重量%至45重量%，較佳15重量%至40重量%且宜為15重量%之較佳為親水性聚合物類型的黏合劑。

此造粒步驟中所使用之參數係配合菲索特芬那定之性質及所使用之設備。

此步驟可藉由對菲索特芬那定進行均質化及重置其粒度分佈中心而獲得經精細造粒之菲索特芬那定，目的在於改良第二包覆步驟之品質。

根據一變化形式，亦可對以上步驟中所獲得之呈顆粒形式之菲索特芬那定進行標定，以便選擇直徑小於500 μm之顆粒。

2)　經由熱熔方法之包覆步驟

在第二步驟中，呈顆粒形式之菲索特芬那定較佳在流體化空氣床中流體化。

在熔融鍋中，在攪拌下使如上文所述之脂肪基質在比其熔點高約10℃至20℃之溫度下熔融。

所使用之脂肪物質的熔點在約50℃至80℃範圍內，較佳為55℃至65℃或較佳為約60℃。較佳選擇此熔融範圍，一方面係基於所調配組合物之物理穩定性的問題，另一方面為了最後可儘可能最快速釋放菲索特芬那定。

根據一較佳實施例，向熔融脂肪基質中添加如上文所述之佐劑(親水性賦形劑或界面活性劑)與視情況選用之防腐劑。此佐劑有助於產生組合物之快速釋放型態。

接著將熔融混合物噴霧於菲索特芬那定上，以便經由熱熔包覆方法產生包衣。包覆法中所應用之參數概述於下文。

可在流體化空氣床裝置中進行包覆法。

一方面，由經由幫浦泵在完全絕緣之迴路中循環的熔融混合物饋入噴嘴並追蹤；另一方面，經由空氣加熱器饋入熱壓縮空氣。

所應用之適合於所使用之設備及所使用之批量大小的主要操作參數如下：

-　熔融脂肪物質之T°：70℃至95℃，視脂肪物質之性質及特徵而定；

-　噴霧壓縮空氣之T°：80℃至120℃；

-　壓縮空氣壓力：0.5巴至1.5巴；

-　饋料迴路之T°：80℃至100℃；

-　液體流速：5至30 g/min；

-　空氣流速：此通常根據設備大小而調整。對於工作容量為3 kg之裝置，一般使用50至160 m³ /h之空氣流速，視設備之填充裝料量而定；

-　入口空氣之T°：25℃至50℃，根據所使用之脂肪物質之性質而定。

在此等步驟之後及在冷卻後，獲得菲索特芬那定組合物，其包含由在黏合劑存在下聚結之菲索特芬那定細粒形成的顆粒中心及由脂肪物質形成的該顆粒中心之包衣層。

菲索特芬那定組合物之描述

菲索特芬那定

本發明係關於意欲經包覆以掩蔽其令人不滿意之感官性質或物理化學性質(詳言之其強烈苦味)的呈固體粒子形式之任何類型菲索特芬那定。

菲索特芬那定(IUPAC名：(RS)-4-(1-羥基-4-(4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基)丁基)-α,α-二甲基苯乙酸)為特非那定(terfenadine)之代謝物，且為選擇性地作用於周邊H1受體的具有快速長期作用之抗組織胺。呈鹽酸鹽形式時，其係用於治療枯草熱及類似過敏性鼻炎，且亦用於治療慢性特發性蕁麻疹。

活性成分造粒劑

該方法之第一步驟中所使用之造粒 劑為較佳選自親水劑之黏合劑。其係以組合物之重量計以0.2重量%(或1重量%)至18重量%之比例使用。

此等親水劑尤其係選自纖維素衍生物(羥丙基纖維素)、聚維酮(聚乙烯吡咯啶酮)、蔗糖、樹膠、澱粉、明膠、聚乙二醇、蔗糖酯及泊洛沙姆之群。黏合劑較佳為親水性聚合物且詳言之聚維酮。

根據一實施例，尤其使用親水性聚合物，較佳為呈水溶液形式之PEG或PVP，其在水溶液中之比例為約10重量%至45重量%。

當黏合劑為親水性聚合物時，黏合劑之重量百分比以組合物之重量計較佳為10重量%以下，較佳為7重量%(或5重量%)以下，較佳在4重量%至7重量%範圍內。

根據另一實施例，使用選自諸如聚乙二醇(PEG)、蔗糖酯或泊洛沙姆之熱熔劑(熔點<85℃)的親水劑，尤其在使用濕氣敏感性活性成分期間。所使用之熱熔黏合劑之濃度以待造粒之活性成分的量計為約0.2重量%至20重量%且較佳為1重量%至15重量%。

當黏合劑為熱熔劑時，黏合劑之重量百分比以組合物之重量計較佳為18重量%以下，較佳為13.5重量%以下，且以組合物之重量計較佳為0.2重量%至13.5重量%。

造粒中用於增加造粒裝料量或用於促進活性成分溶解的稀釋劑較佳係選自多元醇、纖維素、糖、乳糖、澱粉、高嶺土、磷酸鈣、碳酸鈣或碳酸鎂，或其衍生物。根據一特定實施例，稀釋劑係選自澱粉，例如玉米澱粉。此等稀釋劑係以0至80%顆粒重量之比例存在，其以組合物之重量計佔0至78.8重量%。此等稀釋劑較佳以組合物之重量計以0至39重量%且較佳為3重量%至15重量%之比例存在。

造粒中用於改良流體化之潤滑劑較佳係選自二氧化矽及滑石。此等潤滑劑係以顆粒之重量計0至2%之比例存在，其以最終組合物之重量計佔0至1.8重量%。

呈顆粒形式之菲索特芬那定之特徵

在第一造粒步驟之後所獲得的包含菲索特芬那定、黏合劑及視情況選用之稀釋劑的顆粒具有小於500 μm且較佳平均小於200 μm之平均粒度。

脂肪基質

脂肪基質係選自呈純物質或混合物形式的C14至C18且較佳C16至C18長碳鏈飽和脂肪酸及/或其相應脂肪醇及/或脂肪酸及脂肪醇之相應酯之群。脂肪基質較佳由呈純物質或混合物形式的硬脂酸、棕櫚酸、肉豆蔻酸及/或其相應脂肪醇形成。根據本發明之一態樣，脂肪基質由硬脂酸形成。

脂肪基質較佳以組合物之重量計佔10重量%以上，較佳為15重量%以上或25重量%以上，或者以組合物之重量計為50重量%或60重量%且以組合物之重量計至多為85重量%。

根據一較佳實施例，硬脂酸係以組合物之重量計50%或50%以上之比例(諸如60%)用作脂肪基質，以改良對令人極不愉悅之分子之味覺的掩蔽。

脂肪基質佐劑

佐劑係選自界面活性劑(諸如磷脂、聚山梨醇酯、月桂基硫酸酯)、親水性賦形劑(諸如蔗糖、多元醇、纖維素、乳糖、二氧化矽、磷酸二鈣、澱粉、聚維酮、聚乙二醇)、在酸性pH值下可溶解之製劑(諸如甲基丙烯酸衍生物)之群；較佳使用磷脂。所使用之佐劑較佳為甘油脂質，尤其磷脂。此磷脂更佳為卵磷脂(磷脂醯膽鹼)，較佳為大豆卵磷脂。

包覆步驟中添加至脂肪物質中之佐劑的重量百分比以組合物之重量計較佳為10重量%以下，較佳為5重量%以下，較佳在0.5重量%至3.5重量%或1重量%至3重量%範圍內。

根據一較佳實施例，為了改良溶解型態，使用磷脂，較佳卵磷脂(尤其大豆卵磷脂)作為佐劑，其比例以組合物之重量計為1重量%至3重量%或甚至1重量%至2重量%。

菲索特芬那定組合物之特徵：

粒度

由此方法產生之產品的粒度為約數百微米(視所應用之參數及所使用之設備類型而定)。

所獲得之產品之粒度分佈遵循以下型態：

○　15重量%以下之包衣顆粒大於500 μm；

○　80重量%以上且較佳90重量%以上之包衣顆粒介於350 μm與50 μm之間，且

○　20重量%以下且較佳5重量%以下之包衣顆粒小於50 μm。

較佳量及比率

本發明組合物由菲索特芬那定形成，其包含(a)由在黏合劑存在下聚結之菲索特芬那定細粒形成的顆粒中心及(b)由脂肪基質形成的該顆粒中心之包衣層。

在此組合物中，成分之各種組合的較佳量及比率表示如下：

　菲索特芬那定以組合物之重量計佔至少10重量%，較佳為15重量%或甚至20重量%；菲索特芬那定以組合物之重量計佔不超過90重量%，較佳不超過60重量%或甚至不超過50重量%；根據一實施例，菲索特芬那定以組合物之重量計佔40重量%以下，且菲索特芬那定較佳以組合物之重置計佔20%至40%以下；

　脂肪基質佔10重量%以上，較佳以組合物之重量計為50%至85%，較佳以組合物之重量計為50%至70%；

　佐劑當其存在於脂肪基質中時以組合物之重量計佔10%以下，較佳為1%至3%，或甚至以組合物之重量計1重量%至2重量%；

　較佳為親水性聚合物或熱熔劑之黏合劑以組合物之重量計佔18%以下(對於熱熔劑)或甚至5%以下(對於聚合物)；

　必要時作為填充劑之稀釋劑以組合物之重量計佔0至78.8重量%之比例；

　必要時作為流動劑之潤滑劑以組合物之重量計佔0至1.8重量%之比例。

性質

含有其之組合物或最終調配物可有效掩蔽具有令人不愉悅之感官性質的菲索特芬那定之味覺及氣味。特定言之，菲索特芬那定之包衣可在其周圍產生障壁以掩蔽其苦味。

同時，獲得顯示相對較快活體外菲索特芬那定釋放(例如在60分鐘內最少釋放70%)的產品。

此外，藉助於有效味覺掩蔽，可獲得具有高劑量菲索特芬那定之產品，例如含有30%以上菲索特芬那定，由此可顯著降低投與至患者(尤其幼兒或老人)之產品劑量。

味覺掩蔽評估：

可利用由志願者進行之味覺測試定性地評估由此包覆進行之味覺掩蔽。測試包括口服產品(吞服錠劑或吞服顆粒組合物)。投藥規則如下：不在剛剛進餐後進行測試(等待至少1小時)；在平靜、安靜之環境中進行測試；在各測試之間飲水；各測試之間等待至少2分鐘；填寫評估表格。評估包括對在口中之崩解時間分級、說明口感(顆粒狀、糊狀等)及說明對苦味之感覺，且視情況添加評論。

活體外溶解/釋放：

根據以下方法測定在該方法之後所獲得之組合物的溶解型態。藉由攪拌槳進行溶解。所使用之製劑為：0.001 M鹽酸；乙腈及菲索特芬那定鹽酸鹽：參考物質。

程序如下：

　溫度：37℃±0.5℃

　攪拌槳速度：50 rpm

　溶解介質：0.001 M鹽酸

　溶解體積：900 ml

在5、10、15、30、45及60分鐘時在線收集1 ml樣品於HPLC小瓶中。使用2.7 μm玻璃纖維過濾器。在200 ml燒瓶中製備兩份對照參考物質(菲索特芬那定鹽酸鹽)，稱重為40.1 mg。用1 ml乙腈溶解活性成分，且用0.001 N HCl使體積達到刻度標記。藉由HPLC層析對溶解樣品進行分析。一般而言，所獲得之平均值對應於所進行之6次測試的平均值。以收集於小瓶中之原樣注入溶解樣品。

層析條件如下：

　管柱：Luna C18 100×3.0 mm(直徑3 μm)

　流速：0.3 ml/min

　波長：220 nm

　注射：4 μl

　管柱溫度：30℃

　移動相：70體積10 mM乙酸銨及30體積乙腈

外層之調配

接著，本發明之以經脂肪基質包衣之顆粒為主的菲索特芬那定組合物可併入外部調配物中以用於製造口服形式，諸如直接置於口中並在有水或無水的情況下吞服之藥囊之顆粒組合物，詳言之，單劑量藥囊之吞服顆粒組合物、懸浮液顆粒、咀嚼錠劑、口含錠劑、吞服錠劑或口溶錠。

在藥囊調配物之情況下，可用界面活性劑或濕化劑增濃外層之調配物，以改良所獲得之顆粒在水性介質中之再懸浮。

亦可向調配物中添加諸如填充劑或稀釋劑、染料、甜味劑、黏度調節劑或膠凝劑、吸附劑、緩衝劑或芳香劑、起泡劑或唾液分泌劑之其他賦形劑，以改良產品之最終態樣。

以下實例說明本發明，但不限制本發明之範疇。除非另外提及，否則百分比以重量計。

實例

製備經脂肪基質包覆之菲索特芬那定顆粒

1.用於獲得本發明組合物之熱熔方法之描述

將菲索特芬那定及視情況選用之玉米澱粉混合在一起，且在流體化空氣床中流體化。在80 m³ /h之平均流速下流體化數分鐘後，在20 g/min之平均流速下開始噴霧。造粒溶液係由聚維酮分散於水中構成。

入口溫度設定在65℃，平均流速為20 g/min。噴霧持續約1小時。接著，在流體化空氣床中以80-100 m³ /h之入口空氣流速及65℃之入口溫度及約45℃之出口溫度乾燥細粒。將所獲得之細粒精細造粒，且其具有主要小於200 μm之粒度。在整個噴霧期間持續攪拌。

由硬脂酸形成之脂肪基質在80℃下熔融。使脂肪物質均質化之後，視調配物而定，依1%至5%之比例向熔融脂肪基質中添加磷脂佐劑，直至物質完全均質化。

使數百公克顆粒在流體化空氣床中，在70至90 m³ /h之空氣流速下流體化(隨步驟進程，亦即隨細粒逐漸獲得之裝料量及密度的變化來調整此流速)。

包覆期間的入口空氣溫度設定為30℃至40℃。接著，以平均17 g/min之流速將熔融混合物噴霧。一旦設定，此流速即在整個噴霧期間保持恆定。所使用之噴霧壓力亦保持恆定，且介於0.5巴與0.9巴之間。將所使用之噴霧空氣加熱至目標溫度90℃。噴霧時間視配方而變化。一旦噴霧完畢，即冷卻顆粒，接著排出。

2.本發明組合物及結果之描述

菲索特芬那定係使用15% PVP一起造粒，且使用50%至60%比例之硬脂酸進行包覆。在某些配方中添加玉米澱粉，且亦改變大豆卵磷脂之比例。

配方1 ：大豆卵磷脂在包衣溶液中之比例為5%。不添加澱粉，且硬脂酸包衣之比例為50%。

配方2 ：在包衣溶液中添加5%澱粉(其相當於10%之硬脂酸量)。大豆卵磷脂之比例為1.5%且硬脂酸包衣之比例為50%。

配方3 ：大豆卵磷脂在包衣溶液中之比例增加至5%，且澱粉在包衣溶液中為5%(其對應於10%之硬脂酸之量)。硬脂酸包衣之比例為50%。

配方4 ：在包衣溶液中添加10%澱粉(其對應於20%之硬脂酸之量)。大豆卵磷脂之比例為1.5%且硬脂酸包衣之比例為50%。

配方5 ：向菲索特芬那定中添加5%比例之澱粉以用於造粒。大豆卵磷脂之比例為1.5%且硬脂酸包衣之比例為50%。

配方6 ：向菲索特芬那定中添加5%比例之澱粉以用於造粒。大豆卵磷脂之比例為1.5%且硬脂酸包衣之比例為60%。

表1比較配方1至4，且表2呈現配方5及6。

3.本發明之醫藥組合物

以下指示之百分比表述為以組合物之總重量計。

a)　製備藥囊中之顆粒或吞服散劑：

尤其可用以下方式改變外層之調配物：

-　稀釋劑：5%至90%

-　流動劑：0至3%

-　黏度調節劑：0至10%

-　起泡劑：1%至16%

-　甜味劑：0.5%至5%

-　芳香劑：0至5%

-　染料：0至3%

-　緩衝劑：0至3%

-　螯合劑：0至10%

以20%至80%之比例將外層添加至根據本發明製造之包衣顆粒中。

將外層之所有賦形劑(除潤滑劑之外)與包衣顆粒混合。接著視情況製備滑潤相，隨後置於藥囊中。

b)　製備咀嚼錠劑、吞服錠劑或口含錠劑：

外層之調配物如下：

-　稀釋劑：5%至90%

-　潤滑劑：0.25%至5%

-　甜味劑：0.2%至5%

-　芳香劑：0至5%

-　染料：0至3%

以20%至80%之比例將外層添加至根據本發明製造之包衣顆粒中。

將外層之所有賦形劑與包衣顆粒混合。接著整體製錠。

c)　製備口溶錠：

外層之調配物如下：

-　稀釋劑：5%至90%

-　崩解劑：2%至20%

-　唾液分泌劑：0至5%

-　潤滑劑或流動劑：0.25%至5%

-　甜味劑：0.2%至5%

-　芳香劑：0至5%

-　染料：0至3%

以20%至80%之比例將外層添加至根據本發明製造之包衣顆粒中。

將外層之所有賦形劑與包衣顆粒混合。接著整體製錠。

d)　口溶性菲索特芬那定錠劑配方之實例：

對於此三個配方，將外層之所有賦形劑與包衣顆粒混合。接著整體製錠。

4.　所進行之測試的結果

先前已描述用於獲得以下結果之方案。

-　以下各表中比較產品1、產品2及錠劑Telfast(Allegra)180 mg之溶解型態。

「CV」：表示變化係數，其為標準偏差與所獲得之平均值的比率。

結論

可注意到，向調配物之脂肪基質中添加佐劑，諸如以數個百分比之比例(例如1%至3%)添加磷脂(卵磷脂)，可加速溶解。

在不存在卵磷脂的情況下，觀測到溶解型態減緩，存在1.5%可改良溶解動力學，且該比例增加至5%未獲得任何改良。在所研究之特定實例中，最佳比例為1.5%左右。

亦可注意到，在造粒(步驟E1)期間向調配物中添加亦充當滲透劑之稀釋劑，添加達數個百分比(例如3%至10%)之比例，可加速溶解。因而，添加玉米澱粉作為稀釋劑或滲透劑改良溶解動力學。與5%相比，添加10%澱粉末獲得更佳結果。與將此佐劑引入包衣溶液中相比，在步驟E1(造粒)期間添加此製劑較佳。

Claims (52)

1. 一種菲索特芬那定(fexofenadine)組合物，其包含(a)由活性成分細粒在黏合劑及視情況選用之潤滑劑或稀釋劑之存在下聚結所形成的顆粒中心；及(b)包覆該顆粒中心之由脂肪基質形成的包衣層，其中該脂肪基質係由呈純物質或混合物形式的C14至C22長碳鏈飽和脂肪酸及/或其相應脂肪醇形成，在該組合物中：該菲索特芬那定以該組合物之重量計佔至少10重量%；該活性成分以該組合物之重量計佔不超過90重量%；該脂肪基質以該組合物之重量計佔10%以上，該脂肪基質視情況包含選自親水劑、界面活性劑或其混合物之佐劑，且此等佐劑以該組合物之重量計佔10重量%以下；選自親水性聚合物及熱熔劑之親水劑的該黏合劑以該組合物之重量計佔0.2重量%至18重量%；對於熱熔劑而言，該黏合劑佔18重量%以下，或對於親水性聚合物而言，該黏合劑以該組合物之重量計佔10重量%以下；若必要時作為填充劑之該稀釋劑以該組合物之重量計佔0至78.8%之含量；若必要時作為流動劑之該潤滑劑以該組合物之重量計佔0至1.8%之含量。
2. 如請求項1之菲索特芬那定組合物，其中該脂肪基質係由呈純物質或混合物形式的C16至C18長碳鏈飽和脂肪酸 及/或其相應脂肪醇形成。
3. 如請求項1之菲索特芬那定組合物，其中該菲索特芬那定以該組合物之重量計佔至少15重量%。
4. 如請求項1之菲索特芬那定組合物，其中該菲索特芬那定以該組合物之重量計佔至少20重量%。
5. 如請求項1之菲索特芬那定組合物，其中該活性成分以該組合物之重量計佔不超過60重量%。
6. 如請求項1之菲索特芬那定組合物，其中該活性成分以該組合物之重量計佔不超過50重量%。
7. 如請求項1之菲索特芬那定組合物，其中該活性成分以該組合物之重量計為40重量%以下。
8. 如請求項1之菲索特芬那定組合物，其中該活性成分以該組合物之重量計佔20%至40%。
9. 如請求項1之菲索特芬那定組合物，其中該脂肪基質以該組合物之重量計佔50%至85%。
10. 如請求項1之菲索特芬那定組合物，其中該佐劑以該組合物之重量計為1重量%至3重量%。
11. 如請求項1之菲索特芬那定組合物，其中必要時作為填充劑之該稀釋劑以該組合物之重量計佔0至39重量%。
12. 如請求項1之菲索特芬那定組合物，其中必要時作為填充劑之該稀釋劑以該組合物之重量計佔5重量%至15重量%。
13. 如請求項1至12中任一項之菲索特芬那定組合物，其中該黏合劑係選自親水性聚合物。
14. 如請求項13之菲索特芬那定組合物，其中該脂肪基質係由硬脂酸形成。
15. 如請求項1至12中任一項之菲索特芬那定組合物，其中該脂肪基質包含選自界面活性劑、親水性賦形劑及在酸性pH值下可溶解之製劑之群的佐劑，該佐劑係呈純物質或混合物形式。
16. 如請求項15之菲索特芬那定組合物，其中該親水性賦形劑係選自蔗糖、多元醇、纖維素、乳糖、二氧化矽、磷酸二鈣、碳酸鹽、澱粉及聚乙二醇。
17. 如請求項15之菲索特芬那定組合物，其中該佐劑為磷脂。
18. 如請求項15之菲索特芬那定組合物，其中該佐劑為大豆卵磷脂。
19. 如請求項1至12中任一項之菲索特芬那定組合物，其中該佐劑為界面活性劑，其以該組合物之重量計佔10重量%以下。
20. 如請求項19之菲索特芬那定組合物，其中該佐劑為界面活性劑，其以該組合物之重量計佔5重量%以下。
21. 如請求項19之菲索特芬那定組合物，其中該佐劑為界面活性劑，其以該組合物之重量計佔1重量%至3重量%。
22. 如請求項19之菲索特芬那定組合物，其中該佐劑為界面活性劑，其以該組合物之重量計佔1重量%至2重量%。
23. 如請求項1至12中任一項之菲索特芬那定組合物，其中該黏合劑為聚維酮且該稀釋劑為玉米澱粉。
24. 如請求項1至12中任一項之菲索特芬那定組合物，其中該菲索特芬那定之量以該組合物之重量計佔10重量%以上，且在至多90重量%之範圍內。
25. 如請求項1至12中任一項之菲索特芬那定組合物，其中該菲索特芬那定之量以該組合物之重量計佔10重量%以上，且該脂肪基質包含佐劑。
26. 一種製備如請求項1至25中任一項之菲索特芬那定組合物的方法，該方法包含以下步驟：E1)製備顆粒中心，其係由包含黏合劑之水溶液、有機溶液或其混合物或由熔融之黏合劑單獨噴霧於菲索特芬那定或與潤滑劑及/或較佳稀釋劑形成混合物形式噴霧於菲索特芬那定上；E2)在熔融鍋中，在比脂肪基質熔點高10℃至20℃之溫度下預先熔融該脂肪基質，然後噴霧於該等顆粒上，進行包覆；E3)冷卻所獲得之該組合物。
27. 一種製備如請求項26之組合物的方法，其中：菲索特芬那定佔至少10%且不超過90%；且包含佐劑之該脂肪基質以該組合物之重量計佔10重量%以上。
28. 如請求項26之方法，其中菲索特芬那定佔20%至50%。
29. 如請求項26之方法，其中包含佐劑之該脂肪基質以該組合物之重量計佔50重量%且至多為85重量%。
30. 一種製備如請求項26之組合物的方法，其中： 菲索特芬那定以該組合物之重量計佔40重量%以下；且該脂肪基質以該組合物之重量計佔10重量%以上。
31. 如請求項26之方法，其中菲索特芬那定以該組合物之重量計佔20%至40%。
32. 如請求項26之方法，其中菲索特芬那定以該組合物之重量計佔30%至40%。
33. 如請求項26之方法，其中該脂肪基質以該組合物之重量計佔50%且至多為85%。
34. 如請求項26之方法，其中該脂肪基質以該組合物之重量計佔50%且至多為60%。
35. 如請求項26至34中任一項之方法，其中在步驟E3)之後所獲得之該等包衣顆粒之大小為500μm以下。
36. 如請求項35之方法，其中在步驟E3)之後所獲得之該等包衣顆粒之大小為350μm以下。
37. 如請求項35之方法，其中在步驟E3)之後所獲得之該等包衣顆粒之大小在50μm至350μm範圍內。
38. 如請求項26至34中任一項之方法，其中在步驟E3)所獲得之該最終產品之粒度係根據以下範圍分佈：15重量%以下之該等包衣顆粒大於500μm；80重量%以上之該等包衣顆粒介於350μm與50μm之間；且20重量%以下之該等包衣顆粒小於50μm。
39. 如請求項38之方法，其中90重量%以上之該等包衣顆粒介於350μm與50μm之間。
40. 如請求項38之方法，其中5重量%以下之該等包衣顆粒小於50μm。
41. 如請求項26至34中任一項之方法，其中步驟E1中所使用之該水溶液或有機溶液包含選自羥丙基纖維素或乙基纖維素、聚維酮、蔗糖、樹膠、澱粉、明膠、聚乙二醇(macrogol)之群的親水性聚合物作為黏合劑，該親水性聚合物以該溶液之重量計佔15%至45%。
42. 如請求項41之方法，其中該親水性聚合物以該溶液之重量計佔20%至40%。
43. 如請求項26至34中任一項之方法，其中步驟E1中所使用之噴霧於該菲索特芬那定上之該水溶液或有機溶液係與玉米澱粉混合。
44. 如請求項26至34中任一項之方法，其中對於親水性聚合物而言，構成步驟E1中所獲得該顆粒之該包衣之該黏合劑的重量百分比以該組合物之重量計佔1重量%至7重量%。
45. 如請求項26至34中任一項之方法，在該方法之後進行步驟E4：由步驟E3中所獲得之該等包衣顆粒使用賦形劑進行調配，以便製造呈用於藥囊之吞服顆粒組合物、用於可飲用懸浮液之顆粒組合物、用於錠劑之顆粒組合物或用於口溶錠之顆粒組合物形式的口服調配物。
46. 如請求項45之方法，其中該賦形劑係選自稀釋劑、填充劑、黏度調節劑、崩解劑、染料、甜味劑、唾液分泌劑、芳香劑、防腐劑、濕化劑、起泡劑、潤滑劑、緩衝 劑及螯合劑。
47. 一種菲索特芬那定組合物，其可根據如請求項26至46中任一項之方法獲得。
48. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至25中任一項所定義之菲索特芬那定組合物或可根據如請求項26至46中任一項之方法製備的菲索特芬那定組合物。
49. 如請求項48之組合物，其特徵在於其呈包含吞服顆粒組合物之藥囊或用於可飲用懸浮液之藥囊形式，且其特徵在於其含有一或多種賦形劑，其係選自稀釋劑、黏度調節劑、螯合劑、緩衝劑、防腐劑、潤滑劑、濕化劑、起泡劑、染料、甜味劑、唾液分泌劑及芳香劑及其混合物。
50. 如請求項48之組合物，其特徵在於其呈具有經掩蔽之味覺的咀嚼錠劑、吞服錠劑或口含錠劑或口溶錠形式，且其特徵在於其含有一或多種賦形劑，其係選自稀釋劑、黏合劑、潤滑劑、唾液分泌劑、麻醉劑、濕化劑、防腐劑、崩解劑、染料、甜味劑、芳香劑及其混合物。
51. 如請求項49或50之組合物，其特徵在於該組合物為藥囊或錠劑，且如請求項1至25中任一項所定義之菲索特芬那定組合物相對於該藥囊或錠劑中之賦形劑重量的重量比在0.2至0.8範圍內。
52. 一種如請求項1至25中任一項所定義之菲索特芬那定組合物或根據如請求項26至46中任一項之方法製備之菲索特芬那定組合物的用途，其係用於製備呈包含吞服顆粒 組合物之藥囊或用於可飲用懸浮液之藥囊、咀嚼錠劑、吞服錠劑、口含錠劑或口溶錠形式且具有經掩蔽之味覺的醫藥組合物。