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TWI468192B - 含有二克氯吩鈉（Ｄｉｃｈｌｏｆｅｎａｃ ｓｏｄｉｕｍ）之水性貼劑 - Google Patents

含有二克氯吩鈉（Ｄｉｃｈｌｏｆｅｎａｃ ｓｏｄｉｕｍ）之水性貼劑 Download PDF

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TWI468192B
TWI468192B TW99135070A TW99135070A TWI468192B TW I468192 B TWI468192 B TW I468192B TW 99135070 A TW99135070 A TW 99135070A TW 99135070 A TW99135070 A TW 99135070A TW I468192 B TWI468192 B TW I468192B
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Takashi Kamakura
Kazuha Tani
Yuichiro Mabuchi
Kazuhito Okada
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Teikoku Seiyaku Kk
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Description

含有二克氯吩鈉(Dichlofenac sodium)之水性貼劑
本發明係關於含有二克氯吩鈉(dichlofenac sodium)作為有效成分之經皮吸收型水性貼劑。更詳言之，本發明係關於二克氯吩鈉之溶解安定性優異，該藥物之初期釋出速度優異，同時該藥物亦可持續釋出之含有二克氯吩鈉之經皮吸收型水性貼劑。
近年來，許多非類固醇性消炎鎮痛劑為了經皮吸收而製劑化，且廣泛的使用於慢性風濕症、變形性關節炎、變形性脊椎症、腰痛症等各種炎症疾病。尤其二克氯吩鈉由於具有優異之消炎鎮痛作用，故已作為經口劑或栓劑在臨床上被廣泛使用。然而，另一方面亦已知展現以腸胃障礙為代表之各種副作用。
為了減輕該等副作用而對二克氯吩鈉的經皮吸收外用劑進行探討。
尤其外用貼劑由於可控制藥物投予量同時可對貼附部正下方之患部直接移行藥物，故而可效率良好地持續治療。然而，二克氯吩鈉對水或油性成分之溶解性極差，不僅難以製作二克氯吩鈉於製劑中完全融解的貼劑，且即使過量添加二克氯吩鈉溶解劑等製作完全溶解型之貼劑，亦難以以貼劑中結晶不析出之溶解狀態長期保存。且，若於水性貼劑中高濃度地調配對二克氯吩鈉的溶解性高之油性成分，則與其他成分之相溶性變差，容易引起相分離，而無法長期安定地保存。此外，由於二克氯吩鈉之經皮吸收性通常較低，欲改善該等問題以往雖已進行各種檢討或努力，但現狀仍無法獲得解決上述問題點之製劑。
例如，於下述專利文獻1中，已提案有於二克氯吩鈉中添加克羅米通(crotamitone)及弱酸性脂肪酸使藥物成為自由體藉此提高經皮吸收性之貼劑。然而，藉由使二克氯吩鈉成為自由體，有使二克氯吩鈉之安定性降低之可能性，且其藥物之經皮吸收性尚無法稱為充分。
下述專利文獻2中，雖提案有由含有二克氯吩鈉之藥劑層及不含之基劑層的兩層所構成之經皮吸收效率良好、經時變化少之貼劑，但以該方法分別調製延展藥劑層及基劑層後，必須經過貼合步驟，而有步驟管理複雜、經濟效率等問題。
於下述專利文獻3中，雖提案有含有二克氯吩鈉、以由1-薄荷醇及丙二醇所成之吸收促進劑以及水溶性聚合物為主體之親水性基劑之水性貼劑，但二克氯吩鈉於該貼劑中之溶解性低，於長期保存中有該藥物結晶化之虞，且該藥物之經皮吸收性亦無法稱為充分。
於下述專利文獻4中，雖提案有調配1-薄荷醇及吡咯烷酮類(吡咯烷酮或其衍生物之至少一種)作為二克氯吩鈉之經皮吸收促進劑，但二克氯吩鈉於該貼劑中之溶解性低，於長期保存中有該藥物結晶化之虞，且該藥物之經皮吸收性亦無法稱為充分。
[專利文獻1]特開平7-89853
[專利文獻2]WO2004/071499
[專利文獻3]特開平5-32544
[專利文獻4]特開平11-222443
本發明之目的係提供一種二克氯吩鈉之溶解安定性與經皮吸收性優異之水性貼劑。亦即，本發明提供一種即使長時間保存亦沒有辨識到膏體中藥物之結晶析出，藥物之初期釋出速度優異，同時亦可持續的釋出其藥物之水性貼劑。
本發明人等為解決前述課題而重複積極研究之結果，驚人地發現於克羅米通及水中，對於以該等單獨幾乎不溶解之二克氯吩鈉，藉克羅米通/二克氯吩鈉為8.0以下之調配比率，且(水+克羅米通)/二克氯吩鈉之調配比率為3.0~20.0之範圍混合之由克羅米通/水/二克氯吩鈉所組成之混合溶液，意外地發現可提高二克氯吩鈉之溶解性，可調製二克氯吩鈉之完全溶解液(以下於本發明中稱為二克氯吩鈉主藥液)。
據此，藉由將該混合溶液調配於水性貼劑中，可獲得在膏體中未見到結晶，二克氯吩鈉之溶解安定性優異，藥物之初期釋出速度優異，同時其藥物亦可持續釋出之水性貼劑。
亦即，本發明係提供一種二克氯吩鈉之溶解安定性優異，藥物之初期釋出速度優異，同時亦可持續釋出其藥物之水性貼劑者，其係藉由於水性貼劑中調配以使克羅米通/二克氯吩鈉為8.0以下，且(水+克羅米通)/二克氯吩鈉為3.0~20.0之範圍之調配比率混合而獲得之均勻混合溶液(本發明中之二克氯吩鈉主藥液)。
以下針對本發明之二克氯吩鈉水性貼劑之最佳實施形態更詳細說明。
本發明之水性貼劑之有效成分的二克氯吩鈉在膏體中之調配量為0.1~5重量%，較好為0.5~2.5重量%。調配量未達0.1%時由於其藥理效果差故不佳，相反地調配量超過5重量%時，二克氯吩鈉之結晶容易析出，且製劑之物性惡化。
克羅米通在膏體中之調配量為1.5~5重量%，較好為2~4重量%。少於1.5重量%時無法調製二克氯吩鈉‧水‧克羅米通之混合溶液，膏體中之二克氯吩鈉之溶解性降低，初期之經皮吸收性不足。另一方面，多於5重量%時，與其他成分之相溶性變差，發生克羅米通朝膏體表面滲出，且二克氯吩鈉之釋出或製劑之黏著力降低，難以長時間維持良好之製劑物性。
本發明中，水是除了調製二克氯吩鈉主藥液之必須成分以外，亦為作為水性貼劑之膏體成分的水溶性高分子等之溶解劑之必要成分。本發明之二克氯吩鈉主藥液調製用之水係以相對於膏體重量係以0.5~20%，較好以1~10%之範圍調配。該調配量在該範圍以外時無法調製均勻之二克氯吩鈉主藥液。另外，膏體成分溶解用之水之調配量(亦包含預先於調配成分中所含之水量，例如20%聚丙烯酸水溶液中所含之水量)係考慮膏體組成、及二克氯吩鈉調製用水之調配量之均衡而調配，但相對於膏體重量係以20~50重量%，較好以30~45重量%之範圍調配。
水之總重量相對於膏體係以20~70%，較好以30~60重量%之範圍調配。調配量超過70重量%時，發現因膏體黏度下降造成保形性惡化以及發黏現象。且，黏著力顯著下降，無法獲得對黏貼部位之充分接著性故而不佳。另一方面，調配量未達20重量%時，膏體黏度變得太高使製造時之作業性惡化。又，由於製劑之黏著力變得太強，使得剝離時產生痛楚而產生皮膚刺激故而不佳。
本發明特徵之本發明之二克氯吩鈉主藥液之組成比為克羅米通/二克氯吩鈉在8.0以下，且(水+克羅米通)/二克氯吩鈉在3.0~20.0之範圍。該等成分若在該組成比以外，則無法調製均勻之二克氯吩鈉主藥液。
構成水性貼劑之膏體成分只要是一般製造水性貼劑時使用之膏體成分則無特別限制，例如可調配水性高分子、保濕劑、賦形劑、安定化劑、交聯劑、抗氧化劑、清涼化劑、溫感刺激劑等。
水性高分子可將例如明膠、水解明膠、聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉、聚丙烯酸部分中和物、聚丙烯酸澱粉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧基乙烯基聚合物、甲氧基乙烯馬來酸酐共聚物、N-乙烯基乙醯胺共聚物、黃原膠(xanthan gum)、阿拉伯膠等單獨或兩種以上組合使用，尤其以組合使用聚丙烯酸、聚丙烯酸部分中和物、羧甲基纖維素鈉最佳。
保濕劑之例可將濃甘油、D-山梨糖醇液、1,3-丁二醇、二丙二醇、聚乙二醇等單獨或組合兩種以上使用。
賦形劑之例可將高嶺土、氧化鈦、矽酸酐、氧化鋅、膨潤土等單獨或兩種以上組合使用。
安定化劑之例可將例如乙二胺四乙酸鹽、酒石酸、檸檬酸、亞硫酸氫鈉、二異丙醇胺等單獨或兩種以上組合使用。
交聯劑之例可將例如乾燥之氫氧化鋁凝膠、合成矽酸鋁、胺基乙酸二羥基鋁、合成水滑石、偏矽酸鋁酸鎂、矽酸鋁酸鎂等多價金屬化合物等單獨或兩種以上組合使用。
抗氧化劑之例可將例如乙酸生育酚、抗壞血酸、丁基羥基甲苯、生育酚等單獨或兩種以上組合使用。
清涼化劑列舉為薄荷油、d1-樟腦、d-冰片醇(borneol)等，該等可單獨使用亦可併用兩種以上使用。
溫感刺激劑列舉為唐辛子粉末、唐辛子萃取物、唐辛子藥酒(tincture)等源自唐辛子之物質，辣椒素(capsaicin)或二羥基辣椒素、類辣椒素酯(capsinoids)等之類辣椒素酯類似物，壬酸香草醯胺(Nonylic acid vanillylamide)、菸鹼酸苄酯，該等可單獨使用亦可併用兩種以上使用。
且，除此之外，構成本發明之水性貼劑之膏體成分亦可視需要調配防腐劑、可塑劑、乳化劑、界面活性劑等。
又，本發明之膏體成分組成之pH就皮膚刺激性之觀點而言較好在pH3.5~7.0之範圍，更好在pH4.0~6.0之範圍。
本發明之二克氯吩鈉水性貼劑係將主藥成分的二克氯吩鈉調製成本發明之二克氯吩鈉主藥液後，除了將其調配成水性貼劑之其他膏體組成物之方面以外，並無特別限制，可使用習知之製造方法製造。例如，可以前述例示構成之組成所成之膏體組成物展延於支撐體上，視需要以塑膠薄膜被覆膏體組成物表面，藉此成形二克氯吩鈉水性貼劑。
被覆膏體組成表面之塑膠薄膜可使用聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚氯乙烯之單層或複合薄膜，再者，亦可使用使該等表面經矽氧處理、電量放電處理、凹凸處理、電漿處理等而成者。
支撐體可使用聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚酯、尼龍、聚胺基甲酸酯等多孔體、發泡體、織布、不織布，進而可使用塑膠薄膜或薄片與多孔體、發泡體、織布、不織布之層合物等。
[實施例]
藉由下述所揭示之實施例、實驗例更具體說明本發明，但本發明並不受限於該等實施例等。又實施例中，”實施例1S”中之附註有”S”者表示提供於實驗等之本發明之二克氯吩鈉主藥液，未附記”S”者係表示調配本發明之二克氯吩鈉主藥液而成為本發明最終製劑之貼劑。
實驗例1 〈藥物之溶解性試驗〉
以目視觀察以特定比率混合二克氯吩鈉/克羅米通/純水所成之二克氯吩鈉主藥液中之二克氯吩鈉之溶解性(實施例1~11(S)及比較例1~12(S))。結果分別示於表1-1及表1-2中。
[表1-1]
[表1-2]
實施例1
將二克氯吩鈉10.0g及純水10.0g添加於克羅米通20.0g中且均勻攪拌溶解，調製本發明之二克氯吩鈉主藥液(相當於實施例1S)。將高嶺土30g攪拌分散於70%之D-山梨糖醇液150g中調製A液。且，使濃甘油250g、羧甲基纖維素鈉40g、聚丙烯酸部分中和物50g、羥基丙基纖維素20.0g、胺基乙酸二羥基鋁0.6g經攪拌分散而調製B液。依序添加A液、20%聚丙烯酸水溶液200.0g、本發明之二克氯吩鈉主藥液、乙二胺四乙酸鈉0.8g、純水191.6g、B液且混練直至均勻。進而將聚乙烯醇8.0g、酒石酸5.0g以成均勻的方式分散於先前之含水凝膠中。最後，使1-薄荷醇2.5g、對羥基苯甲酸甲酯1.0g、對羥基苯甲酸丙酯0.5g溶解於1,3-丁二醇10.0g中之後，將該溶解液均勻地分散於先前調製之含水凝膠中，獲得貼劑用膏體。將該膏體延展在聚酯不織布上，以聚丙烯膜被覆膏體表面藉此成形水性貼劑。
實施例2
將二克氯吩鈉10.0g及純水60.0g添加於克羅米通20.0g中且均勻攪拌溶解，調製本發明之二克氯吩鈉主藥液(相當於實施例2S)。將高嶺土30g、氧化鈦5.0g攪拌分散於70%之D-山梨糖醇液150g中調製A液。且，使濃甘油250.0g、羧甲基纖維素鈉40.0g、聚丙烯酸部分中和物50.0g、羥基丙基纖維素20.0g、胺基乙酸二羥基鋁0.6g經攪拌分散而調製B液。依序添加A液、20%聚丙烯酸水溶液200.0g、本發明之二克氯吩鈉主藥液、乙二胺四乙酸鈉0.8g、純水136.6g、B液且混練至均勻。進而將聚乙烯醇8.0g、酒石酸5.0g以成均勻之方式分散於先前之含水凝膠中。最後，使1-薄荷醇2.5g、對羥基苯甲酸甲酯1.0g、對羥基苯甲酸丙酯0.5g溶解於1,3-丁二醇10.0g中後，將該溶解液均勻分散於先前調製之含水凝膠中，獲得貼劑用膏體。將該膏體延展在聚酯不織布上，以聚丙烯膜被覆膏體表面成形水性貼劑。
實施例3
將二克氯吩鈉10.0g及純水20.0g添加於克羅米通40.0g中且均勻攪拌溶解，調製本發明之二克氯吩鈉主藥液(相當於實施例3S)。將高嶺土30.0g攪拌分散於70%之D-山梨糖醇液150g中調製A液。近而使濃甘油250.0g、羧甲基纖維素鈉40.0g、聚丙烯酸部分中和物50.0g、羥基丙基纖維素30.0g、胺基乙酸二羥基鋁0.6g經攪拌分散而調製B液。依序添加A液、20%聚丙烯酸水溶液200.0g、本發明之二克氯吩鈉主藥液、乙二胺四乙酸鈉0.8g、純水151.6g、B液且混練直至均勻。進而將聚乙烯醇8.0g、酒石酸5.0g以均勻方式分散於先前之含水凝膠中。最後，使1-薄荷醇2.5g、對羥基苯甲酸甲酯1.5g溶解於1,3-丁二醇10.0g中後，將該溶解液均勻分散於先前調製之含水凝膠中，獲得貼劑用膏體。將該膏體延展在聚酯不織布上，以聚丙烯膜被覆膏體表面成形水性貼劑。
實施例4
將二克氯吩鈉10.0g及純水20.0g添加於克羅米通20.0g中且均勻攪拌溶解，調製本發明之二克氯吩鈉主藥液(相當於實施例4S)。將高嶺土30.0g攪拌分散於70%之D-山梨糖醇液150.0g中調製A液。且，使濃甘油250.0g、羧甲基纖維素鈉40.0g、聚丙烯酸部分中和物50.0g、羥基丙基纖維素20.0g、胺基乙酸二羥基鋁0.4g經攪拌分散而調製B液。依序添加A液、20%聚丙烯酸水溶液200.0g、本發明之二克氯吩鈉主藥液、乙二胺四乙酸鈉0.4g、純水182.2g、B液且混練直至均勻。進而將聚乙烯醇8.0g、酒石酸5.0g以成均勻方式分散於先前之含水凝膠中。最後，使1-薄荷醇2.5g、對羥基苯甲酸甲酯1.0g、對羥基苯甲酸丙酯0.5g溶解於1,3-丁二醇10.0g中後，將該溶解液均勻分散於先前調製之含水凝膠中，獲得貼劑用膏體。將該膏體延展在聚酯不織布上，以聚丙烯膜被覆膏體表面成形水性貼劑。
比較例1
將實施例1之二克氯吩鈉主藥液(實施例1S)調製時添加之純水10.0g拿掉並攪拌，在二克氯吩鈉未溶解狀態下調製分散之二克氯吩鈉主藥液(相當於比較例1S)。隨後之製作方法與實施例1相同，獲得貼劑用膏體。將該膏體延展在聚酯不織布上，以聚丙烯膜被覆膏體表面成形水性貼劑。
比較例2
將實施例1之二克氯吩鈉主藥液(實施例1S)調製時添加之克羅米通20.0g拿掉，替代地增量20.0g之純水且攪拌，在二克氯吩鈉未溶解狀態下調製分散之二克氯吩鈉主藥液(相當於比較例2S)。隨後之製作方法與實施例1相同，獲得貼劑用膏體。將該膏體延展在聚酯不織布上，以聚丙烯膜被覆膏體表面成形水性貼劑。
比較例9
將二克氯吩鈉10.0g添加於丙二醇30.0g中且均勻攪拌溶解，調製二克氯吩鈉主藥液(相當於比較例9S)。使濃甘油180.0g、羧甲基纖維素鈉40.0g、聚丙烯酸部分中和物20.0g、聚丙烯酸鈉20.0g、偏矽酸鋁酸鎂1.5g、乾燥之氫氧化鋁凝膠0.2g經攪拌分散調製A液。依序添加A液、70%D-山梨糖醇液250.0g、二克氯吩鈉主藥液、乙二胺四乙酸鈉0.5g、純水390.8g且混練直至均勻。進而將聚乙烯醇40.0g、酒石酸3.0g以成均勻的方式分散於先前之含水凝膠中。最後，使1-薄荷醇2.5g、對羥基苯甲酸甲酯1.0g、對羥基苯甲酸丙酯0.5g溶解於1,3-丁二醇10.0g中後，將該溶解液均勻的分散於先前調製之含水凝膠中，獲得貼劑用膏體。將該膏體延展在聚酯不織布上，以聚丙烯膜被覆膏體表面成形水性貼劑。
比較例10
將二克氯吩鈉10.0g及己二酸二異丙酯10.0g、克羅米通5.0g添加於聚月桂二醇(Lauromacrogol)20.0g中攪拌溶解，調製二克氯吩鈉主藥液(相當於比較例10S)。使濃甘油250.0g、羧甲基纖維素鈉40.0g、聚丙烯酸鈉60.0g、羥基丙基纖維素5.0g、胺基乙酸二羥基鋁1.2g經攪拌分散調製A液。依序添加A液、1-薄荷醇2.5g、對羥基苯甲酸甲酯1.0g、對羥基苯甲酸丙酯0.5g、20%聚丙烯酸水溶液80.0g、二異丙醇胺10.0g、70%D-山梨糖醇液180.0g、二克氯吩鈉主藥液、乙二胺四乙酸鈉0.8g、及純水308.0g且混練直至均勻。進而將聚乙烯醇13.0g、酒石酸3.0g以成均勻的方式分散於先前之含水凝膠中，獲得貼劑用膏體。將該膏體延展在聚酯不織布上，以聚丙烯膜被覆膏體表面成形水性貼劑。
比較例11
將二克氯吩鈉10.0g添加於N-甲基-2-吡咯烷酮20.0g中均勻攪拌溶解，調製二克氯吩鈉主藥液(相當於比較例11S)。使濃甘油180.0g、羧甲基纖維素鈉40.0g、聚丙烯酸部分中和物20.0g、聚丙烯酸鈉20.0g、偏矽酸鋁酸鎂1.5g、乾燥氫氧化鋁凝膠0.2g經攪拌分散調製A液。依序添加A液、70%D-山梨糖醇液250.0g、二克氯吩鈉主藥液、乙二胺四乙酸鈉0.5g、純水400.8g且混練直至均勻。進而將聚乙烯醇40.0g、酒石酸3.0g均勻的分散於先前之含水凝膠中。最後將1-薄荷醇2.5g、對羥基苯甲酸甲酯1.5g溶解於1,3-丁二醇10.0g後，將該溶解液均勻分散於先前之含水凝膠中，獲得貼劑用膏體。將該膏體延展在聚酯不織布上，以聚丙烯膜被覆膏體表面成形水性貼劑。
比較例12
將油酸20.0g及克羅米通20.0g添加於二克氯吩鈉10.0g中且均勻攪拌溶解，調製二克氯吩鈉主藥液(相當於比較例12S)。將高嶺土30.0g攪拌分散於70%D-山梨糖醇液150.0g調製A液。且，使濃甘油250.0g、羧甲基纖維素鈉40.0g、聚丙烯酸部分中和物50.0g、羥基丙基纖維素20.0g、胺基乙酸二羥基鋁0.4g經攪拌分散而調製B液。依序添加A液、20%聚丙烯酸水溶液200.0g、二克氯吩鈉主藥液、乙二胺四乙酸鈉0.4g、純水182.2g、B液且混練直至均勻。進而將聚乙烯醇8.0g、酒石酸5.0g均勻的分散於先前之含水凝膠中。最後，使1-薄荷醇2.5g、對羥基苯甲酸甲酯1.0g、對羥基苯甲酸丙酯0.5g溶解於1,3-丁二醇10.0g後，將該溶解液均勻的分散於先前調製之含水凝膠中，獲得貼劑用膏體。將該膏體延展在聚酯不織布上，以聚丙烯膜被覆膏體表面成形水性貼劑。
本實施例與比較例之處方一覽表分別示於表2、表3。
[表2]
[表3]
實驗例2 〈膏體中二克氯吩鈉結晶析出有無之確認〉
針對實施例1~4、比較例1~2、9~11及12，以偏光顯微鏡觀察在20℃之條件下放置24小時後與在40℃下放置兩個月後之膏體中二克氯吩鈉結晶析出之有無。觀察結果示於表4。
[表4]
實施例3 〈藥物之大鼠皮膚透過性試驗〉
針對實施例1~4及比較例1~2、9~11及12，使用裸毛大鼠皮膚評價二克氯吩鈉之皮膚透過性。將裸毛大鼠背部皮膚剝離，將真皮側作為接受層側，安裝於使37℃之溫水在外周部循環之Franz型電池(1.77cm2 ，10mL)中。於角質層側貼附製劑，於接受層使用pH7.4之磷酸緩衝溶液(PBS)，經時地進行接受溶液之取樣。針對各時間每次取樣之接受溶液，利用高速液體層析法對所透過之二克氯吩鈉量進行定量。由所得數據算出每單位時間及每單位面積之皮膚透過速度，求得實施例1~4及比較例1~2、9~11及12之第2小時及第24小時之皮膚透過速度之結果示於表5。
且本實施例3及比較例9~11中，透過裸毛大鼠皮膚之二克氯吩鈉之皮膚透過速度與時間之關係示於圖1。
[表5]
實驗例4 <製劑中藥物安定性>
將實施例1~4及比較例1~2、9~11及12所得之二克氯吩鈉水性貼劑置入遮光性氣密容器中，在溫度40℃之條件下保存1個月及2個月。於各測定日自保存條件下取出，進行甲醇加熱回流萃取。充分冷卻後，以液體層析法測定萃取液，測定製劑中二克氯吩鈉濃度之結果示於表6。
[表6]
由上述各實驗結果，可知實施例1~4為製劑安定性及藥物之皮膚透過性均優異之製劑。另一方面，比較例於製造後之保存試驗中，有關比較例1~2及9~11，製劑中有結晶析出，尤其比較例10若亦一併考慮實驗例6之結果，不僅有結晶析出，且為二克氯吩鈉藥物本身之安定性亦低之製劑。再者有關比較例1~2、9、11及12，與各實施例比較，亦判定藥物之皮膚透過性亦差。
[產業上之可能利用性]
依據本發明，可提供二克氯吩鈉之溶解安定性及經皮吸收性優異之水性貼劑。
圖1為顯示實驗例3之透過裸毛大鼠皮膚之二克氯吩鈉之透過速度與時間之關係之作圖。

Claims (5)

  1. 一種含有二克氯吩鈉(dichlofenac sodium)之水性貼劑，其特徵為於含有二克氯吩鈉之水性貼劑中，將以使克羅米通(crotamitone)/二克氯吩鈉之調配比例為8.0以下，且(水+克羅米通)/二克氯吩鈉之調配比例在3.0~20.0之範圍混合而獲得之二克氯吩鈉之均勻混合溶液調配成膏體而成。
  2. 一種含有二克氯吩鈉之水性貼劑，其特徵為於每膏體重量含有不超過5%之二克氯吩鈉及不超過5%之克羅米通之含有二克氯吩鈉之水性貼劑中，以使克羅米通/二克氯吩鈉之調配比例為8.0以下，且(水+克羅米通)/二克氯吩鈉之調配比例在3.0~20.0之範圍混合而獲得之二克氯吩鈉之均勻混合溶液調配成膏體而成。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之含有二克氯吩鈉之水性貼劑，其中克羅米通調配量為每膏體重量為1.5~5%。
  4. 一種含有二克氯吩鈉之水性貼劑之製造方法，其特徵為將克羅米通、二克氯吩鈉及水以使克羅米通/二克氯吩鈉之調配比例為8.0以下，且(水+克羅米通)/二克氯吩鈉之調配比例在3.0~20.0之範圍混合，獲得二克氯吩鈉之均勻混合溶液，接著以常用方法將其他膏體成分調配於該溶液中，接著將所得之膏體組成物(膏體)鋪展於支撐體上。
  5. 一種含有二克氯吩鈉之水性貼劑之製造方法，其特徵為將克羅米通、二克氯吩鈉及水以使克羅米通/二克 氯吩鈉之調配比例為8.0以下，且(水+克羅米通)/二克氯吩鈉之調配比例在3.0~20.0之範圍混合，獲得二克氯吩鈉之均勻混合溶液，接著以常用方法將其他膏體成分調配於該溶液中，獲得每膏體重量含有不超過5%之二克氯吩鈉及不超過5%之克羅米通之膏體組成物，並將其鋪展於支撐體上。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20121205A1 (it) 2012-07-11 2014-01-12 Glycores 2000 Srl Composizione con attivita' antinfiammatoria ed analgesica da somministrare per uso esterno mediante vaporizzazione
JP6580305B2 (ja) * 2014-03-30 2019-09-25 小林製薬株式会社 外用医薬組成物
JP6449554B2 (ja) * 2014-03-30 2019-01-09 小林製薬株式会社 外用医薬組成物
CN106770747A (zh) * 2016-12-09 2017-05-31 广州迈达康医药科技有限公司 一种他克莫司制剂评价方法
CN108210929A (zh) * 2016-12-21 2018-06-29 北京泰德制药股份有限公司 一种含有依托考昔的药物组合物及其制备方法
JP2020066592A (ja) * 2018-10-24 2020-04-30 帝國製薬株式会社 水性貼付剤
WO2023180792A1 (en) 2022-03-25 2023-09-28 Glycores 2000 Srl Topical pharmaceutical composition with anti-inflammatory and analgesic activity and uses thereof
WO2024137819A1 (en) * 2022-12-23 2024-06-27 Annadurai Dharmarajan Topical workout muscle recovery composition and its method of application
CN117064626A (zh) * 2023-08-21 2023-11-17 浙江银达生物技术有限公司 一种医用水凝胶贴

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200538087A (en) * 2004-04-23 2005-12-01 Hisamitsu Pharmaceutical Co Anti-inflammatory and analgesic plaster
CN101052384A (zh) * 2004-11-05 2007-10-10 立德化学株式会社 含有非甾体类抗炎镇痛药的非水系透皮吸收制剂

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1249968A (en) * 1984-04-05 1989-02-14 Kazuo Kigasawa Ointment base
JPH04217925A (ja) * 1990-03-27 1992-08-07 Nippon Saafuakutanto Kogyo Kk 新規な解熱消炎鎮痛剤組成物
JP3086290B2 (ja) * 1991-07-26 2000-09-11 エスエス製薬株式会社 ジクロフェナクナトリウム貼付剤
JPH06219940A (ja) * 1993-01-27 1994-08-09 Shiseido Co Ltd 貼付剤
JPH0789853A (ja) * 1993-09-24 1995-04-04 Shiseido Co Ltd 貼付剤
JPH11222443A (ja) 1997-11-11 1999-08-17 Saitama Daiichi Seiyaku Kk 経皮吸収促進組成物および経皮吸収製剤
US6698162B2 (en) * 2000-03-23 2004-03-02 Teikoku Pharma Usa, Inc. Methods of producing a terminally sterilized topical patch preparation
KR20020012978A (ko) * 2000-08-10 2002-02-20 이영길 진통소염 효과를 갖는 디클로페낙염을 함유 카타플라스마제
DE60236084D1 (de) 2001-05-31 2010-06-02 Hisamitsu Pharmaceutical Co Perkutan resorbierbare pflaster
TW200500100A (en) 2003-02-12 2005-01-01 Teika Pharmaceutical Co Ltd Transdermal patch comprises diclofenac
JP4157018B2 (ja) * 2003-11-10 2008-09-24 久光製薬株式会社 消炎鎮痛貼付剤
TWI414320B (zh) * 2004-05-13 2013-11-11 Hisamitsu Pharmaceutical Co 含有非類固醇系消炎鎮痛劑之外用經皮製劑
EP2116234A4 (en) * 2006-12-06 2012-01-18 Nipro Patch Co Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR EXTERNAL APPLICATION AND SKIN ADHESIVES

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200538087A (en) * 2004-04-23 2005-12-01 Hisamitsu Pharmaceutical Co Anti-inflammatory and analgesic plaster
CN101052384A (zh) * 2004-11-05 2007-10-10 立德化学株式会社 含有非甾体类抗炎镇痛药的非水系透皮吸收制剂

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