TWI477269B - 治療口腔乾燥用之牙用組成物 - Google Patents

Description

治療口腔乾燥用之牙用組成物

本發明包含口服組成物，用以治療或預防口乾而有下列優點：抗細菌/抗霉菌功效、低刺激性、與保濕性。該組成物可為牙膏、漱口水或噴劑，且包含如泡沫劑之一種或多種非離子界面活性劑，諸如克羅赫斯汀(chlorhexidine)與氯化十六基吡啶鎓之一種或多種廣效抗微生物劑組成份，與一種或多種口腔表面黏合劑多醣，其可禁閉(encage)陽離子性活性物而有助於在口腔表面上之藥劑沈積及保持且因此提供抗微生物的功效。

口乾，臨床上稱為口腔乾燥，其定義為乾之自覺感受。其主要係由於唾液分泌的減少所引起，然而此種減少的根本的機制依病患而有不同。依照其嚴重性，乾會造成不適且導致諸如齲齒與真菌感染之疾病，特別是腔念珠菌病。

因此，具有雙重腔衛生與乾之預防與治療性質的牙用組成物則有存在之需要，以及有被用作治療該痼疾之能力。

因此，本發明係描述用以舒緩乾之服組成物而有下列抗細菌/抗真菌性質；低刺激性；與保濕之優點。

本發明包含用以治療或預防口乾與至少一種相關聯病變之牙用組成物，其包含一種或多種界面活性劑；一種或多種抗微生物劑，一種或多種黏合劑。該牙用組成物具有口腔衛生處理能力，以及關於口乾、牙周疾病與齲齒之預防疾病效果。

因此在一具體例中，本發明包含一種治療或預防口乾與至少一種相關聯病變之方法，其包含投服受試驗者所需之有效量的口腔照護組成物，該組成物包含一種或多種非離子界面活性劑、一種或多種抗微生物劑、一種或多種黏合劑。

本發明包含抗微生物劑與保濕之組合，其中組成物具有可提供口乾舒緩之性質。令人驚異的是，吾人發現在此所敘述之牙用組成物，係藉由形成似鳥籠構造而可在空間上將陽離子性抗微生物活性物固定化，以維持活性物之生物利用率因而可提供有效率地輸送至口腔黏膜。由於本發明組成物之表面黏合性質與表面塗覆，經改良的黏膜互相作用可提供消費者感知屬性。抗微生物劑在表面之附加的物理性誘捕作用可導致更為實在的效果。

本發明包含用以緩和或預防口腔乾燥(例如口乾)及與口腔疾病之相關聯疾病的牙用組成物。

如在本文所使用者，"牙用劑"係關於餘留於口部相當短時間之產品，其中該等可與實質上所有牙齒表面密切地接觸，其後被移除。該等產品之非限制的例子包含牙膏、預防疾病之糊劑、牙齒磨光劑、凝膠、專業級凝膠與其他相關的專業產品，以及漱口劑、噴劑、漱口水、牙線、口香糖、糖錠(lozenges)、錠劑、食品，等等。

在一具體例中，本發明牙用組成物有牙膏、漱口水、口噴劑、與牙科溶液。在另一具體例中，該組成物為牙膏或漱口水，且在另一具體例中牙用組成物為牙膏。

吾人已發現口腔之口乾與相關聯疾病，包含蛀牙與感染，可以投服口腔照護牙用組成物，其包括一種或多種非離子界面活性劑、一種或多種抗微生物劑、與一種或多種黏合劑多醣來加以治療或預防。

因此，本發明之口腔照護牙用組成物於治療口乾與移除齒菌斑與結石之牙用配方與組成物為有用的。儘管吾人並非意圖適用任何特定原理，然而其顯示口腔照護牙用組成物可徹底地減少甚至停止口乾以及齒菌斑與結石(牙石)增生。吾人亦發現口腔照護牙用組成物可停止齲齒之去礦物質作用，且可消除造成細菌而不至於有害地侵襲口中正常微生物叢之口腔疾病。

本發明之牙用組成物包含一種或多種界面活性劑或適當的界面活性劑之混合物。適當的界面活性劑為該等在廣泛pH範圍下為相當穩定者，例如陰離子性、陽離子性、非離子性或兩性離子性界面活性劑。在一說明性具體例中，界面活性劑係用作泡沫劑之非離子界面活性劑。

適當的界面活性劑在此更詳細說明，例如Agricola等人之美國專利第3,959,458號；Haefele之美國專利第3,937,807號；與Gieske等人之美國專利第4,051,234號，在此併入本文作為參考。

在某些具體例中，在此有用的陰離子性界面活性劑包含在烷基中具有10至18個碳原子之烷基硫酸鹽的水可溶鹽類，與具有10至18個碳原子之脂肪酸的磺化單甘油酯的水可溶鹽類。月桂基硫酸鈉、月桂醯基肌氨酸鈉與椰子(coconut)單甘油酯磺酸鈉為此類型之陰離子性界面活性劑的例子。陰離子性界面活性劑之混合物亦可被使用。

在某些具體例中，本發明包含使用非離子或兩性界面活性劑，諸如替代SLS之普盧蘭尼克(pluronic)中之甜菜碱。該等界面活性劑據報導與對口乾患者有益之SLS比較，其對口腔黏膜有低刺激性。

在另一具體例中，可用於本發明之陽離子性界面活性劑可為脂肪族四級銨化合物之衍生物，該化合物具有包括8至18碳原子之長鏈烷基，諸如氯化月桂基三甲基銨、氯化十六基吡啶鎓、溴化十六基三甲基銨、氯化二異丁基苯氧基乙基二甲基苄基銨、椰子烷基三甲基銨亞硝酸鹽、氟化十六基吡啶鎓、及其混合物。

例示性的陽離子性界面活性劑為揭示於Briner等人之美國專利第3,535,421號之四級銨氟化物，在此併入本文作為參考。

一些陽離子性界面活性劑亦可在組成物中作用為殺菌劑。

可用於本發明組成物中的例示性的非離子性界面活性劑可為藉由烯化氧基團(本質上為親水性)與本質上可為脂肪族或烷基芳香族之有機疏水性化合物縮合所產生之化合物。適當的非離子性界面活性劑包含但不限於，普盧蘭尼克(pluronic)、烷基酚之聚氧化乙烯縮合物、衍自環氧乙烷與環氧丙烷和乙二胺之反應生成物之縮合的產物、脂肪族醇之環氧乙烷縮合物、長鏈三級胺氧化物、長鏈三級膦氧化物、長鏈二烷基亞碸與該等材料之混合物。

在某些具體例中，本發明為有用的兩性離子性合成界面活性劑可為脂肪族四級銨、鏻與鋶化合物之衍生物，其中脂肪族基可為直鏈或分支鏈，且其中脂肪族取代基之一包括8至18碳原子，且其一包括一陰離子性水溶性基，例如羧基、磺酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或膦酸鹽。適合含於組成物之界面活性劑例示性例子包含但不限於，烷基硫酸鈉、月桂醯基肌胺酸鈉、椰脂醯胺丙基甜菜碱與聚山梨酸酯20、與其組合。

界面活性劑或相容之界面活性劑的混合物可以本發明之組成物之約0.1%至約5.0%之量存在，在另一具體例中為全體組成物之約0.3%至約3.0%，且在另一具體例中為全體組成物之約0.5%至約2.0重量%。

包含於本發明牙用組成物之抗微生物劑與抗菌劑可包含但不限於三氯沙(5-氯-2-(2,4-二氯苯氧基)-酚)；克羅赫斯汀；克羅赫斯汀二葡萄糖酸鹽(CHX)；阿來西定(alexidine)、雙辛氫啶(HEX)；血根鹼(sanguinarine)(SNG)；殺藻銨(benzalkonium chloride)；柳醛苯胺；杜每芬(domiphen)溴鹽；氯化十六基吡啶鎓(CPC)；氯化十四基吡啶鎓(TPC)；氯化N-四-癸基-4-乙基吡啶鎓(TDEPC)；奧替尼啶；地莫前列素；辛哌醇與其他N-六氫吡啶基衍生物；菸酸(nicin)製劑；鋅/亞錫離子藥劑；諸如安滅菌(augmentin)、安莫西林、四環黴素、去氧四環黴素、美諾四環黴素、與硝基甲嘧唑乙醇之抗生素；諸如過氧化鈰(cylium peroxide)、過氧化氫、與鎂monoperthalate及其類似物之過氧化物；與上述抗微生物劑之類似物與鹽類。

在某些例示性的具體例中可提供一種廣效抗微生物劑之抗真菌特性，那就是CHX與CPC，與特別是抗真菌感染之藥劑，諸如制黴菌素、兩性黴素B、與游黴素。在某些具體例中，組成物與口乾症狀相關聯之細菌感染。

本發明之組成物中之抗微生物劑或抗菌劑係以約0.1%至約5.0%之量存在，在另一具體例中相對於全體組成物為約0.3%至約3.0%之量，且在另一具體例中，為約0.5%至約2.0重量%。

為提供保濕性，其他表面塗覆/保濕聚合物亦可併入於此組成物。該聚合物包含但不限於下列化合物族群：矽酮油(諸如矽靈(dimethicone)，已知可提供皮膚照護之表面塗覆與保濕性)，與多醣(諸如CMC、黃原膠與卡波莫(Carbopol))、玻尿酸、皮膚素硫酸鹽、軟骨素硫酸鹽、肝素、乙醯肝素硫酸酯與角蛋白硫酸酯。

為了協助例如CHX與CPC,之抗微生物藥劑輸送至口腔表面，在配方成最終組成物之前藉由包膠或預先乳化作用在一個或醣甘胺基聚醣(GAGs)分子基質組合之間，上述兩種化合物在空間上被固定化。該等可與GAG經由電荷間互相作用形成錯合物。GAG-CHX或GAG-CPC錯合物可藉由GAG之高度表面黏合劑性質隨即沈積且留滯於口腔表面上。沈積的錯合物會緩慢地釋放CPC或CHX以提供抗微生物作用。

本發明之組成物中多醣可以約0.1%至約5.0%之量存在，在另一具體例中為全體組成物之約0.3%至約3.0重量%，且在另一具體例中為全體組成物之約0.5%至約2.0重量%。

本發明之牙用組成物之進一步組成份為親水性液體媒劑，包含但不限於甘油、丙二醇、聚乙二醇與諸如三酸甘油酯、甘油二酯之疏水性液體媒劑，與包含礦物油、精油、與脂族蔬菜油之有機油。在此所使用之精油為天然物質，其自各植物性藥物之微小分子囊藉由蒸餾來萃取，且為植物之免疫系統部分而且仍為自植物所製造之尚未分離之物質。蒸餾製程係自植物部分萃取揮發油。此等精油係高度濃縮萃取物，其包括可作用於多種等級之荷爾蒙、維生素與抗菌劑。該等親水性與疏水性液體媒劑可單一使用或組合使用且可被添加於約2至約50重量%之比例(在包含液體媒劑之組成物之情形)，尤其是根據全體組成物為約10至約35重量%。

使用該等液體媒液之一種或多種，用於口腔的本發明之組成物中而可配方成為諸如凝膠、液體或糊劑之可用形式。

本發明之牙用組成物亦包括香料組成份，典型為天然香料或芳香油及/或草本精與油類之形式。該等香料組成份不僅可作為供與牙用組成物之令人愉快的香料，同時亦可作用為天然抗細菌劑與防腐劑。本發明之可適用的油類包含但不限於，檸檬油(citric oil)、檸檬油(lemonoil)、酸橙油、香茅油、柳橙油、甜橙油、葡萄油、石榴油、杏仁油精、橘子(tangerine)精、橘欒果油、薄荷油、綠薄荷油、鼠尾草油、迷迭香油、肉桂油、冬青油、丁香油、胺樹油、薑油、黃樟油、薄荷醇、薄荷(arvensis mint)油、合成薄荷香料與油類、藏茴香酮、丁香油酚、甲基丁香油酚、水楊酸甲酯、甲基丁香油酚、百里香酚、大茴香醚、洋蓍草精(Achillea millefolium)、甘菊、薰衣草油、沒藥、丁香油酚、茶樹油、鼠尾草油、錦葵、檸檬油精(limonene)、羅勒烯、正癸基醇、香茅醇、α-香油腦、沈香醇、乙基沈香醇(ethyllinalol)、百里香、杏仁油、肉豆蔻與香草醛。該等香料之一種或該等香料之二種或多種混合物皆可被用於牙用組成物。本發明之牙用組成物中亦可視情況的包括諸如糖精鈉、乙酰磺胺酸(acesulfame)鉀、甘草甜素(glycyrrhizin)、紫蘇油(perillartine)、索馬甜(thaumatin)、天東氨醯基苯基丙氨醯甲基酯與木糖醇的糖精。其內容物根據全體組成物可為約3%至約20重量%量，或約4%至約15重量%。

該牙用組成物可包含一種或多種研磨劑，其可用於本發明之實施例中，包含但不限於，諸如具有平均粒子大小高達約20微米之沈澱二氧化矽的二氧化矽研磨劑，諸如由J. M. Huber公司所販售之Zeodent 115。該研磨劑材料應為一種與本發明重要的組成物相容且並無過度磨損齒質者。適當的研磨劑包含例如，包含凝膠與沈澱物的二氧化矽；不溶性聚偏磷酸鹽、水合氧化鋁、諸如聚合化樹脂(例如尿素、三聚氰胺、交鏈環氧化物、酚類等等)之樹脂製研磨劑及其混合物。

有用的研磨劑亦包含偏磷酸鈉、偏磷酸鉀、磷酸三鈣、二水合磷酸二鈣、矽酸鋁、鍛燒氧化鋁、膠狀黏土或其他矽質材料、或其組合。在此可使用之二氧化矽研磨劑磨光材料，以及其他研磨劑，一般具有約0.1與30微米，5至15微米範圍之平均粒子大小。二氧化矽研磨劑可來自沈澱二氧化矽或二氧化矽凝膠，諸如Pader等人之美國專利第3,538,230號，與Digiulio之美國專利第3,862,307號所揭示之二氧化矽乾凝膠，此兩文獻在此併入本文作為參考。特定之二氧化矽乾凝膠係由W. R. Grace ＆ Co.,Davison Chemical Division公司以商品名Syloid販售。該沈澱二氧化矽材料包含該等J. M. Huber公司以商品名稱Zeodent販售，此Zeodent包含具有指定Zeodent 115與119的二氧化矽。該等二氧化矽磨料係揭示於Wason等人之美國專利第4,340,583號，在此併入本案作為參考。

適用於本發明之附加的二氧化矽研磨劑包含但不限於二氧化矽凝膠、沈澱二氧化矽、矽酸鹽類與水合二氧化矽。適於本發明使用之二氧化矽凝膠有水凝膠、水合凝膠、乾凝膠與氣凝膠，諸如為熟悉該項技藝人士所熟知並揭示於美國專利第6,440,397號者，其在此併入本文作為參考。沈澱二氧化矽係熟悉該項技藝人士所熟知者，諸如揭示於美國專利第5,589,160號之適當的牙用型沈澱二氧化矽，其之內容併入本案作為參考。適當的矽酸鹽類係適於與牙用組成物一起使用之該等天然發生的或合成的矽酸鹽類。該等二氧化矽研磨劑可單獨使用或組合使用。在某些具體例中，與本發明一起使用之二氧化矽研磨劑包含二氧化矽凝膠。該二氧化矽研磨劑可與鈣鹽一起使用或替代鈣鹽組成份。

水可視情況地併入本發明之牙膏組成物中。使用於商業用牙膏製劑之水應被去離子且無有機不純物存在。水在此一般可佔約0%至約40重量%之組成物。

本發明之牙用組成物中亦可視情況的包含抗齲齒劑。抗齲齒劑為水可溶氟離子來源。該等氟離子來源之數目極多且對熟悉該項技藝人士而言為熟知，且包含揭示於美國專利第3,535,421號者，其在此併入本文作為參考。氟離子來源材料包含氟化鈉、氟化鉀、單氟磷酸鈉及其混合物。廣泛種類之氟離子產生材料可作為本發明之組成物中可溶性氟化物之來源。適當的氟離子產生材料之例子則揭示於Briner等人之美國專利第3,535,421號；Parran,Jr.等人之美國專利第4,885,155號，與Widder等人之美國專利第3,678,154號，其揭示在此併入本文作為參考。

代表性的氟離子來源包含但不限於氟化亞錫、氟化鈉、氟化鉀、單氟磷酸鈉、氟矽酸鈉、單氟磷酸鈉(MFP)、氟矽酸銨、以及諸如氟化亞錫與氯化亞錫與其組合的氟化錫類。一些特定的具體例包含氟化亞錫或氟化鈉以及其混合物。

在某些具體例中，本發明之口腔照護的條狀或帶狀口服組成物亦包含氟離子來源或提供氟之組成份，其量可充分地供應約25ppm至5,000ppm的氟離子。

氟離子來源可被添加於本發明之組成物，其量在一具體例中為約0.01%至3.0%，或在另一具體例中為組成物之約0.03%至1.0%之量。個人條狀或(strip)帶狀(tape)劑量(例如單一劑量)為約0.0001至0.003重量%，0.0005至0.003重量%，且在另一具體例中為約0.001至0.02重量%。

本發明之牙用組成物中亦可視情況的包含一種或多種抗結石(抗牙石)藥劑。可用於本發明之牙用組成物中之抗結石藥劑包含諸如克羅赫斯汀、尼達黴素與三氯沙之抗微生物劑，諸如檸檬酸鋅之金屬與金屬鹽類、維生素C、雙膦酸鹽類、三氯沙焦磷酸鹽類、焦磷酸鹽類、聚磷酸鹽類、聚丙烯酸鹽類與其他聚羧酸鹽類、聚環氧基琥珀酸鹽類、乙二胺四醋酸(EDTA)、氮川三醋酸與相關之化合物，諸如六偏磷酸鈉的聚膦酸鹽與聚焦磷酸鹽類，以及其他為熟悉該項技藝人士所熟知之抗結石藥劑，諸如K. J. Fairbrother等人發表於臨床牙周病學月刊Vol.27，pp.285301(2000)的"抗結石藥劑"。

營養物與維生素亦可視情況的添加於本發明之牙用組成物中。此等藥劑可包含葉酸、視黃醇(維生素A)、維生素B(維生素B₁ -硫胺素(thiamin)、維生素B₂ -核黃素、維生素B₃ 、維生素B₅ -泛酸、維生素B₆ -吡哆醇、維生素B₇ -維生素H、維生素B₈ /B₉ /Bc-葉酸、B₁₂ -氰鈷胺酸)、維生素C(抗壞血酸、抗壞血酸鈉)、維生素E、維生素E類似物(消旋-、α-生育酚乙酸酯、生育酚琥珀酸酯、生育酚菸鹼酸酯)與鋅。

各種添加劑亦可視情況的與本發明之牙用組成物一起配製。例如牙齒去敏感劑(諸如鉀與鍶鹽)、諸如四焦磷酸鈉及鉀鹽的濃縮抗牙石劑、諸如氧化鋁與過氧化鈣的增白劑、諸如碳酸氫鈉的清創劑、諸如藍15-C174160、綠7-C174260、紅4-CI12085與40 CI16035、黃115 CI47005：1與5 CI19140、與洋紅5 CI16035)的色素與染料，以及諸如雲母(mica)與發泡酒的添加劑。在與其他視情況的牙用添加物時，可由一種該等組成份，或二種或二種以上該等組成份之混合物，以適於牙用組成物之量作使用。

除了上述之組成份，本發明之牙用組成物中可進而包括多種視情況的組成份與媒液，其一般用在口腔中所使用之製劑，諸如潔齒劑。該等視情況的組成份包含但不限於，如研磨劑、界面活性劑、增稠劑、緩衝劑、濕潤劑、防腐劑、抗生素與抗齲齒劑的組成份。如下列所詳細描述之所有這些添加劑為周知，且對熟悉該項技藝人士為熟知。

本發明之牙用組成物中另一視情況的組成份為濕潤劑。濕潤劑係用以防止諸如牙膏組成物的組成物在暴露於空氣中之硬化，並對口部給予漱口劑與牙膏組成物之潮濕感覺。一些濕潤劑亦可對牙膏與漱口劑組成物給與所需香料之甜味。用於本發明之組成物中之適當濕潤劑包含諸如甘油、山梨醇、木糖醇、聚乙二醇與丙二醇之可食用的多元醇。

緩衝劑為本發明之牙用組成物中另一視情況的組成份。緩衝劑係用以保持組成物之pH於範圍內。用於本發明之牙用組成物中適當的緩衝劑包含可溶性磷酸鹽鹽類。

其他本發明之牙用組成物中視情況的組成份為防腐劑，諸如該等可防止牙用組成物中微生物生長者。適當的防腐劑包含但不限於對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯、苯甲酸、與諸如乙醇的醇類。

黏合劑與增稠劑亦可視情況的用於本發明之牙用組成物中，尤其是在牙膏組成物。在某些具體例中，黏合劑與增稠劑包含但不限於，角叉菜(carrageenan)(例如卡拉膠(Viscarin)、愛爾蘭青苔等等)；纖維素衍生物，諸如羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、與羧甲基羥丙基纖維素鈉、羧乙烯聚合物；天然樹膠，諸如刺梧桐樹膠，阿拉伯膠與黃芪膠；多醣樹膠，諸如黃原膠；煙燻二氧化矽；與膠體矽酸鎂鋁鹽。

吾人亦令人意外的發現本發明之牙用組成物中具有減低、治療或預防口乾之能力。根據本發明之組成物可藉由塗抹於口腔內並刷洗牙齒及/或齒齦而使用。對此種刷洗，係使用具有齒菌斑移除刷毛(bristles)與齒齦按摩部分之組合的牙刷，傳統牙刷，亦即具有齒菌斑移除刷毛之牙刷或具有按摩部分之牙刷亦可被使用。

實施例1

例示性的實施例1提供牙膏配方之非限制實施例。下列組成份係以下述之比例組合：

實施例2

例示性的實施例2提供一種漱口水之非限制實施例配方。下列組成份係以下述之比例組合者。

Claims (10)

1. 一種用於治療及/或預防口乾及至少一種相關聯病變之組成物，其包含0.1至3重量%之選自椰脂醯胺丙基(cocoamidopropyl)甜菜鹼的界面活性劑、0.1至5重量%之選自克羅赫斯汀(chlorhexidine,CHX)及氯化十六基吡啶鎓(CPC)的抗微生物劑與0.1至3重量%之至少一種黏合劑，其係基於總組成物之重量，其中該至少一種抗微生物劑係與一或多種醣甘胺基聚醣(GAG)立體地被固定化在複合物中，其中該醣甘胺基聚醣(GAG)選自由玻尿酸(hyaluronic acid)、皮膚素硫酸鹽(dermatan sulfate)、軟骨素硫酸鹽(chondrotin sulfate)、肝素、乙醯肝素硫酸酯(heparin sulfate)與角蛋白硫酸酯(keratin sulfate)所組成之群組。
2. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物適合口服。
3. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物為牙膏、漱口劑、或口用噴劑。
4. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中至少一種相關聯病變係選自細菌感染、真菌感染、與原生動物感染。
5. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物對口腔有低刺激性。
6. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中至少一種黏合劑係選自矽酮油、多醣、CMC、黃原膠(xanthan)、卡波姆(carbopol)、玻尿酸(hyaluronic acid)、皮膚素硫酸鹽(dermatan sulfate)、軟骨素硫酸鹽(chondrotin sulfate)、肝素、乙醯肝素硫酸酯(heparin sulfate)與角蛋白硫酸酯(keratin sulfate)。
7. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中組成物進而包括至少一種表面塗覆/保濕聚合物。
8. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中組成物進而包括至少一種氟化物來源。
9. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中至少一種相關聯病變為齲齒(caries)。
10. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中組成物進而包括至少一種研磨劑。