[go: up one dir, main page]

TWI471325B - Indole (Indolizine) derivatives and their pharmaceutical use - Google Patents

Indole (Indolizine) derivatives and their pharmaceutical use Download PDF

Info

Publication number
TWI471325B
TWI471325B TW99109853A TW99109853A TWI471325B TW I471325 B TWI471325 B TW I471325B TW 99109853 A TW99109853 A TW 99109853A TW 99109853 A TW99109853 A TW 99109853A TW I471325 B TWI471325 B TW I471325B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
cyano
atom
benzoic acid
acid
Prior art date
Application number
TW99109853A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201040178A (en
Inventor
Kazuo Shimizu
Masato Iizuka
Yasuishi Takigawa
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kissei Pharmaceutical filed Critical Kissei Pharmaceutical
Publication of TW201040178A publication Critical patent/TW201040178A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI471325B publication Critical patent/TWI471325B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

吲 (indolizine)衍生物及其醫藥用途
本發明係關於一種用作醫藥品之吲衍生物。
更詳細而言，本發明係關於一種具有黃嘌呤氧化酶抑制活性，且用作由血清尿酸值異常所引起之疾病之預防或治療藥的吲衍生物或者其前驅藥、或其藥理學上所容許之鹽。
尿酸係人類體內嘌呤體代謝之最終產物。多數哺乳類與人類不同，係利用肝臟之尿酸氧化酶(uricase)將尿酸進一步分解為尿囊素(allantoin)，再自腎臟排泄。人類之尿酸排泄之主要途徑為腎臟，其約2/3係排泄至尿中，剩餘部分自糞便排泄。尿酸產生過剩，或尿酸排泄降低，會導致高尿酸血症。高尿酸血症分類為：尿酸產生過剩型、尿酸排泄降低型、及其混合型。該高尿酸血症之分類於臨床上較為重要，可考慮治療藥之副作用減輕而選擇各分類之治療藥(例如參照非專利文獻1)。
於尿酸產生過剩型高尿酸血症中，尿中尿酸排泄量會增加，若因使用尿酸排泄促進藥而導致尿中尿酸排泄量進一步增加，則可能併發尿路結石。因此，原則上尿酸產生過剩型係使用屬於尿酸生成抑制藥(或稱為尿酸合成抑制藥，以下稱為「尿酸生成抑制藥」)之安樂譜諾(allopurinol)。
尿酸係由源自飲食及內因性產生之嘌呤體，最終利用黃嘌呤氧化酶將黃嘌呤氧化而產生。安樂譜諾係開發作為黃嘌呤氧化酶抑制劑，且為醫療現場所使用之唯一尿酸生成抑制藥。然而，安樂譜諾雖然報告有對高尿酸血症及由其所引起之各種疾病之有效性，但另一方面，亦報告有中毒症候群(過敏性血管炎)、史帝文生強生症候群、剝脫樣皮膚炎、再生不良性貧血、肝功能衰竭等嚴重副作用(例如參照非專利文獻2)。有報告指出其原因之一為：安樂譜諾具有類核酸構造，而抑制嘧啶代謝途徑(例如，非專利文獻3參照)。
另一方面，於尿酸排泄降低型高尿酸血症中，係尿酸排泄降低，若使用以藉由與尿酸相同之機制自腎臟排泄之別嘌呤醇作為代謝物的安樂譜諾，則別嘌呤醇之排泄亦降低，而導致肝損傷之頻率增加(例如參照非專利文獻4)。因此，原則上尿酸排泄降低型係使用丙磺舒(probenecid)、本補麻隆(benzbromarone)等尿酸排泄促進藥。然而，該等尿酸排泄促進藥亦表現出胃腸損傷或尿路結石等副作用。特別是已知本補麻隆於治療特異體質患者之情形時，會引起猛爆性肝炎(例如參照非專利文獻5及6)。
如此，現有之尿酸生成抑制藥及尿酸排泄促進藥均存在對患者之使用制限或嚴重副作用，故而業界熱切期望開發出一種容易使用之高尿酸血症等之治療藥。
尿酸主要自腎臟排泄，腎臟中之尿酸之動態目前已藉由使用由腎皮質所製備之刷狀外緣細胞膜微囊(brush border membrane vesicles,BBMV)的實驗進行研究(例如參照非專利文獻7及8)。現已闡明，尿酸於人類體內存在如下機制：尿酸自由地通過腎小球，並於近曲小管進行再吸收及分泌(例如參照非專利文獻9)。
近年來，已鑑定出轉譯人類腎臟尿酸轉運體(transporter)之基因(SLC22A12)(例如參照非專利文獻10)。由該基因轉譯之轉運體(urate transporter 1，以下稱為「URAT1」)屬於OAT家族之12次穿膜型分子。URAT1係於腎臟中特異性地表現mRNA，進而可見局部存在於人類腎臟組織切片之近曲小管管腔側。藉由使用非洲爪蟾卵母細胞表現系統之實驗，顯示經由URAT1可攝入尿酸。此外闡明，此尿酸之攝入係藉由與乳酸、吡羧酸(PZA)、菸鹼酸等之有機陰離子的交換而進行輸送，利用屬於尿酸排泄促進藥之丙磺舒及本補麻隆，會抑制經由URAT1之尿酸攝入。因此，強烈提示URAT1為藉由使用膜微囊之實驗而預想到之尿酸/陰離子交換蛋白(urate/anion exchanger)。即，闡明了URAT1係於腎臟之尿酸再吸收中承擔重要作用的輸送體(例如參照非專利文獻10)。
又，URAT1與疾病之關係亦已明確。特發性腎性低尿酸血症係因腎臟中之尿酸動態異常導致尿酸排泄亢進，而使血清尿酸值顯示低值的疾病。已知該疾病多併發尿路結石或運動後急性腎衰竭。現已鑑定出URAT1係該腎性低尿酸血症之致病基因(例如參照非專利文獻10)。根據以上情況，亦強烈提示URAT1參與了血清尿酸值之調節。
因此，具有URAT1抑制活性作用之物質可用作與高血清尿酸值相關之疾病、即高尿酸血症、痛風結節、痛風關節炎、由高尿酸血症引起之腎損傷、尿路結石等之治療藥及預防藥。
有報告指出，於治療高尿酸血症時，與單獨使用安樂譜諾相比，藉由將屬於尿酸生成抑制藥之安樂譜諾與具有尿酸排泄促進作用之藥劑併用，確認到更加強力之血清尿酸值之降低(例如參照非專利文獻11及12)。即，於利用先前之單劑進行治療的效果不充分時，藉由將尿酸生成抑制藥與尿酸排泄促進藥併用，可期待更高之治療效果。進而，針對尿酸排泄降低型高尿酸血症，由於降低血清尿酸值可減少尿中尿酸排泄量，故而可減輕單獨使用尿酸排泄促進藥進行治療時所產生之尿路結石的風險。又，針對混合型高尿酸血症，亦可期待較高之治療效果。
如以上所述，可期待兼具尿酸生成抑制作用與尿酸排泄促進作用之藥劑成為非常有用之高尿酸血症等之預防或治療劑。
再者，作為兼具黃嘌呤氧化酶抑制作用與URAT1抑制作用之化合物，已知有天然物質桑色素(morin)(參照非專利文獻13)。
已知有具有黃嘌呤氧化酶抑制活性之苯甲酸或水楊酸衍生物(參照專利文獻1～5)。然而，該等文獻均完全未記載、提示本發明之引衍生物。
專利文獻1：國際公開第WO2007/043400號手冊
專利文獻2：國際公開第WO2007/043401號手冊
專利文獻3：國際公開第WO2008/126898號手冊
專利文獻4：國際公開第WO2008/126899號手冊
專利文獻5：國際公開第WO2008/126901號手冊
非專利文獻1：穀口敦夫及另一人、Modern Physician、2004年、24卷第8號、第1309頁～第1312頁
非專利文獻2：荻野和秀及另外兩人、日本臨床、2003年、61卷增刊號1、第197頁～第201頁
非專利文獻3：Hideki Horiuchi及另外六人、Life Science、2000年、66卷、21號、第2051頁～第2070頁
非專利文獻4：山中壽及另外兩人、高尿酸血症與痛風、Medical Review出版社出版、1994年、2卷、1號、第103頁～第111頁
非專利文獻5：Robert A Terkeltaub、N. Engl. J. Med.、2003年、349卷、第1647頁～第1655頁
非專利文獻6：Ming-Han H. Lee及另外三人、Drug Safety、2008年、31卷、第643頁～第665頁
非專利文獻7：Francoise Roch-Ramel及另外兩人、Am. J. Physiol.、1994年、266卷(Renal Fluid Electrolyte Physiol. 35卷)、F797～F805
非專利文獻8：Francoise Roch-Ramel及另外兩人、J. Pharmacol. Exp. Ther.、1997年、280卷、第839頁～第845頁
非專利文獻9：Gim Gee Teng及另外兩人、Drugs、2006年、66卷、第1547頁～第1563頁
非專利文獻10：Atsushi Enomoto及另外十八人、Nature、2002年、417卷、第447頁～第452頁
非專利文獻11：S Takahashi及另外五人、Ann. Rheum. Dis.、2003年、62卷、第572頁～第575頁
非專利文獻12：M. D. Feher及另外四人、Rheumatology、2003年、42卷、第321頁～第325頁
非專利文獻13：Zhifeng Yu及另外兩人、J. Pharmacol. Exp. Ther.、2006年、316卷、第169頁～第175頁
本發明之課題在於提供一種具有尿酸生成抑制作用的由血清尿酸值異常所引起之疾病之預防或治療藥。
本發明者等人為了解決上述課題而進行潛心研究，結果發現：下述式(I)所表示之吲衍生物顯示出優異之黃嘌呤氧化酶抑制活性，可顯著降低血清尿酸值，故而可成為新穎的由血清尿酸值異常所引起之疾病之預防或治療藥，從而完成本發明。
即，本發明係關於如下內容者。
[1]一種吲衍生物或者其前驅藥、或其藥理學上所容許之鹽，其以式(I)表示，
[式中，環U為芳基或雜芳基；R1 為鹵素原子、羥基、硝基、胺基、或可經氟原子取代之C1-6 烷基；R2 為以下(1)～(7)中之任意者：
(1)鹵素原子，
(2)羥基，
(3)胺基，
(4)胺甲醯基，
(5)氰基，
(6)羧基，
(7)分別可具有選自取代基群α中之任意基的以下之基：C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、單(二)C1-6 烷基胺基、C2-7 醯基、C2-7 醯基胺基、單(二)C1-6 烷基胺甲醯基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基磺醯胺基、單(二)C1-6 烷基胺磺醯基、C1-6 烷基硫基、C2-6 烯基C1-6 烷氧基、C3-8 環烷基、3～8員環之雜環烷基、C5-8 環烯基、5～8員環之雜環烯基、C3-8 環烷基氧基、C3-8 環烷基胺基、C3-8 環烷基C1-6 烷基、C3-8 環烷基C1-6 烷氧基、C3-8 環烷基C1-6 烷基胺基、芳基、雜芳基、芳基氧基、芳基胺基、芳基羰基、芳基羰基胺基、芳基C1-6 烷氧基、雜芳基氧基、雜芳基胺基、雜芳基羰基、或雜芳基羰基胺基；m為0～2之整數(其中，m為2時，該等R1 可相互不同)；n為0～3之整數(其中，n為2或3時，該等R2 可相互不同；此外，2個R2 鍵結於吲環內之相鄰原子上而存在，且分別獨立為選自可經氟原子取代之C1-6 烷基及可經氟原子取代之C1-6 烷氧基中之基時，2個R2 亦可與所鍵結之吲環內之原子一併形成5～8員環)；R3 為氫原子、氯原子、或氟原子；取代基群α為氟原子、氯原子、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、氰基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、及單(二)C1-6 烷基胺基]。
[2]如上述[1]之吲衍生物或者其前驅藥、或其藥理學上所容許之鹽，其以式(Ia)表示，
[式中，環U為芳基或雜芳基；R1a 為氫原子、氟原子、羥基、胺基、甲基、或三氟甲基；R2a 及R2b 分別獨立為以下(a1)～(a4)中之任意者：
(a1)氫原子，
(a2)鹵素原子，
(a3)羥基，
(a4)分別可具有選自取代基群α中之任意基的以下之基：C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、單(二)C1-6 烷基胺基、C2-7 醯基、C1-6 烷基硫基、C3-8 環烷基、3～8員環之雜環烷基、芳基或雜芳基；R2c 為氫原子、鹵素原子、羥基、可具有選自取代基群α中之任意基的C1-6 烷基、或可具有選自取代基群α中之任意基的C1-6 烷氧基；或者，R2a 及R2b 或R2b 及R2c 分別獨立為選自可經氟原子取代之C1-6 烷基及可經氟原子取代之C1-6 烷氧基中之基時，該等亦可與所鍵結之吲環內之原子一併形成5～8員環)；R2d 為氫原子或氟原子；R3a 為氫原子或氟原子；取代基群α與上述[1]相同]。
[3]如上述[2]之吲衍生物或者其前驅藥、或其藥理學上所容許之鹽，其中環U為苯、吡啶、噻吩、或噻唑環。
[4]如上述[2]之吲衍生物或者其前驅藥、或其藥理學上所容許之鹽，其中，下式所表示之基
為下式所表示之基，
且R1a 為氫原子或羥基。
[5]如上述[3]或[4]之吲衍生物或者其前驅藥、或其藥理學上所容許之鹽，其中，R2a 及R2b 分別獨立為以下(b1)～(b4)中之任意者：
(b1)氫原子，
(b2)鹵素原子，
(b3)羥基，
(b4)分別可經氟原子取代之以下之基：C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、單(二)C1-6 烷基胺基、或羥基C1-6 烷基；R2c 為氫原子、鹵素原子、羥基、可經氟原子取代之C1-6 烷基、或可經氟原子取代之C1-6 烷氧基。
[6]如上述[2]至[5]中任一項之吲衍生物或者其前驅藥、或其藥理學上所容許之鹽，其中，R2d 為氫原子。
[7]如上述[1]至[6]中任一項之吲衍生物或者其前驅藥、或其藥理學上所容許之鹽，其中，R3 或R3a 為氫原子。
[8]如上述[6]或[7]之吲衍生物或者其前驅藥、或其藥理學上所容許之鹽，其中，R1a 為氫原子或羥基；R2a 為氫原子、氟原子、氯原子、甲基、乙基、甲氧基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、或三氟甲氧基；R2b 為氫原子、氟原子、氯原子、甲基、乙基、甲氧基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、或三氟甲氧基；R2c 為氫原子、氟原子、氯原子、甲基、單氟甲基、二氟甲基、或三氟甲基。
[9]如上述[8]之吲衍生物或者其前驅藥、或其藥理學上所容許之鹽，其中，R2b 為氫原子、甲基、乙基、甲氧基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、或三氟甲氧基。
[10]如上述[8]或[9]之吲衍生物或者其前驅藥、或其藥理學上所容許之鹽，其中，R1a 為氫原子。
[11]如上述[8]或[9]之吲衍生物或者其前驅藥、或其藥理學上所容許之鹽，其中，R1a 為羥基。
[12]如上述[1]至[11]中任一項之吲衍生物或者其前驅藥、或其藥理學上所容許之鹽，其係黃嘌呤氧化酶抑制劑。
[13]一種醫藥組成物，其含有上述[1]至[11]中任一項之吲衍生物或者其前驅藥、或其藥理學上所容許之鹽作為有效成分。
[14]如上述[13]之醫藥組成物，其係用於選自高尿酸血症、痛風結節、痛風關節炎、由高尿酸血症引起之腎損傷、及尿路結石中之疾病之預防或治療用。
[15]如上述[14]之醫藥組成物，其係用於高尿酸血症之預防或治療用。
[16]如上述[13]之醫藥組成物，其係血清尿酸值降低藥。
[17]如上述[13]之醫藥組成物，其係尿酸生成抑制藥。
本發明之式(I)所表示之吲衍生物中，各用語之含義如下。
所謂「鹵素原子」，係指氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。
所謂「C1-6 烷基」，係指碳數1～6之直鏈狀或分枝狀之烷基，可列舉：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基等。
所謂「C1-6 伸烷基」，係指由上述C1-6 烷基衍生出之2價基。
所謂「C2-6 烯基」，係指碳數2～6之直鏈狀或分枝狀之烯基，可列舉：乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基等。
所謂「C2-6 炔基」，係指碳數2～6之直鏈狀或分枝狀之炔基，可列舉：乙炔基、2-丙炔基等。
所謂「C1-6 烷氧基」，係指碳數1～6之直鏈狀或分枝狀之烷氧基，可列舉：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基等。
所謂「羥基C1-6 烷基」，係指碳數1～6之直鏈狀或分枝狀之羥基烷基。
所謂「C1-6 烷基磺醯基」，係指(C1-6 烷基)-SO2 -所表示之基，可列舉：甲基磺醯基、乙基磺醯基等。
所謂「C1-6 烷基磺醯胺基」，係指(C1-6 烷基)-SO2 NH-所表示之基，可列舉：甲基磺醯胺基、乙基磺醯胺基等。
所謂「C2-7 醯基」，係指碳數2～7之直鏈狀或分枝狀之醯基，可列舉：乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、特戊醯基等。
所謂「C2-7 醯基胺基」，係指(C1-6 烷基)-C(O)NH-所表示之基。
所謂「C1-6 烷基硫基」，係指(C1-6 烷基)-S-所表示之基。
所謂「C2-6 烯基C1-6 烷氧基」，係指經上述C2-6 烯基取代之上述C1-6 烷氧基。
所謂「單(二)C1-6 烷基胺基」，係指經單個或兩個上述C1-6 烷基取代之胺基。
所謂「單(二)C1-6 烷基胺磺醯基」，係指經單個或兩個上述C1-6 烷基取代之胺磺醯基。
所謂「單(二)C1-6 烷基胺甲醯基」，係指經單個或兩個上述C1-6 烷基取代之胺甲醯基。
於取代兩個基之情形時，各自取代基可相互不同。
所謂「C3-8 環烷基」，係指3～8員環之飽和環狀烴基，可列舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、或環辛基。
所謂「C5-8 環烯基」，係指5～8員環之環烯基，可列舉：環戊烯基、環己烯基、環庚烯、環辛烯等。
所謂「3～8員環之雜環烷基」，係指1～2個環內包含選自氧原子、硫原子及氮原子中之相同或不同之雜原子的3～8員環之雜環烷基，可列舉：N-氮丙啶基(azjridino)、N-吖丁基(azetidino)、N-啉基、2-啉基、硫-N-啉基、1-吡咯啶基、N-哌啶基、4-哌啶基、1-哌基、1-吡咯基、四氫呋喃基、四氫吡喃基等。
所謂「5～8員環之雜環烯基」，係指1～2個環內包含選自氧原子、硫原子及氮原子中之相同或不同之雜原子的5～8員環之雜環烯基，可列舉：二氫呋喃基、二氫硫苯基、二氫吡咯基、氧硫雜環戊烯基等。
所謂「C3-8 環烷基氧基」，係指(C3-8 環烷基)-O-所表示之基。
所謂「C3-8 環烷基胺基」，係指(C3-8 環烷基)-NH-所表示之基。
所謂「C3-8 環烷基C1-6 烷基」，係指經上述C3-8 環烷基取代之上述C1-6 烷基。
所謂「C3-8 環烷基C1-6 烷氧基」，係指經上述C3-8 環烷基取代之上述C1-6 烷氧基。
所謂「C3-8 環烷基C1-6 烷基胺基」，係指經上述C3-8 環烷基取代之(C1-6 烷基)-NH-所表示之基。
所謂「芳基」係指苯基。
所謂「芳基氧基」，係指(芳基)-O-所表示之基。
所謂「芳基胺基」，係指(芳基)-NH-所表示之基。
所謂「芳基羰基」，係指(芳基)-C(O)-所表示之基。
所謂「芳基羰基胺基」，係指(芳基)-C(O)NH-所表示之基。
所謂「芳基C1-6 烷氧基」，係指經上述芳基取代之上述C1-6 烷氧基。
所謂「雜芳基」，係指1～4個環內包含選自氧原子、硫原子及氮原子中之相同或不同之雜原子的5或6員環之芳香族雜環基，可列舉：噻唑基、唑基、異噻唑基、異唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、吡咯基、呋喃基、硫苯基、咪唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、呋吖基等。
所謂「雜芳基氧基」，係指(雜芳基)-O-所表示之基。
所謂「雜芳基胺基」，係指(雜芳基)-NH-所表示之基。
所謂「雜芳基羰基」，係指(雜芳基)-C(O)-所表示之基。
所謂「雜芳基羰基胺基」，係指(雜芳基)-C(O)NH-所表示之基。
作為2個R2 、R2a 及R2b 、或R2b 及R2c 可分別鍵結而形成之5～8員環，例如可列舉：各自環上可具有甲基或甲氧基之環戊基、環己基、[1,4]二氧雜環己基([1,4]dioxyl)、[1,3]二氧雜環戊烯基([1,3]dioxolyl)等。
所謂「可經氟原子取代」，係指可具有1～5個氟原子作為取代基。再者，於可經氟原子取代之基為甲基、甲氧基、N-甲基胺基時，係指可具有1～3個氟原子，於羥基甲基時，係指可具有1或2個氟原子。
所謂「可具有選自取代基群α中之任意基」，係指可具有1～3個選自取代基群α中之相同或不同之基，較佳為未經取代或具有1個取代基。其中，於選自取代基群α中之基為氟原子時，係與上述「可經氟原子取代」之含義相同。
所謂「單(二)羥基C1-6 烷基」，係指經1或2個羥基取代之上述C1-6 烷基。
所謂「C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基C1-6 烷基」，係指進一步經上述C1-6 烷氧基取代的經上述C1-6 烷氧基取代之C1-6 烷基。
所謂「單(二)C1-6 烷基胺基C1-6 烷基」，係指經上述單(二)C1-6 烷基胺基取代之上述C1-6 烷基。
所謂「5～8員環之雜環烷基C1-6 烷基」，係指經5～8員環之雜環烷基取代之上述C1-6 烷基。所謂「5～8員環之雜環烷基」，係指1～2個環內包含選自氧原子、硫原子及氮原子中之相同或不同之雜原子的5～8員環之雜環烷基。
所謂「胺基C1-6 伸烷基」，係指經胺基取代之上述C1-6 伸烷基。
於本發明中，作為一較佳態樣，例如可列舉下述通式(IA)所表示之吲衍生物。
式中之R1a 為氫原子或羥基；R20a 為氫原子、氟原子、氯原子、甲基、或甲氧基；R20b 為氫原子、氯原子、甲基、乙基、甲氧基、單氟甲基、或三氟甲基；R20c 為氫原子、氟原子、氯原子、甲基、或三氟甲基。
又，作為另一較佳態樣，可列舉下述通式(IB)所表示之吲衍生物。
式中之R21a 為氫原子、氟原子、或氯原子；R21b 為氫原子、甲基、單氟甲基、或三氟甲基。
又，作為另一較佳態樣，可列舉下述通式(IC)所表示之吲衍生物。
式中之R22a 為氫原子或氟原子；R22b 為氫原子、甲基、甲氧基、單氟甲基、或三氟甲基；R22c 為氫原子、氟原子、氯原子、甲基、或三氟甲基。
本發明之式(I)所表示之吲衍生物，例如可藉由以下方法或者依據其之方法、或其他文獻所記載之方法或者依據其等之方法等來製造。再者，於需要保護基之情形時，亦可依據常法，適當組合導入及脫離之操作而實施。各反應亦可視需要而使用耐壓反應容器來進行。
[製法1]
式中之環U、R1 、R2 、R3 、m及n具有與上述相同之含義。
[步驟1]
亦可將化合物(2 )於非活性溶劑中、且於N,N-二甲基甲醯胺及磷醯氯之存在下進行甲醯基化，藉此製造醛化合物(3 )。作為非活性溶劑，可列舉：N,N-二甲基甲醯胺、苯、甲苯、氯苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、該等之混合溶劑等。反應溫度通常為0℃至回流溫度，反應時間係根據所使用之原料物質或溶劑、反應溫度等而有所不同，通常為30分鐘～7天。
[步驟2]
亦可使用羥胺或其鹽酸鹽，於非活性溶劑中、於鹼之存在下或非存在下、於縮合劑之存在下或非存在下，使醛化合物(3 )進行氰基化，藉此製造本發明之吲衍生物(I)。作為非活性溶劑，可列舉：N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、苯、甲苯、氯苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃、1,4-二烷、N-甲基吡咯啶酮、該等之混合溶劑等。作為鹼，可列舉：三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯、碳酸鉀、碳酸鈉等。作為縮合劑，可列舉：乙酸酐、亞硫醯氯、五氯化磷、N,N-二環己基碳二醯亞胺、N,N'-羰基咪唑等。反應溫度通常為0℃至回流溫度，反應時間係根據所使用之原料或溶劑、反應溫度等而有所不同，通常為30分鐘～7天。
關於上述氰基化反應，亦可使用羥胺或其鹽酸鹽，於甲酸溶劑中，使醛化合物(3 )與甲酸鈉進行反應。反應溫度通常為0℃至回流溫度，反應時間係根據所使用之原料或溶劑、反應時間等而有所不同，通常為30分鐘～7天。
[步驟3]
亦可將化合物(2 )，於非活性溶劑中、且於N-溴丁二醯亞胺等溴化試劑之存在下進行溴化，藉此製造溴化物(4 )。作為非活性溶劑，可列舉：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙酸、乙腈、甲醇、二甲基甲醯胺、該等之混合溶劑等。反應溫度通常為0℃至回流溫度，反應時間係根據所使用之原料物質或溶劑、反應溫度等而有所不同，通常為30分鐘～7天。
[步驟4]
亦可將溴化物(4 )，於非活性溶劑中、且於鈀觸媒及氰化鋅之存在下進行氰基化，藉此製造本發明之吲衍生物(I)。作為非活性溶劑，可列舉：苯、甲苯、二甲苯、二乙基醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸、水、該等之混合溶劑等。作為鈀觸媒，可列舉：肆(三苯基膦)鈀、雙(三苯基膦)二氯化鈀、氯化鈀-1,1'雙(二苯基膦)二茂鐵等。反應溫度通常為0℃至回流溫度，反應時間係根據所使用之原料物質或溶劑、反應溫度等而有所不同，通常為30分鐘～7天。
本發明式(I)所表示之吲衍生物中，R3 為氫原子之吲衍生物(Ib)亦可藉由以下製法2及3之方法來製造。
[製法2]
[化9]
式中之L1 為氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲烷磺醯氧基等脫離基，環U、R1 、R2 、m及n具有與上述相同之含義。
[步驟5]
亦可將吲化合物(5 )與化合物(6 )，於非活性溶劑中、且於鹼及鈀觸媒之存在下進行偶合反應，而製造本發明之吲衍生物(Ib)。作為非活性溶劑，可列舉：苯、甲苯、二甲苯、二乙基醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸、水、該等之混合溶劑等。作為鹼，可列舉：乙酸鈉、乙酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、乙醇鈉、甲醇鈉、氟化鉀、氟化銫、三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯等。作為鈀觸媒，可列舉：雙(三苯基膦)二氯化鈀、乙酸鈀等。反應溫度通常為0℃至回流溫度，反應時間係根據所使用之原料物質或溶劑、反應溫度等而有所不同，通常為30分鐘～7天。
[製法3]
[化10]
式中之X為氯、溴、碘、甲磺醯基、甲苯磺醯基等，環U、R1 、R2 、m及n具有與上述相同之含義。
[步驟6]
亦可使苯并三唑化合物(7 )，於非活性溶劑中、且於鹼存在下與2-溴丙烯腈(8 )進行反應，藉此製造本發明之吲衍生物(Ib)。作為非活性溶劑，可列舉：乙腈、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、二乙基醚、N-甲基吡咯啶酮、乙醇、甲醇、水、該等之混合溶劑等。作為鹼，可列舉：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、第三丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、二異丙醯胺鋰、三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺等。反應溫度通常為0℃至回流溫度，反應時間係根據所使用之原料物質或溶劑、反應溫度等而有所不同，通常為30分鐘～7天。
上述製法1所使用之化合物(2 )，亦可依據文獻(例如Choul-Hong Park,Org. Lett.,2004,6,p. 1159-1162等)所記載之方法或依據其之方法等，使用各種吲化合物來製造。該方法所使用之吲化合物亦可依據文獻(例如David,Virieux,Tetrahedron,2006,62,p. 3710-3720等)所記載之方法或依據其之方法等來製造。
上述製法1所使用之化合物(2)中，R3 為氟原子之化合物(2a)亦可藉由以下製法4之方法來製造。
[製法4]
式中之P為保護基，環U、R1 、R2 、m、n及X具有與上述相同之含義。
[步驟7]
亦可使化合物(9)，於非活性溶劑中、且於鹼存在下與化合物(10 )進行反應，藉此製造化合物(11 )。作為非活性溶劑，可列舉：N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸、二乙基醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、該等之混合溶劑等。作為鹼，可列舉：碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氟化鉀、氟化銫、三乙基胺、吡啶、N,N-二異丙基乙基胺、2,6-二甲基吡啶、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯等。反應溫度通常為0℃至回流溫度，反應時間係根據所使用之原料物質或溶劑、反應溫度等而有所不同，通常為30分鐘～7天。
[步驟8]
亦可進行化合物(11 )之脫保護，將所獲得之羧酸化合物，於非活性溶劑中、且於觸媒存在下或非存在下進行脫碳酸反應，藉此製造化合物(12 )。作為非活性溶劑，可列舉：喹啉、多磷酸、乙酸、三氟乙酸、鹽酸、硫酸、甲醇、該等之混合溶劑等。作為觸媒，可列舉銅等。反應溫度通常為0℃至回流溫度，反應時間係根據所使用之原料物質或溶劑、反應溫度等而有所不同，通常為30分鐘～7天。
[步驟9]
亦可藉由與上述步驟5相同之方法，將化合物(12 )與上述化合物(6 )偶合，藉此製造化合物(2a )。
上述製法2所使用之吲化合物(5 )，例如亦可藉由以下製法5及6之方法來製造。
[製法5]
式中之L2 為氯原子、溴原子、碘原子、甲磺醯基、甲苯磺醯基等脫離基，R2 、n及X具有與上述相同之含義。
[步驟10]
亦可使化合物(13)，於非活性溶劑中與化合物(14)進行反應，藉此製造化合物(15)。作為非活性溶劑，可列舉：乙酸乙酯、丙酮、二乙基醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸、苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、2-丙醇、該等之混合溶劑等。反應溫度通常為0℃至回流溫度，反應時間係根據所使用之原料或溶劑、反應溫度等而有所不同，通常為30分鐘～7天。
[步驟11]
亦可使化合物(15)，於非活性溶劑中、且於鹼及二氧化錳之存在下與丙烯腈進行反應，藉此製造引化合物(5)。作為非活性溶劑，可列舉：苯、甲苯、二甲苯、二乙基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、該等之混合溶劑等。作為鹼，可列舉：三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯等。反應溫度通常為0℃至回流溫度，反應時間係根據所使用之原料或溶劑、反應溫度等而有所不同，通常為30分鐘～7天。
[製法6]
[化13]
式中之R2 、n及X具有與上述相同之含義。
[步驟12]
亦可藉由與上述步驟6相同之方法，使苯并三唑衍生物(16 )與2-溴丙烯腈(8 )進行反應，藉此製造吲化合物(5 )。
上述製法所使用之三唑化合物(7 )及(16 )亦可依據文獻(例如Katritzky,A.R,J.Org.Chem.,1999,64,p.7618-7621等)所記載之方法或依據其之方法等來製造。
作為本發明中所使用之保護基，可使用一般用於有機合成反應之各種保護基。例如，作為羥基之保護基，可列舉：對甲氧基苄基、苄基、甲氧基甲基、乙醯基、特戊醯基、苯甲醯基、第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、烯丙基等；此外於2個羥基相鄰之情形時，可列舉：亞異丙基、亞環丁基、亞環己基等。作為硫醇基之保護基，可列舉：對甲氧基苄基、苄基、乙醯基、特戊醯基、苯甲醯基、苄氧羰基等。作為胺基之保護基，可列舉：苄氧羰基、第三丁氧羰基、苄基、對甲氧基苄基、三氟乙醯基、乙醯基、鄰苯二甲醯基等。作為羧基之保護基，可列舉：C1-6 烷基、苄基、第三丁基二甲基矽烷基、烯丙基等。
本發明之式(I)所表示之吲衍生物亦可藉由屬於慣用之分離手段的分部再結晶法、使用層析法之精製法、溶劑萃取法、固相萃取法等進行分離精製。
本發明之式(I)所表示之吲衍生物亦可藉由常法製成其藥理學上所容許之鹽。作為如此之鹽，可列舉：與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸之酸加成鹽；與甲酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、丙酸、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、反丁烯二酸、丁酸、草酸、丙二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、碳酸、苯甲酸、麩胺酸、天冬醯胺酸等有機酸之酸加成鹽；與鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、鋰鹽、鋁鹽等無機鹼之鹽；與N-甲基-D-葡糖胺、N,N'-二苄基乙二胺、2-胺基乙醇、參(羥基甲基)胺基甲烷、精胺酸、離胺酸、哌、膽鹼、二乙基胺、4-苯基環己烷等有機鹼之加成鹽。
本發明之式(I)所表示之吲衍生物中，具有不飽和鍵之化合物係存在屬於2個幾何異構物之順式(Z)體之化合物及反式(E)體之化合物，本發明中可使用其任意化合物，亦可為該等之混合物。
本發明之式(I)所表示之吲衍生物中，具有不對稱碳原子之化合物，係存在對於每1個不對稱碳分別為R構型之化合物及S構型之化合物，本發明中可使用任意之光學異構物，亦可使用該等光學異構物之混合物。
本發明之式(I)所表示之吲衍生物中存在各種互變異構物，本發明之化合物亦包括該等互變異構物。
於本發明中，所謂前驅藥係指於生體內可轉化為式(I)所表示之吲衍生物的化合物。本發明之式(I)所表示之吲衍生物之前驅藥可藉由如下方式製造：使用所對應之鹵化物等前驅藥化試劑，藉由常法對式(I)所表示之吲衍生物中之選自羥基、胺基、羧基、其他可前驅藥化之基中之1個以上之任意基，適當導入構成前驅藥之基後，視需要依據適當常法進行單離精製(參照「月刊藥事合理使用醫藥品之臨床藥物動態」，2000年3月臨時增刊號，第42卷第4號，第669頁～707頁；「新藥物傳遞系統(Drug Delivery System)」，CMC Publishing Co.,Ltd.發行，2000年1月31日，第67頁～第173頁)。作為羥基或胺基所使用之構成前驅藥之基，例如可列舉：乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、特戊醯基等C1-6 烷基-CO-；苯甲醯基等芳基-CO-；C1-6 烷基-O-C1-6 伸烷基-CO-；C1-6 烷基-OCO-C1-6 伸烷基-CO-；甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、第三丁氧羰基等C1-6 烷基-OCO-；C1-6 烷基-O-C1-6 伸烷基-OCO-；乙醯氧基甲基、特戊醯氧基甲基、1-(乙醯氧基)乙基、1-(特戊醯氧基)乙基等C1-6 烷基-COO-C1-6 伸烷基；甲氧羰基氧基甲基、1-(甲氧羰基氧基)乙基、乙氧羰基氧基甲基、1-(乙氧羰基氧基)乙基、異丙氧羰基氧基甲基、1-(異丙氧羰基氧基)乙基、第三丁氧羰基氧基甲基、1-(第三丁氧羰基氧基)乙基等C1-6 烷基-OCOO-C1-6 伸烷基；環己氧羰基氧基甲基、1-(環己氧羰基)乙基等C3-8 環烷基-OCOO-C1-6 伸烷基；與甘胺酸等胺基酸之酯及醯胺；等。作為羧基所使用之構成前驅藥之基，例如可列舉：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基等C1-6 烷基；特戊醯氧基甲基、乙醯氧基甲基、1-(特戊醯氧基)乙基、1-(乙醯氧基)乙基等C1-6 烷基-COO-C1-6 伸烷基；乙氧羰基氧基甲基、1-(乙氧羰基氧基)乙基、異丙氧羰基氧基甲基、1-(異丙氧羰基氧基)乙基、第三丁氧羰基氧基甲基、1-(第三丁氧羰基氧基)乙基等C1-6 烷基-OCOO-C1-6 伸烷基；環己氧羰基氧基甲基、1-(環己氧羰基氧基)乙基等C3-8 環烷基-OCOO-C1-6 伸烷基；羥基乙基、羥基丙基、1,2-二羥基丙基、1-羥基-(2-羥基甲基)丙基等單(二)羥基C1-6 烷基；1-(羥基乙氧羰基氧基)乙基等單(二)羥基C1-6 烷基-OCOO-C1-6 伸烷基；甲氧基乙氧基乙基等C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基C1-6 烷基；二甲基胺基乙基等單(二)C1-6 烷基胺基C1-6 烷基；吡咯啶-1-基乙基等5～8員之雜環烷基C1-6 烷基；甲氧羰基(胺基)乙基等C1-6 烷基-OCO-胺基C1-6 伸烷基等。
作為本發明之前驅藥，較佳為羧基上具有構成上述前驅藥之基的化合物，作為構成該前驅藥之基，更佳為：羥基乙基、羥基丙基、1,2-二羥基丙基、1-羥基-(2-羥基甲基)丙基等單(二)羥基C1-6 烷基；1-(羥基乙氧羰基氧基)乙基等單(二)羥基C1-6 烷基-OCOO-C1-6 伸烷基；甲氧基乙氧基乙基等C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基C1-6 烷基；二甲基胺基乙基等單(二)C1-6 烷基胺基C1-6 烷基；吡咯啶-1-基乙基等5～8員環之雜環烷基C1-6 烷基；或甲氧羰基(胺基)乙基等C1-6 烷基-OCO-胺基C1-6 伸烷基等。
於本發明中，藥理學上所容許之鹽亦包括與水或乙醇等藥理學上所容許之溶劑的溶劑合物。
本發明之醫藥組成物可用於高尿酸血症、痛風結節、痛風關節炎、由高尿酸血症引起之腎損傷、尿路結石等與高血清尿酸值相關之疾病之預防或治療，特別是可用於高尿酸血症。
於將本發明之醫藥組成物實際用於預防或治療之情形時，屬於其有效成分之式(I)所表示之吲衍生物或者其前驅藥、或其藥理學上所容許之鹽的投予量係根據患者年齡、性別、體重、疾病及治療之程度等而適當決定，例如於經口投予之情形時，成人每天可於約1～2000 mg之範圍內進行一次投予或或分數次投予。
於將本發明之醫藥組成物實際用於預防或治療之情形時，根據用法，可於經口或非經口途徑使用各種劑型者，例如較佳為：散劑、細粒劑、顆粒劑、錠劑、膠囊劑、乾糖漿劑等經口投予製劑。
該等醫藥組成物可依據通常之製劑學手法，根據其劑型適當混合適當之賦形劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑等醫藥品添加物，並依據常法進行調劑而製造。
例如，散劑係視需要而向有效成分中添加適當之賦形劑、潤滑劑等，並充分混合而製成散劑。例如，錠劑係向有效成分中添加適當之賦形劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑等，並依據常法進行壓錠而製成錠劑，進而視需要適當實施塗覆，而製成膜衣錠、糖衣錠、腸溶性包衣錠等。例如，膠囊劑係向有效成分中添加適當之賦形劑、潤滑劑等，並充分混合後，或依據常法製成顆粒或細粒後，將其填充至適當之膠囊中，而製成膠囊劑。此外，於採用此種經口投予製劑之情形時，亦可根據預防或治療方法，而製成速釋性或者緩釋性製劑。
本發明之式(I)所表示之吲衍生物或者其前驅藥、或其藥理學上所容許之鹽，亦可進而與其他高尿酸血症治療藥或痛風治療藥組合使用。作為高尿酸血症治療藥，例如可列舉：碳酸氫鈉、檸檬酸鉀、檸檬酸鈉等尿鹼化藥等。又，作為痛風治療藥，可列舉：秋水仙鹼(colchicine)、或吲哚美辛(indomethacin)、那普洛辛(naproxen)、芬特明(fenbufen)、普拉洛芬(pranoprofen)、丙(oxaprozin)、酮洛芬(ketoprofen)、依託昔布(etoricoxib)、替諾昔康(tenoxicam)等非類固醇性抗炎症藥，及類固醇等。於組合使用之情形時，不僅可使用將本發明之有效成分與其他有效成分同時調配而成之單一醫藥組成物，亦可將分別含有各有效成分之醫藥組成物同時、或以一定間隔進行併用。又，本發明之吲衍生物之投予量亦可根據組合使用之其他藥劑之投予量而適當減量。
本發明之式(I)所表示之吲衍生物，表現出優異之黃嘌呤氧化酶抑制活性而抑制尿酸生成。本發明之較佳化合物，亦表現出優異之URAT1抑制活性而促進尿酸排泄。因此，本發明之式(I)所表示之吲衍生物或者其前驅藥、或其藥理學上所容許之鹽，可顯著地抑制血清尿酸值上升，而可用作高尿酸血症等由血清尿酸值異常所引起之疾病之預防或治療藥。
藉由以下之參考例、實施例及試驗例進一步詳細說明本發明之內容，但本發明並不限定於其內容。
[參考例1]
吲-1-甲腈
於室溫下於吡啶(4.0 g)之乙酸乙酯(10 mL)溶液中添加氯乙酸(4.7 g)，回流一晚。將反應混合物冷卻至室溫後，過濾取得析出之固體，於減壓下進行乾燥而獲得1-羧基甲基吡啶鎓氯化物(5.7 g)。於所獲得之化合物(5.7 g)之甲苯(300 mL)溶液中添加丙烯腈(8.7 g)、二氧化錳(16.4 g)及三乙基胺(4.0 g)，於100℃下攪拌5小時。對反應混合物進行矽藻土過濾，並於減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，獲得標題化合物(2.8g)。
[參考例2～12]
藉由與參考例1相同之方法，使用所對應之原料合成參考例2～12之化合物。
[參考例13]
7-三氟甲基吲-1-甲腈
於室溫下，於4-三氟甲基吡啶(2.0 g)之乙酸乙酯(10 mL)溶液中添加溴乙酸(1.4 g)，回流一晚。將反應混合物冷卻至室溫後，過濾取得析出之固體，於減壓下進行乾燥而獲得1-羧基甲基-4-三氟甲基吡啶鎓溴化物(1.0 g)。於所獲得之化合物(1.0 g)之甲苯(10 mL)溶液中添加丙烯腈(0.93 g)、二氧化錳(0.91 g)及三乙基胺(0.42 g)，於100℃下攪拌5小時。對反應混合物進行矽藻土過濾，並於減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，獲得標題化合物(0.31 g)。
[參考例14～16]
藉由與參考例13相同之方法，使用所對應之原料合成參考例14～16之化合物。
[參考例17]
藉由與參考例1相同之方法，使用所對應之原料合成參考例17之化合物。
[參考例18]
7-羥基甲基吲-1-甲腈
於室溫下，於1-氰基吲-7-羧酸乙酯(0.42 g)之四氫呋喃(4.2 mL)、乙醇(2.1 mL)、水(2.1 mL)混合溶液中添加氫氧化鋰(0.25 g)，並於相同溫度下攪拌一晚。於反應混合物中添加2標準濃度之鹽酸而使其成為酸性，過濾取得析出之固體。利用水、正己烷清洗該固體，獲得1-氰基吲-7-羧酸(0.29 g)。
於冰浴冷卻下，於1-氰基吲-7-羧酸(0.20 g)之四氫呋喃(4.0 mL)溶液中添加3-甲基丁醯氯(0.16 g)、4-甲基啉(0.13 g)，於室溫下攪拌1小時。藉由過濾反應混合物而除去不溶物，於濾液中添加乙醇(4.0 mL)，於冰浴冷卻下添加硼氫化鈉(0.20 g)，於室溫下攪拌一晚。於反應混合物中添加2標準濃度之鹽酸(5.0 mL)，利用乙酸乙酯進行萃取。利用硫酸鎂乾燥有機層後進行濃縮，藉由矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷=30/70～100/0)精製殘渣，獲得標題化合物(0.050 g)。
[參考例19～31]
藉由與參考例13相同之方法，使用所對應之原料合成參考例19～31之化合物。
[參考例32]
7-甲氧基吲-1-甲腈
於4-甲氧基吡啶(3.0 g)之乙酸乙酯(30 mL)溶液中添加溴乙酸甲酯(4.6 g)，回流一晚。放置冷卻後，過濾取得析出之固體，於減壓下進行乾燥而獲得4-甲氧基-1-甲氧羰基甲基吡啶鎓溴化物(7.0 g)。於所獲得之化合物(6.0 g)之甲苯(50 mL)溶液中添加丙烯腈(6.1 g)、二氧化錳(6.0 g)及三乙基胺(2.8 g)，於100℃下攪拌5小時。對反應混合物進行矽藻上過濾，並於減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，獲得1-氰基-7-甲氧基吲-3-羧酸甲酯(1.0 g)。於所獲得之化合物(1.0 g)之四氫呋喃(20 mL)、乙醇(7 mL)及水(7 mL)之混合溶液中添加氫氧化鋰一水合物(0.27 g)，於室溫下攪拌一晚。於反應混合物中添加1標準濃度之鹽酸及水，過濾取得析出之固體，利用水及正己烷進行清洗後，於減壓下且於50℃下進行乾燥，獲得1-氰基-7-甲氧基吲-3-羧酸(0.80 g)。於所獲得之化合物(0.80 g)與喹啉(8 mL)之懸浮液中添加銅(0.05 g)，於220℃下攪拌30分鐘。放置冷卻後，向反應混合物中添加1標準濃度之鹽酸，並利用乙酸乙酯進行萃取。利用1標準濃度之鹽酸、水、飽和食鹽水清洗有機層，並利用硫酸鎂進行乾燥。於減壓下進行濃縮，藉由矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，獲得標題化合物(0.37 g)。
[參考例33]
7-二甲基胺基吲-1-甲腈
藉由與參考例32相同之方法，使用所對應之原料合成參考例33之化合物。
[參考例34]
7-甲氧基-6-甲基吲-1-甲腈
藉由與參考例32相同之方法，使用所對應之原料合成參考例34之化合物。
[參考例35]
4-(1-氰基-7-異丙氧基-8-三氟甲基吲-3-基)苯甲酸甲酯
於冰浴冷卻下，於4-氯-3-三氟甲基吡啶鹽酸鹽(2.0 g)之四氫呋喃(5 mL)溶液中添加氫化鈉(60%，2.8 g)及丙-2-醇(2.8 g)，於50℃下攪拌2小時。放置冷卻後，於反應混合物中添加水，利用二乙基醚進行萃取。利用硫酸鎂乾燥有機層後進行濃縮，藉由矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，獲得4-異丙氧基-3-三氟甲基吡啶(1.5 g)。於室溫下，於所獲得之化合物(1.5 g)之乙酸乙酯(20 mL)溶液中添加4-溴甲基苯甲酸甲酯(2.0 g)，回流一晚。放置冷卻後，除去溶劑，獲得4-異丙氧基-1-(4-甲氧羰基苄基)-3-三氟甲基吡啶鎓溴化物(2.1 g)。於所獲得之化合物(2.1 g)之二甲氧基乙烷(10 mL)溶液中添加丙烯腈(1.3 g)、二氧化錳(2.1 g)及三乙基胺(1.5 g)，於80℃下攪拌6小時。對反應混合物進行矽藻土過濾，並於減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，獲得標題化合物(0.04 g)。
[參考例36]
1-溴-2-氟吲
於室溫下，於1-乙氧羰基甲基吡啶鎓溴化物(4.8 g)之N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)溶液中添加甲苯-4-磺酸-2,2-二氟乙烯酯(4.6 g)、碳酸鉀(4.0 g)、三乙基胺(3.0 g)，於70℃下攪拌一晚。放置冷卻後，於反應混合物中注入水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及飽和食鹽水清洗有機層，並利用硫酸鎂進行乾燥。於減壓下進行濃縮，藉由矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，獲得2-氟吲-3-羧酸乙酯(1.9 g)。於所獲得之化合物(1.9 g)之二氯甲烷(30 mL)溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(1.8 g)，於室溫下攪拌2小時。於反應混合物中注入1標準濃度之硫代硫酸鈉水溶液，利用二氯甲烷進行萃取。利用水及飽和食鹽水清洗有機層，並利用硫酸鎂進行乾燥。於減壓下進行濃縮，藉由矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，獲得1-溴-2-氟吲-3-羧酸乙酯(1.3 g)。於所獲得之化合物(1.3 g)之四氫呋喃(20 mL)、乙醇(7 mL)及水(7 mL)之混合溶液中添加氫氧化鋰一水合物(0.29 g)，於室溫下攪拌一晚。於反應混合物中添加1標準濃度之鹽酸及水，過濾取得析出之固體，利用水及正己烷進行清洗後，於減壓下且於50℃下進行乾燥，獲得1-溴-2-氟吲-3-羧酸(0.76 g)。向所獲得之化合物(0.56 g)與喹啉(5 mL)之懸浮液中添加銅(0.03 g)，於220℃下攪拌30分鐘。放置冷卻後，於反應混合物中添加1標準濃度之鹽酸，利用乙酸乙酯進行萃取。利用1標準濃度之鹽酸、水、飽和食鹽水清洗有機層，並利用硫酸鎂進行乾燥。於減壓下進行濃縮，藉由矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，獲得標題化合物(0.47 g)。
[參考例37]
5-溴-3-甲氧基甲氧基吡啶-2-羧酸乙酯
於冰浴冷卻下，於5-溴-3-羥基吡啶-2-羧酸(2.18 g)之乙醇(20 mL)溶液中添加亞硫醯氯(4.76 g)，於80℃下攪拌24小時。放置冷卻後，除去溶劑。於冰浴冷卻下，於所獲得之化合物(2.05 g)與二異丙基乙基胺(5.38 g)之二氯甲烷(17 mL)溶液中滴加氯甲氧基甲烷(2.01 g)，於室溫下攪拌4小時。
向反應混合物中添加鹽酸及水，利用乙酸乙酯進行萃取，並利用硫酸鎂乾燥有機層。於減壓下進行濃縮，藉由矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，獲得標題化合物(2.26 g)。
[實施例1]
4-(1-氰基吲-3-基)苯甲酸
於室溫下，於吲-1-甲腈(0.80 g)之N-甲基吡咯啶酮(16 mL)溶液中添加4-碘苯甲酸甲酯(1.60 g)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(0.20 g)、乙酸鉀(1.10 g)及水(0.2 mL)，於100℃下攪拌3小時。放置冷卻後，向反應混合物中注入水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及飽和食鹽水清洗有機層，並利用硫酸鎂進行乾燥。於減壓下進行濃縮，藉由矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯=100/0～34/66)精製殘渣，獲得4-(1-氰基吲-3-基)苯甲酸甲酯(0.45 g)。於所獲得之化合物(0.45 g)之四氫呋喃(10 mL)、乙醇(5 mL)及水(5 mL)之混合溶液中添加氫氧化鋰一水合物(0.20 g)，於室溫下攪拌一晚。於反應混合物中添加1標準濃度之鹽酸及水，過濾取得析出之固體，利用水及正己烷進行清洗後，於減壓下且於50℃下進行乾燥，獲得標題化合物(0.42 g)。
[實施例2～16]
藉由與實施例1相同之方法，使用所對應之原料合成實施例2～16之化合物。
[實施例17]
4-(1-氰基吲-3-基)-2-羥基苯甲酸
於室溫下，於吲-1-甲腈(0.20 g)之N-甲基吡咯啶酮(5 mL)溶液中添加4-碘-2-甲氧基甲氧基苯甲酸甲酯(0.5 g)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(0.05 g)、乙酸鉀(0.28 g)及水(0.05 mL)，於100℃下攪拌1小時。放置冷卻後，於反應混合物中注入水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及飽和食鹽水清洗有機層，並利用硫酸鎂進行乾燥。於減壓下進行濃縮，藉由矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯=100/0～0/100)精製殘渣，獲得4-(1-氰基吲-3-基)-2-甲氧基甲氧基苯甲酸甲酯(0.17 g)。於所獲得之化合物(0.17 g)之四氫呋喃(4.5 mL)、乙醇(1.5 mL)及水(15 mL)之混合溶液中添加氫氧化鋰一水合物(0.10 g)，於室溫下攪拌一晚。於反應混合物中添加2標準濃度之鹽酸(1.5 mL)，於50℃下攪拌一晚。放置冷卻後，於反應混合物中添加水，過濾取得析出之固體。利用水及正己烷清洗該固體，於減壓下且於50℃下進行乾燥，獲得標題化合物(0.11 g)。
[實施例18～27]
藉由與實施例17相同之方法，使用所對應之原料合成實施例18～27之化合物。
[實施例28、29]
藉由與實施例1相同之方法，使用所對應之原料合成實施例28及29之化合物。
[實施例30]
2-胺基-4-(1-氰基吲-3-基)苯甲酸
藉由與實施例1相同之方法，使用所對應之原料獲得4-(1-氰基吲-3-基)-2-硝基苯甲酸乙酯(0.13 g)。於所獲得之化合物(0.13 g)之乙酸乙酯(10 mL)溶液中添加鈀碳(0.02 g)，於氫氣環境下且於室溫下攪拌一晚。過濾取得不溶物，於減壓下濃縮濾液，藉由矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯=100/0～0/100)精製殘渣，獲得2-胺基-4-(1-氰基吲-3-基)苯甲酸乙酯(0.02 g)。於所獲得之化合物(0.02 g)之四氫呋喃(0.6 mL)、乙醇(0.2 mL)及水(0.2 mL)之混合溶液中添加氫氧化鋰一水合物(0.01 g)，於室溫下攪拌一晚。於反應混合物中添加1標準濃度之鹽酸及水，過濾取得析出之固體，利用水及正己烷進行清洗後，於減壓下且於50℃下進行乾燥，獲得標題化合物(0.01 g)。
[實施例31]
4-(1-氰基-7-氟甲基吲-3-基)苯甲酸
於7-羥基甲基吲-1-甲腈(0.05 g)之N-甲基吡咯啶酮(2.0 mL)溶液中添加4-溴苯甲酸甲酯(0.031 g)、二氯雙(三苯基膦)鈀(0.005 g)、水(0.005 g)及乙酸鉀(0.029 g)，於100℃下攪拌2小時。於室溫下進行冷卻後，添加丙酮、乙酸乙酯、水，將2層分離。利用水清洗有機層後進行濃縮，藉由矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷=10/90～80/20)精製殘渣，利用二乙基醚清洗所獲得之固體，獲得4-(1-氰基-7-羥基甲基吲-3-基)苯甲酸甲酯(0.026 g)。於冰浴冷卻下，於所獲得之化合物(0.025 g)之二氯甲烷(2.0 mL)懸浮液中添加三氟化N,N-二乙基胺基硫[0.036 g)，於相同溫度下攪拌1小時。於反應混合物中添加碳酸氫鈉飽和溶液，利用二乙基醚進行萃取。利用水清洗有機層後，利用硫酸鎂進行乾燥、濃縮。藉由矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)精製殘渣，獲得4-(1-氰基-7-氟甲基吲-3-基)苯甲酸甲酯(0.021 g)。於室溫下，於所獲得之化合物(0.021 g)之四氫呋喃(1.0 mL)、乙醇(0.5 mL)、水(0.5 mL)混合溶液中添加氫氧化鋰(0.008 g)，於相同溫度下攪拌一晚。向反應混合物中添加2 N之鹽酸使其成為酸性，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水清洗有機層，利用硫酸鎂進行乾燥後，進行濃縮而獲得標題化合物(0.005 g)。
[實施例32]
藉由與實施例1相同之方法，使用所對應之原料合成實施例32之化合物。
[實施例33～34]
藉由與實施例1相同之方法，使用所對應之原料合成實施例33～34之化合物。
[實施例35]
藉由與實施例1相同之方法，使用4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯代替4-碘苯甲酸甲酯而合成實施例35之化合物。
[實施例36～46]
藉由與實施例1相同之方法，使用所對應之原料合成實施例36～46之化合物。
[實施例47]
4-(1-氰基-7-異丙氧基-8-三氟甲基吲-3-基)苯甲酸
於4-(1-氰基-7-異丙氧基-8-三氟甲基吲-3-基)苯甲酸甲酯(0.04 g)之四氫呋喃(2 mL)、乙醇(1 mL)及水(1 mL)之混合溶液中添加氫氧化鋰‧一水合物(0.01 g)，於室溫下攪拌一晚。於反應混合物中添加1標準濃度之鹽酸及水，過濾取得析出之固體，利用水及正己烷進行清洗後，於減壓下且於50℃下進行乾燥，獲得標題化合物(0.02 g)。
[實施例48～60]
藉由與實施例17相同之方法，使用所對應之原料合成實施例48～60之化合物。
[實施例61]
4-(1-氰基-2-氟引-3-基)苯甲酸
於1-溴-2-氟引(0.15 g)之N-甲基吡咯啶酮(2.5 mL)溶液中添加4-溴苯甲酸甲酯(0.18 g)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.02 g)、乙酸鉀(0.13 g)及水(0.03 mL)，於100℃下攪拌3小時。放置冷卻後，於反應混合物中注入水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及飽和食鹽水清洗有機層，並利用硫酸鎂進行乾燥。於減壓下進行濃縮，藉由矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，獲得4-(1-溴-2-氟引-3-基)苯甲酸甲酯(0.17 g)。於所獲得之化合物(0.17 g)之N-甲基吡咯啶酮(2 mL)溶液中添加氰化鋅(0.23 g)及肆(三苯基膦)鈀(0.21 g)，使用微波反應裝置，於150℃下攪拌1小時。於反應混合物中注入水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及飽和食鹽水清洗有機層，並利用硫酸鎂進行乾燥。於減壓下進行濃縮，利用二乙基醚清洗殘渣，獲得4-(1-氰基-2-氟引-3-基)苯甲酸甲酯(0.10 g)。於所獲得之化合物(0.10 g)之四氫呋喃(4.0 mL)、乙醇(1.5 mL)及水(1.5 mL)之混合溶液中添加氫氧化鋰一水合物(0.07 g)，於室溫下攪拌一晚。向反應混合物中添加1標準濃度之鹽酸及水，過濾取得析出之固體，利用水及甲醇進行清洗後，於減壓下且於50℃下進行乾燥，而獲得標題化合物(0.07 g)。
[實施例62]
4-(1-氰基-2-氟吲-3-基)-2-羥基苯甲酸
於1-溴-2-氟吲(0.30 g)之N-甲基吡咯啶酮(6.0 mL)溶液中添加4-碘-2-甲氧基甲氧基苯甲酸甲酯(0.54 g)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.05 g)、乙酸鉀(0.27 g)及水(0.05 mL)，於100℃下攪拌5小時。放置冷卻後，於反應混合物中注入水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及飽和食鹽水清洗有機層，並利用硫酸鎂進行乾燥。於減壓下進行濃縮，藉由矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，獲得4-(1-溴-2-氟吲-3-基)-2-甲氧基甲氧基苯甲酸甲酯(0.39 g)。於所獲得之化合物(0.39 g)之N-甲基吡咯啶酮(3 mL)溶液中添加氰化鋅(0.44 g)及四(三苯基膦)鈀(0.22 g)，使用微波反應裝置，於150℃下攪拌1小時。於反應混合物中注入水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及飽和食鹽水清洗有機層，並利用硫酸鎂進行乾燥。於減壓下進行濃縮，利用二乙基醚清洗殘渣，獲得4-(1-氰基-2-氟吲-3-基)-2-甲氧基甲氧基苯甲酸甲酯(0.07 g)。於所獲得之化合物(0.07 g)之四氫呋喃(3.0 mL)、乙醇(1.0 mL)及水(1.0 mL)之混合溶液中添加氫氧化鋰一水合物(0.04 g)，於室溫下攪拌一晚。向反應混合物中添加2標準濃度之鹽酸(1.0 mL)，於50℃下攪拌一晚。放置冷卻後，向反應混合物中添加水，過濾取得析出之固體。利用水及甲醇清洗該固體後，於減壓下且於50℃下進行乾燥，獲得標題化合物(0.05 g)。
[實施例63]
4-(1-氰基-7-氟甲基吲-3-基)-2-羥基苯甲酸
藉由與實施例31相同之方法，使用所對應之原料合成實施例63之化合物。
[實施例64]
藉由與實施例1相同之方法，使用所對應之原料合成實施例64之化合物。
[實施例65～67]
藉由與實施例17相同之方法，使用5-溴-3-甲氧基甲氧基吡啶-2-羧酸乙酯代替4-碘-2-甲氧基甲氧基苯甲酸，而合成實施例65～67之化合物。
[實施例68～71]
藉由與實施例1相同之方法，使用所對應之原料合成實施例68～71之化合物。
[實施例72～73]
藉由與實施例1相同之方法，使用所對應之原料合成實施例72及73之化合物。
將上述參考例化合物1～37及實施例化合物1～73之化學構造式及1 H-NMR資料示於表1～16。
關於表中之略號，Ref No.表示參考例編號，Ex No.表示實施例編號，Str.表示化學構造式，Solv表示1 H-NMR測定溶劑。
[試驗例1]
黃嘌呤氧化酶抑制活性
(1)試驗化合物之製備
利用DMSO(和光純藥公司製造)將試驗化合物溶解為40 mM之濃度後，使用磷酸緩衝生理食鹽水(PBS)進行稀釋，而製備為目標濃度。
(2)測定方法
利用磷酸緩衝生理食鹽水(PBS)，將黃嘌呤氧化酶(源自牛乳，Sigma公司製造)製備為0.02 units/mL，以50 μL/孔添加至96孔培養皿。進而以50 μL/孔添加使用PBS進行稀釋之試驗化合物。以100 μL/孔添加使用PBS而製備之200 μM之黃嘌呤(和光純藥公司製造)，於室溫下使其反應10分鐘。於290 nm之條件下，使用微盤分析儀Spectramax Plus 384(Molecular Devices公司製造)測定吸光度。將不添加黃嘌呤之條件下的吸光度設為0%，將未添加試驗化合物之對照設為100%，算出50%抑制之試驗化合物之濃度(IC50 )(表17)。表中，EX. No表示實施例編號。
[試驗例2]
使用人類URAT1表現細胞之尿酸輸送抑制活性
(1)人類URAT1暫時性表現細胞之製備
將人類URAT1全長cDNA(NCBI Accession No. NM_144585)於表現載體pcDNA3.1(Invitrogen公司製造)上進行次選殖。使用Lipofectamine 2000(Invitrogen公司製造)將人類URAT1表現載體導入至COS7細胞(RIKEN CELL BANK RCB0539)。於塗覆膠原蛋白之24孔培養皿(Beckton Dickinson公司製造)上，使用含有10%牛胎血清(三光純藥公司製造)之D-MEM培養基(Invitrogen公司製造)，於2小時、37℃、5%CO2 條件下，以3×105 個/孔對COS7細胞進行培養。每1孔中，利用50 μL之OPTI-MEM(Invitrogen 公司製造)對2 μL之Lipofectamine 2000進行稀釋，於室溫下靜置7分鐘(以下設為Lipo2000-OPTI)。每1孔中，利用50 μL之OPTI-MEM(Invitrogen公司製造)稀釋0.8 μg人類URAT1表現載體，將其添加至Lipo2000-OPTI中，混合至穩定，於室溫下放置25分鐘後，每1孔中，將100 μL添加至COS7細胞中。進而，於37℃、5%CO2 條件下將COS7細胞培養2天，而供於攝入抑制活性之測定。
(2)試驗化合物之製備
利用DMSO(和光純藥公司製造)將試驗化合物溶解為10 mM之濃度後，使用前處理用緩衝液(125 mM葡萄糖酸鈉、4.8 mM葡萄糖酸鉀、1.2 mM磷酸二氫鉀、1.2 mM硫酸鎂、1.3 mM葡萄糖酸鈣、5.6 mM葡萄糖、25 mM之HEPES，pH值為7.4)進行稀釋，而製備成目標之2倍濃度。使用不含試驗化合物之前處理用緩衝液作為對照。進而，將含有經14 C標記之尿酸(American Radiolabeled Chemicals公司製造)的前處理用緩衝液等量添加至試驗化合物及對照中，製備最終含有20 μM之尿酸的分析緩衝液。
(3)測定方法
全部試驗均於37℃之加熱板上實施。前處理用緩衝液及分析緩衝液係於加溫至37℃後使用。自培養皿除去培養基，添加700 μL之前處理用緩衝液，並預培養10分鐘。重複進行相同操作後，除去前處理用緩衝液，以400 μL/孔添加分析緩衝液，並進行5分鐘之攝入反應。反應完畢後，立即除去分析緩衝液，以1.2 mL/孔添加經冰浴冷卻之前處理用緩衝液，並清洗細胞2次。以300 μL/孔添加0.2 N之氫氧化鈉，將細胞溶解。將細胞溶解液轉至PicoPlate(Perkin Elmer公司製造)中，以600 μL/孔添加MicroScint 40(Perkin Elmer公司製造)，並進行混合後，利用液體閃爍計數器(Perkin Elmer公司製造)測定放射活性。又，未導入URAT1表現載體之COS7細胞亦於與對照相同之條件下測定放射活性。其結果為：實施例5、8、17、18、22、40及55之化合物於化合物濃度10 μM下顯示出50%以上之抑制活性。
[試驗例3]
血清尿酸降低作用
以1 mg/kg，對禁食一晚之雄性CD(SD)IGS大鼠(5週齡，日本Charles River)強制經口投予懸浮於0.5%甲基纖維素水溶液中之試驗化合物。投予2小時後，於醚麻醉下自腹部大動脈進行採血，並藉由常法分離血清。血清尿酸值係使用尿酸測定套組(尿酸C-Test Wako：和光純藥)進行測定，並根據下式算出尿酸降低率。其結果為：實施例2、7、10、22、23、25、37、49、50及58之化合物顯示出60%以上之尿酸降低率。
尿酸降低率(%)=(對照動物之血清尿酸值－試驗化合物投予動物之血清尿酸值)×100/對照動物之血清尿酸值
(產業上之可利用性)
本發明之式(I)所表示之吲衍生物或者其前驅藥、或其藥理學上所容許之鹽具有優異之黃嘌呤氧化酶抑制作用，因此顯示出尿酸生成抑制作用，可使其血清尿酸值降低。因此，根據本發明，可提供一種高尿酸血症、痛風結節、痛風關節炎、由高尿酸血症引起之腎損傷、尿路結石等之預防或治療劑。

Claims (18)

  1. 一種吲(indolizine)衍生物或其藥理學上所容許之鹽，其以式(I)表示， [式中，環U為苯基或環內包含1~4個選自氧原子及硫原子及氮原子之相同或不同雜原子的5或6員環之芳香族雜環基；R1 為鹵素原子、羥基、硝基、胺基、或可經氟原子取代之C1-6 烷基；R2 為以下(1)~(7)中之任意者：(1)鹵素原子，(2)羥基，(3)胺基，(4)胺甲醯基，(5)氰基，(6)羧基，(7)分別具有選自取代基群α中之任意基的以下之基：C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、單(二)C1-6 烷基胺基、C2-7 醯基、C2-7 醯基胺基、單(二)C1-6 烷基胺甲醯基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基磺醯胺基、單(二)C1-6 烷基胺磺醯基、C1-6 烷基硫基、C2-6 烯基C1-6 烷氧基、C3-8 環烷基、3~8員環之雜環烷基、C5-8 環烯基、5~8員環之雜環烯基、C3-8 環烷基氧基、C3-8 環烷基胺基、C3-8 環烷基C1-6 烷基、C3-8 環烷基C1-6 烷氧基、C3-8 環烷基C1-6 烷基胺基、苯基、環內包含1~4個選自氧原子及硫原子及氮原子之相同或不同雜原子的5或6員環之芳香族雜環基、芳基氧基、芳基胺基、芳基羰基、芳基羰基胺基、芳基C1-6 烷氧基、雜芳基氧基、雜芳基胺基、雜芳基羰基、或雜芳基羰基胺基；m為0~2之整數(其中，m為2時，該等R1 可相互不同)；n為0~3之整數(其中，n為2或3時，該等R2 可相互不同；此外，於2個R2 鍵結於吲環內之相鄰原子上而存在，且分別獨立為選自可經氟原子取代之C1-6 烷基及可經氟原子取代之C1-6 烷氧基中之基時，2個R2 可與所鍵結之吲環內之原子一併形成5~8員環)；R3 為氫原子、氯原子或氟原子；取代基群α為氟原子、氯原子、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、氰基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、及單(二)C1-6 烷基胺基]。
  2. 如申請專利範圍第1項之吲衍生物或其藥理學上所容許之鹽，其以式(Ia)表示， [式中，環U為苯基或環內包含1~4個選自氧原子及硫原子及氮原子之相同或不同雜原子的5或6員環之芳香族雜環基；R1a 為氫原子、氟原子、羥基、胺基、甲基、或三氟甲基；R2a 及R2b 分別獨立為以下(a1)~(a4)中之任意者：(a1)氫原子，(a2)鹵素原子，(a3)羥基，(a4)分別具有選自取代基群α中之任意基的以下之基：C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、單(二)C1-6 烷基胺基、C2-7 醯基、C1-6 烷基硫基、C3-8 環烷基、3~8員環之雜環烷基、苯基或環內包含1~4個選自氧原子及硫原子及氮原子之相同或不同雜原子的5或6員環之芳香族雜環基；R2c 為氫原子、鹵素原子、羥基、可具有選自取代基群α中之任意基的C1-6 烷基、或可具有選自取代基群α中之任意基的C1-6 烷氧基；或者，R2a 及R2b 或者R2b 及R2c 分別獨立為選自 可經氟原子取代之C1-6 烷基及可經氟原子取代之C1-6 烷氧基中之基時，該等亦可與所鍵結之吲環內之原子一併形成5~8員環)；R2d 為氫原子或氟原子；R3a 為氫原子或氟原子；取代基群α與申請專利範圍第1項相同]。
  3. 如申請專利範圍第2項之吲衍生物或其藥理學上所容許之鹽，其中，環U為苯、吡啶、噻吩、或噻唑環。
  4. 如申請專利範圍第2項之吲衍生物或其藥理學上所容許之鹽，其中，下式所表示之基 為下式所表示之基， 且R1a 為氫原子或羥基。
  5. 如申請專利範圍第3或4項之吲衍生物或其藥理學上所 容許之鹽，其中，R2a 及R2b 分別獨立為以下(b1)~(b4)中之任意者：(b1)氫原子，(b2)鹵素原子，(b3)羥基，(b4)分別可經氟原子取代之以下之基：C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、單(二)C1-6 烷基胺基、或羥基C1-6 烷基；R2c 為氫原子、鹵素原子、羥基、可經氟原子取代之C1-6 烷基、或可經氟原子取代之C1-6 烷氧基。
  6. 如申請專利範圍第2項之吲衍生物或其藥理學上所容許之鹽，其中，R2d 為氫原子。
  7. 如申請專利範圍第1項之吲衍生物或其藥理學上所容許之鹽，其中，R3 或R3a 為氫原子。
  8. 如申請專利範圍第6項之吲衍生物或其藥理學上所容許之鹽，其中，R1a 為氫原子或羥基；R2a 為氫原子、氟原子、氯原子、甲基、乙基、甲氧基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、或三氟甲氧基；R2b 為氫原子、氟原子、氯原子、甲基、乙基、甲氧基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、或三氟甲氧基；R2c 為氫原子、氟原子、氯原子、甲基、單氟甲基、二氟甲基、或三氟甲基。
  9. 如申請專利範圍第8項之吲衍生物或其藥理學上所容許之鹽，其中，R2b 為氫原子、甲基、乙基、甲氧基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、或三氟甲氧基。
  10. 如申請專利範圍第8或9項之吲衍生物或其藥理學上所容許之鹽，其中，R1a 為氫原子。
  11. 如申請專利範圍第8或9項之吲衍生物或其藥理學上所容許之鹽，其中，R1a 為羥基。
  12. 如申請專利範圍第1項之吲衍生物或其藥理學上所容許之鹽，其係選自4-(1-氰基吲-3-基)苯甲酸、4-(1-氰基-7-甲基吲-3-基)苯甲酸、4-(8-氯-1-氰基吲-3-基)苯甲酸、4-(1-氰基-8-甲基吲-3-基)苯甲酸、4-(1-氰基-6-甲基吲-3-基)苯甲酸、4-(1-氰基-6,8-二甲基吲-3-基)苯甲酸、4-(1-氰基-8-氟-7-甲基吲-3-基)苯甲酸、4-(1-氰基-6-氟-7-甲基吲-3-基)苯甲酸、4-(1-氰基-7-乙基吲-3-基)苯甲酸、4-(1-氰基-8-乙基吲-3-基)苯甲酸、4-(1-氰基-8-氟吲-3-基)苯甲酸、4-(1-氰基-6-氟吲-3-基)苯甲酸、4-(1-氰基-7-三氟甲基吲-3-基)苯甲酸、4-(1-氰基吲-3-基)-2-羥基苯甲酸、4-(1-氰基-7-甲基吲-3-基)-2-羥基苯甲酸、4-(1-氰基-8-甲基吲-3-基)-2-羥基苯甲酸、4-(1-氰基-6-甲基吲-3-基)-2-羥基苯甲酸、4-(1-氰基-6,8-二甲基吲-3-基)-2-羥基苯甲酸、4-(1-氰基-6-氟-7-甲基吲-3-基)-2-羥基苯甲酸、4-(1-氰基-8-氟-7-甲 基吲-3-基)-2-羥基苯甲酸、4-(1-氰基-8-乙基吲-3-基)-2-羥基苯甲酸、4-(1-氰基-8-氟吲-3-基)-2-羥基苯甲酸、4-(1-氰基-6-氟吲-3-基)-2-羥基苯甲酸、4-(1-氰基-7-三氟甲基吲-3-基)-2-羥基苯甲酸、4-(1-氰基-7-氟甲基吲-3-基)苯甲酸、4-(6-氯-1-氰基-7-甲基吲-3-基)苯甲酸、4-(8-氯-1-氰基-7-甲基吲-3-基)苯甲酸、4-(1-氰基-7,8-二甲基吲-3-基)苯甲酸、4-(7-氯-1-氰基-8-甲基吲-3-基)苯甲酸、4-(1-氰基-6,8-二氟吲-3-基)苯甲酸、4-(1-氰基-8-甲氧基吲-3-基)苯甲酸、4-(1-氰基-7-甲氧基吲-3-基)苯甲酸、4-(1-氰基-7-甲氧基-6-甲基吲-3-基)苯甲酸、4-(1-氰基-6-氟-7-三氟甲基吲-3-基)-2-羥基苯甲酸、4-(6-氯-1-氰基-7-甲基吲-3-基)-2-羥基苯甲酸、4-(8-氯-1-氰基-7-甲基吲-3-基)-2-羥基苯甲酸、4-(1-氰基-7,8-二甲基吲-3-基)-2-羥基苯甲酸、4-(7-氯-1-氰基-8-甲基吲-3-基)-2-羥基苯甲酸、4-(1-氰基-6,8-二氟吲-3-基)-2-羥基苯甲酸、4-(1-氰基-7-甲氧基吲-3-基)-2-羥基苯甲酸、4-(1-氰基-7-甲氧基-6-甲基吲-3-基)-2-羥基苯甲酸及4-(1-氰基-7-氟甲基吲-3-基)-2-羥基苯甲酸。
  13. 如申請專利範圍第1項之吲衍生物或其藥理學上所容許之鹽，其係黃嘌呤氧化酶抑制劑。
  14. 一種醫藥組成物，其含有申請專利範圍第1項之吲衍 生物或其藥理學上所容許之鹽作為有效成分。
  15. 如申請專利範圍第14項之醫藥組成物，其係用於選自高尿酸血症、痛風結節、痛風關節炎、由高尿酸血症引起之腎損傷、及尿路結石中之疾病之預防或治療用。
  16. 如申請專利範圍第15項之醫藥組成物，其係用於高尿酸血症之預防或治療用。
  17. 如申請專利範圍第14項之醫藥組成物，其係血清尿酸值降低藥。
  18. 如申請專利範圍第14項之醫藥組成物，其係尿酸生成抑制藥。
TW99109853A 2009-03-31 2010-03-31 Indole (Indolizine) derivatives and their pharmaceutical use TWI471325B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009086306 2009-03-31
JP2009279976 2009-12-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201040178A TW201040178A (en) 2010-11-16
TWI471325B true TWI471325B (zh) 2015-02-01

Family

ID=42828231

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW99109853A TWI471325B (zh) 2009-03-31 2010-03-31 Indole (Indolizine) derivatives and their pharmaceutical use

Country Status (20)

Country Link
US (1) US8748452B2 (zh)
EP (1) EP2415771B1 (zh)
JP (1) JP5638513B2 (zh)
KR (1) KR101772963B1 (zh)
CN (1) CN102365281B (zh)
AU (1) AU2010231615B2 (zh)
BR (1) BRPI1013432B1 (zh)
CA (1) CA2755132C (zh)
CY (1) CY1114520T1 (zh)
DK (1) DK2415771T3 (zh)
ES (1) ES2429148T3 (zh)
HR (1) HRP20130846T1 (zh)
MX (1) MX2011010395A (zh)
PL (1) PL2415771T3 (zh)
PT (1) PT2415771E (zh)
RU (1) RU2529868C2 (zh)
SI (1) SI2415771T1 (zh)
TW (1) TWI471325B (zh)
WO (1) WO2010113942A1 (zh)
ZA (1) ZA201107085B (zh)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012043638A1 (ja) * 2010-09-29 2012-04-05 キッセイ薬品工業株式会社 （アザ）インドリジン誘導体及びその医薬用途
NO2686520T3 (zh) * 2011-06-06 2018-03-17
JP6023713B2 (ja) * 2011-08-24 2016-11-09 キッセイ薬品工業株式会社 縮合へテロ環誘導体及びその医薬用途
WO2014065275A1 (ja) 2012-10-23 2014-05-01 国立大学法人福井大学 腫瘍融解症候群の治療薬及び予防薬
TW201536284A (zh) 2013-05-31 2015-10-01 Teijin Pharma Ltd 使用黃嘌呤氧化酶抑制劑之治療方法與組成物
EP3007695B1 (en) 2013-06-13 2024-02-07 Akebia Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating anemia
TW201613860A (en) 2014-02-13 2016-04-16 Incyte Corp Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
US9527835B2 (en) 2014-02-13 2016-12-27 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
SG10201806849WA (en) 2014-02-13 2018-09-27 Incyte Corp Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
CN106488915B (zh) 2014-02-13 2020-10-02 因赛特公司 作为lsd1抑制剂的环丙胺
US9695167B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted triazolo[1,5-a]pyridines and triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
TW201613925A (en) 2014-07-10 2016-04-16 Incyte Corp Imidazopyrazines as LSD1 inhibitors
US9758523B2 (en) 2014-07-10 2017-09-12 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as LSD1 inhibitors
US9695168B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted imidazo[1,5-α]pyridines and imidazo[1,5-α]pyrazines as LSD1 inhibitors
CA2974691A1 (en) 2015-01-23 2016-07-28 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of 2-(5-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypicolinamido)acetic acid, compositions, and uses thereof
UA123308C2 (uk) 2015-04-01 2021-03-17 Екебіа Терапьютікс, Інк. Композиції і способи для лікування анемії
US9944647B2 (en) 2015-04-03 2018-04-17 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as LSD1 inhibitors
UA126277C2 (uk) 2015-08-12 2022-09-14 Інсайт Корпорейшн Солі інгібітору lsd1
CA2994336C (en) 2015-09-02 2024-03-05 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Carboxy substituted (hetero) aromatic ring derivatives and preparation method and uses thereof
KR20180112773A (ko) * 2015-12-28 2018-10-12 상하이 포천 파마슈티컬 씨오 엘티디 인돌리진 유도체, 조성물 및 사용 방법
BR112018071585B1 (pt) 2016-04-22 2024-01-02 Incyte Corporation Formulações de um inibidor de lsd1, seus usos e método de preparação das mesmas
EP3524602A1 (en) * 2016-09-07 2019-08-14 Shanghai Haihe Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrido five-element aromatic ring compound, preparation method therefor and use thereof
JP7440989B2 (ja) 2018-05-09 2024-02-29 アケビア セラピューティクス インコーポレイテッド ２－［５－（３－クロロフェニル）－３－ヒドロキシピリジン－２－カルボニル］アミノ］酢酸を調製するための方法
US10968200B2 (en) 2018-08-31 2021-04-06 Incyte Corporation Salts of an LSD1 inhibitor and processes for preparing the same
CN111943957B (zh) * 2019-05-17 2023-01-06 中国医学科学院药物研究所 喹啉甲酰胺类化合物及其制备方法和用途
JP2023052711A (ja) * 2020-03-04 2023-04-12 国立研究開発法人理化学研究所 化合物を放出する方法
AR126164A1 (es) * 2021-06-17 2023-09-27 Lg Chemical Ltd Formulación compuesta para dosificación oral que comprende ácido 1-(3-ciano-1-isopropil-indol-5-il)pirazol-4-carboxílico
CN115785018A (zh) * 2022-12-26 2023-03-14 湖北广济药业股份有限公司 一种非布司他脱羧杂质的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4400387A (en) * 1979-07-06 1983-08-23 S. A. Labaz-Sanofi N.V. Indolizine derivatives and uses in therapeutics
CN101282936A (zh) * 2005-10-07 2008-10-08 橘生药品工业株式会社 氮化杂环化合物及包含其的药物组合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2779724B1 (fr) * 1998-06-10 2001-04-20 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives du pyrrole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP5040656B2 (ja) 2005-10-07 2012-10-03 アステラス製薬株式会社 トリアリールカルボン酸誘導体
WO2008126901A1 (ja) * 2007-04-11 2008-10-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環化合物およびそれを含有する医薬組成物
PT2133332E (pt) 2007-04-11 2013-10-03 Kissei Pharmaceutical Derivado de (aza)indole e sua utilização para fins médicos
EP2133331A4 (en) 2007-04-11 2011-06-22 Kissei Pharmaceutical FIVE-GLASS HETEROCYCLIC DERIVATIVE AND ITS USE IN MEDICAL PURPOSES

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4400387A (en) * 1979-07-06 1983-08-23 S. A. Labaz-Sanofi N.V. Indolizine derivatives and uses in therapeutics
CN101282936A (zh) * 2005-10-07 2008-10-08 橘生药品工业株式会社 氮化杂环化合物及包含其的药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
CN102365281B (zh) 2014-11-12
AU2010231615A1 (en) 2011-11-03
ES2429148T3 (es) 2013-11-13
TW201040178A (en) 2010-11-16
JPWO2010113942A1 (ja) 2012-10-11
PL2415771T3 (pl) 2014-01-31
BRPI1013432A2 (pt) 2016-04-05
KR101772963B1 (ko) 2017-08-31
RU2529868C2 (ru) 2014-10-10
EP2415771B1 (en) 2013-07-31
MX2011010395A (es) 2011-10-24
CA2755132C (en) 2018-02-13
WO2010113942A1 (ja) 2010-10-07
EP2415771A4 (en) 2012-08-29
JP5638513B2 (ja) 2014-12-10
KR20110132599A (ko) 2011-12-08
EP2415771A1 (en) 2012-02-08
BRPI1013432B1 (pt) 2019-12-17
CN102365281A (zh) 2012-02-29
ZA201107085B (en) 2012-12-27
DK2415771T3 (da) 2013-10-14
CA2755132A1 (en) 2010-10-07
US20120015972A1 (en) 2012-01-19
CY1114520T1 (el) 2016-10-05
HK1165793A1 (zh) 2012-10-12
HRP20130846T1 (hr) 2013-11-22
RU2011143741A (ru) 2013-05-10
PT2415771E (pt) 2013-10-03
US8748452B2 (en) 2014-06-10
AU2010231615B2 (en) 2014-05-15
SI2415771T1 (sl) 2013-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI471325B (zh) Indole (Indolizine) derivatives and their pharmaceutical use
JP5906191B2 (ja) （アザ）インドリジン誘導体及びその医薬用途
JP5587784B2 (ja) 縮合複素環誘導体及びその医薬用途
JP5314037B2 (ja) 縮合環誘導体及びその医薬用途
WO2010044403A1 (ja) ５員環ヘテロアリール誘導体及びその医薬用途
CN103889989B (zh) 稠合杂环衍生物及其制药用途
JP5580204B2 (ja) ビアリールイソニコチン酸誘導体及びその医薬用途
HK1165793B (zh) 中氮茚衍生物及其医药用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees