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TWI468401B - 乙炔基衍生物 - Google Patents

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TWI468401B
TWI468401B TW101136749A TW101136749A TWI468401B TW I468401 B TWI468401 B TW I468401B TW 101136749 A TW101136749 A TW 101136749A TW 101136749 A TW101136749 A TW 101136749A TW I468401 B TWI468401 B TW I468401B
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TW
Taiwan
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phenylethynyl
pyridin
lower alkyl
hydrogen
dimethyl
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TW101136749A
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TW201321365A (zh
Inventor
Georg Jaeschke
Lothar Lindemann
Antonio Ricci
Daniel Rueher
Heinz Stadler
Eric Vieira
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of TW201321365A publication Critical patent/TW201321365A/zh
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Description

乙炔基衍生物
本發明係關於式I之乙炔基衍生物 其中U 係N或CH，R8 係氫、鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基；Y 係-N(R4 )-、-O-或-C(R5 R5' )-；其中R4 係氫或低碳烷基且R5 /R5' 獨立地係氫、羥基、低碳烷基或低碳烷氧基；V 係-N(R6 )-或-C(R7 R7' )，其中R6 係氫或低碳烷基且R7 /R7' 彼此獨立地係氫、低碳烷基、CH2 -低碳烷氧基或可與其所附接之碳原子一起形成C3 -C6 -環烷基；R1 係苯基或雜芳基，其視情況由鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基取代；m 係0或1；倘若m係1，則R3 /R3' 彼此獨立地係氫、低碳烷基、CH2 -低碳烷氧基或可與其所附接之碳原子一起形成C3 -C6 -環烷基；n 係0或1；倘若n係1， 則R2 /R2' 彼此獨立地係氫、低碳烷基、CH2 -低碳烷氧基或可與其所附接之碳原子一起形成C3 -C6 -環烷基；或 若m係1且n係0，則R3 及R7 可與其所附接之碳原子一起形成C4-6 -環烷基；或 若m係1且n係1，則R2 及R3 或R3 及R7 可與其所附接之碳原子一起形成C4-6 -環烷基；或係關於其醫藥上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
現在已驚訝地發現，通式I之化合物係代謝型麩胺酸受體亞型5(mGluR5)之異位調節劑。
在中樞神經系統(CNS)中，刺激之傳遞係藉由神經遞質(其係由神經元釋放)與神經受體之相互作用實施。
麩胺酸鹽係大腦中之主要興奮性神經遞質且在各種中樞神經系統(CNS)功能中起到獨特的作用。麩胺酸依賴性刺激受體分成兩個主要群組。第一主要群組(即，離子型受體)形成配體控制離子通道。代謝型麩胺酸受體(mGluR)屬於第二主要群組，且此外，屬於G-蛋白偶聯受體家族。
目前，已知該等mGluR中之八個不同成員且該等中的一些甚至具有亞型。該八種受體根據其序列同源性、信號傳導機制及激動劑選擇性可細分成三個亞群：mGluR1及mGluR5屬於第I群，mGluR2及mGluR3屬於第II群且mGluR4、mGluR6、mGluR7及mGluR8屬於第III群。
屬於第一群之代謝型麩胺酸受體的配體可用於治療或預防急性及/或慢性神經病症(例如，精神病、癲癇、精神分裂症、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、認知障礙及記憶缺失)、以及急性及慢性疼痛。
在此方面，其他可治療之適應症係分流手術或移植造成之大腦功能受限、至大腦之血液供應差、脊髓損傷、頭部損傷、由妊娠造成之缺氧、心跳停止及低血糖。另外可治療之適應症係局部缺血、亨庭頓氏舞蹈症(Huntington's chorea)、肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、由AIDS造成之癡呆、眼部損傷、視網膜病、特發性帕金森症或由藥物造成之帕金森症以及導致麩胺酸鹽缺乏功能之病狀，例如，肌肉痙攣、驚厥、偏頭痛、尿失禁、尼古丁成癮、阿片成癮、焦慮症、嘔吐、運動障礙及抑鬱症。
完全或部分由mGluR5介導之病症係例如神經系統之急性、創傷性及慢性衰退過程，例如，阿茲海默氏病、老年性癡呆、帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨庭頓氏舞蹈症、肌萎縮性脊髓側索硬化症及多發性硬化、精神病(例如，精神分裂症及焦慮症)、抑鬱症、疼痛及藥物成癮(Expert Opin.Ther.Patents(2002),12,(12)) 。
開發選擇性調節劑之一種新途徑係鑑別藉助異位機制起作用之化合物，其藉由與不同於高度保守之正位結合位點(orthosteric binding site)的位點結合來調節受體。最近已出現mGluR5之異位調節劑作為提供此有吸引力之替代方案之新穎醫藥實體。異位調節劑已闡述於(例如)WO 2008/151184 、WO 2006/048771 、WO 2006/129199及WO 2005/044797 中及Molecular Pharmacology,40,333-336,1991；The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，第313卷，第1期，199-206,2005中 ；近年來瞭解腦發育之若干病症的病理生理學存在顯著優勢，此表明突觸處之蛋白質合成係藉由第I群代謝型麩胺酸受體之激活觸發。該等病症包括脆性X染色體症候群、自閉症、特發性自閉症、結節性硬化複合症、1型神經纖維瘤病或Rett症候群(Annu.Rev.Med.,2011,62,31.1-31.19 and Neuroscience 156,2008,203-215) 。
先前技術中闡述正向異位調節劑。其係不會直接激活受體本身、但顯著地增強激動劑刺激反應、增加效能及最大功效之化合物。該等化合物之結合增加麩胺酸鹽位點激動劑在其細胞外N-末端結合位點處之親和性。因此，異位調節係用於增強適當生理學受體激活之有吸引力的機制。業內缺乏mGluR5受體之選擇性異位調節劑。習用mGluR5受體調節劑通常缺少滿意之水溶解性且展示差之口服生物利用度。
因此，業內仍需要克服該等不足且有效地提供mGluR5受體之選擇性異位調節劑的化合物。
式I化合物因具有有價值之治療性質而著名。其可用於治療或預防與mGluR5受體之異位調節劑有關之病症。
對於為異位調節劑之化合物的最佳適應症係精神分裂症及認知。
本發明係關於式I化合物及其醫藥上可接受之鹽，在此情形下此適於對映異構體或非對映異構體之混合物或其對映異構體或非對映異構體純形式；係關於作為醫藥活性物質之該等化合物、其製備方法以及在治療或預防與mGluR5受體之異位調節劑有關之病症(例如，精神分裂症、認知、脆性X染色體症候群或自閉症)之用途及含有式I化合物之醫藥組合物。
適用本申請案中所用之一般術語之以下定義，無論所討論術語係單獨出現還是組合出現。
本文所用術語「低碳烷基」表示具有1至4個碳原子之飽和(即，脂肪族)烴基團，其包括直鏈或具支鏈碳鏈。「烷基」之實例係甲基、乙基、正丙基及異丙基。
術語「烷氧基」表示基團-O-R'，其中R'係如上所定義之低碳烷基。
術語「乙炔基」表示基團-C≡C-。
術語「環烷基」表示含有3至6個碳環原子之飽和碳環，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
術語「雜芳基」表示含有至少一個N、O或S雜原子之5或6員芳香族環，例如吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噠嗪基、咪唑基、三唑基、噻吩基或吡嗪基。
術語「醫藥上可接受之鹽」或「醫藥上可接受之酸加成鹽」涵蓋與諸如以下等無機酸及有機酸形成之鹽：氫氯 酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸及諸如此類。
本發明之一個實施例係下式化合物 其中U 係N或CH；R8 係氫；Y 係CH2 、O、-N(CH3 )-或-N(CH2 CH3 )-；V 係CH2 、-NH-或-N(CH3 )-；R1 係苯基或吡啶基，其視情況由鹵素取代；m 係0或1；倘若m係1，則R3 /R3' 彼此獨立地為氫或低碳烷基，n 係1；R2 /R2 ' 彼此獨立地為氫或低碳烷基；或其醫藥上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體，例如以下化合物 4,4-二甲基-1-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-吡咯啶-2-酮
6,6-二甲基-3-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-[1,3]噁嗪-2-酮
3,4,4-三甲基-1-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-咪唑啶-2-酮
1-[6-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮
1-[6-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮
3,4,4-三甲基-1-(6-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-3-基)-咪唑啶-2-酮
1-[6-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮
5,5-二甲基-2-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-吡唑啶-3-酮
4,4-二甲基-1-(6-苯基乙炔基-嘧啶-3-基)-吡咯啶-2-酮
3,4,4-三甲基-1-(2-苯基乙炔基-嘧啶-5-基)-咪唑啶-2-酮
3-乙基-4,4-二甲基-1-(2-苯基乙炔基-嘧啶-5-基)-咪唑啶-2-酮
1,5,5-三甲基-2-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-吡唑啶-3-酮2-[6-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-1,5,5-三甲基-吡唑啶-3-酮
2-[6-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-1,5,5-三甲基-吡唑啶-3-酮
2-[6-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮或2-[6-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮。
本發明之另一實施例係下式化合物 其中U 係N或CH，R8 係氫、鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基；Y 係-N(R4 )-、O或-C(R5 R5' )-；其中R4 係氫或低碳烷基且R5 /R5' 獨立地係氫、羥基、低碳烷基或低碳烷氧基；R1 係苯基或雜芳基，其視情況由鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基取代；R2 /R2' 彼此獨立地係氫、低碳烷基、CH2 -低碳烷氧基或可與其所附接之碳原子一起形成C3 -C6 -環烷基；或其醫藥上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體。
式IA化合物之實例係以下： 4,4-二甲基-1-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-吡咯啶-2-酮
3,4,4-三甲基-1-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-咪唑啶-2-酮
1-[6-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮
1-[6-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮
3,4,4-三甲基-1-(6-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-3-基)-咪唑啶-2-酮
1-[6-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮
4,4-二甲基-1-(6-苯基乙炔基-嘧啶-3-基)-吡咯啶-2-酮
3,4,4-三甲基-1-(2-苯基乙炔基-嘧啶-5-基)-咪唑啶-2-酮或3-乙基-4,4-二甲基-1-(2-苯基乙炔基-嘧啶-5-基)-咪唑啶-2-酮。
本發明之另一實施例係下式化合物 其中U 係N或CH，R8 係氫、鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基；Y 係-N(R4 )-、O或-C(R5 R5' )-；其中R4 係氫或低碳烷基且R5 /R5' 獨立地係氫、羥基、低碳烷基或低碳烷氧基；R1 係苯基或雜芳基，其視情況由鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基取代；R2 /R2' 彼此獨立地係氫、低碳烷基、CH2 -低碳烷氧基或可與其所附接之碳原子一起形成C3 -C6 -環烷基；或其醫藥上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體。
式IB化合物之特定實例係以下： 6,6-二甲基-3-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-[1,3]噁嗪-2-酮。
本發明之另一實施例係下式化合物 其中U 係N或CH，R8 係氫、鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基；Y 係-N(R4 )-、O或-C(R5 R5' )-；其中R4 係氫或低碳烷基且R5 /R5' 獨立地係氫、羥基、低碳烷基或低碳烷氧基；R1 係苯基或雜芳基，其視情況由鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基取代；R2 /R2' 彼此獨立地係氫、低碳烷基、CH2 -低碳烷氧基或可與其所附接之碳原子一起形成C3 -C6 -環烷基；或其醫藥上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體。
式IC化合物之實例係以下：5,5-二甲基-2-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-吡唑啶-3-酮。
本發明之另一實施例係下式化合物 其中U 係N或CH，R8 係氫、鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基；Y 係-N(R4 )-、-O-或-C(R5 R5' )-；其中R4 係氫或低碳烷基且R5 /R5' 獨立地係氫、羥基、低碳烷基或低碳烷氧基；R6 係氫或低碳烷基R1 係苯基或雜芳基，其視情況由鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基取代；R2 /R2' 彼此獨立地係氫、低碳烷基、CH2 -低碳烷氧基或可與其所附接之碳原子一起形成C3 -C6 -環烷基；或其醫藥上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體。
式I-D化合物之實例係1,5,5-三甲基-2-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-吡唑啶-3-酮
2-[6-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-1,5,5-三甲基-吡唑啶-3-酮
2-[6-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-1,5,5-三甲基-吡唑啶-3-酮
2-[6-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮或
2-[6-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮。
本發明式I化合物之製備可以連續或彙聚式合成途徑實 施。本發明化合物之合成展示於以下方案1及2中。實施反應及所得產物之純化所需之技術已為彼等熟習此項技術者已知。方法之以下說明中所用之取代基及下標具有本文之前所給出之意義。
式I化合物可藉由下文所給出之方法、藉由實例中所給出之方法或藉由類似方法來製造。個別反應步驟之適當反應條件已為熟習此項技術者所知。然而，反應順序並不限於方案中所展示者，端視起始材料及其各自反應性，可自由改變反應步驟之順序。起始材料可自市場購得，或可藉由與下文所給方法類似之方法、藉由說明書或實例中所引用參考文獻中所闡述之方法或藉由此項技術中已知之方法來製備。
可藉由此項技術中已知之方法製備本發明式I化合物及其醫藥上可接受之鹽，例如，藉由下文所述方法之變化形式，該方法包含 a)使下式化合物 與下式之適宜芳基-乙炔 反應成下式化合物 其中該等取代基闡述於上文中，或 b)使下式化合物 與下式之適宜化合物 反應成下式化合物 其中該等取代基闡述於上文中，且若需要，將所獲得之該等化合物轉化為醫藥上可接受之酸加成鹽。
式I化合物之製備進一步更詳細的闡述於方案1及2及實例1至16中。
式I之乙炔基-吡啶或乙炔基-嘧啶化合物可藉由以下方式獲得：例如使適當5-溴-2-碘-吡啶或嘧啶1與經適當取代之芳基乙炔2進行Sonogashira偶合以產生相應5-溴-2-乙炔基吡啶或嘧啶衍生物3。在諸如碳酸鉀等鹼存在下並使用碘化銅(I)及N,N'-二甲基乙二胺在如二噁烷等溶劑中用適當內醯胺、環狀胺基甲酸酯、環狀脲或吡唑啶-3-酮衍生物4取代3，從而產生所需之式I之乙炔基-吡啶或乙炔基-嘧啶化合物。
式I之乙炔基-吡啶或乙炔基-嘧啶化合物可藉由以下方式獲得：例如在諸如碳酸銫等鹼存在下且使用xantphos及Pd2 (dba)3 在如甲苯等溶劑中用適當內醯胺、環狀胺基甲酸酯、環狀脲或吡唑啶-3-酮衍生物4取代2-溴-5-碘-吡啶或嘧啶5，從而產生所需之2-溴-吡啶或嘧啶衍生物6。6與經適當取代之芳基乙炔2之Sonogashira偶合產生式I之乙炔基-吡啶或乙炔基-嘧啶化合物。
實例列表：
實驗部分： 實例1 4,4-二甲基-1-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-吡咯啶-2-酮
步驟1：5-溴-2-苯基乙炔基-吡啶
將雙-(三苯基膦)-鈀(II)二氯化物(62 mg，0.088 mmol，0.05當量)溶解於5 ml THF中。於室溫下添加5-溴-2-碘吡啶(500 mg,1.76 mmol)及苯基乙炔(216 mg，2.11 mmol，1.2當量)。添加三乙胺(0.74 ml，5.28 mmol，3當量)及碘化亞銅(I)(10 mg，0.053 mmol，0.03當量)並將混合物於60℃下攪拌16小時。將反應混合物蒸發至乾燥並直接裝載至矽膠管柱。藉由矽膠管柱上急驟層析用庚烷：乙酸乙酯梯度100：0至90：10洗脫純化粗產物。獲得淺黃色固體狀之所需5-溴-2-苯基乙炔基-吡啶(354 mg，78%產率)，MS：m/e=258.0/259.9(M+H+ )。
步驟2：4,4-二甲基-1-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-吡咯啶-2-酮
在氬氛圍下向5-溴-2-苯基乙炔基-吡啶(實例1，步驟1 )(40 mg,0.155 mmol)、4,4-二甲基吡咯啶-2-酮(21 mg，0.186 mmol，1.2當量)、碳酸鉀(64 mg，0.465 mmol，3當量)及N,N'-二甲基乙二胺(1.4 mg，0.015 mmol，0.1當量)存於1 ml二噁烷中之懸浮液中添加碘化亞銅(I)(3 mg，0.015 mmol，0.1當量)。將混合物於100℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻並用飽和NaHCO3 溶液萃取並用乙酸乙酯 萃取兩次。將有機層用鹽水萃取，合併，經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱上急驟層析法，採用庚烷：二氯甲烷梯度100：0至30：70洗脫來純化粗產物。獲得白色固體狀之所需4,4-二甲基-1-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-吡咯啶-2-酮(30 mg，67%產率)，MS：m/e=291.1(M+H+ )。
實例2 6,6-二甲基-3-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-[1,3]噁嗪-2-酮
步驟1：(3-羥基-3-甲基-丁基)-胺基甲酸苄基酯
將3-(苄氧基羰基胺基)丙酸甲酯(10 g,42.1 mmol)(CAS 54755-77-0 )溶解於THF(150 ml)中並冷卻至0℃至5℃。逐滴添加存於THF中之3N甲基溴化鎂(56.2 ml，120 mmol，4當量)並將混合物於0℃至5℃下攪拌1小時。將反應混合物用飽和NH4 Cl溶液萃取並用EtOAc萃取兩次。將有機層經Na2 SO4 乾燥並蒸發至乾燥。獲得無色油狀之所需(3-羥基-3-甲基-丁基)-胺基甲酸苄基酯(11.6 g，全收量)，MS：m/e=238.1(M+H+ )，且其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟2：6,6-二甲基-[1,3]噁嗪-2-酮
將(3-羥基-3-甲基-丁基)-胺基甲酸苄基酯(11.6 g,48.9 mmol)(實例72，步驟 1)溶解於THF(250 ml)中並逐份添加氫化鈉(60%，5.2 g，108 mmol，2.2當量)。將混合物在室溫下攪拌3小時。小心地添加5 ml飽和NaHCO3 溶液並將混合物與isolute一起蒸發至乾燥。藉由將殘餘物直接裝載至矽膠管柱上並用乙酸乙酯：甲醇梯度100：0至90：10洗脫藉由急驟層析純化粗產物。獲得黃色固體狀之所需6,6-二甲基-[1,3]噁嗪-2-酮(3.2 g，51%產率)，MS：m/e=130.1(M+H+ )。
步驟3：6,6-二甲基-3-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-[1,3]噁嗪-2-酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟2中所述化學法之化學法自5-溴-2-苯基乙炔基-吡啶(實例1，步驟1 )及 6,6-二甲基-[1,3]噁嗪-2-酮(實例2，步驟2)以白色固體形式獲得，MS：m/e=307.2(M+H+ )。
實例3 3,4,4-三甲基-1-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-咪唑啶-2-酮
步驟1：1-(6-溴-吡啶-3-基)-4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮
在氬氛圍下向2-溴-5-碘吡啶(1.0 g,3.52 mmol)、4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮(CAS 24572-33-6 )(400 mg，3.52 mmol，1.0當量)、碳酸銫(1.72 g，5.28 mmol，1.5當量)及4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(xantphos)(82 mg,0.141 mmol,0.04當量)存於10 ml甲苯中之懸浮液中添加叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加合物(Pd2 (dba)3 *CHCl3 )(73 mg，0.07 mmol，0.02當量)。將混合物於100℃下攪拌1小時。將混合物直接裝載於50 g矽膠管柱上並用庚烷：乙酸乙酯梯度100：0至0：100及乙酸乙酯：甲醇梯度100：0至80：20洗脫。獲得淺黃色固體狀之所需1-(6-溴-吡啶-3-基)-4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮(810 mg，85%產率)，MS：m/e=207.1/272.1(M+H+ )。
步驟2：1-(6-溴-吡啶-3-基)-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮
將1-(6-溴-吡啶-3-基)-4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮(810 mg,3.0 mmol)(實例3，步驟1 )溶解於DMF(8 ml)中並冷卻至0℃至5℃。添加碘甲烷(640 mg，280 μl，4.5 mmol，1.5當量)及NaH(60%)(156 mg，3.9 mmol，1.3當量)並將混合物於0℃至5℃下攪拌2小時。將反應混合物用飽和NaHCO3 溶 液處理並用EtOAc萃取兩次。將有機層用水及鹽水萃取，經Na2 SO4 乾燥並蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱上急驟層析用庚烷：乙酸乙酯梯度100：0至0：100洗脫來純化粗產物。獲得黃色固體狀之所需1-(6-溴-吡啶-3-基)-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮(800 mg，94%產率)，MS：m/e=284.1/286.0(M+H+ )。
步驟3：3,4,4-三甲基-1-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-咪唑啶-2-酮
將雙-(三苯基膦)-鈀(II)二氯化物(6 mg，8.5 μmol，0.03當量)溶解於1 ml DMF中。於室溫下添加1-(6-溴-吡啶-3-基)-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮(80 mg,282 μmol)(實例3，步驟2) 及苯基乙炔(58 mg，563 μmol，2當量)。添加三乙胺(118 μl，0.845 mmol，3當量)、三苯基膦(4.4 mg，16.9 μmol，0.06當量)及碘化亞銅(I)(1.6 mg，8.45 μmol，0.03 當量)並將混合物於90℃下攪拌4小時。將反應混合物與isolute®一起蒸發至乾燥並藉由將固體直接裝載至矽膠管柱上並用乙酸乙酯：庚烷梯度0：100至100：0洗脫藉由急驟層析純化粗產物。獲得黃色固體狀之所需3,4,4-三甲基-1-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-咪唑啶-2-酮(52 mg，61%產率)，MS：m/e=306.2(M+H+ )。
實例4 1-[6-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮
標題化合物係使用類似於實例3之步驟3中所述化學法之化學法自1-(6-溴-吡啶-3-基)-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮(實例3，步驟2 )及4-氟苯基乙炔以黃色固體形式獲得，MS：m/e=324.2(M+H+ )。
實例5 1-[6-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮
標題化合物係使用類似於實例3之步驟3中所述化學法之化學法自1-(6-溴-吡啶-3-基)-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮(實例3，步驟2 )及3-氟苯基乙炔以黃色固體形式獲得，MS：m/e=324.2(M+H+ )。
實例6 3,4,4-三甲基-1-(6-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-3-基)-咪唑啶-2-酮
步驟1：5-溴-2-吡啶-3-基乙炔基-吡啶
標題化合物係使用類似於實例1之步驟1中所述化學法之化學法自5-溴-2-碘吡啶及3-乙炔基吡啶以黃色固體形式獲得，MS：m/e=259.0/260.9(M+H+ )。
步驟2：4,4-二甲基-1-(6-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-3-基)-咪唑啶-2-酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟2中所述化學法之化學法自5-溴-2-吡啶-3-基乙炔基-吡啶(實例6，步驟1 )及4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮(CAS 24572-33-6) 以白色固體形式獲得，MS：m/e=293.1(M+H+ )。
步驟3：3,4,4-三甲基-1-(6-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-3-基)-咪唑啶-2-酮
標題化合物係使用類似於實例3之步驟2中所述化學法之化學法自4,4-二甲基-1-(6-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-3-基)-咪唑啶-2-酮(實例6，步驟2 )及碘甲烷以白色固體形式獲得，MS：m/e=307.2(M+H+ )。
實例7 1-[6-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟1及步驟2中所述化學法之化學法自5-溴-2-碘吡啶、3-氟苯基乙炔及4,4-二甲基吡咯啶-2-酮以白色固體形式獲得，MS：m/e=309.1(M+H+ )。
實例8 5,5-二甲基-2-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-吡唑啶-3-酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟2中所述化學法之化學法自5-溴-2-苯基乙炔基-吡啶(實例1，步驟1 )及5,5-二甲基-.吡唑啶-3-酮(CAS 42953-82-2) 以白色固體形式獲得，MS：m/e=292.1(M+H+ )。
實例9 4,4-二甲基-1-(6-苯基乙炔基-嘧啶-3-基)-吡咯啶-2-酮
步驟1：1-(2-溴-嘧啶-5-基)-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮
標題化合物係使用類似於實例3之步驟1中所述化學法之化學法自2-溴-5-碘嘧啶及4,4-二甲基吡咯啶-2-酮以淺黃色固體形式獲得，MS：m/e=270.1/272.1(M+H+ )。
步驟2：4,4-二甲基-1-(6-苯基乙炔基-嘧啶-3-基)-吡咯啶-2-酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟3中所述化學法之化學法自1-(2-溴-嘧啶-5-基)-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮(實例9，步驟1 )及苯基乙炔以淺褐色固體形式獲得，MS：m/e=292.3(M+H+ )。
實例10 3,4,4-三甲基-1-(2-苯基乙炔基-嘧啶-5-基)-咪唑啶-2-酮
步驟1：1-(2-溴-嘧啶-5-基)-4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮
標題化合物係使用類似於實例3之步驟1中所述化學法之化學法自2-溴-5-碘嘧啶及4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮(CAS 24572-33-6 )以白色固體形式獲得，MS：m/e=271.2/273.1(M+H+ )。
步驟2：4,4-二甲基-1-(2-苯基乙炔基-嘧啶-5-基)-咪唑啶-2-酮
標題化合物係使用類似於實例3之步驟3中所述化學法之化學法自1-(2-溴-嘧啶-5-基)-4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮(實例10，步驟1 )及苯基乙炔以白色固體形式獲得，MS：m/e=293.0(M+H+ )。
步驟2：3,4,4-三甲基-1-(2-苯基乙炔基-嘧啶-5-基)-咪唑啶-2-酮
標題化合物係使用類似於實例3之步驟2中所述化學法之化學法自4,4-二甲基-1-(2-苯基乙炔基-嘧啶-5-基)-咪唑啶-2-酮(實例10，步驟2 )及碘甲烷以白色固體形式獲得，MS：m/e=307.2(M+H+ )。
實例11 3-乙基-4,4-二甲基-1-(2-苯基乙炔基-嘧啶-5-基)-咪唑啶-2-酮
標題化合物係使用類似於實例3之步驟2中所述化學法之化學法自4,4-二甲基-1-(2-苯基乙炔基-嘧啶-5-基)-咪唑啶-2-酮(實例10，步驟2 )及碘乙烷以淺黃色固體形式獲得，MS：m/e=321.4(M+H+ )。
實例12 1,5,5-三甲基-2-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-吡唑啶-3-酮
步驟1：2-(6-溴-吡啶-3-基)-5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮
標題化合物係使用類似於實例3之步驟1中所述化學法之化學法自2-溴-5-碘吡啶及5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮(CAS 42953-82-2 )藉由使用二噁烷代替甲苯作為溶劑以黃色油形式獲得，MS：m/e=270.3/272.3(M+H+ )。
步驟2：2-(6-溴-吡啶-3-基)-1,5,5-三甲基-吡唑啶-3-酮
將2-(6-溴-吡啶-3-基)-5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮(實例12，步驟1 )(800 mg,2.96 mmol)及甲酸(0.57 ml，14.8 mmol，5當量)存於水(8 ml)中之懸浮液加熱至100℃。在此溫度下逐滴添加甲醛(36%，存於水中)(1.13 ml，14.8 mmol，5當量)。將混合物於100℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻並小心地用2N NaOH鹼化並用少量二氯甲烷萃取兩次。將有機層直接裝載於矽膠管柱上並藉由急驟層析用庚烷：乙酸乙酯梯度100：0至0：100洗脫純化粗產物。獲得無色油狀之所需2-(6-溴-吡啶-3-基)-1,5,5-三甲基-吡唑啶-3-酮(380 mg，45%產率)，MS：m/e=284.3/286.3(M+H+ )。
步驟3：1,5,5-三甲基-2-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-吡唑啶-3-酮
標題化合物係使用類似於實例3之步驟3中所述化學法之化學法自2-(6-溴-吡啶-3-基)-1,5,5-三甲基-吡唑啶-3-酮(實例12，步驟2 )及苯基乙炔以黃色油形式獲得，MS：m/e=306.5(M+H+ )。
實例13 2-[6-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-1,5,5-三甲基-吡唑啶-3-酮
標題化合物係使用類似於實例3之步驟3中所述化學法之化學法自2-(6-溴-吡啶-3-基)-1,5,5-三甲基-吡唑啶-3-酮(實例12，步驟2 )及3-氟苯基乙炔以黃色油形式獲得，MS：m/e=324.4(M+H+ )。
實例14 2-[6-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-1,5,5-三甲基-吡唑啶-3-酮
標題化合物係使用類似於實例3之步驟3中所述化學法之 化學法自2-(6-溴-吡啶-3-基)-1,5,5-三甲基-吡唑啶-3-酮(實例12，步驟2 )及2,5-二氟苯基乙炔以黃色固體形式獲得，MS：m/e=342.4(M+H+ )。
實例15 2-[6-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮
標題化合物係使用類似於實例3之步驟3中所述化學法之化學法自2-(6-溴-吡啶-3-基)-5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮(實例12，步驟1 )及3-氟苯基乙炔以褐色油形式獲得，MS：m/e=310.4(M+H+ )。
實例16 2-[6-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮
標題化合物係使用類似於實例3之步驟3中所述化學法之化學法自2-(6-溴-吡啶-3-基)-5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮(實例12，步驟1 )及2,5-二氟苯基乙炔以淺黃色固體形式獲得，MS：m/e=328.4(M+H+ )。
生物分析及數據： 細胞內Ca 2+ 移動分析法
產生經編碼人類mGlu5a受體之cDNA穩定轉染之單株HEK-293細胞系；為利用mGlu5正向異位調節劑(PAM)進行研究，選擇具有低受體表現程度及低組成型受體活性之細胞系，以區分激動活性與PAM活性。根據標準方案(Freshney,2000)在含有高葡萄糖之杜貝克氏改良鷹氏培養基(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)中培養細胞，該培養基補充有1 mM麩醯胺酸、10%(vol/vol)熱滅活胎牛血清、盤尼西林(Penicillin)/鏈黴素、50 μg/ml潮黴素及15 μg/ml殺稻瘟素(所有細胞培養試劑及抗生素均來自瑞士Basel市Invitrogen)。
在試驗前大約24 hr，將5×104 個細胞/孔接種於塗佈聚-D-離胺酸之黑色/透明底的96孔板中。將細胞裝載於存於裝載緩衝液(1×HBSS,20 mM HEPES)中之2.5 μM Fluo-4AM中，於37℃下持續1 hr，並用裝載緩衝液洗滌五次。將細胞轉移至功能藥物篩選系統(Functional Drug Screening System)7000(法國巴黎Hamamatsu)中，並於37℃下添加測試化合物經過半對數連續稀釋成之11個稀釋液，並將細胞培育10-30 min，同時連線記錄螢光。此預培育步驟之後，將激動劑L-麩胺酸鹽以對應於EC20 之濃度(通常約80 μM)添加於細胞中，同時連線記錄螢光；為說明細胞反應性之每日變化，在每一試驗即將開始之前藉由麩胺酸鹽之全劑量反應曲線確定麩胺酸鹽之EC20 。
反應量測值為螢光減去基線(即，不添加L-麩胺酸鹽下 之螢光)後之峰值增加值，將其規化成利用L-麩胺酸鹽之飽和濃度獲得之最大刺激效應。利用XLfit繪製最大刺激%之曲線圖，Xlfit係利用Levenburg Marquardt算法以迭代方式將數據繪製成曲線之曲線擬合程式。所用之單一位點競爭分析公式係y=A+((B-A)/(1+((x/C)D)))，其中y係最大刺激效應%，A係y最小值，B係y最大值，C係EC50 ，x係競爭化合物濃度之log10 且D係曲線斜率(希爾係數(Hill Coefficient))。根據該等曲線，計算EC50 (達成半最大刺激之濃度)、希爾係數、及利用L-麩胺酸鹽之飽和濃度獲得之最大反應，以最大刺激效應%表示。
在與PAM測試化合物一起預培育期間(即，在施加EC20 濃度之L-麩胺酸鹽之前)所獲得之正信號指示激動活性，缺少該等信即證實缺乏激動活性。添加EC20 濃度之L-麩胺酸鹽之後所觀察到的信號衰減時，表示測試化合物之抑制活性。
在上述實例列表中展示所有EC50 <250 nM之化合物之相應結果。
式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可用作藥劑，例如，呈醫藥製劑之形式。該等醫藥製劑可經口投與，例如，呈錠劑、包衣錠劑、糖衣丸、硬明膠及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式。然而，該投藥法亦可經直腸(例如呈栓劑形式)進行或以非經腸方式(例如呈注射溶液形式)進行。
式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可與醫藥上惰性之無 機或有機載劑一起加工製成醫藥製劑。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽及諸如此類均可用作(例如)諸如錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬明膠膠囊等之載劑。用於軟明膠膠囊之適宜載劑係(例如)植物油、蠟、脂肪及半固體及液體多元醇及諸如此類；然而，端視活性物質之性質而定，在軟明膠膠囊之情形下通常不需要載劑。用於製備溶液及糖漿之適宜載劑係(例如)水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖及諸如此類。諸如醇、多元醇、甘油、植物油及諸如此類等佐劑可用於式(I)化合物之水溶性鹽之水性注射溶液，但通常並非必需的。舉例而言，栓劑之適宜載劑可為天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇及諸如此類。
另外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其他有治療價值的物質。
如先前所提及，含有式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及治療惰性賦形劑之醫藥亦係本發明之標的，該等醫藥之製造方法亦係本發明之標的，該製造方法包含將一或多種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及(若需要)一或多種其他有治療價值之物質，與一或多種治療惰性載劑製成蓋倫劑型(galenical dosage form)。
如先前進一步所提及，式(I)化合物用於製備用於預防及/或治療以上所列舉疾病之醫藥的用途亦係本發明之標 的。
劑量可在寬範圍內變化且當然其應適於每一特定情形之個別需要。通常而言，用於經口或非經腸投與之有效劑量介於0.01-20 mg/kg/天之間，對於所述之所有適應症，0.1-10 mg/kg/天之劑量較佳。因此，體重70 kg之成年人的日劑量介於0.7-1400 mg/天之間，較佳介於7 mg/天與700 mg/天之間。
包含本發明化合物之醫藥組合物：
以下組成之錠劑係以習用方法製備：

Claims (18)

  1. 一種式I之乙炔基衍生物， 其中U係N或CH，R8 係氫、鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基；Y係-N(R4 )-、-O-或-C(R5 R5' )-；其中R4 係氫或低碳烷基且R5 /R5' 獨立地係氫、羥基、低碳烷基或低碳烷氧基；V係-N(R6 )-或-C(R7 R7' )，其中R6 係氫或低碳烷基且R7 /R7' 彼此獨立地係氫、低碳烷基、CH2 -低碳烷氧基或可與其所附接之碳原子一起形成C3 -C6 -環烷基；R1 係苯基或雜芳基，其未經取代或由鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基取代；m係0或1；倘若m係1，則R3 /R3' 彼此獨立地係氫、低碳烷基、CH2 -低碳烷氧基或可與其所附接之碳原子一起形成C3 -C6 -環烷基；n係0或1；倘若n係1，則R2 /R2' 彼此獨立地係氫、低碳烷基、CH2 -低碳烷氧基或 可與其所附接之碳原子一起形成C3 -C6 -環烷基；或若m係1且n係0，則R3 及R7 可與其所附接之碳原子一起形成C4-6 -環烷基；或若m係1且n係1，則R2 及R3 或R3 及R7 可與其所附接之碳原子一起形成C4-6 -環烷基；或其醫藥上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
  2. 如請求項1之乙炔基衍生物，其係如式I-1 其中U係N或CH；R8 係氫；Y係CH2 、O、-N(CH3 )-或-N(CH2 CH3 )-；V係CH2 、-NH-或-N(CH3 )-；R1 係苯基或吡啶基，其未經取代或由鹵素取代；m係0或1；倘若m係1，則R3 /R3' 彼此獨立地為氫或低碳烷基，n係1；R2 /R2' 彼此獨立地為氫或低碳烷基；或其醫藥上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物、或其相 應對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體。
  3. 如請求項1或2之乙炔基衍生物，該等化合物係4,4-二甲基-1-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-吡咯啶-2-酮6,6-二甲基-3-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-[1,3]噁嗪-2-酮3,4,4-三甲基-1-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-咪唑啶-2-酮1-[6-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮1-[6-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮3,4,4-三甲基-1-(6-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-3-基)-咪唑啶-2-酮1-[6-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮5,5-二甲基-2-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-吡唑啶-3-酮4,4-二甲基-1-(6-苯基乙炔基-嘧啶-3-基)-吡咯啶-2-酮3,4,4-三甲基-1-(2-苯基乙炔基-嘧啶-5-基)-咪唑啶-2-酮3-乙基-4,4-二甲基-1-(2-苯基乙炔基-嘧啶-5-基)-咪唑啶-2-酮1,5,5-三甲基-2-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-吡唑啶-3-酮2-[6-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-1,5,5-三甲基-吡唑啶-3-酮2-[6-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-1,5,5-三甲基-吡唑啶-3-酮2-[6-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-5,5-二甲基-吡唑啶- 3-酮或2-[6-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮。
  4. 如請求項1之乙炔基衍生物，其係如式IA 其中U係N或CH，R8 係氫、鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基；Y係-N(R4 )-、O或-C(R5 R5' )-；其中R4 係氫或低碳烷基且R5 /R5' 獨立地係氫、羥基、低碳烷基或低碳烷氧基；R1 係苯基或雜芳基，其未經取代或由鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基取代；R2 /R2' 此獨立地係氫、低碳烷基、CH2 -低碳烷氧基或可與其所附接之碳原子一起形成C3 -C6 -環烷基；或其醫藥上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體。
  5. 如請求項1或4之乙炔基衍生物，該等化合物係：4,4-二甲基-1-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-吡咯啶-2-酮3,4,4-三甲基-1-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-咪唑啶-2-酮1-[6-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-3,4,4-三甲基-咪唑啶 -2-酮1-[6-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮3,4,4-三甲基-1-(6-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-3-基)-咪唑啶-2-酮1-[6-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮4,4-二甲基-1-(6-苯基乙炔基-嘧啶-3-基)-吡咯啶-2-酮3,4,4-三甲基-1-(2-苯基乙炔基-嘧啶-5-基)-咪唑啶-2-酮或3-乙基-4,4-二甲基-1-(2-苯基乙炔基-嘧啶-5-基)-咪唑啶-2-酮。
  6. 如請求項1之乙炔基衍生物，其係如式IB 其中U係N或CH，R8 係氫、鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基；Y係-N(R4 )-、O或-C(R5 R5' )-；其中R4 係氫或低碳烷基且R5 /R5' 獨立地係氫、羥基、低碳烷基或低碳烷氧基；R1 係苯基或雜芳基，其未經取代或由鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基取代； R2 /R2' 彼此獨立地係氫、低碳烷基、CH2 -低碳烷氧基或可與其所附接之碳原子一起形成C3 -C6 -環烷基；或其醫藥上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體。
  7. 如請求項1或6之乙炔基衍生物，該化合物係：6,6-二甲基-3-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-[1,3]噁嗪-2-酮。
  8. 如請求項1之乙炔基衍生物，其係如式IC 其中U係N或CH，R8 係氫、鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基；Y係-N(R4 )-、O或-C(R5 R5' )-；其中R4 係氫或低碳烷基且R5 /R5' 獨立地係氫、羥基、低碳烷基或低碳烷氧基；R1 係苯基或雜芳基，其未經取代或由鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基取代；R2 /R2' 彼此獨立地係氫、低碳烷基、CH2 -低碳烷氧基或可與其所附接之碳原子一起形成C3 -C6 -環烷基；或其醫藥上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體。
  9. 如請求項1或8之乙炔基衍生物，該化合物係：5,5-二甲基-2-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-吡唑啶-3-酮。
  10. 如請求項1之乙炔基衍生物，其係如式ID 其中U係N或CH，R8 係氫、鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基；Y係-N(R4 )-、-O-或-C(R5 R5' )-；其中R4 係氫或低碳烷基且R5 /R5' 獨立地係氫、羥基、低碳烷基或低碳烷氧基；R6 係氫或低碳烷基R1 係苯基或雜芳基，其未經取代或由鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基取代；R2 /R2' 彼此獨立地係氫、低碳烷基、CH2 -低碳烷氧基或可與其所附接之碳原子一起形成C3 -C6 -環烷基；或其醫藥上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體。
  11. 如請求項1或10之乙炔基衍生物，其中該等化合物係：1,5,5-三甲基-2-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-吡唑啶-3-酮2-[6-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-1,5,5-三甲基-吡唑啶-3-酮 2-[6-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-1,5,5-三甲基-吡唑啶-3-酮2-[6-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮或2-[6-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮。
  12. 一種製備如請求項1之乙炔基衍生物的方法，其包含以下變化形式a)使下式化合物 與下式之芳基-乙炔反應， 形成下式化合物 其中取代基係闡述於請求項1中，或b)使下式化合物 與下式之化合物反應， 形成下式化合物 其中該等取代基闡述於請求項1中，且若需要，將所獲得之該等化合物轉化為醫藥上可接受之酸加成鹽。
  13. 2、4、6、8及10中任一項之乙炔基衍生物，其用作治療與mGluR5 受體之異位調節劑有關的疾病之治療活性物質。
  14. 一種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項1至11中任一項之乙炔基衍生物，及其醫藥上可接受之鹽。
  15. 2、4、6、8及10中任一項之乙炔基衍生物，當其可呈對映異構體、非對映異構體之混合物形式或呈對映異構體純形式應用時，及其醫藥上可接受之鹽，其係用作藥劑。
  16. 一種如請求項1至11中任一項之乙炔基衍生物及其醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療與mGluR5 受體之異位調節劑有關的疾病之藥劑。
  17. 如請求項16之用途，其用於治療精神分裂症、認知疾病、脆性X染色體症候群或自閉症。
  18. 2、4、6、8及10中任一項之乙炔基衍生物，其用於治療精神分裂症、認知疾病、脆性X染色體症候群或自閉症。
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